JP2001522892A - 末梢血管疾患治療のための９−デオキシ−２’，９−α−メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリノール−３，７−（１’，３’−インターフェニレン）−１３，１４−ジヒドロ−プロスタグランジンＦ１の使用 - Google Patents

末梢血管疾患治療のための９−デオキシ−２’，９−α−メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリノール−３，７−（１’，３’−インターフェニレン）−１３，１４−ジヒドロ−プロスタグランジンＦ１の使用

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Abstract

(57)【要約】 9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1を用いた末梢血管疾患の改善された治療法について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】分野 本発明は、末梢血管疾患治療のための9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4
,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグ
ランジンF1（以下「UT-15」）の使用およびこの目的のためのキットに関する。
【０００２】背景 化合物UT-15は、米国特許第4,306,075号の実施例33に開示されている公知の化
合物である。UT-15は、プロスタグランジンF1の一つエポプロステノールの合成 類似体である。本特許の様々な化合物が有する活性には、血小板凝集抑制、胃液
分泌低下、および気管支拡張が含まれる。本特許の化合物は抗血栓薬、抗潰瘍薬
、および抗喘息薬として有用な用途を有することが示されている。
【０００３】 米国特許第5,153,222号は、肺高血圧治療のためのUT-15および関連化合物の使
用を開示している。
【０００４】 プロスタグランジンE1は、末梢動脈閉塞疾患患者の小さいが統計学的に有意な
群において歩行距離を増大させることが明らかにされている。しかし、この薬剤
は肺で急速に不活化されるため、動脈内に投与しなければならず、多くの有害な
副作用をきたすことになる。Belchら、Circulation、95（9）：2298〜2302（199
7）を参照されたい。Belchはさらに、プロスタグランジンE1プロドラッグの一つ
であるAS-013の、間欠跛行の症状を呈する末梢動脈閉塞疾患を治療するための使
用を開示している。
【０００５】 Okudaら、Prostaglandins、52（5）：375〜384（1996年11月）は、プロスタグ
ランジンI2の安定類似体であるベラプロストナトリウムが非インスリン依存型糖
尿病患者で足背動脈の断面積および血流量指数を増加させることを示した。加え
て、Okudaはこれらの患者の皮膚微小循環血流量の増加を示した。
【０００６】 Pattersonら、Amer. J. of Cardiology、75（1995）：26A〜33Aは、III級また
はIV級心不全患者におけるUT-15の血管拡張効果を示している。
【０００７】概要 本発明者らは、UT-15は肺を通過するときに分解されず、生物学的半減期が長 く、強力な末梢血管拡張性を有し、非常に強力な血小板凝集抑制剤であり、且つ
血管収縮物質の放出を阻害するため、他のプロスタグランジン型化合物に比べて
UT-15が末梢血管疾患治療のために特に適していることを見いだした。
【０００８】 したがって、本発明の目的は、それを必要とする対象者にUT-15ならびにその 薬学的に許容される塩および酸誘導体の有効量を投与する段階を含む末梢血管疾
患の改善された治療法と、この目的を達成するためのキットとを提供することで
ある。
【０００９】詳細な説明 本発明は、末梢動脈閉塞疾患および間欠跛行を含む末梢血管疾患の治療法であ
って、それを必要とする対象者、好ましくはヒトにUT-15ならびに／またはその 薬学的に許容される塩および酸誘導体の有効量を投与する段階を含む方法に関す
る。
【００１０】 本発明はまた、このような治療を達成するためのキットであって、（i）UT-15
、その薬学的に許容される塩、および／または酸誘導体の有効量と、（ii）一つ
もしくは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物と、（iii）末梢 血管疾患治療における使用説明書とを含むキットに関する。
【００１１】 本明細書で用いられる「使用説明書」という用語は、末梢血管疾患を治療する
目的のためのUT-15の投与に関するいかなるFDA指定のラベル、説明書または添付
文書をも意味する。例えば、使用説明書は、末梢血管疾患の徴候、UT-15によっ て改善されうる末梢血管疾患の特定の症状の同定、および末梢血管疾患を患う対
象者への推奨用量を含みうるが、これらに制限されることはない。
【００１２】 「酸誘導体」という用語は本明細書では、C1〜4アルキルエステルと、窒素が 一つまたは二つのC1〜4アルキル基で任意に置換されているアミドを含むアミド とを述べるために用いられる。
【００１３】 本発明はまた、UT-15の生物学的前駆体または「プロドラッグ」、すなわち、 インビボでUT-15またはその薬学的に活性な誘導体に変換される化合物をも含む 。
【００１４】 本発明のさらなる局面は、末梢血管疾患治療のための医薬品製造における、UT
-15、またはその薬学的に許容される塩もしくは酸誘導体の使用に関する。
【００１５】 本発明は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製において用いることのでき
るUT-15の生理学的に許容されない塩にも及ぶ。UT-15の生理学的に許容される塩
には塩基から誘導された塩が含まれる。
【００１６】 塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ
金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシク
ロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基を有する塩、な らびにアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸を有する塩が含まれる。
【００１７】 第4級アンモニウム塩を、例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル 、プロピル、およびブチルなどの低級ハロゲン化アルキルとの反応、硫酸ジアル
キルとの反応、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およ
びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物との反応、ならびに臭化ベンジルおよびフ
ェネチルなどのハロゲン化アラルキルとの反応によって生成することができる。
【００１８】 本発明に係る薬物療法または診断補助において所望の効果を達成するために要
求されるUT-15、またはその生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体の量は、 いくつかの要因、特に特定の用途、特定の使用化合物の性質、投与様式、および
患者の状態に応じて異なると考えられる。概して、末梢血管疾患治療における患
者一人あたりの一日用量は25μg〜250mgの範囲であり、体重１キログラムあたり
の一日用量は、典型的には0.5μg〜2.5mg、好ましくは7μg〜285μgである。例 えば、一日に体重1キログラムあたり0.5μg〜1.5mgの範囲の静脈内用量を、1分 間に体重1キログラムあたり0.5ng〜1.0μgの点滴で便宜的に投与することができ
る。好ましい用量は10ng/kg/分である。この目的に適した点滴液は、例えば1ミ リリットルあたり10ng〜10μgを含む。注射用アンプルは、例えば0.1μg〜1.0mg
を含み、錠剤またはカプセルなどの経口投与可能な単位用量製剤は、例えば0.1 〜100mg、一般的には1〜50mgを含む。診断の目的には、単一の単位用量製剤を投
与してもよい。生理学的に許容される塩の場合には、前述の重量は活性化合物イ
オン、すなわちUT-15から誘導されたイオンの重量を意味する。
【００１９】 本発明に係る医薬品または診断補助物の製造において、以下「製剤」と呼ぶが
、UT-15ならびにその生理学的に許容される塩および酸誘導体を一般的に、特に 、許容される担体と混合する。担体はもちろん、製剤中のいかなる他の成分とも
適合するという意味において許容されるものでなければならず、患者に対して有
害であってはならない。担体は固体もしくは液体、またはその両方であってもよ
く、好ましくは単位用量製剤、例えば錠剤として化合物と共に処方されており、
活性化合物を0.05〜95重量%含みうる。一つまたは複数のUT-15および／またはそ
の生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体を本発明の製剤中に組み込むことが
でき、成分混合のためによく知られているいかなる薬学的技術によっても調製す
ることができる。
【００２０】 UT-15に加え、本発明の製剤中に末梢血管疾患の治療に有用であることが知ら れている他の薬理学的活性物質が存在してもよい。例えば、本発明の化合物は赤
血球変形性を増大させることが知られている物質、トレンタール（trental）と の組み合わせで存在してもよい。
【００２１】 本発明の製剤には経口、吸入（固形および液状で）、直腸内、局所、口腔内（
例えば舌下）、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）および経皮
投与に適した製剤が含まれるが、いかなる所与の症例においても最も適した経路
は、治療している状態の性質および重症度、ならびに使用中のUT-15、またはそ の生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体の特定の型の性質に応じて異なる。
【００２２】 経口投与に適した製剤は、カプセル、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤など
の個別の単位で存在してもよく、それぞれがあらかじめ決められた量のUT-15ま たはその生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体を、粉末もしくは顆粒として
、水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油
中水型乳液として含む。このような製剤はいかなる適当な調剤方法によっても調
整することができ、活性化合物と適当な担体（一つまたは複数の補助的成分を含
んでいてもよい）とを結合させる段階を含む。
【００２３】 概して、本発明の製剤は、活性化合物を液体もしくは細分した固形担体、また
はその両方と均質且つ完全に混合し、次いで必要があれば得られた混合物を成形
することによって調製する。例えば錠剤は、活性化合物を含む粉末または顆粒を
、任意に一つまたは複数の補助的成分と共に圧縮または成形することによって調
製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈
剤、および／または界面活性／分散剤と任意に混合した、粉末または顆粒などの
流動型の化合物を圧縮することによって調製することができる。整形錠剤は、適
当な機械で、不活性液体結合剤で湿らせた粉末化化合物を整形することによって
製造することができる。
【００２４】 口腔内（舌下）投与に適した製剤には、UT-15、またはその生理学的に許容さ れる塩もしくは酸誘導体を、風味付けした基剤、通常はショ糖およびアラビアゴ
ムまたはトラガカントゴム中に含むトローチ剤と、化合物をゼラチンおよびグリ
セリンなどの不活化基剤またはショ糖およびアラビアゴム中に含む香錠とが含ま
れる。
