FI87200B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-alkyl-2-aminoalkyl-4-fenyl-1,4-dihydropyridin-3,5 -dikarboxylatderivat. - Google Patents

Description

1 87200

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-alkyyli-2-aminoal-kyyli-4-fenyyli-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti-johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien heterosyk- listen johdannaisten valmistamiseksi, joilla on vaikutusta kalsiumionien membraanin läpivirtaukseen sydänlihaksen ja sileiden lihasten soluihin.

Solunsisäisten kalsiumionien merkitys sydänlihaksen 10 ja sileiden lihasten supistussysteemin säätelyssä on hyvin tunnettua. On esitetty, että yhdisteet, jotka rajoittavat solunsisäistä kalsiumionikonsentraatiota estämällä tai vähentämällä kalsiumionien membraanin läpi tapahtuvaa virtausta sydänlihaksen ja sileiden lihasten supistussystee-15 min soluihin, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydän-ve-risuonisairauksia.

GB-patenttijulkaisusta 1 585 978 tunnetaan 2-amino-alkyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaisia, joiden 1-, 3-, 4-, 5- ja 6-asemissa on suuri joukko erilaisia substitu-20 entteja. 4-aseman substituentti voi olla fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla. Tässä GB-patenttijulkaisussa ei kuitenkaan esitetä, että substituoitu fenyyliryhmä voisi olla kanelihappo tai sen esteri.

25 FI-patenttihakemusjulkaisusta 85 3206 tunnetaan 4- fenyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaisia, joissa 4-fenyy-liryhmä on substituoitu orto-asemassa ryhmällä -CH=CHC02R5 ja 1,4-dihydropyridiinirenkaan 2- ja 6-asemissa on molemmissa C1.4-alkyyliryhmät.

30 Nyt on löydetty uusi yhdisteryhmä, joka pienentää solunsisäistä kalsiumionikonsentraatiota rajoittamalla membraanin läpi tapahtuvaa kalsiumionivirtausta ja joka siten voi olla käyttökelpoinen hoidettaessa sydän-verisuo-nisairauksia, kuten korkeaa verenpainetta, sydänkouristus-35 ta, sydänlihaksen verettömyyttä, verentungosta aiheuttavaa 2 87200 sydänvikaa, sekä aivojen verisuoni- ja perifeerisiä tauteja. Tällaiset yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia myös hoidettaessa sairauksia, joihin liittyy palautuva ilmateiden tukkeutuminen, kuten astmaa ja kroonista keuhkoputken-5 tulehdusta.

Siten keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten 6-alkyyli-2-aminoalkyyli-4-fenyyli-l,4-dihyd-ropyridiini-3,5-dikarboksylaattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10 //\ • ·

I II

\\ A Ϊ7 CH=CC02Rs (X) 15 M!cx /x /°2«3 • · II II • · / \ /. \ R5 N AlkNRjR,

H

20 jossa R^ on vety tai C14-alkyyli, on vety tai 4~ alkyyli, Alk on metyleeni- tai etyleeniryhmä; R^ ja R^ ovat suoraketjuisia C^^-alkyyliryhmiä; R^ on ^-alkyy-li; Rg on C^^-alkyyli ja R7 on vetyatomi tai C^g-alkyy-25 li; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Alk on metyleeni, yhdiste, jolla on kaava 30

/A

I II

\\ A Ϊ7 ch=cco2r6 (II) 35 R„02Cx ^ ;C0 2R 3 • ♦ II II ♦ · / \ / \ r5 [j ch2x 3 87200 jossa X on poistuva ryhmä ja R^ - R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin R^R2N** kanssa, jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden trans-isomeerien val-5 mistamiseksi, joissa R^ ja/tai R2 eivät ole vetyjä, yhdiste, jolla on kaava

/A

[ ,i

10 ^ / N

Hai (IV) R'0jC\ / \ /C02R3

Il II

• · n / V / \ 15 RS [{ AlkNR1R2 jossa R^ - Rg merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan akryyliesterin Cl^^R^CC^Rg kanssa, jolloin ja merkitsevät samaa 20 kuin edellä, palladiumsuolan tai orgaanisen hapon läsnäollessa; tai (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Alk on etyleeni, yhdiste, jolla on kaava

/A

25 i i „ \\ /'\ Ί7 CH = CC0 2R $ R4°2C\ A /C°2R3 Y Y (III)

30 II II

• · / \ / \

Rs N CH3 jossa Rg - R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin I^^NH tai sen suolan ja formaldehydin 35 kanssa; tai 4 8 7 2 00 (d) esteröidään kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Rg on vety, vastaava happo; (e) yhdiste, jolla on kaava /Λ 5 i i • · \\ / \

- CHO

R"°!C\ /\ /C°2R5 <V> 10 II , Il • · n / \ / \

R5 n AlkNR >R 2 H

jossa - R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyylifosforaanin Ph3P=CR7C02Rg kanssa, 15 jolloin Rg ja R? merkitsevät samaa kuin edellä; tai (f) yhdiste, jolla on kaava A p ! il I7 20 \ /.-CH=C-C02R6 •

Rj,02C. , CH

H 2 \ // (X)

C

Λ 25 R5 0 jossa R4, R5, Rg ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan diaminoesterin kanssa, jolla on kaava 30 /CO2R 3 CH (XVII)

II

C

/ \ H2N (CH 2) NR 1R o n 5 87200 jossa R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä tai ne voidaan muuttaa tällaisiksi ryhmiksi; tai (g) kaavan I mukaisen yhdisteen cis-isomeerin valmistamiseksi liuosta, jossa on vastaavaa kaavan I mukaista trans- 5 isomeeriä, säteilytetään; tai

(h) erillisten S- ja/tai R-enantiomeerien valmistamiseksi kaavan I mukaisille yhdisteille, kaavan I mukaisen yhdisteen sopiva cis- tai trans-isomeeri erotetaan käyttämällä optisesti aktiivista happoa; ja haluttaessa saatu kaavan I

10 mukainen yhdiste tai sen suola muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla usempia isomeerisia ja/tai enantiomeerisia muotoja ja keksintöön kuuluvat kaikki tällaiset isomeerit, enantiomeerit ja nii-15 den seokset.

