MX2007010965A - Antagonistas de canales de calcio de tipo t de quinazolinona. - Google Patents

Antagonistas de canales de calcio de tipo t de quinazolinona.

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Phung Le Ngo
Kenneth E Rittle
Zhiqiang Yang
Steven D Young
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Abstract

La presente invencion esta dirigida a compuestos de quinazolina que son antagonistas de canales de calcio de tipo T, y que son utiles en el tratamiento o prevencion de trastornos y enfermedades en las cuales los canales de tipo T estan implicados; la invencion tambien esta dirigida a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevencion o tratamiento de dichas enfermedades en las cuales los canales de tipo T estan implicados.

Description

ANTAGONISTAS DE CANALES DE CALCIO DE TIPO T DE QUINAZOLINONA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de calcio de la membrana plasmática son miembros de una superfamilia diversa de proteinas de canales de caída de voltaje Los canales de calcio son proteínas de multi-subunidades que abarcan la membrana que permiten la entrada controlada de iones de Ca2+ en células del fluido extracelular Las células excitables en todo el reino animal, y en por lo menos algunas células bacterianas, fúngales y vegetales, poseen uno o más tipos de canales de calcio Casi todas las células "excitables" en los animales, tales como las neuronas del sistema nervioso central (SNC), células de nervios periféricos y células musculares, incluyendo las de músculos esqueléticos, músculos cardiacos, y músculos lisos venosos y arteriales, tienen canales de calcio dependientes del voltaje Múltiples tipos de canales de calcio han sido identificados en células de mamífero de vanos tejidos, incluyendo músculo esquelético, músculo cardiaco, pulmón, músculo liso y cerebro Un tipo principal de esta familia son los canales de calcio de tipo L, cuya función es inhibida por las clases de familia de bloqueadores de canales de calcio (dihidropipdinas tales como nifedipina, fenilalquilaminas tales como verapamilo, y benzotiazepinas tales como diltiazem) Clases adicionales de canales de calcio de membrana plasmática se refieren como T, N, P, Q y R Los canales de calcio de "tipo T" (o "activados por voltaje bajo") se llaman asi debido a que sus aberturas son de duración más breve (T = transitoria) que las aberturas de los canales de calcio de tipo L más largas (L = larga duración) Los canales de tipos L, N, P y Q activan en potenciales más positivos (activados por voltaje alto) y despliegan diversas propiedades cinéticas y dependientes del voltaje Existen tres subtipos de canales de calcio de tipo T que han sido molecularmente, farmacológicamente y electrofisiológicamente identificados de varios animales de sangre caliente incluyendo ratas [J Biol Chem 276(6) 3999-401 1 (2001 ), Eur J Neurosa 1 1(12) 4171-8(1999), revisado en Cell Mol Life Sci 56(7-8) 660-9 (1999)] Estos subtipos han sido denominados a1 G, a1 H, y al l Las propiedades moleculares de estos canales demuestran que las secuencias de aminoácidos son entre 60-70% idénticas La caracterización electrofisiológica de estos subtipos individuales ha revelado diferencias en su activación, inactivación y niveles de estado constante dependientes del voltaje y sus selectividades a vanos iones tales como bario (J Biol Chem 276(6) 3999-401 1 (2001)) Farmacológicamente, estos subtipos también tienen sensibilidades diferentes a bloqueo por níquel iónico Estos subtipos de canales también se expresan en varias formas debido a su capacidad para pasar por varios eventos de empalme durante su ensamble (J Biol Chem 276(6) 3999-401 1 (2001 )) Los canales de calcio de tipo T han sido implicados en patologías relacionadas con varias enfermedades y trastornos, incluyendo epilepsia, tremores esenciales, dolor, dolor neuropático, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, perturbaciones del sueño, psicosis, esquizofrenia, arritmia cardiaca, hipertensión, ciertos tipos de cáncer, diabetes, infertilidad y disfunción sexual (J Neuroscience, 14, 5485 (1994), Drugs Future 30(6), 573-580 (2005), EMBO J, 24, 315-324 (2005)) Los regímenes terapéuticos conocidos para tratar dichas enfermedades y trastornos adolecen de varios problemas Por consiguiente, una forma más fisiológica para tratar estas enfermedades y trastornos sería altamente deseable BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de quinazolinona que son antagonistas de canales de calcio de tipo T, y que son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las cuales los canales de calcio de tipo T están implicados La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las cuales los canales de calcio de tipo T están implicados DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula I: ] en donde: X1 , X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) fluoro, (3) cloro, y (4) bromo; R1 es fenilo, alquilo de d-ß, o cicloalquilo de C3.6, que es no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (1 ) halógeno, (2) alquilo de C-?_6, que es no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (3) -O-alquilo de C?.6, que es no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (4) -CN, (5) -NR5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo de d 6 y alquilo de Ci 6-fen?lo, y (6) -S(0)n -alquilo de Ci 6, en donde n es 0, 1 ó 2, R2 es alquilo de Ci 6, cicloalquilo de C3 6, fenilo, alquenilo de C2.6, o alquinilo de C2 6. que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de (1 ) fluoro, (2) cloro, (3) -0-alqu?lo de Ci 6, que es no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (4) -S(0)n-alqu?lo de C1 6, (5) -OH, (6) =0, (7) -CHO, (8) -C02-alqu?lo de d 6, (9) cicloalquilo de C3 6, (10) dioxanilo, y (1 1 ) fenilo, que es no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci 6 o -0-alqu?lo de C1.6, R3 es alquilo de Ci 6 que es sustituido con uno o más fluoro, y que es opcionalmente sustituido con un sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de (1 ) alquilo de C1 6 , (2) cicloalquilo de C3 6, (3) fenilo, y (4) pipdilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y diastereómeros individuales del mismo Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) fluoro, (2) cloro, y (3) bromo, X2 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) fluoro, (2) cloro, y X3 es hidrógeno Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde X1 es fluoro, X2 es hidrógeno y X3 es hidrógeno Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde X1 es fluoro, X2 es fluoro y X3 es hidrógeno Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde X1 es 6-fluoro, X2 es hidrógeno y X3 es hidrógeno Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde X1 es 6-fluoro, X2 es 5-fluoro y X3 es hidrógeno Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde X1 es cloro, X2 es hidrógeno y X3 es hidrógeno Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde X1 es cloro, X2 es fluoro y X3 es hidrógeno Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde X1 es 6-cloro, X2 es hidrógeno y X3 es hidrógeno Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde X1 es 6-cloro, X2 es 5-fluoro y X3 es hidrógeno Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es fenilo o ciclopropilo, que es no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1 ) fluoro, (2) cloro, (3) CH3, (4) CF3, (5) OCF3, (6) OCH3, y (7) -N(CH3)2 Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es fenilo, que es no sustituido o sustituido con fluoro, metilo o metoxi Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es fenilo Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es para-fluorofenilo Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es ciclopropilo Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) CH2CH3, (2) CH2CH2CH3, (3) ciclopropilo, (4) CF3, (6) CH2CHF2, (7) CH2C(CH3)3, (8) CH2CH=CH2, (9) C=CH2(CH3), (10) CH2C=CCH3, (1 1 ) -C02-CH3, (12) CH2OCH2CH3, (13) CH2CH2CH2CH3, (14) CH2CH2-d?oxan?lo, y (15) CH2C(CH3)2-fen?lo Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R2 es CH2CH3 Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R2 Es CH2CH2CH3 Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R2 es CF3 Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) CF3, (2) CF2H, (3) CH2CF3, (4) CH2CHF2, (5) CH2CH2F, (6) CH2CF2CH3, (6) CH2CF2CF3, (7) CH2CF2-fen?lo, y (8) CH2CF2-p?r?d?lo Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R3 es CH2CF3 Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en donde R3 es CH2CHF2 Modalidades específicas de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de los presentes compuestos de los ejemplos en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiomeros individuales, mezclas diastereomépcas y diastereomeros individuales Los centros asimétricos adicionales pueden estar presentes dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes sobre la molécula Cada uno de esos centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados se incluyen dentro del ámbito de esta invención La presente invención comprende todas esas formas isoméricas de estos compuestos La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatograficas se pueden lograr como se conoce en la técnica mediante modificación apropiada de la metodología despta aquí Su estereoquímica absoluta se puede determinar por la cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermediarios cristalinos que son derivados, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida Si se desea, mezclas racémicas de los compuestos pueden ser separadas de manera que los enantiómeros individuales sean aislados La separación se puede llevar a cabo por métodos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomépca, seguida por la separación de los diastereómeros individuales por métodos estándares, tales como cristalización fraccionada o cromatografía La reacción de acoplamiento es a menudo la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro Los derivados diasteromepcos pueden entonces ser convertidos a los enantiómeros puros por segmentación del residuo quiral añadido La mezcla racémica de los compuestos también puede ser reparada directamente por métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, dichos métodos siendo bien conocidos en la técnica Alternativamente, cualquier enantiomero de un compuesto se puede obtener por síntesis estereoselectiva usando materiales de partida óptimamente puros o reactivos de configuración conocida por métodos bien conocidos en la técnica Como lo apreciarán los expertos en la técnica, halo o halógeno como se usa aqui se pretende que incluyan fluoro, cloro, bromo y yodo De manera similar, d 6, como en alquilo de C-i 6 se define para identificar el grupo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada, e tal manera que alquilo de C-i 8 específicamente incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, pentilo y hexilo Un grupo que se designa como que es independientemente sustituido con sustituyentes puede ser independientemente sustituido con múltiples números de dichos sustituyentes El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc, y similares Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura de cristal, y también pueden estar en forma de hidratos Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y tercianas, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que ocurren naturalmente, aminas cíclicas, y resinas de intercambio de iones básicas, tales como argmina, betaína, cafeína, colina, N,N'-d?benc?let?len-diamina, dietilamina, 2-d?et?lam?noetanol, 2-d?met?lam?noetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpipepdma, glucamina, glucosamina, histid a, hidrabamina, isopropilamina, hsma, metilglucamina, morfolina, piperaz a, pipepd a, resmas de poliamina, procaína, pupnas, teobromo, tpetilamma, tpmetilamina, tppropilamma, tromethamina y similares Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánico Dichos ácidos incluyen ácidos acético, bencenesulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandá co, metansulfánico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares Particularmente preferidos son ácidos cítrico, bromhídpco, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico Se entenderá que, como se usa aquí, referencias a los compuestos de la fórmula I también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables Para ejemplificar la invención se usan los compuestos descritos en los ejemplos y en la presente Compuestos específicos dentro de la presente invención incluyen un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos descritos en los siguientes ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y diastereómeros individuales de los mismos Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para antagonizar la actividad de canales de calcio de tipo T en un paciente tal como un mamífero que necesita dicha inhibición que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto La presente invención está dirigida al uso de los compuestos descritos aquí como antagonistas de actividad de canales de calcio de tipo T Además de los primates, especialmente humanos, una variedad de otros mamíferos se pueden tratar de conformidad con el método de la presente invención La presente invención está dirigida además a un método para la fabricación de un medicamento para antagonizar actividad de canales de calcio de tipo T o tratar los trastornos y enfermedades indicadas aquí en humanos y animales que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable El sujeto tratado en los métodos de la presente invención es generalmente un mamífero, preferiblemente un ser humano, de sexo masculino o femenino El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto de la presente invención que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que es buscada por el investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica Se reconoce que un experto en la técnica puede afectar los trastornos neurológicos y psiquiátricos al tratar a un paciente que actualmente padece los trastornos o al tratar profilácticamente a un paciente que padece los trastornos con una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención Como se usa aquí, los términos "tratamiento" y "tratar" se refiere a todos los procedimientos en donde puede haber una desaceleración, interrupción, detención, control o cesación de la progresión de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos aquí, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas de los trastornos, así como la terapia profiláctica de las condiciones mencionadas, particularmente en un paciente que está predispuesto a dicha enfermedad o trastorno Los términos "administración de y/o "administrar" un compuesto significa proveer un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo que necesita el mismo El término "composición", como se usa aquí, abarca un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas Dicho término en relación con la composición farmacéutica, abarca un producto que comprende el ?ngred?ente(s) activo, y el ?ngred?ente(s) inerte que constituye el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehiculo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo para el receptor del mismo La utilidad de los compuestos de conformidad con la presente invención como antagonistas de canales de calcio de tipo T se puede determinar fácilmente sin experimentación extraordinaria por metodología bien conocida en la técnica, incluyendo la "prueba de flujo de Ca2+ FLIPR" y la "prueba de fijación de voltaje de antagonista de calcio (Ca2+) de tipo T" [descrito por Xia, et al , Assay and Drug Development Tech , 1 (5), 637-645 (2003)] En un experimento típico, la función de canales de iones de células HEK 293 que expresan canales alfa-1 G, H o I de tipo T (CaV 3 1 , 3 2, 3 3) se registra para determinar la actividad de los compuestos para bloquear la corriente de calcio mediada por los de canales alfa-1 G, H o I de tipo T (CaV 3 1 , 3 2, 3 3) En esta prueba de fijación de voltaje de antagonista de calcio (Ca2+) de tipo T, corrientes de calcio son inducidas desde el estado de reposo del canal de calcio alpha-1 G, H o