JP3773255B2 - Ｃｎｓおよび心血管系疾患治療用複素環化合物 - Google Patents

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Description

発明の背景
１．発明の分野
本発明は、抗-精神病剤として有用なイソクロマン-アルキル-ピペラジニル-アリール化合物に関する。
２．関連技術の説明
クロマン(芳香族環に酸素原子が結合している１-ベンゾピランとしても知られている)およびイソクロマン(芳香族環に酸素原子が結合していない２-ベンゾピランとしても知られている)は、アリールピペラジン(またはアミノピペリジン)として当該分野で知られている。アルキル鎖と互いに結合したクロマンおよびアリールピペラジンも知られている。欧州特許第３００,９０８号は、抗不整脈剤および抗-心臓繊維攣縮剤として有用な(１-ベンゾピラン)-アルキル-(ピペラジニルまたはアミノピペリジン)-アリールを開示している。ＣＮＳおよび心血管系疾患に有用である発明の化合物は、２-ベンゾピラン環の炭素１に-アルキル-ピペラジニル(またはアミノピペリジニル)-アリールを要する。
ヒドロキシ、アルコキシまたはｏ-メチレンジオキシ置換基をその芳香族環に有し、かつアルキル鎖によってアリールピペラジン(ピペリジン)に結合した種々のイソクロマン、チオイソクロマン、ベンゾキセピンおよびベンゾチエピンが知られている。これらの化合物は、抗精神病剤および血圧降下剤として有用であるとして開示されている。発明の化合物は、ＣＮＳおよび心血管系疾患におけるその有用性に、イソクロマン、チオイソクロマン、ベンゾキセピンまたはベンゾチエピン環系の芳香族還上の酸素置換を許容しない。
その芳香族環に結合したヒドロキシ、アルコキシまたはｏ-メチレンジオキシ官能基を有し、かつアルキル鎖によってアリールピペラジン(ピペリジン)に結合した別の群のイソクロマン、チオイソクロマン、ベンゾキセピンおよびベンゾチエピンが、抗精神病剤および血圧降下剤として有用であることが知られている。発明の化合物は、ＣＮＳおよび心血管系疾患のおけるその有用性に、イソクロマン、チオイソクロマン、ベンゾキセピンまたはベンゾチエピン環系の芳香族環上の酸素置換を許容しない。
米国特許第４,１７９,５１０号およびその多くの分割出願は、イソクロマン芳香族環状の置換基として酸素を要するイソクロマン-アルキル-ピペラジニル(またはアミノピペリジニル)-アリールを開示している。これらの化合物は、血圧降下剤および抗精神病剤として有用であると開示されている。
また、前記の化合物を調製するのに有用であるとして、イソクロマン-、イソチオクロマン-、２-ベンゾキセピン-、および-２-ベンゾチエピン-アルキルオキシエタノールが開示されている。さらに詳細には、７,８-ジメトキシベンゾキセピンは、１-[(６,７-ジメトキシイソクロマン)アルキル]-４-(アリール)ピペラジンとして開示されている。さらに、芳香族環上の置換基としての酸素原子を全てが要し、同じ目的に有用な２-ベンゾキセピン-アルキル-ピペラジン(アミノピペリジン)-アリール、２-ベンゾチエピンおよび２-ベンゾキセピンが開示されている。
オランダ国特許第８,００１,９８１号は、抗精神病剤として有用な１-(２-クロロフェニル)-４-[２-(１,３,４,５-テトラヒドロ-７,８-ジメトキシ-２-ベンゾキセピン-１-イル)エチル]ピペラジンを開示している。
国際公開ＷＯ ９２１８０８９号は、多剤抵抗性に対して細胞を敏感とするのに有用であり、イソクロマンの芳香族環上に酸素が存在することを要件とする、イソクロマン-アルキル-ピペラジニル(アミノピペリジニル)-アリールを開示している。
国際公開ＷＯ ８８０８４２４号は、頭部傷害、脊髄外傷および卒中の治療に有用な、イソクロマンの芳香族環上に酸素が存在することを要件とするイソクロマン-アルキル-ピペラジニル(またはアミノピペリジニル)-アリールを開示している。
国際公開ＷＯ ９０１５０５６号および米国特許第５,１４０,０４０号は、緑内症状、鬱病、高血圧、鬱血性心不全および血管痙攣状態治療用の、種々のアルキルアミンで置換されたイソクロマン、テトラリンおよびジヒドロナフタレンを開示している。
米国特許第４,９９４,４８６号は、精神病、パーキンソン病および嗜癖行動治療用のイソクロマン-アルキル-アミンを開示している。
日本国特許第６１０８３１８０号は、抗潰瘍剤としてのイソクロマン-アルキル-(アルキル)アミンを開示している。
欧州特許第４０４,１９７号は、気管支拡張活性および抗アレルギー活性を有するイソクロマン-アルキル-ピペラジン-アルキル-ケト(アルコール)-アリールを開示している。
日本国特許第５１１２５２８７号(Ｊ ５２０８３８４６号)は、抗鬱活性、鎮痛活性、利尿活性、抗炎症活性および抗喘息活性を有するイソクロマン-アルキル-アミン(ピペラジン)を開示している。
ドイツ国特許第２,６２４,６９３号および英国特許第１５５２００４号は、鎮痛薬、血圧降下薬、抗鬱薬、利尿薬、抗炎症薬、筋肉弛緩薬および血管拡張薬としての、アリールピペラジンを包含するイソクロマン-アルキル-アミンを開示している。これらの化合物は、イソクロマン芳香族環上に酸素置換を要する点で、本発明の化合物とは異なる。
日本国特許第５７１５９７１３号は、抗アレルギー剤としてのイソクロマン-およびテトラリン-(アルキル・スペーサーなし)-ピペラジン-アリールを開示している。発明の化合物は、リンカーとして少なくとも１個の炭素を要する。
米国特許第３,５４９,６５６号および第３,４６７,６７５号、ならびにベルギー国特許第６７８,０３５号は、鬱病治療用のフタラン-、イソクロマン-、およびイソクロメン-アルキレン-アミンを開示している。
欧州特許第４５８,３８７号および米国特許第５,１３７,９１１号は、血小板凝集阻害剤として、細胞内カルシウム・アンタゴニストとして、かつ心臓不整脈、狭心症、卒中および心筋梗塞の治療に有用なイソクロマン-アルキレン-ピペラジン-アルキレン-アリールを開示している。
ドイツ国特許第３,４０９,６１２号は、冠動脈疾患または高血圧予防用のジメトキシイソクロマン-およびベンゾキセピン-アルキル-アミノ-アルキルを開示している。
日本国特許第６ １０８３１８０号は、潰瘍を治療するのに有用なイソクロマン-アルキル-アミンを開示している。欧州特許第４５７,６８６号は、ストレス、痛みおよび精神分裂症治療用のフタランおよびインダンアルキルアミノピペリジニル尿素またはカルバメートを開示している。
同様な化合物には、インダン、インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、ベンゾシクロヘプタン、ベンゾシクロヘプテンが包含される。欧州特許第４９４,８１７号は、痛み、鬱病、不安症、精神病および精神分裂症治療用のドーパミンおよびセロトニン・アンタゴニストとしての、インダン-、テトラリン-、およびベンゾシクロヘプタン-アルキル-ピペラジン-ベンズイソキサゾールおよび-ベンゾチアゾールを開示している。欧州特許第４２８,４３７号は、精神分裂症および鬱病治療用のインダン-アルキル-ピペリジン-ベンズイソキサゾールを開示している。欧州特許第４９０,７７２号は、不安症、鬱病、片頭痛、ストレスおよび糖尿病治療用のテトラリン(ジヒドロナフタレン)-アルキル-ピペラジン-アリールを開示している。ピペラジンに結合するアリール基は、ベンゼン環に縮合した酸素-含有環を有していなければならない。米国特許第４,１３０,６４６号は、鎮静活性、筋肉弛緩活性および神経弛緩活性を有するトランキライザーとして、２-位で-メチレン-ピペラジン-アリールで置換されたテトラリン-、ジヒドロナフタレン-、インダン-、インデン-を開示している。オーストラリア国特許第９１８０２５１号は、ストレス、高血圧、片頭痛、不安症、鬱病、精神分裂症および痛みを治療するのに有用なテトラリン-およびジヒドロナフタレン-アルキル(またはアルケン)-ピペリジン(またはピロリジン、テトラヒドロピリジン)アルキル(アルキルフェニル)を開示している。ポル・ジェイ・ファーマコル・ファーム(Ｐol.Ｊ.Ｐharmacol.Ｐharm.)第３６巻(６)、６９７-７０３頁(１９８４年)は、フェニルが所望によりクロリンでメタ置換されていてもよく、セロトニン分解特性を有するインダン-アルキル-ピペラジン-フェニルを開示している。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第２５巻(１)、７５-８１頁(１９８２年)は、血圧降下活性を有する６,７-ジメトキシイソクロマン-アルキル-ピペラジニル-アリール型化合物を開示している。
米国特許第５,０３２,５９８号および第５,２１５,９８９号は、変数置換基が適当に選択された場合には、本発明のイソクロマンおよびテトラリンが一般的に包含される。
国際公開ＷＯ ８８/０８４２４号および米国特許第５,１２０,８４３号は、置換ピリジニルピペラジニルエチル側鎖を含むジアルコキシイソクロマンを開示している。しかしながら、発明の化合物は、アルコキシ置換を許容しない。
Ｕ-７９,１２９を回避するため
国際公開ＷＯ ９４/００４４１号は、３もしくは４個の炭素原子を含むアルキルリンカーを有する置換アリールまたはヘテロアリールピペラジニル側鎖を含み、セロトニン作動活動、ドーパミン作動活動およびアドレナリン作動活性を有するテトラリンを開示している。本発明の化合物は、アルキル連結基中に３個未満の炭素原子を有する。さらに、そこには、イソクロマン型化合物のいずれの型も開示されていない。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第３７巻、９９-１０４頁(１９９４年)は、混合したセロトニン作動活性およびドーパミン作動活性を有するジヒドロナフタレン-プロピル-アリールピペラジンを開示している。発明の化合物は、２個の炭素リンカーを有する。
コレクション・チェコスロバ・ケミ・コミューニ(Ｃollection Ｃzechoslov.Ｃhem.Ｃommun.)第４３巻、１７６０-７７頁(１９７８年)は、テトラリン基に直接結合したピペラジニル基を有するテトラリンを開示しているが、特許請求する化合物は、該ピペラジン基がテトラリンに直接結合するのを許容しない。
国際公開ＷＯ ９３/１６０５７号は、特許請求する化合物は許容していないピペラジニル置換基がテトラリンに直接結合したテトラリンを開示している。この書類は、イソクロマンではなくクロマンを開示している。
米国特許第３,１４６,２３５号は、分子のテトラリン部分上のケトンを開示しているが；特許請求する化合物はこの置換基を有していない。くわえて、米国特許第３,１４６,２３５号は、テトラリンと分子のピペラジン部分の窒素との間の１-炭素リンカーを開示しているが；特許請求する化合物は、２-炭素リンカーを開示している。
チェコスロバキア特許第１９３,３０３号は、テトラリンと分子のピペラジン部分の窒素との間に炭素リンカーを有しない化合物を開示しているが、特許請求する化合物は２個の炭素リンカーを有する。チェコスロバキア特許第１９３,３０３号の化合物は抗微生物剤として有用であるが、特許請求する化合物はＣＮＳ(精神分裂症、他)および心血管系疾患(心臓繊維攣縮および不整脈)に有用である。
英国特許第１,４３４,８５４号は、１〜４個の炭素リンカーによってピペラジン環の１個の窒素に結合し；１〜４個の炭素の炭素リンカーによってピペラジン環の第二窒素がアリール基に結合した、含硫黄単環式複素環(特に、チオフェン)を開示している。発明は、２個の炭素リンカーによってピペラジン環の第一窒素に連結し、かつ該ピペラジン環の第二窒素とアリール基との間が直接結合(炭素リンカーなし)した二環式複素環(硫黄を含むか含まない)のみを開示している。
強塩基が、脱プロトン化につぐプロトン付加によって、カルボニル化合物に隣接する(α-位)のキラル中心でラセミ化を誘導できることは長く知られているが、ＬＩＶでラセミ化したキラル中心はカルボニルに隣接しておらず、むしろそれはβ-位にある。
発明の概要
式(Ｉ)：
Figure 0003773255
{式中、ｍは０または１；
ｎは０または１；
Ｒ1(１)はα-Ｒ1-1：β-Ｒ1-2、ここにＲ1-1またはＲ1-2の一方は-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキルであって、Ｒ1-1またはＲ1-2のもう一方は-ＣＲ10-1Ｒ10-2-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ、
ここに、Ｒ10-1およびＲ10-2は同一または異なり、-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、
Ｒ11は=ＯまたはＲ11-1：Ｒ11-2、ここにＲ11-1およびＲ11-2は同一または異なり、-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル；
Ｒ2は、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-1およびＲ2-2は-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、
Ｒ2-3は、窒素(Ｎ-)またはメチン(ＨＣ-)、
ｑは１または２]、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-4は
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
ｓは０、１または２]、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-4およびｓは前記定義に同じ]
よりなる群から選択され；
Ｒ3は-Ｏ-または-Ｓ-；
Ｒ4はα-Ｒ4-1：β-Ｒ4-2、ここにＲ4-1またはＲ4-2の一方は：
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキルで、Ｒ4-1またはＲ4-2のもう一方は
-Ｈ
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
-φ、
-ＯＨ、
-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；
Ｒ5はα-Ｒ5-1β-Ｒ5-2、ここにＲ5-1またはＲ5-2の一方は：
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキルで、Ｒ5-1またはＲ5-2のもう一方は
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
-φ、
-ＯＨ、
-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；
ｎが１である場合、Ｒ4-1またはＲ4-2の一方とＲ5-1またはＲ5-2の一方とは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５-、６-または７-員の炭素環を形成でき；
Ｒ6は-Ｈ、
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ6-1ＮＲ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により、１または２個の
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
で置換されてもよい-φ、
-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ(Ｒ6-1)-ＣＯ-Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ(ＣＨ3)3、
Ｒ6とＲ5-1またはＲ5-2の一方とは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５-、６-または７-員の炭素環を形成し；
Ｒ7は-Ｈ
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ7-1ＮＲ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により、１または２個の
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
で置換されていてもよい-φ、
-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ(Ｒ7-1)-ＣＯ-Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ(ＣＨ3)3；
Ｒ8は-Ｈ、
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ8-1ＮＲ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により、１または２個の
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
で置換されていてもよい-φ、
-ＮＲ8-1ＮＲ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ(Ｒ8-1)-ＣＯ-Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ(ＣＨ3)3；
Ｒ9は-Ｈ、
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ9-1ＮＲ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ9-1Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により１または２個の
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ9-1Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
で置換されてもよい-φ、
-ＮＲ9-1ＮＲ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ(Ｒ9-1)-ＣＯ-Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ(ＣＨ3)3；
但し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の２個以下は-Ｈ以外で；
Ａｒ/Ｈｅｔは、
所望により１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい-φ、ここにＲAr/Het-1は、
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は同一または異なり：
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ2-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
-ＯＨ、
-ＳＨ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、
-Ｏ-ＲAr/Het-4、ここにＲAr/Het-4は
-Ｃ1-Ｃ6アルキル、
-ＣＨ2-(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)、
-ＣＨ2-φ、
-(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)、
-ＳＯ2-ＣＦ3、
-ＣＨ2-ＣＦ3-、
-ＣＦ3、
-ＣＯ-ＲAr/Het-2、ここにＲAr/Het-2は前記定義に同じ、
-ＣＯ-ＯＲAr/Het-2、ここにＲAr/Het-2は前記定義に同じ、
-Ｃ≡Ｎ、
-ＮＯ2、
-ＮＲAr/Het-2-ＣＯ-ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、
-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
よりなる群から選択され、
所望により、１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい２-、３-および４-ピリジニル、ここにＲAr/Het-1は前記定義に同じ、
所望により、１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい２-、４-、５-ピリミジニル、ここにＲAr/Het-1は前記定義に同じ}
で示される芳香族二環式アミン、および存在するそのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの医薬上許容される塩を開示する。
また、水存在下、約４０°〜約１１０°の温度にて、式：
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-1、Ｒ2-2およびＸ1は前記定義に同じ]
で示されるピペラジン型化合物と、式：
Figure 0003773255
[式中、ハロゲンは-Ｆまたは-Ｃl]
で示されるハロフェニル化合物とを接触させることよりなる
式：
Figure 0003773255
[式中、Ｒpは-Ｈ、-ＣＯ-ＮＨ2または-ＳＯ2-ＮＨ2；
Ｒoは-Ｈ、-ＣＯ-ＮＨ2または-ＳＯ2-ＮＨ2、但し、
(１)ＲpまたはＲoの一方は-Ｈでなければならないが、
(２)ＲpまたはＲoの一方のみが-Ｈとなり得る；
ピペラジニル型は、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-1は-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、
Ｒ2-2は-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、
Ｘ1は-Ｈ、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ-ブチルオキシカルボニル]、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-1、Ｒ2-2およびＸ1は前記定義に同じ]、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-1、Ｒ2-2およびＸ1は前記定義に同じ]
で示される化合物の製法を開示する。
さらに、２-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンおよびその医薬上許容される塩を開示する。
約５〜約８のｐＨ範囲で、約２０〜約３５°の温度範囲にある水性媒質中にて、光学的に不純な(±)-(イソクロマン-１-イル)酢酸エステル(ＬＩＶ)とシュードモナス・セパシア(Ｐseudomonas cepacia)のリパーゼとを接触させることよりなる光学的に純粋な(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＶ)の製法を開示する。
また、
(１)(＋)-(イソクロマン-１-イル)酢酸と１１を超えるｐＫaを有する塩基とを接触させ、ついで
(２)プロトン供与体で工程(１)の反応混合物をクエンチする：
ことよりなる
(＋)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＶＩ)を、(＋)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＶＩ)および(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＶ)の対応する光学的に不純な混合物にラセミ化する方法を開示する。
精神病、パラフレニー、精神病性鬱病、躁病、精神分裂症、分裂症様障害、血管性頭痛、片頭痛、不安症、薬物嗜癖、痙攣性疾患、照射線障害、人格障害、子供および成人における注意欠陥障害、外傷性晩期ストレス症候群、気分変換、ならびに他の抗精神病(神経弛緩)薬の錐体外部運動性副作用の治療を要するヒトを治療する薬剤を調製するための、
式(Ｉ)：
Figure 0003773255
{式中、ｍは０または１；
ｎは０または１；
Ｒ1(１)はα-Ｒ1-1：β-Ｒ1-2、ここにＲ1-1またはＲ1-2の一方は-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキルで、Ｒ1-1またはＲ1-2のもう一方は-ＣＲ10-1Ｒ10-2-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ、
ここに、Ｒ10-1およびＲ10-2は同一または異なり、-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、
Ｒ11は=ＯまたはＲ11-1：Ｒ11-2、ここにＲ11-1およびＲ11-2は同一または異なり、-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル；
Ｒ2は、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-1およびＲ2-2は-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、
Ｒ2-3は窒素(Ｎ-)またはメチン(ＨＣ-)、
ｑは１または２]、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-4は：
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
ｓは０、１または２]、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-4およびｓは前記定義に同じ]
よりなる群から選択され；
Ｒ3は-ＣＨ2-；
Ｒ4はα-Ｒ4-1：β-Ｒ4-2、ここにＲ4-1またはＲ4-2の一方は：
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキルで、Ｒ4-1またはＲ4-2のもう一方は
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
-φ、
-ＯＨ、
-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；
Ｒ5はα-Ｒ5-1：β-Ｒ5-2、ここにＲ5-1またはＲ5-2の一方は：
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキルで、Ｒ5-1またはＲ5-2のもう一方は
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
-φ、
-ＯＨ、
-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；
ｎが１である場合、Ｒ4-1またはＲ4-2の一方とＲ5-1またはＲ5-2の一方とは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５-、６-または７-員の炭素環を形成でき；
Ｒ6は-Ｈ
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により１または２個の
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
で置換されていてもよい-φ、
-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ(Ｒ6-1)-ＣＯ-Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ(ＣＨ3)3、
Ｒ6とＲ5-1またはＲ5-2の一方とは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５-、６-または７-員の炭素環を形成し；
Ｒ7は-Ｈ、
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により１または２個の
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
で置換されてもよい-φ、
-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ(Ｒ7-1)-ＣＯ-Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ(ＣＨ3)3；
Ｒ8は-Ｈ、
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により、１または２個の
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
で置換されてもよい-φ、
-ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ(Ｒ8-1)-ＣＯ-Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ(ＣＨ3)3；
Ｒ9は-Ｈ、
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ9-1Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ9-1Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により、１または２個の
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ9-1Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
で置換されてもよい-φ、
-ＮＲ9-1Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ(Ｒ9-1)-ＣＯ-Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ(ＣＨ3)3；
但し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の２個以下は-Ｈ以外で；
Ａｒ/Ｈｅｔは、
所望により、１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい-φ、
ここにＲAr/Het-1は、
-Ｆ、
-Ｃl、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は同一または異なり：
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ2-ＮＲAr/Het-2ＮＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
-ＯＨ、
-ＳＨ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、
-Ｏ-ＲAr/Het-4、ここにＲAr/Het-4は、
-Ｃ1-Ｃ6アルキル、
-ＣＨ2-(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)、
-ＣＨ2-φ、
-(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)、
-ＳＯ2-ＣＦ3、
-ＣＨ2-ＣＦ3-、
-ＣＦ3、
-ＣＯ-ＲAr/Het-2、ここにＲAr/Het-2は前記定義に同じ、
-ＣＯ-ＯＲAr/Het-2、ここにＲAr/Het-2は前記定義に同じ、
-Ｃ≡Ｎ、
-ＮＯ2、
-ＮＲAr/Het-2-ＣＯ-ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、
-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
よりなる群から選択され、
所望により１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい２-，３-および４-ピリジニル、ここにＲAr/Het-1は前記定義に同じ、
所望により１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい２-，４-，５-ピリミジニル、ここにＲAr/Het-1は前記定義に同じ、および
Ｒ1(２)がＲ1-3：Ｒ1-4であってＲ3が-ＣＲ3-1：Ｒ3-2-である場合、Ｒ1-3またはＲ1-4の一方とＲ3-1またはＲ3-2の一方とは一緒になって、Ｒ1ならびにＲ3-1およびＲ3-2が結合する炭素原子の間に第二の結合を形成し、
ここに、Ｒ1-3またはＲ1-4のもう一方は-ＣＲ10-1Ｒ10-2-(ＣＲ11)p-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ、ここにＲ10-1、Ｒ10-2、Ｒ11、ｐ、Ｒ2およびＡｒ/Ｈｅｔは前記定義に同じ、
Ｒ3-1またはＲ3-2のもう一方は-Ｈ、
ここに、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は前記定義に同じ；
Ｒ1(３)は=Ｃ[-Ｈ][-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ]、ここにＲ11、Ｒ2およびＡｒ/Ｈｅｔは前記定義に同じであって、
ここに、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は前記定義に同じ；
Ｒ1(４)は=Ｃ[-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ][-Ｈ]、ここにＲ11、Ｒ2およびＡｒ/Ｈｅｔは前記定義に同じ、
ここに、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は前記定義に同じ；
但し、ｍ＝０、ｎ＝０であってＲ3が-ＣＨ2-である場合、Ａｒ/Ｈｅｔは-φまたはハロゲン置換-φではない}
で示される芳香族二環式アミン、存在するそのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの医薬上許容される塩の使用を開示する。
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-[(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]ピペラジン、
４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-[(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]ピペラジン、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシカルボニル)フェニルピペラジン、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-アミノカルボニルフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-シアノフェニル)ピペラジン、
(Ｅ)-４-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフテニル)メチリデンメチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(３,４-ジヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インデン-１-イル)エチル]-１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インデン-１-イル)エチル]-１-(４-アミノカルボニルフェニル)ピペラジン、
４-[１-メチル-２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インデン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド、
４-[４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンゼンスルホンアミド、
４-[４-[２-(３,４-ジヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド、
４-[４-[２-(３,４-ジヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンゼンスルホンアミド、
４-[４-[２-(インデン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、および
４-[４-[２-(インダン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される芳香族二環式アミンを開示する。
発明の詳細な説明
チャートＡは、芳香族二環式アミン(Ｉ)を開示しており、さらに非-芳香族環が５-(ｍ＝０、ｎ＝０)、６-(ｍまたはｎの一方が０であって、ｍまたはｎのもう一方が１)および７-員(ｍ＝１、ｎ＝１)を含む化合物も記載している。ｍは０であってｎは１であるのが好ましい。５-員環化合物は、フタラン、チオフタラン、インダンおよびインデンとして知られている。６-員環化合物は、２-ベンゾピランまたはイソクロマン、チオイソクロマン、テトラリンおよびジヒドロナフタレンとして知られている。７-員環化合物は、２-ベンゾキセピンおよび２-ベンゾチオピンとして知られている。Ｒ3は、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＨ2-または-ＣＨ=となり得る。Ｒ3が-Ｏ-である場合、該芳香族二環式アミン(Ｉ)はフタリン、イソクロマンおよび２-ベンゾキセピンとして知られている。Ｒ3が-Ｓ-である場合、該芳香族二環式アミン(Ｉ)はチオフタラン、イソチオクロマンおよび２-チオベンゾキセピンとして知られている。Ｒ3が-ＣＨ2-である場合、該芳香族二環式アミン(Ｉ)はインダン、テトラリンおよび１,２-ベンゾシクロヘプテンとして知られており、Ｒ3が-ＣＨ=である場合、該芳香族二環式アミン(Ｉ)はインデン、１,２-ジヒドロナフタレンおよび１,２-ベンゾ-１,３-シクロヘプタジエンとして知られている。Ｒ3は-Ｏ-または-ＣＨ2-であるのが好ましい。
Ｒ1は４種の状況：二重結合がない場合、１個の環内二重結合がある場合、および２個の異性体環外二重結合「Ｅ」および「Ｚ」がある場合を提供する。Ｒ1はＲ1-1：Ｒ1-2(ここに一方は-Ｈでもう一方は-ＣＲ10-1Ｒ10-2-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(二重結合なし))であるのが好ましい。Ｒ10は-Ｈ：-Ｈであるのが好ましい。Ｒ11は-Ｈ：-Ｈまたは-Ｈ：Ｃ1アルキルであるのが好ましく；Ｒ11は-Ｈ：-Ｈであるのがさらに好ましい。Ａｒ/Ｈｅｔは-ＣＯ-ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ2、Ｃ1アルコキシおよび-Ｆであるのが好ましく；Ａｒ/Ｈｅｔは-ＣＯ-ＮＨ2または-ＳＯ2-ＮＨ2で置換された-φであるのがさらに好ましい。Ｒ3は-Ｏ-または-ＣＨ2であるのが好ましい。Ｒ4(存在する場合)はα-Ｒ4-1：β-Ｒ4-2(ここにＲ4-1およびＲ4-2は-ＨまたはＣ1アルキル)であるのが好ましく；Ｒ4は-Ｈ：-Ｈであるのがさらに好ましい。Ｒ5はα-Ｒ5-1：β-Ｒ5-2(ここにＲ5-1およびＲ5-2は-ＨまたはＣ1アルキル)であるのが好ましく；Ｒ5は-Ｈ：-Ｈであるのがさらに好ましい。Ｒ6は-Ｈ、-Ｂｒまたは-ＣＯ-ＮＨ2であるのが好ましく；Ｒ6は-Ｈであるのがさらに好ましい。Ｒ7は-Ｈ、-Ｆ、-Ｃl、-Ｂｒまたは-ＣＯ-ＮＨ2であるのが好ましく；Ｒ7は-Ｈまたは-ＣＯ-ＮＨ2であるのがさらに好ましい。Ｒ8は-Ｈ、-Ｂｒ、またはＣ1アルキルであるのが好ましく；Ｒ8は-Ｈであるのがさらに好ましい。Ｒ9は-Ｈであるのが好ましい。芳香族二環式アミン(Ｉ)は、実施例１-２７、３０-５１、５８、６１、７０-７８、８０、８１、８５、８７-８９、９１-１１０の化合物よりなる群から選択されるのが好ましい。該芳香族二環式アミン(Ｉ)は、実施例２、３、７、４８、４９および１０９の化合物よりなる群から選択されるのがさらに好ましい。該芳香族二環式アミン(Ｉ)は、遊離塩基またはメタンスルホン酸塩のいずれかとしての実施例４９の化合物であるのがよりさらに好ましい。
本発明は、その大部分が芳香族二環式アミン(Ｉ)それ自体である。ほとんどの場合において、該芳香族二環式アミン(Ｉ)は、最良の製法を含む当業者によく知られている方法によって容易に調製される。このことがあてはまるため、当業者に知られている方法によって行う各工程については言及しないが、この陳述をもって本明細書に記載されているものとみなす。これがあてはまらない場合には、反応工程が詳細に説明されているであろう。新しい化学には、Ａｒ/Ｈｅｔがフェニル環のパラおよびオルト位で２種の特異基-ＣＯ-ＮＨ2および-ＳＯ2-ＮＨ2によって置換されているＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ基の調製が含まれる(チャートＢ)。さらに、新しい化学には、光学的に不純な(イソクロマン-１-イル)酢酸エチルの酵素的分離が含まれる。くわえて、新しい化学は、望ましくないエナンチオマー、(＋)-(イソクロマン-１-イル)酢酸エチルをラセミ体型の(±)-(イソクロマン-１-イル)酢酸エチルに変換し、それによって、その光学的に純粋な型にそれを再度分離することができる方法である。
チャートＢは、Ａｒ基が-φまたはピリジルであって、
-ＣＯ-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、-ＣＯＯＲAr/Het-2、-Ｃ≡Ｎ、-ＮＯ2または-ＳＯ2-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3のごとき電子陰性置換基によりオルトまたはパラ位で置換されている芳香族二環式アミン(Ｉ)の-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ部分の製法を開示している。塩基(過剰量のピペラジン(ＩＩ)またはジイソプロピルエチルアミンのいずれか)を入れた水のごとき極性溶媒中、高温にて加熱するごとく、適当な置換ピペラジン(ＩＩ)を適当なハロゲン化芳香族化合物(ＩＩＩ)と接触させて、所望の芳香族ピペラジン(ＩＶ)を形成させる。ハロゲン基は-Ｆであるのが好ましい。ＥＷＧとは、電子吸引基を示し、これには前記に明らかにした置換基が含まれる。好ましいＲ2基はピペラジニルである。
チャートＣは、-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔをパラ-メトキシ置換基で調製した後に、第二置換基(-Ｂｒ)をオルト位に付加する特定の例を開示している。１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン[アルコキシ芳香族ピペラジン(Ｖ)]の第二窒素を、適当なブロッキング基と接触させることにより保護して、保護アルコキシ芳香族ピペラジン(ＶＩ)を形成させる。適当な保護基には、ホルメート、ベンジルオキシカルボニルおよびアセチルが含まれ；好ましいブロッキング基はホルメートである。ブロッキング基がホルメートである場合、正味のギ酸エチル中でアルコキシ芳香族ピペラジン(Ｖ)を還流することによって、それを付加することができる。ついで、この保護アルコキシ芳香族ピペラジン(ＶＩ)を、当業者に知られているごとく、適当な試薬(酢酸ナトリウムおよび酢酸存在下の臭素)と反応させて所望の置換基(-Ｂｒ)を導入して保護臭化化合物(ＶＩＩ)を得る。ついで、希塩酸と反応させ、つづいて中和するごとき当業者に知られている方法によって、該保護基を有する保護臭化化合物(ＶＩＩ)を除去して、ブロモアルコキシ化合物(ＶＩＩＩ)を得る。
チャートＤは、特にＲ2がピペラジンである場合のＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ基の知られている製法を開示している。水素および炭素パラジウム触媒またはラネー(Ｒaney)ニッケル触媒のごとき還元剤と反応させることによって、置換ニトロベンゼン(ＩＸ)を置換アニリン型化合物(Ｘ)に還元するか、あるいは別法として、ほとんどの場合、該置換アニリン型化合物(Ｘ)は商業的に購買できる。ついで、高温にてＴＨＦ、トルエン、エチレングリコールまたはクロロベンゼンのごとき溶媒中、塩基を添加するまたはしないで、置換アニリン型化合物(Ｘ)をビス(２-クロロエチル)アミン塩酸塩と加熱し、その塩形態の所望の置換芳香族ピペラジン(ＸＩ)を得る。遊離塩基としての所望の置換芳香族ピペラジン(ＸＩ)を得るためには、塩基を付加して所望の置換芳香族ピペラジン(ＸＩ)の遊離塩基を単離する。
チャートＥは、Ｒ2基がピペリジニルまたはテトラヒドロピリジンであるＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ化合物の好ましい製法を開示している。ピペリジンの窒素原子に結合したベンジル(φ-ＣＨ2-)のごとく前記で論じたように、当業者に知られているように、容易に除去できる基を有するピペリジンケトン(ＸＩＩ)と適当なＡｒ/Ｈｅｔ-グリニャール試薬(ＸＩＩＩ)とを反応させて、保護ヒドロキシピペリジン(ＸＩＶ)を生成する。該保護基は、当業者に知られているように、水素化分解によって除去して、基(ＸＸＶ-Ｃ)であるヒドロキシピペリジン(ＸＶ)を生成することができる。別法として、当業者に知られている方法によって、希塩酸を用いて保護ヒドロキシピペリジン(ＸＩＶ)を脱水素化して保護不飽和ピペリジン(ＸＶＩ)を形成させ、その後、オロフソン試薬[オロフソン(Ｏlofson)ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第４９巻、２０８１および２７９５頁(１９８４年)]を用いることによって最も簡便にその保護基を除去し、(ＸＸＶ-Ｂ)基であるテトラヒドロピリジン(ＸＶＩＩ)を得る。別法として、保護不飽和ピペリジン(ＸＶＩ)を不飽和ピペリジン(ＸＶＩＩ)に変換させる代わりに、当業者に知られている方法によって炭素パラジウム触媒を用いた水素化によって、最初にピペラジン環中の不飽和を除去して保護Ａｒ/Ｈｅｔ-ピペリジン(ＸＶＩＩＩ)を形成させることができる。ついで、好ましくはオルフソン試薬(前記に論じた)を用いて、保護基を有する保護Ａｒ/Ｈｅｔ-ピペリジン(ＸＶＩＩＩ)を除去し、Ｒ2-3がメタンの基(ＸＸＶ-Ａ)であるＡｒ/Ｈｅｔ-ピペリジン(ＸＩＸ)を形成させる。３種の異なるピペリジニルＲ2基は、チャートＥの方法に従って生成する。
チャートＦは、Ａｒ/Ｈｅｔ基が-Ｏ-ＲAr/Het-4で置換された-φである特定のＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ基の調製を開示している。その遊離ピペラジニルの窒素原子を有するヒドロキシフェニルピペラジン(ＸＸＩ)を、当業者に知られているように、ジ-tert-ブチル二炭酸、(ＣＨ3)3-Ｃ-Ｏ-ＣＯ-Ｏ-ＣＯ-Ｏ-Ｃ-(ＣＨ3)3、(ＸＸ)のごとき基と反応させることによって保護して、保護ヒドロキシフェニルピペラジン(ＸＸＩＩ)を形成させる。ついで、フェニル環上にヒドロキシ官能基を有する該保護ヒドロキシフェニルピペラジン(ＸＸＩＩ)を、カンプス(Ｃamps)ら、シンセシス(Ｓynthesis)第７２７(１９８０年)の方法のごとく、当業者に知られているように、所望の-Ｏ-ＲAr/Het-4置換基に変換させて、保護酸素化置換フェニルピペラジン(ＸＸＩＩＩ)を得る。最後に、該保護酸素化置換フェニルピペラジン(ＸＸＩＩＩ)の保護基をトリフルオロ酢酸または塩酸/メタノールのごとき公知の方法によって除去し、所望の酸素化置換フェニルピペラジン(ＸＸＩＶ)を得、塩基で処理した後に生じた塩を単離する。
チャートＧは、Ｒ2基が型(ＸＸＶ-Ｄ)のピペリジニルであるＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ基の調製を開示している。メタノール中のホウ水素化シアノナトリウムまたは水素および炭素パラジウム存在下、当業者に知られているごとく、還元的アミノ化で、保護ピペラジンケトン(ＸＸＶ)を置換アミン(ＸＶＩ)と反応させて保護アミノ置換ピペリジン(ＸＶＩＩ)を得る。ついで、ジイソプロピルエチルアミンまたは過剰量の保護アミノ置換ピペリジン(ＸＸＶＩＩ)のごとき添加塩基存在下にて、この保護アミノ置換ピペリジン(ＸＶＩＩ)を適当なハロゲン化(置換)フェニル基と反応させて、当業者に知られており、かつ水素化分解のごとき当業者に知られている方法で除去される保護基を有する第４級アミン-保護フェニル置換アミノ置換ピペリジン(ＸＸＶＩＩＩ)を形成させて、所望のフェニル置換アミノ置換ピペリジン(ＸＸＩＸ)を得る。
チャートＨは、チャートＤに関して論じたのと同様に、置換ニトロベンゼン(ＩＸ)を対応する置換アニリン型化合物(Ｘ)に還元する点で、第一工程においてチャートＤのプロセスと同様な保護フェニル置換アミノ置換ピペリジン(ＸＸＶＩＩＩ)を調製する別法を開示している。ついで、保護ピペリジンケトン(ＸＸＶ)と置換アミン(ＸＸＶＩ)との反応に関してチャートＧに記載したのと同様に、ホウ水素化シアノナトリウム(ＮａＣＮＢＨ3)およびメタノールまたは水素および炭素パラジウム触媒を用いて、置換アニリン型化合物(ＩＸ)を保護ピペリジンケトンと反応させて、保護ピペリジン置換アミン(ＸＸＸ)を形成させる。この時点で、第二窒素基はＲ2-4-ハロゲン基でアルキル化されるか、または該窒素は、Ｒ2-4を形成して水素化分解のごとき方法によって除去される保護基を有する保護アミノ置換ピペリジン(ＸＸＸＶＩＩＩ)が得られるように、ホウ水素化シアノナトリウムまたは水素および炭素パラジウム触媒およびアルデヒドで還元的にアミノ化されて、所望のフェニル置換アミノ置換ピペリジン(ＸＸＩＸ)が得られる。
