KR900005024B1 - 심장혈관의 병 치료용 1,4-디하이드로피리딘 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

심장혈관의 병 치료용 1,4-디하이드로피리딘 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
심장혈관의 병 치료용 1, 4-디하이드로피리딘 유도체 및 그 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음 구조식 1의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure kpo00001
식중, R은 (1) 수소 : (2) R7및 R8가 독립적으로 수소 또는 저급의 알킬이거나, 또는 함께 5- 또는 6-원 환을 형성하는, NR7R8같은 아미노 그룹으로 임의로 치환된 C1-4의 저급 알킬 : (3) (a) 아르가 하나 또는 그 이상의 할로, 니트로, 아미노, 알킬이 함께 C1-6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 알킬, C1-4의 저급 티오알킬로 임의 치환된 페닐, 및 (b) 알킬이 C1-4의 알킬렌인 아르알킬, R2및 R3는 같거나 또는 다르고, 수소, C1-4의 저급 알킬, 시아노, 니트로, R4가 수소 또는 임의로 아미노, 알킬이 함께 C1-6인 모노- 또는 디-알킬아미노로 치환된, C1-4의 저급 알킬인 CO2R4, R1, R5및 R6은 같거나 또는 다르고 (1) (a) R7및 R8이 함께 오원- 또는 육원환을 형성할 수 있고 독립적으로 수소 및 저급 알킬인 NR7R8같은 아미노 그룹, 또는 (b) R9가 H 또는 C1-4의 저급 알킬인 OR9, 또는 (c) R4가 상기한 같은 CO2R4로 임의로 치환된, C1-4의 저급 알킬 : (2) C4-7의 사이클로알킬 : (3) C1-4의 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 모노-알킬아미노 또는 알킬이 함께 C1-6의 것인 디-알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 티오알킬의 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된 페닐 : (4) 아르가 C1-4의 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 모노-알킬아미노 또는 알킬이 함께 C1-6을 가지는 디-알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 티오알킬의 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된 페닐인 아르알킬 : 또는 (5) 헤테로아릴, 부가적으로, R2및 R5는 원소로서 환 C(O)- 또는 C(O)O- 그룹을 가지는 오- 또는 육-원 환을 함께 형성, n은 0 내지 2의 수, m은 1 내지 6의 수, n이 0일 때 R1은 저급 알킬 또는 사이클로 알킬일 수 없음.
부가적으로 본 발명의 화합물은 구조식 2의 화합물 및 염기성 질소가 존재할 때 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure kpo00002
식중, n, R, R1, R2, R3, R5및 R6은 상기와 같지만, n이 0이면, R1은 C1-4의 저급 알킬 및 사이클로알킬
본 발명은 또한 제약학적으로 허용가능한 담체와 구조식 1 도는 2 화합물의 효과적인 치료 양으로 구성되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 효과적인 치료 양은 효과적인 심장혈관 치료 양으로 구성된다.
본 발명은 또한 포유동물에 구조식 1 또는 구조식 2 화합물의 효과적인 치료 양을 투약함에 의해, 그것으로 고통받고 있는 사람을 포함한 포유동물의 심장혈관 병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
디하이드로피리딘 폴리에스테르는 혈압강하제 및 앙기나치료제로서 문헌에 기재되었다. 예를들면 영국 특허 제 1, 389, 509호에 관상의 치료제로서 1, 4-디하이드로피리딘 폴리에스테르가 기재되었다. 1, 2, 3, 4-테트라하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 유도체의 혈압강하제, 혈관확장제, 항세동제로서 사용된 심장혈관작용 및 뛰어난 평활근 효과가 독일연방공화국 출원 제 3, 239, 273A호에 기재되었다. 기타의 디하이드로피리딘은 벨기에왕국 특허 제 893, 984호에 칼슘 길항제 또는 강심제로서 기재되었다. 심장혈관제로서 유용한 여러 디하이드로피리딘 폴리에스테르에 대하여 부가적인 것은 독일연방공화국 출원 제 2, 248, 150호 및 벨기에왕국 특허 제 804, 160, 803, 474, 861, 964, 843, 576 및 817, 540호에 기재되었다.
특별하게, Bossert와 그의 동료의 미합중국 특허 제 4, 188, 395호에서 두자리가 치환된 1, 4-디하이드로피리딘 유도체는 관에 영향을 미치는 작용으로 구별되었다. 변력성 효과에 대해서는 언급이 없다.
영국특허 제2, 112, 782호에는, 본 발명의 화합물을 지시하지는 않지만 증가된 심근 수축성을 가지는 여러 디하이드로피리딘이 기재되었다.
상기의 어떤 참고문헌에도 본 발명의 디하이드로피리딘 부분이 치환된 것은 기재되지 않는다. 특히, 구조식 1 또는 2를 가지는 본 발명의 1, 4-디하이드로피리딘 유도체는 디하이드로피리딘 부분에 황을 포함하는 치환체의 차이로 Bossert와 그의 동료의 것과 구분된다.
그러므로, 심장혈관의 병 치료에 유용한 칼슘 길항제 및 강심제로서 가치있는 구조식 1 또는 구조식 2의 본 발명의 신규한 디하이드로피리딘 유도체는 선행기술에 포함되지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 (1) R2가 CN이고 n은 1 또는 2인 구조식 1 및 2의 화합물 : (2) -C(O)- 또는 -C(O)O 그룹을 환의 원소러서 가지는 오- 또는 육-원환을 R2및 R5가 함께 형성할 수 있고 n가 1 또는 2인 구조식 1 및 2의 화합물이다.
바람직한 화합물은 심장혈관 병을 치료하는 강심제로서 보다 더 증가된 심근 수축성을 제공한다. 이들 화합물은 시험관내 테스트에서 증가된 심근 수축(PCSI)과 연합된, 양성의 변력작용으로 증명된다. 즉, 이들 화합물은 이 형태의 화합물과 연합되어 바라지않는 음성의 변력 작용을 나타내지 않는다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R2가 CN, R5가 저급 알킬, R3가 CO2R4, m이 1, n이 1 또는 2, R4가 상기된 바와 같고, R1이 페닐 또는 헤테로아릴인 구조식 1의 화합물이다.
또한 설피닐 또는 설포닐 부분을 가지는 본 발명의 1, 4-디하이드로피리딘 유도체 제조에 중간체로서 기재된 용도를 가지고 n이 0인 본 발명의 신규 화합물을 사용하는 방법이 포함된다.
