TWI399373B - 快速解離之多巴胺２受體拮抗劑 - Google Patents

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Description

快速解離之多巴胺2受體拮抗劑 本發明之領域
本發明係關於快速解離多巴胺2受體拮抗劑的化合物，製備此等化合物的方法，包含此等化合物作為活性組成份之醫藥組成物。該化合物發現藉由發揮無運動副作用之抗精神病效益作為治療或預防中樞神經系統障礙，例如精神分裂症之醫藥品的效用。
 先前技藝背景
醫藥化學期刊(1999)，42(4)，730－741揭示6－苯基－N－[1－(苯基甲基)－4－六氫吡啶基]－3－嗒胺及類似化合物作為乙醯基氯酯酶抑制劑。
藥理學，第35卷，第11號，1980，951－964頁揭示具有與多巴胺有關活性之經取代的N－[4－六氫吡啶基]－2－胺基嘧啶，亦即，所揭示之化合物多數係在多巴胺2受體上之激動劑。因為所試驗之化合物無任一被由衍嗎啡之後續劑量誘發的定型行為所拮抗，其等亦被認為是缺乏多巴胺受體阻斷劑的特性。本發明化合物不同之處在於以嗒替代嘧啶呈現，且意外發現其等於多巴胺2受體上發揮拮抗效應。
 本發明之說明
精神分裂症係為影響大約1%人的嚴重及慢性精神病性疾病。臨床徵狀在生命早期相當明顯，通常在青春期或成人期初期時出現。精神分裂症的症狀一般分成彼等說明為正性者，包括幻覺，妄念及無系統思維及彼等稱為負性者，其包括社會退隱，降低了的情感，言語窘乏及無力感受愉快。此外，精神分裂症病患為認知缺乏所苦，包括注意力及記憶缺失。該疾病之病原學仍未知，但異常的神經介質作用已被假設作為精神分裂症徵狀的依據。與多巴胺有關的假設最常被考慮到；其主張多巴胺傳導過度反應是在精神分裂症病患中所觀察到之正性徵狀的原因。該假設係以多巴胺增強藥物，例如安非他命或古柯鹼可誘發精神病及抗精神病藥之臨床劑量與其等於阻斷多巴胺D2受體之效能間具有相關性之觀察為基礎。所有上市的抗精神病藥係藉由阻斷多巴胺2受體而傳介其等對抗正性徵狀之治療效應。除了臨床功效外，抗精神病藥出現之主要副作用，例如，外錐體徵狀(EPS)及遲發性運動困難，亦與多巴胺拮抗作用有關。彼等使體力衰弱的副作用以典型的或第一代抗精神病藥(例如，氟哌啶醇)出現最頻繁。非典型或第二代抗精神病藥(例如，里司沛里酮(risperidone)，歐嵐雜平(olanzapine))及甚至實質上不含被認為是樣本型之非典型抗精神病藥之氯氮平(clozapine)為較不顯著。提出以非典型抗精神病藥之觀察解釋EPS較低的意外之不同理論中，於最近十五年期間業已引起注意者為多受體假說。其係根據受體結合研究，其顯示除了多巴胺D2受體之外，許多非典型的抗精神分裂病藥與各種其他神經介質受體互相作用，特別與血清素5－HT2受體，然而典型的抗精神病藥，像氟哌啶醇更選擇性地結合D2受體。該理論業已於近年中被質疑，因為所有主要非典型抗精神病藥以臨床相關劑量時完全佔據血清素5－HT2受體，但仍不一地誘發運動副作用。多受體假說之替代法，卡普爾及西門(從多巴胺D2受體快速解離解釋非典型抗精神病藥之作用嗎？：新假說”美國精神病學期刊2001，158：3，360－369頁)已主張非典型抗精神病藥可從典型的抗精神病藥中區別出來，其等係從老鼠之多巴胺D2受體中解離。從D2受體快速解離將使得抗精神病藥更適應於生理性多巴胺傳導，而容許無運動副作用之抗精神病效果。當考慮氯氮平(clozapine)及奎提亞平(quetiapine)時，該假說特別具說服力。此二種藥物從多巴胺D2受體中解離的速率最快且其等於人類誘發EPS上之風險最低。相反的，伴隨著高EPS發病率之典型的抗精神病藥為解離多巴胺D2受體拮抗劑之最緩慢者。因此，根據其等從D2受體解離的速率來確認新穎藥物顯然是提供新穎非典型抗精神病藥有效的策略。另外的目標係將快速解離的特性與對多巴胺D2受體之選擇性合併。目前非典型抗精神病藥之多受體態樣被認為是其他副作用，例如，體重增加及糖尿病的原因。尋找選擇性D2拮抗劑已被忽略為探討達一段時間了，但吾人相信臨床上使用更選擇性的化合物可降低伴隨著目前非典型抗精神病藥物產生代謝性障礙。
本發明的目的係提供快速解離多巴胺D2受體之新穎化合物，其具有有利的藥理學態樣如前文中所解釋者，特別是降低運動副作用，且可和緩或忽略與其他受體相互作用而降低發展代謝性障礙之風險。
該目標係藉由根據本發明式(I)的新穎化合物： 其製藥上可接受的鹽類，水合物及溶劑合物，及其立體異構型式來完成，其中，R為氫或C1－6 烷基；R1 為苯基，被1，2或3個各自獨立選自於氫、鹵素、氰基、C1－4 烷基，C1－4 烷基氧基，過氟C1－4 烷基、二C1－4 烷基胺基所組成群組之取代基所取代的苯基；噻吩基；被1或2個選自於鹵素及C1－4 烷基所組成群組之取代基所取代的噻吩基；C3－8 環烷基；或C5－7 環烯基；R2 為氫或C1－6 烷基；R3 為鹵素，C1－4 烷基或過氟C1－4 烷基；且R4 及R5 各自獨立為氫或鹵素。
根據本發明之化合物為快速解離D2受體拮抗劑，其活性不歸因於任何醫藥化學期刊(1999)，42(4)，730－741之6－苯基－N－[4－六氫吡啶基]－3－嗒胺衍生物，亦不歸因於任何藥理學，第35卷，11號，1980，951－964頁之經取代之N－[4－六氫吡啶基]－2－胺基嘧啶。該特性使得根據本發明之化合物尤其適合用作為治療或預防精神分裂症，精神性特徵樣障礙，精神錯亂及失常的障礙，妄想障礙，短暫精神病性障礙，共有精神病性障礙，由於一般醫學症狀之精神病性障礙，由物質－所誘發的精神病性障礙，非另外指明之精神病性障礙；伴隨著癡呆之精神病；重度抑鬱障礙，心境惡劣障礙，月經前不安障礙，非另外指明之抑鬱障礙，雙向性情感障礙I，雙向性情感障礙II，循環精神病性障礙，非另外指明之雙向性情感障礙，由於一般醫學症狀的情緒障礙，由物質－所誘發的情緒障礙，非另外指明之情緒障礙；一般性焦慮障礙，強迫性精神官能症，驚懼障礙，急性壓力障礙，創傷後壓力病症；智力發育遲鈍；普遍性發展障礙；注意力不集中障礙，注意力不集中/過度反應障礙，分裂性行為障礙；妄想型類型之人格障礙，精神分裂病樣類型之人格障礙，分裂型類型之人格障礙；表情肌痙攣障礙，托雷德氏症候群；物質依賴；物質濫用；物質戒除；拔毛癖的醫藥品。