I (CaV 3 1 , 3 2, 3 3) como sigue Información de secuencia para canales de calcio de tipo T (activados por voltaje bajo) se describen completamente en v gr , los documentos US 5,618,720, US 5,686,241 , US 5,710,250,US 5,726,035, US 5,792,846, US 5,846,757 US 5,851 ,824, US 5,874,236, US 5,876,958, US 6,013,474, US 6,057, 1 14, US 6,096,514, WO 99/28342, y J Neuroscience, 79(6) 1912-1921 (1999) Las células que expresan los canales de tipo T se hicieron creer en medio de crecimiento que comprendía DMEM, 10% de FBS aprobado por el sistema de prueba (Clontech Laboratories Inc ), 100 microgramos/ml de penicilina/estreptomicina, 2mM de L-Glutamina, 150 microgramos/ml de Zeocina, 5 microgramos/ml de Blasticidina La expresión de canales T fue inducida al exponer las células a 2mM de Tetraciclina durante 24 hr Pipetas de vidrio fueron jaladas a un diámetro de punta de 1 -2 mieras en un jalador de pipeta Las pipetas se llenaron con la solución intracelular y un alambre de plata clorupzado se insertó a lo largo de su longitud, que después se conecta a la cabeza del amplificador de fijación de voltaje El regulador de pH de tppsinización fue 0 05 % de tripsina, 0 53 mM de EDTA La solución de registro extracelular consiste de (mM) 130 mM de NaCI, 4 mM de KCl, 1 mM de MgCI2, 2mM de CaCI2, 20 mM de HEPES, 30 Glucosa, pH 7 4 La solución interna consiste de (mM) 125 de CsCI, 10 de TEA-CI, 10 de HEPES, 8 de NaCI, 0 06 de CaCI2, 0 6 de EGTA, 4 de ATP-Mg, 0 3 de GTP, 135 mM de CsMeSO3, 1 de MgCI2, 10 de CsCI, 5 de EGTA, 10 de HEPES, pH 7 4, o 135 mM de CsCI, 2 de MgCI2, 3 de MgATP, 2 de Na2ATP, 1 de Na2GTP, 5 de EGTA, 10 de HEPES, pH 7 4 Al insertar la punta de la pipeta en el baño, la resistencia de la sene se indica (el intervalo aceptable es entre 1 -4 megaohms) El potencial de unión entre la pipeta y las soluciones de baño se fija a cero en el amplificador La célula es después parchada, el parche se rompe y, después de compensar para resistencia de sene ( >= 80%) , el protocolo de voltaje se aplica mientras se registra la respuesta de la corriente de la célula Ca2+ completa Protocolos de voltaje (1 ) -80 mV de potencial de retención cada 20 segundos, pulso a -20 mV para 70 mseg de duración, la efectividad del fármaco para inhibir la corriente mediada por el canal se mide directamente al medir la reducción en amplitud de corriente pico iniciada por el cambio de voltaje de -80 mV a -20 mV, (2) -100 mV de potencial de retención cada 15 segundos, pulso a -20 mV para 70 mseg de duración, la efectividad del fármaco para inhibir la corriente mediada por el canal se mide directamente al medir la reducción en amplitud de corriente pico iniciada por el cambio de voltaje de -100 mV a -20 mV La diferencia en bloqueo a los dos potenciales de retención se usó para determinar el efecto del fármaco a diferentes niveles de inactivación inducida por el nivel de potencial en estado de reposo de las células Después de obtener corrientes de calcio de línea basal de control, las soluciones extracelulares que contienen concentraciones cada vez mayores de un compuesto de prueba se lavan Una vez que se alcanza la inhibición de estado de reposo a una concentración de compuesto dada, se aplica una concentración más alta del compuesto El % de inhibición de la corriente de Ca2+ de control hacia adentro pico durante el paso de despolarizaron a -20 mV se gráfica como una función de la concentración del compuesto La actividad antagonista de canales de calcio de tipo T intrínseca de un compuesto que se puede usar en la presente invención puede ser determinada por estas pruebas En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tuvieron actividad para antagonizar el canal de calcio de tipo T en las pruebas antes mencionadas, generalmente con una CI50 de menos de aproximadamente 10 µM Los compuestos preferidos dentro de la presente invención tuvieron actividad para antagonizar el canal de calcio de tipo T en las pruebas antes mencionadas con una Cl50 de menos de aproximadamente 1 µM Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en uso como antagonistas de actividad de canal de calcio de tipo T Con respecto a los compuestos descritos en los documentos WO93/04047, WO2004/035000 y DE 4320347, los compuestos de la presente invención presentan propiedades inesperadas, tales como con respecto a la duración de acción y/o metabolismo, tal como estabilidad metabólica incrementada, biodisponibilidad oral incrementada o absorción, y/o interacciones fármaco-fármaco disminuidas Los canales de calcio de tipo T han sido implicados en una amplia gama de funciones biológicas Esto ha sugerido un papel potencial para estos receptores en una variedad de procesos de enfermedad en humanos u otras especies Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento, prevención mitigación, control o reducción del riesgo de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con canales de calcio, incluyendo una o mas de las siguientes condiciones o enfermedades trastornos del movimiento, incluyendo acinesias y síndromes acinéticos-rígidos (incluyendo enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármaco, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistema múltiple, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglios básales), síndrome de fatiga crónica, fatiga, incluyendo fatiga por Parkmson, fatiga por esclerosis múltiple, fatiga causada por un trastorno de sueño o un trastorno de ritmo circadiano, parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neuolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y tremores posturales induciros por medicación), síndrome de Gilíes de la Tourette, trastornos de ataques, epilepsia, y discinesias [incluyendo tremores (tales como tremores en reposo, tremores esenciales, tremores posturales y tremores de intención), corea (tal como corea de Sydenham, corea de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemiba smo), mioclono (incluyendo mioclono generalizado y mioclono focal), tics (incluyendo tics simples, tics complejos y pcs sinptomáticos), síndrome de piernas sin descanso y distonía (incluyendo distonía generalizada tal como distonia lodiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroximal, y distonia focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmomica, torticolis espasmódica, distonia axial, calambres de escritor distonicos y distonía hemiplégica), enfermedad cardiaca, ritmos cardiacos anormales y arritmias, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca coronaria, muerte súbita, accidente vascular cerebral, disfunción sexual y reproductora, tal como fertilidad alterada, infertilidad, enfermedades o trastornos en donde ocurre actividad oscilatoria anormal en el cerebro, incluyendo depresión, migraña, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, psicosis y esquizofrenia, así como enfermedades o trastornos en donde hay acoplamiento anormal de actividad, particularmente a través del tálamo, incremento de la función cognitiva, incremento de la memoria, incremento de la retención de memoria, incremento del rendimiento entrenado, incremento de la respuesta inmune, incremento de la función inmune, destellos de calor, sudoración nocturna, prolongación del tiempo de vida, esquizofrenia, trastornos relacionados con músculos que son controlados por los ritmos de excitación/relajación impuestos por el sistema neural tal como ritmo cardiaco y otros trastornos del sistema cardiovascular, condiciones relacionadas con proliferación de células tales como vasodilación o vasorestpcaón y presión sanguínea, cáncer, arritmia cardiaca, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, condiciones del sistema genital/urinario, trastornos de función sexual y fertilidad, adecuación de la función renal, respuesta a anestésicos, trastornos del sueño, perturbaciones del sueño, incluyendo incremento de la calidad del sueño, mejoramiento de la calidad del sueño, incremento de la eficiencia de sueño, mantenimiento del aumento de sueño, incremento del valor que se calcula a partir del tiempo que un sujeto duerme dividido entre el tiempo que un sujeto está intentando dormir, mejoramiento del inicio de sueño, disminución de la latenicia o inicio de sueño (el tiempo que tomo dormir), disminución de las dificultades en dormir, incrementar la continuidad del sueño, reducir el número de veces que se despierta durante el sueño, disminución del número de veces que se despierta en forma intermitente durante el sueño, disminución del número de veces que se levanta en la noche, disminución del tiempo que permanece despierto después de inicio del sueño, incremento en la cantidad total de sueño, reducción de la fragmentación del sueño, alteración del tiempo, frecuencia o duración de turnos de sueño REM, alteración del tiempo, frecuencia o duración de los turnos de sueño de onda lenta (es decir, etapas 3 ó 4), incremento en la cantidad y porcentaje de sueño de etapa 2, promoción de sueño de onda lenta, incremento en la actividad de EEG-delta durante el sueño, incremento de la cantidad de sueño Delta temprano en el ciclo del sueño, incremento en el sueño REM tardío en el ciclo del sueño, reducción en el número de levantamientos nocturnos, especialmente despertar temprano en la mañana, incremento en la alerta durante el día, reducción de somnolencia durante el día, tratamiento o reducción de sueño excesivo durante el día, incremento en la satisfacción con la intensidad de sueño, incremento en el mantenimiento del sueño, insomnia idiopática, problemas del sueño, insomnio, hipersomnia, hipersomnia idiopática, hipersomnia de repetición, hipersomnia intrínseca, narcolepsia, sueño interrumpido, apnea de sueño, apnea de sueño obstructiva, vigilia, mioclono nocturno, interrupciones de sueño REM, retraso por viaje en avión, perturbaciones del sueño de los trabajadores de turnos, disomnias, terror nocturno, insomnios asociados con depresión, trastornos emocionales/del estado de ánimo, enfermedad de Alzheimer o alteración cognitiva, así como caminar durante el sueño y enuresis, y trastornos del sueño que acompañan la edad, aparición o exacerbación de perturbaciones conductuales de síntomas de enfermedad de Alzheimer al anochecer, condiciones asociadas con ptmicidad circadiana así como trastornos mentales y físicos asociados con el viaje a través de las zonas y con horarios de trabajo de turno cambiante, condiciones debidas a fármacos que causan reducciones en sueño REM como un efecto colateral, fibromialgia, síndromes que se manifiestan por sueño no restaurador y dolor muscular o apnea de sueño que están asociada con alteraciones respiratorias durante el sueño, condiciones que resultan de una calidad disminuida de sueño, trastornos del estado de animo, tales como depresión o muy particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos o trastornos distímicos mayores episódicos o recurrentes mdiciduales, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico, trastornos del estado de ánimo debido a una condición médica general, y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias, trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumatico, trastorno de ansiedad de separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a una condición medica general, trastornos neurologicos y psiquiátricos agudos tales como déficits cerebrales subsecuentes a cirugía de derivación cardiaca e injerto, accidente vascular cerebral, accidente vascular cerebral isquémico, isquemia cerebral, trauma de médula espinal, trauma de la cabeza, hipoxia pepnatal, ataque cardiaco, daño neuronal hipog cémico, corea de Huntmgton, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármaco, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular incluyendo tremores, epilepsia, convulsiones, trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada con enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, problemas vasculares o accidente vascular cerebral, enfermedad por VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntmgton, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia pepnatal, otras condiciones médicas general o abuso de sustancias), delirio, trastornos amnésicos o declinación cognitiva relacionada con la edad, esquizofrenia o psicosis incluyendo esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a condición médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (incluyendo delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad, tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias incluyendo alcohol, anfetammas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansioliticos), trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD), trastorno de la conducta, migraña (incluyendo dolor de cabeza por migraña), incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo, sustancias tales como opiatos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc ), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, y trastorno compulsivo obsesivo), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, mania, trastornos bipolares), neuralgia tpgeminal, pérdida del oído, tinnitus, daño neuronal incluyendo daño ocular, retinopatía, degeneración macular de los ojos, emesis, edema cerebral, dolor, incluyendo estados de dolor agudos y crónicos, dolor severo, dolor intratable, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor post-traumático, dolor de huesos y articulaciones (osteoartptis), dolor de movimiento repetitivo, dolor dental, dolor de cáncer, dolor miofacial (lesión muscular, fibromialgia), dolor pepoperatopo (cirugía general, ginecológico), dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-traumático, neuralgia trigeminal, migraña y dolor de cabeza por migraña Por lo tanto, en modalidades preferidas la presente invención provee métodos para tratar, controlar, mitigar o reducir el riesgo de epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia, tratamiento o control de enfermedad de Parkinson, tratamiento de tremores esenciales, tratamiento o control de dolor, incluyendo dolor neuropático, incremento en la calidad del sueño, aumento en el mantenimiento del sueño, incremento en el sueño REM, incremento en el sueño de onda lenta, disminución de la fragmentación de los patrones de sueño, tratamiento de insomnio, incremento en la cognición, incremento en la retención de la memoria, tratamiento o control de depresión, tratamiento o control de psicosis, o tratamiento, control, mitigación o reducción del nesgo de esquizofrenia, en un paciente mamífero que necesita el mismo que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención Los compuestos de la presente invención son además útiles en un método para la prevención, tratamiento, control, mitigación o reducción de nesgo de las enfermedades, trastornos y condiciones aquí indicados La dosis de ingrediente activo en las composiciones de esta invención se puede variar, sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosis adecuada El ingrediente activo se puede administrar a pacientes (animales y humanos) que necesitan dicho tratamiento en dosis que proveerán eficacia farmacéutica óptima La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, y de la duración del tratamiento La dosis variará de un paciente a otro dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad, el peso del paciente, dietas especiales que está siguiendo el paciente, mediación concurrente, y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica Generalmente, niveles de dosis entre 0 0001 a 10 mg/kg de peso corporal diariamente se administran al paciente, v gr , humanos y humanos de edad avanzada, para obtener antagonismo efectivo de canal de calcio de tipo T. El intervalo de dosis generalmente será de aproximadamente 0.5 mg a 1 .0 g. por paciente por día que se administrará en una sola dosis o en dosis múltiples. Preferiblemente, el intervalo de dosis será de aproximadamente 0.5 mg a 500 mg por paciente por día; muy preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a 200 mg por paciente por día; y muye preferiblemente aún de aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente por día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proveer en una formulación de dosis sólida preferiblemente que comprenden aproximadamente 0.5 mg a 500 mg de ingrediente activo, muy preferiblemente que comprenden aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. La composición farmacéutica está preferiblemente provista en una formulación de dosis sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de ingrediente activo. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de tabletas que contienen de 1 .0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que ha de ser tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una vez o dos veces por día. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mitigación o reducción de riesgo de enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención o los otros fármacos pueden tener utilidad, en donde la combinación de los fármacos juntos son más seguros o más efectivos que cualquier fármaco solo Esos otros fármacos se pueden administrar, mediante una vía y en una cantidad comúnmente usada para los mismos, contemporáneamente o secuenaalmente con un compuesto de la presente invención Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, una composición farmacéutica en una forma de dosis unitaria que contiene esos otros fármacos y el compuesto de la presente invención es preferido Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las cuales el compuesto de la presente invención y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes programas traslapables También se contempla que cuando se usan en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, el compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos se pueden usar en dosis más bajas que cuando cada uno se usa de manera individual Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con otro compuesto activo, sino también con dos o más de otros compuestos activos Asimismo, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mitigación o reducción de nesgo de las enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención son útiles Esos otros fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente usada para los mismos, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de la presente invención Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, una composición farmacéutica que contiene esos otros fármacos además del compuesto de la presente invención es preferida Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención La relación en peso del compuesto del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente Generalmente, una dosis efectiva de cada uno se usará Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la relación en peso del compuesto de la presente invención al otro agente generalmente variará de aproximadamente 1000 1 a aproximadamente 1 1000, preferiblemente aproximadamente 200 1 a aproximadamente 1 200 Combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingrediente activos generalmente también estará dentro del intervalo antes mencionado, pero en cada caso, se debe usar una dosis efectiva de cada ingrediente activo En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar por separado o juntos Además, la administración de un elemento puede ser antes de, concurrente a, o subsecuente a la administración de otro(s) agente(s) Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con un agente antiataque tal como carbamazepina, clonazepam, divalproex, etosuximida, felbamato, fosfenitoína, gabapentin, lamotpgina, levetiracetam, lorazepam, midazolam, oxcarbazep a, fenobarbital, fenitoina, ppmidona, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatpn o zonisamida En otra modalidad, el compuesto de la presente invención se puede utilizar en combinación con acetofenazma, alentemol, benzhexol, bromocpptina, bipepden, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, halopepdol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, hsupda, loxapina, mesopdazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozída, pramipexol, pspepdona, sulpipda, tetrabenazma, tphexifenidilo, tiopdazina, tiotixeno, tpfluoperazina o ácido valproico En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor de descarboxilasa extracerebral selectivo tal como carbidopa o benserazida), antico nérgicos tales como bipepden (opcionalmente como su sal de clorhidrato o lactato) y clorhidrato de tphexifenidilo (benzhexol), COMT inhibidores tales como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas de receptor de adenosma A2a, agonistas co nérgicos, antagonistas de receptor de serotonina y agonistas de receptor de dopamina tales como alentemol, bromocpptina, fenoldopam, supda, naxago da, pergolida y pramipexol Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocnptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxago da y mesilato de pergo da Lisupda y pramipexol se usan comúnmente en una forma que no es sal En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con un compuesto de las clases de fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíchca, butirofenona, difenilbutilpipepdina e indolona de agente neuroléptico Ejemplos adecuados de fenotiazmas incluyen clorpromazina, mesopdazina, tiopdazma, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y tpfluoperazina Ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno Un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina Un ejemplo de una butirofenona es halopepdol Un ejemplo de una difenilbutilpipepdina es pimozída Un ejemplo de una indolona es molindolona Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpipda y pspepdona Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se usan en combinación con el compuesto de la presente invención pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesopdazina, clorhidrato de tiopdazina, maleato de acetofenazma, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de tpfluoperaz a, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de halopepdol, succmato de loxapina y clorhidrato de molindona Perfenazma, clorprotixeno, clozapina, halopepdol, pimozída y pspepdona se usan comunmente en forma que no es sal En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con un agonista de opiato, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-l?pox?genasa, un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de c?cloox?genasa-2, un inhibidor de interleucma, tal como un inhibidor de ?nterleuc?na-1 , un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antnnflamatopo no esteroideo, o un agente antnnflamatopo supresor de atocina, por ejemplo con un compuesto tal como acetaminofen, asppna, codieno, fentanilo, ibuprofeno, indometacm, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetm, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sunlindac, tenidap, y similares De manera similar, el compuesto de la presente invención se puede administrar con un agente de alivio de dolor, un potenclador tal como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio, un descongestionante tal como fenilefpna, fenilpropanolamina, pseudofedpna, oximetazolina, efinefpna, nafazolina, xilometazohna, propilhexedpna, o levo-desoxi-efedpna, un antitusivo tal como codeina, hidrocodona, caramifen, carbetapentaneo o dextrametorfano, un diurético, y un sedante o antihistamina no sedante En otra modalidad, el compuesto de la presente invención se puede utilizar en combinación con un antagonista de canales de calcio de tipo L, tal como amlodipina En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con compuestos que se sabe en la técnica que son útiles para mejorar la calidad del sueño y prevenir y tratar trastornos del sueño y perturbaciones del sueño, incluyendo v gr , sedantes, hipnóticos, ansioliticos, antipsicoticos, agentes antiansiedad, antihistaminas, benzodiazepmas, barbitúpcos, ciclopirrolonas, agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 incluyendo antagonistas de 5HT-2A y antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina incluyendo antagonistas de histamina H3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopipdinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, otros antagonistas de orexina, agonistas de orexma, agonistas y antagonistas de procineticina, pirazolopipmidinas, otros antagonistas de canales de calcio de tipo T, tpazolopipdinas, y similares, tales como adinazolam, allobarbital, alonimid, alprazolam, amitpptilina, amobarbita!, amoxapina, armodafinil, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, busppona, butabarbital, butalbital, capromorelin, capupda, carbocloral, cloralbetaína, hisrato de doral, clordiazepoxidp, clomipramina, clonazepam, clopepdona, clorazepato cloretato, clozapina, conazepam, aprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, ephvansepn, estazolam, eszopiclona, etclopnol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetma, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imiprarnina, indiplon, litio lorazepam, lormetazepam, LY- 56735, maprotilina, MDL- 100907, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, metipplona, midaflur, midazolam, modafinil, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortpptilina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapma, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protpptilina, cuazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertrahna, suproclona, TAK-375, temazepam, tiopdazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, tpazolam, trepipam, tpcetamida, tpclofos, tpfluoperazina, tpmetozína, tpmipramina, uldazepam, venlafaxma, zaleplon, zolazepam, zopiclone, Zolpidem y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto de la presente invención se puede administrar junto con el uso de métodos físicos tales como con terapia de luz o estimulación eléctrica En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con un agente anti-depresivo o anti-ansiedad, incluyendo inhibidores de reabsorción de norepinefpna (incluyendo tpcíclicos de amina terciana y tpaclicos de amina secundaria), inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRIs), inhibidores de monoamina oxidasa (MAOls), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), serotonina e inhibidores de reabsorción de noradrenahna (SNRJs), factor liberador de corticotropma (CRF), agonistas de a-adrenoreceptor, antagonistas de receptor de neuroc?n?n-1 , anti-depresivos atípicos, benzodiazepmas, agoniostas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A, y antagonistas de factor de liberación de corticotropina (CRF) Agentes específicos incluyen amitpptihna, clomipramina, doxepma, imipramina y tpmipramina, amoxapma, desipram a, maprotilina, nortpptilina y protppti na, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, isocarboxazid, fenelzma, tranilcipromma y selegilma, moclobernida venlafaxma, aprepitant, bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam, buspirona, flesinoxan, gepirona y ípsapirona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otra modalidad, el compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa, secretagogos de hormona de crecimiento, hormona de crecimiento recombinante, inhibidores de HMGCoA reductasa, NSAID's incluyendo ibuprofeno, vitamina E, anticuerpos anti-amiloide, antagonistas de receptor de CB-1 o agonistas inversos de receptor de CB-1 , antibióticos tales como doxiaclma y pfampin, antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina, inhibidores de colinesterasa tales como galantamina, pvastigmina, donepezil y tacpna, secretagogos de hormona de crecimiento tales como ibutamoren, mesilatro de ibutamoren y capromore n, antagonistas de histamina H3, agonistas de AMPA, inhibicores de PDE IV, agonistas inversos de GABAA, o agonistas nicotínicos neuronales Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (v gr , intramuscular, intrapeptoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), por aspersión mediante inhalación, vías de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones de unidad de dosis adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables apropiados para cada via de administración Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, ovejas, perros, gatos, monos, etc , los compuestos de la invención son efectivos para usarse en humanos Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia Todos los métodos incluyen el paso de llevar el ingrediente activo a asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios En general, las composiciones farmacéuticas se preparan al llevar de manera uniforme e íntima el ingrediente activo a asociación con un vehículo liquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, configurar el producto en la formulación deseada En la composición farmacéutica, el compuesto activo objetivo es incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de enfermedades Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas Las composiciones farmacéuticas destinadas para uso oral se pueden preparar de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes sabopzantes, agentes de enfriamiento y agentes conservadores para proveer preparaciones farmacéuticamente atractivas y palatables Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes granuladotes y desintegradores, por ejemplo, almidón de maiz, o ácido algínico, agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco Las tabletas pueden ser no revestidas o pueden ser revestidas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proveer así una acción sostenida durante un período prolongado Las composiciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafma líquida, o aceite de olivo Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas Las suspensiones de aceite se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite adecuado También se pueden utilizar emulsiones de aceite en agua Polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal Para uso tópico, cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc , que contienen los compuestos de la presente invención se pueden utilizar Los compuestos de la presente invención también se pueden formular para administrarse mediante inhalación Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante un parche transdérmico por métodos conocidos en la técnica Vanos métodos para preparar los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes esquemas y ejemplos Los materiales de partida se hacen de conformidad con los procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra aquí Las siguientes abreviaturas se usan aqui Me metilo, Et etilo, t-Bu ter-butilo, Ar aplo, Ph fenilo, Bn bencilo, BuLi butil- tio, Piv pivaloilo, Ac acetilo, THF tetrahidrofurano, DMSO sulfóxido de dimetilsulo, EDC N-(3-D?met?lam?noprop?l)-N'-et?lcarbod??m?da, Boc ter-butiloxicarbonilo, Et3N tpetilamina, DCM diclorometano, DCE dicloroetano, DME dimetoxietano, DEA dietilamino, DAST tpfluoruro de dietilaminoazufre, EtMgBr bromuro de etilamgnesio, BSA albúmina de suero de bovino, TFA ácido tpfluoracético, DMF N,N-d?met?lformam?da, SOCI2 cloruro de tionilo, CDl carbonildnmidazol, t a temperatura ambiente, CLAR cromatografía de líquidos de alto rendimiento Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en una variedad de formas ESQUEMA 1 1-5 1-8 El tratamiento de un acido 2-am?nocarboxíl?co apropiadamente sustituido 1-1 con N50-d?met?lh?drox?lam?na y un reactivo de acoplamiento tal como EDC da la amida de Weinreb 1 -2 La adición de un reactivo organometálico da la cetona 1 -3 que alternativamente se puede preparar mediante la adición de un reactivo organometálico a un nitplo apropiadamente sustituidoe 1-4 La cetona 1 -3 se puede elaborar al aducto de imidazol 1-5 con CDl El tratamiento con la amina primaria deseada da 1-6 (que puede existir como mezcla de la 4-h?drox?qu?nazol?nona achzada y la ceto-urea no ciclizada) que puede ser deshidratada a 1 -7 y reaccionar con otro organometálico para dar los compuestos 1 -8 ESQUEMA 2 o Otro método general para la preparación de intermediario de hidroxiquinazolmona 1-6 se muestra en el esquema 2 La protección de una anilina apropiadamente sustituida 2-1 con cloruro de pivaloilo seguida por orto-metalación dirigida y atrapamiento con un éster da cetona 2-3 El grupo pivaloilo es removido con HCl y tratamiento de la amino-cetona resultante 2-4 con tpfosgeno y una amina apropiadamente sustituida da 1-6 (que puede existir como una mezcla de la 4-h?drox?qu?nazol?nona achzada y la ceto-urea no cicliczada) En algunos casos, el producto final puede ser modificado, por ejemplo, por manipulación de sustituyentes Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, reducción, oxidación, acoplamiento cruzado organometálico, alquilación, aalaaón, y reacciones de hidrólisis que son comunmente conocidos por los expertos en la técnica En algunos casos, el orden de llevar a cabo los esquemas de reacción anteriores se pueden variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados Los siguientes ejemplos se proveen de tal manera que la invención pudiera entenderse de manera más completa Estos ejemplos son ilustrativos únicamente y de ninguna manera deben considerarse como limitantes de la invención EJEMPLO 1 N-(2-benzo?l-4-clorofen?l)-1 H-?m?dazol-1 -carboxam?da (3-2) A una solución de 2-am?no-5-clorobenzofenona (40 g, 172 7 mmoles) en CH2CI2 (175 ml) se añadió carbonildnmidazol (30 8 g, 189 9 mmoles) La reacción se calentó a 45°C durante 16 hr dando por resultado en un precipitado blanco La reacción se enfrió en un baño de hielo y el precipitado se recogió por filtración bajo vacío y se secó para dar 39 3 g (69 9%) de N-(2-benzo?l-4-clorofen?l)-1 H-?m?dazol-1 -carboxam?da como un solido blanco 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 66 (s, 1 H), 7 46 (m, 4H), 7 25 (s, 1 H), 7 19 (d, J= 6 96 Hz, 2H), 7 15 (s, 1 H), 6 94 (m, 2H), 6 76 (d, J= 2 29 Hz, 1 H) EM (electroaspersión) m/z 348 0 (M+Na) 6-cloro-4-h?drox?