염기성 질소가 존재할 때 구조식 1 또는 2 화합물의 염은 본 발명의 방법에 따라 얻은 화합물을 적당한 산과 반응시킴에 의한 공지 방법으로 제조된다. 예를들면, 구조식 1 또는 2의 적당한 화합물을 에탄올에 용해하고, 적당한 산을 용액에 부가한다.
본 발명의 디하이드로피리딘과 생리학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하는 무기 및 유기 산의 예에는 염화수소산 및 브롬화수소산 같은 할로겐화수소산, 특히 염산, 인산, 황산, 질산, 일기능기 및 이기능기의 카복실산 및 초산, 말레인산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 살리싸이클산, 락트산 및 1, 5-나프탈렌디카복실산 및 나프탈렌디카복실산 및 나프탈렌디설폰산같은 하이드록시카복실산이 있다.
저급의 알킬 또는 C1-4의 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 그것의 이성체같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 그룹을 의미한다.
할로겐 또는 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸을 의미한다.
C1-4의 저급 알콕시 및 저급 티오알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 그것의 이성체를 의미한다.
모노- 또는 디-알킬아미노는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, N-메틸-, N-에틸아미노, 프로필아미노, 디이소프로필아미노, 부틸아미노, -에틸-N-에틸아미노, N-부틸-N-에틸아미노 등을 의미한다.
헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피릴, 피리디닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 피리미딜, 피리다지닐, 퀴나졸일, 퀴녹살일, 벤조티에닐, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 트리아졸일, 피라지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 인돌이지닐, 인돌일, 벤조푸라닐, 인다졸일, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈트리아졸일, 벤즈옥사디아졸일, 신놀이닐, 프탈악시닐, 나프티리디닐 또는 벤조티아지닐을 의미한다.
C1-4의 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 그것의 이성체이다.
구조식 1의 화합물은 생리학적으로 허용가능한 산에서 유도된 염으로서 유용하다. 산은 염산, 황산 등과 같은 무기산, 또는 에탄설폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산등과 같은 유기산일 수 있는데 : 각각 하이드로클로라이드, 설파메이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, P-톨루엔설포네이트 등을 준다.
최소한 R2및 R3가 같지 않는 본 발명 구조식 1 및 2의 화합물은 1, 4-디하이드로피리딘 핵의 4 위치에 최소한 하나의 비대칭 탄소가 존재하므로 입체이성체를 포함하고 광학 이성체 또는 라세미 혼합물로서 존재 가능하다. 또한 분자내에 적어도 두개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지는 구조식 1 및 2의 화합물은 디아스테레오머 또는 그것의 혼합물로 존재할 수 있다. 디아스테레오머의 혼합물은 크로마토그래피 또는 분별 재결정등과 같은 통상적인 분리 방법에 의해 각 라세미 화합물로 분리가능하고 라세미 화합물은 라세미 화합물의 염을 타르타르산 또는 캠포(camphor) 설폰산같은 광학적으로 활성인 산으로 분별 재결정하는 통상적인 라세미 분리의 방법에 의해 각 광학 이성체로 분리가능하다.
명세서 및 특허청구의 범위에 사용된 "입체이성체"는 유기화학에서 통상적인 사용하는 의미이며, 특히 Eliel의 "Stereochemistry of Carbon Compounds", pp 1-6 McGraw-Hill, New York, 1962에 정의된 바와 같다.
일반적으로, n이 1 또는 2인 구조식 1 및 구조식 2의 화합물은 n이 0인 구조식 1 및 구조식 2의 화합물을 산화시킴에 의해 편리하게 합성될 수 있다. 그러한 산화는 당업계에 공지된 방법과 유사한 방법으로 수행된다. 예를들면 Advanced Organic Chemistry, Ed. Jerry, March, p. 1089, 3rd Edition, John Wiley & Sons(1985)의 "Oxidation of Sulfides to Sulfoxides and Sulfones"을 참고하라. 도식 1을 보라.
[도식 1]
Figure kpo00003
[식중, n은 1 또는 2]
n이 0인 구조식 1 및 2의 화합물은 다음 방법에 의해 일반적으로 제조된다.
R2및 R5가 상기된 바와같은 구조식 3의 화합물, R6가 상기된 바와 같은 구조식 4의 화합물 및 R1및 R3가 상기된 바와 같은 구조식 5의 화합물을 환류 조건하에 에탄올, 1-부탄올 또는 디옥산같은 불활성 유기 용매내에서 접촉시킨다. 반응 생성물은 구조식 10및 20화합물의 혼합물이다. 그러한 생성물을 추출, 증류, 크로마토그래피등과 같은 통상적인 수단에 의해 회수하거나 및/또는 분리한다. 도식 2를 보라.
[도식 2]
Figure kpo00004
구조식 10및 20의 화합물은 통상적인 방법에 의해 R이 상기된 바와같고 X가 할로겐인 구조식 RX의 화합물과 임의로 반응될 수 있어 R이 수소가 아닌 화합물을 얻는다. 도식 3을 보라.
[도식 3]
Figure kpo00005
구조식 1 또는 구조식 2의 원하는 화합물은 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제된다. 그러한 분리 및 정제에 당업계 기술의 범위내에 있지 않는 방법을 쓸 필요는 없다.
구조식 1 및 구조식 2의 대표적인 신규 화합물은 실험관내에서 변력 및 혈관확장 작용을 가짐이 발견되었고, 이것은 출혈성 심장병, 관상의 심장병, 심근의 허혈, 앙기나 및 고혈압 치료에 유용하다. 그러므로 이것은 본 발명의 심장혈관 병에 포함된다.
구조식 1 및 2의 대표적인 화합물은 1×10-6M 내지 1×10-9M 범위의 IC50으로 니테렌디핀(칼슘 길항제) 결합을 억제한다. 이 데이타로 본 발명 용도로서 가치있는 칼슘 조절 작용을 예상한다. 부가적으로 상기의 바람직한 화합물은 유익하게 실험관내에서 양성의 변력 효과를 나타냄을 발견하였다.