チャートＧが、Ｒ2基が型(ＸＸＶ-Ｄ)のピペリジニルであるＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ基の調製を開示しているのに対して、チャートＩはＲ2基が型(ＸＸＶ-Ｅ)のピペリジニルであるＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ基の調製を開示している。当業者に知られている方法によって、ホウ水素化シアノナトリウムおよびアルコール(好ましくはメタノール)または水素および炭素パラジウム触媒の存在下にて、置換アニリン型化合物(Ｘ)を同一または異なる鎖長のヒドロキシアルデヒドと反応させて、ジ(ヒドロキシエチル)フェニルアミン(ＸＸＸＩ)を形成させる。該ヒドロキシ基を、離脱基、好ましくは臭素またはＯ-トシルで置換して、ジアルキル化アニリン(ＸＸＸＩＩ)を形成させる。ついで、ブリチン・オブ・ケミカル・ソサイエティー・イン・ジャパン(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan)第５７巻、１６３７頁(１９８４年)の方法によって、該ジアルキル化アニリン(ＸＸＸＩＩ)を環化させて、Ａｒ/Ｈｅｔピペリジンケトン(ＸＸＸＩＩＩ)を形成させる。ついで、置換アミンＮＨ2-Ｒ2-4(ＸＸＶＩ)と反応させることによって、チャートＧにおいて保護ピペリジンケトン(ＸＸＶ)を保護アミノ置換ピペリジン(ＸＸＶＩＩ)に変換させたのと同様にして、該Ａｒ/Ｈｅｔピペリジンケトン(ＸＸＸＩＩＩ)をＡｒ/Ｈｅｔピペリジニルアミン(ＸＸＸＩＶ)に変換する。
チャートＪは、芳香族二環式環系の合成に有用な中間体の調製を開示している。さらに詳細には、チャートＪは、Ｒ5が-Ｈ：-Ｈでない場合の製法を開示している。適当な置換(Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および/またはＲ9)フェニル酢酸(大部分は販売されている)を、酸/アルコールまたはアルコールおよび縮合剤のごとき多数の普通の経路によって、対応するエステル(ＸＸＸＶＩ)に転化させる。例えば、ＴＨＦ中にてリチウムジイソプロピルアミドのごとき塩基で処理し、つづいてヨウドメタンまたはヨウドエタンのごときアルキル化剤で処理するごとき当該分野で知られている方法によって、該エステル(ＸＸＸＶＩ)をアルキル化し、置換エステル(ＸＸＸＶＩＩ)を得る。該置換エステル(ＸＸＸＶＩＩ)は、標準的な水性酸性または塩基性条件下にて加水分解して、対応する置換酸(ＸＸＸＩＸ)を得ることができる。別法として、第一アルキル基の導入で述べたのと同一の方法によって、該置換エステル(ＸＸＸＶＩＩ)を再度アルキル化して、二置換エステル(ＸＸＸＶＩＩＩ)を形成することができる。二置換エステル(ＸＸＸＶＩＩＩ)を加水分解し、２個の置換基(Ｒ5-1およびＲ5-2)を含む置換酸(ＸＸＸＩＸ)を得る。よく知られている方法、好ましくは塩化オキサリル、ニートまたは溶媒としてのジクロロメタンおよび存在する触媒的ＤＭＦと反応させることによって、置換酸(ＸＸＸＩＸ)を対応する置換ベンゾイルハロゲン化(ＸＬ)に転化する。Ｒ5-1およびＲ5-2が同一でない場合には、非対称中心が形成され、これによって２種のエナンチオマーが生成されるであろう。より活性の低い異性体(エナンチオマー)からより活性の高いエナンチオマーを分離するのが望ましい場合には、知られている方法[(アルドリキミカ・アクタ(Ａldrichimica Ａcta)第１５巻、２３頁(１９８２年))]により、置換フェニル酢酸ハロゲン化物(ＸＬ)と(Ｓ)-(-)-４-ベンジル-２-オキサゾリジノンのリチウム塩(アルドリッチ(Ａldrich)社)または他のキラル副原子価物とを反応させてジアステレオマー、フェニルアセトアミド(ＸＬＩ)およびジアステレオマー、フェニルアセトアミド(ＸＬＩＩ)を形成させることによって、このことを達成する。かく生成したジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって分離する。光学的に純粋なジアステレオマーをＴＨＦまたはエーテル中の水素化アルミニウムリチウムで還元して、(＋)-アルコール(ＸＬＩＩＩ)および(-)-アルコール(ＸＬＩＶ)を得る。
チャートＫは、Ｒ5が置換または非置換であるＲ4置換基の導入方法を開示しており、容易に入手可能な置換酸(ＸＸＸＩＸ)出発物質を中間体アルコール(ＸＬＶ)およびＲ4-アルコール(ＬＩ)に転化する。Ｒ4が-Ｈ：-Ｈである場合、ＴＨＦ中のボラン-ＴＨＦもしくはボラン-メチルスルフィド、またはＴＨＦもしくはエーテル中の水素化アルミニウムリチウムのごとき普通の還元剤で、二置換酸(ＸＸＸＩＸ)をアルコール(ＸＬＶ)に還元する。二置換酸(ＸＸＸＩＸ)が敏感なＲ6、Ｒ7、Ｒ8および/またはＲ9基を含んでいる場合、ボラン−メチルスルフィドが好ましい還元剤である。Ｒ4が-Ｈ：-Ｈ以外である場合、ジエチルシアノホスホネートまたはジシクロヘキシルカルボジイミドのごとき縮合剤およびＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて二置換ベンジル酸(ＸＸＸＩＸ)をアミド(ＸＬＶＩ)に変換するのが好ましい。該アミド(ＸＬＶＩ)を、溶媒としてのＴＨＦまたはエーテル中の適当なグリニャール試薬(ＸＬＶＩＩ)で処理して、Ｒ4-1-ケトン(ＸＬＶＩＩＩ)を得る。アルコール中のホウ水素化ナトリウム、ＴＨＦ中のボラン-メチルスルフィド、またはＴＨＦまたはエーテル中の水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤で該Ｒ4-1-ケトン(ＸＬＶＩＩＩ)を還元して、Ｒ4-1および/またはＲ4-2が-ＨでないＲ4-アルコール(ＸＬＩＸ)を得る。Ｒ4-1およびＲ4-2の両方が-Ｈでない場合には、エーテルまたはＴＨＦ中の第二グリニャール試薬でＲ4-1ケトン(ＸＬＶＩＩＩ)を処理してＲ4-1-アルコール(ＬＩ)を得るのが望ましいにちがいない。
チャートＬは、いかにして、チャートＪの２種のアルコール、(ＸＬＩＩＩ)および(ＸＬＩＶ)ならびにチャートＫの３種のアルコール、アルコール(ＸＬＶ)、Ｒ4-1-アルコール(ＸＬＩＸ)およびＲ4-アルコール(ＬＩ)をチオール(ＬＩＩＩ)中間体に転化し、Ｒ3が-Ｓ-である芳香族二環式アミン(Ｉ)を調製するかを開示している。最初に、当業者に知られている方法(例えば、ジェイ・マーチ(Ｊ.Ｍarch)、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry)第２版、マグロー-ヒル(ＭcＧraw-Ｈill)１９７７年、３９１-３９２頁またはジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第６８巻、２１０３頁(１９４６年)参照)によって、アルコール(ＸＬＶ、ＸＬＩＸまたはＬＩ)を対応する臭素化合物(ＬＩＩ)に変換する。ついで、当該分野で知られている方法(例えば、ジェイ・マーチ(Ｊ.Ｍarch)、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Organic Chemistry)第２版；マグロー-ヒル(ＭcＧraw-Ｈill)１９７７年、３７４頁)によって、該ブロモ化合物(ＬＩＩ)をチオール(ＬＩＩＩ)に転化する。
チャートＭは、光学的に不純な二環式エステル(ＬＩＶ)の酵素的分離を開示している。Ｃ1にできる非対称中心を二環式環系が形成する場合には、それは２種のエナンチオマーを生成する。エナンチオマーは分離するのが望ましく、簡便な中間工程でそのように行うのが望ましい。シュードモナス・セパシア(Ｐseudomonas cepacia)由来の酵素(リパーゼ)がエステルの(-)エナンチオマーを優先的に加水分解する際に起こる動力学的分離によって、光学的に不純な二環式エステルと該酵素とを接触させた場合に、(-)-エナンチオマー酸(ＬＶ)および(＋)-エナンチオマーエステル(ＬＶＩ)が得られる。ｐＨは約５〜約８の範囲内で、かつ温度は約２０〜約３５°の範囲内にあるのが好ましい。さらに、１０重量％のシュードモナス・セパシアのリパーゼを用いるのが好ましい。(-)-エナンチオマー酸(ＬＶ)および(＋)-エナンチオマーエステル(ＬＶＩ)を、酸/塩基抽出技術によって分離し、あるいは該(-)-エナンチオマー酸(ＬＶ)は(-)-エナンチオマー酸(ＬＶ)および(＋)-エナンチオマーエステル(ＬＶＩ)の混合物から優先的に結晶化できる。シュードモナス・セパシアからの酵素は販売されており、約１/１０〜約１/１の酵素/エステルの重量/重量比で用いる。反応物は、アリコットを取り出し、酸性化し、ついでＨＰＬＣによって検査する公知の方法によってモニターする。反応が完了したら、水酸化ナトリウムのごとき塩基で該反応混合物を塩基性とし、得られた混合物を酢酸エチルのごとき溶媒で抽出して(＋)-エステルを除去する。ついで、該水性塩基性混合物を、塩基のごとき酸で酸性化し、ついで酢酸エチル、エーテルまたはジクロロメタンのごとき溶媒で抽出する。該抽出物を濃縮し、結晶化し、(-)-酸を得る。
エナンチオマーの動力学的分離を介してシュードモナス・セパシアから回収した望ましくないエナンチオマー、(＋)-エチル(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＶＩ)は、シュードモナスのリパーゼでつづいてさらに処理するために、該ラセミ体混合物に効率的に再循環させることができる。この反復プロセスにより、所望の(-)-イソクロマン-１-イル-酢酸(ＬＶ)の全体収量が最適化される。このラセミ化に適する塩基は、１１、好ましくは１２よりも高いｐＫａを有するものである。操作可能な塩基には、全てこのラセミ化を誘導できるアルカリ金属アミド塩基、アルカリ金属アルコキシド、およびアルカリ金属カーボネートが含まれる。該塩基はアルカリ金属アミド塩基またはアルカリ金属アルコキシドが好ましく；該塩基はナトリウムもしくはカリウムｔ-ブトキシドもしくはエトキシドのごときアルカリ金属アルコキシドがさらに好ましい。ラセミ化完了時に、反応物をプロトン供与体でクエンチした。実質的には、いずれのプロトン供与体も操作可能であり、例えば、水でさえも該反応をクエンチするであろう。しかしながら、エステル機能を加水分解するであろう水酸化物を生成するであろうため、操作的に水は好ましくない。通常、プロトン供与体は酸である。エノラートアニオンをクエンチするのに用いる最も普通のプロトン供与体(塩酸、塩化アンモニウム)をこのクエンチに用いることができるが、仕上げ処理および精製の容易性につき、酢酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。
チャートＮは、Ｒ-(＋)-α-メチルベンジルアミン(ＬＶＩＩＩ)のごときアミンを使用することによって、光学的に不純な(ラセミ)二環式酸(ＬＶＩＩ)を化学的に分離する方法を開示している。好ましいエナンチオマーはＳ-(-)立体配置であることが知られている。アミン(ＬＶＩＩＩ)を光学的に不純な二環式酸(ＬＶＩＩ)と反応させると、ジアステレオマー塩対が形成される。溶液中に(＋)-エナンチオマー塩(ＬＸ)を残しつつ、光学的に不純な二環式酸(ＬＶＩＩ)の(-)-エナンチオマーが優先的に結晶化される。(-)結晶性二環式酸塩(ＬＩＸ)の結晶を採取し、数回再結晶化させて非常に富んだ(-)結晶性二環式酸塩(ＬＩＸ)を得る。ジクロロメタンおよび希塩酸のごとき有機溶媒の間に該塩を分配させて、(Ｒ)-(＋)-α-メチルベンジルアミン(ＬＶＩＩＩ)を水層に取り出し、(-)結晶性二環式塩酸(ＬＸＩ)を有機相に残す。溶媒を除去し、再結晶化させて、非常にエナンチオマー過剰な(-)結晶性二環式酸塩(ＬＸＩ)を得る。(Ｓ)-(-)-α-メチルベンジルアミンを前記の光学的に不純な二環式酸(ＬＶＩＩ)に添加し、つづいて前記に詳述した方法によって結晶化し、酸性化して、富んだ(＋)-エナンチオマーを誘導する。
チャートＯは、種々のアルコール(ＸＬＩＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＩＸ、ＬＩおよびＬＩＩＩ)またはチオール(ＬＩＩＩ)を芳香族二環式アミン(Ｉ)に変換する多くの有用な経路のうちの１種を開示している。選択する特定の経路は、出発物質の入手性、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および/またはＲ9基の性質およびキラル(Ｉ)が望ましいか否かに依存するであろう。ジクロロメタンおよびニトロメタン(一緒または別々に)のごとき溶媒中の四塩化チタン、メタンスルホン酸、四塩化スズおよび三フッ化ホウ素-エーテル化物のごときルイス酸存在下にて、３-クロロプロピオンアルデヒドジエチルアセタール(アルドリッチ(Ａldrich)社)またはブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(アルドリッチ(Ａldrich)社)のごときハロゲンアセタール(ＬＶＩＩ)で、(ＸＬＩＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＩＸ、ＬＩおよびＬＩＩＩＩ)で出発するのが望ましい特定のアルコールを処理して、非環化ハロゲン化物(ＬＸＩＩＩ)を得る。ついで、該非-環化ハロゲン化物(ＬＸＩＩＩ)を、ジクロロメタンまたはニトロメタン中の三塩化アルミニウムのごときルイス酸と反応させて環化ハロゲン化物(ＬＸＩＶ)を得る。このことは、ジクロロメタンもしくはニトロメタンまたはその両方中のアルコール(ＸＬＩＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＩＸ、ＬＩおよびＬＩＩＩ)および四塩化チタンを用いることによって、非-環化ハロゲン化物(ＬＸＩＩＩ)を単離することなしに達成できる。ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはエチレングリコールのごとき溶媒中の窒素求核剤Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)で環化ハロゲン化物(ＬＸＩＶ)からハロゲン基を転位させて、６-員の芳香族二環式アミン(ＬＸＶＩ)を生成する。
チャートＰは、種々のアルコール(ＸＬＩＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＩＸ、ＬＩおよびＬＩＩＩ)またはチオール(ＬＩＩＩ)を芳香族二環式アミン(Ｉ)に変換する多くの有用な経路のうちの２種を開示している。選択される特定の経路は、出発物質の入手性、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および/またはＲ9基の性質およびキラル(Ｉ)が望ましいか否かに依存するであろう。ジクロロメタンおよびニトロメタン(一緒または別々)のごとき溶媒中の四塩化チタン、メタンスルホン酸、四塩化スズまたは三フッ化ホウ素-エーテル化物のごときルイス酸存在下にて、クロロアセトン(アルドリッチ(Ａldrich)社)または４-クロロ-２-ブタノン(ファルツ(Ｐfaltz)およびビューアー(Ｂauer)社)のごときハロゲンケトン(ＬＸＶＩＩ)で、(ＸＬＩＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＩＸ、ＬＩおよびＬＩＩＩ)で出発するのが望ましい特定のアルコールを処理し、非-環化Ｒ1-1ハロゲン化物(ＬＸＶＩＩＩ)を得る。ついで、該非-環化Ｒ1-1ハロゲン化物(ＬＸＶＩＩＩ)をジクロロメタンまたはニトロメタン中の三塩化アルミニウムのごときルイス酸と反応させて、環化Ｒ1-1ハロゲン化物(ＬＸＩＸ)を得る。このことは、非-環化ハロゲン化物(ＬＸＩＩＩ)を単離することなしに達成できる。環化Ｒ1-1ハロゲン化物(ＬＸＩＸ)からのハロゲン基を、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはエチレングリコールのごとき溶媒中の窒素求核剤Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)で転位させて、６-員のＲ1-1芳香族二環式アミン(ＬＸＸ)を生成する。
チャートＱは、Ｒ10-1およびＲ10-2がアルキルである芳香族二環式アミン(Ｉ)の製法を開示している。チャートＱの反応物の１つは、チャートＡＡに記載したプロセスによって生成する。特定の所望の出発アルコール-酸(ＣＸＸＸＩＩ)を知られている方法によってエステル化して、保護エステル(ＣＸＸＸＩＩＩ)を得る。該保護エステル(ＣＸＸＸＩＩＩ)をスベルン(Ｓwern)酸化[(テトラヘドロン(Ｔetrahedron)、第３４巻、１６５１頁(１９７８年)]を介して酸化して、保護アルデヒド(ＣＸＸＸＩＶ)を得る。ジクロロメタンまたはニトロメタンまたはその混合物のごとき溶媒中の四塩化チタン、メタンスルホン酸、四塩化スズまたは三フッ化ホウ素エーテル化物のごときルイス酸存在下にて、該保護アルデヒド(ＣＸＸＸＩＶ)をアルコール(ＸＬＩＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＩＸ、ＬＩおよびＬＩＩＩ)で処理してＲ10-二環式エステル(ＬＸＸＩ)を得る。該Ｒ10-二環式エステル(ＬＸＸＩ)を、知られている方法によって加水分解してＲ10-二環式酸(ＬＸＸＩＩ)を得る。ジクロロメタンまたはＤＭＦのごとき溶媒中のシアノホスホン酸ジエチル、ジシクロカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールのごとき試薬を用いて、該二環式酸(ＬＸＸＩＩ)をＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)で縮合して、Ｒ10-二環式ケトアミン(ＬＸＸＩＩＩ)を得る。Ｒ10-二環式ケトアミン(ＬＸＸＩＩＩ)のアミド結合をＴＨＦ中のボラン-メチルスルフィドで還元して、Ｒ10-二環式メチレンアミン(ＬＸＸＩＶ)を得る。
チャートＲは、Ｒ11が-Ｈ：-Ｈである芳香族二環式アミン(Ｉ)の製法を開示している。ジクロロメタンまたはニトロメタン(一緒または別々)中のルイス酸、好ましくは四塩化チタンまたは塩化スズ存在下にて、３,３-ジエトキシプロピオン酸エチル(アルドリッチ(Ａldrich)社)またはケトエステル(ＬＸＸＶＩ)のごときアセタールエステル(ＬＸＸＶ)と反応させることにより、所望のアルコール(ＸＬＩＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＩＸ、ＬＩおよびＬＩＩＩ)を二環式エステル(ＬＸＸＶＩＩ)に転化して、二環式エステル(ＬＸＸＶＩＩ)を得る。該二環式エステル(ＬＸＸＶＩＩ)をＴＨＦまたはエーテル中の水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤で還元して、二環式アルコール(ＬＸＸＩＸ)を得る。くわえて、二環式エステル(ＬＩＶ-チャートＭ)も、二環式エステル(ＬＸＸＶＩＩ)と同様に、対応するアルコール(ＬＸＸＩＸ)に還元することができる。別法として、該二環式エステル(ＬＸＸＶＩＩ)は、水酸化ナトリウム水溶液のごとき標準的な加水分解条件下にて最初に加水分解し、つづいて酸性化して二環式酸(ＬＸＸＶＩＩＩ)を得、ついでボラン-ジメチルスルフィドまたはボラン-ＴＨＦのごとき試薬で還元して二環式アルコール(ＬＸＸＩＸ)を得ることができる。別法として、該二環式酸(ＬＶ-チャートＭ)および二環式酸(ＬＸＩ-チャートＮ)は、二環式酸(ＬＸＸＶＩＩＩ)につき前記と同様に、対応する二環式アルコール(ＬＸＸＩＸ)に還元できる。二環式アルコール(ＬＸＸＩＸ)ヒドロキシ基(-ＯＨ)を、ジクロロメタンまたはＴＨＦのごとき溶媒中のＯ-メタンスルホネート、Ｏ-ｐ-トルエンスルホネート、Ｏ-トリフルオロメチルスルホネート、または当該分野で知られている他の基のごとき離脱基に転化させて二環式酸素化化合物(ＬＸＸＸ)を得、ついで、これをジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはエチレングリコールのごとき溶媒中のＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)のごとき窒素求核剤で転位させるごとき知られている方法によって変換して、二環式１１-メチレンアミン(ＬＸＸＸＩ)を得る。非-還元性Ｒ基が存在する場合には、ジクロロメタンおよび/またはＤＭＦのごとき溶媒中のジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはシアノホスホン酸ジエチルのごとき縮合剤を用いてＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＬＸＶ)と反応させることによって、二環式酸(ＬＸＸＶＩＩＩ)を対応する二環式１１-ケトアミン(ＬＸＸＸＩＩ)に転化させる別法とすることができる。つづいて、これをＴＨＦもしくはボラン-ＴＨＦ中のボラン-メチルスルフィド、またはエーテルもしくはＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムで還元して、所望の二環式１１-メチレンアミン(ＬＸＸＸＩ)を得る。
チャートＳはＲ11-1がアルキルである化合物の製法を開示している。シアノホスホン酸ジエチル、ジシクロカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾールのごときカップリング剤を用いてＮ,Ｏ-ジメトキシヒドロキシルアミン塩酸塩で縮合することによって、出発二環式酸(ＬＸＸＶＩＩＩ)を対応する二環式アミド(ＬＸＸＸＩＩＩ)に転化する。ついで、該二環式アミド(ＬＸＸＸＩＩＩ)を溶媒としてのＴＨＦと共に所望のＲ11-1を含むグリニャール試薬と反応させて、二環式Ｒ11-ケト化合物(ＬＸＸＸＩＶ)を得る。ボルク(Ｂorch)ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第９３巻、２８９７頁(１９７１年)またはバーニー(Ｂarney)ら、テトラヘドロン・レターズ(Ｔet.Ｌett.)５５４７頁(１９９０年)の常法に従って、Ｒ11-ケト化合物(ＬＸＸＸＩＶ)を還元的にアミノ化して、所望の二環式Ｒ11-置換化合物(ＬＸＸＸＶ)を得る。別法として、前記文献の方法により、二環式Ｒ11-ケト化合物(ＬＸＸＸＩＶ)をメタノール中の酢酸アンモニウムまたはアンモニアと反応させて二環式Ｒ11-アミノ化合物(ＬＸＸＸＩＶ-Ａ)を得る。ついで、この二環式Ｒ11-ケト化合物(ＬＸＸＸＩＶ)を、塩化メチレン、ＴＨＦまたはＤＭＦのごとき溶媒中のジアルキル化アニリン(ＸＸＸＩＩ)(チャートＩ)と反応させて、二環式Ｒ11-置換化合物(ＬＸＸＸＶ)を得る。
チャートＵおよび実施例５２-５８は、ｍおよびｎが０であってＲ3が-Ｏ-である化合物の製法を開示している。塩酸で飽和した対応するアルコール性溶液中で反応させることによって、フタリド-３-酢酸(ＸＣＩ)を対応するフタル酸エステル(ＸＣＩＩ)に転化する。-７８°のテトラヒドロフラン/塩化メチレン中の水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、該フタル酸エステル(ＸＣＩＩ)をヒドロキシフタラン誘導体(ＸＣＩＩＩ)に還元する(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第１０３巻、３４６８頁(１９８１年)参照)。触媒量のｐ-トルエンスルホン酸存在下のオルトギ酸トリメチル/メタノールの溶液中にて、ラクトール,ヒドロキシフタラン誘導体(ＸＣＩＩＩ)を、アルコキシフタラン誘導体(ＸＣＩＶ)、好ましくはメトキシ誘導体に転化する(シンセシス(Ｓynthesis)第３８巻(１９７４年)参照)。塩化メチレン中のトリエチルシラン/トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのごとき試薬と反応させることによって、該アルコキシフタラン誘導体(ＸＣＩＶ)をフタラニルエステル(ＸＣＶ)に転化する(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第１１１巻、４１３６頁(１９８９年)参照)。ついで、該フタラニルエステル(ＸＣＶ)を、塩基、例えば水酸化ナトリウム/メタノール-水中にて加水分解して、対応するフタラン-１-酢酸(ＸＣＶＩ)を得る。ついで、塩化メチレン中のシアノホスホン酸ジエチル/-トリエチルアミンを用いて該フタラン-１-酢酸(ＸＣＶＩ)をＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)とカップリングさせて、カップリング生成物、フタランケトアミン(ＸＣＶＩＩ)を得る(テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)１５９５頁(１９７３年)またはテトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)２２１１頁(１９７６年)参照)。最後に、ケトン基を有するフタランケトアミン(ＸＣＶＩＩ)を、ＴＨＦ中のボランまたは水素化アルミニウムリチウム/塩化アルミニウムのごとき還元剤で還元して、所望のフタラン-１-エチルアミン(ＸＣＶＩＩＩ)を得る(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第８８巻、７２９頁(１９６６年)参照)。別法として、当業者に知られている方法を用いて、テトラヒドロフラン中のボランまたは水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤によって、フタラニルエステル(ＸＣＶ)またはフタラン-１-酢酸(ＸＣＶＩ)のいずれかをフタランアルコール(ＸＣＩＸ)に還元する。ついで、該フタランアルコール(ＸＣＩＸ)を、容易に除去できる離脱基を有するフタラン誘導体に転化させる。ここに、該容易に除去できる離脱基は、メシラート、トシラートまたはハロゲン化物[(Ｃ)、Ｘ2＝-ＯＭｓ、-ＯＴｓ、-Ｃl、-Ｂｒまたは-Ｉ]のごときである。ついで、塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用い、エチレングリコール中で還流させて、離脱基(Ｃ)を有するこのフタラン誘導体をＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)とカップリングさせて、所望のフタラン-１-エチルアミン(ＸＣＶＩＩＩ)を得る。
また、チャートＵおよび実施例５９-６１は、Ｒ3が-Ｏ-であって、Ｒ5がアルコキシ置換基(Ｒ5-1またはＲ5-2の一方が-Ｏ-アルキル)を含む、５-員である非-芳香族環を有する二環式化合物の製法を開示している。この製法は、アルコキシフタラン誘導体のエステル(ＸＣＩＶ)を水酸化ナトリウム/メタノール-水のごとき塩基で加水分解して開始し、アルコキシフタラン酸(ＣＩ)を得る。塩化メチレン中のシアノホスホン酸ジエチル/トリエチルアミンを用いて、この化合物をＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)とカップリングさせて、フタランケトアミン(ＣＩＩ)を得る。ケトン機能を有するフタランケトアミン(ＣＩＩ)を、水素化アルミニウムリチウム/塩化アルミニウムのごとき還元剤で還元して、所望の１-アルコキシフタラン-３-エチレンアミン(ＣＩＩＩ)を得る。別法として、アルコキシフタラン誘導体(ＸＣＩＶ)またはアルコキシフタラン酸(ＣＩ)のいずれかを、ボランまたは水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤で還元して、１-アルコキシフタランアルコール(ＣＩＶ)を得る。ついで、ヒドロキシル基を有するこの１-アルコキシフタランアルコール(ＣＩＶ)を、メシラート、トシラートまたはハロゲン化物(Ｘ2＝-ＯＭｓ、-ＯＴｓ、-Ｃl、-Ｂｒまたは-Ｉ)のごとき離脱基に転化させて、１-アルコキシフタラン誘導体(ＣＶ)を得、ついで、これを、塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用い、エチレングリコール中で還流してＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)とカップリングさせて、所望の１-アルコキシフタラン-３-エチレンアミン(ＣＩＩＩ)を得る。
チャートＶおよび実施例６２-７９は、非芳香族環が５-、６-または７-員で、Ｒ3が炭素であり、かつ芳香族環を除いて化合物が飽和されている芳香族二環式アミン(Ｉ)の製法を開示している。ホーナー-エモンズ(Ｈorner-Ｅmmons)反応として知られているものによって、テトラヒドロフラン中のホスホノ酢酸トリアルキル(好ましくは、ホスホノ酢酸トリエチル)および水素化ナトリウムとケト二環式化合物(ＣＶＩ)とを反応させて、不飽和二環式エステルの混合物(ＣＶＩＩ-Ａ＋ＣＶＩＩ-Ｂ＋ＣＶＩＩ-Ｃ)を得る。炭素パラジウムを用いて、不飽和二環式エステルの混合物(ＣＶＩＩ-Ａ＋ＣＶＩＩ-Ｂ＋ＣＶＩＩ-Ｃ)を水素化して、二環式酢酸エステル(ＣＶＩＩＩ)を得る。該二環式酢酸エステル(ＣＶＩＩＩ)を塩基、好ましくは水酸化ナトリウム/メタノール-水中にて加水分解して、二環式酢酸(ＣＩＸ)を得る。塩化メチレン中のシアノホスホン酸ジエチル/トリエチルアミンを用いて、前記に論じたごとく、二環式酢酸(ＣＩＸ)をＲ2/Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)とカップリングさせて二環式ケトアミン(ＣＸＩ)を得、ついでこれを前記に論じたごとく二環式エチレンアミン(ＣＸＩＩ)に還元する。別法として、該二環式酢酸(ＣＩＸ)を、二環式エチル化合物(ＣＸＩＩＩ)を形成する離脱基で置換されたヒドロキシル基を有する対応する二環式エタノール(ＣＸ)に転化し、ついでこれを所望の二環式エチレンアミン(ＣＸＩＩ)に転化することができる。
Ｒ1の側鎖、-Ｃ(Ｒ10)-Ｃ(Ｒ11)-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔで二環式環が形成されたら、当業者によく知られている数多くの方法で該側鎖の性質を修飾することができる。例えば、アミド生成物は、臭化メチルマグネシウムと二環式ケトアミン(ＣＸＩ)とを反応させ、つづいてホウ水素化シアノナトリウムで処理することによって、１-メチル誘導体に転化させてメチル誘導体(ＣＸＩＩ)を得ることができる(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第１１１巻、２５８８頁(１９８９年))。リチウムジフェニルホスフィンを用いて、Ａｒ/Ｈｅｔが４-メトキシフェニル化合物であるＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ化合物(ＸＣＶＩＩＩ、ＣＸＩＩ)を脱メチル化して、Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔが１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(実施例７２および７３)であるフェノール誘導体を得ることができる(実施例７２および７３)(テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)１０７１頁(１９７６年))。該フェノール誘導体は、塩化メチレン中の無水トリフラート/ピリジンと反応させて、Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔが１-(４-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル)-ピペラジンであるトリフラートを得ることができる(実施例７４および７５)(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第３８巻、３６７３頁(１９７３年))。該トリフラートは、パラジウム触媒を用いて一酸化炭素と反応させて、Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔが１-(４-カルボメトキシフェニル)ピペラジンであるメチルエステルを得ることができる(実施例７６)(ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・アンド・ケミカル・コミューニケイションズ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,Ｃhem.Ｃommun.)９０４頁(１９８７年))。該メチルエステルは、ホルムアミド/メトキシナトリウムと反応させて、Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ-が-ＣＯ-ＮＨ2であるカルボキシアミドを得ることができる(実施例７７)ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第３０巻、２３７６頁(１９６５年)。該カルボキシアミドは、オキシ塩化リンと反応させて、ニトリル(Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔは-ＣＮ)を得ることができる(実施例７８)(オーガ・シンセ・コル・ボル(Ｏrg.Ｓynth.,Ｃoll.Ｖol.)第３巻、５３５頁(１９５５年))。
チャートＷは、非-芳香族環が５-、６-または７-員であり、Ｒ3が炭素であり、該非-芳香族環が不飽和を含む、またはＣ1でそれに直接結合した不飽和を有するかいずれかである芳香族二環式アミン(Ｉ)の製法を開示している。不飽和二環式エステルの混合物(ＣＶＩＩ-Ａ＋ＣＶＩＩ-Ｂ＋ＣＶＩＩ-Ｃ)を水酸化ナトリウム/メタノール-水のごとき塩基で加水分解して、対応するカルボン酸の混合物を得る。塩化メチレン中のシアノホスホン酸ジエチル/トリエチルアミンを用いて、この混合物をＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)とカップリングさせて、不飽和二環式ケトアミンの混合物(ＣＸＩＶ-Ａ＋ＣＸＩＶ-Ｂ＋ＣＸＩＶ-Ｃ)を得る(テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)１５９５頁(１９７３年)およびテトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)２２１１頁(１９７６年))。該生成物は液体クロマトグラフィーによって分離する。不飽和二環式ケトアミン(ＣＸＩＶ-Ａ、ＣＸＩＶ-ＢおよびＣＸＩＶ-Ｃ)の各々を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム/塩化アルミニウムのごとき還元剤で還元して、対応する不飽和二環式アミン(ＣＸＶ-Ａ、ＣＸＶ-ＢおよびＣＸＶ-Ｃ)を得る(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第８８巻、７２９頁(１９６６年))。別法として、該不飽和二環式エステル(ＣＶＩＩ-Ｂ)を水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤で還元して、不飽和二環式アルコール(ＣＸＶＩ-Ｂ)を得る(実施例８６参照)。ついでこのアルコールを、離脱基を有する不飽和二環式化合物(ＣＸＶＩＩ-ＢＩ)に転化し、ついで前記に論じたごとく、Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)とカップリングさせて不飽和二環式アミン(ＣＸＶ-Ｂ)を得る(実施例８７参照)。
チャートＸは、ｍおよびｎが両方とも１である化合物の調製を開示している。ｏ-ハロ安息香酸(ＣＸＶＩＩＩ)を、プロパルギルアルコールとのパラジウム触媒交差カップリング(cross-coupling)に付してｏ-置換安息香酸(ＣＸＩＸ)を得る。この時点で、知られているアルキン-付加反応を介してＲ５-１およびＲ４-１を導入し、置換オレフィンアルコール(ＣＸＸ)を得る、または標準的な水素化によって完全飽和系を容易に得ることができ、アルコールエステル(ＣＸＸＩ)が得られる。ｔ-ブチル酢酸のリチウムエノラートを用いてカルボニルホモロゲーションに付してβ-カルボニル系(ＣＸＸＩＩ)を得、これをトリエチルシラン/トリメチルシリルトリフラートを用いた還元環化工程に付す(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第１１１巻、４１３６頁(１９８９年))。ついで、かく得た環化７-員酸(ＣＸＩＩＩ)をＲ2-Ａｒ/Ｈｅｔ(ＬＸＶ)にカップリングさせて、チャートＱ、ＲおよびＳに示したのと同様の方法で得られたアミドを還元し、環化７-員ケトアミン(ＣＸＸＶＩ)および環化７-員メチレンアミン(ＣＸＸＶ)を得る。
チャートＹは、二環式構造がほぼ完了したら、いかにして該芳香族環の置換基を変化させることが可能かを開示している。チャートＹにおいて、Ｃ7の置換基は、-Ｂｒから-ＣＯ-ＮＨ2に変化している。ｔ-ブチルリチウムとの標準的な金属-ハロゲン交換、つづいて得られたアニオンをイソシアン酸トリメチルでクエンチすることによって、ブロモ二環式アミン(ＣＸＸＶＩ)を二環式７-員アミド(ＣＸＸＶＩＩ)に変換する(テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)第１６巻、９８１頁(１９７５年))。チャートＹは特定位における特定の変換を開示しているが、当業者であれば、Ｃ6-、Ｃ8-およびＣ9-位でも同様に多くの他の変換を行うことができることは明らかであろう。
チャートＺは、Ｒ3が-Ｏ-であってｍおよびｎが１である化合物の好ましい製法を開示している。ｏ-ハロゲン酢酸(ＣＸＸＶＩＩＩ)については、Ｘ4が-Ｂｒであるのが好ましい。ボランまたはボラン-メチルスルフィドと反応させることによって、ｏ-ハロゲン酢酸(ＣＸＸＶＩＩＩ)を還元して対応するｏ-ハロゲンアルコール(ＣＸＸＩＸ)を得る。好ましくは、アクリル酸エチルおよびパラジウム(０)触媒を用いたヘック(Ｈeck)オレフィン化によって、ｏ-ハロアルコール(ＣＸＸＩＸ)を対応するケイ皮酸エステル(ＣＸＸＸ)に変換する。この反応を用いれば、ヒドロキシ基を保護する必要はない。該反応は、スチームバス温度(１１０°)にて正味、または好ましくはＤＭＦのごとき溶媒で行うことができる。０°のＴＨＦ中のカリウムｔ-ブトキシド(５モル％)と反応させることによって、該ケイ皮酸エステル(ＣＸＸＸ)を環化して重要な中間体、ラセミ体芳香族二環式エステル(ＣＸＸＸＩ)を得る。カリウムは、リチウムよりもはるかに好ましい。酢酸のごとき酸によって反応物をクエンチする。
前記の反応は部分的に可逆的である。この場合においては、ケイ皮酸エステル中間体(ＣＸＸＸ)を介したカリウムｔ-ブトキシドとのミカエル(Ｍichael)環化条件によって、望ましくない(＋)-芳香族二環式エステル(ＣＸＸＸＩ)をラセミ体-芳香族二環式エステル(ＣＸＸＸＩ)に変換することができる。前記の条件下にて(＋)/(-)-芳香族二環式エステル(ＣＸＸＸＩ)の９８/２混合物を処理して、１/１ラセミ体混合物を生成する。ついで、このラセミ体-芳香族二環式エステル(ＣＸＸＸＩ)は前記に論じた方法によって分離して、さらなる所望の(-)-芳香族二環式エステル(ＣＸＸＸＩ)を得ることができる。
該芳香族二環式アミン(Ｉ)には非対称中心が含まれ、よって２種のエナンチオマー、その一方は(-)である「Ｓ」でもう一方は(＋)である「Ｒ」を生成する。ある場合においては、エナンチオマー(＋)および(-)の両方が光学的に不純な(ラセミ体、±)混合物と同様に有用である。したがって、それらはそれらを分離することなくラセミ体型で利用できる。しかしながら、一方のエナンチオマーを利用するのが望ましい場合には、当業者に知られている方法によって光学的に不純な混合物を分離できる。当業者に知られている方法を用いてラセミ体二環式酸(ＬＶＩＩ)の工程で、ラセミ体混合物を分離するのが好ましい(例えば、「化学化合物の光学的分離方法、第１巻：アミンおよび関連化合物(Ｏptical Ｒesolution Ｐrocedures for Ｃhemical Ｃompounds,Ｖol.1：Ａmines and Ｒelated Ｃompounds)」ポール・ニューマン(Ｐaul Ｎewman)、ニューヨーク州１０４７１リバーデール、マンハッタン・カレッジ、オプティカル・レソルーション・インフォメーション・センター(Ｏptical Ｒesolution Ｉnformation Ｃenter,Ｍanhattan Ｃollege,Ｒiverdale,ＮＹ,１０４７１)１９７８年および関連するチャートの以前の論議を参照)。ついで、これらの光学的に純粋な化合物をラセミ体混合物と同様の方法で用いる。本特許出願に用いる場合、芳香族二環式アミン(Ｉ)なる語は、両方のエナンチオマーならびにその光学的に不純な形態を示し、それを含み、その最も普通のものはラセミ体混合物(±、ｄｌ)である。
ある種の芳香族二環式アミン(Ｉ)は、２個の非対称中心を含み、それゆえ、エナンチオマーの２種のジアステレオマー対、１種はＳＳ,ＲＲでもう１種はＳＲ,ＲＳを生成する４種のエナンチオマー(ＳＳ、ＲＲ、ＳＲ、ＲＳ)が存在する。エナンチオマーのジアステレオマー対は、当業者に知られている方法によって容易に分離できる。本特許出願に用いる場合、芳香族二環式アミン(Ｉ)なる語には、４種全てのエナンチオマーおよびその光学的に不純な形態が含まれ、その最も普通のものはラセミ体混合物(±)である。
該芳香族二環式アミン(Ｉ)はアミンであり、十分な強さの酸と反応させた場合にはそれ自体で酸付加塩を形成する。医薬上許容される塩には、無機酸および有機酸の両方の塩が含まれる。医薬上許容される塩は、対応する遊離アミンよりも好ましい。なぜなら、医薬上許容される塩は、より水溶性で、かつより結晶性である化合物を生成するためである。好ましい医薬上許容される塩には、以下の酸：メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ＣＨ3-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨ(ｎは０〜４)、ＨＯＯＣ-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨ(ｎは前記定義に同じ)の塩が含まれる。
本発明の芳香族二環式アミン(Ｉ)は、選択的な薬理学的特性を有しており、精神病、パラフレニー、精神病性鬱病、躁病、精神分裂症、分裂症様障害を含む中枢神経系障害を患うヒトを治療するのに有用である。また、該芳香族二環式アミン(Ｉ)は、血管性頭痛、特に片頭痛の治療にも有用である。それらは、中枢神経系の治療を要するかかるヒトに、有効量の芳香族二環式アミン(Ｉ)を投与することによって治療する。芳香族二環式アミンで治療できる他の中枢神経系疾患には、不安症、薬物嗜癖、痙攣性疾患、照射線障害、人格障害、子供および成人における注意欠陥障害、外傷性晩期ストレス症候群および気分変換が含まれる。精神分裂症については、精神分裂症の精神病的、情動的、および自律神経失調の症状、ならびに他の抗精神病(神経弛緩)薬の錐体外部運動性副作用を治療するのに該二環式アミン(Ｉ)が有用である。この作用により、より高容量の後者の化合物を用いることができ、容量制限の副作用の減少の結果として、より大きな抗精神病効率が得られるであろう。それらの中枢神経系の薬理学的活性にくわえて、本発明の化合物は、心臓不整脈および心臓繊維攣縮の治療にも有用である。
臨床的な実践において、本発明の芳香族二環式アミン(Ｉ)は、通常、１またはそれを超える医薬上許容される担体と結合した遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩としての有効成分を含む医薬組成物の形態にて、経口的、直腸内的か、または注射によって投与されよう。
中枢神経系障害の治療的処理には、適当な芳香族二環式アミン(Ｉ)の日用量は、経口適用には約０.００５〜約５０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは約０.１〜約３０ｍｇ/ｋｇで、非経口適用には約０.０５〜約１０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは約０.０３〜約３ｍｇ/ｋｇである。臨床において治療すべき患者に対する使用および投与は、当業者に自明であろう。
心臓不整脈および心臓繊維攣縮を治療する目的には、該芳香族二環式アミン(Ｉ)は、通常、経口的、直腸内的または注射によって投与されるであろう。心臓目的用の芳香族二環式アミン(Ｉ)の日用量は、経口投与用には約１〜約３００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ/ｋｇである。非経口的に投与する場合、用量は約０.１〜約１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは約０.５〜約５０ｍｇ/ｋｇである。
正確な投与量および投与頻度は、用いる特定の芳香族二環式アミン(Ｉ)、治療する特定の状態、治療すべき状態の程度、特定の患者の年齢、体重、一般的な身体状態、当業者によく知られていると考えられ得る個人の他の薬物療法に依存し、患者の血液中の芳香族二環式アミン(Ｉ)の血中レベルまたは濃度、および／または治療すべき特定の状態に対する患者の応答性を測定することによって、より正確に決定することができる。
定義および約束
以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を含む本書類全体を通して用いる語句についてのものである。
Ｉ．式の約束および変数の定義
明細書および請求の範囲中の種々の化合物および分子断片を表す化学式には、表現的に定義した構造特徴に加えて変化しうる置換基が含まれ得る。これらの変化しうる置換基は、文字または文字につづくサブスクリプト、例えば、「Ｚ1」または「Ｒi」(ｉは整数)によって定義される。これらの変化しうる置換基は一価または二価であり、すなわち、これらは、１または２本の化学結合によって式に結合した基を表す。例えば、基Ｚ1は、式ＣＨ3-Ｃ(=Ｚ1)Ｈに結合する場合には、二価変数を表すであろう。式ＣＨ3-ＣＨ2-Ｃ(Ｒi)(Ｒj)-Ｈに結合する場合には、基ＲiおよびＲjは一価変化しうる置換基を表すであろう。化学式が前記のもののごとく線状様式で描かれている場合には、括弧内に入れられた変化しうる置換基は、当該括弧内に入れられた変化しうる置換基のすぐ左側の原子に結合している。２またはそれを超える連続した変化しうる置換基が括弧内に入れられている場合、各連続した変化しうる置換基は、括弧内に入れられていない左側の直前の原子に結合している。したがって、前記式中、ＲiおよびＲjは両方とも前の炭素原子に結合している。また、ステロイドのごとく、炭素原子番号付けの確立された系がある分子については、これらの炭素原子はＣi(「ｉ」は炭素原子番号に対応する整数)として示される。例えば、Ｃ6とは、ステロイド化学の当業者によって伝統的に示されているステロイド核中の６位または炭素原子番号を表す。同様に、「Ｒ6」なる語は、Ｃ6位における変化しうる置換基(一価またはは二価)を表す。
線状様式で描かれた化学式またはその部分は、線状鎖中の原子を表す。記号「-」とは、一般に、鎖中の２個の原子間の結合を表す。したがって、ＣＨ3-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(Ｒi)-ＣＨ3とは、２-置換-1-メトキシプロパン化合物を表す。同様な様式で、記号「=」とは二重結合、例えばＣＨ2=Ｃ(Ｒi)-Ｏ-ＣＨ3を表し、記号「≡」とは、三重結合、例えば、ＨＣ≡Ｃ-ＣＨ(Ｒi)-ＣＨ2-ＣＨ3を表す。カルボニル基は二つの方法：(前者のほうがその単純性より好ましいが)-ＣＯ-または-Ｃ(=Ｏ)-のうちの１つで表される。
環状(環)化合物または分子断片の化学式は、線状様式で表すことができる。したがって、化合物４-クロロ-２-メチルピリジンは、アスタリスク(*)で印を付けた原子が互いに結合し、その結果、環を形成するという約束で、Ｎ*=Ｃ(ＣＨ3)-ＣＨ=ＣＣl-ＣＨ=Ｃ*Ｈによって線状様式で表すことができる。同様に、環状分子断片、４-(エチル)-１-ピペラジニルは、-Ｎ*-(ＣＨ2)2-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)-ＣＨ2-Ｃ*Ｈ2によって表すことができる。
本明細書におけるいずれの化合物の剛直な環状(環)構造は、該剛直な環状化合物の各炭素原子に結合する置換基について、環の面に対する方向を決定する。環系の一部分である炭素原子に結合する２個の置換基を有する飽和化合物については、-Ｃ(Ｘ1)(Ｘ2)-の２個の置換基は、該環に対してアキシアルまたはエクアトリアル位置のいずれかとなり得、アキシアル/エクアトリアルの間で変化し得る。しかしながら、２個の置換基の環に対する位置およびお互いの位置は固定されたままである。同時にいずれかの置換基が環の面の上側または下側(アキシアル)よりもむしろ面中(エクアトリアル)に存在し得るが、１個の置換基は常にもう１個の上側にある。かかる化合物を描く化学構造式においては、もう１個の置換基(Ｘ2)の「下側」にある置換基(Ｘ1)は、アルファ(α)立体配置にあると定義され、炭素原子に結合する破線、ダッシュ線または点線、すなわち、「---」または「...」なる記号によって定義されるであろう。対応する置換基(Ｘ2)が「上側」に結合する場合、もう１個のもの(Ｘ1)はベータ(β)立体配置にあると定義され、炭素原子に結合する破線によって示されるであろう。
変化しうる置換基が二価である場合、変数の定義における原子価は一緒もしくは別々またはその両方とすることができる。例えば、-Ｃ(=Ｒi)-としての炭素原子に結合する変数Ｒiは二価となり得、オキソまたはケト(したがって、カルボニル基(-ＣＯ-)を形成する)としてか、または別々に結合する一価変化しうる置換基α-Ｒi-jおよびβ-Ｒi-kとして定義される。二価変数である場合、Ｒiは、２個の一価変化しうる置換基よりなると定義され、約束を用いて、該二価変数は「α-Ｒi-j：Ｒi-k」またはそのいくつかの変形を形成すると定義される。かかる場合において、α-Ｒi-jおよびβ-Ｒi-kは両方とも、炭素原子に結合して-Ｃ(α-Ｒi-j)(β-Ｒi-k)を与える。例えば、二価変数Ｒ6の場合、-Ｃ(=Ｒ6)-は２個の一価変化しうる置換基よりなると定義され、該２個の一価変化しうる置換基は、-Ｃ(α-Ｒ6-1)(β-Ｒ6-2)-、...-Ｃ(α-Ｒ6-9)(β-Ｒ6-10)-、他を与えるα-Ｒ6-1：β-Ｒ6-2、....α-Ｒ6-9：β-Ｒ6-10、他である。同様に、二価変数基Ｒ11については、-Ｃ(=Ｒ11)-における２個の一価変化しうる置換基はα-Ｒ11-1：β-Ｒ11-2である。αおよびβ方向を分離するものが存在しない(例えば、環中に炭素-炭素二重結合が存在することによって)環置換基、および環の一部分でない炭素原子に結合する置換基についても、なお前記の約束を用いるがαおよびβ記号は省略する。