-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2( 1 H)-ona (3-3) A una suspensión de N-(2-benzo?l-4-clorofen?l)-1 H-?m?dazol-1 -carboxamida (39 3 g, 120 5 mmoles) en THF (200 ml) se añadió 2,2,2-tpfluoroetilamina (14 0 g, 141 0 mmoles) La reacción se calentó a 50°C durante 16 hr Una segunda porción de 2,2,2-tpfluoroet?lam?na (3 6 gm, 36 4 mmoles) se añadió y el calentamiento se continuó a 50°C durante 3 hr La reacción se enfrio a temperatura ambiente y se concntró bajo vacío El aceite amarillo claro se dividió entre cloruro de n-butilo (500 ml) y acido cítrico acuoso al 10% (300 ml) con agitación vigorosa El precipitado resultante se recogió por filtración bajo vacio y se coloco bajo vacío junto con P2Os durante 16 hr para dar 35 4 g (82 4%) de 6-cloro-4-h?drox?-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona como un solido blanquecino 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 41 (brs, 1 H), 7 47 (d, J= 8 06 Hz, 2H), 7 36 (m, 3H), 7 27 (m,1 H), 7 21 (dd J= 2 26 Hz y 8 52 Hz, 1 H), 6 76 (d, J= 8 52 Hz, 1 H), 4 37 (m, 1 H), 3 55 (m, 1 H), 3 25 (s, 1 H) EM (electroaspersion) m/z 357 0 (M+H) 4-et?l-6-cloro-4-fen?l-3-(2,2 2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H .-ona (3-4) A una solución a 20°C de 6-cloro-4-h?drox?-4-fen?l-3-(2,2,2- tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (5 5 g, 15 mmoles) en THF (50 ml) se añadió tpetilamina (10 7 ml 77 mmoles) y después cloruro de tionilo (1 2 ml, 17 mmoles) se añadió gota a gota Después de 20 mm, bromuro de etilmagnesio 1 M en THF (46 ml, 46 mmoles) se añadió durante 10 min y la mezcla de reacción se calentó a 0°C Después de 30 min adicionales a 0o, la reacción se extinguió vaciando en una mezcla bien agitada de 300 ml de EtOAc y 200 ml de agua que se acidifico con solución de HCl 1 N Las capas se mezclaron y se separaron y la capa orgánica se lavó con 200 ml salmuera y se filtró para remover material de partida sin reaccionar El filtrado se concentró bajo vacio La purificación por cromatografía de fase normal (cartucho de gel de sílice de 120 g, 10-75% de EtOAc/hexanos) dio 4-et?l-6-cloro-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazolm-2(1 H)-ona 1H RMN (CDCi3, 400 MHz) d 873 (s, NH), 739 (m, 3H), 735 (m, 2H), 709 (dd, 1H, J=843 y 22 Hz), 670 (d, 1H, J=843Hz), 649 (d, 1H, J=238 Hz), 392 (dq, 1H, J=952 y 159 Hz), 347 (dq, 1H, J=861 y 17 Hz), 241 (dq, 1H, J=714 y 1429 Hz), 228 (dq, 1H, J=714 y 1428 Hz), 091 (t, J= 714 Hz, 3H), EM (electroaspersion) m/z 369 2 (M+H) EJEMPLO 2 2-am?no-5-fluoro-N-metox?-N-met?lbenzam?da (4-2) A una mezcla de dnsopropiletilamina a 0°C (34 36 ml, 197 25 mmoles) y clorhidrato de 0,N-d?met?l-h?drox?lam?na (19 24 g, 197 25 mmoles) en CHCI3 (300 ml) se añadió ácido 2-am?no-5-fluorobenzo?co (25 50 g, 164 38 mmoles) seguido por EDC (31 51 g, 164 38 mmoles) La reacción se agitó a partir de 0°C a temperatura ambiente durante 2 hr y después se diluyó con CH2CI2 (100 ml), se lavo con solución de bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre Na S04, se filtró, y se concentró bajo vacio La purificación por cromatografía de fase normal (3-8% de MeOH/CH2CI2) dio 2-am?no-5-fluoro-N-metox?-N-met?lbenzam?da como un aceite amarillo 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 7 12 (m, 1 H, ArH), 6 93 (m, 1 H, ArH), 6 65 (m, 1 H, ArH), 3 63 (s, 3H, CH3), 3 35 (s, 3H, CH3), EM (electroaspersión) m/z 199 1 (M+H) (2-am?no-5-fluorofen?l)(fen?l)metanona (4-3) A una solución a -78°C de 2-am?no-5-fluoro-N-metox?-N-metilbenzamida en THF (100 ml) se añadió bromuro de fenilmagnesio 1 M en THF (124 12 ml, 124 12 mmoles) La reacción se agitó a partir de -78°C a temperatura ambiente durante 3 5 hr y después se enfrió nuevamente a -78°C Bromuro de fenilmagnesio 1 M adicional en THF (62 06 ml, 62 06 mmoles) se añadió y la reacción se agitó a -78°C durante otra hora La reacción después se diluyó con CH2CI2 (500 ml) y se extinguió con solución de cloruro de amonio saturado (300 ml) Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo vacío La purificación por cromatografía de fase normal (3-8% de MeOH/CH2CI2) dio (2-am?no-5-fluorofen?l)(fen?l)metanona comoun sólido amarillo 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 7 63 (m, 2H, ArH), 7 55 (m, 1 H, ArH), 7 47 (m, 2H, ArH), 7 15 (m, 1 H, ArH), 7 08 (m, 1 H, ArH), 6 70 (m, 1 H, ArH), 5 91 (s, NH2), EM (electroaspersión) m/z 216 1 (M+H) N-(2-benzo?l-4-fluorofen?l)-1 H-?m?dazol-1-carboxam?da (4-4) A una solución de (2-am?no-5-fluorofen?l)(fen?l)metanona (6 60 g, 30 67 mmoles) en CH2CI2 (60 ml) se añadió carbonildnmidazol (6 96 g, 42 93 mmoles) La reacción se calentó a 45°C Después de 16 hr a 45°C, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se aisló por filtración bajo vacío y se lavó con CH2CI2 fresco para dar N-(2-benzo?l-4-fluorofen?l)-1 H-?m?dazol-1 -carboxam?da como un solido blanco 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 91 (s, NH), 7 47 (m, 3H, ArH), 7 25 (m, 1 H, ArH), 7 18 (m, 4H, ArH), 6 99 (m, 1 H, ArH), 6 95 (s, 1 H, ArH), 6 53 (m, I H. ArH), EM (electroaspersión) m/z 332 1 (M+Na) 6-fluoro-4-h?drox?-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-dih?dro-qu?nazol?n-2(1 H)-ona (4-5) A una suspensión de N-(2-benzo?l-4-fluorofen?l)-1 H-imidazol-1 -carboxamida (30 00 g, 97 00 mmoles) en THF (300 ml) se añadió 2,2,2-trifluoroetilamina (1 1 53 g, 1 16 39 mmoles) La reacción se calentó a 50°C Después de 19 hr a 50°C, la reacción se enfrió a temperatura ambiente Se añadieron cloruro de butilo (500 ml) y ácido cítrico al 10% (250 ml) y la reacción se agitó vigorosamente durante 40 min El precipitado después se aisló por filtración bajo vacío y se colocó bajo vacio junto con P205 durante 16 hr para dar 6-fluo?o-4-h?drox?-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droquinazol?n-2(1 H)-ona como un sólido amarillo 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 59 (s, NH), d (7 47, J= 6 96 Hz, 2H, ArH), 7 36 (m, 3H, ArH), 6 99 (m, 2H, ArH), 6 79 (m, 1 H, ArH), 4 39 (m, 1 H, CH2), 3 56 (m, 1 H, CH2), 3 23 (s, OH), EM (electroaspersión) m/z 363 0 (M+Na) (-)-4-et?l-6-fluoro-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?dro-qu?nazol?n-2(1 H)-ona (4-6) A una solución a -15°C de 6-fluoro-4-h?drox?-4-fen?l-3-(2 ,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (3 00 g, 8 82 mmoles) en THF (40 ml) se añadió tpetilamina (6 14 ml, 44 08 mmoles) La reacción se agitó durante un par de minutos y después cloruro de tionilo (0 68 ml, 9 26 mmoles) se añadió gota a gota Después de 25 min, bromuro de etilmagnesio 1 M en THF (27 33 ml, 27 33 mmoles) se añadió durante 10 min Después de 30 min adicionales a -15°C, la reacción se extinguió con solución de cloruro de amonio saturado (60 ml) y se extrajo con CH2CI (120 ml x 2) Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo vacío La purificación por cromatografía de fase normal (0-70% de EtOAc/hexanos) seguido por cromatografía de fase inversa quiral (paquetre ChiralPak AD, 10-60% de iPrOH/hexanes con modificador de DEA) dio un residuo amarillo que se recogió en una cantidad mínima de CH2CI2, se diluyó con hexanos, y después se concentró bajo vacío para dar (-)-4-et?l-6-fluoro-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)- 3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 26 (s, NH), 7 38 (m, 5H, ArH), 6 85 (m, 1 H, ArH), 6 70 (m, 1 H, ArH), 6 25 (m, 1 H, ArH), 3 92 (m, 1 H, CH2), 3 48 (m, 1 H, CH2), 2 35 (m, 2H, CH2), 0 91 (t, J= 6 87 Hz, 3H, CH3), EM (electroaspersión) m/z 353 1292 (M+H), [a]D= -41 8o (cO 1 1 , MeOH) Para el (+)-enant?ómero, [a]D= +41 1 o (cO 12, MeOH) EJEMPLO 3 (2-Am?no-5-clorofen?l)(4-fluorofen?l)metanona (5-1 ) A una solución a 0°C de bromuro de 4-fluorofen?lmagnes?o 1 OM en THF (196 6 ml, 196 6 mmoles) se añadió una solución en THF (100 ml) de 2-am?no-5-clorobenzon?tplo (10 0 gm, 65 5 mmoles) durante 0.5 hr El baño de hielo se removió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 hr La solución café se enfrio en un baño de hielo, se trató con una adición gota a gota de HCl 1 N acuoso (300 ml) y se extrajo con éter (2x 250 ml) Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N acuoso (100 ml), agua (2x 150 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró bajo vacío a 30 ml y se diluyó con 60 ml de hexano El precipitado resultante se filtró para dar (2-am?no-5-clorofen?l)(4-fluorofen?l)metanona como un sólido amarillo 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 7 67 (m, 2H), 7 37 (d, J= 2 38 Hz, 1 H), 7 25 (m 1 H), 7 16 (m, 2H), 6 70 (d, J= 8 79 Hz, 1 H), 5 99 (s) EM (electroaspersión) m/z 250 1 (M+H) N-f4-cloro-2-(4-fluorobenzo?l)fen?l1-1 H-?m?dazol-1-carboxam?da (5- 2) A una solución de (2-am?no-5-clorofen?l)(fen?l)metanona (50 1 g, 200 7 mmoles) en CH2CI2 (500 ml) se añadió carbonildnmidazol (35 8 g, 220 7 mmoles) La reacción se calentó a 45°C durante 16 hr Carbonildnmidazol adicional (9 8 g, 60 2 mmoles) se añadió y el calentamiento se continuo a 45°C durante 6 hr La reacción se concentro bajo vacío y la espuma cruda se dividió entre éter metil-ter-butí co (400 ml) y agua (100 ml) con agitación vigorosa El precipitado resultante se recogió por filtración bajo vacío y se lavó con agua fresca, seguido por éter metil-ter-butílico y heptano para dar N-[4-cloro-2-(4-fluorobenzo?l)fen?l]-1 H-?m?dazol-1 -carboxam?da como un sólido blanquecino 1 H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 1 1 06 (s), 7 58 (m, 1 H), 7 36 (m, 3H), 7 23 (m, 2H), 7 08 (m, 3H), 6 74 (s, 1 H) EM (electroaspersión) m/z 366 0 (M+Na) 6-cloro-4-f4-fluorofen?l)-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?!)-3 4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (5-3) A una suspensión de N-[4-cloro-2-(4-fluorobenzo?l)fen?l]-1 H-?m?dazol-1 -carboxam?da (63 0 g, 183 3 mmoles) en THF (315 ml) se añadió 2,2,2-tr?fluoroet?lam?na (24 5 g, 247 4 mmoles) La reacción se calentó a 50°C Después de 19 hr a 50°C, la reacción se enfrio a temperatura ambiente y se concentró bajo vacio El aceite amarillo claro se dividió entre cloruro de n-butilo (1 10 ml) y ácido cítrico acuoso al 10% (60 ml) con agitación vigorosa El precipitado resultante se recogió por filtración bajo vacío y se colocó bajo vacío junto con P2O5 durante 16 hr para dar 6-cloro-4-(4-fluorofen?l)-4-h?drox?-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona como un sólido blanquecino 1 H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 10 32 (s), 7 73 (s, 1 H), 7 41 (m, 2H), 7 27 (dd, J= 2 38 Hz y 8 61 Hz, 1 H), 7 20 (m, 2H), 6 97 (d, J= 2 38 Hz, 1 H), 6 92 (d, J= 8 61 Hz, 1 H), 4 13 (m, 1 H), 3 64 (m, 1 H), 3 32 (s) EM (electroaspersión) m/z 357 1 (M+H-H20) 6-cloro-4-et?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2( 1 H)-ona (5-4) A una solución a -15X de 6-cloro-4-(4-fluorofen?l)-4-h?drox?-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (6 20 g, 16 5 mmoles) en tolueno anhidro (60 ml) se añadió tpetilamina (1 1 5 ml, 82 7 mmoles) La reacción se agitó durante 5 min y después cloruro de tionilo (1 27 ml, 17 4 mmoles) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura a <-5°C Después de 15 mm, bromuro de etilmagnesio 1 M en THF (51 3 ml, 51 3 mmoles) se añadió durante 35 min manteniendo la temperatura <-5°C La reacción se calentó a partir de -15°C a 0°C durante 30 min y después se vació en una mezcla agitada vigorosamente de ácido cítrico acuoso al 10% (30 ml), hielo (30 g), y acetato de etilo (50 ml) La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 50 ml) Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (60 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacío La purificación por cromatografía de fase normal (0-25% de EtOAc/hexanos) dio un aceite amarillo claro crudo La cristalización del aceite a partir de hexano dio 6-cloro-4-et?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroetil)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona racemica como un sólido blanquecino 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 19 (s, NH), 7 39 (m, 2H, ArH), 7 09 (m, 3H, ArH), 6 68 (d, J= 8 51 Hz, 1 H, ArH), 6 46 (d, J= 2 1 1 Hz, 1 H, ArH), 3 84 (m, 1 H, CH2), 3 56 (m, 1 H, CH2), 2 40 (m, 1 H, CH2), 2 22 (m, 1 H, CH2), 0 90 (t, J= 7 15 Hz, 3H, CH3), EM (electroaspersión) m/z 387 1 (M+H) 6-Cloro-4-et?l-4-(4-fluorofen?l)- 3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona racémica (2 76 g) se resolvió usando cromatografía de fase inversa quiral (paquete ChiralPak AD, 10-30% de iPrOH/hexanos con modificador de DEA a 1 0 ml/l) Los enantiómeros se obtuvieron como solidos cristalinos a partir de hexano para dar (+) compuesto como pico 1 y (-) compuesto como pico 2 Datos para el pico 2 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 69 (s, NH), 7 39 (m, 2H, ArH), 7 09 (m, 3H, ArH), 6 70 (d, J= 8 60 Hz, 1 H, ArH), 6 45 (d, J= 2 20 Hz, 1 H, ArH), 3 81 (m, 1 H, CH2), 3 59 (m, 1 H, CH2), 2 40 (m, 1 H, CH2), 2 22 (m, 1 H, CH2), 0 90 (t, J= 7 14 Hz, 3H, CH3), EM (electroaspersión) m/z 387 0894 (M+H), [a]D= -8 5o (cO 0024, CH2CI2) Datos para el pico 1 , el (+)-enant?ómero, [a]o- +7 9o (cO 0027, CH2CI2) EJEMPLO 4 4-Al?l-6-cloro-4-,4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)ona A una solución a -40°C de 6-cloro-4-(4-fluorofen?l)-4-h?drox?-3- (2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (21 2 g, 56 6 mmoles) en THF anhidro (170 ml) se añadió tpetilamina (39 4 ml, 283 mmoles) La reacción se agito durante 5 min y después cloruro de tionilo (4 4 ml, 59 4 mmoles) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura a <-20°C Después de 25 min, bromuro de ahlmagnesio 1 OM en THF (170 ml, 170 mmoles) se añadió durante 35 mm manteniendo la temperatura a <-10°C La reacción se agitó a <-5°C durante 30 mm y después se vació en una mezcla agitada vigorosamente de ácido cítrico acuoso al 10% (150 ml), hielo (50 g), y acetato de etilo (200 ml) La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 100 ml) Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na SO4, se filtraron, y se concentraron bajo vacío para dar un aceite café crudo. El aceite se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se agitó 1 hr El precipitado resultante se recogió por filtración bajo vacio y se secó bajo vacío durante 16 hr para dar 4-alil-6-cloro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-dihidroquínazolin-2(1 H)-ona racémica como un sólido blanquecino 1 H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 9.98 (s, 1 H), 7 46 (m, 2H); 7.21 (m, 3H); 6 83 (d, J= 8 61 Hz, 1 H), 6 54 (d, J= 2.01 Hz, 1 H), 5 47 (m, 1 H); 5 10 (m, 2H); 4 03 (m, 1 H), 3 73 (m, 1 H), 3 29 (m, 1 H); 3.01 (m, 1 H). EM (electroaspersión)- m/z 399.0 (M+H).