본 발명의 바람직한 화합물에 대해서, 그 화합물은 마취된 개에서 심박수의 적당한 증가와 함께, 혈관 저항의 감소 및 수축의 증가를 포함하는 효과를 제공한다. 이 효과는 심근층상의 직접적인 자극 효과(즉, 양성의 변력 효과)에 의해 보충된다. 보충 효과는 분리된 심방 조직에서 관찰되고 음성의 변력 효과는 받지않는다. 그러므로 결합된 작용을 가지는 화합물은 공지된 칼슘 억제제와 연합된 음성 효과를 상쇄함이 없이 심장을 보호할 수 있다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 칼슘 길항제와 연합된 하중 감소후에 유익한 혈관확장 효과를 보인다.
분리된 기니아(Guinea) 피그 심방으로 실험관내에서 심근의 변력 작용 테스트
300-400g 수컷 기니아 피그(guinea pig)를 레세르핀 주사하고(200단위 i. p.) 10분후에, 경부 탈구로 도살한다. 심장을 빨리 제거하여 118mM NaCl, 4.8mM KCl, 24mM CaCl, 1.2mM MgSO4, 1.0mM NaH2PO4, 11.1m 덱스트로스 및 27.2mM NaHCO3를 포함하는 생리 염 용액(PSS)에 넣고, pH7.4 및 30℃에서 유지시킨다. 표면의 혈액을 제거한 후에, 관상의 동맥으로부터 혈액을 제거하기 위해 대동맥을 거쳐 심장을 관류한다. 5 내지 10분후에, 좌심방을 절개하고 30℃에서 PSS를 포함하는 50ml 물로 싸인 베이더(bather)에 수직으로 세우고 계속 95% O2/5% CO2로 산소처리한다. 자극 전력은 역치 20% 이상으로 조절하고 장력은 Lmax(장력이 최대인 근육 길이)까지 맞춘다. 또 30분간 조직의 평형을 유지시키고, 조사할 화합물을 조직 베이더에 부가한다. 화합물은 먼저 DMSO에 용해시키고, DMSO의 최종 농도가 0.5%를 초과하지 않도록, 희석액을 보통의 염용액으로 제조한다. 화합물은 대개 1×10-8내지 1×10-4M 농도 범위에서, 로그 또는 반-로그 농도 증가치로 부가된다. 근육은 약제의 다음 부가 전에 정지 상태 수축 반응을 보인다.
이 방법으로 본 발명 바람직한 화합물의 변력 작용이 다음 표 1과 같이 발견되었다. 비교로서 칼슘 길항이 테스트되었다.
[표 1]
Figure kpo00006
본 발명은 상기의 질병을 앓고 있는 사람을 포함하는 포유동물에, 적당한 단위 투약 형태로 구조식 1의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 투약함에 의해 포유동물 치료하는 방법을 포함한다. 보통 기술의 내과의사 또는 수의사는 질병의 증상을 보이는 대상을 결정할 수 있다. 투약 경로 및 형태는 제약 업계에 통상적인 것이다. 선택된 투약 경로에 상관없이, 본 발명은 화합물 자체만 또는 공지된 것에서 적당하게 선택된 제약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 것으로 구성되는 단위 투약 형태로, 구조식 1의 화합물을 제공한다.
화합물 1의 효과적이지만 비독성인 양이 치료에 적용된다. 투약 규정식이는 타입, 나이, 중량, 성별 및 포유동물의 내과 상태, 치료될 병 증상의 심각성, 투약 경로 및 사용된 구조식 1 화합물에 따라 선택된다. 보통 기술의 내과의사 또는 수의사는 병의 예방 또는 병의 진전을 막기 위해, 구조식 1 화합물의 효과적인 양을 쉽게 결정할 수 있다. 내과의사 또는 수의사는 먼저 적게 투약시키고 최대 반응을 얻을때까지 투약량을 증가시킨다. 편리하게, 총 하루 투약량은 원한다면 하루를 부분으로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법 및 조성물은 구조식 1 및 구조식 2의 화합물의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다.
다음 실시예는 본 발명을 상술하는 것이지, 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1A]
[에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸페닐]-3-피리딘카복실레이트]
50ml 에탄올내의 4.76g, 0.02몰 에틸 3-옥소-4-(페닐티오) 부타노에이트, 1.6g, 0.02몰 3-아미노크로토노니트릴 및 3.48g, 0.02몰 2-트리플루오로메틸 벤즈알데하이드의 용액을 24시간 동안 환류한다. 용액은 갈색 오일로 농축하고 이 생성물은 용리제로서 이소프로필 에테르를 사용하는 실리카 겔의 크로마토그래피로 분리한다. 조약한 생성물은 에틸 아세테이트로 결정화하여 융점 122-123℃인 분석적으로 순수한 물질을 얻는다.
C24H21F3O2N2S에 대한 분석 :
계산치 : C; 62.88, H; 4.58, N; 6.11
실측치 : C; 62.85, H; 4.73, N; 6.01
[실시예 1B]
크로마토그래피로 분리하여 이성체 화합물 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2- [(페닐티오)메틸렌]-6-메틸-4- [(2-트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 146-148℃이 제공된다.
C24H21F3O2N2S에 대한 분석 :
계산치 : C; 62.87, H; 4.61, N; 6., S; 6.99
실측치 : C; 63.40, H; 4.83, N; 6.31, S; 6.91
유사하게 실시예 1A의 3-아미노크로토노니트릴을 1-아미노 사이클로헥센-3-온으로 대치하여 하나를 얻는다 :
[실시예 1C]
3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-5-옥소-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 176-177℃.
크로마토그래피 분리하여 다음의 이성체 화합물을 얻는다 :
[실시예 1D]
3-퀴놀린카복실산, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로-5-옥소-2- [(페닐티오)메틸렌]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 204-205℃.
[실시예 1E]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(2-메틸페닐)티오]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트; 융점 146-148℃.
[실시예 1F]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- (3-니트로페닐)-3-피리딘카복실레이트; 융점 122-123℃.
[실시예 1G]
에틸 4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-3-피리딘카복실레이트; 융점 161-162℃.
[실시예 1H]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(4-피리디닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카보실레이트; 융점 229-230℃.
또한 실시예 1A에 기재된 유사 방법으로 적당하게 상응하는 출발 물질을 사용하여 다음 화합물을 얻는다.
[실시예 1I]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[[4-(1, 1-디메틸에틸)-2-메틸페닐]티오]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 126-128℃.
[실시예 1J]
에틸 3-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-피리딘카복실레이트; 융점 144-145℃.
[실시예 1K]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-2- [[(2-메톡시페닐)티오]메틸]-6-메틸-4- [2-트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 108-109℃.
