JPH0717945A - 置換環状化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】抗菌性化合物の合成中間体の製造法を提供する 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物の製法、また一般式（Ｉ）で表される
化合物から一般式（II） 【化２】 で表される化合物を得る製法、さらに一般式（II）で表
される化合物から２−フルオロシクロプロパンカルボン
酸を得る製法、および一般式（II）で表される化合物の
立体配置を反転させ異性化する方法。（式中、Ｘは塩素
原子または臭素原子を意味し、Ｒ¹ は置換基を有してい
てもよいアルキル基または置換基を有していてもよいア
リール基を意味し、Ｒ² はアルキル基、ベンジル基また
はｐ−ニトロベンジル基を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用な化合
物の合成中間体の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】

【０００３】

【化２３】

【０００４】化２３の構造を有する化合物（特開平２−
２３１４７５号）は幅広い抗菌スペクトルと高い抗菌活
性、さらに高い安全性を有する優れた抗菌剤として期待
されている。その構造的特徴は１位にシス−フルオロシ
クロプロピル基を有していることである。

【０００５】化２３に示す化合物の１位のシスフルオロ
シクロプロピル基の構築には１，２−シス−２−フルオ
ロシクロプロピルアミンを用いている。

【０００６】２−フルオロシクロプロピルアミンは例え
ば、２−フルオロシクロプロパンカルボン酸から変換す
る方法があるが、この２−フルオロシクロプロパンカル
ボン酸の合成法としては化２４に示す方法（和歌山大学
教育学部紀要 33, 33 (1984))が知られている。ここで
は、まず、ブタジエンとジブロモフルオロメタンから１
−ブロモ−１−フルオロ−２−ビニルシクロプロパンを
得、これを過マンガン酸カリウムで酸化して２−ブロモ
−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸とした後に、
エステルに変換し、さらに脱ブロム反応および加水分解
を行なって２−フルオロシクロプロパンカルボン酸を得
ていた。

【０００７】

【化２４】

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかし、この方法では
以下に示す問題点があった。

【０００９】ブタジエンとジブロモフルオロメタンから
１−ブロモ−１−フルオロ−２−ビニルシクロプロパン
を得る反応では、第三級ブトキシナトリウムが固体状態
のままで反応を行うため反応混合物の撹拌が困難となり
反応の制御が困難であった。また、反応の暴走が起きな
いように零下 20 ℃程度で反応を行なうため長時間の反
応を必要としていた。そして、酸化反応では、大量の過
マンガン酸カリウムおよび溶媒を必要とし、反応時間も
長く、さらに反応後のマンガン化合物の処理が煩瑣であ
った。さらに、脱ブロモ反応では有毒なスズ誘導体を大
量に使用することから、安全性の点でも問題があった。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の
結果、ジハロゲノフルオロメタンおよびチオフェノール
を反応させて得られるフェニル−ハロゲノフルオロメチ
ルスルフィドとアクリル酸エステルを相間移動触媒の存
在下に反応させることで、フルオロシクロプロパン化合
物である、２−フルオロ−２−（フェニルチオ）シクロ
プロパンカルボン酸エステルが得られ、しかもこの反応
が緩和な条件で進行し、さらに煩瑣な作業を要する過マ
ンガン酸カリウムによる酸化の工程およびスズ誘導体に
よる脱ハロゲン化の工程を省略できることを見いだし
た。

【００１１】また、この２−フルオロ−２−（フェニル
チオ）シクロプロパンカルボン酸エステルはアルコール
中において金属アルコキシドで処理することよって、該
化合物のうちフッ素原子とカルボン酸エステル基が環平
面に対して異なる側にある化合物の立体配置を反転さ
せ、目的とするフッ素原子とカルボン酸エステル基が環
平面に対して同じ側にある化合物に異性化できることも
見いだした。

【００１２】一方、２−フルオロ−２−（フェニルチ
オ）シクロプロパンカルボン酸からフェニルチオ基を容
易に脱離でき、フルオロシクロプロパンカルボン酸も簡
便に得られることを見いだした。