Termi "alkyyli" ryhmänä tarkoittaa, että ryhmä on suora tai haaroittunut.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden erityisen käyttökelpoisia fysiologisesti hyväksyttäviä, epäorgaanisten ja or-20 gaanisten happojen kanssa saatuja suoloja ovat mm. vety- kloridit, vetybromidit, sulfaatit, tosylaatit, metaanisul- fonaatit, asetaatit, maleaatit, fumaraatit, formiaatit, sukkinaatit, fosfaatit, sitraatit, bentsoaatit, tartraa-tit ja dibentsoyylitartraatit. Edullisia ovat vetykloridi 25 ja vetybromidisuolat.

Ryhmä -CH=CR7C02R6 kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla cis- tai trans-konfiguraatiossa. Edullisia ovat yhdisteet, joissa vetyatomi ja ryhmä R7 ovat trans-konfiguraatiossa toisiinsa nähden, ja niihin viitataan tästä läh-30 tien trans-isomeereina.

Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi asemassa 4 dihydropyridiiniren-kaassa, ja kaava I käsittää sen molemmat enantiomeerit sekä niiden seokset. Kaksi erillistä enantiomeeria voidaan 35 esittää kaavojen Ia ja Ib avulla, ja kaavan Ib mukainen 6 87200 enantiomeeri, johon tästä lähtien viitataan S-enantiomee-rina, on edullinen. Kaavan Ia mukainen enantiomeeri esitetään tästä lähtien R-enantiomeerina.

5 · R 7 R 7 · // \ 17 0 D n 17 // \ li// 2 6 6 2 \\ T i • ·—· ·_· · \\ / \\ / | H \f 10 R-°2C\ A Z02"3 M2C\ A /c°2R|* • · · · il n su • t · · R/ \cH2) NR,R2 R1R2N(CH2) 1 \/ \ _ 5 H z n 1 ^ 1 z ^ n H 5 15 (Ia) (Ib)

Edullinen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden luokka muodostuu niistä kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R3R2N on amino-, metyyliamino-, etyyli-20 amino-, isopropyyliamino- tai dimetyyliaminoryhmä, Alk on etyleeniketju tai vielä edullisemmin metyleeniryhmä, R3 ja R4 ovat riippumattomasti metyyli tai etyyli, edullisesti etyyli, R5 on metyyli, R6 on C2_9-alkyyli, esimerkiksi etyy-lipropyyli, isopropyyli, tertiaarinen butyyli, pentyyli 25 tai oktyyli, ja R7 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryh-mä.

Edelleen edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden luokan muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa RxR2N on metyyliamino-, isopropyyliamino- tai dimetyyliami-30 noryhmä, Alk on metyleeniketju, R3 ja R4 ovat kumpikin etyyliryhmiä, R5 on metyyli ja R6 on isopropyyli ja erityisemmin tert-butyyliryhmä, kun R7 on vety, tai R6 on C2.6-alkyyliryhmä, edullisesti etyyli-, isopropyyli-, propyy-li-, tert-butyyli- tai pentyy1iryhmä ja Rv on metyyli- tai 3 5 e tyy1i ryhmä.

7 87200

Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli )fenyyli- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteri 5 ja erityisemmin sen trans-(E)-isomeeri ja S-enantiomeerit ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.

Keksinnön mukaista menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin. Välituotteissa, joita jäljempänä esitetään, 10 Rx - R7 ja Alk ovat edellä kaavan I mukaisille yhdisteille esitetyissä merkityksissä tai ovat sellaisia ryhmiä suojattuina muotoina, ellei toisin ole esitetty.

Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio suoritetaan edullisesti aproottisessa liuottimessa, kuten halo-15 geenihiilivedyssä, esim. kloroformissa, dikloorimetaanissa tai 1,1,1-trikloorietaanissa, ja lämpötilassa -20 - +20 °C, edullisemmin alle 0 °C:ssa. Reaktio voidaan suorittaa hyvin myös lisäemäksen läsnäollessa, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa.

20 Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan edulli sesti paikan päällä kaavan lii mukaisista yhdisteistä.

Näin kaavan III mukainen yhdiste voidaan käsitellä sopivalla halogenoivalla aineella, kuten kloorilla, bromilla, N-kloorisukkinimidillä tai N-bromisukkinimidillä 25 tai edullisesti pyridiinivetybromidiperbromidilla. Haloge- nointireaktio voidaan edullisesti suorittaa sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten kloroformissa tai edullisesti dikloorimetaanissa, lämpötilassa -20 - +40 °C, edullisesti -15 - +20 °C. Kaavan II mukaisia yhdisteitä, 30 joissa X on jodi, voidaan valmistaa ioninvaihdolla vastaavasta bromidista.

