JP2009514815A - 迅速に解離するドーパミン２受容体アンタゴニストとしてのピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン誘導体 - Google Patents

迅速に解離するドーパミン２受容体アンタゴニストとしてのピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、迅速に解離するドーパミン２受容体アンタゴニストである化合物、これらの化合物の製造方法、有効成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。該化合物は、運動の副作用を伴わずに抗精神病効果を発揮することにより、中枢神経系の障害例えば統合失調症を処置若しくは予防するための医薬品としての有用性を見出す。

Description

本発明は、迅速に解離するドーパミン２受容体アンタゴニストである化合物、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を有効成分として含んでなる製薬学的組成物に関する。該化合物は、運動の副作用を伴わずに抗精神病効果を発揮することにより中枢神経系障害、例えば統合失調症を処置若しくは予防するための医薬品として有用性を見出す。
非特許文献１は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として６−フェニル−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−３−ピリダジンアミンおよび類似の化合物を開示する。
非特許文献２は、ドーパミン作動性活性を有する置換Ｎ−［４−ピペリジニル］−２−アミノピリミジンを開示する。すなわち、該開示される化合物の大部分はドーパミンＤ２受容体でのアゴニストである。試験された化合物のいずれも、アポモルヒネの後投与により誘導されるステロタイプの挙動に拮抗しなかったため、それらはドーパミン受容体阻害特性を欠くともまた考えられうる。本発明の化合物は、ピリミジンの代わりのピリダジンの存在、およびそれらがドーパミン２受容体で拮抗効果を発揮するという予期されない知見において異なる。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）、４２（４）、７３０−７４１ Ｆａｒｍａｃｏ、Ｖｏｌ．３５、ｎｏ．１１、１９８０、９５１−９６４ページ
［発明の要約］
統合失調症は人口のおよそ１％を冒す重篤かつ慢性の精神疾患である。臨床症状は生涯の比較的早期に明らかとなり、一般には青年期若しくは初期成人期の間に出現する。統合失調症の症状は、通常、幻覚、妄想および無秩序な考えを包含する陽性と記述されるもの、ならびに社会的離脱、減退した情動、会話の欠乏および快楽を経験することの不能を包含する陰性と称されるものに分割される。加えて、統合失調症患者は損なわれた注意および記憶のような認知障害に苦しめられる。該疾患の病因は未だ不明であるが、しかし異常な神経伝達物質の作用が統合失調症の症状の根底にあると仮定されている。ドーパミン作動性仮説はもっともしばしば考えられるものであり；それは、ドーパミン伝達の過活動が統合失調症患者で観察される陽性症状の原因であることを提案する。この仮説は、アンフェタミン若しくはコカインのようなドーパミン増強薬物が精神病を誘発しうるという観察結果、および抗精神病薬の臨床用量とドーパミンＤ２受容体の阻害におけるそれらの効力の間に存在する相関に基づく。全部の市販されている抗精神病薬は、ドーパミンＤ２受容体を阻害することにより陽性の症状に対するそれらの治療的有効性を媒介する。臨床的有効性を別にして、錐体外路系症状（ＥＰＳ）および晩発性ジスキネジーのような、抗精神病薬の主要な副作用もまたドーパミン拮抗作用に関係するようである。それらの衰弱させる副作用は、典型的なすなわち第一世代の抗精神病薬（例えばハロペリドール）で最も頻繁に出現する。それらは、非典型的なすなわち第二世代の抗精神病薬（例えばリスペリドン、オランザピン）でより少なく顕著であり、そして、原型の非典型的抗精神病薬と考えられるクロザピンでは事実上非存在でさえある。非典型的抗精神病薬で観察されるＥＰＳのより低い発生率を説明するために提案された多様な理論のなかで、最近１５年間に多くの注意をひいたものはマルチ受容体仮説である。それは、多くの非典型的抗精神病薬が、ドーパミンＤ２受容体に加え多様な他の神経伝達物質受容体、とりわけセロトニン５−ＨＴ２受容体と相互作用する一方、ハロペリドールのような典型的抗精神病薬はＤ２受容体により選択的に結合することを示す、受容体結合研究から当然の結果としてそうなる。全部の主要な非典型的抗精神病薬が臨床上適切な投薬量でセロトニン５−ＨＴ２受容体を完全に占有するがしかし運動の副作用の誘発においてなお異なるために、この理論に近年異議が申し立てられてきた。マルチ受容体仮説に対する代替として、ＫａｐｕｒとＳｅｅｍａｎ（“Ｄｏｅｓ ｆａｓｔ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｌａｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ？：Ａ ｎｅｗ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ”、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００１、１５８：３ ｐ．３６０−３６９）は、非典型的抗精神病薬は、ドーパミンＤ２受容体からそれらが解離する速度により典型的抗精神病薬と識別し得ると提案した。Ｄ２受容体からの迅速な解離は、抗精神病薬を生理学的ドーパミン伝達により順応させて、運動の副作用を伴わない抗精神病効果を可能にするとみられる。この仮説はクロザピンおよびクエチアピンを考慮する場合にとりわけ説得力がある。これら２種の薬物はドーパミンＤ２受容体からの最も速い解離速度を有し、そしてそれらはヒトでＥＰＳを誘発することの最低の危険を有する。逆に、ＥＰＳの高頻度を伴う典型的な抗精神病薬は、最も遅く解離するドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである。従って、Ｄ２受容体からのそれらの解離速度に基づき新たな薬物を同定することが、新たな非典型的抗精神病薬を提供するための妥当な戦略として出現する。付加的な最終目標は、迅速に解離する特性を、ドーパミンＤ２受容体に対する選択性と組み合わせることである。現在の非典型的抗精神病薬の複数の受容体プロファイルは、体重増加および糖尿病のような他の副作用の原因であると考えられている。選択的Ｄ２アンタゴニストを探すことは、しばらくの間１アプローチとして無視されていたが、しかし、診察室でより選択的な化合物を使用することが、現在の非典型的抗精神病薬と関連する代謝障害の発生を低下させうることが、われわれの信念である。
上で説明されたところの有利な薬理学的プロファイル、とりわけ低下された運動の副作用、および代謝障害を発症することの低下された危険をもたらす他の受容体との適度若しくは無視できる相互作用を有する、迅速に解離するドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである新規化合物を提供することが、本発明の目的である。
この最終目標は、式（Ｉ）：
Figure 2009514815
式中
Ｒは水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１はフェニル；水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、パーフルオロＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているフェニル；チエニル；ハロおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１若しくは２個の置換基で置換されているチエニル；Ｃ３−８シクロアルキル；またはＣ５−７シクロアルケニルであり；
Ｒ２は水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−４アルキル若しくはパーフルオロＣ１−４アルキルであり；ならびに
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素若しくはハロである、
で表される新規化合物、その製薬学的に許容できる塩、水和物および溶媒和物、ならびに立体異性体により達成される。
［発明の詳細な記述］
本発明の化合物は、迅速に解離するＤ２受容体アンタゴニストであり、活性は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）、４２（４）、７３０−７４１の６−フェニル−Ｎ−［４−ピペリジニル］−３−ピリダジンアミン誘導体のいずれにも、Ｆａｒｍａｃｏ、Ｖｏｌ．３５、ｎｏ．１１、１９８０、９５１−９６４ページの置換Ｎ−［４−ピペリジニル］−２−アミノピリミジンのいずれにも帰されない。この特性は、本発明の化合物を、統合失調症、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身の医学的状態による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、別の方法で明記されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大うつ障害、気分変調障害、月経前不快気分性障害、別の方法で明記されない抑うつ障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環病、別の方法で明記されない双極性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、別の方法で明記されない気分障害；全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害；精神発達障害；広汎性発達障害；注意欠陥障害、注意欠陥／多動障害、破壊的行動障害；偏執型人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｉｄ ｔｙｐｅ）人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐｉｃａｌ ｔｙｐｅ）人格障害；チック障害、トゥーレット症候群；物質依存；物質濫用；物質離脱；トリコチロマニーの処置若しくは予防での医薬品としての使用にとりわけ適するようにする。
当業者は、下の実験の部に提供される実験データに基づき化合物の選択を行い得る。化合物のいかなる選択も本発明に包含される。