二価変数が２個の別々の一価変化しうる置換基として定義され得るように、２個の別々の一価変化しうる置換基は一緒になって二価変数を形成すると定義できる。例えば、式-Ｃ1(Ｒi)Ｈ-Ｃ2(Ｒj)Ｈ-(Ｃ1およびＣ2は、各々、任意に第一および第二炭素原子を定義する)中、ＲiおよびＲjは、一緒になって(１)Ｃ1およびＣ2の間の第二の結合、または(２)オキサ(-Ｏ-)のごとき二価基を形成すると定義でき、それによって該式はエポキシドを記載する。ＲiおよびＲjが一緒になって基-Ｘ-Ｙ-のごときより複雑な基を形成する場合、該基の方向は、前式中のＣ1がＸに結合し、Ｃ2がＹに結合するようなものである。したがって、約束によって、「...ＲiおよびＲjが一緒になって-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＯ-...を形成する」なる記載は、カルボニルがＣ2に結合したラクトンを意味する。しかしながら、「...ＲiおよびＲjが一緒になって-ＣＯ-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-を形成する」と記載されている場合には、約束はカルボニルがＣ1に結合したラクトンを意味している。
変化しうる置換基の炭素原子含量は、２つの方法のうちの１つで示される。第一の方法では、「Ｃ1-Ｃ4」(ここに「１」および「４」は変数中の炭素原子の最小数および最大数を表す整数である)のごとき変数の全体の名称に対する接頭辞を用いる。該接頭語辞は、空欄によって変数から離されている。例えば、「Ｃ1-Ｃ4アルキル」は１〜４個の炭素原子のアルキル(特に反対の記載が表されていない限りその異性体型をも含む)を表す。この単一接頭辞が記載されている場合、該接頭辞は、定義される変数の全炭素原子含量を示す。したがって、Ｃ2-Ｃ4アルコキシカルボニルとは、基ＣＨ3-(ＣＨ2)n-Ｏ-ＣＯ-を記載しており、ここにｎは０、１または２である。第二の方法によれば、定義の各部のみの炭素原子含量は、括弧に入れられた「Ｃi-Ｃj」記号によって別々に示され、それは、定義する定義部分の直前(挿入空欄なし)に置かれる。この任意の約束によって、(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシカルボニルは、Ｃ2-Ｃ4アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。なぜなら、「Ｃ1-Ｃ3」はアルコキシ基の炭素原子含量のみを示すためである。同様にして、Ｃ2-Ｃ6アルコキシアルキルおよび(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルの両方は２〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基を定義するが、２種の定義は異なる。なぜなら、前者の定義では、アルコキシまたはアルキル部分のいずれかのみが４もしくは５個の炭素原子を含み得るが、後者の定義では、これらの基のいずれかを３個の炭素原子に限定するためである。
請求の範囲にかなり複雑(環状)置換基が含まれている場合には、句の最後に、その特定の置換基の名称/記号が(括弧)内に記載されており、これは、該特定の置換基の化学構造式も記載している１つのチャート中の同一の名称/記号に対応するであろう。
II．定義
芳香族二環式アミン(Ｉ)なる語を用いる場合、それには特定の化合物、かかる化合物が存在する場合にはそのエナンチオマーおよびそのラセミ形態が含まれ、それらは本明細書中に記載するごとく薬理学上有用である。
すべての温度は℃である。
ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーを示す。
ＨＰＬＣとは、高速液体クロマトグラフィーを示す。
ＴＨＦとは、テトラヒドロフランを示す。
ＤＭＳＯとは、ジメチルスルホキシドを示す。
ＤＭＦとは、ジメチルホルムアミドを示す。
セーラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液を示す。
ＩＲとは、赤外スペクトルを示す。
ＮＭＲとは、該(プロトン)核磁気共鳴スペクトルを示し、化学シフトは、テトラメチルシランからのｐｐｍ(δ)低磁場で報告する。
ＴＭＳとは、トリメチルシリルを示す。
-φとは、フェニル(Ｃ6Ｈ5)を示す。
[α]D 25とは、２５°におけるナトリウムＤ線(５８９３Ａ)での平面極光の旋光角(旋光度)を示す。
ＭＳとは、ｍ/ｅまたは質量/電荷単位で表される質量分析を示す。[Ｍ＋Ｈ]+とは親原子＋水素原子の陽イオンを示す。ＥＩとは、電子衝突を示す。ＣＩとは化学イオン化を示す。ＦＡＢとは、高速原子衝突を示す。
エーテルとはジエチルエーテルを示す。
医薬上許容されるとは、薬理学的/毒素学的見地より患者に許容され、かつ組成物、処方、安定性、患者許容性および生物学的利用能に関する物理学的/化学的見地より製薬化学者に許容される特性および／または物質を示す。
医薬上許容されるアニオン塩には、メシラート、塩化物、硫化塩、リン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、ＣＨ3-(ＣＨ2)n1-ＣＯＯ-1(ここにｎ１は０〜４)、
-1ＯＯＣ-(ＣＨ2)n1-ＣＯＯ-1(ここにｎは前記定義に同じ)、
-1ＯＯＣ-ＣＨ=ＣＨ-ＣＯＯ-1、φ-ＣＯＯ-1が含まれる。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比は容積/容積(ｖ/ｖ)である。
溶液中の固形物の溶解度を用いる場合、該溶媒に対する該固形物の比は重量/容積(ｗｔ/ｖ)である。
ＴＨＦは、用いる前にナトリウムまたはカリウム金属およびベンゾフェノンから蒸留する。他の溶媒は、商業的供給業者から得て用いた。
ｍｐは訂正していない。
以下の実施例の化学構造式は、実施例セクションの最後に記載し、以下の様式で実施例に対応している。Ｅ-ｘは実施例ｘの化学構造式である。実施例が特定の塩形態を形成し得る場合でも、化学構造式は遊離(非塩)形態で化合物を同定できる。
実施例
さらに苦労せずとも、当業者であれば前記説明を用いて本発明を最大限十分に実施できると考えられる。以下の詳細な例は、種々の化合物をいかにして調製し、および/または本発明の種々のプロセスをいかにして実施するかを記載しており、単に説明目的のものであって、いかなる場合においても前記の開示に限定することを意図するものではない。当業者であれば、反応物および反応条件としての両方の方法ならびに技術から直ちに適当な変形を認識するであろう。
調製例１ [(３-クロロ-１-エトキシプロポキシ)エチル]ベンゼン(ＬＸＩＩＩ)
３-クロロプロピオンアルデヒドジエチル アセタール(ＬＸＩＩ、３０.６６ｇ、０.１８４モル)を、ニトロメタン(５０ｍl)中のフェネチルアルコール(ＸＬＶ、２０.４４ｇ、０.１６７モル)の氷冷溶液に添加し、メタンスルホン酸(１.６１ｇ、０.０１６７モル)を添加する。３０分後に氷浴を取り除き、その混合物を一晩撹拌される。ついで、その混合物を減圧下、約４０-５０°の水浴中にて１０-２０分間加温する(認知できるニトロメタンの蒸発は生じないが、さらなる反応が幾分認められる)。その混合物をエチルエーテルおよびセーラインの間に分配させ、層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。粗製物質を冷蔵庫中で一晩保存し、ついでシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ヘキサン、ついで酢酸エチル/ヘキサン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して表題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.20,2.05,2.87,3.43-3.86,4.69および7.24δ
調製例２ １-(２-クロロエチル)イソクロマン(ＬＸＩＶ)
三塩化アルミニウム(１７.４４ｇ、０.３０１モル)を、ニトロメタン(１５０ｍl)中の[２-(３-クロロ-１-エトキシプロポキシ)エチル]ベンゼン(ＬＸＩＩＩ、調製例１、２８.８７ｇ、０.１１９モル)の氷冷溶液に５-１０分間にわたって少量づつ添加する。３０分後に、塩酸(４Ｎ)を添加し、その混合物をエーテルおよびセーラインの間に分配させる。ニトロメタンを含むその有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて注意深く濃縮する。ついで、ニトロメタン/生成物混合物をヘキサンで６回抽出し、そのヘキサン抽出物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、エーテル/ヘキサン(５/９５)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(CDCl3)2.23,2.36,2.71,2.97,3.68,3.79,4.10,4.93および7.06-7.23δ
実施例１ １-(２-クロロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロエチル)イソクロマン(ＬＸＩＶ、調製例２、０.４９７ｇ、２.５３ミリモル)、１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.９５２ｇ、３.７９ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(１.７６ｍl、１０.１ミリモル)およびエチレングリコール(５ｍl)の混合物を１００°にて１６時間加熱する。冷却した後、その混合物を酢酸エチルおよびセーラインの間に分配される。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出して物質を得、これを数ｍlのメタノールに採取する。塩酸ガス(６ｍl)で飽和したメタノールを添加する。数分間放置した後、その混合物を減圧下にて濃縮する。数ｍlのメタノール、つづいてエーテルを再度添加する。生じた固形物を採取し、エーテルで洗浄し、真空下にて乾燥して標題化合物を得る；融点１９７-１９８°；
ＭＳ((ｍ/ｚ))356；
ＩＲ(鉱油)1093,1481,743,2436および2426cm-1
実施例２ １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)-ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(１-フルオロフェニル)ピペラジン(ＸＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点１９５-２０２°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３４０；
ＩＲ(鉱油)2343,1506,1105,1119および1237cm-1
実施例３ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-フェニルピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-フェニルピペラジン塩酸塩(ＸＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点１７８-１９２°（分解）；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３２２；
ＩＲ(鉱油)2385,2360,1493,1108および2210cm-1
実施例４ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-ピリジル)ピペラジン二塩酸塩一水和物(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(２-ピリジル)ピペラジン(ＸＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点１９６-２０１°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３２３；
ＩＲ(鉱油)1612,1438,1637,2380,2433および1111cm-1
実施例５ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-フェニルピペリジン塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)-ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに４-フェニルピペリジン(ＸＩＸ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点１９５-２０４°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３２１；
ＩＲ(鉱油)2495,2485,696,2534,1109および756cm-1
実施例６ １-(４-クロロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩ヘミ水和物(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(４-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って所望の生成物を得る。それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、最初にメタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出し、再度酢酸エチル/ジクロロメタン(１/１)でシリカゲルから溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して標題化合物を遊離塩基として得る。メタノール中の塩酸ガスを用いて二塩酸塩を形成させ、標題化合物を得る。
融点１８９-１９９°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３５６；
ＩＲ(鉱油)2334,2374,2291,1493,1105,1098,1119および743cm-1
実施例７ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩ヘミ水和物(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２０１-２０５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３５２；
ＩＲ(鉱油)1512,2380,1261,1115,1487,1105cm-1
実施例８ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩一水和物(ＸＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(２-メトキシフェニル)ピペラジン(ＸＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って、標題化合物を得る。
融点１９６-１９９°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３５２；
ＩＲ(鉱油)1263,764,2363,1450,1119,2381,2302および1276cm-1
実施例９ １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
工程１：１-(ブロモメチル)イソクロマン(ＬＸＩＶ、ｐ＝０)
フェネチルアルコール(ＸＬＶ、１.２０ｇ、９.８２ミリモル)、ブロモアセトアルデヒド ジエチル アセタール(ＬＸＩＩ、ｐ＝０、２.１３ｇ、１０.８ミリモル)、メタンスルホン酸(０.０９４ｇ、０.９８ミリモル)およびニトロメタン(１２ｍl)の混合物を一晩撹拌する。ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、５/９５)が出発物質がまだ残っていることを示すなら、さななるメタンスルホン酸(０.２ｇ)を添加する。５.５時間後に、その混合物を１００°にて２４時間加熱し、その時点で、さらなるブロモアセチルアルデヒド ジエチルアセタール(１ｍl)を添加する。さらに２０時間加熱を続行し、ついでその反応混合物を冷却し、酢酸エチル、重炭酸ナトリウム水溶液およびセーラインの間に分配させる。その有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、エチルエーテル/ヘキサン(５/９５)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して混合アセタール(ＬＸＩＩ)を得る。ニトロメタン(８ｍl)中の混合アセタール(１.１９ｇ、４.３６ミリモル)の溶液を０°にて撹拌し、三塩化アルミニウム(０.６４ｇ、４.７９ミリモル)を添加する。２５分後に、塩酸(４Ｎ、６ｍl)を添加し、その混合物をエーテル、塩酸(４Ｎ)およびセーラインの間に分配させる。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付してエーテル/ヘキサン(５/９５)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して１-(ブロモメチル)イソクロマン(ＬＸＩＶ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)2.73,3.01,3.66,3.85,4.20,5.03,7.08,7.16および7.23δ
工程２：１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)メチル]ピペラジン二塩酸(ＬＸＶＩ)
１-(ブロモメチル)イソクロマン(ＬＸＩＶ、工程１)および１-(４-フルオロフェニル)ピペラジン(ＸＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２２５-２２９°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３２６；
ＩＲ(鉱油)2278,2266,2198,2336,2246,2365,1514および748cm-1
実施例１０ １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(４,４-ジメチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩一水和物(ＬＸＶＩ)
工程１：２-メチル-２-フェニルプロパノール(ＸＬＶ)
２-メチル-２-フェニルプロピオン酸エチル(ＸＸＸＶＩＩＩ、４.５０ｇ、２３.５ミリモル)を、０°に冷却した乾燥エーテル(１００ｍl)中の水素化アルミニウムリチウム(０.９０８ｇ、２３.５ミリモル)に添加する。２.５時間撹拌した後、その混合物を、水(１ｍl)、水酸化ナトリウム水溶液(１５％、１ｍl)および水(３ｍl)を順次添加することによってクエンチする。数分間撹拌した後、固形物を濾別し、エーテルでよく洗浄する。濾液をセーラインで２回洗浄し、有機相を分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２-メチル-２-フェニルプロパノール(ＸＶＬ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.34,3.62,3.71,7.22および7.31-7.41δ
工程２：１-(２-クロロエチル)-4,4-ジメチルイソクロマン(ＬＸＩＶ)
０°に冷却したニトロメタン(１５ｍl)中の３-クロロプロピオンアルデヒド ジエチル アセタール(ＬＸＩＩ)および２-メチル-２-フェニルプロパノール(ＸＬＶ、工程Ｉ、２.３９ｇ、１９.９ミリモル)の混合物に、メタンスルホン酸(０.２１ｇ、１.９９ミリモル)を添加する。添加した後に氷浴を取り除き、その反応混合物を一晩撹拌し、ついでエーテルおよびセーラインの間に分配させる。その有機相を分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサンの勾配(０.５/９９.５〜１/９９〜２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して混合アセタール(ＬＸＩＩＩ)を得る。その混合アセタール(３.０７ｇ、１１.３ミリモル)をニトロメタン(３０ｍl)中、０°にて撹拌する。塩化アルミニウム(１.６６ｇ、１２.４ミリモル)を１０分間にわたって添加する。その混合物をさらに２５分間撹拌し、ついで塩酸(４Ｎ、４ｍl)を添加する。その混合物を数分間撹拌し、ついでジクロロメタン、水および重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル(５００ｍl)上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン勾配(０.５/９９.５〜２.５/９７.５)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して１-(２-クロロエチル)-４,４-ジメチル-イソクロマン(ＬＸＩＶ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.23,1.30,2.31,3.52,3.66,3.64,3.81,4.96,7.05,7.14-7.25および7.34δ
工程３：１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(４,４-ジメチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩水和物(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロエチル)-４,４-ジメチルイソクロマン(工程II、０.３６２ｇ、２.００ミリモル)および１-(４-フルオロフェニル)ピペラジン(ＸＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２３８-２４０°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６８；
ＩＲ(鉱油)1507,2356,1488,1106,1445,2261,1437,1236,761および1117cm-1
実施例１１ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４,４-ジメチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロエチル)-４,４-ジメチルイソクロマン(ＬＸＩＶ、実施例１０、工程II、０.３００ｇ、１.３３ミリモル)および１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＸＩ、０.５２２ｇ、２.００ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を二塩酸塩ヘミ水和物として得る。
融点２１１-２１９°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３８０；
ＩＲ(鉱油)1512,2377,1261,1116および1489cm-1
実施例１２ １-(２-フルオロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸(ＸＩ)の代わりに１-(２-フルオロフェニル)ピペラジン(ＸＩ、０.４９６ｇ、２.１７ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点１６５-１６９°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３４０；
ＩＲ(鉱油)2351,1448,777,2270,1486,2251,758,1241および1112cm-1
実施例１３ １-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン(ＸＩ、０.２９ｍl、１.９２ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２１６-２１９°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３９０；
ＩＲ(鉱油)1114,1309,1168,1295,693および1321cm-1
実施例１４ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-メチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロエチル)イソクロマン(ＬＸＩＶ、調製例２、０.２４６６ｇ、１.２５ミリモル)、１-(２-メチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.５３２７ｇ、２.１４ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.９８ｍl、５.６３ミリモル)およびエチレングリコール(２.５ｍl)の混合物を窒素下、１００°にて３日間撹拌する。その反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの間に分配させる。合わせた有機相をセーラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して標題化合物の遊離塩基を得る。塩酸/メタノールを用いて二塩酸塩を形成させ、標題化合物を得る。
融点２０７.５-２１０.５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３３６；
ＩＲ(鉱油)770,2406,2435,2992,2364および1489cm-1
実施例１５ １-(３-クロロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(３-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.５１６９ｇ(１.９２ミリモル))を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点１７６.７５-１７９°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３５６；
ＩＲ(鉱油)2269,2295,2166,2130,2200および1449cm-1
実施例１６ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(４-メチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.４７０１ｇ、１.８９ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２００-２０５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３３６；
ＩＲ(鉱油)1104,1119,743,1512,2210および1487cm-1
実施例１７ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(３-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(３-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.５１７３ｇ、１.９５ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る(メタノール/ジクロロメタン、１/９９を用いたクロマトグラフィー)。
融点１８９.５-１９３°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３５２；
ＩＲ(鉱油)2373,1460,1512,1048,748および1291cm-1
実施例１８ １-(３,４-ジクロロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン(ＸＩ、０.４４２７ｇ、１.９２ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る(メタノール/ジクロロメタン(１/９９)で溶出するクロマトグラフィーによって精製する)。
ＭＳ(ｍ/ｚ)３９０；
ＩＲ(鉱油)1485,1108,2544,763,751および2450cm-1
実施例１９ １-[３-(イソクロマン-１-イル)プロピル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＣ)
１-(２-クロロエチル)イソクロマン(ＬＸＩＶ、調製例２、０.９８７４ｇ、５.０２ミリモル)、シアン化ナトリウム(０.３７９３ｇ、７.７４ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(数ｍｇ)およびＤＭＦ(５ｍl)の混合物を８５°にて一晩加熱する。ついで、さらなるシアン化ナトリウム(０.５８２６ｇ、１１.９ミリモル)を、ＤＭＦ(１４ｍl)および数ｍｇのヨウ化ナトリウムとともに２回に分けて添加する。その混合物を９７°にてさらに２日間加熱し、ついで冷却して水に注入する。その混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を水で２回、つづいてセーラインで２回再洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固させる。その粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(１０/９０)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して１-(２-シアノエチル)イソクロマン(ＬＸＸＸＶＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)2.11,2.27-2.72,2.98,3.77,4.13,4.86および7.17δ
１-(２-シアノエチル)イソクロマン(ＬＸＸＸＶＩ、０.５０９ｇ、２.７２ミリモル)および塩酸(６Ｎ、４.６ｍl)の混合物を１００°にて一晩加熱する。１,４-ジオキサン(０.６ｍl)を添加した後に、その混合物を再度一晩加熱する。さらなる塩酸(６Ｎ)を添加し、温度を１２７°に５時間上昇させる。冷却した後、その混合物を水およびエーテルの間に分配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固させて３-(イソクロマン-１-イル)プロピオン酸塩(ＬＸＸＸＶＩＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)2.11,2.27-2.60,2.66,2.97,3.76,4.12,4.84および7.15δ
ＴＨＦ(２.８ｍl)中の３-(イソクロマン-１-イル)プロピオン酸(ＬＸＸＸＶＩＩ、０.５０５４ｇ、２.４５ミリモル)の混合物を、ＴＨＦ(３ｍl)中の水素化アルミニウムリチウム(０.１０２１ｇ、２.６９ミリモル)の氷冷スラリーに添加する。その混合物を０°にて３０分間撹拌した後に、それを水(０.１０ｍl)で徐々にクエンチし、１５分間撹拌させる。水酸化ナトリウム水溶液(１５％、０.１０ｍl)を添加し、再度、その反応物を１５分間撹拌する。最後にさらなる水(０.３ｍl)を添加した後、濾過によって固形物を除去し、エーテルで洗浄する。濾液をセーラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固させる。粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して３-(イソクロマン-１-イル)プロパノール(ＬＸＸＸＶＩＩＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.73,1.92,2.11,2.34,2.68,3.03,3.66,3.78,4.17,4.82および7.15δ
ピリジン(２.２ｍl)中の３-(イソクロマン-１-イル)プロパノール(ＬＸＸＸＶＩＩＩ)、０.１５７５ｇ、０.８１９ミリモル)の氷冷混合物に、塩化メタンスルホニル(０.０７ｍl、０.９０４ミリモル)を添加する。その混合物を０°にて４時間撹拌し、ついで冷蔵庫中にて一晩保存する。ついで、その混合物をジクロロメタンおよび水の間に分配させ、合わせた有機相を水で再洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して３-(イソクロマン-１-イル)プロパノール-Ｏ-メタンスルホネート(ＬＸＸＸＩＸ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.91,2.08,2.67,3.00,3.03,3.76,4.12,4.30,4.81および7.15δ
３-(イソクロマン-１-イル)プロパノール-Ｏ-メタンスルホネート(ＬＸＸＸＩＸ、０.１９１１ｇ、０.７０７ミリモル)、１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＩＸ、０.２５６６ｇ、０.９６８ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.４９ｍl、２.８１ミリモル)およびエチレングリコール(１.４ｍl)の混合物を５０°にて７８分間撹拌する。冷却した後、その混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。その有機相をセーラインで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮した後、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、最初にメタノール/ジクロロメタン(１/９９)、ついでメタノール/ジクロロメタン(３/９７)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して標題化合物の遊離塩基を得る。メタノール中の塩酸ガスを用いて二塩酸塩を調製して標題化合物を得る。
融点２０２-２０６°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ(鉱油)1512,2396,1262,1027,2501および2465cm-1
実施例２０ １-[２-(６-フルオロイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
工程Ｉ：ボラン-ジメチルスルフィド錯体(９.１５ｍl、９６.５ミリモル)を滴下し、ついで、ガス放散が鈍化するほど迅速に、ＴＨＦ(３０ｍl)中の３-フルオロフェニル酢酸塩(ＸＸＸＩＸ、４.９６ｇ、３２.２ミリモル)の氷冷混合物に添加する。２時間後に、メタノールを数時間の工程にわたって滴下する。ついで、その溶媒を減圧下にて除去し、メタノールを再度添加し、減圧下にて除去する。メタノールの添加/除去は３回繰り返し、ついでその残渣をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して２-(３-フルオロフェニル)エタノール(ＬＸＶ)を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)１４０；
ＩＲ(正味)1590,1046,1450,1141,782,1488および691cm-1
２-(３-フルオロフェニル)エタノール(ＬＸＶ、４.５３ｇ、３２.３ミリモル)、３-クロロプロピオンアルデヒド ジエチル アセタール(ＬＸＩＩ、８.０８ｇ、４８.５ミリモル)、ジクロロメタン(２０ｍl)、メタンスルホン酸(０.９３ｇ、９.７ミリモル)および４Åモレキュラーシーブ１０.６ｇの混合物を２０-２５°にて２０時間撹拌する。ついで、モレキュラーシーブを濾過によって除去し、濾液をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、エーテル/ヘキサン(１０/９０)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して、少量の不純物を含む混合アセタール(ＬＸＩＩＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.17,2.05,2.88,3.4-3.7,3.83,4.68,6.88-7.02および7.24δ
工程２(方法１)：三塩化アルミニウム(２.７ｇ、２０.１ミリモル)を、ニトロメタン(１０ｍl)中の混合アセタール(ＬＸＩＩＩ、工程１、５.２４ｇ、２０．１ミリモル)の氷冷混合物に添加する。１時間後に氷を添加し、その混合物をジクロロメタンおよび塩酸(１Ｎ)の間に分配させる。有機相をセーラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮した後、その粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(２.５/９７.５)で溶出して１-(２-クロロエチル)-６-フルオロイソクロマン(ＬＸＩＶ)を得る。
工程２(方法２)：ニトロメタン(２ｍl)中の混合アセタール(ＬＸＩＩＩ、工程Ｉ、０.１４１ｇ、０.５４ミリモル)の溶液を４５°に加温し、四塩化チタン(ジクロロメタン中の１Ｍ、０.４０ｍl)を丸塊として添加する。１０分後に、その混合物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、その粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(５/９５)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して１-(２-クロロエチル)-６-フルオロイソクロマン(ＬＸＩＶ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)2.20,2.31,2.70,2.97,3.5-3.85,4.10,4.40,6.8-6.93,7.04δ
工程３：１-(２-クロロエチル)-６-フルオロイソクロマン(ＬＸＩＶ、工程２、０.２４２ｇ、１.２２ミリモル)および１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.４８４ｇ、１.８３ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２１５-２１８°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３７０；
ＩＲ(鉱油)1512,1115,1501,1261,1246,1487cm-1
実施例２１ １-[２-(６-フルオロイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-フルオロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロエチル)-６-フルオロイソクロマン(ＬＸＩＶ、実施例２０-工程２、０.１６７ｇ、０.８４ミリモル)および１-(４-フルオロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.２２７ｇ、１.２６ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２０１-２０４°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３５８；
ＩＲ(鉱油)2346,1501,1117,1245,1113cm-1
実施例２２ １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＸＸＩ)
重要でない変形を施し、実施例２０工程１の常法に従って、３-ブロモフェニル酢酸(ＸＸＸＩＸ、５.１２ｇ、２３.８ミリモル)を２-(３-ブロモフェニル)エタノール(ＸＬＶ)に転化する。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.41,2.84,3.86,7.18,7.37δ
ニトロメタン(５ｍl)中の２-(３-ブロモフェニル)エタノール(ＸＬＶ、４.３４ｇ、２１.６ミリモル)および３,３-ジエトキシプロピオン酸エチル(ＬＸＸＸＶ、４.９３ｇ、２５.９ミリモル)の氷冷混合物に、四塩化チタン(塩化メチレン中の１Ｍ、５１ｍl)を１０分間にわたって添加する。１０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、混合物を２０-２５°にて５時間撹拌させ、その時点で氷/希塩酸(〜１Ｎ)に注入する。その混合物をジクロロメタンで抽出し、塩酸(０.５Ｎ)/セーラインおよびセーラインで再洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(５/９５)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＬＸＸＶＩＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.28,2.66-2.87,2.96,3.768,3.807,4.11,4.21,5.19,6.93および7.28δ
水酸化ナトリウム(１Ｎ、１９.８ｍl)を、エタノール(２０ｍl)中の(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＬＸＸＶＩＩ、３.９６ｇ、１３.２ミリモル)に添加する。その混合物を２時間撹拌し、その時点で減圧下にてエタノールを除去する。残渣を塩酸(４Ｎ、約６ｍl)で酸性化し、エーテルで抽出する。有機相を分離し、希塩酸で洗浄し、希塩酸/セーラインおよびセーラインで希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。かく得た(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＸＶＩＩＩ)をＴＨＦ(２０ｍl)とともに０°にて撹拌し、ボラン-メチルスルフィド(３.７５ｍl、３９.６ミリモル)を数分間にわたって添加する。０°にて３.５時間撹拌した後、その混合物を放置して徐々に２０-２５°に温め、さらなるガス放散が全く認められなくなるまでメタノールを添加して過剰量のボランをクエンチする。ついで、その混合物を減圧下にて濃縮し、再度メタノールを添加し、減圧下にて除去する。この工程を２回繰り返し、ついで残渣をジクロロメタン、重炭酸ナトリウム水溶液およびセーラインの間に分配させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)2.04,2.21,2.65,3.02,3.70-3.87,4.17,4.92,6.93および7.28δ
２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ、０.０９２５ｇ、０.３６ミリモル)およびジクロロメタン(２ｍl)にピリジン(０.０４４ｍl、０.５４ミリモル)を添加する。つづいて、これに塩化メタンスルホニル(０.０３６ｍl、０.４７ミリモル)を添加する。その混合物を一晩撹拌し、ついでさらなるピリジン(０.０２２ｍl)および塩化メタンスルホニル(０.０１８ｍl)を添加する。その混合物をさらに６.５時間撹拌し、ついでジクロロメタン、塩酸(０.２５Ｎ)およびセーラインの間に分配させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エタノール-Ｏ-メシラート(ＬＸＸＸ)０.１２８ｇを得る。エチレングリコール(２ｍl)中のジイソプロピルエチルアミン(０.１９６ｇ、１.５２ミリモル)および１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.１７２ｇ、０.６５１ミリモル)とともに、この物質を６０°にて３.５時間撹拌する。冷却した後、この混合物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して生成物の遊離塩基を得る。メタノール中の塩酸を用いて二塩酸塩を調製し、標題化合物を得る。
融点２０５-２０８°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４３０、４３２；
ＩＲ(鉱油)1512,2384,1262,1116,1482および1105cm-1
実施例２３ １-[２-(６-クロロイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＸＸＩ)
ボラン-メチルスルフィド(１０.８ｍl)を、ＴＨＦ(２０ｍl)中の３-クロロフェニル酢酸(ＸＸＸＩＸ、６.４９８ｇ、０.０３８１モル)の氷冷溶液に添加する。その混合物を氷/水浴中にて１.５時間撹拌し、つづいて２０-２５°にてさらに３０分間撹拌する。ついで、その混合物を再度０°に冷却し、メタノールを添加しつつ数時間にわたって過剰量のボランを注意深くクエンチする。その混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にメタノールを添加し、その混合物を減圧下にて再度濃縮する(２回繰り返す)。得られた物質をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して３-クロロフェネチルアルコール(ＸＬＶ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.76,2.82,3.83および7.09-7.32δ
３-クロロフェネチルアルコール(ＸＬＶ、５.９０５５ｇ、０.０３９８モル)、３-クロロプロピオンアルデヒド ジエチル アセタール(ＬＸＩＩ、７.２ｍl、０.０４３０モル)およびニトロメタン(３ｍl)の混合物を氷/水浴中で冷却する。四塩化チタン(ジクロロメタン中の１Ｍ、８８ｍl、０.０８８モル)を滴下し、その混合物を４５°にて３時間加熱する。冷却した後に、その混合物を氷/希塩酸(１Ｎ)に注入し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩酸(１Ｎ)で再洗浄し、硫酸ナトリウムを補給したセライト(Ｃelite)のパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに２回付し、酢酸エチル/ヘキサン(５/９５)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して６-クロロ-１-(２-クロロエチル)イソクロマン(ＬＸＩＶ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)2.23,2.70,2.93,3.75,4.09,4.89,7.01および7.16δ
６-クロロ-１-(２-クロロエチル)イソクロマン(ＬＸＩＶ、０.２３１５ｇ、０.９７２ミリモル)および１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.３７７２ｇ、１.００ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２０３.５-２０８°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３８６；
ＩＲ(鉱油)1512,2388,1485,1261,1118および1105cm-1
実施例２４ １-[２-(６-クロロイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-フルオロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
６-クロロ-１-(２-クロロエチル)イソクロマン(ＬＸＩＶ、実施例２３、０.２０４１ｇ、０.８８３ミリモル)および１-(４-フルオロフェニル)ピペラジン(ＸＩ、０.２２０５ｇ、１.２２ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点１９７-１９８.５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３７４；
ＩＲ(鉱油)2344,1506,1105,1486,1119および1238cm-1
実施例２５ １(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩、異性体Ａ(ＬＸＶＩ)
工程１：塩化オキサリル(１２.５ｍl、０.１４３３モル)を２-フェニルプロピオン酸(ＸＸＸＩＸ、３.０ｍl、０.０２２０モル)に添加し、その混合物を３８分間撹拌(正味)する。ついで、減圧下にて過剰量の塩化オキサリルを除去する。その残渣にジクロロメタンを添加し、得られた混合物を減圧下にて濃縮して残存する塩化オキサリルを除去する。最後にジクロロメタンを添加し、その溶液を減圧下にて濃縮して２-フェニルプロピオン酸塩化物(ＸＬ)を得る。