精於此方面技藝之人士可根據下文實驗部份中所提供之實驗數據而選擇化合物。任何選擇的化合物涵蓋於本發明之內。
例如，本發明特別關於式(I)之化合物，其中，R3 為三氟甲基；且R，R4 ，R5 為氫。
其他感興趣之式(I)的化合物為彼等其中R2 為氫或甲基者。
特別感興趣者為式(I)之化合物其中R1 為4－氟苯基或3,4－二氟苯基。
式(I)化合物之中，最感興趣者為N－[1－(4－氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺，及N－[1－(3,4－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺。
本申請案全文中之〝C1－4 烷基〞一詞，當單獨使用或合併使用時例如〝C1－4 烷基氧基〞，〝過氟C1－4 烷基〞，〝二C1－4 烷基胺基〞，包括，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1－甲基丙基，1,1－二甲基乙基；〝C1－6 烷基〞一詞包括甲基，乙基，丙基，丁基，1－甲基丙基，1,1－二甲基乙基，戊基及己基；〝過氟C1－4 烷基〞包括例如三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基及九氟丁基；C3－8 環烷基包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基及環辛基；C5－7 環烯基包括環烯基，環己烯基及環庚烯基。
製藥上可接受的鹽類係定義為包括根據式(I)化合物所能形成之治療活性非毒性之酸加成鹽類型式。該鹽類可藉著將根據式(I)化合物之鹼型式與適當的酸，例如無機酸，如氫鹵酸，特別是氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸及磷酸；有機酸，例如醋酸，羥基醋酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，順式丁烯二酸，苦杏仁酸，反式丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對－甲苯磺酸，環己基磺酸，水楊酸，對－胺基水楊酸，雙羥萘酸(pamoic acid)及苦杏仁酸處理而獲得。相反地，該鹽型式可藉著與適當的鹼處理而轉化成游離型式。
溶劑合物一詞係指式(I)之化合物可形成之水合物及醇化物。
前文中所用之〝立體化學異構型式〞一詞係定義為式(I)之化合物可擁有之所有可能的異構型式。除非另有提及或指明，化合物之化學命名係表示所有可能的立體化學異構型式之混合物，該混合物含有基本分子結構之所有非對映立體異構體及對映體。更特別者，立體結構(stereogenic)中心可具有R－或S－構型；在二價環(部份)飽和基團上之取代基可具有順式－或反式－構型。包含雙鍵之化合物可於該雙鍵上具有E或Z－立體化學。式(I)化合物之立體化學異構型式係包含於本發明之範疇內。
如下說明之方法所製得之式(I)的化合物可以對映體之消旋混合物的型式合成，其可依照技藝－已知的離析方法彼此分開。式(I)之消旋化合物可藉著與適當的對掌酸進行反應而轉化成相關的非對映立體異構鹽型式。將該非對映立體異構鹽型式隨即藉由選擇性或分步結晶分離且將對映體藉由鹼而由其中除去。將式(I)化合物之對映體型式分離的替代方法涉及使用對掌固定相之液體色層分離法。倘若反應係立體有擇性地發生，該純立體化學異構型式亦可從適當啟動物質之相關純立體化學異構型式中導生出來。較佳的是如果想要特定的立體異構物，該化合物可藉由立體有擇的製備方法合成。此等方法使用對映體純的啟動物質為有利。
藥理學
為了發現具有抗正性徵狀活性且具有改良安全態樣(低EPS意外且無代謝障礙)之抗精神病化合物，吾人業已篩選出選擇地與多巴胺D2受體相互作用且從該受體中快速解離的化合物。將化合物首先使用[3 H]螺環哌啶酮及人類D2L受體細胞膜，篩選其等於結合分析中之D2親和性。將顯示IC50 小於1 μM的化合物於間接分析中採用荷西E.雷森及華德古默倫，受體研究期刊，1984，4(7)，817－845所出版的方法進行試驗，以評估其等之解離速率。
將化合物於超過50個經普通G－蛋白質偶合的受體(CEREP)之組別中進一步篩選且發現具有澄清的態樣，亦即對受試受體具有低的親和性。
某些化合物業已進一步於生體內模式中試驗，例如，〝狗中由安非他命誘發嘔吐的試驗〞及〝老鼠中安非他命的試驗〞且發現係口服生物－可利用性。
鑒於前文所提之式(I)化合物的藥理學，其結果為其等適合用作為醫藥品，特別用作為抗精神病藥。尤其甚者，化合物適合用作為治療或預防精神分裂症，精神分裂病樣障礙，精神錯亂及失常的障礙，妄想障礙，短暫精神病性障礙，共有精神病性障礙，由於一般醫學症狀之精神病性障礙，由物質－所誘發的精神病性障礙，非另外指明之精神病性障礙；伴隨著癡呆之精神病；重度抑鬱障礙，心境惡劣障礙，月經前不安障礙，非另外指明之抑鬱障礙，雙向性情感障礙I，雙向性情感障礙II，循環精神病性障礙，非另外指明之雙向性情感障礙，由於一般醫學症狀的情緒障礙，由物質－所誘發的情緒障礙，非另外指明之情緒障礙；一般性焦慮障礙，強迫性精神官能症，驚懼障礙，急性壓力障礙，創傷後壓力病症；智力發育遲鈍；普遍性發展障礙；注意力不集中障礙，注意力不集中/過度反應障礙，分裂性行為障礙；妄想型類型之人格障礙，精神分裂病樣類型之人格障礙，分裂型類型之人格障礙；表情肌痙攣障礙，托雷德氏症候群；物質依賴；物質濫用；物質戒除；拔毛癖之醫藥品。