EJEMPLO 5 (-)6-Cloro-4-(4-fluorofen?l)-4-prop¡l-3-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-3,4- dihídroqu?nazol?n-2(1 H)-ona A una solución de 4-al?l-6-cloro-4-(4-fluorofenil)-3-(2,2,2- trifluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (22.1 g, 55 4 mmoles) en acetato de etilo (450 ml) y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 10% de paladio sobre carbón (224 mg) Un balón de hidrógeno se hizo burbujear en la mezcla agitada La reacción después se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno La reacción se purgó con nitrógeno, se filtró a través de una almohadilla de ce te y el filtrado se concentró bajo vacio para dar 22 3 gm (100%) de (±)-6-cloro-4-(4-fluorofen?l)-4-prop?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona como un sólido blanco Purificación adicional por cromatografía quiral (paquete ChiralPak AD, 30% de iPrOH/heptano con modificador de DEA a 1 0 ml/l) seguido por la cristalización a partir de hexanos dio enantiómeros individuales de 6-cloro-4-(4-fluorofen?l)-4-prop?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (Pico 1 y Pico 2) Datos para el pico 2 1 H RMN (de-DMSO, 400 MHz) d 10 02 (s, 1 H), 7 43 (m, 2H), 7 20 (m, 3H), 6 84 (d, J= 8 61 Hz, 1 H), 6 59 (d, J= 2 19 Hz, 1 H), 3 80 (q, J= 9 34 Hz, 2H), 2 33 (m, 2H), 1 24 (m, 1 H), 0 94 (m, 1 H), 0 89 (t, J= 6 87 Hz, 3H) Masa exacta (electroaspersión, M+H) calculada, 401 1039, encontrada, 401 1040 [a]D= -6 7o (cO 0045, MeOH) Rotación óptica para el Pico 1 [ ]D= +5 2o (cO 0062, MeOH) EJEMPLO 6 N-(3,4-D?fluorofen?l)-2,2-d?met?lpropanam?da (6-2) A una solución a 0°C de 5 250 g (40 663 mmoles) de 3,4-difluoroanailma en 75 ml de diclorometano se añadió 5 487 ml (44 729 mmoles) de clroruro de pivaloilo y 6 8 ml (48 796 mmoles) de trietilamina Después de agitarse 1 hr a partir de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua y salmuera La capa orgánica se seco sobre NaS04, se filtró y se concentró bajo vacío para dar N- (3,4-d?fluorofen?l)-2,2-d?met?lpropanam?da 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7 68-7 63 (m, 1 H, ArH), 7 09-7 06 (m, 2H, ArH), 1 31 (s, 9H, 0=C(CH3)3) ES EM+1 = 214 1 (6-am?no-2,3-d?fluorofen?l)(4-fluorofen?l)metanona (6-4) A una solución a -78°C de 2 5 g (1 1 724 mmoles) de N-(3,4-d?fluorofen?l)-2,2-d?met?lpropanam?da en 39 ml de THF anhidro se añadió gota a gota durante 15 minutos 18 ml (28 136 mmoles) de n-BuLi (solución 1 6M en ciclohexanos) Después de 1 hr a -78°C, 4 ml (26 966 mmoles) de 4-fluorobenzoato de etilo se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a partir de -78°C hasta temperatura ambiente Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con cloruro de amonio saturado y se vació en una mezcla de 1 1 de éter agua y se calentó a temperatura ambiente La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo vacío para dar N-[3,4-d?fluoro-2-(4-fluorobenzo?l)fen?l]-2,2-d?met?lpropanam?da (6-3) Una solución de 3 5 g (10 706 mmoles) de N-[3,4-d?fluoro-2-(4-fluorobenzo?l)fen?l]-2,2-dimetilpropanamida en 43 ml de HCl 6N y 8 6 ml de DME se calentó a 100°C Después de 24 hr a 100°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió carbonato de sodio hasta que la mezcla de reacción se hizo básica Las reacciones se diluyeron con agua, se extrajeron tres veces con éter, y se lavaron con salmuera La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentro bajo vacío La purificación por cromatografía instantánea (1 x 14 cm de gel de sílice, gradiente lineal 0-20% de EtOAc hexano) dio (6-am?no-2,3-d?fluorofen?l)(4-fluorofen?l)metanona 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7 85-7 80 (m, 2H, ArH), 7 17-7 1 1 (m, 3H, ArH), 6 47 (ddd, J = 2 01 Hz, 3 66Hz, 9 16Hz, 1 H, ArH), 4 84 (br s, 2H, ArNH2) ES EM+1 = 252 1 N-[3,4-d?fluoro-2-(4-fluorobenzo?l)fen?p-N'-(2,2,2-tr?fluoroet?l)urea (forma abierta) y 5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroetil)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (forma cerrada) (6-5) A una solución a 0°C de 0 85 g (2 89 mmoles) de tpfosgeno en 0 5 ml de éter se añadió lentamente una solución de 2 2 g (8.76 mmoles) de (6-am?no-2,3-d?fluorofen?l)(4-fluorofen?l)metanona y 1 221 ml (8 758 mmoles) de trietilamina en 17 5 ml de éter Después de 1 hr a 0°C, una solución de 0 7 ml (8 758 mmoles) de tpfluoroetilamina y 1 221 ml (8 758 mmoles) de tpetilamina en 17 5 ml de éter se añadieron rápidamente a la mezcla de reacción La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después de 5 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de NaHC03 saturada y salmuera La capa orgánica se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró bajo vacio Se añadió CH2CI2 y se aislaron 0 740 g de precipitado blanco El concentrado se filtró y purificó por cromatografía instantánea (1 x 14 cm de gel de sílice, gradiente lineal 0-50% de EtOAc hexano) dieron 7490 g Se aislo un total de 1 461 g (44%) de una mezcla de 2 1 6 de N-[3,4-d?fluoro-2-(4-fluorobenzo?l)fen?l]-N'-(2,2,2-tpfluoroet?l)urea (forma cerrada) y 5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (forma abierta) Forma cerrada 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 50 (br s, 1 H, ArNHC=0), 7 50 (dd, J= 5 31 Hz, 8 79 Hz, 2H, ArH), 7 13 (q, J= 8 97 Hz, 17 03 Hz, 1 H, ArH), 7 06 (t, J = 8 61 Hz, 2H, ArH), 6 60-6 57 (m, 1 H, ArH), 4 33-4 23 (m, 1 H, NCH2CF3), 3 56-3 44 (m, 1 H, NCH2CF3) Forma abierta 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 34 (br s, 8H, ArNHC=0), 7 98-7 95 (m, 8H, ArH), 7 84 (td, J= 1 65 Hz, 5 49 Hz, 1 6H, ArH), 7 35 (q, J = 9 15 Hz, 18 31 Hz, 8H, ArH), 7 18 (t, J = 8 42 Hz, 8H, ArH), 5 26 (br s, 8H, 0=CNHCH2CF3), 3 94-384 (m, 1 6 H, NCH2CF3) 4-Al?l-5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (6-6) A una solución de 5 0 g (13 289 mmoles) de N-[3,4-d?fluoro-2-(4-fluorobenzo?l)fen?l]-N'-(2,2,2-tr?fluoroet?l)urea (forma abierta) y 5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1H)-ona (forma cerrada) en 25 ml de THF se añadieron 9 261 ml (66 443 mmoles) de tpetilamina Después de 1 hr a 80°C, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C A esta solución se añadieron 0 969 ml (13 289 mmoles) de cloruro de tionilo Después de 30 minutos a -78°C, 45 ml (41 195 mmoles) de bromuro de alilmagnesio (solución 1 0M en éter dibutihco) se añadió gota a gota Después de 30 minutos a -78°C, la mezcla de reacción se extinguió con NH4CI saturado y se calentó a temperatura ambiente La mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc y se lavo con salmuera La capa orgánica se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró bajo vacio La purificación por cromatografía instantánea (1 x 14 cm de gel de sílice, gradiente lineal 0-35% de EtOAc hexano) dio 4-a l?l-5 ,6-d if luoro-4-(4-f luorofen 11)-3-(2 , 2 ,2-tr?f luoroetil)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7 46 (br s, 1 H, ArNHC=0), 7 42-7 40 (m, 2H, ArH), 7 10-7 00 (m, 3H, ArH), 6 44 (m, 1 H, ArH), 5 73-5 66 (m, 1 H, CH2CH=CH2), 5 13-5 09 (m, 2H, CH2CH=CH2), 3 73 (m, 2H, NCH2CF3), 3 15 (m, 2H, CH2CH=CH2) HRMS (ES) masa exacta calculada para C19H?4F6N20 401 1083, encontrada 401 1075 EJEMPLO 7 f5,6-D?fluoro-4-,4-fluorofen?l)-2-oxo-3-(2 2,2-tr?fluoroetil,-1 .2.3.4-tetrah?droqu?nazol?n-4-?llacetaldehído A una solución a -78°C de 2 6 g (6 495 mmoles) de 4-al?l-5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona en 25 ml de MeOH se hizo burbujear ozono Después de 15 minutos a -78°C, el ozono se removió y la mezcla de reacción se extinguió con 4 8 ml (64 946 mmoles) de sulfuro de dimetilo Después de agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc y se lavó tres veces con agua y salmuera La capa orgánica se seco sobre NaS0 , se filtró y se concentro bajo vacío Dio [5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-2-oxo-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-1 2,3,4-tetrah?droqu?nazol?n-4-?l]acetaldehído 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9 79 (s, 1 H, 0=CH), 8 61 (br s, 1 H, ArNHC=0), 7 38-7 27 (m, 2H, ArH), 7 15-7 03 (m, 3H, ArH), 6 57-6 53 (m, 1 H, ArH), 4 08 (m, 1 H, C), 3 72 (dd, 1 H, J = 17 4 Hz, CH2C=0), 3 50 (dd, 1 H J = 1 28 Hz, 17 58 Hz, CH2C=0), 3 32 (m, 1 H, CH2C=0) ES EM+1 = 403 1 EJEMPLO 8 4-(2,2-D?fluoroet?l)-5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2 2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (6-7) A una solución a 0°C de 2 4 g (5 966 mmoles) de [5,6-d?fluoro-4- (4-fluorofen?l)-2-oxo-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-1 ,2,3,4-tetrah?droqu?nazol?n-4-?l]acetaldehído en 15 ml de CH2CI2 se añadieron 2 192 ml (17 897 mmoles) de reactivo de DAST Después de 30 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se vació en hielo y se calentó a temperatura ambiente La mezcla de reacción se extrajo tres veces con CH2CI2 y se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre NaS04, se filtró y se concentro bajo vacio La purificación por cromatografía instantánea (1 x 14 cm de gel de sílice, gradiente lineal 0-40% de EtOAc hexano) dio 4-(2,2-d?fluoroet?l)-5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2- tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona La separación quiral (ChiralPak AD, 5cm X 50cm, 20/v, 1 1 de Hexanos/EtOH, modificador DEA 1 ml/l, Flujo 50ml/m?n, 30 min) dio el segundo pico de columna quiral 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 87 (s, 1 H, ArNHC=0), 7 39-7 35 (m, 2H, ArH), 7 14-7 07 (m, 3H, ArH), 6 59-6 55 (m, 1H, ArH), 6 03 (t, 25H, J = 4 22 Hz, CH2CHF2), 5 89 (t, 50H J = 4 40 Hz, CH2CHF2); 5 76 (t, 25H, CH2CHF2), 3 82 (m, 1 H, NCH2CF3), 3 63 (m, 1 H, NCH2CF3), 3 10 (m, 1 H, CH2CHF2), 2 93 (m, 1 H, CH2CHF2) HRMS (ES) masa exacta calculada para C?8H12F8N20 425 0895, encontrado 425 0880 EJEMPLO 9 4-Et?l-5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona A una solución de 1 5 g (3 987 mmoles) de ?/-[3,4-difluoro-2-(4-fluorobenzo?l)fen?l]-N'-(2,2,2-tr?fluoroet?l)urea (forma abierta) y 5,6-difluoro-4-(4-fluorofen?l)-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (forma cerrada) en 8 ml de THF se añadieron 2 0 ml (19 933 mmoles) de tpetilamina Después de 1 hr a 80°C, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C A esta solución se añadieron 0 498 ml (4 186 mmoles) de cloruro de tionilo Después de 30 minutos a -78°C, 5 ml (12 358 mmoles) de bromuro de etilmagnesio (solución 3 0M en éter dietílico) se añadieron gota a gota Después de 1 hr a -78°C, la mezcla de reacción se extinguió con NH4CI saturado y se calentó a temperatura ambiente La mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc y se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró bajo vacío La purificación por cromatografía instantánea (1 x 14 cm de gel de sílice, gradiente lineal 0-50% de EtOAc hexano) dio 4-et?l-5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona Separación quiral (columna ChiralPak AD, 5 cm x 50 cm, 20 /, 10-40% de etanol/hexano, modificador DEA 1ml/l, 60 mins) dio 350 mg del segundo isómero [a]23D + 464° (c=1 23, CH2CI2), 1H RMN (CDCls, 400 MHz) d 8 70 (br s, 1 H, ArNHC=0), 7 40 (dd, 2H, J= 5 13 Hz, 8 79 Hz, ArH), 7 09-7 00 (m, 3H, ArCH), 6 53-6 50 (m, 1 H, ArH), 3 84 (m, 1 H, NCH2CF3), 3 50 (m, 1 H, NCH2CF3), 2 56 (m, 1 H, CH2CH3), 2 36 (m, 1 H, CH2CH3), 943 ( t, 3H, J= 7 14 Hz, CH2CH3) HRMS (ES) masa exacta calculada para C?8H?4F6N20 389 1083, encontrado 389 1063 EJEMPLO 10 {2-[(4-bromofen?l)(h?drox?)met?l1-4-clorofen?l)carbamato de ter-butilo (7-2) A una solución a -78°C de (4-clorofen?l)carbamato de ter-butilo (3 0 g, 13 2 mmoles) en 100 ml de THF se añadió TMEDA (1 53 g, 13 2 mmoles) seguido por sec-BuLi (21 ml, 32 9 mmoles) lentamente y gota a gota mediante jeringa La mezcla de reacción se volvió amarillo brillante después de que se añadió aproximadamente la mitad de s-BuLi La mezcla de reacción se dejó agitar durante 15 minutos a -78°C, después se dejó calentar a aproximadamente -20°C (punta del matraz en un baño de hielo seco) durante 1 hr, después la mezcla de reacción se enfrió a -78°C nuevamente La mezcla de reacción fue un una mezcla heterogénea de color amarillo opaco/anaranjado, y se añadió gota a gota 4-bromobenzaldehído, y se agitó durante 30 minutos a -78°C La mezcla de reacción se extinguió con 100 ml de NH4CI saturado (rosa desvanecido a amarillo), se extrajo con 150 ml de éter, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 5-30% de EtOAc/hex como el eluyente para proveer {2-[(4-bromofen?l)(h?drox?)met?l]-4-clorofenil} carbamato de ter-butilo como un sólido amarillo 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7 72 (d, J=8 4Hz, 1 H), 7 48 (d, /=8 4, 1 H), 7 40-7 50 (m, 1 H), 7 27 (s, 1 H), 7 26 (d, J=8 8Hz, 2H), 7 02 (d, J=2 OHz, 1 H), 5 81 (s, 1 H), 4 70-4 90 (m, 1 H), 1 43 (s, 9H) [2-(4-bromobenzo?l)-4-clorofen?pcarbamato de ter-butilo (7-3) A una solución de {2-[(4-bromofen?l)(h?drox?)met?l)-4-clorofen?l} carbamato de ter-butilo (10 g, 25 mmoles) en 100 ml de CH2CI2, se añadió Mn02 (10 g, 125 mmoles) y la mezcla se calentó a 35°C durante 48 horas La filtración y concentración dio [2-(4- bromobenzo?l)-4-clorofen?l]carbamato de ter-butilo como un sólido amarillo 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 9 77 (s, 1 H), 8 39 (d, J=8 8Hz, 1 H), 7 65 (d, J=8 4Hz, 2H), 7 57 (d, J=8 4Hz, 2H), 7 49 (dd, J=8 8, 2 OHz, 1 H), 7 42 (d, J=2 4Hz, 1 H), 1 51 (s, 9H) N-[4-cloro-2-(4-bromobenzo?l)fen?ll-1 H-?m?dazol-1 -carboxam?da A una solución de [2-(4-bromobenzo?l)-4-clorofen?l]carbamato de ter-butilo (10 g, 25 mmoles) en MeOH (50 ml) a 25°C se añadió HCl 2 M-MeOH (100ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 hr La capa orgánica se evaporó, después el residuo se dividió entre CH2CI2 (300 ml) y agua (200 ml) La capa orgánica se lavo con 10% de Na2C03 (a pH = 9) y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar 7 5 g (98% de rendimiento) (2-am?no-5-clorofen?l)(4-bromofen?l)metanona A una solución de (2-am?no-5-clorofen?l)(4-bromofen?l)metanona (13 g, 42 mmoles) en 500 ml de CH2CI2 se añadió carbonildnmidazol sólido (15 7 g, 96 mmoles) en porciones La solución amarilla resultante se dejó agitar a 40°C durante 16 horas, se concentró para dar una espuma amarilla La espuma se trató con 30 ml de éter y 20 ml de agua con agitación vigorosa dando por resultado en un precipitado sólido Después de filtración, la torta se recpstalizó a partir de CH2CI2/eter (1 5) para dar N-[4-cloro-2-(4-bromobenzo?l)fen?l]-1 H-?m?dazol-1 -carboxamida como un sólido amarillo 1HRMN (400MHz, DMSO-d6) d 1 1 05 (s, 1 H), 7 69 (d, J=8 4Hz, 2H), 7 55 (dd, J=8 4, 1 6Hz, 1 H), 7 33 (s, 1 H), 6 98-7 10 (m, 5H), 6 71 (d, J=2 0Hz, 1 H) 6-cloro-4-(4-bromofen?l)-4-h?drox?