工程２：ＴＨＦ(２３ｍl)中の(４Ｓ)-(-)-４-ベンジル-オキサゾリジノン(３.９０３ｇ、２２.０ミリモル)の混合物を-７８°にて冷却し、ブチル リチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ、１４.７ｍl、２３.５ミリモル)を添加する。その混合物を５０分間撹拌し、ついでＴＨＦ(８ｍl)中の前記で得た２-フェニルプロピオン酸塩化物(ＸＬ)の一部をその混合物に滴下する。その混合物を-７８°にて１時間撹拌し、ついで放置して２０-２５°に温める。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００ｍl)を添加し、相を分離する。その水相をエーテルで洗浄し、ついで合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、つづいてセーラインで数回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。得られたジアステレオマーをシリカゲル上で分離し、酢酸エチル/ヘキサン(７/９３)、つづいて酢酸エチル/ヘキサン(１２/８８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して、(４Ｓ)-４-(フェニルメチル)-３-(２-フェニルプロピオニル)-２-オキサゾリジノン(ＸＬＩ、異性体Ｉ、低極性異性体)
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.55,2.79,3.35,4.09,4.58,5.12および7.30δ；および
(４Ｓ)-４-(フェニルメチル)-３-(２-フェニルプロピオニル)-２-オキサゾリジノン(ＸＬＩＩ、異性体II、高極性異性体)
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ1.52,2.58,3.09,4.08,4.19,4.75,5.11,6.95および7.31δ
工程３：ＴＨＦ(１０ｍl)中の(４Ｓ)-４-(フェニルメチル)-３-(２-フェニルプロピオニル)-２-オキサゾリジノン(ＸＬＩ、異性体Ｉ、２.６５１ｇ、８.５７ミリモル)の混合物を、ＴＨＦ(１０ｍl)中の水素化アルミニウムリチウム(０.３５１８ｇ、９.２７ミリモル)の冷却スラリーに滴下する。その混合物を０°にて２８分間撹拌した後、水(０.３５ｍl)を添加し、その混合物を１５分間撹拌する。水酸化ナトリウム(１５％水溶液、０.３５ｍl)を添加し、再度、その混合物を１５分間撹拌させる。水(１.０５ｍl)を最後に添加した後、濾過によって塩を除去し、エーテルで洗浄する。合わせた濾液をセーラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(１５/８５)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して２-フェニルプロパノール(ＸＬＩＩＩ、異性体Ｉａ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.28,1.35,2.95,3.71および7.26δ
工程４：２-フェニルプロパノール(ＸＬＩＩＩ、異性体Ｉａ、０.８４８ｇ、６.２３ミリモル)、３-クロロプロピオンアルデヒド ジエチルアセタール(ＬＸＩＩ、１.１５ｍl、６.８７ミリモル)、メタンスルホン酸(０.０８ｍl、１.２３ミリモル)およびニトロメタン(１.９ｍl)の混合物を２０-２５°にて一晩撹拌する。ついで、その混合物をセーラインに注入し、エーテルで抽出する。合わせた有機相をセーラインで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、最初にヘキサンで、つづいて酢酸エチル/ヘキサン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して混合アセタール(ＬＸＩＩＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.22,1.25,2.02,2.97,3.55,4.65および7.24δ
工程５：混合アセタール(ＬＸＩＩＩ、１.２１３ｇ、４.７６ミリモル)およびニトロメタン(６.３ｍl)の混合物を０°に冷却する。三塩化アルミニウム(０.６９８８ｇ、５.２４ミリモル)をその溶液に少量づつ５分間にわたって添加し、その混合物を１時間撹拌する。ついで、さらなる三塩化アルミニウム(０.１０３ｇ、０.７７１ミリモル)を添加し、その混合物をさらなる時間撹拌し、その時点で塩酸(４Ｎ、２.７ｍl)を添加する。さらなる水を添加して塩が溶解するのを補助し、その混合物をエーテルで数回抽出する。合わせた有機相を塩酸(１Ｎ)で２回、セーラインで１回再洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、５/９５)によって示されたごとき基底に残った物質を、エーテル/ヘキサン(５/９５)、つづいてエーテル/ヘキサン(１０/９０)を用いたシリカゲルプラグを通す濾過によって除去する。生成物画分からの物質を４０-６０μの大きさに揃えられたシリカゲルカラム上の再クロマトグラフィーに付して、エーテル/ヘキサン(１/９９)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して、
低極性化合物、１-(２-クロロエチル)-４-メチルイソクロマン(ＬＸＩＶ)、異性体III、
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.33,2.24,2.40,2.80,3.65,3.82,4.90,7.07,7.19δ；および
高性能ジアステレオマー、１-(２-クロロエチル)-４-メチルイソクロマン、異性体ＩＶ、
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.25,2.28,2.97,3.46,3.66,3.80,4.03,4.97,7.06および7.22δを得る。
工程６：１-(２-クロロエチル)-４-メチル-イソクロマン(ＬＸＩＶ、異性体III、０.０８３９g、０.３９８ミリモル)および１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.１５４７ｇ、０.５８３ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物(異性体Ａ)を得る。
融点２１６-２１８°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ(鉱油)1512,2345,2376,2407,1261,1126cm-1
実施例２６ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩、異性体Ｂ(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロエチル)-４-メチルイソクロマン(ＬＸＩＶ、実施例２５、異性体ＩＶ、０.０７０２ｇ、０.３３３ミリモル)および１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.１２６８ｇ、０.４７８ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物(異性体Ｂ)を得る。
融点２０９-２１１.５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ(鉱油)1513,2344,1261,1448,761,1490cm-1
実施例２７ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩、異性体Ｃ(ＬＸＶＩ)
１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩、異性体Ｄ(ＬＸＶＩ)
異性体Ｉの代わりに(４Ｓ)-４-(フェニルメチル)-３-(２-フェニルプロピオニル)-２-オキサゾリジノン(ＸＬＩＩ、異性体ＩＩ、実施例２５-工程２)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例２５および２６の常法に従って低極性化合物異性体Ｃおよび高極性化合物異性体Ｄを得る。
異性体-Ｃ：
融点２１１.５-２１５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ(鉱油)1512,2376,2345,2406,1261および1126cm-1
異性体-Ｄ：
融点２１０-２１２.２５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ(鉱油)1513,2345,1261,761,1489,2214cm-1
実施例２９ ２-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジンの代わりに６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロキノリン塩酸塩(０.４３０ｇ、１.８９ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点＝２０９-２１１°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３５３；
ＩＲ(鉱油)1228,1124,1520,1116および2484cm-1
実施例３０ ４'-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゾフェノン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに４'-ピペラジノアセトフェノン(ＸＩ、０.６９２ｇ、２.８８ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点＝１２８-１３８°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６４；
ＩＲ(鉱油)1683,1600,1270,1112,1257,1359cm-1
実施例３１ １-(２-シアノフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(２-シアノフェニル)ピペラジン(ＸＩ、０.２９５６ｇ、１.５８ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２０３-２０４°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３４７；
ＩＲ(鉱油)755,2453,1492,1107,746,2526cm-1
実施例３２ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-ピリミジル)ピペラジン二塩酸塩一水和物(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(２-ピリミジル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.３４３３ｇ、１.４５ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点＝２０３-２０４.２５°；
３２４にてＭＳ(ｍ/ｚ)；
ＩＲ(鉱油)1624,1609,1451,2454,1347および2539cm-1
実施例３３ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(７-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＸＸＩ)
２-(３-ブロモフェニル)エタノール(ＸＬＶ)の代わりに４-メチルフェネチルアルコール(ＸＬＶ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例２２の常法に従って標題化合物を得る。
融点＝２０４.５-２０６°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ 1522,1274,2140,2120,1446および2275cm-1
実施例３４ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＸＸＩ)
２-(３-ブロモフェニル)エタノール(ＸＬＶ)の代わりに３-メチルフェネチルアルコール(ＸＬＶ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例２２の常法に従って標題化合物を得る。
融点２１１.５-２１３°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ(鉱油)2389,1512,1114,1262,1438および1487cm-1
実施例３５ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-メチルフェニル)ピペリジン-４-オール塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに４-(２-メチルフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(ＸＶ、０.３０４５ｇ、１.５９ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って、不純な標題化合物を生成する。約５％容積の水酸化アンモニウムを含むメタノール/ジクロロメタン(３/９７)で溶出するクロマトグラフィーに付すことによってそれを精製する。適当な画分を保存し、濃縮する。濃縮につづいて酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ、ついで塩酸/メタノールで塩を形成させて標題化合物を得る。
融点＝１９０-１９１°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３５１；
ＩＲ(鉱油)1106,754,2574,3377,762および2597cm-1
実施例３６ ４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペリジン-４-オール塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに４-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]-４-ヒドロキシピペリジン(ＸＶ、０.３６８ｇ、１.５８ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させた後に標題化合物を得る。
融点１７０-１７３°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４０５；
ＩＲ(鉱油)1116,1334,1166,846,1073,1411cm-1
実施例３７ １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-ブロモ-４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＸＸＩ)
１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＸＩ、７.４１ｇ)およびギ酸エチル(１０８ｍl)の混合物を３時間還流温度にて撹拌する。ついで、その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して１-ホルミル-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ3.05,3.54,3.71,3.78,6.88,8.10
１-ホルミル-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＶＩ、５.１７ｇ、２３.５ミリモル)および酢酸(１０２ｍl)の混合物に酢酸ナトリウム(VI、９.７０２ｇ、０.１１８２モル)を添加する。酢酸ナトリウムが完全に溶解したら、酢酸(９.５ｍl)中のブロミン溶液(７.９１２ｇ、４９.５ミリモル)を１４分間にわたって添加する。３５分後に、混合物を水に注入し、ジクロロメタンで徹底的に抽出する。合わせた有機抽出物を水で、つづいて飽和重炭酸ナトリウムで再度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル/ジクロロメタン(１０/９０)、ついで酢酸エチル/ジクロロメタン(２０/８０)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して１-ホルミル-４-(２-ブロモ-４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＶＩＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)2.94,3.55,3.74,3.78,6.83,6.97,7.16および8.10δ
１-ホルミル-４-(２-ブロモ-４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＶII、３.９２ｇ、３.１ミリモル)および塩酸(４Ｎ、７０ｍl)の混合物を１００°にて５０分間加熱する。ついで、その混合物を減圧下にて濃縮し、大部分の希塩酸を除去する。ついで、飽和重炭酸ナトリウムを注意深く添加し、その水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をセーラインで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して１-(２-ブロモ-４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＶＩＩＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)2.55,2.95,3.08,3.77,6.83,7.01,7.14δ
２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エタノール-Ｏ-メシラート(ＬＸＸＸ、実施例２２)および１-(２-ブロモ-４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＶＩＩＩ、２.１１ｇ、７.７８ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例２２の常法に従って標題化合物を得る。
融点２１０-２２０°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)508,510,512；
ＩＲ(鉱油)1488,1479,2380,2356,1115,2308cm-1
実施例３８ １-[２-(イソクロマン-１-イル)-２-メチルプロピル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＸＩＶ)
２,２-ジメチル-３-ヒドロキシプロピオン酸(ＣＸＸＸＩＩ、１１.５４ｇ、９７.７ミリモル)、メタノール(１５０ｍl)および塩酸ガスで飽和したメタノール(２５ｍl)の混合物を２０-２５°にて一晩撹拌する。ついで、その混合物を減圧下にて濃縮し、エーテルを添加し、再度その混合物を濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウムに注意深く注入する。相を分離し、水相をエーテルで数回洗浄する。合わせた有機層をセーラインで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して２,２-ジメチル-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル(ＣＸＸＸＩＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.20,2.48,3.56および3.71δ
ＤＭＳＯ(１８.７ｍl、０.２６３５モル)およびジクロロメタン(４２５ｍl)の混合物をドライアイス/アセトン浴中で冷却する。塩化オキサリル(１２.０ｍl、０.１３７６モル)を添加し、その混合物を１５分間撹拌する。この混合物に、ジクロロメタン(１５０ｍl)中の２,２-ジメチル-３-ヒドロキシプロピオン酸メチル(１１.８５４ｇ(８９.７ミリモル))の混合物を５５分間にわたって滴下する。その混合物をドライアイス/アセトン浴中にて５５分間撹拌し、その後にトリエチルアミン(６２ｍl、０.４４５モル)を添加する。さらなるジクロロメタン(２００ｍl)を添加する。その混合物を放置して１２°に温め、ついで水(１００ｍl)に注入する。相を分離し、その水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機抽出物をセーラインで２回再抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。その残渣をヘキサン中に溶解し、得られた塩を濾過によって除去する。濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して酢酸エチル/ヘキサン(１０/９０)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して２,２-ジメチルマロン酸メチルセミアルデヒド(ＣＸＸＸＩＶ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.36,3.76および9.67δ
予め０°に冷却したフェネチルアルコール(ＸＬＶ、１.６２４ｇ、１３.３ミリモル)、２,２-ジメチルマロン酸メチルセミアルデヒド(ＣＸＸＸＩＶ、１.８８４ｇ、１４.５ミリモル)およびニトロメタン(５ｍl)の混合物に、四塩化チタン(ジクロロメタン中の１Ｍ、２８ｍl、２８.０ミリモル)を６分間にわたって滴下する。その混合物を４０°にて８０分間加熱し、ついで冷却した後、その混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸およびエーテルの間に分配させる。相を分離し、その水相をエーテルで２回洗浄する。合わせた有機相をセーラインで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(５/９５)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して２-(イソクロマン-１-イル)-２-メチルプロピオン酸メチル(ＬＸＸＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.11,2.52,2.00,3.56,3.76,4.13,5.18,6.96および7.14δ
水酸化ナトリウム(１Ｎ、１２ｍl)を数分間にわたって、つづいてＴＨＦ数ｍl(溶解を補助するため)を、エタノール(１２ｍl)中の２-(イソクロマン-１-イル)-２-メチルプロピオン酸メチル(ＬＸＸＩ、１.８３３ｇ、７.８ミリモル)の混合物に滴下する。その混合物を２０-２５°にて一晩、ついで４７°にて２時間撹拌し、つづいて２０-２５°にて週末にわたり撹拌する。さらなるＴＨＦおよび水酸化ナトリウム(１Ｎ、１２ｍl)を添加し、その混合物を２０-２５°にて一晩、４０°にて７時間、つづいて２０-２５°にて一晩撹拌する。ついで、減圧下にてエタノールを除去し、生じた固形物を水に溶解する。水相を分離し、ヘキサンで２回洗浄していずれの未反応出発物質も除去し、ついで水相を氷/水浴中にて冷却し、塩酸(４Ｎ、６ｍl)を滴下する。その混合物をエーテルで３回抽出し、合わせた有機相をセーラインで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させて、２-(イソクロマン-１-イル)-２-メチルプロピオン酸(ＬＸＸＩＩ)を得る。
融点１１０.５-１１５.７５°
２-(イソクロマン-１-イル)-２-メチルプロピオン酸(ＬＸＸＩＩ、０.５０２ｇ、２.３ミリモル)、１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ、０.６６８ｇ、２.５ミリモル)、ジエチルシアノホスホネート(０.４４ｍl、２．９ミリモル)、ＤＭＦ(２.４ｍl)およびシクロロメタン(２.４ｍl)の混合物にトリエチルアミン(１ｍl)を滴下する。その混合物を２.５時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物を７０分間撹拌する。ついで、その混合物をジクロロメタンおよびセーラインの間に分配させ、相を分離し、その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(１/９９)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して残渣を得る。酢酸エチルおよびヘキサンを添加し、固形物を採取し、乾燥して２-(イソクロマン-１-イル)-１-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-２-メチルプロパン-１-オン(ＬＸＸＩＩＩ)を得る。
融点１１９.５-１２１°
２-(イソクロマン-１-イル)-１-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-２-メチルプロパン-１-オン(ＬＸＸＩＩＩ、０.３９７ｇ、１.０ミリモル)およびＴＨＦ(９８ｍl)の混合物に、ボラン-メチルスルフィド(１.１ｍl)を添加する。その混合物を７６°にて３.５時間加熱し、ついで氷/水浴中にて冷却する。塩酸(１０％、１.３ｍl)を、続いてメタノールを添加する。その混合物を濃縮し、メタノールを再度添加し、減圧下にて除去する。メタノールの添加/除去をさらに２回繰り返し、得られた物質をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に分配させる。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(５/９５)、つづいて酢酸エチル/ヘキサン(１０/９０)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して標題化合物の遊離塩基を得る。
塩酸/メタノールを添加し、生じた塩を採取して標題化合物を得る。
融点２０３.５-２０５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３８０；
ＩＲ(鉱油)1514,1103,1445,1259,1271および1496cm-1
実施例３９ １-(４-ヒドロキシフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニルピペラジン)二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(ＸＩ、０.５３７１ｇ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２３８-２４１°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３３８；
ＩＲ(鉱油)2546,2455,2521,1505,2491および2366cm-1
実施例４０ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(３,４-メチレンジオキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩・０.７Ｈ2Ｏ(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニルピペラジン)二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(３,４-メチレンジオキシフェニル)ピペラジン塩酸塩(ＸＩ、０.５４１ｇ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２０１-２０６°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ(鉱油)1037,2361,2340,1483,1487および1440cm-1
実施例４１ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-ピリジル)ピペラジン二塩酸塩・０.８Ｈ2Ｏ(ＬＸＶＩ)
１-(２-クロロフェニルピペラジン)二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１-(４-ピリジル)ピペラジン(ＸＩ、０.３６３５ｇ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点２３１-２３４°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３２３；
ＩＲ(鉱油)1642,1541,1451,3410,3014および1274cm-1
実施例４２ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペリジン塩酸塩(ＬＸＶＩ)
工程１：ＴＨＦ(１３.５ｍl)中の４-ブロモアニソール(１３ｍl、０.１０３８モル)を、乾燥ＴＨＦ(２０ｍl)中のマグネシウム(２.２４ｇ、９２.２ミリモル)の混合物に添加する。マグネシウムが消費されたら、試薬混合物(ＸＩＩＩ)を氷/水浴中にて冷却し、ＴＨＦ(３５ｍl)中の１-ベンジル-４-ピペリドン(ＸＩＩ、１５ｍl、８０.９ミリモル)の混合物を２１分間にわたって滴下する。ついで、その浴を取り除き、混合物を２７分間撹拌し、ついで飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入する。その混合物をエーテルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、得られた物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、水酸化アンモニウム(０.４％)を含むメタノール/ジクロロメタン(４/９６)で溶出する。不純な画分を合わせ、前記のごとく再クロマトグラフィーに付して１-ベンジル-４-(４-メトキシフェニル)ピペリジン-４-オール(ＸＩＶ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.71,2.14,2.46,2.78,3.58,3.80,6.88,7.31および7.44δ
工程２:１-ベンジル-４-(４-メトキシフェニル)ピペリジン-４-オール(ＸＩＶ、工程１、８.３７ｇ、２８.１ミリモル)および濃塩酸/Ｈ2Ｏ(１/１、２８ｍl)の混合物を７６°にて３分間加熱する。得られたスラリーを冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を添加して、その混合物を塩基性とする。混合物をジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機抽出物をセーラインで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、得られた物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(４/９６)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して１-ベンジル-１,２,３,６-テトラヒドロ-４-(４-メトキシフェニル)ピリジン(ＸＶＩ)を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)２７９；
ＩＲ(鉱油)1515,738,1030,1258,1250および1241cm-1
工程３:メタノール/塩酸中の１-ベンジル-１,２,３,６-テトラヒドロ-４-(４-メトキシフェニル)ピリジン(ＸＶＩ、工程２、０.６８４３ｇ、２.４ミリモル)の混合物に、炭素パラジウム(１０％、０.０６９５ｇ)を添加し、その混合物を約４０psiの水素下にて一晩振盪する。さらなる炭素パラジウムおよび濃塩酸を添加し、その混合物を水素下にて一晩再度振盪する。ついで炭素パラジウムを濾別し、濾液を濃縮する。その残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に分配させ、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウムで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して１-ベンジル-４-(４-メトキシフェニル)ピペリジン(ＸＶＩＩＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.77,2.07,2.45,3.00,3.55,3.78,6.85,7.16および7.31δ
工程４：１-ベンジル-４-(４-メトキシ)フェニルピペリジン(ＸＶＩＩＩ、工程３、０.４７２４ｇ、１.７ミリモル)、ジクロロエタン(４.４ｍl)および１-クロロエチルクロロギ酸(０.６６ｍl、６.１ミリモル)の混合物を一晩還流し、ついで濃縮し、その残渣をメタノール中にて２時間還流する。冷却した後、溶媒を除去し、得られた固形物をジクロロメタン中でスラリー化する。エーテルを添加し、固形物を採取し、ついでジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に分配させる。合わせた有機相をセーラインで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、水酸化アンモニウム(０.４％)を含むメタノール/ジクロロメタン(４/９６)で、つづいて水酸化アンモニウム(０.４％)を含むメタノール/ジクロロメタン(６/９４)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して４-(４-メトキシフェニル)ピペリジン(ＸＩＸ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.66,1.83,2.06,2.58,2.76,3.21,3.79,6.85および7.15δ
工程５：１-(２-クロロフェニル)ピペラジン(ＸＩ)の代わりに１-(４-メトキシフェニル)ピペリジン(ＸＩＸ、工程４、０.２１５ｇ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点１９８-２００°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３５１；
ＩＲ(鉱油)1515,1252,1108,758,2533および2503cm-1
実施例４３ １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-１,２,３,６-テトラヒドロ-４-(４-メトキシフェニル)ピリジン塩酸塩・１.２５Ｈ2Ｏ(ＬＸＶＩ)
１-ベンジル-１,２,３,６-テトラヒドロ-４-(４-メトキシフェニル)ピリジン(ＸＶＩ、実施例４２-工程２、２.０２１ｇ、７.２ミリモル)、ジクロロエタン(１９ｍl)および１-クロロエチルクロロホルメート(２.８ｍl、２６.０ミリモル)の混合物を一晩還流する。その混合物を元の容積の約１/３に濃縮し、メタノールを添加する。その混合物を２時間還流し、ついで冷却し、濃縮する。得られた固形物をジクロロメタン中にスラリー化し、エーテルを添加し、固形物を採取し、ついでジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。幾分かの固形物が水相中に残り、これを採取し、有機画分と合わせる。メタノール/ジクロロメタン(０.５％水酸化アンモニウム、６/９４)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、適当な画分を保存し、濃縮して１,２,３,６-テトラヒドロ-４-(４-メトキシフェニル)ピリジン(ＸＶＩＩ)を得る。
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに１,２,３,６-テトラヒドロ-４-(４-メトキシフェニル)ピリジン(ＸＶＩＩ、０.２０７ｇ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
融点１４３-１４８.５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３４９；
ＩＲ(鉱油)1514,1247,1111,1184,1608および1282cm-1
実施例４４ １-(４-エトキシフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン二塩酸塩水和物(ＬＸＸＸＩ)
１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(ＸＸＩ、２.０８６ｇ、１１.７ミリモル)、ジ-tert-ブチル二炭酸(ＸＸ、２.５５５ｇ、１１.７ミリモル)、炭酸カリウム(０.８８５ｇ、６.４ミリモル)、ＴＨＦ(５０ｍl)および水(４ｍl)の混合物を２０-２５°にて１時間撹拌する。ついで、その混合物をセーラインに注入し、相を分離する。その水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相をセーラインで再洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮する。得られた物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、アセトン/ヘキサン(２５/７５)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して１-(tert-ブチルオキシカルボニル)-４-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(ＸＸＩＩ)を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)２７８；
ＩＲ(鉱油)1659,1514,1431,1277,1231および1446cm-1
乾燥ＴＨＦ(４ｍl)中の１-(tert-ブチルオキシカルボニル)-４-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(ＸＸＩＩ、０.６０２ｇ、２.２ミリモル)の混合物を、ＴＨＦ(１ｍl)中の水素化ナトリウム(０.１０１３ｇ、２.５ミリモル-油中の６０％)の氷冷スラリーに添加する。ＤＭＦ(１５.３ｍl)を添加して、沈殿した固形物を可溶化し、その後にヨウ化エチル(０.３４ｍl、４.３ミリモル)を添加する。氷/水浴を取り除き、その混合物を５時間撹拌する。さらなる部のヨウ化エチル(０.３５ｍl、４.４ミリモル)を添加し、その混合物を２０-２５°にて週末にわたって撹拌し、その時点でそれを濃縮し、得られた固形物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、水酸化アンモニウム(０.５％)を含むメタノール/ジクロロメタン(１/９９)で、つづいて水酸化アンモニウム(０.５％)を含むメタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して１-(tert-ブチルオキシカルボニル)-４-(４-エトキシフェニル)ピペラジン(ＸＸＩＩＩ)を得る。１-(tert-ブチルオキシカルボニル)-４-(４-エトキシフェニル)ピペラジン(ＸＸＩＩＩ、０.４３ｇ)をメタノール中に溶解し、塩酸ガスで飽和したメタノールを添加する。２０-２５°にて５時間撹拌した後、そのスラリーを濃縮し、エーテルを添加する。固形物を採取し、エーテルで洗浄し、乾燥して１-(４-エトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＸＩＶ)を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)２０６；
ＩＲ(鉱油)1253,1511,2542,2432,1475および2622cm-1
(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸塩(ＬＸＩ、実施例４５、工程３、０.２０１６ｇ、１.０５ミリモル)、ＤＭＦ(１.１ｍl)、ジクロロメタン(１.１ｍl)、１-(４-エトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＸＩＶ、０.２９９７ｇ、１.０７ミリモル)およびシアノホスホン酸ジエチル(０.２１ｍl)の混合物に、トリエチルアミン(０.４８ｍl)を添加する。２時間後に、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、その混合物を２時間撹拌し、ついでジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相をセーラインで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させる際に２-(イソクロマン-１-イル)-１-[４-(４-エトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-２-メチルプロパン-１-オン(ＬＸＸＸＩＩ)を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)３８０；
ＩＲ(鉱油)1620,1248,1515,1107,1444および815cm-1
ＴＨＦ(５ｍl)中の２-(イソクロマン-１-イル)-１-[４-(４-エトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-２-メチルプロパン-１-オン(ＬＸＸＸＩＩ、０.２７９ｇ、０.７３ミリモル)の混合物に、ボラン-メチルスルフィド(０.８ｍl、０.０８モル)を添加する。その混合物を７６°にて３時間加熱し、ついで氷/水浴中にて冷却する。塩酸/水(１０％、０.９５ｍl)を、つづいてメタノールを添加する。この混合物を濃縮し、さらなるメタノールを添加して減圧下にて除去する。この工程をさらに２回繰り返す。残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させ、合わせた有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して標題化合物の遊離塩基を得る。該物質をメタノールに溶解し、塩酸で飽和したメタノールを添加することによって二塩酸塩を調製し、標題化合物を得る。
融点２１１-２１２°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ(鉱油)1510,1117,2329,1257,1475および2259cm-1
実施例４５ １-[２-[(-)-イソクロマン-１-イル]-１,１-ジメチルエチル]-４-(メトキシフェニル)ピペラジン、異性体Ｃ(ＬＸＸＸＶ)および
１-[２-(イソクロマン-１-イル)-１,１-ジメチルエチル]-４-(メトキシフェニル)ピペラジン、異性体Ｄ(ＬＸＸＸＶ)
工程１：四塩化チタン(塩化メチレン中の１Ｍ、９０ｍl、９０.０ミリモル)を、フェネチルアルコール(ＸＬＶ、４.９ｍl、４１.０ミリモル)、３,３-ジエトキシプロピオン酸エチル(ＬＸＸＶ、９.１ｍl、４６.８ミリモル)およびニトロメタン(１７ｍl)の氷冷混合物に２０分間にわたって添加する。その混合物を２時間撹拌し、ついで濃縮し、エーテルで希釈し、氷/塩酸(１Ｎ)に注入し、撹拌させる。相を分離し、その水相をエーテルで３回抽出する。合わせた有機層をセーラインで再度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(１０/９０)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して(±)-(イソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＬＸＸＶＩＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.28,2.68-3.04,3.82,4.13,4.22,5.26,7.05および7.16δ
工程２：(±)-(イソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＬＸＸＶＩＩ、７.００ｇ、３.１８ミリモル)、水酸化ナトリウム(１Ｎ、４８ｍl)およびエタノール(５０ｍl)の混合物を２０-２５°にて１.５時間撹拌する。ついでエタノールを減圧下にて除去し、その水性混合物を撹拌しつつ０°に冷却する。塩酸(４Ｎ、１２-１３ｍl)を添加し、その混合物をエーテルで数回抽出する。有機相をセーラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、得られた物質(別の実験で得た(±)-(イソクロマン-１-イル)酢酸０.４７ｇを合わせた)をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(０.１２５％酢酸を含む４/９６)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して所望の生成物を得る。ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させて、(±)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＸＸＶＩＩＩ)を得る。
融点７６-７７°
工程３：(±)-(イソクロマン-１-イル)酢酸の分離
ジクロロメタン(２０ｍl)中の(±)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(７.６２ｇ)の冷却溶液にＲ-(＋)-α-メチルベンジルアミン(ＬＶＩＩＩ、４.８０ｇ)を添加する。酢酸エチルを添加し(４０ｍl)、ジクロロメタンの大部分を留去する。その混合物を一晩放置し、その時点で固形物を採取する。固形物をジクロロメタンおよび酢酸エチルから２回再結晶化させる。ついで、この物質(３.０７ｇ)をジクロロメタンおよび塩酸(１Ｎ)の間に分配させる。有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させて(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＸＩ)を得る。
[α]-１３２°(０.９８、塩化メチレン)
工程４：ジエチルシアノホスホネート(１.０ｍl)およびトリエチルアミン(１.７５ｍl)を、ジクロロメタン(２０ｍl)中の(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＸＩ、１.１５ｇ)およびＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩に添加する。一晩撹拌した後、その混合物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(５０/５０)で溶出してアミドＬＸＸＸＩＩＩを得る。[α]-１０４°(０.９５、塩化メチレン)。この物質を０°にて撹拌し、臭化メチルマグネシウム(エーテル中の３Ｍ、２.０ｍl)を添加する。ついで、氷浴を取り除き、その混合物を２５分間撹拌し、その時点でそれをエーテルおよびセーラインの間に分配させる。有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(３０/９０)で溶出して(-)-(イソクロマン-１-イル)アセトン(ＬＸＸＸＩＶ)を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)１９０
工程５：(-)-(イソクロマン-１-イル)アセトン(ＬＸＸＸＩＶ、０.７３ｇ)、酢酸アンモニウム(１.４８ｇ)、メタノール(２.５ｍl)およびＴＨＦ(２.５ｍl)の混合物を２５分間撹拌し、ついで酢酸(１.５ｍl)およびホウ水酸化シアノナトリウム(０.４８ｇ)を添加する。２時間撹拌した後、その混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水素化ナトリウム(４Ｎ)とともに撹拌する。混合物をジクロロメタンで抽出し、セーライン/水酸化ナトリウム(１Ｎ)で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して２-[(-)-イソクロマン-１-イル]-(±)-１-メチルエチルアミンを得る。
０°にて撹拌した２-[Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-Ｎ-(４-メトキシフェニル)アミノ]エタノール[ＸＸＸＩ、１.０ｇ、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第３５巻、４２６４頁(１９９２年)の方法によって調製した]、トリエチルアミン(１.２０ｇ)およびジクロロメタン(３０ｍl)の混合物に、塩化メタンスルホニル(１.１７ｇ)を添加する。２５分間撹拌した後、その混合物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固させて、ビス-メタンスルホン酸(ＸＸＸＩＩ)を得る。２-[(-)イソクロマン-１-イル]-(±)-１-メチルエチルアミン(０.７３ｇ)を添加し、その混合物を炭酸カリウム(１.３２ｇ)およびアセトニトリル(１５ｍl)と８０°にて１０時間、２０-２５°にて１２時間撹拌する。ついで、その混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン、水およびセーラインの間に分配させる。有機相を乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、アセトン/ヘキサン(２０/８０)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して低極性異性体Ｃおよび高極性異性体Ｄを得る。