【００１３】この様にして、本発明者らはフルオロシク
ロプロパンカルボン酸を効率的かつ簡便に得る方法を見
いだし本発明を完成させた。

【００１４】

【発明の構成】本発明は一般式

【化２５】CHX¹X²F （式中、Ｘ¹ およびＸ² はそれぞれ独立して塩素原子ま
たは臭素原子を意味する。）で表される化合物と一般式

【００１５】

【化２６】Ｒ¹−ＳＨ （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基ま
たは置換基を有していてもよいアリール基を意味す
る。）で表される化合物をアルカリ水溶液と相間移動触
媒の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）

【００１６】

【化２７】

【００１７】（式中、Ｒ¹ は前記と同じ、ＸはＸ¹ また
はＸ² であって、塩素原子または臭素原子を意味す
る。）で表される化合物の製法に関する。

【００１８】また、本発明は一般式（Ｉ）

【００１９】

【化２８】

【００２０】（式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよい
アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基
を意味し、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物と一般式(II)

【００２１】

【化２９】

【００２２】（式中、Ｒ² はアルキル基、ベンジル基ま
たはp-ニトロベンジル基を意味する。）で表される化合
物をアルカリ水溶液と相間移動触媒の存在下に反応させ
ることを特徴とする一般式（III）

【００２３】

【化３０】

【００２４】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ。）
で表される化合物の製法に関する。

【００２５】そして、本発明は一般式（III）

【００２６】

【化３１】

【００２７】（式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよい
アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基
を意味し、Ｒ² はアルキル基、ベンジル基またはp-ニト
ロベンジル基を意味する。）で表される化合物を金属ア
ルコキシドを含むアルコール中で処理し、一般式（II
I）で表される化合物のうちのフッ素原子とカルボン酸
エステル基が環平面に対して異なる側にある化合物をフ
ッ素原子とカルボン酸エステル基が環平面に対して同じ
側にある化合物に変換する方法に関する。

【００２８】さらに、本発明は一般式（IV）

【００２９】

【化３２】

【００３０】（式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよい
アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基
を意味する。）で表される化合物を水素供給源を含む液
体アンモニア中においてアルカリ金属またはアルカリ土
類金属で処理することを特徴とする 2-フルオロシクロ
プロパンカルボン酸の製法に関する。

【００３１】次に本発明の各反応について詳しく説明す
る。 （１）一般式 CHX¹X²F で表される化合物から一般式
（Ｉ）で表される化合物を合成する反応

【００３２】一般式 CHX¹ X²F で表されるジハロゲノフ
ルオロメタンと一般式Ｒ¹−ＳＨで表されるアルキルチ
オールまたはアリールチオールを、相間移動触媒および
アルカリ水溶液の存在下に処理し、一般式（Ｉ）で表さ
れるスルフィド化合物を合成する反応である。

【００３３】本発明者らは、相間移動触媒を用いること
により、従来、オートクレイブ中で行なっていた反応が
常圧下の緩和な条件で進行することを見いだした。

【００３４】反応に用いる一般式 CHX¹ X²F で表される
化合物、例えば、ジクロロフルオロメタン、ジブロモフ
ルオロメタンまたはブロモクロロフルオロメタンは、公
知の方法によって得ることができる。

【００３５】また、一般式Ｒ¹−ＳＨで表される化合物
も公知の方法によって得ることができる。Ｒ¹−ＳＨで
表されるアルキルチオールまたはアリールチオールに
は、例えば、エタンチオール、シクロヘキサンチオール
またはチオフェノール等があるがアルキルチオールとア
リールチオールではアリールチオールの方が好ましい。

【００３６】これらのアルキルチオールまたはアリール
チオールのアルキル基およびアリール基は置換基を有し
ていてもよい。

【００３７】この様な置換基としては炭素数１から３の
アルキル基または炭素数１から３のアルコキシル基等が
挙げることができる。

【００３８】これらの置換基は、１または複数個あって
もよい。置換基を複数個有する場合、置換基は同一でも
異なっていてもよい。

【００３９】なお、Ｒ¹の定義中のアリール基とは、芳
香族炭化水素の核から水素原子１個を除いた１価基の総
称で、例えば、フェニル、トリル、ビフェニリルまたは
ナフチルなどである。