-3-(2.2,2-tr?fluoroet?l)-3.4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (7-5) A una solución de N-[4-cloro-2-(4-bromobenzo?l)fen?l]-1 H-?m?dazol-1 -carboxam?da (4 0 g, 9 9 mmoles) en THF (20 ml) se añadió 2 ,2,2-tpfluoroetilamina (1 1 g, 10 9 mmoles) La reacción se calentó a 50°C Después de 19 hr a 50°C, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío La espuma amarilla clara se dividió entre cloruro de n-butilo (15 ml) y ácido cítrico acuoso al 10% (15 ml) con agitación vigorosa El precipitado resultante se recogió por filtración bajo vacio para dar 6-cloro-4-(4-bromofen?l)-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona como un sólido blanco 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7 98 (s, 1 H), 7 50 (br d, 2H, J=8 79 Hz), 7 34 (br d, 2H, J=8 79 Hz), 7 22 (m, 2H), 6 97 (dd, J= 1 46 y 7 57 Hz, 1 H), 4 35 (dq, 1 H, J=8 78 y 16 Hz), 3 53 (dq, 1 H, J=8 55 y 17 Hz), 3 22 (s, 1 H) EM (electroaspersión) m/z M+Na, Br=79, 457 0 6-Cloro-4-et?l-4-(4-bromofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona A una solución a -18°C de 6-cloro-4-(4-bromofen?l)-4-h?drox?-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (1 g, 2 3 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se añadió tpetilamina (1 6 ml, 1 1 mmoles) La reacción se agitó durante 5 minutos y después cloruro de tionilo (0 18 ml, 2 5 mmoles) se añadió gota a gota Después de 10 minutos, bromuro de etilmagnesio 1 M en THF (9 ml, 9 mmoles) se añadió La mezcla de reacción se calentó desde -18°C a OcC y se dejó agitar durante 30 minutos y después se extinguió con 15 ml de HCl acuoso 1 N y se extrajo con 50 ml de acetato de etilo La capa orgánica se lavó con salmuera (60 ml), se seco sobre MgS0 , se filtró, y se concentró bajo vacío La purificación por cromatografía de fase normal (cartucho de gel de sílice de 90 g, gradiente lineal 10-70% de EtOAc/hexanos) dio 6-cloro-4-et?l-4-(4-bromofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona como un sólido blanquecino 1 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 8 41 (s, NH), 7 53 (br d, 2H, J=8 79 Hz), 7 28 (br d, 2H, J=8 54 Hz), 7 1 1 (dd, 1 H, J=8 54 y 2 19 Hz), 6 69 (d, 1 H, J= 8 55 Hz), 6 46 (d, 1 H, J= 2 20 Hz), 3 87 (dq, 1 H, J=9 28 y 16 Hz), 3 52 (dq, 1 H, J=8 30 y 17 Hz), 2 39 (dq, 1 H, J=7 08 y 14 Hz), 2 22 (dq, 1 H, J=7 08 y 14 Hz), 0 90 (t, J= 7 08 Hz, 3H), EM (electroaspersión) m/z 447 1 (M+H, Br=79) EJEMPLO 11 6-Cloro-4-et?l-4-[4-c?anofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroetil)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (7-6) A una solución de 0 062 g (0 14 inmoles) de 6-cloro-4-et?l-4-(4- bromofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona en 1 ml de DMF se añadieron 0 015 g (0 17 mmoles) de cianuro de cobre (I) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 200X durante 2 horas Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y la solución de DMF resultante se purifico por cromatografía de fase inversa preparativa (gradiente lineal 5 a 95% de CH3CN/H20 durante 30 min, TFA al 0 05% añadido, C18 SunFire 19x150 mm) para proveer 6-cloro-4-et?l-4-(4-c?anofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 06 (s, NH), 7 71 (br d, 2H, J=8 24 Hz), 7 55 (br d, 2H, J=8 43 Hz), 7 14 (dd, 1 H, J=8 61 y 2 20 Hz), 6 69 (d, 1 H, J= 8 61 Hz), 6 43 (d, 1 H, J = 2 02 Hz), 3 78 (dq, 1 H, J=8 97 y 18 Hz), 3 60 (dq, 1 H, J=8 43 y 17 Hz), 2 44 (dq, 1 H, J=7 15 y 14 Hz), 2 27 (dq, 1 H, J=7 14 y 14 Hz), 0 93 (t, J= 7 15 Hz, 3H), EM (electroaspersión) masa exacta calculada para C19H?5CIF3NsO+H 394 0929 encontrada 394 0937 EJEMPLO 12 6-Cloro-4-c?cloprop?l-4-(4-bromofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona A una solución a -18°C de 6-cloro-4-(4-bromofen?l)-4-h?drox?-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (2 g, 4 6 mmoles) en THF anhidro (20 ml) se añadió tpetilamina (2 6 ml, 18 mmoles) La reacción se agitó durante 5 minutos y después cloruro de tionilo (0 0 37 ml, 5 mmoles) se añadió gota a gota Después de 10 minutos, bromuro de ciclopropilmagnesio 0 5M en THF (36 ml, 18 mmoles) se añadió La mezcla de reacción se calentó desde -18°C a 0 °C y se dejo agitar durante 6 horas y después se extinguió con 25 ml de HCl 1 N acuoso y se extrajo con 150 ml de acetato de etilo La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgS04, se filtro, y se concentro bajo vacío La purificación por cromatografía de fase normal (cartucho de gel de sílice de 120 g, gradiente lineal de 10-70% de EtOAc/hexanos) seguido por la cristalización a partir de hexanos dio 6-cloro-4-c?cloprop?l-4-(4-bromofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona como un sólido verde H RMN (CDCls, 400 MHz) d 7 56 (s, NH), 7 46 (br d, 2H, J=8 61 Hz), 7 21 (dd, 1 H, J=8 42 y 2 20 Hz), 7 12 (br d, 2H, J=7 14 Hz), 6 85 (br m, 1 H), 6 68 (d, 1 H, J= 8 24 Hz), 4 27 (m, 2H), 1 6 (obs, 1 H), 0 77 (m, 2H), 0 19 (m, 1 H), 0 09 (m, 1 H), EM (electroaspersión) m/z 459 0 (M+H, Br=79) EJEMPL0 13 6-Cloro-4-c?cloprop?l-4-(4-c?anofen?l)-3-(2.2.2-tr?fluoroet?l)-3.4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona A una solución de 0 39 g (0 85 mmoles) de 6-cloro-4-c?cloprop?l-4-(4-bromofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona en 2 5 ml de DMF se añadieron 0 13 g (1 4 mmoles) de cianuro de cobre(l) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 190°C durante 2 horas Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 125 ml de éter, se lavo con 2x100 ml de agua y 1 x100 ml de salmuera, se seco sobre MgS04, se filtro, y se concentro bajo vacío La purificación por cromatografía de fase normal (cartucho de gel de sílice de 40 g, gradiente lineal de 5-75% de EtOAc/hexanos) seguido por cromatografía quiral preparativa (5x50mm Chiralcel OD, 100% de MeOH) dio el primer pico (-)6-cloro-4-c?cloprop?l-4-(4-c?anofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona Rotación óptica -83° (c=0 00175 g/ml en CH2CI2, lámpara de Na), 1H RMN (CDCls, 400 MHz) d 8 18 (s, NH), 7 64 (br d, 2H, J=7 88 Hz), 7 39 (br d, 2H, J=6 22 Hz), 7 26 (ascurecido, 1 H), 6 85 (br m, 1 H), 6 74 (d, 1 H, J= 8 24 Hz), 4 34 (m, 1 H), 4 23 (br m, 1 H), 1 62 (m, 1 H), 0 82 (m, 2H), 0 20 (m, 1 H), 0 097 (m, 1 H), EM (electroaspersión) masa exacta calculada para C20H15CIF3N3O+H 406 0925 encontrada 406 0935 Se recogieron 0 1 g del segundo pico Rotación óptica +100° (c=0 002 g/ml en CH2CI2, lámpara de Na) EJEMPLO 14 -3 N-[4-Cloro-2-(tr?fluoroacet?l)fen?p-2,2-d?met?l-propanam?da (8-2) A una mezcla a -40°C de N-(4-clorofen?l)-2,2-d?met?lpropanam?da (4 0 g, 18 9 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (38 ml), n-butil-litio (1 6M, 45 2 mmoles) se añadió bajo atmósfera de nitrógeno La reacción se agitó durante 30 minutos a -40°C y se dejó calentar a 0°C después de lo cual la mezcla amarilla homogénea se volvió gradualmente mas oscura a un color amarillo profundo Después de 30 minutos de agitación a 0°C, la reacción se enfrió a -40°C Se añadió tpfluoroacetato de etilo (6 1 g, 43 5 mmoles) a la mezcla y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche La reacción se extinguió con agua (100 ml) y solución de cloruro de amonio acuosa saturada (80 ml) La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x75 ml) Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo vacio para dar un aceite amarillo oscuro La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0-50% de acetato de etilo/hexanos) dio N-[4-cloro-2-(tr?fluoroacet?l)fen?l]-2,2-d?met?l-propanam?da 1 H RMN (CDCI3 l 400 MHz) d 1 1 15 (s), 8 89 (d, J=9 2 Hz, 1 H), 7 92 (m, 1 H), 7 65 (dd, J=2 4 y 9 2 Hz, 1 H), 1 36 (s, 9H) EM (electroaspersión) m/z 308 0 (M+) 1 -(2-Am?no-5-clorofen?l)-2,2,2-trifluoroetanona (8-3) Acido clorhídrico 6N (6 0M, 257 mmoles) se añadió a N-[4-cloro-2-(tr?fluoroacet?l)fen?l]-2,2-d?met?lpropanam?da (3 3 g, 10 7 mmoles) en dimetoxietano anhidro (40 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a condiciones de reflujo durante dos horas hasta que no se observó material de partida por LC/EM Después de que la reacción se enfrió a 0X, la reacción se basificó a pH 9 mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido en porciones La reacción se extrajo con acetato de etilo (3x150ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y Na2S0 Después de filtrar la mezcla, el filtrado recogido se concentró bajo vacío para dar un sólido amarillo crudo La cromatografía instantánea del sólido crudo sobre gel de sílice (0-25% de acetato de etilo/hexanos) dio 1 -(2-am?no-5-clorofen?l)-2,2,2-tpfluoroetanona como un sólido amarillo 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7 70 (m, 1 H), 7 32 (dd, J=2 4 y 9 2 Hz, 1 H), 6 68 (d, J= 8 8 Hz, 1 H), 6 46 (s, 2H) EM (electroaspersión) m/z 223 9 (M+) 6-Cloro-4-h?drox?-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?dro-qu?nazol?n-2(1 H)-ona (8-4) Una mezcla de tpetilamina (1 3 ml, 9 4 mmoles) y 1 -(2-am?no-5-clorofen?l)-2,2,2-tpfluoroetanona (2 1 g, 9 4 mmoles) en éter dietilico (18 ml) se enfrió a OX bajo atmosfera de nitrógeno En un matraz de fondo redondo separado, tpfosgeno (929 mg, 3 1 mmoles) en éter dietílico (1 1 ml) se enfrió a OX A la mezcla de fosgeno a OX se añadió gota a gota la mezcla de tpfluoroetanona Después de agitación durante 15 minutos, se añadió, a esta reacción, una mezcla de tpetilamina (1 3 ml, 9 4 mmoles) y tpfluoroetilamina en éter dietílico (18 ml) La reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (50 ml) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x30 ml) La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar material crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0-30% de acetato de etilo/hexanos) Esto dio 6-cloro-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona como un sólido amarillo 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9 22 (s, 1 H), 7 58 (s, 1 H), 7 39 (dd, J=2 0 y 8 6 Hz, 1 H), 6 84 (d, J=8 4 Hz), 4 71 (m, 1 H), 4 38 (s, 1 H), 4 1 8 (m, 1 H) Masa exacta (electroaspersión, M+H) calculada, 349 0173, encontrada, 349 0166 6-Cloro-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?dro-qu?nazol?n-2(1 H)-ona (8-5) A una mezcla a -78X de 6-cloro-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (214 mg, 0 6 mmoles) y tetrahidrofurano (2 0 ml) se añadió tpetilamina (0 4 ml, 3 1 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno Después de agitar la mezcla a -78X durante 20 minutos, cloruro de tionilo (0 05 ml, 0 64 mmoles) se añadió gota a gota después de lo cual un sólido amarillo se precipitó en la mezcla de reacción formando una emulsión amarilla espesa Después de que la emulsión se agitó a -78X durante 30 minutos, se añadió bromuro de fenilmagnesio 3 0M La reacción se dejó agitar durante una hora hasta que no se observó incremento adicional en el producto deseado por LC/EM La reacción se extinguió con solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 ml) a -78X y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacío El acite crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0-30% de acetato de etilo/hexanos) para dar un aceite que se purificó adicionalmente por CLAR preparativa de fase inversa para dar 6-cloro-4-fenil-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona como aceite incoloro 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7 52 (m, 5H), 7 34 (dd, J=2 4 y 8 4 Hz, 1 H), 6 95 (d, J=8 4 Hz, 1 H), 6 4 (m, 1 H), 4 29 (m, 1 H), 3 62 (m, 1 H) Masa exacta (electroaspersión, M+H) calculada, 409 0537, encontrada, 409 0533 EJEMPLO 15 6-Cloro-4-(fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3.4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona Utilizando el procedimiento general delineado para 6-cloro-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-cloro-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (100 mg, 0 29 mmoles) se hizo reaccionar con bromuro de 4-fluorofenil-magnesio 1 0 M (1 0 ml, 1 0 mmoles) para dar 6-cloro-4-(fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?dro-u?nazol?n-2(1 H)-ona como un sólido blanco 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 9 50 (s, 1 H), 7 51 (m, 2H), 7 29 (dd, J=2 4 y 8 6 Hz, 1 H), 7 17 (m, 2H), 6 83 (d, J=8 4 Hz, 1 H), 6 53 (s, 1 H), 4 43 (m, 1 H), 3 52 (m, 1 H) Masa exacta (electroaspersión, M+H) calculada, 427 0443, encontrada, 427 0430 EJEMPLO 16 6-Cloro-4-et?l-3-(2.2.2-tr¡fluoroetil)-4-(trifluorometil)-3.4-d?hidro-qu?nazolin2(1 H)-ona Utilizando el procedimiento general delineado para 6-cloro-4-feníl-3-(2,2,2-trifluoroet?l)-4-(tr?fluorometil)-3,4-díhidroquinazol¡n-2(1 H)-ona, 6-cloro-4-hidrox?