KR20220143880A - 알킬 2-벤조일벤조에이트의 효율적이고 선택적인 합성 경로 - Google Patents

알킬 2-벤조일벤조에이트의 효율적이고 선택적인 합성 경로 Download PDF

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KR20220143880A
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수바냐 비스와스
루스 피게로아
무훈탄 사티오사탐
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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
롬 앤드 하스 캄파니
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Abstract

디알킬 프탈레이트를 산소화된 용매의 존재 하에 그리냐르 시약과 반응시키는 것을 포함하는 알킬 2-벤조일벤조에이트의 제조 방법. 그리냐르 시약은 페닐 마그네슘 브로마이드, 페닐 마그네슘 클로라이드, 및 페닐 마그네슘 요오다이드로부터 선택될 수 있다.

Description

알킬 2-벤조일벤조에이트의 효율적이고 선택적인 합성 경로
본 발명은 알킬 2-벤조일벤조에이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
알킬 2-벤조일벤조에이트는 일반적으로 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 반응에 의해 제조된다. 예를 들어, 메틸 2-벤조일벤조에이트(M2BB)는 통상적으로 프탈산 무수물을 화학량론적 양의 루이스 산의 존재 하에 벤젠과 프리델-크래프트 반응시킨 다음 제2 단계로 에스테르화 반응시킴으로써 제조된다. 에스테르화 반응은 강산의 존재 하에 메탄올을 사용하는 산성 조건 하에 일어날 수 있다(문헌[Vogel. et. al. Practical Organic Chemistry, 5th Ed. pp 1016] 참조). 대안적으로, 에스테르화 반응은 염기의 존재 하에 요오도메탄을 사용하는 염기성 조건 하에 일어날 수 있다(문헌[ChemCatChem 2017, 9, 3989-3996] 참조).
메틸 2-벤조일벤조에이트는 또한 벤즈알데히드와 2-할로메틸벤조에이트 사이의 팔라듐-촉매화된 아실화 화학 반응을 통해 합성될 수도 있다. 그러나, 이러한 화학 반응은 고가의 전이 금속 촉매 및 화학량론적 양의 산화제가 필요하다(문헌[J. Org. Chem. 2016, 81, 6409] 참조).
또한, 메틸 2-벤조일벤조에이트는 잠재적으로는 활성화된 아미드와 상응하는 보론산 사이의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해 합성될 수 있다(문헌[Org . Process Res. Dev. 2018, 22, 1188] 참조).
(1) 생산 시에 화학량론적 양의 루이스 산의 사용을 피하고, (2) 독성 시약 및 강산 또는 강염기의 사용을 필요로 하지 않고, (3) 단일 단계 작업으로 알킬 2-벤조일벤조에이트를 제조할 수 있고/있거나, (4) 제조 비용을 절감할 수 있는, 알킬 2-벤조일벤조에이트를 제조하는 방법을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 현존하는 알킬 2-벤조일벤조에이트 합성 공정이 가지고 있는 문제들 중 하나 이상을 해결하는 공정을 제공한다.
본 발명은 알킬 2-벤조일벤조에이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
디알킬 프탈레이트를 산소화된 용매의 존재 하에 페닐 마그네슘 브로마이드, 페닐 마그네슘 클로라이드, 페닐 마그네슘 요오다이드, 및 페닐 리튬으로부터 선택되는 그리냐르 시약(Grignard reagent)과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
놀랍게도, 알킬 2-벤조일벤조에이트에 대한 반응의 선택도는 매우 높으며, 단지 미량의 디케톤 부산물만이 형성된다.
도 1은 본 발명의 일 실시형태에 따른 16시간 동안 디메틸 프탈레이트와 페닐 마그네슘 브로마이드와의 반응에 대한 GC-FID 데이터를 보여준다.
도 2는 본 발명의 일 실시형태에 따른 생성물 메틸 2-벤조일벤조에이트의 1H NMR 스펙트럼이다.
본원에서 사용되는 용어 "a", "an", "the", "적어도 하나(at least one)" 및 "하나 이상(one or more)"은 상호교환적으로 사용된다. 용어 "포함하다(comprise)", "포함하다(include)", "함유하다(contain)" 및 이들의 변형은 이러한 용어가 상세한 설명 및 청구범위에 나타나는 경우 제한적인 의미를 갖지 않는다. 따라서, 예를 들어, 중합 억제제를 포함하는 혼합물은 혼합물이 적어도 하나의 중합 억제제를 포함한다는 의미로 해석될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 종점에 의한 수치 범위의 언급은 그 범위에 포함되는 모든 숫자를 포함한다(예를 들어, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등을 포함한다). 본 발명의 목적을 위해, 수치 범위는 그 범위에 포함되는 모든 가능한 하위 범위를 포함하고 이를 지지하도록 의도되는 것이 당업자가 이해하는 것과 일치하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 100의 범위는 1.1 내지 100, 1 내지 99.99, 1.01 내지 99.99, 40 내지 6, 1 내지 55 등을 전하려는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 청구범위에서의 인용을 비롯한 수치 범위 및/또는 수치 값의 언급은 용어 "약"을 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 이러한 경우에, 용어 "약"은 본원에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 수치 범위 및/또는 수치 값을 나타낸다.