例えば、本発明は、とりわけ、Ｒ３がトリフルオロメチルであり；ならびにＲ、Ｒ４およびＲ５が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
式（Ｉ）の他の興味深い化合物は、Ｒ２が水素若しくはメチルであるものである。
Ｒ１が４−フルオロフェニル若しくは３，４−ジフルオロフェニルである式（Ｉ）の化合物がとりわけ興味深い。
式（Ｉ）の化合物のなかで、Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トロフルオロメチル）ピリダジン−３−アミンおよびＮ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トロフルオロメチル）ピリダジン−３−アミンが最も興味深い。
本出願を通じ、単独で使用される場合および「Ｃ１−４アルキルオキシ」、「パーフルオロＣ１−４アルキル」、「ジＣ１−４アルキルアミノ」のような組合せで使用される場合の「Ｃ１−４アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルを包含し、該用語；「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルを包含し；「パーフルオロＣ１−４アルキル」は例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびノナフルオロブチルを包含し；Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含し；Ｃ５−７シクロアルケニルはシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含する。
製薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸付加塩の形態を含んでなるように定義する。前記塩は、塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロ水素酸、とりわけ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびマンデル酸で処理することにより得ることができる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離の形態に転化し得る。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成しうる水和物およびアルコール和物を指す。
上で使用されるところの「立体化学異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体化学異性体の混合物を示し、前記混合物は基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環状の（部分的に）飽和の基上の置換基はｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓいずれかの配置を有しうる。二重結合を包含する化合物は前記二重結合でＥ若しくはＺ立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体は本発明の範囲内に包含される。
下述される方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分離手順に従って相互から分離し得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成しうる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化しうる。前記ジアステレオマー塩の形態はその後例えば選択的結晶化若しくは分別結晶により分離され、そして、鏡像異性体がそれからアルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替の一様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体にもまた由来しうるが、但し該反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は鏡像異性的に純粋な出発原料を有利に使用することができる。
薬理学
陽性の症状に対し活性かつ改良された安全性プロファイル（低いＥＰＳ発生率および代謝障害なし）を有する抗精神病化合物を見出すため、われわれはドーパミンＤ２受容体と選択的に相互作用しかつこの受容体から迅速に解離する化合物についてスクリーニングした。化合物を、最初に、［３Ｈ］スピペロンおよびヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜を使用する結合アッセイでそれらのＤ２アフィニティーについてスクリーニングした。１μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物を、Ｊｏｓｅｅ Ｅ．ＬｅｙｓｅｎとＷａｌｔｅｒ Ｇｏｍｍｅｒｅｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８４、４（７）、８１７−８４５により公表された方法から翻案した間接的アッセイで、それらの解離速度を評価するため試験した。
化合物は、５０種以上の一般的なＧタンパク質共役型受容体の一団（ＣＥＲＥＰ）でさらにスクリーニングし、そして、試験される受容体に対し低アフィニティーを有するはずである明瞭なプロファイルを有することが見出された。
化合物のいくつかは、「イヌでのアポモルヒネ誘発性嘔吐試験」および「ラットでのアポモルヒネ試験」のようなｉｎ ｖｉｖｏモデルでさらに試験し、そして経口で生物学的に利用可能であることが見出された。
式（Ｉ）の化合物の前述の薬理学を鑑みれば、それらは医薬品としての使用、とりわけ抗精神病薬としての使用に適するということに当然の結果としてなる。より具体的には、該化合物は、統合失調症、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身の医学的状態による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、別の方法で明記されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大うつ障害、気分変調障害、月経前不快気分性障害、別の方法で明記されない抑うつ障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環病、別の方法で明記されない双極性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、別の方法で明記されない気分障害；全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害；精神発達障害；広汎性発達障害；注意欠陥障害、注意欠陥／多動障害、破壊的行動障害；偏執型人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｉｄ ｔｙｐｅ）人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐｉｃａｌ ｔｙｐｅ）人格障害；チック障害、トゥーレット症候群；物質依存；物質濫用；物質離脱；トリコチロマニーの処置若しくは予防での医薬品としての使用に適する。
前段落で挙げられたところの障害に苦しめられる患者の処置を至適化するため、式（Ｉ）の化合物を他の向精神性化合物と一緒に投与しうる。従って、統合失調症の場合、陰性および認知症状を標的としうる。
本発明は、こうした障害に苦しめられる温血動物の処置方法もまた提供し、前記方法は、上述された障害の処置において有効な式（Ｉ）の化合物の治療量の全身投与を含んでなる。
本発明は、医薬品、とりわけ抗精神病医薬品、より具体的には、統合失調症、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身の医学的状態による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、別の方法で明記されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大うつ障害、気分変調障害、月経前不快気分性障害、別の方法で明記されない抑うつ障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環病、別の方法で明記されない双極性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、別の方法で明記されない気分障害；全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害；精神発達障害；広汎性発達障害；注意欠陥障害、注意欠陥／多動障害、破壊的行動障害；偏執型人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｉｄ ｔｙｐｅ）人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐｉｃａｌ ｔｙｐｅ）人格障害；チック障害、トゥーレット症候群；物質依存；物質濫用；物質離脱；トリコチロマニーの処置若しくは予防での医薬品の製造のための上で定義されたところの式（Ｉ）の化合物の使用にもまた関する。
こうした疾患の処置の当業者は、下に提示される試験結果から有効な治療的１日量を決定し得る。有効な治療的１日量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重までであるとみられる。
本発明は、製薬学的に許容できる担体、および、有効成分として治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。