【００２５】 非経口投与に適した本発明の製剤は、UT-15、またはその生理学的に許容され る塩もしくは酸誘導体の滅菌水性調製物を便宜的に含み、この調製物は好ましく
は目的とするレシピエントの血液と等張である。これらの調製物は好ましくは静
脈内に投与するが、皮下、筋肉内、または皮内注入によっても投与することがで
きる。このような調製物は、化合物を水またはグリシン緩衝液と混合し、得られ
た溶液を無菌且つ血液と等張にすることによって便宜的に調製することができる
。本発明に係る注射可能製剤は概して、0.1〜5%w/vの活性化合物を含み、0.1ml/
分/kgの速度で投与する。
【００２６】 直腸内投与に適した製剤は、好ましくは単位用量坐剤として提供される。これ
らはUT-15、またはその生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体を、一つまた は複数の通常の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、次いで得られた混合物を成
形することによって調製することができる。
【００２７】 皮膚への局所適用に適した製剤は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローショ
ン剤、糊剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤の形を取る。使用
することができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ア
ルコール、およびそれら二つ以上の組み合わせが含まれる。活性化合物は概して
0.1〜15%w/w、例えば0.5〜2%w/wの濃度で存在する。経皮投与用製剤は、イオン 導入法（例えば、Pharmaceutical Research 3（6）、318、（1986）参照）によ って送達することができ、典型的にはUT-15またはその塩もしくは酸誘導体の任 意に緩衝化された水溶液の形を取る。適当な製剤は、クエン酸もしくはビス／ト
リス緩衝液（pH6）またはエタノール／水を含み、0.1〜0.2Mの活性成分を含む。
【００２８】 本発明の化合物は、米国特許第4,306,075号および1997年10月24日出願の同時 係属出願第08/957,726号に記載の方法と同じまたは類似の方法によって便宜的に
調製される。
【００２９】 UT-15を特に末梢血管疾患の治療に適したものにする薬理学的側面には三つの 特徴がある。その特徴とは、（1）血管拡張効果、（2）血小板機能の抑制、およ
び（3）細胞保護効果である。強力な血管拡張効果を有していることに加えて、 末梢血管疾患に対する効果的治療の重要な一局面は、活性成分が末梢血管疾患の
再燃増悪因子と考えられる血小板機能を阻害することができなければならないこ
とであると本発明者らは考えている。UT-15はこの薬理学的側面を示す。
【００３０】末梢血管疾患を有するヒトへのUT-15の投与 中等度から重度の末梢血管疾患（フォンテーン病期IIb〜III）の患者8名に、 最低30分間プラシーボを投与し、次いでUT-15を最大耐量まで漸増させて（各用 量段階で1時間）投与した。有害経験の監視と臨床検査によって安全性を評価し た。
【００３１】 最大用量でよく見られた副作用は予期されたもので、頭痛および悪心が含まれ
た。入院中に重篤な有害事象は認められなかった。最も多かった維持量は10ng/k
g/分であった。下記にまとめている未審査データは、基準時と維持量投与期間終
了時の血流速度を比較しており、両時点でデータが得られたすべての動脈を含む
（各患者で12までの下肢動脈）。データより、血流速度が有意に増大したことが
明らかである。UT-15の急速静脈内投与は、中等度から重度の末梢血管疾患患者 でよく耐容された。最大耐量でUT-15を急速投与した際に、下肢血流の臨床上有 意である可能性がある改善が認められた。結果を下記の表1および2に示す。
【００３２】
【表１】 急速治療後の下肢血流速度 平均値（cm/s±標準誤差） N=8名
【００３３】
【表２】 急速治療後の下肢血流速度（BFV）変化のまとめ
【００３４】麻酔したイヌへのUT-15の投与 末梢血管疾患を治療するためのUT-15の使用を支持する試験を実施した。麻酔 したイヌにおいて、UT-15の静脈内ボーラス（0.32〜3.2μg/kg）および10分間の
注入により、平均動脈圧の用量依存的低下が認められた。また、麻酔したイヌに
おいて、4時間のUT-15静脈内注入（0.1〜3.0μg/kg/分）により、平均全末梢血 管抵抗の用量依存的低下が認められた。
【００３５】麻酔した子ブタへのUT-15の投与 別の一連の試験を麻酔したブタ新生仔で実施した。UT-15の静脈内ボーラス（6
および12μg/kg）により、麻酔したブタ新生仔で低酸素症による肺血管抵抗の増
加がうち消されることが示された。
【００３６】 本発明の組成物および方法に様々な修正および変更を加えることができること
が、当業者には明らかであると考えられる。したがって、そのような修正および
変更が添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内であるとの条件で、本発
明がこれらの修正および変更を包含することが意図される。
【００３７】 上で引用したすべての出版物の開示は、それぞれが個別に参照として組み入れ
られる場合と同程度に、それら全体が本明細書に参照として特に組み入れられる