달리 나타내거나 문맥상 암시되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량을 기준으로 하며 모든 시험 방법은 본 출원의 출원일 현재의 것이다. 미국 특허 관행 상, 임의의 참조된 특허, 특허 출원 또는 공보의 내용은 특히 정의의 개시내용(본 개시내용에 구체적으로 제공된 임의의 정의와 상충되지 않는 범위까지) 및 당업계의 일반적인 지식과 관련하여 그 전체가 본원에 참조로 포함된다(또는 이의 상응하는 미국 버전이 참조로 포함된다).
본 발명의 방법에서, 알킬 2-벤조일벤조에이트는 하기 식(I)에 나타낸 바와 같이 그리냐르 반응으로 제조된다. 디알킬 프탈레이트는 산소화된 용매의 존재 하에 그리냐르 시약과 반응한다.
Figure pct00001
(I)
디알킬 프탈레이트에서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, R 및 R'는 하기 식(II)에 나타낸 바와 같이 동일하다.
Figure pct00002
(II)
R 및 R'는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 tert-부틸기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, R 및 R'는 메틸기 및 에틸기로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, R 및 R'는 둘 모두 메틸기이며, 생성물은 하기 식(III)에 나타낸 바와 같이 메틸 2-벤조일벤조에이트이다.
Figure pct00003
(III)
그리냐르 시약은 페닐 마그네슘 브로마이드, 페닐 마그네슘 클로라이드, 및 페닐 마그네슘 요오다이드로부터 선택될 수 있다.
그리냐르 시약은 디알킬 프탈레이트의 에스테르 작용기 중 하나와 선택적으로 반응하여 평균 60% 수율로 알킬 2-벤조일벤조에이트를 형성한다. R 및 R'가 둘 모두 메틸기인 경우, 단일 단계 반응은 메틸 2-벤조일벤조에이트에 대해 매우 선택적(12:1)이며, 단지 미량의 부산물(예를 들어, 디케톤)만이 형성된다. 시스템에서 새로 형성된 케토-카보닐 작용기 또는 디메틸 프탈레이트의 두 번째 에스테르 작용기에 대해 약간의 과도 그리냐르 반응이 관찰되었다.
본 발명의 방법은 고가의 시약, 첨가제, 또는 리간드를 사용하지 않고 수행될 수 있으며, 전통적인 2단계 반응에 비해 상당히 개선된 공정 수율을 제공한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 산소화된 용매의 예로는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 및 2-메틸 테트라하이드로푸란을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
반응은 바람직하게는 0.2 내지 1.0 M의 산소화된 용매의 전체 농도로 수행된다.
바람직하게는, 반응은 -78℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행된다. 보다 바람직하게는, 반응은 -40℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 보다 더 바람직하게는, 반응은 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 적어도 1시간, 바람직하게는 적어도 3시간, 보다 바람직하게는 적어도 12시간 동안 수행된다.
디알킬프탈레이트와 그리냐르 시약의 배합비는 바람직하게는 그리냐르 시약 몰당 디알킬 프탈레이트 0.90 내지 3.0 몰의 범위, 보다 바람직하게는 그리냐르 시약 몰당 디알킬 프탈레이트 1.0 내지 2.75 몰의 범위, 보다 더 바람직하게는 그리냐르 시약 몰당 디알킬 프탈레이트 1.25 내지 2.5 몰의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 그리냐르 시약 몰당 디알킬 프탈레이트 1.4 내지 1.6 몰의 범위이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
3-구 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기 하에 디메틸 프탈레이트(1.0 당량) 및 테트라하이드로푸란(농축 0.2 M)으로 충전한 다음, 페닐 마그네슘 클로라이드(1.0 당량)를 -78℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. 2시간 후, 박층 크로마토그래피(TLC) 및 가스 크로마토그래피-불꽃 이온화 검출기(GC-FID)는 대부분 출발 물질을 나타내었으며, 반응을 0℃까지 가온하였다. 반응을 0℃에서 추가로 3시간 동안 계속 진행하였다. TLC는 생성물 형성을 나타내었지만 대부분은 출발 물질이었다. 반응을 실온으로 서서히 가온하고, 추가로 12시간 동안 계속 진행하였다. 그 후, 반응 혼합물에 1N HCl 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 분리한 다음, 수성층을 디에틸에테르로 추가로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10%-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물인 메틸 2-벤조일벤조에이트(49% 수율) 및 디케톤 생성물(6% 수율)을 수득하였다.
실시예 2