-3-(2,2,2-tr?fluoroetil)-4-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolín-2(1 H)-ona (227 mg, 0 65 mmoles) se hizo reaccionar con bromuro de etil magnesio 3.0M (0.9 ml, 2.6 mmoles) para dar 6-cloro-4-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluoromet?l)-3,4-dih?droquinazol?n2(1 H)-ona como un sólido blanco. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) d 7.41 (s, 1 H), 7.35 (dd, J=2.4 y 8.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8 8 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 0.9 (t, J=6.8 Hz, 3H). Masa exacta (electroaspersión, M+H) calculada, 361.0537; encontrada, 361 0532 EJEMPLO 17 6-Cloro-4-al?l-3-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4-(trifluorometil)-3,4-dih?dro-quinazolin-2(1 H)-ona Utilizando el procedimiento general delineado para 6-cloro-4-fenil-3-(2, 2, 2-trif luoroet?l)-4-(tr?fluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2(1 H)-ona, 6- cloro-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (374 mg, 1 1 mmoles) se hizo reaccionar con bromuro de a lmagnesio 1 OM (6 4 ml, 6 4 mmoles) para dar 4-al?l-6-cloro-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona como un aceite incoloro 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9 88 (s, 1 H), 7 29 (dd, J=2 4 y 8 6 Hz, 1 H), 7 17 (s, 1 H), 6 80 (d, J=8 8 Hz, 1 H), 5 53 (m, 1 H), 5 22 (m, 2H), 4 56 (m, 1 H), 4 12 (m, 1 H), 3 1 1 (m, 2H) EM (electroaspersión) m/z 373 0 (M+) EJEMPLO 18 6-Cloro-4-prop?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?dro-qu?nazol?n-2(1 H)-ona Una mezcla de 4-al?l-6-cloro-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4- (tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (42 mg, 0 1 1 mmoles), acetato de etilo (3 5 ml) y 10% de Pd/C (10 mg) se colocó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche Después de hacer burbujear nitrógeno a través de la mezcla de reacción, la mezcla se filtró a través de Ce te, lavando con acetato de etilo El filtrado recogido se concentro para dar un aceite que se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar 6-cloro-4-prop?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)- 3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona como un solido blanco 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7 40 (s, 1 H), 7 35 (dd, J=2 4 y 8 6 Hz, 1 H), 6 86 (d, J=8 8 Hz 1 H), 4 45 (m, 1 H), 4 27 (m, 1 H), 2 47 (m, 1 H), 2 17 (m, 1 H), 1 23 (m, 2H) 0 96 (t, J=7 2 Hz 3H) Masa exacta (APCl, M+) calculada, 375 0644, encontrada, 375 0686 EJEMPLO 19 4-But?l-6-cloro-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona Utilizando el procedimiento general delineado para 6-cloro-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-cloro-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (100 mg, 0 3 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de butilmagnesio 1 0M (1 0 ml, 1 0 mmoles) para dar 4-but?l-6-cloro-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona como un aceite 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7 41 (s, 1 H), 7 35 (dd, J=2 4 y 8 4 Hz, 1 H), 6 9 (d, J=8 4 Hz, 1 H), 4 55 (m, 1 H), 4 29 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2 22 (m, 1 H), 1 40 (m, 2H), 1 24 (m, 1 H) 1 13 (m, 1 H), 0 90 (m, 3H) Masa exacta (electroaspersión, M+H) calculada, 389 0850, encontrada, 389 0850 EJEMPLO 20 6-Cloro-4-c?cloprop?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?dro-qu?nazol?n-2(1 H)-ona Utilizando el procedimiento general delineado para 6-cloro-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona , 6-cloro-4-h?drox?-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (217 mg, 0 62 mmoles) se hizo reaccionar con bromuro de ciclopropilmagnesio 0 5 M (4 9 ml, 2 5 mmoles) para dar 6-cloro-4-c?cloprop?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona como un aceite 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7 89 (d, J=2 0 Hz, 1 H), 7 36 (dd, J=2 4 y 8 6 Hz, 1 H), 6 91 (dd, J=1 6 Hz y 7 6 Hz, 1 H), 4 74 (m, 1 H), 4 52 (m, 1 H), 1 50 (m, 1 H), 1 26 (m, 2H), 1 15 (m, 1 H), 1 02 (m, 1 H) Masa exacta (electroaspersión, M+H) calculada, 373 0537, encontrada, 373 0541 EJEMPLO 21 6-Cloro-4-(c?cloprop?let?n?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)- 3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona Bromuro de etilmagnesio 3 0 M (0 29 ml, 0 86 mmoles) se añadió gota a gota a una mezcla de ciclopropilacetileno (0 1 ml, 1 1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 5 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno Se observo burbujeo vigoroso mientras la mezcla se dejaba agitar durante 40 minutos En un matraz de fondo redondo separado, se añadió cloruro de tionilo (0 022 ml, 0 3 mmoles) a -78X a la mezcla de 6-cloro-4-h?drox?-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona (100 mg, 0 29 mmoles), tpetilamina (0 2 ml, 1 4 mmoles) y tetrahidrofurano (2 0 ml) Después de que la reacción se dejó agitar a -78X durante 30 minutos, se añadió la mezcla de aclopropilacetileno Mediante LC/EM, se observó menos que diez por ciento del producto deseado en la reacción Se añadieron 3 0 equivalentes adicionales de reactivo de Gpgnard de aclopropilacetileno a la reacción y se agitó durante 40 minutos a -78°C La reacción se extinguió con solución de cloruro de amonio acuosa saturada La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacio para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0-35% de acetato de etilo/hexanos) Esto dio un aceite que se purificó adicionalmente por CLAR preparativa de fase inversa para dar 6-cloro-4-(acloprop?let?n?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2((1 H)-ona como un sólido blanco 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 755 (s, 1H), 741 (m, 1H), 692 (d, J=84 Hz, 1H), 471 (m, 1H), 425 (m, 1H), 154 (m, 1H), 098 (m, 2H), 082 (m, 2H) Masa exacta (electroaspersion, M+H) calculada, 397 0537, encontrada, 397 0515 CUADRO 1 Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, pero sustituyendo el reactivo apropiadamente sustituido, tal como organometálico o amina, como se describió en los ejemplos anteriores Los materiales de partida requeridos estaban comercialmente disponibles, descritos en la literatura o sintetizados fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica sin experimentación extraordinaria 6-cloro-4-et?l-4-(4-clorofen?l)- 403 0 3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 6-cloro-4-et?l-4-(4- 412 1 d?met?lam?nofen?l)-3-(2,2,2- tpfluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 6-cloro-4-et?l-4-(2- 399 1 metox?fen?l)-3-(2,2,2- tpfluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 6-fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2,2- 353 1 tr?fluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 6-cloro-et?l-4-(3,4- 405 1 d?fluorofen?l)-3-(2,2,2- tr?fluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 6-fluoro 4-et?l-4-fen?l-3-(2,2- 335 1 d?fluoroet?l)-3 4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 6-fluoro-4-but?l-4-fen?l-3-(2,2- 363 2 d?fluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 6-fluoro-4-et?l-4-(4-fluorofen?l)- 371 1 3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 6-cloro-4-metox?met?l-4-fen?l- 385 1 3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 6-cloro-4-etox?met?l-4-fen?l-3- 399 1 (2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 4-et?l-4-(4-fluoro-fen?l)-3- 353 1 (2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona EJEMPLO 22 N-[4-cloro-2-(c?cloprop?lcarbon?l)fen?p-N'-(2,2,2-tr?fluoroet?l)urea (9-2) A una solución de 051 g (26 mmoles) (2-am?no-5-clorofen?l)(c?cloprop?l)-metanona (4-1, Tetrahedron Lett 1994, 35, 6811) en 5 ml de 1 ,2-d?cloroetano se añadieron 0 5 g (3 1 mmoles) de carbonildiimidazol y la mezcla de reacción se calentó a 60 grados durante 18 horas En enfriamiento temperatura ambiente, se añadieron 0 3 ml (3 9 mmoles) de 2,2,2-tr?fluoroet?lam?na y la mezcla de reacción se calentó a 60 grados otras 18 horas En enfriamiento, la mezcla se diluyó con 100 ml de CH CI2, se lavó con 100 ml cada uno de 10% de K-HS04, agua y salmuera, después se secó sobre MgS04 y se concentró para dar N-[4-cloro-2-(c?cloprop?l-carbon?l)-fen?l]-N'-(2,2,2-tpfluoroet?l)urea 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 1 1 06 (s, 1 H), 8 49 (d, J=8 97 Hz, 1 H), 8 03 (d, J=2 39 Hz, 1 H), 7 47 (dd, J=2 56 y 9 15 Hz, 1 H), 5 00 (t, J=6.08 Hz, 1 H), 3 93 (dq, J=6 59 y 8 97 Hz, 2H), 2 64 (tt, J=4 58 y 7 88 Hz, 1 H); 1 26 (m, 2H), 1 39 (m, 2H) Espectro de mase por electroaspersión M+H=321 0 6-Cloro-4-c?cloprop?l-4-h?drox?-3-(2,2,2-tr?fluoroetil)-3,4-d?h?droqu?nazohn-2(1 H)-ona (9-3) A una solución a 0X de 0 33 g (1 mmoles) de N-[4-cloro-2-(c?cloprop?lcarbon?l)-fen?l]-N-(2,2,2-tr?fluoroet?l)urea se añadieron 0.091 g (2.2 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) de hidruro de sodio y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar 16 horas La reacción se extinguió con 100 ml de solución de NH4CI acuosa saturada y se extrajo con 200 ml de EtOAc El extracto se lavó con 100 ml de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró La purificación por cromatografía instantánea automatizada (cartucho de gel de sílice de 40 g, 10-50% de EtOAc/hexanos durante 15 min) dio 223 mg de cetona de partida y 83 mg de 6-cloro-4-c?cloprop?l-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2( 1 H)-ona 1H RMN (CDCI3 400 MHz) 7 74 (s, 1 H), 7 41 (d, J=2 19 Hz, 1 H), 7 27 (dd, oscurecido por CHCI3, 1 H), 6 74 (d, J= 8 42 Hz, 1 H), 4 6 (m, 1 H), 4 15 (m, 1 H), 1 20 (m, 1 H), 0 86 (m, 1 H), 0 64 (m, 1 H), 0 44 (m, 2H) Espectro de masa por electroaspersión M+H=321 0 6-cloro-4-c?cloprop?l-4-?sobut?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2( 1 H)-ona (9-4) A una solución a 0X de 0 08 g (0 25 mmoles) de 6-cloro-4-c?cloprop?l-4-h?drox?-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona en 3 ml de tolueno se añadieron 0 17 ml (1 25 mmoles) de Et3N y 0 018 ml (0 25 mmoles) de SOCI Después de 20 minutos a 0X, se añadió 1 ml (1 mmoles, solución 1 M en éter) de bromuro de isobutilmagnesio y la mezcla de reacción se agitó 30 minutos antes de que se añadieran 0 5 ml adicionales (0 5 mmoles) de bromuro de isobutilmagnesio y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente La mezcla de reacción se extinguió con 75 ml de solución de NH4CI acuosa saturada y se extrajo con 100 ml de EtOAc El extracto se lavó con 75 ml de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró La purificación por cromatografía instantánea (1x10 cm de gel de sílice, gradiente lineal 10-35% de EtOAc/hexanos) seguido por CLAR preparativa (YMC C 18 PRO 20x150 mm, gradiente lineal 5-95% de CH3CN/H20 TFA al 0 05% añadido, durante 30 min) dio 6-cloro-4-c?cloprop?l-4-?sobut?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 17 (s, 1 H), 7 43 (d, J=2 20 Hz, 1 H), 7 15 (dd, J=2 38 y 8 61 Hz, 1 H), 6 62 (d, J= 8 42 Hz, 1 H), 4 50 (dq, J= 1 5 4 y 8 61 Hz, 1 H), 3 96 (dq, J= 15 4 y 8 60 Hz, 1 H), 1 56 (m, 1 H), 1 41 (dd, J= 14 8 y 5 31 Hz, 1 H), 1 23 (dd, J= 14 8 y 5 68 Hz, 1 H), 0 88 (m, 1 H), 0 80 (d, J=6 59 Hz, 3H), 0 78 (m, 1 H), 0 69 (m, 2H), 0 55 (d, J=6 59 Hz, 3H) Espectro de masa de alta resolución (FT/ICR) calculado M+H = 361 1289, encontrado 361 1283 CUADRO 2 Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, pero sustituyendo el reactivo apropiadamente sustituido, tal como organometálico o amina, como se describió en los ejemplos anteriores Los materiales de partida requeridos estaban comercialmente disponibles, descritos en la literatura o fácilmente sintetizados por un experto en la técnica de síntesis orgánica sin experimentación extraordinaria Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas modalidades particulares de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer vanas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, deleciones, o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 - Un compuesto de la formula I ] en donde X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) fluoro, (3) cloro, y (4) bromo, R1 es fenilo, alquilo de d.6, o cicloalquilo de C3.6, que es no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1 ) halógeno, (2) alquilo de C , 6, que es no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (3) -0-alqu?lo de C?-6, que es no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (4) -CN, (5) -NR5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C-i 6 y alquilo de C-?.6-fen?lo, y (6) -S(0)n -alquilo de C?_6, en donde n es 0, 1 ó 2, R2 es alquilo de C-?.6, cicloalquilo de C3 6, fenilo, alquenilo de C2.6, o alquinilo de C2-6, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de (1 ) fluoro, (2) cloro, (3) -0-alqu?lo de C-|.6, que es no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (4) -S(0)n-alqu?lo de C-, 6, (5) -OH, (6) =0, (7) -CHO, (8) -C02-alqu?lo de C-, 6, (9) cicloalquilo de C3.6, (10) dioxanilo, y (1 1 ) fenilo, que es no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo de C? 6 o -0-alqu?lo de Ci 6, R3 es alquilo de Ci 6 que es sustituido con uno o mas fluoro, y que es opcionalmente sustituido con un sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de (1 ) alquilo de Ci 6, (2) cicloalquilo de C3 6, (3) fenilo, y (4) pipdilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y diastereómeros individuales del mismo