Menetelmävaihtoehdon b) mukainen reaktio tapahtuu, kun läsnä on katalyyttinen määrä palladiumsuolaa, kuten palladiumasetaattia, ja sopivaa orgaanista emästä, kuten 35 trialkyyliamiinia, esimerkiksi trietyyliamiinia tai tri- 8 87200 n-butyyliamiinia. Reaktio suoritetaan edullisesti myös triaryylifosfiinin, kuten tri-o-tolyylifosfiinin tai tri-fenyylifosfiinin läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuotti-5 messa, kuten ksyleenissä tai tert-butyyliasetaatissa, tai edullisemmin dimetyyliasetamidissa, dimetyyliformamidissa tai liuottimien seoksessa, kuten ksyleeni/dimetyyliform-amidissa, edullisesti samalla kuumentaen. Reaktioseos kuumennetaan edullisesti lämpötila-alueella 60 - 150 °C, edul-10 lisemmin 80 - 110 °C:seen.

Menetelmävaihtoehdon c) mukainen reaktio voidaan suorittaa saattamalla amiinin vesiliuos reagoimaan formaldehydin vesiliuoksen kanssa ja kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa sopivassa liuottimessa, kuten jääetikassa, 15 samalla kuumentaen edullisesti lämpötila-alueella 80 - 100 °C. Vaihtoehtoisesti, mikäli amiinia käytetään vetykloridi-suolan muodossa, reaktio voidaan suorittaa käyttäen liuottimena alkanolia, kuten etanolia, kloorivetyhapon läsnäollessa samalla refluksoiden.

20 Menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti tämän kaavan I

mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R6 on vety, alkylointlaineella R6X, jossa R6 on edellä kaavassa I määritelty ja X on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai mesylaatti. Reaktio 25 suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa, kuten alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa, polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksi-dissa, valinnaisesti samalla kuumentaen. Siten reaktio 30 voidaan suorittaa lämpötilassa 10 - 100 °C.

Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R6 on vety, voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 on tertiaarinen butyyliryhmä. Hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen vetybromidia etikkahapossa liuot-35 timen, kuten dikloorimetaanin, läsnäollessa. Reaktio suo- 9 87200 ritetaan edullisesti matalassa lämpötilassa, esimerkiksi -78 - 35 °C:ssa.

Karboksyylihapot, joita ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R6 on vety, ovat uusia yhdisteitä ja ne 5 ovat käyttökelpoisia kemiallisia välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Menetelmävaihtoehdon g) mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä -CH=CR7C02R6 on cis-konfiguraa-tiossa, voidaan valmistaa säteilyttämällä vastaavaa transit) isomeeriä. Siten, kun trans-isomeerin liuos dikloorimetaa-nissa typpi-ilmakehässä saatetaan alttiiksi päivänvalolle, saadaan cis- ja trans-isomeerien seos ja ne voidaan erottaa toisistaan tavallisilla menetelmillä, kuten fraktioki-teytyksellä ja/tai kromatografiällä.

15 Menetelmävaihtoehdon e) mukaisesti kaavan I mukai sia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiolla fosforaanin Ph3P=CR7C02R6 kanssa sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa tai tolueenissa. Reaktio suoritetaan edullisesti 20 kuumentaen esimerkiksi 40 - 120 °C:seen, edullisesti ref-luksoiden.

/\ / XX· 1 1-CH0 · «-CHCORe^ .

\ // / \\ 1 I · t

Ri»02C /'x /0 2« 3 R-°2Cx /C°2R3 //LcH(0R8)2 I* : ! i 30 /V / \ / \ CH0

r/ N AlkNR ^R 2 RS JJ AlkNRlR2 H

(VI) (VII) (VIII) 10 87200 Välituote V voidaan valmistaa vesipitoisella happo-hydrolyysillä vastaavasta asetaalista VII, jossa R8 on al-kyyliryhmä.

Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan valmistaa alde-5 hydistä VIII reaktiolla kaavan XI ja/tai XII mukaisen yhdisteen kanssa olosuhteissa, jotka on kuvattu kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiselle välituotteesta XI. Välituote VIII voidaan valmistaa bromibentseenijohdannaisesta IX reaktiolla butyylilitiumin kanssa liuottimessa ja 10 sen jälkeen lisäämällä dimetyyliformamidia.

//* \ (°R 8) 2 • · I i *\\ /*\ (IX) 15 ’ Br

Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla a,β-tyydyttymätön ketoni IX reagoimaan amino-esterin X kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten alkanolissa, esimerkiksi etanolissa tai iso-20 propanolissa, ja edullisesti kuumentaen esimerkiksi 40 -150 °C:seen.

A

• | Ij7 CHC0 2R 3 //«-CH = cco2R6 h2n-c^ 25 J CH3 7/ch /c\\ (X) (XI) R5 0 30 a,β-tyydyttymätön ketoni X voidaan valmistaa saat tamalla aldehydi XII reagoimaan ketoesterin XIII kanssa liuottimessa, kuten alkanolissa, esimerkiksi etanolissa tai isopropanolissa, edullisesti kuumentaen. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti katalyytin, kuten piperidiiniase-35 taatin, läsnäollessa.

il 87200 //’\ /ch2co2r4 \ Λ F7 o//C\^

• CH = CC0 oR 6 5 I

CHO

(XII) (XIII) Tämän menetelmän muunnelmassa aldehydi XI voidaan 10 saattaa reagoimaan seoksen kanssa, jossa on aminoesteri XI ja ketoesteri XIII, olosuhteissa, jotka aikaisemmin on esitetty a,β-tyydyttymättömän ketonin X reaktiolle amino-esterin XI kanssa.

Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R4 ovat 15 samoja ja R5 on metyyliryhmä, voidaan valmistaa saattamalla aldehydi XII reagoimaan aminoesterin XI kanssa sopivan happokatalyytin läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista happo-katalyyteistä ovat orgaaniset hapot, kuten oksaalihappo, alkaanihapot, kuten etikkahappo, tai halogeenialkaaniha-20 pot, kuten trikloorietikkahappo tai trifluorietikkahappo, tai niiden pyridiinisuolat, tai sulfonihappo, kuten alkaa-nisulfonihappo, esimerkiksi metaanisulfonihappo, tai aryy-lisulfonihappo, esimerkiksi bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo, tai tetrahalogeeniboorihappo, ku-25 ten tetrafluoriboorihappo. Reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa ja edullisesti lämpötilassa -70 -+30 °C, edullisemmin -30 - +20 °C:ssa. Sopivia reaktion liuottimia ovat aproottiset liuottimet, kuten hiilivedyt, esimerkiksi heksaani tai sykloheksaani, asetonitriili tai 30 eetterit, kuten tertiaarinen butyylimetyylieetteri, diok-saani tai tetrahydrofuraani, tai proottiset liuottimet, kuten alkanoli, esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli.

Kaavan XII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 35 saattamalla 2-halogeenibentsaldehydi, jolla on kaava i2 87200 /Λ

I II

\\ /*\ (XIV) • Hai

CHO

5 jossa Hai on bromi tai jodi, reagoimaan akryyliesterin r7 i CH2=CC02R6 kanssa, olosuhteissa, jotka esitetään reaktiolle kaavan IV mukaisen yhdisteen ja akryyliesterin CH2=CC02R6 10 R7 välillä.

Kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös saattamalla bis-aldehydi XV reagoimaan trifenyylifos-foraanin Ph3P=CR7C02R6 kanssa liuottimessa, kuten kloorime-15 taanissa, dikloorimetaanissa tai tolueenissa.

/\ ί i • · \\ / \

• CHO

20 CHO (XV)

Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yhdisteistä, joilla on kaava 25 // \ • ·

I II

Y'h.X

Λ /C0.R, (XVI>

30 II II

• · / \ / \ r5 n ch3 aminoimalla ja amino-metyloimalla käyttäen menetelmiä, jotka esitetään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista-35 mistä varten.

i3 87200

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös menetelmävaihtoehdon f) mukaisesti α,β-tyydyttymättömän ketonin reaktiolla diaminoesterin XVII kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten alkanolissa, 5 esimerkiksi etanolissa tai isopropanolissa, ja edullisesti kuumentaen esimerkiksi 40 - 150 °C:seen.

/Λ

' " R

\\ /'\ I7 10 · ch = c-co2r6 r„02c ch ζΗ—co2r3

C C

T / \ Γ H,N (CH,) -NR,R2 / \\ 2 2 n 1 2 r5 o 15 (X) (XVII)

Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rj^ ja/tai R2 ovat vetyjä, on tarpeellista käyttää kaavan XVII mukaista diaminoesteriä, jossa Rj ja R2 ovat ryhmä, 20 joka voidaan poistaa, jolloin saadaan vetyatomi. Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rx ja R2 ovat molemmat vetyjä, voidaan valmistaa käyttämällä diaminoesteriä XVII, jossa ryhmä NR1R2 on ftaali-imidoryhmä. Saatava kaavan I mukainen yhdiste, jossa RaR2N on ftaaliamidiryhmä, voidaan .25 sitten muuttaa yhdisteeksi, jossa Rx ja R2 ovat vetyjä, käsittelemällä hydratsiinilla sopivassa liuottimessa, kuten alkanolissa.

Kaavan XVI mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaavojen XI, XIII ja XIV mukaisista yhdisteistä analogi-30 sella reaktiolla reaktion kanssa, joka esitetään aikaisemmin kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi yhdisteistä XI, XII ja XIII.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa toinen ryhmistä Rj ja R2 on vety, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaa-35 vaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa sopiva ryhmä Rt tai i4 87200 R2 on bentsyyliryhmä, sopivalla kloorlmuurahaishapon esterillä ja lopuksi hydrolysoimalla saatu karbamaattijohdannainen. Sopivia kloorimuurahaishapon estereitä ovat halo-geenietyyliklooriformiaatit, kuten trikloorietyyliformi-5 aatti, ja edullisesti tämä reaktiovaihe suoritetaan liuot-timessa, kuten hiilivedyssä, esimerkiksi tolueenissa, ja edullisesti kuumentaen. Saadun karbamaatin, esimerkiksi trikloorietyylikarbamaatin, hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen sinkkiä ja sopivaa happoa, kuten muurahaishappoa 10 tai etikkahappoa, ja valinnaisesti liuottimessa, kuten di-metyyliformamidissa.

Edellä kaavan I mukaisten yhdisteiden yleisessä valmistusmenetelmässä haluttu tuote voidaan saada ja/tai eristää suolamuodossa, edullisesti fysiologisesti hyväk-15 syttävän suolan muodossa. Haluttaessa voidaan tällainen suola muuttaa vastaavaksi vapaaksi kaavan I mukaiseksi emäkseksi käyttämällä tavallisia menetelmiä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa saattamalla yleisen 20 kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa, etyyliasetaatissa tai alkanolissa, kuten etanolissa.