異性体Ｃ、
融点１９４-１９８°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ(鉱油)1515,2390,2375,1257および1116cm-1；
異性体Ｄ、
融点２１５-２２０°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６；
ＩＲ(鉱油)2264,1518,2298,2173,2203および2320cm-1
実施例４６ １-[２-(イソクロマン-１-イル)-１,１-ジメチルエチル]-４-(メトキシフェニル)ピペラジン(ＬＸＸＸＶ、異性体Ａ)および
１-[２-(イソクロマン-１-イル)-１,１-ジメチルエチル]-４-(メトキシフェニル)ピペラジン(ＬＸＸＸＶ、異性体Ｂ)
(±)-３-(イソクロマン-１-イル)アセトン(実施例４５-工程４の(-)-(イソクロマン-１-イル)アセトンと同様にして調製した、０.５６ｇ)および１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＸＩ、０.７０ｇ)の混合物をジクロロメタン中、還流温度にて１時間撹拌する。四塩化チタン溶液(ジクロロメタン中の１Ｍ、１４.６ｍl)を添加し、その混合物を３時間撹拌する。ついで、溶媒を除去し、ホウ水素化シアノナトリウム(０.９２ｇ)およびメタノールを添加しながら、フラスコを氷浴中にて冷却する。１時間撹拌した後、溶媒を除去し、重炭酸ナトリウム水溶液を添加する。その混合物をエーテルで抽出し、セーラインで洗浄する。乾燥し、濃縮した後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して低極性異性体Ａを得る。異性体Ａおよび異性体Ｂを、各々、同一の方法数回の以前に行った実験から得た物質からと合わせ、再クロマトグラフィーに付し、アセトン/ヘキサン(２０/８０)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して異性体Ａおよび異性体Ｂを得る。
異性体Ａ、
融点１９８-２０２°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６、
異性体Ｂ、
融点１９８-２０６°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６６
実施例４７ (±)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンズアミド(ＬＸＶＩ)
工程１
水(１０ｍl)中のピペラジン(ＩＩ、７.５６ｇ)および４-フルオロベンズアミド(ＩＩＩ、２.４４ｇ)の混合物を２７時間加熱還流する。ついで、その混合物を冷却し、固形物を採取し、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥して４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ)を得る。
融点２３８-２４３°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)２０５；
ＩＲ(鉱油)1609,1255,1665,1389および3149cm-1
工程２
１-(２-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)の代わりに４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ、４.１７ｇ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６５
実施例４８ (-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンズアミド二塩酸塩、マレイン酸塩およびメタンスルホン酸塩(ＬＸＸＸＩ)
ＴＨＦ中のボラン-メチルスルフィド(１０.５ｍl)を、(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＸＩ、実施例４５-工程３、７.０８ｇ、３６.８ミリモル)の氷冷溶液に添加する。０°にて２０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、その溶液を２０-２５°にてさらに１.７時間撹拌する。ついで、反応フラスコを氷-水浴中に置き、さらなるガス放散が起きなくなるまでメタノールを徐々に添加する。ついで、減圧下にて溶媒を除去し、２、３回メタノールを再度添加し除去する。その残渣をジクロロメタン、重炭酸ナトリウム水溶液およびセーラインの間に分配させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して(-)-２-(イソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ)を得る。この物質をジメチルアミノピリジン(０.２２ｇ、１.８ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(１６.０ｍl、９２ミリモル)およびＴＨＦ(６０ｍl)に添加する。その混合物を氷-水浴中にて冷却し、塩化メタンスルホニル(３.４ｍl、４４.２ミリモル)を数分間にわたって滴下する。０°にて５５分間撹拌した後、４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ、実施例４７、工程１、９.０６ｇ、４４.２ミリモル)およびエチレングリコール(６０ｍl)を添加する。その混合物を８０°にて一晩加熱し、ついで水を添加し、生じた固形物を採取し、水およびトルエンで洗浄する。乾燥した後に、メタノール/ジクロロメタン(４/９６)を用いて固形物をシリカゲルに通し、(-)-４-[４-２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンズアミドを得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６５；
ＩＲ(鉱油)1610,1239,1643,1112,1622cm-1
この物質(遊離塩基)をメタノール/ジクロロメタンに溶解し、塩酸/メタノールを添加し、ついで生じた固形物を採取することによって二塩酸塩を調製する。
融点１７５-１８６°
マレイン酸塩は、該遊離塩基(１.３８ｇ)をメタノール/ジクロロメタンに溶解し、少量のメタノールに溶解させたマレイン酸(０.４４ｇ)を添加し、ついで放置して形成された固形物を採取することによって調製する。
融点１９７-１９８.５°
メタンスルホン酸塩は、該遊離塩基(０.２３８ｇ)をメタノール中に溶解し、メタンスルホン酸(０.０６３ｇ)を添加し、生じた固形物を採取することによって調製し、マレイン酸塩を得る。
融点２１２-２１７°
実施例４９ (-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、マレイン酸塩およびメタンスルホン酸塩(ＬＸＸＸＩ)
工程１
水(３０ｍl)中の４-フルオロベンゼンスルホンアミド(ＩＩＩ、６.９５ｇ)およびピペラジン(ＩＩ、１７.１ｇ)の混合物を１００°にて一晩加熱する。ついで、固形物を採取し、水およびトルエンで洗浄し、減圧下にて乾燥して、４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(ＩＶ)を得る。
融点２１９-２２１°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)２４１；
ＩＲ(鉱油)1160,822,1332,608,1593および1137cm-1
工程２
ＴＨＦ(６５ｍl)中の(-)-２-(イソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ、実施例４８、１０.６ｇ、５９.５ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(アルドリッチ社(Ａldrich)社、０.３６３ｇ、２.９８ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(２５.９ｍl、０.１４９ミリモル)の冷却混合物に、塩化メタンスルホニル(７.１６ｇ、６２.５ミリモル)を添加する。２０分後に、４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(ＩＶ、１５.０８ｇ)およびエチレングリコール(６５ｍl)を添加し、温度を１００°に上昇させる。１００°にて９.５時間撹拌した後、加熱浴を取り除き、混合物を２０-２５°にてさらに約６時間撹拌する。ついで、その混合物に水(１７５ｍl)を添加し、生じた固形物を採取し、水(２００ｍl)、トルエン(７５ｍl)およびエチルエーテル(５０ｍl)で洗浄する。固形物を減圧下にて乾燥し、ついでクロロホルム/メタノール中のスラリーとしてシリカゲルカラムに添加する。メタノール/クロロホルム(４/９６)でカラムから生成物を溶出し、適当な画分を採取して標題化合物を遊離塩基として得る。熱クロロホルム/酢酸エチル/メタノールの混合物でトリチュレートした後、固形物を採取し、標題化合物を遊離塩基として得る。
融点１８６.５-１８７.５°
遊離塩基の一部をメタノール/ジクロロメタンに溶解し、塩酸ガスで飽和したメタノール(４ｍl)を添加することによって塩酸塩を調製する。得られたスラリーを減圧下にて濃縮し、エーテルを添加し、濾過によって固形物を採取して標題化合物を一塩酸塩として得る。
融点２５９-２６１°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４０１；
ＩＲ(鉱油)1151,1595,1108,1317,1102,608および2585cm-1
遊離塩基(０.９８ｇ)をメタノール/ジクロロメタンに溶解し、マレイン酸(０.２８ｇ)を添加することによってマレイン酸塩を調製する。さらなるジクロロメタンを添加し、得られた固形物を採取し、乾燥して標題化合物をマレイン酸塩として得る。
融点１０７-１１５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４０１
遊離塩基(０.５０ｇ)をメタノール/ジクロロメタンに溶解し、メタノールに溶解したメタンスルホン酸(０.１１９ｇ)を添加することによってメタンスルホン酸塩を調製する。減圧下にて溶媒を除去し、メタノールおよび酢酸エチルを添加する。得られた結晶を採取し、乾燥して標題化合物のメタンスルホン酸塩を得る。
融点２１７-２１９°
実施例５０ (-)-１-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-イソプロポキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＸＸＩ)
４-イソプロポキシアニリン(Ｘ、３.５ｇ、２３ミリモル)、ビス(２-クロロエチル)アミン塩酸塩(４.２８ｇ、２４ミリモル)およびトルエン(１７.５ｍl)の混合物を１２０°にて一晩加熱する。冷却した後、その混合物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。合わせた有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(６/９４〜１０/９０)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して１-(４-イソプロポキシフェニル)ピペラジン(ＸＩ)を得る。
(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸塩(ＬＸＩ、実施例４５-工程３、０.２１６ｇ、１.１２ミリモル)、１-(４-イソプロポキシフェニル)ピペラジン(ＸＩ、０.２５８ｇ、１.１７ミリモル)、トリエチルアミン(０.２１ｍl、１.５１ミリモル)、シアノジエチルホスホン酸(０.２３ｍl、１.５２ミリモル)、ＤＭＦ(１.２ｍl)およびジクロロメタン(１.２ｍl)の混合物を２時間撹拌する。ついで、重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を約１時間撹拌する。相を分離し、その水相をジクロロメタンで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。その濃縮物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(２/９８)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮してアミド(ＬＸＸＸＩＩ)を得、ついでこれをＴＨＦ(６ｍl)中に採る。ボラン-メチルスルフィド(１.１ｍl)を添加し、その混合物を７５°にて４５分間撹拌し、ついで０°に冷却する。塩酸(１０％、１.３ｍl)、つづいてメタノールを注意深く添加する。その混合物を減圧下にて濃縮し、メタノールの添加/除去をさらに２回繰り返す。残渣をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲル(メタノール/ジクロロメタン、２/９８)上のクロマトグラフィーに付して物質を得、これをメタノールおよびジクロロメタン中に採取し、メタノール/塩酸で処理して標題化合物を得る。
融点２０４-２０５°
実施例５１ (±)-１-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-イソプロポキシフェニル)ピペラジン(ＬＸＶＩ)
１-(４-クロロフェニル)ピペラジン二塩酸塩の代わりに１-(４-イソプロポキシフェニル)ピペラジン(ＸＩ、実施例５０)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)３８０；
ＩＲ(鉱油)1508,2328,1254,1122および1445cm-1
実施例５２ フタリド-３-酢酸メチル(ＸＣＩＩ)
フタリド-３-酢酸(ＸＣＩ、９.６ｇ、５０ミリモル)を無水塩酸で飽和したメタノール(５０ｍl)に溶解し、その混合物を０-５°に１８時間冷却する。その溶媒を減圧下にて濃縮し、重炭酸ナトリウムで処理し、塩化メチレン(８００ｍl)で抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、セーラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得る。
融点６２-６３°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.94-7.50,5.90,3.77および2.92δ
実施例５３ ３-(１-ヒドロキシ)フタラニル酢酸メチル(ＸＣＩＩＩ)
塩化メチレン/ＴＨＦ(２/１、３００ｍl)中のフタリド-３-酢酸メチル(ＸＣＩＩ、実施例５２、１２.５ｇ、６０ミリモル)の混合物を-７８°に冷却し、トルエン(１２０ｍl)中の水素化ジイソブチルアルミニウム(１Ｍ)で２０分間にわたって処理する。その混合物を１時間撹拌し、濃塩酸で徐々にクエンチする。その混合物を塩化メチレン(２×８００ｍl)で抽出し、有機相をセーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮して標題化合物(不純物-次工程で精製する)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.92-7.14,6.67,5.88,3.72および2.88δ
実施例５４ ３-(１-メトキシ)フタラニル酢酸メチル(ＸＣＩＶ)
メタノール中の３-(１-ヒドロキシ)フタラニル酢酸メチル(ＸＣＩＩＩ、実施例５３粗製生成物、１２.５ｇ、６０ミリモル)、ｐ-トルエンスルホン酸(０.２３ｇ、１.２ミリモル)およびトリメチルオルトギ酸(５０ｍl)の混合物を２０-２５°にて３時間撹拌する。ついで、溶媒を減圧下にて除去し、塩化メチレン(２×８００ｍl)で希釈する。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、水、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(８００ｇ、２３０-４００メッシュ)上の液体クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン/酢酸エチル(４/１)で溶出する。ＴＬＣにより均一であることが示された適当な画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.40-7.22,6.19/6.10,5.76/5.60,3.77/3.75,3.48/3.44,2.90-2.72δ
実施例５５ １-フタラニル酢酸メチル(ＸＣＶ)
塩化メチレン(１００ｍl)中の３-(１-メトキシ)フタラニル酢酸メチル(ＸＣＩＶ、実施例５４、４.０ｇ、１８ミリモル)およびトリエチルシラン(２９ｍl、１８０ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下にて-７８°に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(３.５ｍl、１８ミリモル)を５分間にわたって添加する。その混合物を放置して２０-２５°に温め、１時間撹拌する。その反応物を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレン(８００ｍl)で抽出する。有機相を分離し、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(４００ｇ、２３０-４００メッシュ、４００ｇ)上のクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン/酢酸エチル(４/１)で溶出する。ＴＬＣによって均一であると示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.33-7.17,5.70-5.62,5.12,3.74および2.88-2.68δ
実施例５６ １-フタラニル酢酸(ＸＣＶＩ)
メタノール(５０ｍl)中の１-フタラニル酢酸メチル(ＸＣＶ、実施例５５、３.８４ｇ、２０ミリモル)および水酸化ナトリウム(６Ｎ、１６.７ｍl、１００ミリモル)の混合物を２０-２５°にて４時間撹拌する。減圧下にてメタノールを除去し、その濃縮物を塩酸(６Ｎ)でｐＨ＜３まで酸性化する。混合物を酢酸エチル(８００ｍl)で抽出する。有機相を分離し、セーラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.34-7.21,5.70-5.62,5.17および2.88-2.62δ
実施例５７ ４-[(フタラン-１-イル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＸＣＶＩＩ)
１-フタラニル酢酸(ＸＣＶＩ、実施例５６、３.５６ｇ、１８ミリモル)およびトリエチルアミン(１４ｍl、１００ミリモル)の混合物ならびに塩化メチレン(２００ｍl)中の１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶ、６.３ｇ、２４ミリモル)を、窒素雰囲気下、２０-２５°にて撹拌する。ジエチルシアノホスホネート(６ｍl、４０ミリモル)を１０分間にわたって添加し、その混合物を３時間撹拌する。その反応物を水酸化ナトリウム(２０％)でクエンチし、塩化メチレン(８００ｍl)で抽出する。有機相をセーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。その濃縮物を、シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上の液体クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン/酢酸エチル(１/４)で溶出する。ＴＬＣによって均一であると示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物を得、これをヘキサン/酢酸エチルから結晶化させる。
融点１０３-１０４°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.30-6.85,5.78,5.12,3.78および3.95-2.68δ
実施例５８ ４-[２-(フタラン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＣＶＩＩＩ)
ＴＨＦ(２００ｍl)中の水素化アルミニウムリチウム(１.０ｇ、２７ミリモル)の懸濁液を窒素雰囲気下にて-２０°に冷却する。塩化アルミニウム(３.６ｇ、２７ミリモル)を粉末(powder)漏斗を介して徐々に添加し、その混合物を１０分間撹拌する。ＴＨＦ(１００ｍl)中の４-[(フタラン-１-イル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＸＣＶＩＩ、実施例５７、４.７６ｇ、１３.５ミリモル)の溶液を１０分間にわたって滴下する。混合物を放置して０-５°に温め、１時間撹拌する。その反応物を水酸化ナトリウム(２０％)でクエンチし、塩化メチレン(８００ｍl)で抽出する。有機相を水、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、４００ｇ)上の液体クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン/アセトン(４：１)で溶出する。ＴＬＣによって均一であると示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物の遊離塩基を得る。この物質を酢酸エチル/メタノールから結晶化させて標題化合物を得る。
融点＝１９０-１９１°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.78-6.88,5.32-5.40,5.11,3.83および4.70-2.20δ
実施例５９ ３-(１-メトキシ)フタラニル酢酸(ＣＩ)
メタノール(３０ｍl)中の３-(１-メトキシ)フタラニル酢酸メチル(ＸＣＩＶ、実施例５４、１.１ｇ、５ミリモル)および水酸化ナトリウム(６Ｎ、１０ｍl、６０ミリモル)の混合物を２０-２５°にて３時間撹拌する。減圧下にてメタノールを除去し、その濃縮物を塩酸(６Ｎ)でｐＨ＜３まで酸性化する。その混合物を酢酸エチル(８００ｍl)で抽出する。有機相を分離し、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.44-7.16,6.19/6.10,5.76/5.60,3.48/3.44および2.82-2.70δ
実施例６０ ４-[２-(１-メトキシフタラン-３-イル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＩＩ)
塩化メチレン(５０ｍl)中の３-(１-メトキシ)フタラニル酢酸(ＣＩ、実施例５９、１.１ｇ、５ミリモル)、トリエチルアミン(３.５ｍl、２５ミリモル)および１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶ、１.６ｇ、６ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下で撹拌する。２０-２５°にて１０分間にわたってシアノホスホン酸ジエチル(１.５ｍl、１０ミリモル)を添加する。混合物を３時間撹拌した後、その反応物を水酸化ナトリウム(２０％)でクエンチし、塩化メチレン(５００ｍl)で抽出する。有機相をセーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、４００ｇ)上の液体クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出する。ＴＬＣによって均一と示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.40-6.8,6.19/6.05,5.34/5.22,3.79,3.53/3.39および3.90-2.65δ
実施例６１ ４-[２-(１-メトキシフタラン-３-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＣＩＩＩ)
ＴＨＦ(５０ｍl)の水素化アルミニウムリチウム(０.３ｇ、７.８ミリモル)の懸濁液を窒素雰囲気下にて-２０°に冷却する。塩化アルミニウム(１.０ｇ、７.８ミリモル)を粉末漏斗を介して徐々に添加し、その混合物を１０分間撹拌する。ＴＨＦ(２０ｍl)中の４-[１-メトキシフタラン-３-イル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＩＩ、実施例６０、０.９６ｇ、２.６ミリモル)の溶液を１０分間にわたって滴下する。その混合物を放置して０-５°に温め、１時間撹拌する。その反応物を水酸化ナトリウム(２０％)でクエンチし、塩化メチレン(８００ｍl)で抽出する。有機相を分離し、水、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、４００ｇ)上の液体クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン/エチルアセトン(１/４)で溶出する。ＴＬＣによって均一であると示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.40-6.78,6.18/6.10,5.44-5.24,3.76,3.49/3.43および3.14-1.82δ
実施例６２ (Ｅ)-１-カルボエトキシメチレンインダン(ＣＶＩＩ-Ａ)、
１-インデニル酢酸エチル(ＣＶＩＩ-Ｂ)および
(Ｚ)-１-カルボエトキシメチレンインダン(ＣＶＩＩ-Ｃ)
油性分散液中の水素化ナトリウム(３.２ｇ、８０ミリモル)(６０％活性)をヘキサン(２×１００ｍl)で洗浄し、ＴＨＦ(４００ｍl)に懸濁させる。トリエチルホスホノ酢酸(１７.９ｍl、９０ミリモル)の溶液を１０分間にわたって滴下する。その混合物を７０°にて３０分間加熱し、放置して２０-２５°まで冷却させる。１-インダノン(ＣＶＩ、６.６ｇ、５０ミリモル)を添加し、得られた混合物を７０°にて１８時間加熱する。混合物をｐＨ＜３まで塩酸(６Ｎ)でクエンチする。溶媒を減圧下にて除去し、濃縮物をヘキサン/酢酸エチル(４/１、８００ｍl)で抽出する。有機相をセーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、８００ｇ)上のクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン/酢酸エチル(９/１)で溶出する。適当な画分を保存し、濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ実験により、該エステルが３種の異性体の混合物であることが確認された：
４.７/３.０/１.０比にて、エネ-異性体(ＸＩＶＢ)に関してはδ6.43、Ｅ-異性体(ＸＩＶＡ)に関してはδ６.３０、およびＺ-異性体(ＸＩＶＣ)に関してはδ５.６９における狭いトリプレット。これらの異性体は、液体クロマトグラフィーを繰り返すことによって単離できる。
実施例６３ (Ｅ)-１-カルボエトキシメチレン-１,２,３,４一テトラヒドロナフタレン(ＣＶＩＩ-Ａ)、
１-(３,４-ジヒドロナフチル)酢酸エチル(ＣＶＩＩ-Ｂ)および
(Ｚ)-１-カルボエトキシメチレン-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(ＣＶＩＩ-Ｃ)
１-インダノン(ＣＶＩ)の代わりに１-テトラロン(ＣＶＩ)を用いる以外は重要で変形を施し、実施例６２の常法に従って標題化合物を得る。ＮＭＲ実験により、該エステルが、３種の異性体の混合物であることが明らかとなった：１.２/０.３/１.０比にて、Ｅ-異性体(ＣＶＩＩ-Ａ)に関してはδ６.４６、エネ-異性体(ＣＶＩＩ-Ｂ)に関してはδ５.９３、およびＺ-異性体(ＣＶＩＩ-Ｃ)に関してはδ５.８１における狭いトリプレット。これらの異性体は液体クロマトグラフィーを繰り返すことによって分離できる。
実施例６４ １-インダニル酢酸エチル(ＣＶＩＩＩ)
酢酸エチル(１００ｍl)中の(Ｅ)-１-カルボエトキシメチレンインダン、１-インダニル酢酸エチルおよび(Ｚ)-１-カルボエトキシメチレンインダン(ＣＶＩＩ-Ａ＋ＣＶＩＩ-Ｂ＋ＣＶＩＩ-Ｃ、実施例６２、７.８ｇ、３８.５ミリモル)および炭素パラジウム(１０％、０.８ｇ)を、４０p.s.i.の水素雰囲気下、パール(Parr)振盪器中、２０-２５°にて３時間水素化する。混合物を折り畳んだ濾紙を通して濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.24-7.14,4.17,3.64-1.62および1.28δ
実施例６５ １,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフチル酢酸エチル(ＣＶＩＩＩ)
(Ｅ)-１-カルボエトキシメチレン-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(ＣＶＩＩ-Ａ、実施例６３)、１-(３,４-ジヒドロナフチル)酢酸エチル(ＣＶＩＩ-Ｂ、実施例６３)および(Ｚ)-１-カルボエトキシメチレン-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(ＣＶＩＩ-Ｃ、実施例６３)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例６４の常法に従って標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.25-7.05,4.16,3.38-3.30,2.83-1.64および1.27δ
実施例６６ １-インダニル酢酸(ＣＩＸ)
メタノール(１０５ｍl)中の１-インダニル酢酸エチル(ＣＶＩＩＩ、実施例６４、８.６ｇ、４２ミリモル)および水酸化ナトリウム(６Ｎ、３５ｍl、２１０ミリモル)の混合物を２０-２５°にて３時間撹拌する。メタノールを減圧下にて除去し、その濃縮物を塩酸(６Ｎ)でｐＨ＜３まで酸性化する。その混合物を酢酸エチル(８００ｍl)で抽出する。有機相を分離し、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.28-7.15および3.68-1.62δ
実施例６７ １,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフチル酢酸(ＣＩＸ)
１,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフチル酢酸エチル(ＣＶＩＩＩ、実施例６５)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例６６の常法に従って標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.24-7.14および3.42-1.62δ
実施例６８ ４-[２-(インダン-１-イル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩ)
１-インダニル酢酸(ＣＩＸ、実施例６６、７.４ｇ、４２ミリモル)およびトリエチルアミン(２９.３ｍl、２１０ミリモル)の混合物および塩化メチレン(４２０ｍl)中の１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶ、１３.３ｇ、５０.４ミリモル)を窒素雰囲気下、２０-２５°にて撹拌する。シアノホスホン酸ジエチル(１２.７ｍl、８４ミリモル)を２０-２５°にて１０分間にわたり添加する。３時間撹拌した後、その反応物を水酸化ナトリウム(２０％)でクエンチし、塩化メチレン(２×５００ｍl)で抽出する。有機相をセーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。その粗製生成物を、酢酸エチル/メタノールから結晶化させることによって精製する。母液は、シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、４００ｇ)上の液体クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(１/２)で溶出することによって精製する。ＴＬＣによって均一と示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して固形物を得る。両方の固形物を合わせて標題化合物を得る。
融点＝１１１-１１２°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.26-6.83,3.77および3.85-1.54δ
実施例６９ ４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩ)
１,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフチル酢酸(ＣＩＸ、実施例６７)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例６８の常法に従って標題化合物を得る。
融点＝１３３-１３４°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.24-7.14,4.17,3.64-1.62および1.28δ
実施例７０ ４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＣＸＩＩ)
ＴＨＦ(２５０ｍl)中の水素化アルミニウムリチウム(１.９ｇ、５０ミリモル)の懸濁液を、窒素雰囲気下にて-２０°まで冷却する。塩化アルミニウム(６.７ｇ、５０ミリモル)を粉末漏斗を介して徐々に添加し、その混合物を１０分間撹拌する。ＴＨＦ(１００ｍl)中の４-[(インダン-１-イル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩ、実施例６８、８.７６ｇ、２５ミリモル)の混合物を１０分間にわたって滴下する。その混合物を放置して０-５°に温め、１時間撹拌する。その反応物を水酸化ナトリウム(２０％)でクエンチし、塩化メチレン(２×８００ｍl)で抽出する。その有機相を水、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、４００ｇ)上の液体クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(１/２)で溶出することによって精製する。ＴＬＣによって均一と示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物の遊離塩基を得、これを塩酸塩に転化させ、酢酸エチル/メタノールから結晶化させて標題化合物を得る。
融点２３７-２３９°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.80-6.92,3.84および4.82-1.50δ
実施例７１ ４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＣＸＩＩ)
４-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩ、実施例６９)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例７０の常法に従って標題化合物を得る。
融点２３１-２３３°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.82-6.92,3.83および4.80-1.60δ
実施例７２ ４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＣＸＩＩ)
ＴＨＦ(６０ｍl)中のジフェニルホスフィン(８.７ｍl、５０ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下にて０°に冷却し、ヘキサン中のｎ-ブチルリチウム(１.６Ｍ、３１.３ｍl、５０ミリモル)で処理する。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ(２０ｍl)中の４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩＩ、実施例７０、６.７３ｇ、２０ミリモル)の溶液を添加する。その混合物を２４時間還流し、水でクエンチし、酢酸エチル(２×８００ｍl)で抽出する。その有機相を水、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、４００ｇ)上の液体クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/アセトン(２/１)で溶出することによって精製する。ＴＬＣによって均一と示された適当な画分を合わせ、これを濃縮して標題化合物の遊離塩基を得る。この遊離塩基を塩酸塩に転化し、酢酸エチル/メタノールから再結晶化させて標題化合物を得る。
融点２１５-２１６°；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、ＴＭＳ)7.30-6.68および3.68-1.60δ
実施例７３ ４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＣＸＩＩ)
４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＣＸＩＩ、実施例７１)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例７２の常法に従って標題化合物を得る。
融点２６３-２６５°；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、ＴＭＳ)7.28-6.68および3.64-1.55δ
実施例７４ ４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-[(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]ピペラジン塩酸塩(ＣＸＩＩ)
塩化メチレン(３０ｍl)中の４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＣＸＩＩ、実施例７３、０.９７ｇ、３ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(０.０４ｇ、０.３ミリモル)、ピリジン(６ｍl)の混合物を-２０°に冷却し、５分間にわたって無水トリフラート(１.５ｍl)を滴下する。ついで、混合物を放置して０°に温め、１時間撹拌する。その反応物をメタノール(５ｍl)でクエンチし、１時間撹拌する。その混合物を塩化メチレン(８００ｍl)で抽出する。有機相をセーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。その濃縮物を、シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、４００ｇ)上の液体クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/アセトン(２/１)で溶出することによって精製する。ＴＬＣにより均一と示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物の遊離塩基を得る。その遊離塩基を塩酸塩に転化し、酢酸エチル/メタノールから結晶化させて標題化合物を得る。
融点１９８-１９９°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.26-6.94および3.90-1.60δ
実施例７５ ４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル」-１-[(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]ピペラジン塩酸塩(ＣＸＩＩ)
４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＣＸＩＩ、実施例７３)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例７４の常法に従って標題化合物を得る。
融点１８８-１８９°；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、ＴＭＳ)7.37-7.00および3.85-1.52δ
実施例７６ ４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシカルボニル)フェニルピペラジン塩酸塩(ＣＸＩＩ)
ジメチルホルムアミド-メタノール(１０/１)中の４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-[(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]ピペラジン塩酸塩(ＣＸＩＩ、実施例７４、６.５ｇ、１４.３ミリモル)、トリエチルアミン(５ｍl、３５.８ミリモル)、ビス-(ジフェニルホスフィノ)プロパン(０.７８ｇ、１.９ミリモル)および酢酸パラジウム(０.３１ｇ、１.４ミリモル)の混合物を、６０°にて２４時間一酸化炭素ガスでバブリングする。ついで、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、tert-ブチルメチルエーテル/酢酸エチル(１/１)で抽出する。有機相を分離し、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、８００ｇ)上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(２/１)で溶出することによって精製する。ＴＬＣによって均一と示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して遊離塩基を得、これを塩酸塩に転化し、酢酸エチル/メタノールから結晶化させて標題化合物を得る。
融点２２０-２２１°；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、ＴＭＳ)7.85-7.07,3.79および4.03-1.62δ
実施例７７ ４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-アミノカルボニルフェニル)ピペラジン(ＣＸＩＩ)
ジメチルホルムアミド(２０ｍl)中の４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-カルボメトキシ)フェニルピペラジン塩酸塩(ＣＸＩＩ、実施例７６、１．４６ｇ、４ミリモル)、ホルムアミド(０.６４ｍl、１６ミリモル)の混合物を１００°にて加熱する。メタノール中のナトリウムメトキシド(１.８４ｍl、８ミリモル)を５分間にわたって滴下する。その混合物を３時間撹拌し、水酸化ナトリウム(２０％、１０ｍl)でクエンチし、ついで水(１００ｍl)で希釈する。その混合物を塩化メチレン(８００ｍl)で抽出し、有機相を分離し、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過して濃縮する。固形物を酢酸エチル/メタノールから結晶化させて標題化合物を得る。
融点２０４-２０５°；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、ＴＭＳ)7.76-6.92および3.26-1.46δ
実施例７８ ４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-シアノフェニル)ピペラジン(ＣＸＩＩ)
ジメチルホルムアミド(２０ｍl)中の４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-カルボキシアミド)フェニルピペラジン(ＣＸＩＩ、実施例７０、０.７ｇ、２ミリモル)、オキシ塩化リン(０.９３ｍl、１０ミリモル)の混合物を８０°にて２時間加熱する。その混合物を２時間撹拌し、ｐＨ＞１３となるまで水酸化ナトリウム(２０％)でクエンチする。その混合物を酢酸エチル(８００ｍl)で抽出し、その有機相をセーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(４００ｇ)上の液体クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(１/１)で溶出することによって精製する。ＴＬＣにより均一と示された適当な画分を合わせ、濃縮して標題化合物の遊離塩基を得、これを塩酸塩に転化し、ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させて標題化合物を得る。
融点１５７-１５８°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.62-6.92および3.94-1.46δ
実施例７９ (Ｅ)-４-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)メチリデンカルボニル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩＶ-Ａ)、
４-[１-(３,４-ジヒドロナフチル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩＶ-Ｂ)および
(Ｚ)-４-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)メチリデンカルボニル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩＶ-Ｃ)
メタノール(２５ｍl)中の(Ｅ)-１-カルボエトキシメチレン-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(ＣＶＩＩ-Ａ)、１-(３,４-ジヒドロナフチル)酢酸エチル(ＣＶＩＩ-Ｂ)および(Ｚ)-１-カルボエトキシメチレン-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(ＣＶＩＩ-Ｃ)[実施例６３、２：１：２、２.１６ｇ、１０ミリモル]の混合物に水酸化ナトリウム(６Ｎ、８.３ｍl)を添加する。その混合物を３時間撹拌する。減圧下にてメタノールを除去し、濃縮物を塩酸(６Ｎ)でｐＨ＜３まで酸性化する。その混合物を酢酸エチル(８００ｍl)で抽出する。有機相を分離し、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。塩化メチレン(２００ｍl)中のその濃縮物(２.０ｇ)、トリエチルアミン(７ｍl、５０ミリモル)および１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＶ、３.１７ｇ、１２ミリモル)を、窒素雰囲気下、２０-２５°にて撹拌する。シアノホスホン酸ジエチル(３ｍl、２０ミリモル)を１０分間にわたって添加し、３時間撹拌する。その反応物を水酸化ナトリウム(２０％)でクエンチし、塩化メチレン(８００ｍl)で抽出する。その有機相をセーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。粗製生成物を、シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、８００ｇ)上の液体クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/アセトン(２/１)で溶出することによって精製する。ＴＬＣにより均一と示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮する。ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させた後の最も低極性画分からＥ-異性体(ＣＸＩＶ-Ａ)を得る。
融点１０７-１０８°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.63-6.82,6.46,3.77,3.86/3.71,2.86-2.74および1.92-1.84δ
ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させた後の次に極性が高い画分からene-異性体(ＣＸＩＶ-Ｂ)を得る。
融点１３３-１３４°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.21-5.82,5.93,3.77,3.83/3.59,3.54および3.03-2.28δ
ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させた後の最も極性が高い画分からＺ-異性体(ＣＸＩＶ-Ｃ)を得る。
融点１２８-１２９°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.48-6.72,5.81,3.79/3.38,3.75,3.38-2.48および2.03-1.94δ
実施例８０ (Ｅ)-４-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフテニル)メチリデンメチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＶ-Ａ)