為了使罹患如前段所提疾病之病患作最理想的處理，可將式(I)之化合物與其他影響精神化合物一起給藥。因此，於精神分裂症之情況中，可標的於負性及認知徵侯群。
本發明亦提供治療溫血動物中罹患此等疾病的方法，該方法包括將治療有效量之式(I)的化合物全身性給藥以有效處理上述之疾病。
本發明亦關於定義如前之式(I)的化合物於製造醫藥品上之用途，特別是抗精神病藥，更特別治療或預防精神分裂症，精神分裂病樣障礙，精神錯亂及失常的障礙，妄想障礙，短暫精神病性障礙，共有精神病性障礙，由於一般醫學症狀之精神病性障礙，由物質－所誘發的精神病性障礙，非另外指明之精神病性障礙；伴隨著癡呆之精神病；重度抑鬱障礙，心境惡劣障礙，月經前不安障礙，非另外指明之抑鬱障礙，雙向性情感障礙I，雙向性情感障礙II，循環精神病性障礙，非另外指明之雙向性情感障礙，由於一般醫學症狀的情緒障礙，由物質－所誘發的情緒障礙，非另外指明之情緒障礙；一般性焦慮障礙，強迫性精神官能症，驚懼障礙，急性壓力障礙，創傷後壓力病症；智力發育遲鈍；普遍性發展障礙；注意力不集中障礙，注意力不集中/過度反應障礙，分裂性行為障礙；妄想型類型之人格障礙，精神分裂病樣類型之人格障礙，分裂型類型之人格障礙；表情肌痙攣障礙，托雷德氏症候群；物質依賴；物質濫用；物質戒除；拔毛癖之醫藥品。
精於處理此等疾病之人士可從下文所呈現之試驗結果來決定有效治療的每日數量。該有效治療的每日數量應為由約0.01毫克/公斤至約10毫克/公斤體重，更佳者為由約0.05毫克/公斤至約1毫克/公斤體重。
本發明亦關於醫藥組成物，其包括製藥上可接受的載體及，作為活性組成份之治療有效量之如式(I)的化合物。
為了易於給藥，本案化合物可調製成各種製藥型式用於給藥目的。根據本發明之化合物，特別是根據本發明式(I)之化合物，其製藥上可接受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構型式，其N－氧化物型式及其前藥，或其任何子群或組合物可調配成各種製藥型式用於給藥目的。可引證之通常使用於全身性給藥藥物之所有的組成物可作為適當的組成物。為了製備本發明之醫藥組成物，將治療有效量之特別化合物任意地以加成鹽型式作為活性組成份與製藥上可接受的載體合併於緊密摻合物中，該載體可依想要給藥的製劑型式而採用各種型式。該載體可依想要給藥的製劑型式而採用各種型式。此等醫藥組成物係以特別適合於口服、肛門、經皮給藥，藉非經腸胃注射或藉吸入給藥所想要的單位劑量型式。例如，於製備口服劑量型式之組成物時，可使用任何一般的製藥介質，於口服液態製劑如懸浮液，糖漿，酏劑，乳濁劑及溶液之情形時可使用如水，乙二醇，油類，醇類等；或於粉劑，藥丸，膠囊及錠劑之情形時，可使用固態載體，如澱粉，蔗糖，高嶺土，稀釋劑，潤滑劑，黏合劑，崩散劑等。由於其等易於給藥，錠劑及膠囊代表最有利的口服劑量單位型式，於此情形時，顯然係使用固態醫藥載體。於非經腸胃給藥之組成物時，載體通常包含無菌水，至少大部份，雖然亦可含有其他組成份以例如，幫助溶解。注射用溶液，例如，可製備其中載體包含食鹽溶液，葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。含有式(I)化合物之注射用溶液可調配於油中以延長作用。於該目的上所使用之適當油類為，例如，花生油，芝蔴油，棉仔油，玉米油，大豆油，合成的長鏈脂肪酸之甘油酯及此等與其他油類之混合物。注射用懸浮液亦可製備，於該情況中可使用適當的液態載體，懸浮劑等。亦包括者為固態型式製劑，其係在即將使用前轉化成液態型式製劑。於適用於經皮給藥之組成物中，載體係任意地包括穿透增強劑及/或適當的潤濕劑，任意地與少量任何性質之適當添加劑合併，該添加劑不會在皮膚上引起顯著的有害效應。該添加劑可促進對皮膚之給藥及/或可幫助製備想要的組成物。此等組合物可用各種方式，例如，作為經皮貼布，作為點片，作為軟膏給藥。由於式(I)化合物之酸或鹼加成鹽類於相關酸或鹼型式上之增加的水溶性，其等更適於製備水性組成物。
為了方便給藥且劑量均勻，前文提及之醫藥組成物以單位劑量型式配製為特別有利。本文中所用之單位劑量型式係指適合作為單位劑量之物理分散單位，各單位含有經計算預先決定量的活性成份以產生想要的治療效果以及所需要的製藥載體。此等單位劑量型式之實例為錠劑(包含劃線或包埋錠劑)、膠囊、丸劑、藥粉袋、扁片、栓劑、可注射的溶液或懸浮劑等，及其分離的複數包。
因為根據本發明之化合物為有效的口服給藥組成物，包含該化合物之醫藥組成物於口服給藥時為特別有利。
為了增強醫藥組成物中之式(I)化合物的溶解性及/或穩定性，可有利地使用α－，β－或γ－環狀糊精或其等之衍生物，特別是經羥基烷基取代之環狀糊精，例如2－羥基丙基－β－環狀糊精。輔－溶劑例如醇類亦可改善醫藥組成物中之根據本發明化合物的溶解性及/或穩定性。
製備
式(I)之化合物， 其中，R，R1 ，R2 ，R3 ，R4 及R5 定義如前，其係藉著將式(II)之中間體， 其中，R2 ，R3 ，R4 及R5 如式(I)中所定義者，與式R1 －C(＝O)－R之中間體，其中R及R1 定義如前，於適當的還原劑如三乙醯氧基氫硼化鈉，適當的酸催化劑如醋酸存在之下，於適當的反應惰性溶劑如1,2－二氯乙烷中進行反應而製備。
式(II)之中間體，係藉著將式(IV)之經保護的六氫吡啶衍生物， 其中P代表適合的保護基，例如第三－丁基氧基羰基，與式(V)之3－氯嗒 於適當的催化劑如碘化鉀存在之下，於適當的反應條件下，例如於熔融物中進行反應，接著將中間體(VI) 中之保護基，於適當條件例如含有氫氯酸於甲醇中用於第三－丁基氧基羰基基團下去保護而製備。
式(V)之中間體為市售可取得或係藉由彼等於化學文獻(於R3 ＝CF3 時，參閱四面體，1999，55(52)，15067－15070)中所說明的類似方法製得。
式(I)之化合物亦可藉著將式(V)之3－氯嗒與式(VII)之六氫吡啶衍生物 於適當的鹼如二異丙基胺存在之下，於適當的溶劑如烷醇，例如1－丁醇中，於上升溫度下進行反應而製備。