[실시예 1L]
3-피리딘카복실산, 2- [[(2-클로로페닐티오]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 172-173℃.
[실시예 1M]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[(2-플루오로페닐)티오]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 121-122℃.
[실시예 1N]
3-피리딘카복실산, 2- [[[4-(아세틸아미노)페닐]티오]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 187-189℃.
[실시예 1O]
3-피리딘카복실산, 2- [[(4-클로로페닐)티오]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 107-109℃.
[실시예 1P]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-페닐-2- [(페닐티오)메틸]-, 에틸 에스테르; (이성체 A); 융점 168-170℃.
[실시예 1Q]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-4-(2-푸라닐)-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-페닐-2- [(페닐티오)메틸]-, 에틸 에스테르; 융점 109-110℃.
[실시예 1R]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-페닐-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-2- [(페닐티오)메틸]-, 에틸 에스테르; 융점 198-199℃.
[실시예 1S]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-피리디닐]-, 에틸 에스테르; 융점 164-167℃.
[실시예 1T]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(2-피리디닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 179-180℃.
[실시예 1U]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로에틸)페닐]-, 2-시아노 에틸 에스테르; 융점 158-160℃.
[실시예 1V]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-; 융점 204-206℃.
[실시예 1W]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 1-메틸 에틸 에스테르; 융점 123-125℃.
[실시예 1X]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 메틸 에틸 에스테르; 융점 117-118℃.
[실시예 1Y]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 2-프로페닐 에스테르; 융점 113-114℃
[실시예 1Z]
3-아미노크로토노니트릴 대신에 에틸 3-아미노크로토네이트를 사용하여 실시예 1A 방법으로 3, 5-피리딘카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르; 융점 129-13℃를 얻는다.
C26H26F3O4NS에 대한 분석 :
계산치 : C; 61.73, H; 5.14, N; 2.76, S; 6.33
실측치 : C; 61.98, H; 5.31, N; 2.74, S; 6.37
[실시예 1AA]
3, 5-피리딘카복실산, 1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(2-메틸페닐)티오]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르; 융점 117-119℃.
실시예 1Z에 기재된 방법으로 적당한 출발 물질은 사용하여 부가적인 유사물을 얻는다.
[실시예 1BB]
3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(2-피리디닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르; 융점 118-119℃.
[실시예 1CC]
3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(4-피리디닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르; 융점 146-148℃.
[실시예 1DD]
3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-4- (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-6- [(페닐티오)메틸]-, 디에틸 에스테르; 융점 179-180℃.
[실시예 1EE]
[3, 4'-바이피리딘]-3', 5'-디카복실산, 1', 4'-디하이드로-2'-APXLF-6'- [(페닐티오)메틸]-, 디에틸 에스테르; 융점 116-118℃.
[실시예 1FF]
3, 5-피리딘디카복실산, 2- [[(2-클로로페닐)티오]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸) 페닐]-, 3-에틸 5-메틸 에스테르; 융점 123-125℃.
[실시예 2]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트
0.43g, 0.002몰 n-클로로퍼벤조산을 0℃에서 교반하면서 20ml 디클로로메탄내의 실시예 1에서 제조된 0.96g, 0.002몰 에틸-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸페닐]-3-피리딘카복실레이트의 용액에 부가한다.
0℃에서 2시간 동안 용액을 교반하여 반응을 완결한다. 용액은 10% 수성 탄산 탈륨 용액, 이어서 물로 세척하고, 건조하고 스트립(strip)하여 반고체 생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트의 두 이성체를 얻는다.
이성체 A. 융점 120-122℃
C24H21F3N2O3S에 대한 분석 :
계산치 : C; 60.75, H; 4.40, N; 5.90
실측치 : C; 60.35, H; 4.38, N; 5.89
이성체 B. 융점 183-185℃
C24H21F3N2O3S에 대한 분석 :
계산치 : C; 60.75, H; 4.40, N; 5.90
실측치 : C; 60.72, H; 4.59, N; 5.83
실시예 1에서 선택된 치환체를 사용하여 실시예 2의 방법을 행하면 다음의 부가적인 설피닐 유도체를 얻는다.
[실시예 2A]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(2-메틸페닐)설피닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트; 융점 176-180℃.
[실시예 2B]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2- [(페닐설퍼닐)메틸]-3-피리딘카복실레이트; 융점 194-195℃.
[이성체 A]; 융점 168-170℃ [이성체 B]
[실시예 2C]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(4-메톡시페닐)설퍼닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트; 융점 151-154℃[디아스테레오머]
[실시예 2D]
에틸 4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설퍼닐)메틸]-3-피리딘카복실레이트; 융점 198-202℃ [디아스테레오머]
[실시예 2E]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(4-피리디닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트; 융점 202-203℃ (분해) [이성체 A]
[실시예 2F]
3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(4-피리디닐설퍼닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르; 융점 202-203℃.
[실시예 2G]
에틸 2- [[(2-클로로페닐)설피닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [(2-트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트; 융점 174-184℃.
[실시예 2H]
5-시아노-2- [[[2-(디메틸아미노)에틸]설피닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실산, 에틸 에스테르
[실시예 2I]
에틸 4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(4-피리디닐설피닐)메틸]-3-피리딘카복실레이트; 융점 236-237℃.
[실시예 2J]
에틸 5-시아노-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [4-(피리디닐설피닐)메틸]-3-피리딘카복실레이트
[실시예 2K]
5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(2-피리미디닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실산, 에틸 에스테르; 융점 151-154℃(분해)
[실시예 2L]
5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일) 설피닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실산, 에틸 에스테르
[실시예 2M]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4-페닐-3-피리딘카복실레이트
[실시예 2N]
3, 5-피리딘디카복실산, 2- [[(2-클로로페닐)설피닐]메틸렌]-6-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-4- [(2-트리플루오로메틸)페닐]-3-에틸-5-메틸 에스테르; 융점 153-154℃.
[실시예 2O]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-4-사이클로헥실-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-, 에틸 에스테르; 융점 144-146℃.
[실시예 2P]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-4- [2-(디플루오로메톡시)페닐]-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-, 에틸 에스테르; 융점 122-124℃.
[실시예 2Q]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 메틸 에스테르; 융점 207-210℃.
[실시예 2R]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 1-메틸에틸 에스테르; 이성체 A; 융점 189-191℃.