【００４０】この工程の反応で用いるアルカリ水溶液
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸
化リチウムなど）の水溶液を使用すればよい。

【００４１】アルカリ水溶液の濃度は通常は、50 ％ (w
/v) 程度のものを使用するのがよい。アルカリ水溶液の
使用量は、一般式 CHX¹ X²F で表される化合物 1 モルに
対し1から 10 モルの範囲で使用すればよいが、通常は
5 モル程度を使用すればよい。

【００４２】この工程の反応で用いる相間移動触媒は第
４級アンモニウム塩類（例えば、テトラｎ−ブチルアン
モニウムブロマイド、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモ
ニウム、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド
またはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドもしく
はブロマイドなど）、第４級ホスホニウム塩類（例え
ば、テトラフェニルホスホニウムクロリドもしくはブロ
マイド、テトラｎ−ブチルホスホニウムクロリド、トリ
フェニルメチルホスホニウムブロマイドまたはトリｎ−
オクチルホスホニウムブロマイドなど）、第４級スルホ
ニウム塩類（例えば、ジメチルフェニルスルホニウムク
ロリドなど）またはクラウンエーテル型化合物類（ジシ
クロヘキシル-18-クラウン-6、 18-クラウン-6 またはジ
ベンゾ-18-クラウン-6など）などが使用できるが、これ
らの中では、第４級アンモニウム塩が好ましい。

【００４３】相間移動触媒の使用量は一般式 CHX¹ X²F
で表される化合物に対して 1 ％から30％（重量割合）
の範囲で使用すればよいが、通常は 5 ％程度を使用す
ればよい。

【００４４】この工程の反応は、相間移動触媒を使用す
る反応であり、アルカリ水溶液と有機溶媒の二層系で行
う方が好ましいが、有機溶媒を用いなくとも反応は進行
する。

【００４５】有機溶媒を使用する際に、有機溶媒は反応
に不活性であるものを使用すればよいが、例えば、芳香
族炭化水素類（ベンゼン、トルエンまたはキシレン
等）、低級脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタンまたはシクロヘキサン等）またはハロゲン化炭化
水素類（ジクロロメタンまたはジクロロエタン等）など
を挙げることができる。これらの中では、芳香族炭化水
素類またはハロゲン化炭化水素類が好ましい。

【００４６】反応温度は零下 20 ℃から室温の範囲で行
なえばよいが、通常は零下 10 ℃から 10 ℃の範囲でよ
い。

【００４７】反応時間は 30 分から 10 時間の範囲で
行なえばよいが、通常は 3 時間から5 時間で終了す
る。

【００４８】（２）一般式（Ｉ）で表される化合物から
一般式（III）で表される化合物を合成する反応

【００４９】（１）で得られた一般式（Ｉ）で表される
スルフィド化合物と、一般式（II）で表されるアクリル
酸エステルを相間移動触媒およびアルカリ水溶液の存在
下に処理し、一般式（III）で表されるアルキルチオフ
ルオロシクロプロパンカルボン酸エステルまたはアリー
ルチオフルオロシクロプロパンカルボン酸エステルを合
成する反応である（この反応では、ハロゲノフルオロメ
タンがカルベンとなって反応が進行すると考えられる
が、実際にこのように反応が進行するか否かは本発明の
方法の本質とは無関係である。）。

【００５０】従来、一般式（II）で表される電子吸引性
の置換基を有するビニル誘導体にカルベンを付加させる
ことは困難で、得られる一般式（III）で表される化合
物の収率も低かった(Synthesis No 7, 549(1988))。

【００５１】本発明者らは相間移動触媒を用いることに
より、この反応が容易にしかも高収率で進行することを
見いだした。

【００５２】この工程の反応で用いる一般式（II）で表
される化合物、例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸
エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸t-ブチル、ア
クリル酸ベンジルまたはアクリル酸ｐ−ニトロベンジル
は公知の方法によって得られる。