式(VII)之中間體係藉著將4,4－伸乙基二氧基六氫吡啶(VIII)與式R1 －C(＝O)－R之中間體，於適當的還原劑如三乙醯氧基氫硼化鈉，於適當的催化劑如醋酸存在之下，於適當的反應惰性溶劑如1,2－二氯乙烷中進行反應而製備。
產生的式(IX)之中間體 藉著與酸例如氫氯酸處理去保護而得到式(X)之中間體 然後將其與式R2 －NH2 (XI)之胺，於適當的還原劑如氫，適當的催化劑如鈀在碳上存在之下，於適當的反應惰性溶劑如乙醇中進行反應而去保護。
式(II)之中間體，其中R5 代表氯者係藉著將式(XII)之六氫吡啶 其中，L代表釋離基如甲苯磺醯基，與式(XIII)之嗒 其中，R3 定義如前，於適當的鹼例如氫化鈉存在之下，於對質子具惰性的溶劑如二甲基甲醯胺中進行反應，接著將式(VI)中間體中之保護基，於適當條件例如含有氫氯酸於甲醇中用於第三－丁基氧基羰基基團下去保護而製備。
式(XIII)之中間體可從式(V)之嗒中藉由胺化作用及後續之鹵化作用而製得。
 實驗部份 化學
實例(E1－E45)之最終純化作用係藉由管柱色層分離法於矽膠上使用所說明之洗提液或藉由逆相製備性HPLC於Hyperprep RP 18 BDS(山頓公司)(8微米，200毫米，250克)管柱上進行。將三流動相(流動相A：90% 0.5%醋酸銨＋10%乙腈；流動相B：甲醇；流動相C：乙腈)用於進行梯度法，其係用75%A及25%B以40毫升/分鐘之流速起始，於相同條件下保持0.5分鐘，接著於0.01分鐘之內流速增加至80毫升/分鐘於41分鐘之內至50%B及50%C，於20分鐘之內至100%C且維持此等條件達4分鐘。
1 H光譜係在布魯克DPX 360分光計上記錄。化學位移係以相對於四甲基矽烷之ppm表現。
說明1
4－{[6－(三氟甲基)嗒 －3－基]胺基}六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(D1)
將3－氯－6－三氟甲基－嗒(4.4克，24.1毫莫耳)(以類似於四面體，1999，55(52)，15067－15070中所說明的方法製得)，4－胺基－1－第三－丁基氧基羰基六氫吡啶(9.63克，48.1毫莫耳)及碘化鉀(催化劑)之混合物於150℃熔融物中加熱30分鐘。於該期間後，將反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。將有機層分離，乾燥且將溶劑於真空中蒸發。粗產物係藉由色層分離法(矽石；1%－4%氨於甲醇(7M)/二氯甲烷中)予以純化而得到D1(7.06克，85%)。C15 H21 F3 N4 O2 需要346；實測值347(MH＋ )
將二－氫氯化物鹽(D2)直接使用於後續實例化合物之製備中或者於使用前轉化成游離鹼。該游離鹼係藉著將二－氫氯化物鹽溶解於水中，用碳酸鈉予以鹼化且用二氯甲烷萃取而製備。乾燥(MgSO4 )後，將溶劑於真空中蒸發而得到游離鹼(D2a)。
說明2
N－六氫吡啶－4－基－6－(三氟甲基)嗒 －3－胺(D2)
將含有D1(7.06克，20.4毫莫耳)及氫氯酸/異丙醇(6N，100毫升)於甲醇(100毫升)中之溶液於室溫攪拌達2小時。於該期間後，將溶劑於真空中蒸發且將殘質用乙腈予以碾製。將固態產物過濾出來且乾燥而得到為二－氫氯化物鹽的D2(6.05克，95%)。C10 H13 F3 N4 需要246；實測值247(MH＋ )
說明3
8－(3,4－二氟苄基)－1,4－二氧雜－8－氮雜螺[4.5]癸烷(D3)
將含有3,4－二氟苯甲醛(4.40克，30.9毫莫耳)，4,4－伸乙基二氧基－六氫吡啶(4.40克，30.9毫莫耳)，三乙醯氧基氫硼化鈉(6.40克，30.2毫莫耳)及醋酸(1.8克，30.0毫莫耳)於二氯乙烷(200毫升)中之溶液於室溫攪拌達18小時。於該期間後，將反應混合物用1N氫氧化鈉清洗。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )且將溶劑於真空中蒸發而得到D3(7.9克，98%)。C14 H17 F2 NO2 需要269；實測值270(MH＋ )
說明4
1－(3,4－二氟苄基)六氫吡啶－4－酮(D4)
將含有D3(7.9克，29.4毫莫耳)於氫氯酸(5N，150毫升)中之溶液於50℃加熱達2小時。於該期間後，將反應混合物用二異丙醚(100毫升)且然後飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)予以清洗。然後將混合物用二氯甲烷萃取且將萃出物乾燥(MgSO4 )且將溶劑於真空中蒸發而得到D4(5.4克，82%)。C12 H13 F2 NO需要225；實測值226(MH＋ )
說明5
1－(3,4－二氟苄基)－N－甲基六氫吡啶－4－胺(D5)
將含有D4(5.4克，24毫莫耳)，噻吩溶液(4%於二異丙醚中；2毫升)，甲基胺溶液(40%於水中，10毫升)及10%鈀在碳上(2克)於甲醇(150毫升)中之懸浮液於大氣壓力及溫度下予以氫化直到提取1當量(~600毫升)氫。於該期間後，將反應混合物過濾出來且將濾出物於真空中蒸發。粗產物係藉管柱色層分離法(矽石；5%－10%氨於甲醇/二氯甲烷中)予以純化而得到D5(4.7克，81%)。C13 H18 F2 N2 需要240；實測值241(MH＋ )
說明6
6－三氟甲基－3－嗒 胺(D6)
將含有3－氯－6－三氟甲基－嗒(1.6克，8.8毫莫耳)(以類似於四面體，1999，55(52)，15067－15070中所說明的方法製得)及氫氧化銨(30毫升)於THF(10毫升)中之混合物於微波反應器(Emrys Optimizer；0－9巴)中100℃下加熱達1小時。於該期間後，將反應混合物蒸發且將殘質用二氯甲烷萃取。將合併的萃出物乾燥(MgSO4 )，過濾且將溶劑於真空中蒸發而得到D6(1.3克，93%)。C5 H4 F3 N3 需要163；實測值164(MH＋ )