Kun halutaan spesifinen kaavan Ia tai Ib mukainen enantiomeeri, menetelmävaihtoehdon h) mukaisesti se voi-25 daan saada erottamalla vastaavan yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerien seoksesta tavallisia menetelmiä käyttäen. Siten eräässä esimerkissä sopivaa optisesti aktiivista happoa voidaan käyttää muodostamaan suoloja yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerien seoksen 30 kanssa. Saatava isomeeristen suolojen seos voidaan erottaa esimerkiksi fraktiotislauksella yksittäisiksi diastereo-isomeerisiksi suoloiksi, joista haluttu kaavan Ia tai Ib mukainen enantiomeeri voidaan eristää joko vapaana emäksenä tai sen muuna suolana.

15 87200

Kaavojen V, IX, XI, xm, χιν, XVI Ja xvii mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien kanssa.

5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden kykyä rajoittaa tai estää kalsiumionien vaikutusta suonten sileiden lihasten toimintaan määritettiin käyttämällä depolarisoitua jäniksen korvavaltimoa, joka oli valmistettu Toward, R. et. ai.'in julkaisussa Br. J. Pharmacol. 75 (1982), 1 508, 10 esittämän menetelmän mukaisesti.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus osoitettiin antamalla yhdistettä laskimonsisäisesti ja/tai suun kautta urospuolisille, spontaanisti korkean verenpaineen omaaville rotille.

15 Tässä kokeessa testattavaa yhdistettä annetaan joko suun kautta tai suonensisäisesti eri annospitoisuuksia ja verenpaineen muutokset mitataan. Saatujen tulosten mukaan määritetään annos, joka tarvitaan alentamaan verenpainetta 25 %, ja tähän viitataan ED25-arvona (ilmaistuna 20 mg/kg:ina). Samanaikaisesti tarkkaillaan myös sydämen sy-kintänopeutta.

Tässä kokeessa esillä olevan keksinnön mukaisesti saaduilla yhdisteillä, joissa R7 on vety, on erittäin merkittävä etu verrattuna FI-patenttihakemusjulkaisussa .25 85 3206 esitettyihin vastaaviin yhdisteisiin, sillä esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden ED25-ar-voilla saadaan paljon pienempi sydämen sykintänopeuden lisäys. Siten esimerkiksi edullinen tunnettu yhdiste (FI-patenttihakemusjulkaisun 85 3206 esimerkin 1 yhdiste) li-30 sää sydämen sykintänopeutta 21 % ED25-annoksellaan (0,33 mg/kg). Sen sijaan jäljempänä esitetyn esimerkin 2(b) yhdiste lisäsi sydämen sykintänopeutta vain 10 %:lla ED25-annoksellaan (0,34 mg/kg). Samoin jäljempänä esitettyjen esimerkkien 1, 2(a), 2(c) ja 4 yhdisteet lisäsivät sydämen 35 sykintänopeutta vain 13 %:lla, 10 %:lla, 10 %:lla ja vas- i6 8 7200 taavasti 13 %:lla vastaavilla ED25-annoksillaan. Havaitut vaikutuserot sydämen sykintänopeuteen osoittavat selvästi, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet aiheuttavat vähemmän ei-toivottuja sivuvaikutuksia 5 kuin tunnetut yhdisteet. Mainittujen esimerkkien yhdisteet eroavat tunnetuista yhdisteistä vain 2-aseman substituen-tin suhteen.

Jäljempänä olevassa taulukossa esitetään saatuja ED25-arvoja esillä olevan keksinnön mukaisesti valmisteli) tuilla yhdisteillä, joissa R7 on C1.3-alkyyli, ja yhdisteille, joissa 2-aseman substituentti 1,4-dihydropyridiiniren-kaassa on metyyliryhmä. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ED25-arvot ovat kauttaaltaan pienempiä kuin vertailuyhdisteellä saadut arvot. Esimerkkien numerot 15 viittaavat jäljempänä esitettyihin esimerkkeihin.

Taulukko

Kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus

20 Q

^CH^CRjCOiR* C2H,02C^ 1/COAHj CHj^ n '"''CHjR 3 H 25 _R R6_R7_ ED7^ (mg/kg) Esim, nro H C2H5 CH3 23 NHCH3 C2H5 CH3 3,3 2(d) N(CH3)2 C2H5 CH3 4,7 2(f) 30 H C2H5 C2H5 9,3 NHCH3 C2H5 C2H5 3,1 5 N(CH3)2 C2H5 C2H5 5,2 2(g) H (CH2)2CH3 CH3 13 N(CH3)2 (CH2)2CH3 CH3 2,4 2(i) 35 _ i7 87200 Näissä kokeissa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan erityisen edullinen aktiivisuusprofiili ja suhteellisen pitkä vaikutusaika.

Näin keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet 5 kiinnostavat lääkkeinä hoidettaessa korkeaa verenpainetta ja sairauksia, joille on tyypillistä palautuva ilmateiden ahtautuminen, kuten astmaa ja kroonista keuhkoputkentuleh-k dusta.

Yhdisteet ovat mahdollisesti käyttökelpoisia myös 10 hoidettaessa sydän-verisuonisairauksia, kuten sydänkouris- tusta, sydänlihaksen verettömyyttä, verentungosta aiheuttavaa sydänvikaa, aivojen verisuonisairauksia ja perifeerisiä sairauksia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida ta-15 valliseen tapaan käytettäviksi yhden tai useampien farma seuttisten kantajien ja lisäaineiden kanssa.

Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja sisältäviä yhdisteitä on valmistettu annosteltaviksi suun kautta, kielen alta, 20 ihon läpi, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti tai peräsuolen kautta, tai annosteltaviksi inhalaatiolla tai hengitysteiden kautta.

Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten voi koostumus olla esimerkiksi tabletteina, jotka voivat olla 25 päällystettyjä kalvolla tai sokerilla, kapseleita, jauhei ta, rakeita, liuoksia siirapit mukaan lukien tai suspensioita, jotka on valmistettu tavanomaisesti käyttäen hyväksyttäviä lisäaineita.

Kielen alta tapahtuvaa annostelua varten valmisteet 30 voivat olla tabletteja tai pastilleja, jotka on valmistettu tavalliseen tapaan.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä annostella bolus-injektiona tai jatkuvalla infuusiolla. Valmisteet voivat olla suspensioina, 35 liuoksina tai emulsioina öljy- tai vesiväliaineissa ja ne 18 87200 voivat sisältää muita valmistusaineita, kuten suspendoi-via, stabiloivia ja/tai dispergoivia aineita.

Ruiskeena tapahtuvaa annostelua varten nämä voivat olla yhden annoksen käsittävinä valmisteina tai useamman 5 annoksen sisältävinä valmisteina, joissa on edullisesti mukana säilytysainetta.

Vaihtoehtoisesti voi aktiivinen aineosa ruuansulatuskanavan ulkopuolista annostelua varten olla jauheena, johon lisätään sopiva väliaine.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa voi teiksi tai rasvoiksi ihon läpi tapahtuvaa annostelua varten, ja peräpuikoiksi tai peräruiskeiksi peräsuolen kautta tapahtuvaa annostelua varten.

Inhalaatiolla tapahtuvaa annostelua varten kaavan I 15 mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että ne voidaan hengittää hyvin hienona aerosoli/jauhe-dispersiona.

Ehdotettu kaavan I mukaisen aktiivisen yhdisteen annos ihmisellä on alueella 0,03 - 100 mg, ja se voidaan annostella yhtenä tai useampana annoksena. Tarkka käytet-20 tävä annos riippuu potilaan iästä ja tilasta ja myös annostelutavasta .

Suun kautta annosteltaessa annostellaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ihmiselle annoksena 0,3 - 40 mg päivässä. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annostellaan 25 yhdisteitä 0,01 - 2 mg, edullisemmin 0,03 - 1 mg päivässä.

Inhalaatiolla tapahtuvaa annostelua varten annostellaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ihmiselle annoksena 0,1 - 10 mg päivässä.

Suun kautta käytettäessä annostellaan kaavan I mu-30 kaista yhdistettä kaksi kertaa, ja edullisemmin kerran päivässä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Lämpötilat annetaan Celsius-asteina. Kaikissa esimerkeissä lyhenteellä TLC tarkoitetaan ohutkerroskromato-35 grafiaa käyttäen piioksidilevyjä, ellei toisin ole esitet- i9 87200 ty, ja käyttäen liuottimena asetaatti/sykloheksaani/meta-nolia (7:3:2). Pylväskromatografia suoritettiin silikagee-lillä eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaani/metanolilla (7:3:2), ellei toisin ole esitetty.

5 Välituote 1 4- (2-bromifenyyli) -1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinikarboksyylihappo, dietyyliesteri Välituote 2 (E)-3-(2-formyylifenyyli)-2-propeenihappo, 1,1-di-10 metyylietyyliesteri Välituote 3 (E) -4-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-1-propen-yyli) f enyyli) -1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyri-diinidikarboksyylihappo, dietyyliesteri 15 Välituote 4 a) (E)-3-(2-formyylifenyyli)-2-metyyli-2-propeeni-happoetyy1iesteri

Liuos, jossa oli 2-(trifenyylifosforanyylideeni)-propaanihappoetyyliesteriä (8 g) kuivassa dikloorimetaa-20 nissa, lisättiin liuokseen, jossa oli ortoftaalialdehydiä (2,9 g) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml) 0 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja öljy otettiin talteen dietyylieette-riin. Kiinteä trifenyylifosfiinioksidi suodatettiin, pestiin eetterillä ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin :25 saatiin väritön öljy, joka eluoitiin silikageelipylväässä (dietyylieetteri/petrolieetteri, 1:1), jolloin saatiin otsikon tuotetta värittömänä öljynä (4,3 g).

Samalla tavalla valmistettiin b) (E)-3-(2-formyylifenyyli)-2-metyyli-2-propeeni- 30 happo-1,1-dimetyylietyyliesteri Lähtien 2-(trifenyylifosforanyylideeni)propaanihap-po-1,1-dimetyylietyyliesteristä ja ortoftaalialdehydistä.

c) (E)-3-(2-formyylifenyyli)-2-etyyli-2-propeeni-happoetyyliesteri 35 Liuos, jossa oli 2-(trifenyylifosforanyylideeni)bu- taanihappoetyyliesteriä (5,6 g) kuivassa dikloorimetaanis- 2o 87200 sa (10 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli ortoftaalialde-hydiä (2 g) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml) 0 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja öljy otettiin talteen dietyyli-eetterillä. Kiinteä trifenyylifosfiinioksidi suodatet-5 tiin, pestiin eetterillä ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin väritön öljy, joka eluoitiin silikageeli-pylväässä (gradientti: petrolieetteri/etyyliasetaatti, 9:1 - 8:2), jolloin saatiin otsikon tuotetta värittömänä öljynä (3 g).