[실시예 2S]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 2-하이드록시에틸 에스테르; 융점 172-173℃.
[실시예 2T]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-2- [(페닐설피닐)메틸]-, 에틸 에스테르, (디아스테레오머); 융점 211-212℃.
[실시예 2U]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(2-피리디닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 155-174℃ (분해).
[실시예 2V]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[(2-플루오로페닐)설피닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르, (디아스테레오머); 융점 186-187℃.
[실시예 2W]
3-피리딘카복실산, 2- [[[4-(아세틸아미노)페닐]설피닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르, (이성체의 혼합물); 융점 228-230℃.
[실시예 2X]
3-피리딘카복실산, 2-[[(4-클로로페닐)설피닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 207-210℃.
[실시예 2Y]
3-피리딘카복실산, 5-시아노2- [[(3, 4-디클로로페닐)설피닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르, (디아스테레오머); 융점 173-176℃.
[실시예 2Z]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(피닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-; 융점 209-211℃.
[실시예 2AA]
3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-1-메틸 5-옥소-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 177-178℃.
[실시예 2BB]
3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-5-옥소-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르, (±)-; 융점 223-224℃.
[실시예 2CC]
에틸 3-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-피리딘카복실레이트
[실시예 2DD]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1- [2-(디에틸아미노)에틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; (이성체 혼합물); 융점 128-131℃.
[실시예 2EE]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-2- [[(3-메톡시-3-옥소프로필]설피닐]메틸]-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 135-137℃.
[실시예 2FF]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[(2-에톡시-2-옥소에틸)설피닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 127-130℃.
[실시예 2GG]
[2, 4'-바이피리딘]-3'-카복실산, 5'-시아노-1', 4'-디하이드로-6'-메틸-2'- [(페닐설피닐)메틸]-, 에틸 에스테르; 융점 167-170℃.
실시예 1Z을 기질로 실시예 2의 방법을 사용하여 다음의 부가적인 설피닐 유도체를 얻는다.
[실시예 2HH]
3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(2-메틸페닐)설피닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐], 디에틸 에스테르; 융점 143-147℃ [이성체 A] 융점 140-144℃ [이성체 B]
[실시예 2II]
3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르; 융점 142-143℃.
[실시예 2JJ]
3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [[(2-피리디닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르; 융점 182-183℃
[실시예 2KK]
3, 5-피리딘카복실산, 1, 4-디하이드로-2- [[(4-메톡시페닐)설피닐]메틸]-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르; 이성체 A, 융점 190-191℃ 이성체 B, 융점 159-160℃.
[실시예 3]
3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐] 디에틸 에스테르
0.4g, 0.002몰 m-클로로퍼벤조산을 상온에서 교반하면서 20ml 디클로로메탄내의 0.5g, 0.001몰 3.5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(2-페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐] 디에틸 에스테르의 용액에 부가한다. 반응 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반하여 반응을 완결한다. 용액은 희석 중탄산 나트륨 용액, 물로 차례로 세척하고, 건조하고, 스트립하여 고체를 얻는다. 이것을 크로마토그래피로 정제하여 순수한 3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐] 디에틸 에스테르; 융점 194-195℃를 얻는다.
C26H26NF3O6S에 대한 분석 :
계산치 : C; 58.04, H; 4.83, N; 2.60
실측치 : C; 58.36, H; 5.14, N; 2.58
실시예 1에서 선택된 기질을 사용하여 실시예 3의 방법으로 부가적인 설포닐 유도체를 얻는다.
[실시예 3A]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트; 융점 209-211℃.
[실시예 3B]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(4-메톡시페닐)설포닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트; 융점 205-208℃.
[실시예 3C]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(2-메틸페닐)설포닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트; 융점 223-225℃ (분해).
[실시예 3D]
에틸 2- [[(2-클로로페닐)설포닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트
[실시예 3E]
3, 5-피리딘카복실산, 2- [[(2-클로로페닐)설포닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-에틸, 5-메틸 에스테르; 융점 155-157℃.
[실시예 3F]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(4-피리디닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트; 융점 219-220℃ (분해).
[실시예 3G]
5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(2-피리디닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실산, 에틸 에스테르, N-옥사이드; 융점 233-235℃.
[실시예 3H]
에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4-페닐-3-피리딘카복실레이트
[실시예 3I]
[2, 4'-바이피리딘]-3'-카복실산, 5'-시아노-1', 4'-디하이드로-6'-메틸-2' [(페닐설포닐)메틸]-, 에틸 에스테르, 1-옥사이드
[실시예 3J]
[3, 4'-바이피리딘]-3'-카복실산, 5'-시아노-1', 4'-디하이드로-6'-메틸-2'-[(페닐설포닐)메틸]-, 에틸 에스테르, (이성체의 혼합물); 융점 201-202℃.
[실시예 3K]
에틸 3-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-카복실레이트
[실시예 3L]
3-피리딘카복실산, 2-[[(4-아미노페닐)설포닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 237-240℃.
[실시예 3M]
[2, 4'-바이피리딘]-3'-카복실산, 5'-시아노-1', 4'-디하이드로-6'-메틸-2'-[(페닐설포닐)메틸], 에틸 에스테르; 융점 196-198℃.
[실시예 3N]
3-피리딘카복실산, 5-시아노--4-사이클로헥실-6-메틸-1, 4-디하이드로-2- [(페닐설포닐)메틸]-, 에틸 에스테르; 융점 150-152℃.
[실시예 3O]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 1-메틸에틸 에스테르; 융점 205-207℃.
[실시예 3P]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 2-프로페닐 에스테르; 융점 187-189℃.
[실시예 3Q]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[[4-(1, 1-디메틸에틸)-2-메틸페닐]설포닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 155-159℃.
[실시예 3R]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[(2-플루오로페닐)설포닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 212-213℃.
[실시예 3S]
3-피리딘카복실산, 2- [[(4-클로로페닐)설포닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 230-233℃.
[실시예 3T]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2- [(페닐설포닐)메틸]-, 에틸 에스테르; 융점 175-176℃.
[실시예 3U]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 2, 3-디하이드록시프로필 에스테르; 융점 102-103℃.
[실시예 3V]
3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-2- [[(3-메톡시-3-옥소프로필)설포닐]메틸]-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 119-120℃.
[실시예 3W]
3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-1-메틸-5-옥소-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 214-215℃.
[실시예 3X]
3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-5-옥소-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르; 융점 235-236℃.