說明7
4－氯－6－三氟甲基－3－嗒 胺(D7)
將含有D6(4.0克，24.5毫莫耳)及N－琥珀醯亞胺(3.3克，24.5毫莫耳)於乙腈(160毫升)中之混合物於70℃加熱達18小時。於該期間後，將反應物冷卻至室溫且將溶劑於真空中蒸發。粗殘質係藉管柱色層分離法(矽石；3%－5%甲醇/二氯甲烷)予以純化而得到D7(1.6克，33%)。C5 H3 ClF3 N3 需要197；實測值198(MH＋ )
說明8
4－{[4－氯－6－(三氟甲基)嗒 －3－基]胺基}六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(D8)
於含有D7(1.6克，8.1毫莫耳)於二甲基甲醯胺(50毫升)中之攪拌溶液於0℃，氮下，逐份添加NaH(60%於油中；390毫克，8.1毫莫耳)。於溶解於二甲基甲醯胺(10毫升)之4－(甲苯－4－磺醯基氧基)－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(2.9克，8.1毫莫耳)逐滴加入之前，將反應混合物攪拌1小時。然後將反應混合物於80℃至90℃之間加熱達6小時。冷卻至室溫後，將溶劑於真空中蒸發。將殘質溶解於二氯甲烷中且用水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且將溶劑於真空中蒸發。粗產物係藉管柱色層分離法(矽膠；3%甲醇於二氯甲烷中)予以純化而得到D8(1.1克，37%)。C15 H20 ClF3 N4 O2 需要380；實測值381(MH＋ )
說明9
4－氯－N－六氫吡啶－4－基－6－(三氟甲基)嗒 －3－胺(D9)
於含有D8(1.1克，2.9毫莫耳)及氫氯酸/異丙醇(6N，20毫升)於甲醇(100毫升)中之溶液於室溫攪拌達18小時。於該期間後，將反應混合物於真空中蒸發，將殘質再溶解於甲醇中且溶液用甲醇氨而成為鹼性。將反應混合物於真空中濃縮且殘質係藉管柱色層分離法(矽膠；5%－15%甲醇氨於二氯甲烷中)予以純化而得到D9(70毫克，9%)。C10 H12 ClF3 N4 需要280；實測值281(MH＋ )
實例1
N－[1－(3,4－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒 －3－胺(E1)
於含有D2a(2.61克，10.6毫莫耳)及醋酸(0.64克，10.6毫莫耳)於二氯乙烷(200毫升)中之攪拌溶液於室溫時加入3,4－二氟苯甲醛(1.52克，10.6毫莫耳)及三乙醯氧基氫硼化鈉(2.24克，10.6毫莫耳)。攪拌18小時後，將反應混合物用1N氫氧化鈉驟冷，將有機層移除，乾燥且將溶劑於真空中蒸發。粗產物係藉色層分離法(矽石；2%－5%氨於甲醇(7M)/二氯甲烷中)予以純化而得到E1(2.39克，61%)。C17 H17 F5 N4 需要372；實測值373(MH＋ )；熔點：167.7－168.9℃。1 H NMR(DMSO－D6)δ 1.50(qd,J＝11.5,3.7 Hz,1H)，1.96(br.d,J＝12.4 Hz,2H)，2.12(td,J＝11.4,2.6 Hz,2H)，2.78(br.d,J＝11.3 Hz,2H)，3.48(s,2H)，3.90(br.s,1H)，6.94(d,J＝9.4 Hz,1H)，7.13－7.19(m,1H)，7.32－7.42(m,2H)，7.53(br.d,J＝7.3 Hz,1H)，7.63(d,J＝9.4 Hz,1H)。
實例2
N－[1－(4－氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒 －3－胺(E2)
將含有D2(1.7克，5.32毫莫耳)，4－氟苯甲醛(0.66克，5.32毫莫耳)，二－異丙基乙基胺(1.37克，10.6毫莫耳)及三乙醯氧基氫硼化物於樹脂上(亞古諾科技公司；2.2毫莫耳/克；3當量)於二氯乙烷(10毫升)中之懸浮液於室溫下攪拌18小時。於該期間後，將反應混合物過濾且將溶劑於真空中蒸發。粗產物係藉色層分離法(矽石；2%－6%氨於甲醇(7M)/二氯甲烷中)予以純化而得到E2(0.79克，42%)。C17 H18 F4 N4 需要354；實測值355(MH＋ )；熔點：163.3－165.3℃。1 H NMR(DMSO－D6)δ 1.48(q,J＝10.8 Hz,2H)，1.95(br.d,J＝12.5 Hz,2H)，2.09(t,J＝11.1 Hz,2H)，2.78(br.d,J＝11.3 Hz,2H)，3.47(s,2H)，3.89(br.s,1H)，6.94(d,J＝9.4 Hz,1H)，7.15(t,J＝8.8 Hz,2H)，7.34(dd,J＝8.3,5.7 Hz,2H)，7.53(br.d,J＝7.3 Hz,1H)，7.63(d,J＝9.4 Hz,1H)。
實例12
N－[1－(3,4－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－(三氟甲基)嗒 －3－胺(E12)
將含有D5(480毫克，2毫莫耳)，3－氯－6－三氟甲基嗒(182毫克，1毫莫耳)及二異丙基乙基胺(260毫克，2毫莫耳)於正－丁醇(4毫升)中之溶液於微波反應器中(Emrys Optimizer；0－9巴)190℃下加熱達2小時。於該期間後，將反應混合物於真空中蒸發且將殘質用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥(MgSO4 )且將溶劑於真空中蒸發。純化作用係藉由逆相HPLC(如前文所說明之條件)而得到E12(210毫克，54%)。C18 H19 F5 N4 需要386；實測值387(MH＋ )。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.74(br.d,J＝12.0 Hz,2H)，1.88(qd,J＝12.0,3.9 Hz,2H)，2.17(td,J＝11.8,2.5 Hz,2H)，2.96(br.d,J＝11.6 Hz,2H)，3.00(s,3H)，3.47(s,2H)，4.85(t,J＝12.1 Hz,1H)，6.78(d,J＝9.6 Hz,1H)，6.99－7.05(m,1H)，7.10(dt,J＝10.2,8.1 Hz,1H)，7.20(ddd,J＝11.4,7.8,2.1 Hz,1H)，7.46(d,J＝9.6 Hz,1H)。