【００５３】この工程で用いる相間移動触媒の種類およ
び使用量は（１）の反応と同様のものでよいが、この反
応にはクラウンエーテル型化合物が好ましい。

【００５４】また、この工程で用いるアルカリ水溶液の
種類、濃度および使用量も（１）の反応と同様でよい。

【００５５】この工程の反応も（１）の反応と同様に、
有機溶媒を使用してもよいが、使用しなくてもよい。

【００５６】溶媒を使用する場合に用いる有機溶媒とし
ては、反応に不活性であるものを使用すればよいが、例
えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエンまたはキ
シレン等）またはハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタ
ンまたはジクロロエタン等）などを挙げることができ
る。

【００５７】反応温度は 0 ℃から 100 ℃の範囲で行な
えばよいが、好ましくは 20 ℃から60 ℃の範囲でよ
い。

【００５８】反応時間は 30 分から 24 時間の範囲で行
なえばよいが、通常は 1 時間から5 時間で終了する。

【００５９】この反応によって一般式（III）で表され
る化合物は、フッ素原子とカルボン酸エステル基が環平
面に対して同じ側にある化合物（以下、シス体とする）
およびフッ素原子とカルボン酸エステル基が環平面に対
して異なる側にある化合物（以下、トランス体とする）
の混合物として得られ、その混合比は、例えば、シス
体：トランス体＝１：２であった。

【００６０】（３）一般式（III）で表される化合物の
うちの、フッ素原子とカルボン酸エステル基が環平面に
対して同じ側にある化合物を得る反応

【００６１】一般式(III)で表される化合物を金属アル
コキシドを含むアルコール中で処理し、一般式(III)で
表される化合物のうちのトランス体の立体配置を反転さ
せシス体に異性化する反応である。

【００６２】ここで用いる金属アルコキシドは、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムエトキシドまたはナトリウム
ブトキシドなどを使用すればよいが、カリウムt-ブトキ
シドが好ましい。

【００６３】この反応で用いるアルコールは、用いる金
属アルコキシドに対応するアルコールを使用すればよ
い。例えば、エトキシドではエタノール、ブトキシドで
はブタノールである。

【００６４】金属アルコキシドの使用量は触媒量でよ
く、例えば一般式（III）で表される化合物１モルに対
して１ミリモルから 10 ミリモル程度を使用すればよ
い。

【００６５】反応は室温で行なえばよく通常は 10 分で
平衡状態となる。

【００６６】この反応によって先のシス体とトランス体
の混合物において混合比は、例えば、１：２から１：１
になった。

【００６７】シス体とトランス体の混合物から必要とす
るシス体を単離した後、残渣をさらに本条件で処理する
ことにより効率的にシス体を得ることができる。

【００６８】（４）一般式（III）で表される化合物か
ら２−フルオロシクロプロパンを得る製法

【００６９】一般式(III)で表されるアルキルチオフル
オロシクロプロパンカルボン酸エステルまたはアリール
チオフルオロシクロプロパンカルボン酸エステルのカル
ボン酸エステル基をカルボキシル基とした後、該化合物
を水素供給源を含んだ液体アンモニア中でアルカリ金属
またはアルカリ土類金属で処理し、２−フルオロシクロ
プロパンカルボン酸とする反応である。

【００７０】このアルキルチオ基またはアリールチオ基
の脱離は従来知られている、ラネーニッケル、水素化ト
リブチルスズまたはパラジウム−活性炭を用いる脱硫反
応等では進行しなかったが、検討の結果、本発明者ら
は、水素供給源を含む液体アンモニア中でアルカリ金属
またはアルカリ土類金属で処理することによって目的が
達せられることを見いだした。

【００７１】本反応の原料となるカルボン酸化合物は対
応するエステル化合物を酸またはアルカリの加水分解ま
たは接触還元によって得ることができる。酸としては、
例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸またはトリフルオロ酢
酸などが用いられる。アルカリとしては、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基が用いら
れる。

【００７２】本反応で用いるアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属としては、具体的には金属リチウム、金属ナ
トリウム、金属カリウム、金属マグネシウムまたは金属
カルシウムを挙げることができる。