ＴＨＦ(２０ｍl)中の水素化アルミニウムリチウム(０.１５ｇ、４ミリモル)の懸濁液を窒素雰囲気下にて-２０°に冷却する。粉末漏斗を介して塩化アルミニウム(０.５３ｇ、４ミリモル)を徐々に添加し、その混合物を１０分間撹拌する。ＴＨＦ(１０ｍl)中の(Ｅ)-４-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)メチリデンカルボニル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン溶液(ＣＸＩＶ-Ａ、実施例７９、０.７３ｇ、２ミリモル)を１０分間にわたって滴下する。その混合物を放置して０-５°に温め、１時間撹拌する。その反応物を水酸化ナトリウム(２０％)でクエンチし、塩化メチレン(２×８００ｍl)で抽出する。その有機相を水、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。その濃縮物を、シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、４００ｇ)上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/アセトン(４/１)で溶出することによって精製する。ＴＬＣにより均一と示された適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物の遊離塩基を得、これを塩酸塩に転化し、酢酸エチル/メタノールから結晶化させて標題化合物を得る。
融点２１５-２１６°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.84-6.90,6.27,4.73,3.84および4.34-1.85δ
実施例８１ ４-[２-(３,４-ジヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＶ-Ｂ)
４-[１-(３,４-ジヒドロナフチル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩＶ-Ｂ、実施例７９)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８０の常法に従って標題化合物を得る。
融点２２１-２２２°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.92-6.90,6.07,4.77,3.84および4.42-2.22δ
実施例８２ (Ｚ)-４-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)メチリデンカルボニル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＶ-Ｃ)
(Ｚ)-４-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)メチリデンカルボニル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩＶ-Ｃ、実施例７９)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８０の常法に従って、標題化合物を得る。
融点２１１-２１２°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.80-6.90,5.82,4.77,3.82および4.20-1.92δ
実施例８３ シュードモナス・セパシア(Ｐseudomonas cepacia)のリパーゼを用いることによって得られる(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＶ)
ｐＨ７リン酸緩衝液中の(±)-(イソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＬＩＶ)(０.０４８ｍｇ/ｍl)の懸濁液に、等重量のＰＳ-３０(シュードモナス・セパシア、アマノ・コーポレイション(Ａmano Ｃorporation))のリパーゼを添加する。その内容物を１８０rpm、２８°にて２４時間振盪する。その工程の最後に、その反応混合物を塩酸(１０％)でｐＨ＜４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で酢酸エチル溶液を２回洗浄し、合わせた塩基洗浄を塩酸(１０％)で酸性化し、その酸性溶液を酢酸エチルで徹底的に抽出する。その酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製(-)-酸を得る。メチル-tert-ブチルエーテルから粗製(-)-酸を再結晶化させて標題化合物を得る。
[α]25-１３２°、塩化メチレン中にてｃ＝０.８
実施例８４ ４-[２-(インデン-１-イル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩＶ-Ｂ)
１-インデニル酢酸エチル(ＣＶＩＩ-Ｂ、実施例６２)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例７９の常法に従って、標題化合物を得る。
融点１２３-１２５°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.48-6.81,6.34,3.84,3.76,3.69,3.60-2.95δ
実施例８５ ４-[２-(インデン-１-イル)エチル]-１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＶ-Ｂ)
４-[(インデン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＶ-Ｂ、実施例８９)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例７２の常法に従って、標題化合物を得る。
融点２２８°；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)7.39-6.54,6.23および3.60-2.78δ
実施例８６ ２-(インデン-１-イル)エタノール(ＣＸＶＩ-Ｂ)
ＴＨＦ(７５ｍl)中の水素化アルミニウムリチウム(２.８ｇ、７４ミリモル)の懸濁液を０-５°に冷却し、ＴＨＦ(７５ｍl)中の１-インデニル酢酸エチル(ＣＶＩＩ-Ｂ、実施例６２)の溶液を５分間にわたって滴下する。その混合物を３時間撹拌する。その反応物を塩酸(６Ｎ)でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。その濃縮物をシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、４００ｇ)上の液体クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(２/１)で溶出することによって精製する。適当な画分を保存し、濃縮して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.48-7.14,6.33,3.92-3.89,3.35および3.04-2.99δ
実施例８７ ４-[２-(インデン-１-イル)エチル]-１-(４-アミノカルボニルフェニル)ピペラジン(ＣＸＶ-Ｂ)
テトラヒドロフラン(１０ｍl)中の２-(インデン-１-イル)エタノール(ＣＸＶＩ-Ｂ、実施例８６、０.８ｇ、５ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(０.０２ｇ、０.２ミリモル)およびトリエチルアミン(１.７ｍl、１２.５ミリモル)の混合物を０°に冷却し、塩化メタンスルホニル(０.４３ｍl、５.５ミリモル)を滴下する。４５分後に、４-(ピペラジニル)ベンゼンカルボキシアミド(ＬＸＶ、１.２３ｇ、６ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(１.０ｍl、６ミリモル)およびエチレングリコール(１０ｍl)を添加し、８５°にて６０時間加熱する。その混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機相を分離し、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。酢酸エチルから結晶化させて標題化合物を得る。
融点２０７°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.75-6.90,6.28および3.39-2.68δ
実施例８８ ４-[１-メチル-２-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＣＸＩＩ)
ＴＨＦ/エーテル(３/１、４０ｍl)中の４-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩ、実施例６９、０.５５ｇ、１.５ミリモル)溶液を窒素雰囲気下にて０-５°に冷却する。エーテル中の臭化メチルマグネシウム(３Ｍ、５ｍl、１５ミリモル)を２分間にわたって滴下する。その混合物を放置して２０-２５°に温め、１８時間撹拌する。ついで、その混合物を０-５°に再度冷却し、ホウ水素化シアノナトリウム(１.４ｇ、１５ミリモル)を少量づつ添加する。ついで、その混合物を酢酸(５ｍl)およびメタノール(３０ｍl)の混合液で処理し、２０-２５°にて１８時間撹拌する。その反応物を、ｐＨが１３となるまで水酸化ナトリウム(２０％)でクエンチし、ついで塩化メチレン(２×８００ｍl)で抽出する。その有機相を水、セーラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下にて濃縮する。その濃縮物を、シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ、６００ｇ)上の液体クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(２/１)で溶出することによって精製する。適当な画分を保存し、減圧下にて濃縮して標題化合物の遊離塩基を得る。異なるＲｆを有する２種のジアステレオマーを単離する。これらのジアステレオマーを塩酸塩に転化し、酢酸エチル/メタノールから結晶化させて標題化合物を得る；
ジアステレオマーＡ、
融点２２４-２２５°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.86-6.97,3.83,5.10-1.68および1.62δ：
ジアステレオマーＢ、
融点２２８-２２９°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)7.88-6.95,3.84,5.02-1.78および1.64δ
実施例８９ ４-[２-(インデン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＶ-Ｂ)
４-[(インデン-１-イル)アセチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＣＸＩＶ-Ｂ、実施例８４)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８０の常法に従って標題化合物を得る。
融点２２０-２２１°；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、ＴＭＳ)7.61-6.92,6.44,3.75および3.82-3.10δ
実施例９１ １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(４-メチル-７-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＶＩ)
ニトロメタン(０.１Ｍ)中の２-(４-フェニル)フェニル-１-プロパノール(１.４９ｇ)および３-クロロプロピオンアルデヒド ジエチル アセタール(１当量)の混合物を０°に冷却し、四塩化チタン(２当量、ジクロロメタン中の１.０Ｍ溶液)で滴下処理する。その反応物を６０°に加温し、ＴＬＣにより出発フェネタノールがなくなることが示されるまで(２-１８時間)、その温度にて維持する。ついで、その反応物を塩酸(１Ｎ)に注入し、セーラインを添加し、生成物をジクロロメタン(２×)で抽出する。合わせた有機抽出物をセーラインで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、粗製物質に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２-(４-メチル-７-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ)を得る。
ｐ-フルオロフェニルピペラジンを２-(４-メチル-７-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ、２８６ｍｇ)でアルキル化する以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って標題化合物を得る。標題化合物のビス塩酸塩を得る。
融点１８２-１８４°
実施例９２ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４-メチル-７-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＶＩ)
ｐ-メトキシフェニルピペラジン(Ｖ)を２-(４-メチル-７-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ、実施例９１、２８６ｍｇ)でアルキル化する以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って、標題化合物を得る。標題化合物のビス塩酸塩を得る。
融点１８１-１８３°
実施例９３ シス-１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(３-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＶＩ)
１-フェニル-２-プロパノール(ＸＬＩＸ、４０９ｍｇ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例９１の常法に従って、分離可能なジアステレオマーイソクロマン塩化物、２-(３-メチルイソクロマン-１-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ)の混合物に転化する。主要な異性体シス-２-(３-メチルイソクロマン-１-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ、２３７ｍｇ)を用い、(重要でない変形を施した)実施例１の常法に従ってｐ-フルオロフェニルピペラジン(Ｖ)をアルキル化し、標題化合物を得る。標題化合物のビス塩酸塩を得る。
融点２２０-２２１.５°
実施例９４ トランス-１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(３-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＶＩ)
実施例９３で調製したイソクロマン塩化物の少ない方の異性体、トランス-２-(３-メチルイソクロマン-１-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ、１４６ｇ)を用い、(重要でない変形を施した)実施例１の常法に従ってｐ-フルオロフェニルピペラジン(Ｖ)をアルキル化して標題化合物を得る。標題化合物のビス塩酸塩を得る。
融点２３７-２３８°
実施例９５ １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(４-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＶＩ)
２,２-ジフェニル-１-エタノール(ＸＬＩＸ、５９５ｍｇ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例９１の常法に従って、イソクロマン塩化物、２-(４-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ)に転化する。実施例１の常法に従い、重要でない変形を施して、このイソクロマン塩化物、２-(４-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ、２００ｍｇ)を用いてｐ-フルオロフェニルピペラジン(Ｖ)をアルキル化して標題化合物を得る。標題化合物のビス塩酸塩を得る。
融点２２０-２２１°(１７７°にて暗色となる)
実施例９６ シス-１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(１,２,３,４,６,１０ｂ-ヘキサヒドロ-４ａＨ-ベンゾ[ｃ]クロメン-６-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＶＩ)
実施例９１の常法に従い、重要でない変形を施し、トランス-２-フェニルシクロヘキサノール(１.４１ｇ)を、分離可能なジアステレオマーイソクロマン塩化物、２-(１,２,３,４,６,１０ｂ-ヘキサヒドロ-４ａＨ-ベンゾ[ｃ]クロメン-６-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ)の分離可能なシアステレオマーに転化する。実施例１の常法に従い、重要でない変形を施し、得られた主要な異性体(６９３ｍｇ)を用いてｐ-フルオロフェニルピペラジン(Ｖ)をアルキル化して、標題化合物を得る。標題化合物のビス塩酸塩を得る。
融点２２０-２２３°
実施例９７ トランス-１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(１,２,３,４,６,１０ｂ-ヘキサヒドロ-４ａＨ-ベンゾ[ｃ]クロメン-６-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＶＩ)
実施例６の常法に従い、重要でない変形を施し、トランス-２-(１,２,３,４,６,１０ｂ-ヘキサヒドロ-４ａＨ-ベンゾ[ｃ]クロメン-６-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ、実施例９８、少ない方のイソクロマン塩化物異性体)を用いてｐ-フルオロフェニルピペラジン(Ｖ)をアルキル化して標題化合物を得る。標題化合物のビス塩酸塩を得る。
融点２４６-２４８°
実施例９８ １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(３,７,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-２-オキサシクロヘプタ[ｄ,ｅ]ナフタレン-３-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＶＩ)
実施例９１の常法に従い、重要でない変形を施し、１-ヒドロキシメチルベンゾシクロヘプタン(ＸＬＩＸ、１.７６ｇ)を対応するイソクロマン塩化物、２-(３,７,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-２-オキサシクロヘプタ[ｄ,ｅ]ナフタレン-３-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ)に転化する。実施例１の常法に従って、重要でない変形を施し、２-(３,７,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-２-オキサシクロヘプタ[d,e]ナフタレン-３-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ、４５０ｍｇ)を用いてｐ-フルオロフェニルピペラジン(Ｖ)をアルキル化して標題化合物を得る。標題化合物のビス塩酸塩を得る。
融点２３７-２４０°
実施例９９ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(３,７,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-２-オキサシクロヘプタ[ｄ,ｅ]ナフタレン-３-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＶＩ)
実施例１の常法に従い、重要でない変形を施し、２-(３,７,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-２-オキサシクロヘプタ[ｄ,ｅ]ナフタレン-３-イル)エチル塩化物(ＬＸＩＶ、実施例９８、４５０ｍｇ)を用いてｐ-メトキシフェニル-ピペラジン(Ｖ)をアルキル化して標題化合物を得る。標題化合物のビス塩酸塩を得る。
融点２１３-２１６°
実施例１００ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(５-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＸＩＶ)
実施例４５(工程１)の常法に従い、重要でない変形を施し、２-(ｏ-ブロモフェニル)-１-エタノール(ＸＬＩＸ、３.３ｇ)を２-(５-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＬＸＸＩ)に転化する。実施例４５(工程２)の常法に従って、重要でない変形を施し、２-(５-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＬＸＸＩ、１.０ｇ)を対応する酸、２-(５-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＸＸＩＩ)に加水分解する。この酸(ＬＸＸＩＩ、７４０ｍｇ)をｐ-メトキシフェニルピペラジン(Ｖ)とカップリングさせ、得られたアミド、１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(５-ブロモイソクロマン-１-イル)]アセチル ピペラジン(ＬＸＸＩＩＩ、１.１０ｇ)を、(重要でない変形を施した)実施例５０記載の常法に従って還元して標題化合物を得る。
融点１０５-１０６°
実施例１０１ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(７-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＸＩＶ)
２-(ｐ-ブロモフェニル)-１-エタノール(ＸＬＩＸ、２.０ｇ)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１００の常法に従って標題化合物を得る。
融点７８-７９°；
ＨＲＭＳ ４３０.１２４８(理論値４３０.１２５６)
実施例１０２ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(５-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩＩ)
ＴＨＦ(４ｍl/ミリモル)中の１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(５-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＸＩＶ、実施例１００)を１０分間にわたって滴下する前に、ＴＨＦ(２ｍl/ミリモル臭素)中のｔ-ブチル リチウム(２当量、ヘキサン中の１.７Ｍ)の混合物を-７８°に１０分間冷却する。イソシアン酸トリメチルシリル(１.５当量)の新たに蒸留した溶液を、同時に、ジオキサン中の溶液(４容積当量)として注射器を介して添加する。１５分後に、冷却浴を取り除き、混合物を放置して２０-２５°に温める。その反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、有機物を減圧下にて除去し、塩化メチレンで水性残渣を２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。その粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(５-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＸＩＶ、実施例１００、３４５ｍｇ)を対応するアミド、標題化合物に転化する。
融点１８５-１８６°
実施例１０３ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩＩ)
実施例１０２の常法に従って、重要でない変形を施し、１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＸＸＩ、実施例２２、３３５ｍｇ)を標題化合物に転化する。
融点１８０-１８２°
実施例１０４ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-トリメチルシリルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＸＩＶ)
共溶媒としてジオキサンを省略する以外は実施例１０３に記載の反応(２９５ｍｇスケール)を行った場合には、２種の別の化合物が得られる。これらのうちの１種は標題化合物(トリメチルシリル誘導体)である。
融点７８-８０°
実施例１０５ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-シアノイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＸＩＶ)
共溶媒としてジオキサンを省略する以外は実施例１０３に記載の反応(２９５ｍｇスケール)を行った場合、２種の別の化合物が得られる。これらのうちの１種は標題化合物(ニトリル誘導体)である。
融点８６-８８°
実施例１０６ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(７-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩＩ)
１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(７-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＸＩＶ、実施例１０１)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１０２の常法に従って標題化合物を得る。
融点１７８-１８０°
実施例１０７ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(１,３,４,５-テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン-１-イル)エチル]ピペラジン塩酸塩(ＣＸＸＶ)
工程１-ｏ-インド安息香酸メチル(９.１７ｇ)、プロパルギルアルコール(３.０６ｍl)およびジエチルアミン(９０ｍl)の混合物を、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム塩化物(１.２３ｇ)およびヨウ化銅(３３３ｍｇ)で処理し、その反応物を窒素下、２０-２５°にて１８時間撹拌する。ついで、その反応物を濾過剤を通して濾過し、濃縮する。得られた残渣を水およびジクロロメタンの間に分配させる。合わせた有機相をセーラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油性物に濃縮する。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、ｏ-(１-ヒドロキシ-２-プロピン-３-イル)安息香酸メチル(ＣＸＩＸ)を得る。
工程２-メタノール(６０ｍl)中のｏ-(１-ヒドロキシ-２-プロピン-３-イル)安息香酸メチル(ＣＸＩＸ、５.９１ｇ)の混合物を、全量９００ｍｇを用いて、４０psi水素で９時間水素化する。反応工程の間に３回、炭素パラジウム(１０％)を等部添加する。その反応物を濾過し、濃縮して飽和エステル、ｏ-(１-ヒドロキシプロプ-３-イル)安息香酸メチル(ＣＸＸＩ)を得る。
工程３：ＴＨＦ中のｏ-(１-ヒドロキシプロプ-３-イル)安息香酸メチル(ＣＸＸＩ、１.９４ｇ)の混合物を-７８°に冷却し、tert-ブチル酢酸の３当量のリチウム エノレート(リチウム ジソプロピルアミドで生成した)で滴下処理する。その反応物を、冷希塩酸でクエンチする前に０°に２.５時間温め、酢酸エチルに分配させる。合わせた有機相をセーラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油性物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。適当な画分を保存し、濃縮してε-ブチル ｏ-(３-ヒドロキシプロピル)ベンゾ酢酸(ＣＸＩＩ)を得る。
工程４-ジクロロメタン中のε-ブチル ｏ-(３-ヒドロキシプロピル)ベンゾ アセテート(ＣＸＩＩ、１４.５６ｇ)の混合物を-７８°に冷却し、トリエチルシラン(８３.５ｍl)で処理し、つづいてトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸(１０.１ｍl)を滴下する。その反応物を０°に２０分間温め、トリフルオロ酢酸(８.０６ｍl)で処理し、２０-２５°にてさらに２０分間撹拌し、その時点で反応物を分離漏斗に移し、水酸化ナトリウム(１Ｍ)で３回洗浄する。合わせた塩基相を濃塩酸でｐＨ＝１に調整し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をセーラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油性物に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(１,３,４,５-テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン-１-イル)酢酸(ＣＸＸＩＩＩ)を得る。
工程５-実施例５０の常法に従って、重要でない変形を施し、ｐ-メトキシフェニルピペラジンを(１,３,４,５-テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン-１-イル)酢酸(ＣＸＸＩＩＩ、６１９ｍｇ)でアシル化し、得られたアミド、１-(４-メトキシフェニル)-４-(１,３,４,５-テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン-１-イル)アセチル ピペラジン(ＣＸＸＩＶ、１.０７ｇ)を(重要でない変形を施した)実施例５０記載の常法に従って還元し、粗製生成物を得る。この粗製物質をエーテル(３０ｍl)およびメタノール(３ｍl)中に溶解し、塩の形成を生じるガス状塩酸で処理する。この粗製塩をメタノール/酢酸エチルから再結晶化させて標題化合物を得る。
融点２１７.０-２１９.０(不正確、分解)
実施例１０８ １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(１,３,４,５-テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶ)
実施例５０の常法に従い、重要でない変形を施し、ｐ-フルオロフェニルピペラジンを(１,３,４,５-テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン-１-イル)酢酸(ＣＸＸＩＩＩ、実施例１０７-工程４、６１９ｍｇ)でアシル化し、得られたアミド１-(４-フルオロフェニル)-４-(１,３,４,５-テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン-１-イル)アセチル ピペラジン(ＣＸＸＩＶ、３６８ｍｇ)を実施例５０の常法に従って還元する。その粗製生成物をエーテル(３０ｍl)およびメタノール(３ｍl)中に溶解し、ガス状塩酸で処理する。この粗製塩をメタノール/酢酸エチルから再結晶化させて標題化合物を得る。
融点２０４.５-２０５.５°(不正確、分解)
実施例１０９ (-)-１-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＸＸＩ)
４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ)の代わりに１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例４８の常法に従って標題化合物を得る。
融点２１８-２２３°；
[α]-５０(ｃ ０.９５、ＣＨ2Ｃl2)
実施例１１０ (＋)-１-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＬＸＸＸＩ)
(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＸＩ、実施例４５-工程３)の代わりに、不純物として幾分かの(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸を含有する(Ｒ-(＋)-α-メチルベンジルアミンの代わりにＳ-(-)-α-メチルベンジルアミンを用いる以外は実施例４５、工程３と同様にして調製した)(＋)-(イソクロマン-１-イル)酢酸を用い、４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ)の代わりに１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(ＸＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例４８の常法に従って標題化合物を得る。
融点２１０-２１６°；
[α]＋４２(ｃ ０.９９、ＣＨ2Ｃl2)
実施例１１１ ２-ブロモフェネタノール(ＣＸＸＸＩＸ)
２-ブロモフェニル酢酸(ＣＸＸＸＶＩＩＩ、３４.７ｇ、１６１ｍｇ)をＴＨＦ(２００ｍl)中に溶解し、０°に冷却する。ボラン-メチルスルフィド(１.５当量、１０Ｍ溶液２４ｍl)を徐々に添加する。ガスの放散が静まった後に、氷浴を取り除き、混合物を２５°にて一晩撹拌する。ついで、その混合物を氷浴に置き、希塩酸(２Ｎ、１５０ｍl)で注意深くクエンチする。水(２００ｍl)を添加し、その混合物を３０分間撹拌し、ついで、エーテル(２５０ｍl)で抽出する。有機相を水(２×１５０ｍl)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびセーラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、つづいて濾過し、減圧下にて溶媒を除去して標題化合物を得る。
ＨＰＬＣを介して単一ピーク(保持時間：８.２３分)；
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)7.55,7.26,7.09,3.88,3.03,1.53；
ＩＲ(薄膜)3350,1471,1439,1040cm-1；
高分解能ＭＳ 計算値１９９.９８３７；実測値１９９.９８７３
実施例１１２ ２-(２-ヒドロキシエチル)ケイ皮酸エチル(ＣＸＸＸ)
トリフェニルホスフィン(９モル％、４４.８ｇ、１７１ミリモル)および酢酸パラジウム(４モル％、１７.０ｇ、７６ミリモル)を開放系で計量し、２-ブロモフェネタノール(ＣＸＸＩＸ、実施例１１１、３８３ｇ、１.９モル)に添加する。その反応フラスコに窒素を徹底的に流し、その後に反応フラスコを鉱油バブラー正窒素圧下に維持する。ＤＭＦ(１ｍl/６ミリモル基質、３１６ｍl)、つづいてトリエチルアミン(１.１当量、２９０.７ｍl、２.１モル)、およびアクリル酸エチル(１.１当量、２８３ｍl、２.１モル)を全て注射器を介して添加する。よく包んだ反応フラスコをスチーム浴上で加熱する。反応が進行するにつれて初期の激しい還流が徐々におさまり、これは溶液温度が＜１００°から１１０°に徐々に上昇しているのを反映している。４時間後に、ＨＰＬＣによって測定すると反応が完了している。その混合物を放置して冷却し、一晩撹拌する。冷却した後、その混合はを外観上結晶化する。撹拌しつつ、メチル-ｔ-ブチルエーテル(ＭＴＢ、４００ｍl)、つづいてヘキサン(６００ｍl)および珪藻土(１００ｇ)を添加する。そのスラリーを焼結ガラス漏斗を通して濾過し、固形物をＭＴＢ/ヘキサン(１/２)で洗浄する。減圧下にて溶媒を除去した後、非常に少量の不純物のみをプロトンＮＭＲの芳香族領域に有するこの生成物を別の４９７ミリモル実験のものと合わせ、ＭＴＢ(１.５l)に溶解し、希塩酸(１Ｎ、８００ｍl)、水(２×８００ｍl)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびセーラインで洗浄する。無水和物硫酸ナトリウム上で乾燥(３０分間)し、つづいて、焼結ガラス漏斗を用いて２００メッシュシリカゲル(８００ｇ)を通して直接濾過し、さらなる生成物が全くないとＴＬＣが示すまで、さらなるＭＴＢでシリカゲルを洗浄する。共沸混合物にトルエン(１００ｍl)を添加し、残存する水および溶媒を減圧下にて除去する。分析試料をシリカゲルを通してより注意深く濾過して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)8.0,7.59,7.31,6.38,4.27,3.83,3.04,1.34；
ＩＲ(薄膜)3417,1712,1632,1316,1179cm-1；
高分解能ＭＳ 計算値２２０.１０９９；実測値２２０.１１０５
実施例１１３ ２-(イソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＣＸＸＸＩ)
２-(２-ヒドロキシエチル)ケイ皮酸エチル(ＣＸＸＸ、実施例１１２、理論的に２.４０モル)をＴＨＦ(２.４l)に溶解し、０°に冷却する。カリウム ｔ-ブトキシド(５モル％、１モルＴＨＦ溶液１２０ｍl)を注射器を介して添加する。５分後に、ＨＰＬＣは環化が完了したことを示す。酢酸(６モル％、８.２ｍl、１４４ミリモル)を添加する。そのスラリーを２００メッシュシリカゲル約３００ｇを通して濾過する。約０.５lのＴＨＦが残るまで、溶媒減圧下にて溶媒を除去する。珪藻土(１００ｇ)、つづいてヘキサン(４.５l)を添加する。このスラリーを２００メッシュシリカゲル(４００ｇ)を通して濾過し、ＴＬＣが残りの生成物が全くないことを示すまでＴＨＦ/ヘキサン(１/９)で洗浄する。溶媒を除去して標題化合物を得る。この物質をシリカゲルを通してより注意深く濾過し、標題化合物の分析試料を得る。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)7.1-7.2,7.05,5.26,4.23,4.12,3.83,3.0-2.7,1.28；
高分解能ＭＳ、計算値２２０.１０９９；実測値２２０.１１０５
実施例１１４ (＋)-エチル(イソクロマン-１-イル)アセテート(ＬＶＩ)のラセミ化
ＨＰＬＣ(プロトンＮＭＲによってほぼベースライン純度であるが)により約８１％純粋であるとアッセイされたシュードモナス・セパシア(Ｐseudomonas cepacia)の触媒動力学分離(実施例８３参照)からの９２/８比のエナンチオマーとして採取した粗製(＋)-エチル(イソクロマン-１-イル)アセテート(ＬＶＩ、２１.４ｇ、９７.２ミリモル)をＴＨＦ(９７ｍl)に溶解し、０°に冷却する。カリウム ｔ-ブトキシド(５モル％、４.８ｍl)を注射器を介して添加し、その溶液を１０分間撹拌する。その溶液を酢酸(６モル％、０.３３ｍl)でクエンチし、減圧下にて溶媒を除去する。ＴＨＦ(２５ｍl)、つづいてヘキサン(２００ｍl)を添加する。ＨＰＬＣにより８６％純度とアッセイされる残存する生成物がＴＬＣが全くないと示すまで、ＴＨＦ/ヘキサン(１/９)で洗浄しつつ、そのスラリーを２００メッシュのシリカゲル(１００ｇ)を通して濾過する。アリコットを除去し、２５°のＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムでカルビノールに還元する。光学活性固定相カラムを備え、イソプロパノール/ヘキサン(１０/９０)で溶出するＨＰＬＣ上のこのカルビノールの分析は、１/１比のエナンチオマーを示す。
(＋)-イソクロマンエステル由来のカルビノールは９.０７分に溶出されるが、(-)-イソクロマンエステル由来のカルビノールは１１.３５分に溶出される。
実施例１１５ シュードモナス・セパシアのリパーゼを用いることによって得られる(-)-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＶ)
ｐＨ７リン酸緩衝液中の(±)-(イソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＬＩＶ)の懸濁液(０.０４８ｍｇ/ｍl)に、ＰＳ-３０(シュードモナス・セパシアのリパーゼ、アマノ・コーポレイション(Ａmano Ｃorporation)社)１０重量％を添加する。その内容物を１８０ｒｐｍ、２８°にて２４時間撹拌する。この工程の最後に、その反応物混合物を塩酸(１０％)でｐＨ＜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。その酢酸エチル溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、合わせた塩基性洗液を塩酸(１０％)で酸性化し、その酸性溶液を酢酸エチルで徹底的に抽出する。その酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製(-)-酸を得る。粗製(-)-酸をメチル-tert-ブチルエーテルから再結晶化させて標題化合物を得る。
実施例１１６ (＋)-１,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル酢酸(ＣＩＸ)
(±)-エチル １,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル酢酸(ＣＶＩＩＩ、実施例６５)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８３の常法に従って標題化合物を得る。
[α]25＋２°(メタノール中にてｃ＝２.５)
実施例１１７ (-)-エチル １,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル酢酸(ＣＶＩＩＩ)
リパーゼでの加水分解(実施例１１６)から回収した非加水分解エステル、炭酸ナトリウム水溶液洗浄後の酢酸エチル層を回収し、精製して標題化合物の(-)エナンチオマーに富んだエステルを得る。
[α]25-２°(メタノール中にてｃ＝１.３８)
実施例１１８ (＋)-、(＋)-および(-)-４-[４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド、-塩酸塩、-マレイン酸塩、-フマル酸塩および-メシラート(ＣＸＩＩ)
(±)-エチル １,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル酢酸(ＣＶＩＩＩ、実施例６５)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８６の常法に従って、(±)-２-(１,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル)エタノール(ＣＸ)を得る。
このアルコール(ＣＸ)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８７の常法に従ってそれを対応するメシラート(ＣＸＩＩＩ)に転化する。
４-(ピペラジン-１-イル)ベンズミド(ＩＶ、実施例４７、２.５ｇ、１２ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(３.５ｍl、２０ミリモル)、エチレングリコール(３０ｍl)およびテトラヒドロフラン(３０ｍl)混合物中のこのメシラート(２.５ｇ、１０ミリモル)を９０°にて１８時間加熱する。その混合物を２０-２５°に冷却し、水で希釈し、生じた固形物を分離する。メタノール/テトラヒドロフラン/酢酸エチルから結晶化させて標題化合物をラセミ体として得る。
融点２１７°；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、ＴＭＳ)7.73-6.89,3.25および2.92-1.62δ
実施例４９の方法に従って塩を調製する；
塩酸塩の融点：２３３°、マレイン酸塩の融点：２３１°、フマル酸塩の融点：１９３°、メシラートの融点：２１２°
(＋)-１,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル酢酸(ＣＩＸ、実施例１１６)で出発する以外は重要でない変形を施し、前記実施例の常法に従って(＋)-エナンチオマーを得る。融点２１１°。実施例４９の方法に従って塩を調製する。メシラートは[α]D 25＋３°(メタノール、ｃ＝０.８７)を示す。
(-)-エチル １,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル酢酸(ＣＶＩＩＩ、実施例１１７)で出発する以外は重要でない変形を施し、前記方法に従って(-)-エナンチオマーを得る。融点２１１°。塩は実施例４９の方法に従って調製する：メシラートは[α]D 25-４°(メタノール、ｃ＝０.９７)を示す。
実施例１１９ (±)-、(＋)-、および(-)-４-[４-[２-(１,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンゼンスルホンアミド、-塩酸塩、-マレイン酸塩、-フマル酸塩、-メシラート、マロン酸塩、-乳酸塩、トシラート、酒石酸塩およびクエン酸塩(ＣＸＩＩ)
(±)-エチル １,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル酢酸(ＣＶＩＩＩ、実施例６５)で出発し、かつ４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ)の代わりに４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(ＩＶ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１１８の常法に従って標題化合物をラセミ体として得る。
融点２２１°；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、ＴＭＳ)7.61-7.00,3.32-3.24,2.92-1.60δ
塩は実施例４９の方法に従って調製する；
塩酸塩の融点：２８４°、マレイン酸塩の融点：１３３°、フマル酸塩の融点：２２１°、メシラートの融点：１６２°
(＋)-１,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル酢酸(ＣＩＸ、実施例１１６)で出発する以外は重要でない変形を施し、前記の常法に従って(＋)-エナンチオマーを得る。融点１９７°。塩は実施例４９の方法に従って調製する；
マレイン酸塩の融点：１７７°、フマル酸塩の融点：２２１°、メシラートの融点：１９４°は、[α]D 25＋３.３(メタノール、ｃ＝２.７)、マロン酸塩の融点：１５８°、乳酸塩の融点：１７４°、トシラートの融点：２７８°、酒石酸塩の融点：＞２４０°(分解)、クエン酸塩の融点：１５２°
(-)-エチル １,２,３,４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル酢酸(ＣＶＩＩＩ、実施例１１７)で出発する以外は重要でない変形を施し、前記の常法に従って(-)-エナンチオマーを得る。融点１９６°。塩は実施例４９の方法に従って調製する：メシラートは[α]D 25-３°(ｃ＝０.９５、メタノール)を示す。
実施例１２０ ４-[４-[２-(３,４-ジヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド(ＣＸＶ-Ｂ)
メトキシナトリウム(２５０ミリモル/メタノール、３００ｍl)中の(Ｅ)-１-カルボエトキシメチレン-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(ＣＶＩＩ-Ａ)、(３,４-ジヒドロ-１-ナフタレニル)酢酸エチル(ＣＶＩＩ-Ｂ)および(Ｚ)-１-カルボエトキシメチレン-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(ＣＶＩＩ-Ｃ、実施例６３、１０.８ｇ、５０ミリモル)の混合物を２４時間還流する。その反応物を水(５０ｍl)でクエンチし、５時間撹拌する。ついで、その混合物を塩酸(６Ｎ)でｐＨ＜３まで酸性化し、濃縮し、酢酸エチルで抽出する。その粗製生成物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させる
融点１０４-１０５°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3、ＴＭＳ)６.０δにより、この化合物を３,４-ジヒドロ-１-ナフタレニル酢酸と確認した。
この酸で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８６の常法に従って２-(３,４-ジヒドロ-１-ナフタレニル)エタノール(ＣＸＶＩ-Ｂ)を得る。
このアルコールで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８７の常法に従ってそれをメシラート(ＣＸＶＩＩ-Ｂ)に転化する。
実施例１１８の常法に従って、標題化合物を得る。
融点２１６°
実施例１２１ ４-[４-[２-(３,４-ジヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンゼンスルホンアミド(ＣＸＶ-Ｂ)