實例16
N－[1－(4－氯苄基)六氫吡啶－4－基]－6－氯嗒 －3－胺(E16)
將含有1－(4－氯苄基)－六氫吡啶－4－基胺(1克，4.45毫莫耳)(以類似於WO2001098273中所說明的方法製得)，3,6－二氯嗒(670毫克，4.45毫莫耳)及碳酸鈉(940毫克，8.90毫莫耳)於二甲基乙醯胺(5毫升)中之溶液於微波反應器中(Emrys Optimizer；0－9巴)120℃時加熱達40分鐘。於該期間後，將反應混合物用水稀釋劑且用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且將溶劑於真空中蒸發。純化作用係藉逆相HPLC(如前文所說明之條件)而得到E16(228毫克，15%)。C16 H18 Cl2 N4 需要336；實測值337(MH＋ )。1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δ 1.52(qd,J＝11.5,3.5 Hz,2H)，2.08(d,J＝12.5 Hz,2H)，2.16(t,J＝11.3 Hz,2H)，2.82(d,J＝11.5 Hz,2H)，3.48(s,2H)，3.77－3.87(m,1H)，4.55(d,J＝7.8 Hz,1H)，6.59(d,J＝9.3 Hz,1H)，7.14(d,J＝9.3 Hz,1H)，7.25(d,J＝7.7 Hz,2H)，7.29(d,J＝7.7 Hz,2H)。
實例45
(R,S)－N－[1－(3,4－二氟－α－甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒 －3－胺(E45)
將含有D2a(123毫克，0.5毫莫耳)，3,4－二氟苯乙酮(186毫克，1.25毫莫耳)及異丙醇鈦(875毫克，3毫莫耳)於添加乙醇(0.7毫升)之前於室溫下攪拌1小時且將反應再攪拌1小時。於該期間後，將氰基氫硼化納(68克，1.1毫莫耳)加入且將反應於室溫攪拌過夜。然後將反應混合物用二氯乙烷(30毫升)稀釋，將水(1毫升)加入且將混合物攪拌且然後過濾。將濾出物於真空中蒸發且將殘質再溶解於二氯甲烷(30毫升)中，用10%碳酸鈉溶液清洗且乾燥(MgSO4 )。將混合物過濾出來且將溶劑於真空中蒸發。純化作用係藉逆相HPLC(如前文所說明之條件)而得到E45(106毫克，55%)。C18 H20 F4 N4 需要368；實測值369(MH＋ )。1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δ 1.33(d,J＝6.7 Hz,3H)，1.45－1.62(m,2H)，2.00－2.08(m,1H)，2.09－2.21(m,3H)，2.70－2.78(m,1H)，2.90－3.00(m,1H)，3.42(q,J＝6.7 Hz,1H)，3.85(br.s.,1H)，4.97(d,J＝7.3 Hz,1H)，6.65(d,J＝9.3 Hz,1H)，6.99－7.05(m,1H)，7.09(dt,J＝10.1,8.2 Hz,1H)，7.18(ddd,J＝11.7,7.8,2.1 Hz,1H)，7.42(d,J＝9.3 Hz,1H)。
下列實例(E3－E11)係藉由類似於實例1及2中所說明的方法從D2或D2a及相關苯甲醛中製得。實例(E13－E14)係藉由類似於實例12中所說明的方法從相關苯甲醛中製得。
下列實例(E15－E39)係藉由類似於說明1至5及實例1，2，12及16中所說明的方法製得。
下列實例(E40)係藉由類似於說明1至5及實例1，2及12中所說明的方法製得。
下列實例(E41－E45)係藉由類似於說明1至9及實例1，2，1216，及45中所說明的方法製得。
下列名稱係參照實例號碼：N－[1－(3,4－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E1)N－[1－(4－氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E2)N－[1－(4－氯苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E3)N－[1－(3－三氟甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E4)N－[1－(3－氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E5)N－[1－(3,4,5－三氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E6)N－[1－(環戊基甲基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E7)N－[1－(2－氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E8)N－[1－(4－氯－3－三氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E9)N－[1－(3－氯－4－氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E10)N－[1－(3,5