[실시예 4]
3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-1-메틸-5-옥소-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르
5ml 테트라하이드로푸란내의 40mg, 60% 오일 분산액 수소화 나트륨의 교반된 용액에 15ml 테트라하이드로푸란내의 480mg 3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-5-옥소-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르의 용액을 적가한다. 수소가 발생하고 밝은 오렌지색이 된다. 0.9g 요오드화 메틸을 부가하고 상온에서 2시간 동안 교반한다. 용매는 증류하고, 잔사는 물로 처리하고 유기 물질은 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기 추출액은 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발시켜 건조한다. 잔사는 에테르로 결정화해서 융점 129-130℃인 250mg 상기 제목 화합물을 얻는다.
C27H26F3NO3S에 대한 분석 :
계산치 : C; 64.47, H; 5.19, N; 2.79
실측치 : C; 64.75, H; 5.38, N; 2.74
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용하는 출발 물질은 공지되었거나 아래에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[비교 실시예]
에틸 3-옥소-4-(4-피리딜티오) 부타노에이트(도식 2의 구조식 5의 화합물 참고, 식중 R3는 CO2Et, R1은 4-피리딜)
12.4g, 0.075몰 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 교반하면서 80ml 테트라하이드로푸란 및 40ml N, N-디메틸포름아미드의 혼합물내의 8.3g, 0.075몰 4-머캅토피리딘의 현탁액에 적가한다. 발열이 있고 침전이 생기기 시작한다. 반응 혼합물은 3시간 동안 주변 온도에서 교반하고 여과한다. 여과액은 스트립하여 용매를 제거하고 정제함이 없이 사용한다.
에틸 3-옥소-4-(페닐티오) 부타노에이트(도식 2의 구조식 5의 화합물 참고, 식중 R3는 CO2Et, R1은 페닐)
15g, 0.09몰 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 15ml 피리딘내의 10g, 0.09몰 벤젠티올의 용액에 교반하며 적가한다. 반응 혼합물은 주변 온도에서 2시간 더 교반한다. 물에 붓고 오일은 에테르로 추출한다. 에테르 추출물은 1N HCl, 물로 차례로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 증발시킨다. 이 물질은 정제함이 없이 다음 단계에 사용된다.
C12H14O3S에 대한 분석 :
계산치 : C; 60.48, H; 5.92, N; 13.45
실측치 : C; 60.18, H; 5.59, N; 14.02
유사하게, 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 4-브로모-3-옥소-부탄-니트릴(Chem. Ber. 115(1), 355-80)로 대신하여 유사하게 3-옥소-4-(페닐티오) 부탄니트릴을 얻는다(도식 2의 구조식 5의 화합물, 식중 R3는 CN, R1은 페닐).

Claims (106)

  1. 유기 용매내에서, 화합물 3, 4 및 5를 접촉시키고; 임의로 (1) 10및 20의 황을 산화하고, (2) 질소를 알킬화하고,
    Figure kpo00007
    (3) CO2R4그룹과 반응해 CO2R4가 아닐 때 R3를 얻는 방법에서 선택하여 생성물과 반응시키는 것으로 구성되는, 그룹 1 및 2에서 선택된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    식중, R은 (1) 수소 : (2) R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 저급의 알킬이거나, 또는 함께 N과 4개 또는 5개의 CH2그룹을 가지는 5- 또는 6-원 환을 형성하는 구조식 NR7R8같은 아미노 그룹으로 임의로 치환된 C1-4의 저급 알킬; (3) (a) 아르가 하나 또는 그 이상의 할로, 니트로, 아미노, 알킬이 함께 C1-6인 모노- 또는 디알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 알킬, C1-4의 저급 티오알킬로 임의 치환된 페닐, 및 (b) 알킬이 C1-4의 알킬렌인 아르알킬, R2및 R3는 같거나 또는 다르고, 수소, C1-4의 저급 알킬, 시아노, 니트로, R4가 수소 또는 임의로 아미노, 알킬이 함께 C1-6인 모노- 또는 디-알킬아미노로 치환된, C1-4의 저급 알킬인 CO2R4, R1, R5및 R6은 같거나 또는 다르고 (1) (a) R7및 R8이 함께 오원- 또는 육원환을 형성할 수 있고 독립적으로 수소 및 저급 알킬인 NR7R8같은 아미노 그룹, 또는 (b) R9가 H 또는 C1-4의 저급 알킬인 OR9, 또는 (c) R4가 상기의 같은 CO2R4로 임의로 치환된, C1-4의 저급 알킬 : (2) C4-7의 사이클로알킬 : (3) C1-4의 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 모노-알킬아미노 또는 알킬이 함께 C1-6의 것인 디-알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 티오알킬의 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된 페닐; (4) 아르가 C1-4의 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 모노-알킬아미노 또는 알킬이 함께C1-6을 가지는 디-알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 티오알킬의 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된 페닐인 아르알킬 : 또는 (5) 헤테로아릴, 부가적으로, R2및 R5는 원소로서 환 C(O)- 또는 C(O)O- 그룹을 가지는 오- 또는 육-원 환을 함께 형성, n은 0 내지 2의 수, m은 1 내지 6의 수, n이 0일 때 R1은 저급 알킬 또는 사이클로 알킬일 수 없음.
  2. 다음 구조식의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure kpo00009
    식중, R은 (1) 수소 : (2) R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 저급의 알킬이거나, 또는 함께 N과 4개 또는 5개의 CH2그룹을 가지는 5- 또는 6-원 환을 형성하는 구조식 NR7R8같은 아미노 그룹으로 임의로 치환된 C1-4의 저급 알킬; (3) (a) 아르가 하나 또는 그 이상의 할로, 니트로, 아미노, 알킬이 함께 C1-6인 모노- 또는 디알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 알킬, C1-4의 저급 티오알킬로 임의 치환된 페닐, 및 (b) 알킬이 C1-4의 알킬렌인 아르알킬, R2및 R3는 같거나 또는 다르고, 수소, C1-4의 저급 알킬, 시아노, 니트로, R4가 수소 또는 임의로 아미노, 알킬이 함께 C1-6인 모노- 또는 디-알킬아미노로 치환된, C1-4의 저급 알킬인 CO24, R1, R5및 R6은 같거나 또는 다르고 (1) (a) R7및 R8이 함께 오원- 또는 육원환을 형성할 수 있고 독립적으로 수소 및 저급 알킬인 NR7R8같은 아미노 그룹, 또는 (b) R9가 H 또는 C1-4의 저급 알킬인 OR9, 또는 (c) R4가 상기의 같은 CO2R4로 임의로 치환된, C1-4의 저급 알킬 : (2) C4-7의 사이클로알킬 : (3) C1-4의 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 모노-알킬아미노 또는 알킬이 함께 C1-6의 것인 디-알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 티오알킬의 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된 페닐; (4) 아르가 C1-4의 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 모노-알킬아미노 또는 알킬이 함께 C1-6을 가지는 디-알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 티오알킬의 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된 페닐인 아르알킬 : 또는 (5) 헤테로아릴, 부가적으로, R2및 R5는 원소로서 환 C(O)- 또는 C(O)O- 그룹을 가지는 오- 또는 육-원 환을 함께 형성, n은 0 내지 2의 수, m은 1 내지 6의 수, n이 0일 때 R1은 저급 알킬 또는 사이클로 알킬일 수 없음.