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブラックバーン シェルマー ディー． ジュニア アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 ラ レイ ポルク ストリート 314 (72)発明者 ロスシグノ ロバート アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 チ ャペル ヒル ストーンヘッド 300 (72)発明者 ウェイド マイケル アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 メ ベイン ヤーボロー ロード 6415 (72)発明者 クロウティアー ギルス アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 チ ャペル ヒル チェストナット ロード 100 (72)発明者 ロスブラット マーティン アメリカ合衆国 メリーランド州 シルバ ー スプリング ウッドサイド ドライブ 1101 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA53 BB01 BB16 CC11 CC15 DD38 DD67 EE42 EE58 FF63 4C086 AA01 AA02 DA02 MA01 MA04 MA35 MA37 MA52 MA66 NA14 ZA39 ZA54 ZA59 ZA68 (54)【発明の名称】 末梢血管疾患治療のための９−デオキシ−２’，９−α−メタノ−３−オキサ−４，５，６−ト リノール−３，７−（１’，３’−インターフェニレン）−13，14−ジヒドロ−プロスタグラン ジンＦ１の使用

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 末梢血管疾患の治療法であって、それを必要とする対象者に
    9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インター フェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1、その薬学的に許容される 塩、および／またはその酸誘導体の有効量を投与する段階を含む方法。
  2. 【請求項２】 9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,
    7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1の薬学的
    に許容される塩が投与される、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 対象者がヒトである、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,
    7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1が、錠剤
    およびカプセルからなる群より選択される経口で利用可能な形で投与される、請
    求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,
    7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1が吸入に
    よって投与される、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,
    7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1が皮下投
    与される、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 末梢血管疾患が末梢動脈閉塞疾患である、請求項１記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 末梢血管疾患が間歇跛行である、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 有効量が体重1kgあたり10ng/分である、請求項１記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 末梢血管疾患の治療用キットであって、（i）9-デオキシ-
    2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-
    13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1、その薬学的に許容される塩、および／ またはその酸誘導体の有効量と、（ii）一つもしくは複数の薬学的に許容される
    担体および／または添加物と、（iii）末梢血管疾患治療における使用説明書と を含むキット。
  11. 【請求項１１】 成分（i）が9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-
    トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグラン ジンF1の薬学的に許容される塩である、請求項１０記載のキット。
  12. 【請求項１２】 成分（i）が錠剤およびカプセルからなる群より選択され る経口で利用可能な形の9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノー ル-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1で ある、請求項１０記載のキット。
  13. 【請求項１３】 成分（i）が吸入に適した形の9-デオキシ-2',9-α-メタノ
    -3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ
    -プロスタグランジンF1である、請求項１０記載のキット。
  14. 【請求項１４】 成分（i）が皮下投与に適した形の9-デオキシ-2',9-α-メ
    タノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒ
    ドロ-プロスタグランジンF1である、請求項１０記載のキット。
  15. 【請求項１５】 末梢血管疾患が末梢動脈閉塞疾患である、請求項１０記載
    のキット。
  16. 【請求項１６】 末梢血管疾患が間歇跛行である、請求項１０記載のキット
    。
  17. 【請求項１７】 有効量が体重1kgあたり10ng/分である、請求項１０記載の
    キット。
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