－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E11)N－[1－(3,4－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E12)N－[1－(3－三氟甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E13)N－[1－(環戊基甲基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E14)N－[1－(4－氯苄基)六氫吡啶－4－基]－6－氯嗒－3－胺(E16)N－[1－(苄基六氫吡啶－4－基)－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E17)N－[1－(3,5－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E18)N－[1－(2－氟－5－甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E19)N－[1－(3,4－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E20)N－[1－(3－溴－4－氟苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E21)N－[1－(4－氯－3－三氟甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E22)N－[1－(3－氟－5－三氟甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E23)N－[1－(2－氟－5－三氟甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E24)N－[1－(3－三氟甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E25)N－[1－(2,5－二甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E26)N－[1－(2,4,5－三甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E27)N－[1－(4－氟－3－三氟甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E28)N－[1－(4－氟－3－甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E29)N－[1－(5－溴噻吩－2－基甲基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E30)N－[1－(4,5－二甲基噻吩－2－基甲基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E31)N－[1－(環戊基甲基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E32)N－[1－(1－環己－1－烯－基甲基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E33)N－[1－(1－環己－3－烯－基甲基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E34)N－[1－(3,4,5－三氟苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E35)N－[1－(4－溴噻吩－2－基甲基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E36)N－[1－(3－氟－6－甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E37)N－[1－(3－二甲基胺基－苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E38)N－[1－(環己基甲基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－氯嗒－3－胺(E39)N－[1－(3－三氟甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－N－甲基－6－甲基嗒－3－胺(E40)N－[1－(3－氟－4－甲氧基苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E41)N－[1－(2,4－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E42)N－[1－(3,4－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)－4－氯－嗒－3－胺(E43)N－[1－(4－氟－α－甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E44)N－[1－(3,4－二氟－α－甲基苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺(E45)
藥理學 試管內之人類D2 L 受體結合親合力