10 Välituote 5 a) (E)-4-(2-(3-etoksi-3-okso-2-metyyli-1-propenyy- li) f enyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiini- dikarboksyylihappodietyyliesteri

Liuotettiin 3-amino-2-buteenihappoetyyliesteri 15 etikkahappoon (3 ml) ja käsiteltiin tuotteen 4a) (3 g) liuoksella etikkahapossa (5 ml) huoneen lämpötilassa. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja kaadettiin sitten veteen ja uutettiin dietyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 5-%:isella NaHC03:lla ja sitten 20 vedellä ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin saatiin keltainen öljy, joka eluoitiin kahdesti silikagee-lipylväässä (petrolieetteri/etyyliasetaatti, 7:3), jolloin saatiin keltainen kiinteä aine.

Tämä aine uudelleenkiteytettiin petrolieetteri/di-25 etyylieetteristä (1:1), jolloin saatiin otsikon tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,45 g); sp. 105 -106 °C.

Samalla tavalla valmistettiin b) (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyylietoksi)-3-okso-2-me- 30 tyyli-l-propenyyli)fenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dime- tyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylieste- ri

Sp. 130 -131 °C. Lähtöaineina olivat välituote 4b) ja 3-amino-2-buteenihappoetyyliesteri.

2i 87200 c) (E)-4-(2-(3-(3-etoksi-3-okso-2-etyyli-l-propen-yyli) fenyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridii-nidikarboksyylihappodietyyliesteri

Liuos, jossa oli välituotetta 4c) (6 g) etanolissa 5 (50 ml), jäähdytettiin -10 °C:seen ja sitten lisättiin tri- fluorietikkahappoa (4 ml) ja sen jälkeen liuos, jossa oli 3-amino-2-buteenihappoetyyliesteriä (17 g) etanolissa (50 ml). Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin, 10 pestiin 10-%:isella HClrlla (3 x 50 ml) ja sitten vedellä ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen silikapylvästä (petrolieetteri/dietyylieetteri-gradientti, 7:3 - 3:7), jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana 15 kiinteänä aineena; sp. 92 - 94 °C.

Välituote 6 (E)-4-(2- (2-karboksi-l-propenyyli) fenyyli-1,4-di-hydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihap-podietyyliesteri 20 Liuokseen, jossa oli välituotetta 5b) (5 g) di- kloorimetaanissa (30 ml) -78 °C:ssa, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 33 % etikkahappo/HBr:a (15 ml) dikloori-metaanissa (30 ml). Seosta lämmitettiin sitten -30 °C:seen ja sekoitettiin -30 °C:ssa 20 minuuttia. Seos kaadettiin 25 jääveteen, lisättiin NaHC03:a (5 g) ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla, pestiin vedellä ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin petrolieetteri/etyyliasetaatis-ta (1:1), jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana kiin-30 teänä aineena (3,5 g); sp. 205 - 207 °C.

Välituote 7 (E) -4- (2- (3-propoksi-3-okso-2-metyyli-l-propenyy-li) fenyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiini-dikarboksyylihappodietyyliesteri 35 Sekoitettiin suspensiota, jossa oli välituotetta 6 a), propyleenibromidia ja kaliumkarbonaattia dimetyyli- 22 87200 formamidissa, huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin sitten kauttaaltaan vedellä ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin saatiin öljy, joka jauhettiin petrolin kans-5 sa ja uudelleenkiteytettiin petrolieetteristä, jolloin saatiin otsikon tuotetta; sp. 108 - 110 °C.

Välituote 8 4- (2- f ormyylif enyyli) -1,4-dihydro-2-dimetyyliamino-metyy1i-6-metyyli-3,5-pyridi inidikarboksyy1ihappo-10 dietyyliesteri

Pyridiinivetybromidiperbromidia (3,2 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-(2-formyylifenyyli)-l,4-dihydro- 2,6-dime tyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylieste-riä (3,15 g) ja pyridiiniä (1,3 ml) dikloorimetaanissa 15 (100 ml) 0 °C:ssa, ja sekoitettiin 0,5 tuntia. Tämän jäl keen seos jäähdytettiin -10 °C:seen, käsiteltiin dimetyyli-amiinilla (10,6 ml) ja sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen etyyliasetaatilla. Kiinteä aine suodatettiin pois ja liuos haih-20 dutettiin kuiviin, jolloin saatiin punainen öljy, joka eluoitiin silikageelipylväässä (etyyliasetaatti/petroli-eetteri/metanoii, 7:3:1), jolloin saatiin otsikon yhdis-tettä keltaisena kiinteänä aineena (petrolieetteristä) (2,3 g); sp. 115 - 120 °C. TLC (CH2Cl2/metanoli, 95:5), Rf :‘":25 - 0,38.