  3. 다음 구조식의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    Figure kpo00010
    식중, R은 (1) 수소 : (2) R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 저급의 알킬이거나, 또는 함께 N과 4개 또는 5개의 CH2그룹을 가지는 5- 또는 6-원 환을 형성하는 구조식 NR7R8같은 아미노 그룹으로 임의로 치환된 C1-4의 저급 알킬; (3) (a) 아르가 하나 또는 그 이상의 할로, 니트로, 아미노, 알킬이 함께 C1-6인 모노- 또는 디알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 알킬, C1-4의 저급 티오알킬로 임의 치환된 페닐, 및 (b) 알킬이 C1-4의 알킬렌인 아르알킬, R2및 R3는 같거나 또는 다르고, 수소, C1-4의 저급 알킬, 시아노, 니트로, R4가 수소 또는 임의로 아미노, 알킬이 함께 C1-6인 모노- 또는 디-알킬아미노로 치환된, C1-4의 저급 알킬인 CO2R4, R1, R5및 R6은 같거나 또는 다르고 (1) (a) R7및 R8이 함께 오원- 또는 육원환을 형성할 수 있고 독립적으로 수소 및 저급 알킬인 NR7R8같은 아미노 그룹, 또는 (b) R9가 H 또는 C1-4의 저급 알킬인 OR9, 또는 (c) R4가 상기의 같은 CO2R4로 임의로 치환된, C1-4의 저급 알킬 : (2) C4-7의 사이클로알킬 : (3) C1-4의 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 모노-알킬아미노 또는 알킬이 함께 C1-6의 것인 디-알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 티오알킬의 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된 페닐; (4) 아르가 C1-4의 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 모노-알킬아미노 또는 알킬이 함께 C1-6을 가지는 디-알킬아미노, 시아노, C1-4의 저급 알콕시, C1-4의 저급 티오알킬의 하나 또는 그 이상으로 임의 치환된 페닐인 아르알킬 : 또는 (5) 헤테로아릴, 부가적으로, R2및 R5는 원소로서 환 C(O)- 또는 C(O)O- 그룹을 가지는 오- 또는 육-원 환을 함께 형성, n은 0 내지 2의 수, m은 1 내지 6의 수.
  4. 제2항에 있어서, R, R1, R4, R5및 R6가 상기와 같고, R2가 시아노이고 n이 1 또는 2인 구조식(1)의 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R, R1, R4, R5및 R6가 상기와 같고, R2가 시아노이고 n이 1 또는 2인 구조식(2)의 화합물.
  6. 제2항에 있어서, n이 1 또는 2이고, R이 수소, R2가 CO2R4, R3가 시아노, R5가 메틸이고 R1, R4및 R6가 제2항과 같은 구조식(1)의 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 다음 구조식의 화합물.
    Figure kpo00011
    식중, X=CH2또는 O n, R, R1, R4및 R6는 제2항과 동일.
  8. 제3항에 있어서, n이 1 또는 2이고, R이 수소, R2가 CO2R4, R3가 시아노, R5가 메틸, R1, R4및 R6가 제3항과 같은 구조식(2)의 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  10. 제3항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2- [(페닐티오)메틸렌0-6-메틸-4- [(2-트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  11. 제2항에 있어서, 3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-5-옥소-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  12. 제2항에 있어서, 3-퀴놀린카복실산, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로-5-옥소-2-[(페닐티오)메틸렌]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  13. 제2항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(2-메틸페닐)티오]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  14. 제2항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4-(3-니트로 페닐)-3-피리딘카복실레이트.
  15. 제2항에 있어서, 에틸 4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-3-피리딘카복실레이트.
  16. 제2항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(4-피리디닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  17. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[[4-(1, 1-디메틸에틸)-2-메틸페닐]티오]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  18. 제2항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-피리딘카복실레이트.
  19. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-2- [[(4-메톡시페닐)티오]메틸]-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  20. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 2- [[(2-클로로페닐티오]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  21. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[(2-플루오로페닐)티오]페닐]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  22. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 2- [[[4-(아세틸아미노)페닐]티오]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  23. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 2- [[(4-클로로페닐)티오]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  24. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-페닐-2- [(페닐티오)메틸]-, 에틸 에스테르; (이성체 A).
  25. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-4-(2-푸라닐)-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-메닐-2- [(페닐티오)메틸]-, 에틸 에스테르.
  26. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-페닐-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-2- [(페닐티오)메틸]-, 에틸 에스테르.
  27. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-피리디닐]-, 에틸 에스테르.
  28. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(2-피리디닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  29. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로에틸)페닐]-, 2-시아노 에틸 에스테르.
  30. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-.
  31. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 1-메틸 에틸 에스테르.
  32. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 메틸 에틸 에스테르.
  33. 제2항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 2-프로페닐 에스테르.
  34. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르.
  35. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘카복실산, 1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(2-메틸페닐)티오]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르.
  36. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(2-피리디닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르.
  37. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(4-피리디닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르.
  38. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-4- (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-6- [(페닐티오)메틸]-, 디에틸 에스테르.
  39. 제2항에 있어서, [3, 4'-바이피리딘]-3', 5'-디카복실산, 1', 4'-디하이드로-2'-메틸-6'- [(페닐티오)메틸]-, 디에틸 에스테르.
  40. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 2- [[(2-클로로페닐)티오]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸) 페닐]-, 3-에틸 5-메틸 에스테르.