【００７３】本反応で用いる溶媒としては、液体アンモ
ニア、アルコール類（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イ
ソブタノール、第二級ブタノールまたは第三級ブタノー
ル等）またはエーテル類（例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは 1,2-ジメトキ
シエタン等）などが挙げられる。

【００７４】本反応でいう水素供給源とは、水素原子を
供給できる化合物のことである。例えば、水、塩化アン
モニウムあるいはアルコールなどが挙げられる。なお、
溶媒としてアルコール類を使用する場合はアルコール類
自体が水素供給源となるため、特に水素供給源を用いな
くてもよい。また、液体アンモニアを溶媒として使用
し、金属としてリチウムを使用する場合も、水素供給源
を用いなくてもよい。

【００７５】反応温度は零下 50 ℃から室温の範囲で行
なえばよい。

【００７６】得られた生成物を、２−フルオロシクロプ
ロピルアミンの合成に使用する際、通常、単離せずにこ
のまま次の反応に付すことができる。

【００７７】次に実施例を示して本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明は実施例に限定されるものではな
い。

【００７８】

【実施例】

実施例１：クロロフルオロメチル−フェニル−スルフィ
ド

【００７９】

【化３３】

【００８０】氷冷下、ベンゼン溶液 350 ml にチオフェ
ノール 44 g(0.40mol)、ジクロロフルオロメタン 200 g
(1.94mol)およびトリエチルベンジルアンモニウムクロ
リド4 g(17.6mmol)を加え、さらに50 ％ 水酸化ナトリ
ウム水溶液 200 mlを10 分かけて滴下後、室温にて 4
時間激しく攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽
出し、抽出液を 2 ％ 水酸化ナトリウム水溶液および飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残留物を蒸留にて精製し、標記
化合物 43.45g(61％) を無色油状物として得た。

【００８１】沸点 47-51℃/0.7 mmHg(lit.37-38 ℃/0.2
mmHg)¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：7.06(1H, d, J = 55.7 Hz),
7.37 - 7.44(3H, m), 7.57 - 7.60(2H, m).

【００８２】実施例２：t-ブチル 2- フルオロ-2-(フェ
ニルチオ) シクロプロパンカルボキシレート

【００８３】

【化３４】

【００８４】55 ％ 水酸化カリウム水溶液 150mlに、ク
ロロフルオロメチル−フェニル−スルフィド 15.0 g(8
4.9 mmol)、t-ブチル アクリレート 24.9 ml(169.8 mmo
l) 、および 18-クラウン-6-エーテル 224 mg(0.85 mmo
l)を加え、50 ℃にて激しく 2.5時間攪拌した。反応終
了後、反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を蒸
留にて精製し、標記化合物を 14.33 g(62.9％)淡黄色油
状物として得た。シス：トランス＝１：２

【００８５】沸点 113-123℃/0.1-0.2 mmHg シス体；¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：1.46(9H, s), 1.52(1H, dt,
J = 9.2 and 6.8 Hz),2.13(1H, dt, J = 15.6 and 6.8
Hz),2.26(1H, ddd, J = 9.2, 6.8 and 1.5 Hz),7.22 -
7.38(3H, m), 7.46 - 7.50(2H, m). トランス体；¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：1.27(9H, s), 1.67 - 1.82(2
H, m),2.58(1H, ddd, J = 15.6, 9.7 and 7.8 Hz),7.22
- 7.34(3H, m), 7.46 - 7.50(2H, m).

【００８６】実施例３−１：2-フルオロ-2-(フェニルチ
オ) シクロプロパンカルボン酸

【００８７】

【化３５】

【００８８】t-ブチル2-フルオロ-2-(フェニルチオ) シ
クロプロパンカルボキシレート 5.37 g(20.01 mmol) を
酢酸 144 ml と 12 N 塩酸水溶液 4 ml の混合溶液に溶
解し、45℃にて 1 時間攪拌した。その後、溶媒を減圧
留去後、残留物にヘキサンを加え、固化させた。これを
濾別、乾燥し、標記化合物を白色の固体として 4.08g(9
6％)得た。立体は保持したままであった。

【００８９】シス体；¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ(ppm) ：1.68(1/3H, m), 2.2
3(1/3H, dt, J = 7.3 Hz),2.36(1/3H, ddd, J = 9.3,
7.3 and 0.98 Hz),7.49(5H, m). トランス体；¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ(ppm) ：1.85(4/3H, m), 2.5
6(2/3H, ddd, J = 15.1, 9.8 and 7.8 Hz),7.49(5H,
m).