將經人類多巴胺D2L 受體轉染之CHO細胞的冷凍膜融解，使用超－Turrax T25均化器予以短暫均化且於含有NaCl，CaCl2 ，MgCl2 ，KCl(分別為50，120，2，1及5 mM，用HCl調至pH 7.7)之Tris－HCl分析緩衝液中稀釋至最理想的特定及非－特定結合之適當蛋白質濃度。將放射性配體[3 H]螺環哌啶酮(NEN，特定活性~70居里/毫莫耳)於濃度2毫微莫耳/升之分析緩衝液中稀釋。然後將所製備的放射性配體(50微升)，以及50微升10% DMSO控制液，丁克嗎(Butaclamol)(最終濃度10－6 莫耳/升)，或感興趣的化合物，以400微升所製備的薄膜溶液培育(30分鐘，37℃)。將膜－結合的活性經由巴卡過濾墊(Packard Filtermate)收集器過濾到GF/B單濾板(Unifilterplates)上且用冰－冷的Tris－HCl緩衝液(50 mM；pH 7.7；6 x 0.5毫升)清洗。於添加閃爍流體之前讓濾片乾燥且於Topcount閃爍計數器中計數。特定結合的百分比及競爭結合曲線係使用S－Plus軟體(因塞福公司(Insightful))計算。所有的化合物之pIC50 值皆>6.0，除了E8，E25，E41，E42，E44及E45之外(pIC50 >5.2)。
快速解離
將顯示IC50 超過1 μM之化合物於間接分析中採用荷西E.雷森及華德古默倫，受體研究期刊，1984，4(7)，817－845所出版的方法進行試驗，以評估其等之解離速率。將濃度四倍於其等之IC50 的化合物與人類D2L受體細胞膜於2毫升體積中於25℃下培育達1小時，然後於玻璃－纖維過濾器上於空吸下使用40孔洞multividor過濾出來。之後立即將真空釋放。將0.4毫升含有1 nM[3 H]螺環哌啶酮預先－溫熱的緩衝液(25℃)加在濾片上達5分鐘。培育係藉真空開始而停止且立即用2 x 5毫升冰－冷的緩衝液沖洗。濾片－結合的放射性活性係在液體閃爍分光計中測定。分析的原理係依據假設化合物愈快從D2受體中解離，則[3 H]螺環哌啶酮愈快結合D2。例如，當D2受體與氯氮平以1850 nM(4 x IC50 )之濃度一起培育時，[3 H]螺環哌啶酮結合等於其在濾片上培育5分鐘後之總結合容量的60－70%(於不含藥物下測定)。當與其他抗精神病藥一起培育時，[3 H]螺環哌啶酮結合在20及50%之間變化。因為氯氮平係包含於各個過濾操作中，如果其等之解離與氯氮平同樣快速或更快時，則受試化合物被認為快速解離D2拮抗劑。所有經測定的化合物之解離速率皆比氯氮平者快，亦即>50%。

Claims (11)

  1. 一種具下式(I)之化合物， 或其製藥上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，或其立體異構型式，其中R為氫或C1－6 烷基；R1 為苯基；被1，2或3個各自獨立選自於氫、鹵素、氰基、C1－4 烷基，C1－4 烷基氧基，過氟C1－4 烷基、二C1－4 烷基胺基所組成群組之取代基所取代的苯基；噻吩基；被1或2個選自於鹵素及C1－4 烷基所組成群組之取代基所取代的噻吩基；C3－8 環烷基；或C5－7 環烯基；R2 為氫或C1－6 烷基；R3 為鹵素，C1－4 烷基或過氟C1－4 烷基；且R4 及R5 各自獨立為氫或鹵素。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R3 為三氟甲基；且R，R4 及R5 為氫。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2 為氫或甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1 為4－氟苯基或3,4－二氟苯基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，化合物為N－[1－(4－氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，化合物為N－[1－(3,4－二氟苄基)六氫吡啶－4－基]－6－(三氟甲基)嗒－3－胺。
  7. 一種醫藥組成物，其包括治療有效量之如申請專利範圍第1項中所定義的化合物。
  8. 如申請專利範圍第1項中所定義的化合物，其係用作為醫藥品。
  9. 如申請專利範圍第8項中所定義的化合物，其係用作為抗精神病藥。
  10. 如申請專利範圍第8項中所定義的化合物，其係用作為醫藥品治療或預防精神分裂症，精神分裂病樣障礙，精神錯亂及失常的障礙，妄想障礙，短暫精神病性障礙，共有精神病性障礙，由於一般醫學症狀之精神病性障礙，由物質－所誘發的精神病性障礙，非另外指明之精神病性障礙；伴隨著癡呆之精神病；重度抑鬱障礙，心境惡劣障礙，月經前不安障礙，非另外指明之抑鬱障礙，雙向性情感障礙I，雙向性情感障礙II，循環精神病性障礙，非另外指明之雙向性情感障礙，由於一般醫學症狀的情緒障礙，由物質－所誘發的情緒障礙，非另外指明之情緒障礙；一般性焦慮障礙，強迫性精神官能症，驚懼障礙，急性壓力障礙，創傷後壓力病症；智力發育遲鈍；普遍性發展障礙；注意力不集中障礙，注意力不集中/過度反應障礙，分裂性行為障礙；妄想型類型之人格障礙，精神分裂病樣類型之人格障礙，分裂型類型之人格障礙；表情肌痙攣障礙，托雷德氏症候群；物質依賴；物質濫用；物質戒除；拔毛癖。
  11. 一種製備式(I)之化合物的方法， 其中，R，R1 －R5 係如申請專利範圍第1項中所定義者，其包括步驟：(a)將式(II)之中間體 其中，R2 －R5 係如申請專利範圍第1項中所定義者，與式R1 －C(＝O)－R之中間體，其中R及R1 係如申請專利範圍第1項中所定義者，於還原劑及酸催化劑存在之下，於反應惰性溶劑中進行反應；或(b)將式(V)之中間體 其中，R3 －R5 係如申請專利範圍第1項中所定義者，與式(VII)之中間體 其中，R，R1 及R2 係如申請專利範圍第1項中所定義者，於鹼存在之下，於反應惰性溶劑中進行反應。
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