  41. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  42. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(2-메틸페닐)설피닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  43. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2- [(페닐설퍼닐)메틸]-3-피리딘카복실레이트.
  44. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(4-메톡시페닐)설퍼닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  45. 제4항에 있어서, 에틸-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-2- [(페닐설퍼닐)메틸]-4-[2-(클로로페닐)]-3-피리딘카복실레이트.
  46. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(4-피리디닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  47. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(4-피리디닐설퍼닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르.
  48. 제4항에 있어서, 에틸 2- [[(2-클로로페닐)설피닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [(2-트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  49. 제4항에 있어서, 5-시아노-2- [[[2-(디메틸아미노)에틸]설피닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실산, 에틸 에스테르.
  50. 제4항에 있어서, 에틸 4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(4-피리디닐설피닐)메틸]-3-피리딘카복실레이트.
  51. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [4-(피리디닐설피닐)메틸]-3-피리딘카복실레이트.
  52. 제4항에 있어서, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(2-피리미디닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실산, 에틸 에스테르.
  53. 제4항에 있어서, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일) 설피닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실산, 에틸 에스테르.
  54. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4-페닐-3-피리딘카복실레이트.
  55. 제3항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 2- [[(2-클로로페닐)설피닐]메틸렌]-6-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-4- [(2-트리플루오로메틸)페닐]-3-에틸-5-메틸 에스테르.
  56. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-4-사이클로헥실-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-, 에틸 에스테르 (+)-.
  57. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-4- [2-(디플루오로메톡시)페닐]-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-, 에틸 에스테르.
  58. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 메틸 에스테르.(이성체 53 : 47 혼합물).
  59. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 1-메틸에틸 에스테르.
  60. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 2-하이드록시에틸 에스테르.
  61. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-2- [(페닐설피닐)메틸]-, 에틸 에스테르.
  62. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(2-피리디닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르, (+)-.
  63. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[(2-플루오로페닐)설피닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  64. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 2- [[[4-(아세틸아미노)페닐]설피닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  65. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 2-[[(4-클로로페닐)설피닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르, (+)-.
  66. 제5항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노2- [[(3, 4-디클로로페닐)설피닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  67. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(피닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-.
  68. 제7항에 있어서, 3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-1-메틸 5-옥소-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  69. 제7항에 있어서, 3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-5-옥소-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르, (+)-.
  70. 제6항에 있어서, 에틸 3-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-피리딘카복실레이트.
  71. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1- [2-(디에틸아미노)에틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  72. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-2- [[(3-메톡시-3-옥소프로필]설피닐]메틸]-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  73. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[(2-에톡시-2-옥소에틸)설피닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  74. 제4항에 있어서, [2, 4'-바이피리딘]-3'-카복실산, 5'-시아노-1', 4'-디하이드로-6'-메틸-2'- [(페닐설피닐)메틸]-, 에틸 에스테르.
  75. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(2-메틸페닐)설피닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐], 디에틸 에스테르.
  76. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르.
  77. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(2-피리디닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르.
  78. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2- [[(4-메톡시페닐)설피닐]메틸]-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 디에틸 에스테르.
  79. 제2항에 있어서, 3, 5-피리딘디카복실산, 1, 4-디하이드로-2-메틸-6- [(페닐설피닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐] 디에틸 에스테르.
  80. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  81. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(4-메톡시페닐)설포닐]메틸]-4- [2-(트리플루오로페닐)]-3-피리딘카복실레이트.
  82. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [[(2-메틸페닐)설포닐]-메틸]-4- [2-(트리플루오로페닐)]-3-피리딘카복실레이트.
  83. 제3항에 있어서, 에틸 2- [[(2-클로로페닐)설포닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  84. 제4항에 있어서, 3, 5-피리딘카복실산, 2- [[(2-클로로페닐)설포닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-에틸, 5-메틸 에스테르.
  85. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(4-피리디닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실레이트.
  86. 제4항에 있어서, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(2-피리디닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카복실산, 에틸 에스테르, N-옥사이드.
  87. 제4항에 있어서, 에틸 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4-페닐-3-피리딘카복실레이트.
  88. 제4항에 있어서, [2, 4'-바이피리딘]-3'-카복실산, 5'-시아노-1', 4'-디하이드로-6'-메틸-2' [(페닐설포닐)메틸]-, 에틸 에스테르, 1-옥사이드.
  89. 제4항에 있어서, [3, 4'-바이피리딘]-3'-카복실산, 5'-시아노-1', 4'-디하이드로-6'-메틸-2'-[(페닐설포닐)메틸]-, 에틸 에스테르.
  90. 제6항에 있어서, 에틸 3-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- 2-(트리플루오로메틸)페닐-5-카복실레이트.
  91. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 2-[[(4-아미노페닐)설포닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  92. 제4항에 있어서, [2, 4'-바이피리딘]-3'-카복실산, 5'-시아노-1', 4'-디하이드로-6'-메틸-2'-[(페닐설포닐)메틸], 에틸 에스테르.
  93. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-4-사이클로헥실-6-메틸-1, 4-디하이드로-2- [(페닐설포닐)메틸]-, 에틸 에스테르.
  94. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 메틸에틸 에스테르.
  95. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 2-프로페닐 에스테르.
  96. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[[4-(1, 1-디메틸에틸)-2-메틸페닐]설포닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  97. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-2- [[(2-플루오로페닐)설포닐]메틸]-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  98. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 2- [[(4-클로로페닐)설포닐]메틸]-5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  99. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2- [(페닐설포닐)메틸]-, 에틸 에스테르.
  100. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-6-메틸-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 2, 3-디하이드록시프로필 에스테르.
  101. 제4항에 있어서, 3-피리딘카복실산, 5-시아노-1, 4-디하이드로-2- [[(3-메톡시-3-옥소프로필)설포닐]메틸]-6-메틸-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  102. 제7항에 있어서, 3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-1-메틸-5-옥소-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  103. 제7항에 있어서, 3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-5-옥소-2- [(페닐설포닐)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  104. 제7항에 있어서, 3-퀴놀린카복실산, 1, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-1-메틸-5-옥소-2- [(페닐티오)메틸]-4- [2-(트리플루오로메틸)페닐]-, 에틸 에스테르.
  105. 제약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 제2항 화합물의 효과적인 양으로 구성되는 조성물.
  106. 제약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 제3항 화합물의 효과적인 양으로 구성되는 조성물.
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