3-구 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기 하에 디메틸 프탈레이트(1.0 당량) 및 테트라하이드로푸란(농축 0.2 M)으로 충전한 다음, 페닐 마그네슘 브로마이드(1.0 당량)를 -78℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. 2시간 후, TLC 및 GC-FID는 대부분 출발 물질을 나타내었으며, 반응을 0℃까지 가온하였다. 반응을 0℃에서 추가로 3시간 동안 계속 진행하였다. TLC는 생성물 형성을 나타내었지만 대부분은 여전히 출발 물질이었다. 반응을 40℃까지 서서히 가온하고, 추가로 12시간 동안 계속 진행하였다. 그 후, 반응 혼합물에 1N HCl 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 분리한 다음, 수성층을 디에틸에테르로 추가로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10%-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물인 메틸 2-벤조일벤조에이트(60% 수율) 및 디케톤 생성물(5% 수율)을 수득하였다.
실시예 3
실시예 1 및 2에서 전술한 것과 유사한 기술을 사용하는 다양한 실험을 실행하여 디메틸 프탈레이트를 사용한 그리냐르 반응 조건을 테스트하였다. 이러한 실험은 하기 표 1에 요약되어 있다. 16시간 후의 페닐 마그네슘 브로마이드와 반응한 디메틸 프탈레이트의 대표적인 GC-FID 데이터가 도 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure pct00004
실시예 4
페닐 마그네슘 브로마이드(45 ml, 135 mmol, 1.05 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 디메틸 프탈레이트(25.0 g, 128.8 mmol, 1 당량)의 THF 용액(600 ml, 0.2 M)에 30분의 기간에 걸쳐 적가하고, 반응을 실온으로 서서히 가온한 다음 40℃까지 부드럽게 가열하고 12시간 동안 계속 실행하였다. 반응 분취량은 6시간 및 12시간 간격으로 취하였으며, 그 결과는 아래 표 2에 나타나 있다. 12시간 시점에, 1N HCl 용액을 사용하여 반응을 중지시킨 다음, 유기층을 수성층으로부터 단리하였다. 유기층을 농축하고, 농축된 물질을 디에틸 에테르로 희석한 다음, 헥산(3X)을 첨가하여 생성물을 분쇄하였다(1H NMR에 대한 도 2 참조). 한편, 수성층을 UPLC-방법으로 분석한 결과, 수성층 상에 매우 소량의 유기화합물이 침출된 것으로 나타났다.
[표 2]
Figure pct00005
실시예 5
오버헤드 교반기, 빙욕, 첨가 깔때기, 건조 질소 주입구가 장착된 1000 ml 둥근 바닥 플라스크를 디메틸 프탈레이트(100 g, 0.51 몰)로 충전한 다음, -10℃로 냉각하였다. 첨가 깔때기에 페닐 마그네슘 브로마이드(16 중량% 용액 250 g, 0.22 몰)를 첨가하였다. 냉각된 디메틸 프탈레이트에, 반응기 온도를 -10℃로 유지하면서 첨가 깔때기로부터 페닐 마그네슘 브로마이드를 75분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물의 내용물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 기간 동안, 첨가 깔때기를 염산 수용액(12 중량% 용액 247 g)으로 충전하였다. 30분 동안 유지한 후, 염산 용액을 -10℃에서 첨가 깔때기로부터 30분간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응기 내용물을 주위 온도로 가온한 다음, 분별 깔때기를 사용하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 13C-NMR 분광 분석법으로 분석하였다. 메틸 2-벤조일벤조에이트에 대한 선택도는 93.5%였다.

Claims (10)

  1. 알킬 2-벤조일벤조에이트를 제조하는 방법으로서,
    디알킬 프탈레이트를 산소화된 용매의 존재 하에 그리냐르 시약과 반응시키는 단계를 포함하고, 이때 상기 그리냐르 시약은 페닐 마그네슘 브로마이드, 페닐 마그네슘 클로라이드, 및 페닐 마그네슘 요오다이드로부터 선택되는, 알킬 2-벤조일벤조에이트를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 디알킬 프탈레이트는 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디프로필 프탈레이트, 및 비-tert-부틸 프탈레이트로부터 선택되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 디알킬 프탈레이트는 디메틸 프탈레이트로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 산소화된 용매는 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 및 2-메틸 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 -78℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 반응은 -40℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디알킬 프탈레이트는 그리냐르 시약 몰당 0.9 내지 3.0몰 범위의 디알킬 프탈레이트의 양으로 존재하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산소화된 용매는 0.2 내지 1.0 M의 농도로 존재하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 적어도 1시간 동안 실행되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 반응은 적어도 12시간 동안 실행되는, 방법.
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