投与の容易さのため、主題の化合物は、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。本発明の化合物、とりわけ式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらのＮ−オキシドの形態およびそれらのプロドラッグ、またはそれらのいずれかのサブグループ若しくは組合せを、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身に投与するのに通常使用される全部の組成物が引用されうる。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての場合によっては付加塩の形態の特定の化合物の有効量を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態に組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態を取りうる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ経口で、直腸で、経皮で、非経口注入若しくは吸入による投与に適する単位投薬形態物で望ましい。例えば、経口投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のような通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。投与でのそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態物を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は長時間作用のため油中で処方しうる。本目的上適切な油は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体の形態の製剤に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物では、担体は、小さな比率のいずれかの性質の適する添加物（この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない）と場合によっては組合せた浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなる。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ／若しくは所望の組成物の製造のために役立ちうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、軟膏剤として投与しうる。式（Ｉ）の化合物の酸若しくは塩基付加塩は、対応する塩基若しくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により、水性組成物の製造でより適する。
前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため単位投薬形態物に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位投薬形態物は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位投薬形態物の例は、錠剤（割線付き若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤など、およびそれらの分離された倍数である。
本発明の化合物は強力な経口で投与可能な化合物であるため、経口での投与のための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物がとりわけ有利である。
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるために、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、とりわけヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒が、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および／若しくは安定性を改良しうる。
製造法
式（Ｉ）、
Figure 2009514815
［式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前に定義されたとおりである］の化合物は、式（ＩＩ）、
Figure 2009514815
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）中で定義されたとおりである］の中間体を、１，２−ジクロロエタンのような適する反応不活性溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような適する還元剤、酢酸のような適する酸触媒の存在下に、式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ［式中ＲおよびＲ１は前に定義されたとおりである］と反応させることにより製造した。
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）、
Figure 2009514815
［式中Ｐはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適する保護基を表す］の保護されたピペリジン誘導体を、式（Ｖ）、
Figure 2009514815
の３−クロロピリダジンと、溶融物中のような適する反応条件下でヨウ化カリウムのような適する触媒の存在下に反応させること、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルについてメタノール中塩酸のような適する条件下での中間体（ＶＩ）
Figure 2009514815
中の保護基の脱保護により、製造した。
式（Ｖ）の中間体は商業的に入手可能であるか、若しくは化学文献（Ｒ３＝ＣＦ３について、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９、５５（５２）、１５０６７−１５０７０を参照されたい）に記述されるものに類似の手順により製造し得るかのいずれかである。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の３−クロロピリダジンを、式（ＶＩＩ）
Figure 2009514815
のピペリジン誘導体と、アルカノール、例えば１−ブタノールのような適する溶媒中、上昇された温度で、ジイソプロピルアミンのような適する塩基の存在下で反応させてもまた製造し得る。
式（ＶＩＩ）の中間体は、４，４−エチレンジオキシピペリジン（ＶＩＩＩ）を、１，２−ジクロロエタンのような適する反応不活性溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような適する還元剤、酢酸のような適する酸触媒の存在下で、式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒの中間体と反応させることにより製造した。
式（ＩＸ）
Figure 2009514815
の生じる中間体は、塩酸のような酸での処理により脱保護して、式（Ｘ）
Figure 2009514815
の中間体を生じ、これをその後、エタノールのような適する反応不活性溶媒中、水素のような適する還元剤、炭上パラジウムのような適する触媒の存在下に、式Ｒ２−ＮＨ２（ＸＩ）のアミンと反応させた。
Ｒ５がクロロを表す式（ＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）
Figure 2009514815
［式中Ｌはトシルのような脱離基を表す］のピペリジンを、式（ＸＩＩＩ）
Figure 2009514815
［式中Ｒ３は前で定義されたとおりである］のピリダジンと、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下で反応させること、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルについてメタノール中塩酸のような適する条件下での式（ＶＩ）の中間体中の保護基の脱保護により製造した。
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、アミノ化およびその後のハロゲン化により式（Ｖ）のピリダジンから製造し得る。
実験の部
化学
実施例（Ｅ１−Ｅ４５）の最終精製は、記述される溶離液を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、若しくはＨｙｐｅｒｐｒｅｐ ＲＰ １８ ＢＤＳ（Ｓｈａｎｄｏｎ）（８μｍ、２００ｍｍ、２５０ｇ）カラムでの逆相調製的ＨＰＬＣいずれかにより実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９０％ ０．５％酢酸アンモニウム＋１０％アセトニトリル；移動相Ｂ：メタノール；移動相Ｃ：アセトニトリル）を使用して、４０ｍｌ／分の流速を伴う７５％Ａおよび２５％Ｂで開始し、同一条件で０．５分間保持、次いで０．０１分で８０ｍｌ／分までの流速の増大、４１分で５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、２０分で１００％Ｃまでの勾配法を実施し、そしてこれらの条件を４分間保持した。
１ＨスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ３６０分光計で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに関してｐｐｍで表した。
記述１
４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１）
Figure 2009514815
３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（４．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９、５５（５２）、１５０６７−１５０７０に記述されるものに類似の手順により製造した）、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（９．６３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（触媒）の混合物を、溶融物中１５０℃で３０分間加熱した。この期間の後に反応混合物を水で希釈しかつジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ；１％〜４％メタノール中アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製してＤ１（７．０６ｇ、８５％）を生じた。Ｃ１５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２は３４６を必要とし；測定値３４７（ＭＨ＋）。