【００９０】実施例３−２：2-フルオロシクロプロパン
カルボン酸

【００９１】

【化３６】

【００９２】50 ml の二頚フラスコに2-フルオロ-2-(フ
ェニルチオ) シクロプロパンカルボン酸 212 mg(1 mmo
l) のテトラヒドロフラン溶液 2 ml と水 54 μl を入
れ、アンモニアガスを吹き込み、液体アンモニアを 10
ml溜める。これにカルシウム 80 mg(2 mmol)を加え、還
流させながら、深紅色が消えるまで攪拌した。その後、
反応液に塩化アンモニウム 214 mg(4 mmol) を加えた
後、アンモニアを気化させた。得られた残留物に水を 2
ml 加え、12-N 塩酸水溶液を水層が、pH = 2 になるよ
うに加えた。これに、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチ
ル 10 mlで 3 回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去後、減圧乾燥して粗生成物を 1
15 mg 得た。本化合物はシス−トランス比 1 : 2の混合
物として、NMR 上 88 mgを含有しており、収率は 84 ％
であった。

【００９３】¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ(ppm) ：1.20 -
2.27(3H, m), 4.69 - 4.95(1H, m).

【００９４】実施例４：t-ブチル 2 -フルオロ-2-（フ
ェニルチオ）シクロプロパンカルボキシレートの異性化
反応

【００９５】

【化３７】

【００９６】t-ブチル 2 -フルオロ-2-（フェニルチ
オ）シクロプロパンカルボキシレート268 mg(1 mol ; c
is : trans = 1 : 2.5) をt-ブタノール 4 ml に溶解
し、室温にてt-ブトキシカリウム 112 mg(1 mmol) を加
え、同温で 30 分攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液
を 53.5 mg/1ml を加えた。反応液を濃縮後硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、減圧乾燥して淡褐色
液体のt-ブチル 2- フルオロ-2-（フェニルチオ）シク
ロプロパンカルボキシレートを定量的に得た。シス：ト
ランス = 1 : 1.1¹ H-NMRは既報のものと一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 早野 健 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】CHX¹X²F （式中、Ｘ¹ およびＸ² はそれぞれ独立して塩素原子ま
   たは臭素原子を意味する。）で表される化合物と一般式 【化２】Ｒ¹−ＳＨ （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基ま
   たは置換基を有していてもよいアリール基を意味す
   る。）で表される化合物をアルカリ水溶液と相間移動触
   媒の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ¹ は前記と同じ、ＸはＸ¹ またはＸ² であっ
   て、塩素原子または臭素原子を意味する。）で表される
   化合物の製法
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基ま
   たは置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｘ
   は塩素原子または臭素原子を意味する。）で表される化
   合物と一般式(II) 【化５】 （式中、Ｒ² はアルキル基、ベンジル基またはp-ニトロ
   ベンジル基を意味する。）で表される化合物をアルカリ
   水溶液と相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴
   とする一般式（III） 【化６】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ。）で表される化
   合物の製法
3. 【請求項３】 一般式（III） 【化７】 （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基ま
   たは置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｒ
   ² はアルキル基、ベンジル基またはp-ニトロベンジル基
   を意味する。）で表される化合物を金属アルコキシドを
   含むアルコール中で処理し、一般式（III）で表される
   化合物のうちのフッ素原子とカルボン酸エステル基がシ
   クロプロパン環平面に対して異なる側にある化合物を、
   フッ素原子とカルボン酸エステル基がシクロプロパン環
   平面に対して同じ側にある化合物に変換する方法
4. 【請求項４】 フッ素原子と t-ブトキシカルボニル基