２-(３,４-ジヒドロ-１-ナフタレニル)エタノール(ＣＸＶＩ-Ｂ)(実施例１２０)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１１９記載の常法に従って標題化合物を得る。
融点２２２°
実施例１２２ ４-[４-[２-(インデン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＣＸＶ-Ｂ)
４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ)の代わりに４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(ＩＶ)を用い、実施例８７に記載の常法に従って標題化合物を得る。
融点１８１°
実施例１２３ ４-[４-[２-(インダン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＣＸＩＩ)
１-インダニル酢酸エチル(ＣＶＩＩＩ、実施例６４)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８６の常法に従って２-(インダン-１-イル)エタノール(ＣＸ)を得る。
４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ)の代わりに４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(ＩＶ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例８７の常法に従って標題化合物を得る。
融点２２４°
実施例１２４ １-(３,４-ジクロロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ)
(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(実施例２２、ＬＸＶＩＩＩ)を３,４-ジクロロフェニルピペラジン(ＸＩ)とカップリングさせ、得られたアミド、１-(３,４-ジクロロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)]アセチル ピペラジン(ＬＸＩＩＩ、１.６６ミリモル)を、重要でない変形を施し、実施例５０の常法に従って還元して標題化合物を得る。
ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｏ1Ｂｒ1Ｃl2として
計算値＝４６８.０３７１；
実測値＝４１８.０３６３
実施例１２５ １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ)
(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(実施例２２、ＬＸＶＩＩＩ)を４-フルオロフェニルピペラジン(ＸＩ)とカップリングさせ、得られたアミド、１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)]アセチルピペラジン(ＬＸＩＩＩ、１.６４ミリモル)を、重要でない変形を施し、実施例５０の常法に従って還元して標題化合物を得る。
ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ1Ｂｒ1Ｆ1として
計算値＝４１８.１０５６；
実測値＝４１８.１０５７
実施例１２６ １-(２-エトキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ)
(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(実施例２２、ＬＸＶＩＩＩ)を２-エトキシフェニルピペラジン(ＸＩ)とカップリングさせ、得られたアミド、１-(２-エトキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)]アセチル ピペラジン(ＬＸＩＩＩ、３.７ミリモル)を、重要でない変形を施し、実施例５０の常法に従って還元して標題化合物を得る。
ＩＲ(正味)2816,1501,1480,1448,1240,1143,1124,1046,1110および748cm-1；
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)7.31-7.26,7.00-6.90,6.85-6.83,4.78,4.14-4.03,3.78-3.70,3.13,3.00-2.90,2.13,1.99,1.45;
ＣＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤＣl3)151.37,141.19,137.0,136.1,131.5,129.1,126.4,122.5,120.8,119.8,117.9,112.2,74.2,63.4,62.6,54.6,53.5,50.4,33.0,28.7および14.8δ；
ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ29Ｎ2Ｏ2Ｂｒ1として
計算値＝４４４.１４１３；
実測値＝４４４.１４００
実施例１２７ １-(４-メチルフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ)
(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(実施例２２、ＬＸＶＩＩＩ)を４-メチルフェニルピペラジン(ＸＩ)とカップリングさせ、得られたアミド、１-(４-メチルフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)]アセチルピペラジン(ＬＸＩＩＩ、１.４９ミリモル)を、重要でない変形を施し、実施例５０の常法に従って還元して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)7.32-7.26,7.07,6.97,6.84,4.78,4.14-3.07,3.78-3.69,3.16,2.94,2.7-2.48,2.26,2.15-1.90δ；
ＣＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤＣl3)149.0,136.9,136.1,131.4,129.4,129.0,128.9,126.3,119.8,116.1,74.1,62.6,54.4,53.2,49.5,33.0,28.6および20.2δ
実施例１２８ １-(４-クロロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ)
(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(実施例２２、ＬＸＶＩＩＩ)を、４-クロロフェニルピペラジン(ＸＩ)とカップリングさせ、得られたアミド、１-(４-クロロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)]アセチルピペラジン(ＬＸＩＩＩ、１.３９ミリモル)を、重要でない変形を施し、実施例５０の常法に従って還元して標題化合物を得る。
融点９４-９６°；
ＩＲ(マル)1500,1483,1448,1248,1242,1152,1144,1113,1102,815cm-1；
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)7.32-7.26,7.19,6.97,6.83,4.78,4.14-4.07,3.78-3.69,3.16,3.00-2.90,2.7-2.48,2.15-1.90;
ＣＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤＣl3)149.6,137.1,136.0,131.4,129.1,128.7,126.3,124.6,120.0,116.9,74.0,62.6,54.3,53.3,53.0,48.9,33.0および28.6δ
実施例１２９ １-(４-ベンジルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ)
(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(実施例２２、ＬＸＶＩＩＩ)を４-ベンジルオキシフェニルピペラジン(ＸＩ)とカップリングさせ、得られたアミド、１-(４-ベンジルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)]アセチルピペラジン(ＬＸＩＩＩ、７.２３ミリモル)を、重要でない変形を施し、実施例５０の常法に従って還元して標題化合物を得る。
融点８７-９０°
実施例１３０ １-(４-ブチルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ)
(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(実施例２２、ＬＸＶＩＩＩ)を４-ブチルオキシフェニルピペラジン(ＸＩ)とカップリングさせ、得られたアミド、１-(４-ブチルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)]アセチルピペラジン(ＬＸＩＩＩ、４.２ミリモル)を、重要でない変形を施し、実施例５０の常法に従って還元して標題化合物を得る。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)7.32,7.06,6.85,4.80,4.13-4.08,3.71,3.28,3.10-2.72,2.65,2.40,2.22,1.74,1.46,1.25および0.96δ
実施例１３１ １-(３,４-ジクロロフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＶＩＩ)
１-(３,４-ジクロロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ、実施例１２４、０.６３ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１０２の常法に従って標題化合物を得る。
ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ26Ｎ3Ｆ1Ｏ2として
計算値＝４３３.１３２４；
実測値＝４３３.１３２５
実施例１３２ １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＶＩＩ)
１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ、実施例１２５、０.６２ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１０２の常法に従って標題化合物を得る。
ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ26Ｎ3Ｆ1Ｏ2として
計算値＝３８３.２００９；
実測値＝３８３.２０１０
実施例１３３ １-(２-エトキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＶＩＩ)
２５ｍl丸底フラスコをＴＨＦ(２ｍl)で満たし、-７８°に冷却する。ヘキサン中のｔ-ブチルリチウム(１.６Ｍ、１.１８ｍl、２ミリモル)を注射器を介して一度に添加し、５分間撹拌する。ＴＨＦ(３ｍl)中の１-(２-エトキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ、実施例１２６)溶液をカニューレを介して添加し、さらに１０分間撹拌する。ドライアイス/アセトン冷浴中に維持しつつ、乾燥二酸化炭素ガスを反応混合物を通して１０分間バブリングさせる。その反応混合物を２０-２５°に加温する。ガスの放散が停止したら、塩化オキサリル(０.１３ｍl、１.５ミリモル)、ついでＤＭＦ(４滴)を注射器を介して滴下する。撹拌２時間後に、その反応混合物を塩化アンモニウム(４０ｍl)に注入し、(合わせて)等容量の塩化メチレンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。その濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２５ｇ；メタノール/酢酸エチル(１０/９０)で溶出する)に付すことにより精製して不純な生成物を得る。塩化メチレンおよびヘキサンでトリチュレートすることにより不純物を除去すると油性物が残存し、エーテルを含む塩酸を用いて、これを塩酸塩に転化して標題化合物を得る。
融点２０８-２１０°；
ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3として
計算値＝４０９.２３６５；
実測値＝４０９.２３６４
実施例１３４ １-(４-メチルフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＶＩＩ)
クライゼン・コンデンサー、水冷コンデンサーおよびホース・アダプターを備えたオーブン乾燥５ｍlバイアルを、１-(４-メチルフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ、実施例１２７、１０３ｍｇ、０.２５ミリモル)、酢酸パラジウム(９８％、２.９ｍｇ、０.０１２ミリモル)および１,３-ビス-ジフェニルホスフィノプロパン(９７％、６.４ｍｇ、０.０１５ミリモル)で満たす。一酸化炭素雰囲気をバイアル中に確立する。その反応容器に、ＤＭＦ(０.６２ｍl)、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン(９８％、０.３８ｍl、１.８ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０８７ミリモル、０.５ミリモル)を注射器を介して導入する。その混合物を１８時間にわたって１００°に加熱する。２０-２５°に冷却した後、その反応混合物を２相に分離する。その反応混合物を塩化メチレン(ｐＨ＝１２)に注入する。その混合物を水酸化ナトリウム水溶液(１Ｎ)で１回洗浄する。ついで、その有機相を減圧下にて濃縮して過剰量の溶媒および反応物を除去する。その残渣を塩化メチレン中に再度溶解し、その混合物を希塩酸(１Ｎ)で２回洗浄する。水性酸性相を合わせ、濃水酸化ナトリウム水溶液で塩基性(ｐＨ＞１４)とする。その塩基性混合物を塩化メチレンで４回抽出し、有機相を合わせて濃縮する。粗製物から生成物を析出し、母液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１３ｇ；メタノール/酢酸エチル(１０/９０)で溶出する)によって精製してさらなる標題化合物を得る。
ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ2として
計算値＝３７９.２２６０；
実測値＝３７９.２２６９
実施例１３５ １-(４-クロロフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＶＩＩ)
１-(４-クロロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ、実施例１２８、１０８ｍｇ、０.２５ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１３４の常法に従って標題化合物を得る。
融点１６９-１７１°
実施例１３６ １-(４-ベンジルオキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＶＩＩ)
１-(４-ベンジルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ、実施例１２９、１０８ｍｇ、０.２５ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１３４の常法に従って標題化合物を得る。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)7.58,7.43-7.30,7.15,6.90,6.20-5.80,5.0,4.87,4.18-4.10,3.81-3.73,3.10,3.0,2.75,2.65-2.54,2.15,2.05；
ＣＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤＣl3)169.0,152.9,145.8,142.3,137.3,134.5,131.3,128.5,128.1,127.8,127.4,125.0,124.9,118.0,115.5,74.5,70.4,62.8,54.6,53.4,50.4,33.1および29.0δ
実施例１３７ １-(４-ブトキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＶＩＩ)
１-(４-ブチルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＶＩ、実施例１３０、１０８ｍｇ、０.２５ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１３４の常法に従って標題化合物を得る。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3)7.60,7.18,6.86,6.20-5.80,4.85,4.15,3.90,3.77,3.10,2.96,2.80-2.50,2.15,2.05,1.74,1.48および0.96δ；
ＣＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤＣl3)169.1,160.8,153.4,145.6,142.4,134.6,131.3,130.3,128.2,127.6,125.1,125.0,118.1,115.1,74.5,68.1,62.9,54.7,53.5,50.6,41.4,33.2,31.5,29.0,19.3および13.9δ
実施例１３８ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＸＩＶ)
１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＸＩ、実施例２２、１.０８ｇ)で出発し、かつ塩化アンモニウム水溶液の代わりにメチルアミンガスを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１３３の常法に従って標題化合物を得る。
融点１７４-１７６°
実施例１３９ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-ジメチルアミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＬＸＸＩＶ)
１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＣＸＸＩ、実施例２２、１.０８ｇ)で出発し、かつ塩化アンモニウム水溶液の代わりにジメチルアミンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１３３の常法に従って標題化合物を得る。
融点９４-９６°
実施例１４０ (Ｓ)-(-)-３-ブロモ-４-[４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＬＸＸＸＩ)
重要でない変形を施し、実施例４９の常法に従って、２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ、０.３９９ｇ)および３-ブロモ-４-(ピペラジン-１-イル)-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(ＶＩＩＩ、チャートＣ、０.５４４ｇ；
１-(４-メトキシフェニル)ピペラジンの代わりに４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(ＩＶ)を用いる以外は実施例３７の方法によって調製した)を合わせて標題化合物を得る。
融点２０６-２０８°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)５５７および５５９；
ＩＲ(鉱油)1165,1338,1450,616,1586および731cm-1
実施例１４１ Ｎ-アセチル-(Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＬＸＸＸＩ)
(Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(実施例４９、０.２０３ｇ)をＤＭＦ(２ｍl)およびトリエチルアミン(０.２１１ｍl)中にて撹拌して、塩化アセチル(０.１０８ｍl)を添加する。その混合物を２０-２５°にて１時間、ついで５０°にて４日間撹拌する。冷却した後、その混合物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル/ジクロロメタン(２０/８０))に付し、メタノール/ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化した後に、標題化合物を得る。
融点１６０-１６１°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４４３；
ＩＲ(鉱油)1593,1157,1094,1136および1109cm-1
実施例１４２ (Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-シス-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル]ベンズアミド(ＬＸＸＸＩ)
重要でない変形を施し、実施例４８の常法に従って(-)-イソクロマニル酢酸(ＬＸＩ、実施例４５、０.３４６ｇ)および４-(３,５-ジメチルピペラジン-１-イル)ベンズアミド[(ＩＶ)、０.４６２ｇ；実施例４７、工程１の方法により４-フルオロベンズアミド(ＩＩＩ)およびシス-２,６-ジメチルピペラジン(ＩＩ、アルドリッチ(Ａldrich)社)から調製した]から標題化合物を得る。
融点２０６-２０７°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３９３；
ＩＲ(鉱油)1640,1607,1246,3383,1402,1395,1422,1112および1332cm-1
実施例１４３ (Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-シス-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＬＸＸＸＩ)
重要でない変形を施し、実施例４９の常法に従って２-(イソクロマン-１-イル)エタノール-Ｏ-メタンスルホネート(ＬＸＸＸ、０.４１２ｇ)および４-(３,５-ジメチルピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド[(ＩＶ)、０.４３３ｇ；実施例４７の方法により４-フルオロベンゼンスルホンアミド、IIIおよびシス-２,６-ジメチルピペラジン、II(アルドリッチ(Ａldrich)社)から調製した]から標題化合物を得る。
融点１７０-１７５°(分解)；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４２９；
ＩＲ(鉱油)1153,1596,1325,1162および1096cm-1
実施例１４４ (±)-４-[４-[２-(６-フルオロイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＬＸＸＸＩ)
(±)-(６-フルオロイソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ、１.６１ｇ)で出発し、かつ水で生成物を沈殿させるよりむしろジクロロメタンでそれを抽出する以外は重要でない変形を施し、実施例４９の常法に従って標題化合物を得る。
遊離塩基について、融点２２９-２３２°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４１９；
ＩＲ(鉱油)1156,1334,1499,1234および1595cm-1
およびメタンスルホン酸塩について、融点２００-２０３°；
ＩＲ(鉱油1155,1042,1218,1323および1105cm-1)
実施例１４５ (±)-４-[４-[２-(７-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＬＸＸＸＩ)
(±)-(７-メチルイソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ、２.２０ｇ)で出発し、かつ生成物を水で沈殿させるというよりジクロロメタンでそれを抽出する以外は重要でない変形を施し、実施例４９の常法に従って標題化合物を得る。
遊離塩基について、融点２２８-２２９°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４１５；
ＩＲ(鉱油)1155,1332,829,1596および1114cm-1およびメタンスルホン酸塩
融点２２７-２２９°
実施例１４６ (±)４-[４-[２-(６-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＬＸＸＸＩ)
(±)-(６-メチルイソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ、２.２０ｇ)で出発し、かつ生成物を水で沈殿させるというよりジクロロメタンでそれを抽出する以外は重要でない変形を施し、実施例４９の常法に従って、標題化合物を得る。
融点２２１-２２２°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４１５；
ＩＲ(鉱油)1157,1334,1596,1096および831cm-1
実施例１４７ (Ｒ)-(＋)-２-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンズアミド(ＬＸＸＸＩ)
重要でない変形を施し、実施例４９の常法に従って２-(イソクロマン-１-イル)エタノール((ＬＸＸＩＸ、(＋)-エナンチオマー、０.６０３２ｇ)および２-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ、０.８３７５ｇ)および２-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ、０.８３７５ｇ)を合わせて標題化合物を得る。その一部をジクロロメタン/エーテルから再結晶化させる。
融点１５６.７５-１５８°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３６５；
[α]D＋５９°(塩化メチレン中にてｃ＝１.０２)；
ＩＲ(鉱油)1663,1451,3276,1109および3305cm-1
実施例１４８ (Ｒ)-(＋)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＬＸＸＸＩ)
重要でない変形を施し、実施例４９の常法に従って２-(イソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ、(＋)-エナンチオマー、０.６０４５ｇ)および４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(ＩＶ、０.９８２４ｇ)を合わせて標題化合物を得る。
融点１８９-１９０°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４０１；
[α]D＋４８°(ＤＭＦ中にてｃ＝０.８７７)；
ＩＲ(鉱油)1162,1594,1150,1101,614cm-1
実施例１４９ Ｎ-(３-エトキシピリジン-２-イル)-Ｎ-[１-[２-イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-４-イル]メチルアミンメタンスルホン酸塩(ＬＸＸＸＩ)
工程１
１-ベンジル-４-ピペリドン(ＸＸＶ、チャートＧ、２４.５ｍＬ、０.１２９５モル)、Ｎ-メチルアミン塩酸塩(４４.７５ｇ、０.６６２８モル)およびメタノール(５０ｍl)の混合物を、２０-２５°にて３５分間撹拌し、その時点でさらなるメタノール(１０ｍl)を添加する。ついで、その混合物を氷浴中にて冷却し、メタノール(６８ｍl)中のホウ水素化シアノナトリウム(９.１７４９ｇ、０.１４６０モル)溶液を混合物に添加する。その混合物を５分間撹拌し、ついで放置して２０-２５°まで温める。１.２５時間後に、その混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加する。１時間撹拌した後、その混合物をジクロロメタンで抽出し、その有機相を合わせ、セーラインで再洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して(ＸＸＶＩＩ)を得る。二塩酸塩を形成させることによってこの物質の品質を向上させ、生じた固形物を採取する。ジクロロメタンでトリチュレートすることによって二塩酸塩の品質をさらに向上させる。ジクロロメタン中の該二塩酸塩(７.５２０４ｇ、０.０２７１３モル)をスラリー化し、かつ過剰量の飽和重炭酸ナトリウムを添加してこれらの全固形物を溶解し、ついでジクロロメタンで水層を徹底的に抽出することによって遊離塩基(ＸＸＶＩＩ)を回収し、Ｎ-(１-ベンジルピペリジン-４-イル)-Ｎ-メチルアミン(ＸＸＶＩＩ)を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)２０４；
ＩＲ(正味)2942,2796,2775,743および2749cm-1
工程２
２-ブロモ-３-ピリジノール(アルドリッチ(Ａldrich)社、２２.７５ｇ)、無水炭酸カリウム(３２.５４１ｇ)およびＤＭＦ(２５８ｍl)の混合物に、ヨウドエタン(２６ｍl)を添加する。その混合物を８０-８５°にて３.２５時間撹拌し、その時点でその混合物を氷水浴中で冷却し、ついで炭酸カリウムを濾別し、ジクロメタンで洗浄する。濾液を減圧下にて濃縮し、その残渣を酢酸エチル(５７０ｍl)に溶解し、水(３００ｍl)で洗浄する。その水層を酢酸エチル(５００ｍl)で再洗浄し、各有機相をセーライン(１１４ｍl)で洗浄する。その有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮する。その粗製物質をクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン(２０/８０)で溶出する)に付して、２-ブロモ-３-エトキシピリジン(ＸＸＶＩＩＩａ、チャートＧ)を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)201,203；
ＩＲ(正味)1448,1294,1389,1420および1205cm-1
工程３
Ｎ-(１-ベンジルピペリジン-４-イル)-Ｎ-メチルアミン(ＸＸＶＩＩ、４.８０ｇ)および２-ブロモ-３-エトキシピリジン(ＸＸＶＩＩＩａ、２.３８０５ｇ)の混合物を、移動(transfer)溶媒としてジクロロメタンを用いた金属製ネジ付き容器に入れる。５０°〜６０°にてその容器を加熱しつつ減圧を４５分間付して、ジクロロメタンを除去する。ついでその容器を密封し、１６０〜１６５°に２日間加熱する。冷却した後、得られた固形物をジクロロメタン中に溶解し、水およびセーラインで洗浄する。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン(３０/７０)、つづいて酢酸エチル/ヘキサン(５０/５０)で溶出する)に付してＮ-(１-ベンジルピペリジン-４-イル)-Ｎ-(３-エトキシピリジン-２-イル)-メチルアミン(ＸＸＶＩＩＩ、チャートＧ)を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)３２５；
ＩＲ(正味)1462,1211,1481,1589および1450cm-1
工程４
Ｎ-(１-ベンジルピペリジン-４-イル)-Ｎ-(３-エトキシピペリジン-２-イル)-メチルアミン(ＸＸＶＩＩＩ、チャートＧ、１.０３７４ｇ)、ギ酸アンモニウム(１.０７５８ｇ、１７.１ミリモル)、炭素パラジウム(１０％、０.１０４３ｇ)およびメタノール(７.４ｍl)の混合物を３７分間加熱還流する。冷却した後、炭素パラジウム触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。その濾液を減圧下にて油性物に濃縮し、ついでこれをジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮してＮ-(ピペリジン-４-イル)-Ｎ-(３-エトキシピリジン-２-イル)メチルアミン(ＸＸＩＸ、チャートＧ)を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)２３５；
ＩＲ(正味)1211,1462,1481,1589および1449cm-1
工程５
(水素化アルミニウムリチウムの代わりにボラン-メチルスルフィドを用い、かつ仕上げ処理にアセトン/希塩酸での処理を含める以外は)重要でない変形を施し、実施例５７および５８の常法に従って、２-(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＬＸＸＶＩＩＩ)およびＮ-(ピペリジン-４-イル)-Ｎ-(３-エトキシピリジン-２-イル)-メチルアミン(ＸＸＩＸ、チャートＧ)を合わせて標題化合物の遊離塩基(ＬＸＸＸＩ)を得る。メタンスルホン酸を用いてメタンスルホン酸塩を形成する。
ＭＳ(ｍ/ｚ)３９５；
ＩＲ(正味)1218,1037,1194,1164および1462cm-1
実施例１５０ (Ｓ)-(-)４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ホモピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＬＸＸＸＩ)
重要でない変形を施し、実施例４８の常法に従って、(-)-２-(イソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ)および４-(ホモピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(ＩＶ；実施例４７、工程１の方法により、４-フルオロベンゼンスルホンアミド(ＩＩＩ)およびホモピペラジン(ＩＩ、アルドリッチ(Ａldrich)社)から調製した)から標題化合物を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)４１５；
[α]D-５０°(塩化メチレン、ｃ＝０.９９９６)；
ＩＲ(鉱油)1153,1595,1102,1511および1316cm-1
実施例１５１ ４-[４-[２-((-)-イソクロマン-１-イル)エチル]-３-(ＲＳ)-３-メチルピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド(ＬＸＸＸＩ)
重要でない変形を施し、実施例４８の常法に従って、(-)-２-(イソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ)および４-(３-メチルピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(IV；実施例４７の方法により４-フルオロベンゼンスルホンアミド(ＩＩＩ)および２-メチルピペラジン(ＩＩ、アルドリッチ(Ａldrich)社)から調製した)から標題化合物を得る。
融点１７４-１７４.７５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４１５；
ＩＲ(鉱油)1154,1334,830,1111および1116cm-1
実施例１５２ Ｎ-メチル-(Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-メチル-４-フルオロベンゼンスルホンアミド(ＩＩＩ)
４-フルオロベンゼンスルホニル塩化物(ＩＩＩ、アルドリッチ(Ａldrich)社、３.１２ｇ)、塩化メチルアミン(１.１７ｇ)、トリエチルアミン(４.８ｍl)およびＴＨＦ(２５ｍl)の混合物を、２０-２５°にて５日間撹拌する。ついで、その混合物をジクロロメタン、重炭酸ナトリウム水溶液、およびセーラインの間に分配させる。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。得られた固形物をジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させ、ついでメタノール/ジクロロメタンから再結晶化させてＮ-メチル-４-フルオロベンゼンスルホンアミドを得る。
ＮＭＲ 2.67.4.55.7.21.7.89δ
重要でない変形を施し、実施例４８の常法に従って、(-)-２-(イソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ)およびＮ-メチル-４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(ＩＶ；実施例４７の方法に従ってＮ-メチル-４-フルオロベンゼンスルホンアミド(ＩＩＩ)およびピペラジン(ＩＩ)から調製した)から標題化合物を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)４１５；
[α]D-４９°(塩化メチレン中にてｃ＝０.９３２)
ＩＲ(鉱油)1158,1310,1099,1317および1149cm-1
実施例１５３ (＋)-１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジンメタンスルホン酸塩(ＬＸＸＸＩ)
最終生成物を水で沈殿させるよりもむしろジクロロメタンで抽出する以外は重要でない変形を施し、実施例４９の常法に従って、(-)-２-(イソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ、０.５５６５ｇ)および１-(４-フルオロフェニル)ピペラジン(０.６８５７ｇ)を合わせて標題化合物を得る。
ＭＳ(ｍ/ｚ)３４０；
[α]D＋４２°(ＤＭＦ中にてｃ＝０.８２８)；
ＩＲ(鉱油)1233,1509,1158,1151および1030cm-1
実施例１５４ (Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ホモピペラジン-１-イル]ベンズアミドメタンスルホン酸塩(ＬＸＸＸＩ)
重要でない変形を施し、実施例４９の常法に従って、(-)-２-(イソクロマン-１-イル)エタノール(ＬＸＸＩＸ、０.３９４ｇ)および４-(ホモピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ；０.６０１ｇ、４-フルオロベンズアミド、ＩＩＩおよびホモピペラジン、ＩＩから実施例４７、工程Ｉの方法に従って調製した)を合わせて標題化合物を得る。
融点１６３.７５-１６５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３７９；
[α]D-４１°(ＤＭＦ中にてｃ＝０.９７５)；
ＩＲ(鉱油)1609,1043,1662,1167および1216cm-1
重要でない変形を施し、実施例９および１９の常法に従って実施例１５５〜１５９の化合物を調製する：
実施例１５５ Ｎ-(３-エトキシピリジン-２-イル)-Ｎ-[(イソクロマン-１-イル)メチル]ピペリジン-４-イル]メチルアミンマレイン酸塩ヘミ水和物
Ｎ-(ピペリジン-４-イル)-Ｎ-(３-エトキシピリジン-２-イル)メチルアミン(ＸＸＩＸ、実施例１４９、工程４)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例９の常法に従って標題化合物を得る。
融点１４５.５-１４６.５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３８１；
ＩＲ(鉱油)1451,1481,1356,1589および1580cm-1
実施例１５６ (ＲＳ)-４-[４-[(イソクロマン-１-イル)メチル]ピペラジン-１-イル]ベンズアミドマレイン酸塩
４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ、実施例４７、工程１)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例９の常法に従って標題化合物を得る。
融点１９１.２５-１９１.７５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３５１；
ＩＲ(鉱油)1610,1394,1353,1493および1663cm-1
実施例１５７ (ＲＳ)-４-[４-[(イソクロマン-１-イル)メチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド
４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例４９、工程１)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例９の常法に従って標題化合物を得る。
融点２１７.５-２１８.５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３８７；
ＩＲ(鉱油)1151,1321,1594,1161および1101cm-1
実施例１５８ (ＲＳ)-４-[４-[３-(イソクロマン-１-イル)プロピル]ピペラジン-１-イル]ベンズアミド
４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(ＩＶ、実施例４７、工程１)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１９の常法に従って標題化合物を得る。
融点１８５-１８５.２５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３７９；
ＩＲ(鉱油)1643,1611,3402,1393および3183cm-1
実施例１５９ (ＲＳ)-４-[４-[３-(イソクロマン-１-イル)プロピル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド
４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例４９、工程１)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１９の常法に従って標題化合物を得る。
融点１７７-１７７.５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)４１５；
ＩＲ(鉱油)1155,1332,819,1309および3266cm-1
実施例１６０ １-(２-(イソクロマン-１-イル)エチル)-ピペラジン
テトラヒドロフラン(５.６l)中の(-)-２-(イソクロマン-１-イル)エタノール(実施例４８、ＬＸＸＩＸ、９４０ｇ、５.２モル)、ジイソプロピルエチルアミン(１.２７l、７.２９モル)の冷却混合物に塩化メタンスルホニル(５２４ｍl、６.７７モル)を添加する。４時間後に、希塩酸(１Ｎ、８l)を添加し、その混合物を酢酸エチル(１７l)で抽出する。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(２l)で洗浄し、減圧下にて濃縮する。その濃縮物をピリジン(４l)中に溶解し、ピリジン(６.８８l)中のピペラジン(２.７１ｋｇ、３１.５モル)の混合物に添加する。２１時間後に、その混合物を減圧下にて濃縮してスラリーとし、固形物を濾別し、酢酸エチル(１０l)で洗浄する。濾液を減圧下にて油性物まで濃縮し、ヘプタン(８l)で共沸させる。その油性物を酢酸エチル(２０l)中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２.４l)で洗浄する。その有機相を減圧下にて濃縮し、油性物をトルエン(４l)で共沸させて標題化合物１.２８ｋｇを得る。
ＨＰＬＣ保持時間＝７.３分(カラム＝ゾルバックス(Ｚorbax)Ｃ-８；注入容量＝１０μl；移動相＝水(１１００ｍl)/アセトニトリル(５００ｍl)/メタノール(４００ｍｍ)/リン酸カリウム一塩基(１５ｇ)；検出器＝２５４ｎｍ；流速＝０.５ｍl/分)
実施例１６１ (-)４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩およびメタンスルホン酸塩(ＬＸＸＸＩ)
工程１
エチレングリコール(１.３３l)中の１-(２-(イソクロマン-１-イル)エチル)-１-ピペラジン(実施例１６０、１.２８ｋｇ、５.２モル)、テトラヒドロフラン(８００ｍl)の混合物に、４-フルオロベンゼンスルホンアミド(１.０５ｋｇ、５.９９モル)、つづいてジイソプロピルエチルアミン(１.８９l、１０.８５モル)を添加する。その混合物を、テトラヒドロフランを留去しつつ、１１０°に加熱する。１００°および１２６°の間で２１時間撹拌した後、その混合物を９５°まで冷却し、テトラヒドロフラン(２.６l)、つづいて水(２.６５l)を添加する。その混合物を２０-２５°まで冷却し、生じた固形物を採取し、水(２.５l)で洗浄する。固形物(１.０６９ｋｇ)を減圧下にて乾燥し、乾燥シリカゲル(３ｋｇ)と混合し、メタノール/塩化メチレン(４/９６)で湿らせ、クロマトグラフィー(シリカゲル、２７ｋｇ；メタノール/塩化メチレン(４/９６)で溶出する)に付して標題化合物を遊離塩基として得る。
ＨＰＬＣ保持時間＝９.１分
工程２
メタノール(７.７l)中の(-)-４-[４-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-２-ベンゾピラン-１-イル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１６０、７７０ｇ、１.９２モル)の懸濁物にメタンスルホン酸(１３８ｍl、２.１３モル)を一度に全部添加する。１時間後に、その懸濁物を減圧下にて４lの容積まで濃縮し、酢酸エチル(７.７l)を添加する。２０-２６°にて１７時間撹拌した後、その懸濁液を３°に冷却し、固形物を採取し、酢酸エチル(１l)で洗浄する。固形物を減圧下にて乾燥して標題化合物を得る。固形物をメタノール(７l)およびアセトニトリル(７l)に溶解し、清澄化し、固形物が現れるまで窒素下にて濃縮する。その懸濁物を２０-２５°に冷却し、酢酸エチル(８l)で希釈し、固形物を採取し、酢酸エチル(３l)で洗浄する。固形物を減圧下にて乾燥して標題化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間＝９.１分
実施例(Ｅ-＃)の式
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
Figure 0003773255
チャートＡ
Figure 0003773255
チャートＢ
Figure 0003773255
チャートＣ
Figure 0003773255
チャートＤ
Figure 0003773255
チャートＥ
Figure 0003773255
チャートＦ
Figure 0003773255
チャートＧ
Figure 0003773255
チャートＨ
Figure 0003773255
チャートＩ
Figure 0003773255
チャートＪ
Figure 0003773255
チャートＪ（続き）
Figure 0003773255
チャートＫ
Figure 0003773255
チャートＬ
Figure 0003773255
チャートＭ
Figure 0003773255
チャートＮ
Figure 0003773255
チャートＯ
Figure 0003773255
チャートＰ
Figure 0003773255
チャートＱ
Figure 0003773255
チャートＲ
Figure 0003773255
チャートＲ−続き
Figure 0003773255
チャートＳ
Figure 0003773255
チャートＴ
Figure 0003773255
チャートＴ−続き
Figure 0003773255
チャートＵ
Figure 0003773255
チャートＵ−続き
Figure 0003773255
チャートＵ−続き
Figure 0003773255
チャートＶ
Figure 0003773255
チャートＶ−続き
Figure 0003773255
チャートＷ
Figure 0003773255
チャートＷ−続き
Figure 0003773255
チャートＸ
Figure 0003773255
チャートＸ−続き
Figure 0003773255
チャートＹ
Figure 0003773255
チャートＺ
Figure 0003773255
チャートＡＡ
Figure 0003773255
具体例の列挙
１．中枢神経系に有効な量の式（Ｉ）：
Figure 0003773255
{式中、ｍは０または１；
ｎは０または１；
Ｒ1(１)はα-Ｒ1-1：β-Ｒ1-2、ここにＲ1-1またはＲ1-2の一方は-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、Ｒ1-1またはＲ1-2のもう一方は-ＣＲ10-1Ｒ10-2-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ、
ここに、Ｒ10-1およびＲ10-2は同一または異なり、-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、