記述２
Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｄ２）
Figure 2009514815
メタノール（１００ｍｌ）中のＤ１（７．０６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および塩酸／イソプロパノール（６Ｎ、１００ｍｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。この期間の後に溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をアセトニトリルとともに摩砕した。固体生成物を濾過分離しかつ乾燥して、Ｄ２を二塩酸塩として生じた（６．０５ｇ、９５％）。Ｃ１０Ｈ１３Ｆ３Ｎ４は２４６を必要とし；測定値２４７（ＮＨ＋）
二塩酸塩（Ｄ２）は、実施例化合物のその後の製造で直接使用したか、若しくは、あるいは、使用前に遊離塩基に転化したかのいずれかであった。遊離塩基は、二塩酸塩の水への溶解、炭酸ナトリウムで塩基性化すること、およびジクロロメタンで抽出することにより製造した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後に溶媒を真空中で蒸発させて遊離塩基（Ｄ２ａ）を生じた。
記述３
８−（３，４−ジフルオロベンジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Ｄ３）
Figure 2009514815
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４．４０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、４，４−エチレンジオキシピペリジン（４．４０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．４０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。この期間の後に反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を真空中で蒸発させてＤ３（７．９ｇ、９８％）を生じた。Ｃ１４Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２は２６９を必要とし；測定値２７０（ＭＨ＋）
記述４
１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−オン（Ｄ４）
Figure 2009514815
塩酸（５Ｎ、１５０ｍｌ）中のＤ３（７．９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間加熱した。この期間の後に反応混合物をジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）、およびその後炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。該混合物をその後ジクロロメタンで抽出し、そして抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ溶媒を真空中で蒸発させてＤ４（５．４ｇ、８２％）を生じた。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２ＮＯは２２５を必要とし；測定値２２６（ＮＨ＋）
記述５
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（Ｄ５）
Figure 2009514815
メタノール（１５０ｍｌ）中のＤ４（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）、チオフェン溶液（ジイソプロピルエーテル中４％；２ｍｌ）、メチルアミン溶液（水中４０％、１０ｍｌ）および１０％炭上パラジウム（２ｇ）の懸濁液を、１等量（約６００ｍｌ）の水素が取り込まれるまで雰囲気圧および温度で水素化した。この期間の後に反応混合物を濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；５％〜１０％メタノール中アンモニア／ジクロロメタン）により精製してＤ５（４．７ｇ、８１％）を生じた。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２は２４０を必要とし；測定値２４１（ＭＨ＋）
記述６
６−トリフルオロメチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ６）
Figure 2009514815
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（１．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９、５５（５２）、１５０６７−１５０７０に記述されるものに類似の手順により製造した）および水酸化アンモニウム（３０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ；０〜９Ｂａｒｒ）中１００℃で１時間加熱した。この期間の後に反応混合物を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させてＤ６（１．３ｇ、９３％）を生じた。Ｃ５Ｈ４Ｆ３Ｎ３は１６３を必要とし；測定値１６４（ＭＨ＋）
記述７
４−クロロ−６−トリフルオロメチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ７）
Figure 2009514815
アセトニトリル（１６０ｍｌ）中のＤ６（４．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（３．３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１８時間加熱した。この期間の後に反応を室温に冷却し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；３％〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製してＤ７（１．６ｇ、３３％）を生じた。Ｃ５Ｈ３ＣｌＦ３Ｎ３は１９７を必要とし；測定値１９８（ＭＨ＋）
記述８
４−｛［４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ８）
Figure 2009514815
窒素下０℃のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のＤ７（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａＨ（油中６０％；３９０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する前に、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物をその後８０〜９０℃の間で６時間加熱した。室温に冷却した後に溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解しかつ水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３％ジクロロメタン中メタノール）により精製してＤ８（１．１ｇ、３７％）を生じた。Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２は３８０を必要とし；測定値３８１（ＭＨ＋）。
記述９
４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｄ９）
Figure 2009514815
メタノール（１００ｍｌ）中のＤ８（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および塩酸／イソプロパノール（６Ｎ、２０ｍｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。この期間の後に反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をメタノールに再溶解し、そして溶液をメタノール性アンモニアでアルカリ性にした。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％〜１５％ジクロロメタン中メタノール性アンモニア）により精製してＤ９（７０ｍｇ、９％）を生じた。Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４は２８０を必要とし；測定値２８１（ＭＨ＋）。
［実施例１］
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ１）
Figure 2009514815
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のＤ２ａ（２．６１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後に、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチし、有機層を取り出し、乾燥しかつ溶媒を真空中で蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ；２％〜５％メタノール中アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製してＥ１（２．３９ｇ、６１％）を生じた。Ｃ１７Ｈ１７Ｆ５Ｎ４は３７２を必要とし；測定値３７３（ＭＨ＋）；ｍｐ：１６７．７〜１６８．９℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．５０（ｑｄ、Ｊ＝１１．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｔｄ、Ｊ＝１１．４、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例２］
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ２）
Figure 2009514815