   がシクロプロパン環平面に対して異なる側にある t-ブ
   チル 2-フルオロ-2-（フェニルチオ）シクロプロパンカ
   ルボキシレートを t-ブトキシカリウムを含む t-ブタノ
   ール中で処理し、フッ素原子と t-ブトキシカルボニル
   基がシクロプロパン環平面に対して同じ側にある t-ブ
   チル 2-フルオロ-2-（フェニルチオ）シクロプロパンカ
   ルボキシレートに変換する方法
5. 【請求項５】 一般式（IV） 【化８】 （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基ま
   たは置換基を有していてもよいアリール基を意味す
   る。）で表される化合物を水素供給源を含む液体アンモ
   ニア中においてアルカリ金属またはアルカリ土類金属で
   処理することを特徴とする 2-フルオロシクロプロパン
   カルボン酸の製法
6. 【請求項６】 一般式（IV） 【化９】 （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基ま
   たは置換基を有していてもよいアリール基を意味す
   る。）で表される化合物のうちのフッ素原子とカルボン
   酸エステル基が環平面に対して同じ側にある化合物を用
   い、水素供給源を含む液体アンモニア中においてアルカ
   リ金属またはアルカリ土類金属で処理することを特徴と
   するシス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の製法
7. 【請求項７】 一般式 【化１０】CHX¹X²F （式中、Ｘ¹ およびＸ² はそれぞれ独立して塩素原子ま
   たは臭素原子を意味する。）で表される化合物と一般式 【化１１】Ｒ¹−ＳＨ （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基ま
   たは置換基を有していてもよいアリール基を意味す
   る。）で表される化合物をアルカリ水溶液と相間移動触
   媒の存在下に反応させ、得られる一般式（Ｉ） 【化１２】 （式中、Ｒ¹ は前記と同じ、ＸはＸ¹ またはＸ² であっ
   て、塩素原子または臭素原子を意味する。）で表される
   化合物と一般式(II) 【化１３】 （式中、Ｒ² はアルキル基、ベンジル基またはp-ニトロ
   ベンジル基を意味する。）で表される化合物をアルカリ
   水溶液と相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴
   とする一般式（III） 【化１４】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ。）で表される化
   合物の製法
8. 【請求項８】 一般式（Ｉ） 【化１５】 （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基ま
   たは置換基を有していてもよいアリール基を意味し、Ｘ
   は塩素原子または臭素原子を意味する。）で表される化
   合物と一般式（II） 【化１６】 （式中、Ｒ² はアルキル基、ベンジル基またはｐ−ニト
   ロベンジル基を意味する。）で表される化合物をアルカ
   リ水溶液と相間移動触媒の存在下に反応させ、得られる
   一般式（III） 【化１７】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ。）で表される化
   合物のカルボン酸エステル基をカルボキシル基とした
   後、該カルボン酸化合物を水素供給源を含む液体アンモ
   ニア中においてアルカリ金属またはアルカリ土類金属で
   処理することを特徴とする２−フルオロシクロプロパン
   カルボン酸の製法
9. 【請求項９】 一般式 【化１８】CHX¹X²F （式中、Ｘ¹ およびＸ² はそれぞれ独立して塩素原子ま
   たは臭素原子を意味する。）で表される化合物と一般式 【化１９】Ｒ¹−ＳＨ （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基ま
   たは置換基を有していてもよいアリール基を意味す
   る。）で表される化合物をアルカリ水溶液と相間移動触
   媒の存在下に反応させ、得られる一般式（Ｉ） 【化２０】 （式中、Ｒ¹ 前記と同じ、ＸはＸ¹ またはＸ² であっ
   て、塩素原子または臭素原子を意味する。）で表される
   化合物と一般式（II） 【化２１】 （式中、Ｒ² はアルキル基、ベンジル基またはｐ−ニト
   ロベンジル基を意味する。）で表される化合物をアルカ
   リ水溶液と相間移動触媒の存在下に反応させ、得られる
   一般式（III） 【化２２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ。）で表される化
   合物のカルボン酸エステル基をカルボキシル基とした
   後、該カルボン酸化合物を水素供給源を含む液体アンモ
   ニア中においてアルカリ金属またはアルカリ土類金属で
   処理することを特徴とする２−フルオロシクロプロパン
   カルボン酸の製法