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) fluoro, (2) cloro, y (3) bromo, X2 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) fluoro, (2) cloro, y X3 es hidrógeno
3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X1 es fluoro, X2 es hidrógeno o fluoro, y X3 es hidrógeno
4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X1 es cloro, X2 es hidrógeno o fluoro, y X3 es hidrógeno
5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es fenilo o ciclopropilo, que es no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1 ) fluoro, (2) cloro, (3) CH3, (4) CF3, (5) OCF3, (6) OCH3, y (7) -N(CH3)2
6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es fenilo, que es no sustituido o sustituido con fluoro, metilo o metoxi
7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado ademas porque R1 es ciclopropilo
8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1 es fenilo
9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado ademas porque R1 es para-fluorofenilo
10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R2 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) CH2CH3, (2) CH2CH2CH3, (3) ciclopropilo, (4) CF3, (5) CH2CF3, (6) CH2CHF2, (7) CH2C(CH3)3, (8) CH2CH=CH2, (9) C=CH2(CH3), (10) CH2C=CCH3, ( 1 1 ) -CO2-CH3, (12) CH2OCH2CH3, (13) CH2CH2CH2CH3, (14) CH2CH2-d?oxan?lo, y (15) CH2C(CH3)2-fen?lo 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 es CH2CH3, CH2CH2CH3 o CF3 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) CF3, (2) CF2H, (3) CH2CF3, (4) CH2CHF2, (5) CH2CH2F, (6) CH2CF2CH3, (6) CH2CF2CF3, (7) CH2CF2-fen?lo, y (8) CH2CF2-p?pd?lo 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es CH2CF3 o CH2CHF2 14 - Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de 4-Et?l-6-cloro-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, (-)-4-Et?l-6-fluoro-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6- Cloro-4-et?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 4-Al?l-6-cloro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2( 1 H)-ona, (-)6-Cloro-4-(4-fluorofen?l)-4-prop?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 4-AI.I-5 6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 4-(2,2-D?fluoroet?l)-5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 4-Et?l-5,6-d?fluoro-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(4-bromofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3 ,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(4-c?anofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-c?cloprop?l-4-(4-bromofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-c?cloprop?l-4-(4-c?anofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?dro-qu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(fpfluoromet?l)-3,4-d?h?dro-qu?nazo n2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-al?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?dro-qu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-prop?l-3-(2,2,2-fpfluoroet?l)-4- (tpfluoromet?l)-3,4-d?h?dro-qu?nazol?n-2(1 H)-ona, 4-But?l-6-cloro-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4- c?cloprop?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?dro-qu?nazol?n-2(1 H)- ona, 6-Cloro-4-(c?cloprop?let?n?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-3,4- d?h?droqumazol?n-2((1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2- tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(4-metox?fen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(3-metox?fen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(4-met?lfen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(3-met?lfen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(3-clorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(3-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(4-clorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazo n-2(1 H)-ona, 6Xloro-4-et?l-4-(4-d?met?lam?nofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(2-metox?fen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(3,4-d?fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroetl??l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazo n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-but?l-4-fen?l-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazo n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-et?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-metox?met?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-etox?met?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 4-et?l-4-(4-fluoro-fen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6- Fluoro-4-al?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 6- Fluoro-4-(2,2-d?met?lprop?l)-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-(2-fen?l-2-met?lprop?l)-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2-fluoroet?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-but?l-4-fen?l-3-(2-fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2, 3,3,3-pentafluoroprop?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-but?l-4-fen?l-3-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2-d?fluoroprop?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-but?i-4-fen?l-3-(2,2-d?fluoroprop?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-pent?l-4-fen?l-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 5-fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2( 1 H)-ona, 6-Cloro-5-fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-(1 -prop?n?l)-4-fen?l-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 3-(2,2- D?fluoroet?l)-4-[2-(1 ,3-d?oxan-2-?l)et?l]-6-fluoro-4-fen?l-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-(2-propen?l)-4-fen?l-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-but?l-4-fen?l-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-et?l-4-(4-th?omet?lfen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-c?cloprop?l-4-fen?l-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazo n-2(1 H)-ona, 3-(2,2-d?fluoroet?l)-6-fluoro-4-fen?l-4-(fen?let?n?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4,4-d?fen?l-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 3-(2,2-d?fluoroet?l)-4-(2-et?lbut?l)-6-fluoro-4-fen?l-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 3-(2,2-D?fluoroet?l)-6-fluoro-4-fen?l-4-(2-fen?let?l)-3,4-d?h?droqu?nazo n-2(1 H)-ona, 3-(2,2- D?fluoroet?l)-6-fluoro-4-fen?l-4-(2-(4-clorofen?l)et?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 3-(2,2-D?fluoroet?l)-6-fluoro-4-fen?l-4-(2-(3-clorofen?l)et?l)-3,4- d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 3-(2,2-D?fluoroet?l)-6-fluoro-4-fen?l-4-(2-(4-fluorofen?l)et?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 3-(2,2-D?fluoroet?l)-6-fluoro-4-fen?l-4-(2-(4-metox?fen?l)et?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 3-(2,2- D?fluoroet?l)-6-fluoro-4-fen?l-4-(2-(3-metox?fen?l)et?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 5-Fluoro-4-c?cloprop?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-met?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-prop?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-c?cloprop?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-c?cloprop?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-acloprop?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-c?cloprop?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 5,6-D?fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 5,8-D?fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 5,8-D?fluoro-4-met?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 5,8-D?fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Fluoro-4-c?cloprop?lmetl??l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 5-fluoro-4-et?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3 4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(3-propen?l)-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-c?cloprop?lmet?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4- c?cloprop?lmet?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 5,6-d?fluoro-4-prop?l-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-et?l-4-(3-c?anofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(3-form?lmet?l)-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazo n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(3-h?drox?et?l)-4-fen?l-3-(2 ,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(metox?carbon?l)-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-c?cloprop?l-4-(3,4-d?fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 4-[2-(Benc?lam?no)et?l]-6-cloro-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(3-propen?l)-4-(3,4-d?fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-prop?l-4-(3,4-d?fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(2,2-d?fluoroet?l)-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(2-fluoroet?l)-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 5,6-D?fluoro-4-c?cloprop?lmet?l-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(2-etox?et?l)-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroetil)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(2-metox?et?l)-4-fen?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-propil-4-fen?l-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 5,6-D?fluoro-4-(2-fluoroet?l)-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona; 6-Cloro-4-(2h?drox?et?l)-4-(4-fluoropl?en?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n- 2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(2,2-d?fluoroet?l)-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6Xloro-(2-fluoroet?l)-4-(4-fluorofen?l)-3-(2,2,2-tpfluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-(3-propen?l)-4-(4- fluorofen?l)-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-c?cloprop?l-4-?sobut?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 6-Cloro-4-c?cloprop?l-4-et?l-3-(2-fluoroet?l)-3,4-d?h?droqumazol?n-2(1 H)-ona, 4- But?l-6-cloro-4-c?cloprop?l-3-(2,2,2-tr?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 4-But?l-6-cloro-4-c?cloprop?l-3-(2,2-d?fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, 4-But?l-6-cloro-4-c?cloprop?l-3-(2-fluoroet?l)-3,4-d?h?droqu?nazol?n-2(1 H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 15 - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 16 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar o controlar epilepsia en un paciente mamífero 17 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar o controlar dolor en un paciente mamífero 18 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar o controlar dolor neuropático en un paciente mamífero 19 - El uso del compuesto conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar o controlar enfermedad de Parkinson en un paciente mamífero 20 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar o controlar tremores esenciales en un paciente mamífero 21 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para mejorar la calidad de sueño en un paciente mamífero 22 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para incrementar el sueño REM en un paciente mamífero 23.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para incrementar el sueño de onda lenta en un paciente mamífero 24 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para disminuir la fragmentación de patrones de sueño en un paciente mamífero. 25 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar insomnio en un paciente mamífero. 26.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para mejorar cognición en un paciente mamifero. 27.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para incrementar retención de memoria en un paciente mamífero 28 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar o controlar psicosis en un paciente mamifero 29 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento util para tratar, controlar, mitigar o reducir el riesgo de esquizofrenia en un paciente mamífero
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