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＤ２（１．７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．６６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および樹脂上トリアセトキシホウ水素化物（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；２．２ｍｍｏｌ／ｇ；３等量）の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。この期間の後に反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ；２％〜６％メタノール中アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製してＥ２（０．７９ｇ、４２％）を生じた。Ｃ１７Ｈ１８Ｆ４Ｎ４は３５４を必要とし；測定値３５５（ＭＨ＋）；ｍｐ：１６３．３〜１６５．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．４８（ｑ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例１２］
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ１２）
Figure 2009514815
ｎ−ブタノール（４ｍｌ）中のＤ５（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリダジン（１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ；０〜９Ｂａｒｒ）中１９０℃で２時間加熱した。この期間の後に反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（前述されたところの条件）による精製がＥ１２（２１０ｍｇ、５４％）を生じた。Ｃ１８Ｈ１９Ｆ５Ｎ４は３８６を必要とし；測定値３８７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７４（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｑｄ、Ｊ＝１２．０、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例１６］
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ１６）
Figure 2009514815
ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の１−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）（第ＷＯ２００１０９８２７３号明細書に記述されるものに類似の手順により製造した）、３，６−ジクロロピリダジン（６７０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９４０ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ；０〜９Ｂａｒｒ）中１２０℃で４０分間加熱した。この期間の後に反応混合物を水で希釈しかつジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（前述されたところの条件）による精製がＥ１６（２２８ｍｇ、１５％）を生じた。Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４は３３６を必要とし；測定値３３７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｑｄ、Ｊ＝１１．５、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）
［実施例４５］
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−α−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ４５）
Figure 2009514815
Ｄ２ａ（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアセトフェノン（１８６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（８７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（０．７ｍｌ）を添加する前に室温で１時間攪拌し、そして該反応をさらなる１時間攪拌した。この期間の後に、シアノホウ水素化ナトリウム（６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加しそして該反応を室温で一夜攪拌した。該反応混合物をその後ジクロロエタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（１ｍｌ）を添加しかつ該混合物を攪拌しかつその後濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に再溶解し、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄しかつ乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該混合物を濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（前述されたところの条件）による精製はＥ４５（１０６ｍｇ、５５％）を生じた。Ｃ１８Ｈ２０Ｆ４Ｎ４は３６８を必要とし；測定値３６９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５−１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、７．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）
以下の実施例（Ｅ３〜Ｅ１１）は、Ｄ２若しくはＤ２ａおよび対応するベンズアルデヒドから、実施例１および２に記述されるものに類似の手順により製造した。実施例（Ｅ１３〜Ｅ１４）は、対応するベンズアルデヒドから、実施例１２に記述されるものに類似の手順により製造した。
Figure 2009514815
Figure 2009514815
以下の実施例（Ｅ１５〜Ｅ３９）は、記述１〜５ならびに実施例１、２、１２および１６に記述されるものに類似の手順により製造した。
Figure 2009514815
Figure 2009514815
Figure 2009514815
以下の実施例（Ｅ４０）は、記述１〜５ならびに実施例１、２および１２に記述されるものに類似の手順により製造した。
Figure 2009514815
以下の実施例（Ｅ４１〜４５）は、記述１〜９ならびに実施例１、２、１２、１６および４５に記述されるものに類似の手順により製造した。
Figure 2009514815
以下の名称は実施例番号を指す：
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ１）
Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ２）
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ３）
Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ４）
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ５）
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ６）
Ｎ−［１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ７）
Ｎ−［１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ８）
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ９）
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ１０）
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ１１）
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ１２）
Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ１３）
Ｎ−［１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ１４）
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ１６）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ１７）
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ１８）
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ１９）
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ２０）
Ｎ−［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ２１）
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ２２）
Ｎ−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ２３）
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ２４）
Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ２５）
Ｎ−［１−（２，５−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ２６）
Ｎ−［１−（２，４，５−トリメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ２７）
Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ２８）
Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ２９）
Ｎ−［１−（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ３０）
Ｎ−［１−（４，５−ジメチルチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ３１）
Ｎ−［１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ３２）
Ｎ−［１−（１−シクロヘキシ−１−エン−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ３３）
Ｎ−［１−（１−シクロヘキシ−３−エン−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ３４）
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ３５）
Ｎ−［１−（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ３６）
Ｎ−［１−（３−フルオロ−６−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ３７）
Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ３８）
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｅ３９）
Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−６−メチルピリダジン−３−アミン（Ｅ４０）
Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ４１）
Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ４２）
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−ピリダジン−３−アミン（Ｅ４３）
Ｎ−［１−（４−フルオロ−α−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ４４）
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−α−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ４５）
薬理学
ヒトＤ２Ｌ受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アフィニティー
ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞の凍結膜を融解し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｚ Ｔ２５ホモジナイザーを使用して短時間均質化し、そしてＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌを含有するトリス−ＨＣｌアッセイ緩衝液（それぞれ５０、１２０、２、１および５ｍＭ、ＨＣｌでｐＨ７．７に調節した）で、特異的および非特異的結合に至適化した適切なタンパク質濃度に希釈した。放射リガンド［３Ｈ］スピペロン（ＮＥＮ、比活性約７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を２ｎｍｏｌ／Ｌの濃度でアッセイ緩衝液で希釈した。調製した放射リガンド（５０μｌ）を、５０μｌの１０％ＤＭＳＯ対照、ブタクラモール（１０−６ｍｏｌ／ｌ最終濃度）若しくは目的の化合物のいずれかと一緒にその後、４００μｌの調製した膜溶液とインキュベート（３０分、３７℃）した。膜に結合した活性を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収集装置を通してＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレート上に濾過し、そして氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６×０．５ｍｌ）で洗浄した。、シンチレーション液を添加しかつＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数する前にフィルターを乾燥させた。特異的結合したパーセントおよび競合結合曲線を、Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｔｉｇｈｔｆｕｌ）を使用して計算した。全化合物は、Ｅ８、Ｅ２５、Ｅ４１、Ｅ４２、Ｅ４４およびＥ４５（ｐＩＣ５０＞５．２）を除き＞６．０のｐＩＣ５０値を有した。
迅速な解離
１μＭより優れたＩＣ５０を示す化合物を、Ｊｏｓｅｅ Ｅ．ＬｅｙｓｅｎとＷａｌｔｅｒ Ｇｏｍｍｅｒｅｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８４、４（７）、８１７−８４５により公表された方法から翻案した間接的アッセイで、それらの解離速度を評価するため試験した。それらのＩＣ５０の４倍の濃度の化合物を、最初に２ｍｌの容量中でヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜と２５℃で１時間インキュベートし、その後、４０ウェルｍｕｌｔｉｖｉｄｏｒを使用して吸引下にガラス繊維フィルターで濾過した。直後に真空を解放した。０．４ｍｌの１ｎＭ［３Ｈ］スピペロンを含有する予め加温した緩衝液（２５℃）をフィルターに５分間添加した。真空を開始すること、および２×５ｍｌの氷冷緩衝液での直接のすすぎによりインキュベーションを停止した。フィルターに結合した放射活性を液体シンチレーション分光計で測定した。該アッセイの原理は、化合物がＤ２受容体から迅速に解離するほど、［３Ｈ］スピペロンがＤ２受容体に迅速に結合するという仮定に基づく。例えば、Ｄ２受容体を１８５０ｎＭ（４×ＩＣ５０）の濃度のクロザピンとインキュベートする場合、［３Ｈ］スピペロン結合は、フィルター上での５分インキュベーション後にその全結合能力（薬物の非存在下で測定される）の６０〜７０％に同等である。他の抗精神病薬とインキュベートされる場合、［３Ｈ］スピペロン結合は２０と５０％の間で変動する。クロザピンは各濾過操作で包含したため、試験した化合物は、それらがクロザピンと同じくらい迅速に若しくはクロザピンより迅速に解離していた場合に迅速に解離するＤ２アンタゴニストとみなした。全部の測定した化合物は、クロザピンのものより迅速な解離速度、すなわち＞５０％を有した。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2009514815
     式中
    Ｒは水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１はフェニル；水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、パーフルオロＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているフェニル；チエニル；ハロおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１若しくは２個の置換基で置換されているチエニル；Ｃ３−８シクロアルキル；またはＣ５−７シクロアルケニルであり；
    Ｒ２は水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３はハロ、Ｃ１−４アルキル若しくはパーフルオロＣ１−４アルキルであり；そして
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素若しくはハロである、
    の化合物、あるいはその製薬学的に許容できる塩、水和物若しくは溶媒和物、またはそれらの立体異性体。
  2. Ｒ３がトリフルオロメチルであり；そしてＲ、Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が水素若しくはメチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が４−フルオロフェニル若しくは３，４−ジフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. 化合物がＮ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トロフルオロメチル）ピリダジン−３−アミンである、請求項１に記載の化合物。
  6. 化合物がＮ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（トロフルオロメチル）ピリダジン−３−アミンである、請求項１に記載の化合物。
  7. 治療上有効な量の請求項１で定義されるところの化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  8. 医薬品としての使用のための請求項１で定義されるところの化合物。
  9. 抗精神病薬としての使用のため請求項８で定義されるところの化合物。
  10. 統合失調症、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身の医学的状態による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、別の方法で明記されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大うつ障害、気分変調障害、月経前不快気分性障害、別の方法で明記されない抑うつ障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環病、別の方法で明記されない双極性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、別の方法で明記されない気分障害；全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害；精神発達障害；広汎性発達障害；注意欠陥障害、注意欠陥／多動障害、破壊的行動障害；偏執型人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｉｄ ｔｙｐｅ）人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐｉｃａｌ ｔｙｐｅ）人格障害；チック障害、トゥーレット症候群；物質依存；物質濫用；物質離脱；トリコチロマニーの処置若しくは予防での医薬品としての使用のための、請求項８で定義されるところの化合物。