Ｒ11は=ＯまたはＲ11-1：Ｒ11-2、ここにＲ11-1およびＲ11-2は同一または異なり、-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル；
Ｒ2は、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-1およびＲ2-2は-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、
Ｒ２-３は窒素（Ｎ-）またはメチン（ＨＣ-）、
ｑは１または２]、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ２-４は
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
ｓは０、１または２]、
Figure 0003773255
[式中、Ｒ2-4およびｓは前記定義に同じ]
よりなる群から選択され；
Ｒ3は-ＣＨ2-；
Ｒ4はα-Ｒ4-1：β-Ｒ4-2、ここに、Ｒ4-1またはＲ4-2の一方は：
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキルで、Ｒ4-1またはＲ4-2のもう一方は
-Ｈ
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
-φ、
-ＯＨ、
-Ｏ-（Ｃ1-Ｃ3）アルキル；
Ｒ5はα-Ｒ5-1：β-Ｒ5-2、ここにＲ5-1またはＲ5-2の一方は：
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキルで、Ｒ5-1またはＲ5-2のもう一方は
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
-φ、
-ＯＨ、
-Ｏ-（Ｃ1-Ｃ3）アルキル；
ｎが１である場合、Ｒ4-1またはＲ4-2の一方とＲ5-1またはＲ5-2の一方とは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５-、６-または７-員の炭素環を形成でき；
Ｒ6は-Ｈ、
-Ｆ、
-Ｃｌ、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ6-1ＮＲ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により、１または２個の
-Ｆ、
-Ｃｌ、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
で置換されていてもよい-φ、
-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ（Ｒ6-1）-ＣＯ-Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＲ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ（ＣＨ3）3、
Ｒ6とＲ5-1またはＲ5-2の一方とは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５-、６-または７-員の炭素環を形成する；
Ｒ7は-Ｈ
-Ｆ、
-Ｃｌ、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ7-1Ｒ7-2で、ここにＲ7-1およびＲ7-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ7-1ＮＲ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により１または２個の
-Ｆ、
-Ｃｌ、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
で置換されていてもよい-φ、
-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ（Ｒ7-1）-ＣＯ-Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ（ＣＨ3）3；
Ｒ8は-Ｈ、
-Ｆ、
-Ｃｌ、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ8-1ＮＲ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により１または２個の
-Ｆ、
-Ｃｌ、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
で置換されていてもよい-φ、
-ＮＲ8-1ＮＲ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ（Ｒ8-1）-ＣＯ-Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ（ＣＨ3）3；
Ｒ9は-Ｈ、
-Ｆ、
-Ｃｌ、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ9-1ＮＲ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は同一または異なり、
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ-ＮＲ9-1Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
-ＣＦ3、
所望により１または２個の
-Ｆ、
-Ｃｌ、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲ9-1Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
で置換されていてもよい-φ、
-ＮＲ9-1ＮＲ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
-ＮＯ2、
-Ｃ≡Ｎ、
-Ｎ（Ｒ9-1）-ＣＯ-Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
Ｃ1-Ｃ4アルキル、
-Ｓｉ（ＣＨ3）3；
但し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の２個以下は-Ｈ以外で；
Ａｒ/Ｈｅｔは、
所望により１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい-φ、ここにＲAr/Het-1は、
-Ｆ、
-Ｃｌ、
-Ｂｒ、
-Ｉ、
-ＣＯ-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は同一または異なり：
-Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
-Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
-ＳＯ2-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
-ＯＨ、
-ＳＨ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、
-Ｏ-ＲAr/Het-4、ここにＲAr/Het-4は
-Ｃ1-Ｃ6アルキル、
-ＣＨ2-（Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル）、
-ＣＨ2-φ、
-（Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル）、
-ＳＯ2-ＣＦ3、
-ＣＨ2-ＣＦ3、
-ＣＦ3、
-ＣＯ-ＲAr/Het-2、ここにＲAr/Het-2は前記定義に同じ、
-ＣＯ-ＯＲAr/Het-2、ここにＲAr/Het-2は前記定義に同じ、
-Ｃ≡Ｎ、
-ＮＯ2、
-ＮＲAr/Het-2-ＣＯ-ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
-Ｓ-（Ｃ1-Ｃ6アルキル）、
-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
よりなる群から選択され、
所望により、１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい２-、３-および４-ピリジニル、ここにＲAr/Het-1は前記定義に同じ、
所望により、１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい２-、４-、５-ピリミジニル、ここにＲAr/Het-1は前記定義に同じ、
Ｒ1(２)がＲ1-3：Ｒ1-4であってＲ3が-ＣＲ3-1：Ｒ3-2-である場合、Ｒ1-3またはＲ1-4の一方とＲ3-1またはＲ3-2の一方とが一緒になってＲ1ならびにＲ3-1およびＲ3-2が結合する炭素原子間に第二の結合を形成し、
ここに、Ｒ1-3またはＲ1-4のもう一方は-ＣＲ10-1Ｒ10-2-（ＣＲ11）p-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ、ここにＲ10-1、Ｒ10-2、Ｒ11、ｐ、Ｒ2およびＡｒ/Ｈｅｔは前記定義に同じ、
Ｒ3-1またはＲ3-2のもう一方は-Ｈ、
ここに、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は前記定義に同じ；
Ｒ1（３）が=Ｃ[-Ｈ][-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ]である場合、Ｒ11、Ｒ12およびＡｒ/Ｈｅｔは前記定義に同じ、
ここに、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲR、Ｒ8、Ｒ9は前記定義に同じ}
Ｒ1(４)が=Ｃ[-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ][-Ｈ]である場合、Ｒ11、Ｒ2およびＡｒ/Ｈｅｔは前記定義に同じ、
ここに、ｍ、ｎ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は前記定義に同じ；
但し、ｍ＝０、ｎ＝０であってＲ3が-ＣＨ3である場合、Ａｒ/Ｈｅｔは-φまたはハロゲン置換-φとならない}
で示される芳香族二環式アミン、および存在するそのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、精神病、パラフレニー、精神病性鬱病、躁病、精神分裂症、分裂症様障害、血管性頭痛、片頭痛、不安症、薬物嗜癖、痙攣性疾患、照射線障害、人格障害、子供および成人における注意欠陥障害、外傷性晩期ストレス症候群、気分変換、他の抗精神病(神経弛緩)薬の錐体外部運動性副作用を患ったヒト、ならびにかかる治療を要するヒトを治療する方法。
２．ｎが０であってｍが０である具体例の列挙１記載の方法。
３．ｎが１であってｍが０である具体例の列挙１記載の方法。
４．ｎが１であってｎが１である具体例の列挙１記載の方法。
５．Ｒ1(１)がＲ1-1：Ｒ1-2で、ここにＲ1-1またはＲ1-2の一方が-ＨであってＲ1-1またはＲ1-2のもう一方が-ＣＲ10-1Ｒ10-2-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔである具体例の列挙１記載の方法。
６．Ｒ1(２)がＲ1-3：Ｒ1-4であってＲ3が-ＣＲ3-1：Ｒ3-2-であり、ここにＲ1-3またはＲ1-4の一方はＲ3-1またはＲ3-2の一方と一緒になって、Ｒ1ならびにＲ3-1およびＲ3-2が結合する炭素原子間に第二の結合を形成する具体例の列挙１記載の方法。
７．Ｒ1(３)が=Ｃ[-Ｈ][-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ]である具体例の列挙１記載の方法。
８．Ｒ1(４)が=Ｃ[-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ][-Ｈ]である具体例の列挙１記載の方法。
９．Ｒ2が１，４-ピペラジニルまたは１-ピペリジニルである具体例の列挙１記載の方法。
１０．Ｒ4がα-Ｒ4-1：β-Ｒ4-2であって、ここにＲ4-1およびＲ4-2は-ＨまたはＣ1アルキルである具体例の列挙１記載の方法。
１１．Ｒ5がα-Ｒ5-1：β-Ｒ5-2であって、ここにＲ5-1およびＲ5-2は-ＨまたはＣ1アルキルである具体例の列挙１記載の方法。
１２．Ｒ6が-Ｈ、-Ｂｒまたは-ＣＯ-ＮＨ2である具体例の列挙１記載の方法。
１３．Ｒ7が-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒまたは-ＣＯ-ＮＨ2である具体例の列挙１記載の方法。
１４．Ｒ8が-Ｈ、-ＢｒまたはＣ1アルキルである具体例の列挙１記載の方法。
１５．Ｒ9が-Ｈである具体例の列挙１記載の方法。
１６．Ｒ10が-Ｈ：-Ｈである具体例の列挙１記載の方法。
１７．Ｒ11が-ＨまたはＣ1アルキルである具体例の列挙１記載の方法。
１８．Ａｒ/Ｈｅｔが１個のＲAr/Het-1で置換された-φであって、ここにＲAr/Het-1は-ＣＯ-ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ2、Ｃ1アルコキシおよび-Ｆよりなる群から選択される具体例の列挙１記載の方法。
１９．芳香族二環式アミンが、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-（４-メトキシフェニル）ピペラジン、
４-[２-(１，２，３，４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-[４-ヒドロキシフェニル]ピペラジン、
４-[２-(１，２，３，４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-[(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]ピペラジン、
４-[２-(１，２，３，４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-[(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]ピペラジン、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシカルボニル)フェニルピペラジン、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-アミノカルボニルフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インダン-１-イル)エチル]-１-(４-シアノフェニル)ピペラジン、
(Ｅ)-４-[１-(１，２，３，４-テトラヒドロナフテニル)メチリデンメチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(３，４-ジヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インデン-１-イル)エチル]-１-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インデン-１-イル)エチル]-１-(４-アミノカルボニルフェニル)ピペラジン、
４-[１-メチル-２-(１，２，３，４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[２-(インデン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
４-[４-[２-(１，２，３，４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド、
４-[４-[２-(１，２，３，４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-ピペラジニル]ベンゼンスルホンアミド、
４-[４-[２-(３，４-ジヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド、
４-[４-[２-(３，４-ジヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンゼンスルホンアミド、
４-[４-[２-(インデン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、および
４-[４-[２-(インダン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される具体例の列挙１記載の方法。
２０．芳香族二環式アミンが４-[４-[２-(１，２，３，４-テトラヒドロ-１-ナフタレニル)エチル]-１-ピペラジニル]ベンゼンスルホンアミドである具体例の列挙１９記載の方法。
２１．中枢神経に有効な量が、経口投与用に約０．００５〜約５０ｍｇ/ｋｇで、非経口投与用に約０．０５〜約１０ｍｇ/ｋｇである具体例の列挙１記載の方法。
２２．中枢神経に有効な量が、経口投与用に約０．００５〜約１０ｍｇ/ｋｇで、非経口投与用に約０．０３〜約３ｍｇ/ｋｇである具体例の列挙２１記載の方法。
２３．中枢神経疾患が精神分裂症および他の抗精神病薬（神経弛緩）薬の錐体外部運動性副作用である具体例の列挙２１記載の方法。

Claims (20)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0003773255
    {式中、ｍは０または１；
    ｎは０または１；
    Ｒ1_はα-Ｒ1-1：β-Ｒ1-2、ここにＲ1-1またはＲ1-2の一方は-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、Ｒ1-1またはＲ1-2のもう一方は-ＣＲ10-1Ｒ10-2-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔ、
    ここに、Ｒ10-1およびＲ10-2は同一または異なり、-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、
    Ｒ11は=ＯまたはＲ11-1：Ｒ11-2、ここにＲ11-1およびＲ11-2は同一または異なり、-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル；
    Ｒ2は、
    Figure 0003773255
    [式中、Ｒ2-1およびＲ2-2は-ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル、
    Ｒ2-3は、窒素(Ｎ-)またはメチン(ＨＣ-)、
    ｑは１または２]、
    Figure 0003773255
    [式中、Ｒ2-4は
    -Ｈ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、
    Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
    -Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
    ｓは０、１または２]、
    Figure 0003773255
    [式中、Ｒ2-4およびｓは前記定義に同じ]
    よりなる群から選択され；
    Ｒ3は-Ｏ-または-Ｓ-；
    Ｒ4はα-Ｒ4-1：β-Ｒ4-2、ここにＲ4-1またはＲ4-2の一方は：
    -Ｈ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキルで、Ｒ4-1またはＲ4-2のもう一方は
    -Ｈ
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、
    -φ、
    -ＯＨ、
    -Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；
    Ｒ5はα-Ｒ5-1：β-Ｒ5-2、ここにＲ5-1またはＲ5-2の一方は：
    -Ｈ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキルで、Ｒ5-1またはＲ5-2のもう一方は
    -Ｈ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、
    -φ、
    -ＯＨ、
    -Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル；
    ｎが１である場合、Ｒ4-1またはＲ4-2の一方とＲ5-1またはＲ5-2の一方とは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５-、６-または７-員の炭素環を形成でき；
    Ｒ6は-Ｈ、
    -Ｆ、
    -Ｃl、
    -Ｂｒ、
    -Ｉ、
    -ＣＯ-ＮＲ6-1ＮＲ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は同一または異なり、
    -Ｈ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、
    Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
    -Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
    -ＳＯ-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
    -ＣＦ3、
    所望により、１または２個の
    -Ｆ、
    -Ｃl、
    -Ｂｒ、
    -Ｉ、
    -ＣＯ-ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
    で置換されていてもよい-φ、
    -ＮＲ6-1Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
    -ＮＯ2、
    -Ｃ≡Ｎ、
    -Ｎ(Ｒ6-1)-ＣＯ-Ｒ6-2、ここにＲ6-1およびＲ6-2は前記定義に同じ、
    -Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
    Ｃ1-Ｃ4アルキル、
    -Ｓｉ(ＣＨ3)3、
    Ｒ6とＲ5-1またはＲ5-2の一方とは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５-、６-または７-員の炭素環を形成する；
    Ｒ7は-Ｈ、
    -Ｆ、
    -Ｃl、
    -Ｂｒ、
    -Ｉ、
    -ＣＯ-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は同一または異なり、
    -Ｈ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、
    Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
    -Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
    -ＳＯ-ＮＲ7-1ＮＲ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
    -ＣＦ3、
    所望により１または２個の
    -Ｆ、
    -Ｃl、
    -Ｂｒ、
    -Ｉ、
    -ＣＯ-ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
    で置換されていてもよい-φ、
    -ＮＲ7-1Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
    -ＮＯ2、
    -Ｃ≡Ｎ、
    -Ｎ(Ｒ7-1)-ＣＯ-Ｒ7-2、ここにＲ7-1およびＲ7-2は前記定義に同じ、
    -Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
    Ｃ1-Ｃ4アルキル、
    -Ｓｉ(ＣＨ3)3；
    Ｒ8は-Ｈ
    -Ｆ、
    -Ｃl、
    -Ｂｒ、
    -Ｉ、
    -ＣＯ-ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は同一または異なり、
    -Ｈ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、
    Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
    -Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
    -ＳＯ-ＮＲ8-1ＮＲ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
    -ＣＦ3、
    所望により１または２個の
    -Ｆ、
    -Ｃl、
    -Ｂｒ、
    -Ｉ、
    -ＣＯ-ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
    で置換されていてもよい-φ、
    -ＮＲ8-1Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
    -ＮＯ2、
    -Ｃ≡Ｎ、
    -Ｎ(Ｒ8-1)-ＣＯ-Ｒ8-2、ここにＲ8-1およびＲ8-2は前記定義に同じ、
    -Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
    Ｃ1-Ｃ4アルキル、
    -Ｓｉ(ＣＨ3)3；
    Ｒ9は-Ｈ、
    -Ｆ、
    -Ｃl、
    -Ｂｒ、
    -Ｉ、
    -ＣＯ-ＮＲ9-1ＮＲ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は同一または異なり、
    -Ｈ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、
    Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
    -Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
    -ＳＯ-ＮＲ9-1Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
    -ＣＦ3、
    所望により１または２個の
    -Ｆ、
    -Ｃl、
    -Ｂｒ、
    -Ｉ、
    -ＣＯ-ＮＲ9-1Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
    で置換されていてもよい-φ、
    -ＮＲ9-1ＮＲ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
    -ＮＯ2、
    -Ｃ≡Ｎ、
    -Ｎ(Ｒ9-1)-ＣＯ-Ｒ9-2、ここにＲ9-1およびＲ9-2は前記定義に同じ、
    -Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3、
    Ｃ1-Ｃ4アルキル、
    -Ｓｉ(ＣＨ3)3，
    但し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の２個以下は-Ｈ以外で；
    Ａｒ/Ｈｅｔは、
    所望により１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい-φ、ここにＲAr/Het-1は、
    -Ｆ、
    -Ｃl、
    -Ｂｒ、
    -Ｉ、
    -ＣＯ-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は同一または異なり：
    -Ｈ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、
    Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
    -Ｃ1-Ｃ3アルキル-[Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル]、
    -ＳＯ2-ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
    -ＯＨ、
    -ＳＨ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、
    Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、
    -Ｏ-ＲAr/Het-4、ここにＲAr/Het-4は
    -Ｃ1-Ｃ6アルキル、
    -ＣＨ2-(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)、
    -ＣＨ2-φ、
    -(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)、
    -ＳＯ2-ＣＦ3、
    -ＣＨ2-ＣＦ3-、
    -ＣＦ3、
    -ＣＯ-ＲAr/Het-2、ここにＲAr/Het-2は前記定義に同じ、
    -ＣＯ-ＯＲAr/Het-2、ここにＲAr/Het-2は前記定義に同じ、
    -Ｃ≡Ｎ、
    -ＮＯ2、
    -ＮＲAr/Het-2-ＣＯ-ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
    -Ｓ-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、
    -ＮＲAr/Het-2ＲAr/Het-3、ここにＲAr/Het-2およびＲAr/Het-3は前記定義に同じ、
    よりなる群から選択され、
    所望により、１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい２-、３-および４-ピリジニル、ここにＲAr/Het-1は前記定義に同じ、
    所望により、１または２個のＲAr/Het-1で置換されていてもよい２-、４-、５-ピリミジニル、ここにＲAr/Het-1は前記定義に同じ、
    ここに、-φは-フェニルを表す}
    で示される芳香族二環式アミン、または存在するそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩。
  2. ｎが０であってｍが０である請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  3. ｎが１であってｍが０である請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  4. ｎが１であってｍが１である請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  5. Ｒ1(１)がＲ1-1：Ｒ1-2であって、ここにＲ1-1またはＲ1-2の一方は-Ｈで、Ｒ1-1またはＲ1-2のもう一方は-ＣＲ10-1Ｒ10-2-ＣＲ11-Ｒ2-Ａｒ/Ｈｅｔである請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  6. Ｒ2が１,４-ピペラジニルまたは１-ピペリジニルである請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  7. Ｒ3が-Ｏ-である請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  8. Ｒ4がα-Ｒ4-1：β-Ｒ4-2であって、ここにＲ4-1およびＲ4-2は-ＨまたはＣ1アルキルである請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  9. Ｒ5がα-Ｒ5-1：β-Ｒ5-2であって、ここにＲ5-1およびＲ5-2は-ＨまたはＣ1アルキルである請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  10. Ｒ6が-Ｈ、-Ｂｒまたは-ＣＯ-ＮＨ2である請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  11. Ｒ7が-Ｈ、-Ｆ、-Ｃl、-Ｂｒまたは-ＣＯ-ＮＨ2である請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  12. Ｒ8が-Ｈ、-Ｂｒ、またはＣ1アルキルである請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  13. Ｒ9が-Ｈである請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  14. Ｒ10-1およびＲ10-2が-Ｈ：-Ｈである請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  15. Ｒ11-1およびＲ11-2が-ＨまたはＣ1アルキルである請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  16. Ａｒ/Ｈｅｔが１個のＲAr/Het-1で置換された-φ（ここに、-φは-フェニルを表す）であって、ここにＲAr/Het-1は-ＣＯ-ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ2、Ｃ1アルコキシおよび-Ｆよりなる群から選択される請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  17. １-(２-クロロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-フェニルピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-ピリジル)ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-フェニルピペリジン、
    １-(４-クロロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、 １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(４,４-ジメチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４,４-ジメチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(２-フルオロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-メチルフェニル)ピペラジン、 １-(３-クロロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、 １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メチルフェニル)ピペラジン、 １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(３-メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-(３,４-ジクロロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-[２-(６-フルオロイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-[２-(６-フルオロイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-フルオロフェニル)ピペラジン、
    ４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-[２-(６-クロロイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-[２-(６-クロロイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-フルオロフェニル)ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    ４'-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゾフェノン、
    １-(２-シアノフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、 １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-ピリミジル)ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(７-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-メチルフェニル)ピペリジン-４-オール、
    ４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペリジン-４-オール、
    １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２-ブロモ-４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)-２-メチルプロピル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-(４-ヒドロキシフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(３,４-メチレンジオキシフェニル)ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-ピリジル)ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペリジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-１,２,３,６-テトラヒドロ-４-(４-メトキシフェニル)ピリジン、
    １-(４-エトキシフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-[２-[(-)-イソクロマン-１-イル]-１,１-ジメチルエチル]-４-(メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)-１,１-ジメチルエチル]-４-(メトキシフェニル)ピペラジン、
    ４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンズアミド、
    (-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンズアミド、
    (-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    (-)-１-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-イソプロポキシフェニル)ピペラジン、
    (±)-１-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-イソプロポキシフェニル)ピペラジン、
    ４-[２-(フタラン-１-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    ４-[２-(１-メトキシフタラン-３-イル)エチル]-１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(４-メチル-７-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(４-メチル-７-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    シス-１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(３-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    トランス-１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(３-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(４-フェニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    シス-１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(１,２,３,４,６,１０ｂ-ヘキサヒドロ-４ａＨ-ベンゾ[ｃ]クロメン-６-イル)エチル]ピペラジン、
    トランス-１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(１,２,３,４,６,１０ｂ-ヘキサヒドロ-４ａＨ-ベンゾ[ｃ]クロメン-６-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(３,７,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-２-オキサシクロヘプタ[ｄ,ｅ]ナフタレン-３-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(３,７,８,９,１０,１０ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-２-オキサシクロヘプタ[ｄ,ｅ]-ナフタレン-３-イル)エチル]ピペラジン、 １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(５-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(７-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(５-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-トリメチルシリルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-シアノイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(７-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(１,３,４,５-テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(１,３,４,５-テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    (-)-１-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    (＋)-１-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    １-(３,４-ジクロロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(２-エトキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メチルフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-クロロフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-ベンジルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-ブチルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(３,４-ジクロロフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(２-エトキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メチルフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-クロロフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-ベンジルオキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-ブチルオキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-ジメチルアミノカルボニルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    (Ｓ)-(-)-３-ブロモ-４-[４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ-アセチル-(Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    (Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-シス-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル]ベンズアミド、
    (Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-シス-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    (±)-４-[４-[２-(６-フルオロイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    (±)-４-[４-[２-(７-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    (±)-４-[４-[２-(６-メチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    (Ｒ)-(＋)-２-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンズアミド、
    (Ｒ)-(＋)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ-(３-エトキシピリジン-２-イル)-Ｎ-[１-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペリジン-４-イル]メチルアミンメタンスルホン酸塩、
    (Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ホモピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    ４-[４-[２-(-)-イソクロマン-１-イル)エチル]-３-(ＲＳ)-３-メチルピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ-メチル-(Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    (＋)-１-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、および
    (Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ホモピペラジン-１-イル]ベンズアミド
    よりなる群から選択される請求項１記載の式(Ｉ)で示される芳香族二環式アミン。
  18. １-(４-フルオロフェニル)-４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-フェニルピペラジン、
    １-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン、
    (-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンズアミド、
    (-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、または
    (-)-１-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン
    である請求項１７記載の芳香族二環式アミン。
  19. (-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミドである請求項１８記載の芳香族二環式アミン。
  20. (-)-４-[４-[２-(イソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン-１-イル]ベンゼンスルホンアミドメタンスルホン酸塩である請求項１９記載の芳香族二環式アミン。
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