  11. （ａ）式（ＩＩ）
    Figure 2009514815
     ［式中、Ｒ２〜Ｒ５は請求項１で定義されるとおりである］の中間体を、反応不活性溶媒中、還元剤および酸触媒の存在下で、式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ［式中ＲおよびＲ１は請求項１で定義されるとおりである］の中間体と反応させる段階；若しくは
    （ｂ）式（Ｖ）
    Figure 2009514815
     ［式中、Ｒ３〜Ｒ５は請求項１で定義されるとおりである］の中間体を、反応不活性溶媒中、塩基の存在下に、式（ＶＩＩ）
    Figure 2009514815
     ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義されるとおりであるところである］の中間体と反応させる段階
    を含んでなる、式（Ｉ）
    Figure 2009514815
     ［式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１で定義されるとおりである］の化合物の製造方法。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JO2642B1 (en) * 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
EP2148872A1 (en) * 2007-04-23 2010-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CA2682671C (en) 2007-04-23 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
US8906921B2 (en) * 2007-04-23 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
US8653262B2 (en) 2007-05-31 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists and uses thereof
MX2011000043A (es) * 2008-07-03 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv 6-(1-piperazinil)-piridazinas sustituidas como antagonistas del receptor 5-ht6.
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
WO2010012758A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
JP2012512834A (ja) 2008-12-19 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症、喘息及びｃｏｐｄの処置のためのｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−４−カルボキサミド
CN102596961B (zh) 2009-10-30 2015-12-02 詹森药业有限公司 咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物及其作为PDE10抑制剂的用途
CN102933579B (zh) 2009-12-17 2015-07-15 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新的ccr2受体拮抗剂及其用途
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
US10604523B2 (en) 2011-06-27 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
RU2657540C2 (ru) 2012-06-26 2018-06-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств
EP2869822B1 (en) 2012-07-09 2016-09-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
WO2017004537A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
US20180350708A1 (en) * 2017-06-06 2018-12-06 Powertech Technology Inc. Package structure and manufacturing method thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000512623A (ja) * 1996-05-10 2000-09-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ドーパミンｄ▲下４▼レセプターアンタゴニストとしての２，４―ジアミノピリミジン誘導体
JP2002536291A (ja) * 1997-08-15 2002-10-29 ファイザー・プロダクツ・インク ２−（４−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−１−イルメチル）−１ｈ−インドール誘導体

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933823A (en) * 1971-03-29 1976-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Isoxazolopyridine ketone derivatives
DE2341965C3 (de) * 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
US4197304A (en) * 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
NO147672C (no) 1975-09-23 1983-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Analogifremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(1-l1-4-piperidinyl)-arylacetamider
EG12406A (en) * 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
DE3218482A1 (de) 1982-05-15 1983-11-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyessigsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
ES8802151A1 (es) 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
MX173362B (es) 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
PT93060B (pt) 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5461053A (en) * 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
GB9216298D0 (en) 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
EP0737189B1 (en) 1993-12-28 1999-07-28 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
TW406075B (en) * 1994-12-13 2000-09-21 Upjohn Co Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5753679A (en) 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
KR100261139B1 (ko) 1998-01-16 2000-08-01 황준수 신규한 알릴티오피리다진 유도체 및 그의 제조방법
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
YU64303A (sh) 2001-02-23 2006-05-25 Merck & Co.Inc. N-supstituisani nearil-heterociklični antagonisti nmda/nr2b
EP1443046B1 (en) 2001-10-09 2008-12-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 4-(2furoyl)aminopiperidines, intermediates in synthesizing the same, process for producing the same and medicinal use of the same
GB0127832D0 (en) 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
WO2003049736A1 (en) 2001-12-11 2003-06-19 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
CA2474322A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US20030236259A1 (en) 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2003066604A2 (en) 2002-02-05 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
DE60334972D1 (de) 2002-02-22 2010-12-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pyridylsulfon-derivate als 5-ht6 rezeptor liganden
SE0201544D0 (sv) 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
JP3625214B2 (ja) * 2002-09-26 2005-03-02 株式会社マンダム 防腐殺菌剤並びに該防腐殺菌剤を配合した化粧料、医薬品及び食品
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
BRPI0408704A (pt) 2003-03-24 2006-03-07 Hoffmann La Roche benzil-piridazinonas como inibidores de transcriptase reversa
ATE476954T1 (de) 2003-05-07 2010-08-15 Kemira Pigments Oy Zusammensetzungen zur gezielten freisetzung von duftstoffen und aromen
CN100582103C (zh) 2003-05-08 2010-01-20 杏林制药株式会社 作为搔痒治疗药有效的4-(2-呋喃甲酰基)氨基哌啶类化合物
WO2005005779A2 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Genesis Mining Technologies (Pty) Ltd Dual retention cutting arrangement
AU2004259263B2 (en) 2003-07-29 2010-12-16 High Point Pharmaceuticals, Llc Pyridazinyl- piperazines and their use as histamine H3 receptor ligands
EP2316827B1 (en) 2003-07-30 2016-01-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
JP2007501801A (ja) 2003-08-07 2007-02-01 日本たばこ産業株式会社 ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
US7863044B2 (en) 2003-10-24 2011-01-04 Tao Cheng p18 in stem cell manipulations
AR047537A1 (es) 2004-02-10 2006-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piridazinonaureas como antagonistas de integrinas
JP4627315B2 (ja) 2004-03-23 2011-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体
JP2007534740A (ja) 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
CN101005842A (zh) 2004-05-28 2007-07-25 弗特克斯药品有限公司 蕈毒碱性受体调节剂
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
EP1805158B1 (en) 2004-10-29 2018-06-27 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
EP1868652A2 (en) * 2005-04-05 2007-12-26 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Method for shielding functional sites or epitopes on proteins
TW200738676A (en) 2005-06-20 2007-10-16 Schering Corp Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
US7754744B2 (en) 2006-08-15 2010-07-13 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidinamines as somatostatin receptor subtype 5 (SSTR5) antagonists
CA2606658A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-13 Mike Tyers Compositions and methods for treating neurological disorders or damage
TW200829566A (en) 2006-12-08 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JO2642B1 (en) * 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
CA2682671C (en) * 2007-04-23 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
US8906921B2 (en) * 2007-04-23 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
EP2148872A1 (en) * 2007-04-23 2010-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
US8299257B2 (en) * 2007-09-20 2012-10-30 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at M1receptor and their uses in medicine
MX2011000043A (es) * 2008-07-03 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv 6-(1-piperazinil)-piridazinas sustituidas como antagonistas del receptor 5-ht6.
WO2010012758A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000512623A (ja) * 1996-05-10 2000-09-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ドーパミンｄ▲下４▼レセプターアンタゴニストとしての２，４―ジアミノピリミジン誘導体
JP2002536291A (ja) * 1997-08-15 2002-10-29 ファイザー・プロダクツ・インク ２−（４−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−１−イルメチル）−１ｈ−インドール誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5008016826; ＭＯＲＡＧＵＥＳ　Ｊ: ＦＡＲＭＡＣＯ Ｖ３５　Ｎ１１, 1980, Ｐ９５１-９６４, ＥＤＩＺＩＯＮＥ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣＡ，ＳＯＣＩＥＴＡ　ＣＨＩＭＩＣＡ　ＩＴＡＬＩＡＮＡ *

Also Published As

Publication number Publication date
TWI399373B (zh) 2013-06-21
CY1111977T1 (el) 2015-11-04
HRP20110226T1 (hr) 2011-05-31
US20080227791A1 (en) 2008-09-18
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US8940743B2 (en) 2015-01-27
GT200800033A (es) 2009-08-20
EP1943242B1 (en) 2011-01-12
ZA200803668B (en) 2009-09-30
IL191016A (en) 2013-10-31
CA2623160C (en) 2013-10-15
JP5140598B2 (ja) 2013-02-06
PL1943242T3 (pl) 2011-06-30
KR20080067658A (ko) 2008-07-21
KR101351910B1 (ko) 2014-01-16
CA2623160A1 (en) 2007-05-03
MY145609A (en) 2012-03-15
BRPI0617787A2 (pt) 2009-12-01
PT1943242E (pt) 2011-04-06
CN101291925A (zh) 2008-10-22
TW200732321A (en) 2007-09-01
CR10020A (es) 2009-01-16
UA94058C2 (ru) 2011-04-11
ATE495167T1 (de) 2011-01-15
NO20082350L (no) 2008-07-01
DE602006019624D1 (de) 2011-02-24
EP1943242A1 (en) 2008-07-16
AP2607A (en) 2013-03-05
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AU2006307930A1 (en) 2007-05-03
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