Välituote 9 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-(E)-4-(2-(2-karboksietenyyli)fenyyli)-l,4-dihydro-3,5-pyridii-nidikarboksyylihappodietyyliesteri, vetybromidi . 30 Pyridiinivetybromidiperbromidi lisättiin liuokseen, jossa oli (E )-4-(2-(2-karboksietenyyli)fenyyli)-l,4-dihyd-ro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyyli-esteriä (3,5 g) ja pyridiiniä (2 ml) dikloorimetaanissa (100 ml) 0°C:ssa, ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 . . 35 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin -10 °C:seen ja siihen lisättiin hitaasti dimetyyliamiinia (10,6 ml). Seosta se- 23 8 7200 koitettiin -10 °C:ssa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen metanolilla, jolloin saatiin otsikon tuotetta kiinteänä keltaisena aineena, joka uudel-leenkiteytettiin petrolieetteri/metanolista (8:2) (2,7 g); 5 sp. 145 - 150 °C (hajoaa). TLC (CH2Cl2/metanoli, 8:2) Rf = 0,50.

Välituote 10 3 - amino- 4 -dime tyyl iamino- 2-buteenihappoetyy 1 ies ter i

Pyridiinivetybromidiperbromidi (48 g) lisättiin 10 liuokseen, jossa oli etyyliasetoasetaattia (19,4 g) vedettömässä metyleenikloridissa (500 ml), huoneen lämpötilassa 20 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja lisättiin sitten tipoittain liuokseen, jossa oli dimetyyliamii-nia (48,8 g) vedettömässä metyleenikloridissa (100 ml), 15 -15 - 0 °C:ssa 1 tunnin aikana. Saatu seos jäähdytettiin -20 °C:seen ja ammoniakkia kuplitettiin seoksen läpi samalla sekoittaen 1 tunnin ajan ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio eteni loppuun, kun se jätettiin yön yli noin 5 °C:seen. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös käsi-20 teltiin eetterillä, kiinteä aine suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografialla käyttäen silikagee-liä, jolloin saatiin otsikon tuotetta (10,8 g) oranssina öljynä. TLC Rf = 0,4.

: 25 Välituote 11 a) 2-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyy-li)fenyyli)metyleeni-3-oksobutaanihappo,metyylies-teri

Liuosta, jossa oli piperidiiniä (0,11 g) ja etikka-..‘30 happoa (0,078 g) isopropanolissa (1 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 2 (5,2 g) ja metyyliasetoase-taattia (2,55 g) isopropanolissa (15 ml). Seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 1 tunti, sitten liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen eetterillä (100 ml). Liuos pes-.35 tiin 1 N HCl:lla, vedellä, kyllästetyllä bikarbonaatti-liuoksella ja sitten jälleen vedellä ja kuivattiin 24 87200

NajSC^illa. Haihduttamalla liuotin saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (gradientti: petroli/- eetteri, 7:3 - 1:1), jolloin saatiin otsikon tuote vaaleana öljynä (4,2 g; E/Z-isomeerien seos).

5 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: b)2-(2-(3-(l,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyy-li ) fenyyli )metyleeni-3-oksobutaanihappoetyyliesteri Valmistettiin välituotteesta 3 ja etyyliasetaatista.

10 Esimerkki 1 2-aminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli)fenyyli-1,4-dihydro- 3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyyliesterivety-bromidi 15 Pyridiinipvetybromidiperbromidia (13,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 3 (15,4 g) ja pyridiiniä (5 ml) vedettömässä metyleenikloridissa (350 ml), 0 °C:ssa 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 0-3 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten tiputettiin ammoniakin kyllästettyyn 20 liuokseen metyleenikloridissa (180 ml) -10 °C:ssa 30 minuutin aikana. Liuoksen läpi laskettiin ammoniakkia samalla sekoittaen 1,30 tuntia -10 - -5 °C:ssa ja sitten 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä pyridiinivetybromidi suodatettiin ja liuos pestiin 0,1 N HBr:lla ja suolaliuoksella. 25 Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväkroma-tografialla, jolloin saatiin otsikon tuotetta (4,2 g); sp. 165 - 168 °C. TLC Rf = 0,2.

Esimerkki 2 a) 2-isopropyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2- 30 (3- (1,1-dimetyylietoksi) -3-okso-l-propenyyli) fenyy li) -1, 4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodie-tyyliesterivetybromidi

Pyridiinivetybromidiperbromidi (4,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 3 (5,1 g) ja pyridiiniä 35 (1,75 ml) vedettömässä metyleenikloridissa (125 ml).

25 87 200 O °C:ssa 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 0-3 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten tiputettiin liuokseen, jossa oli isopropyyliamiinia (6,5 ml) metyleenikloridissa (50 ml), 0 °C:ssa 20 minuutin aikana. Saatua seosta sekoitet-5 tiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine suodatettiin ja liuos pestiin 0,1 N HBr-liuoksella ja suolaliuoksella. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös käsiteltiin etyyliasetaatti/etyylieetterillä, jolloin saatiin keltainen otsikon yhdisteen saostuma (3,1 g); sp. 218 -10 220 °C. TLC Rf = 0,28.

Otsikon yhdisteen vapaata emästä; sp. 135 - 137 °C; saatiin käsittelemällä vetybromidia epäorgaanisella emäksellä.

Mikroanalyysi C29N<0N2O6:lle: 15 Laskettu: C 67,94 H 7,86 N 5,46 Saatu: C 68,21 H 7,84 N 5,49.

Käsittelemällä emäs ekvimolaarisella määrällä kloo-rivetyhappoa saatiin vastaava vetykloridi; sp. 204 -205 °C.

20 Samalla tavalla valmistettiin b) 2-metyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3-(1,1-dime tyyl letoksi) -3-okso-l-propenyyli) fenyyli ) - 1.4- dihydro-3,5-pyridiiniikarboksyylihappodietyyli-esterivetybromidi 25 (5,5 g); sp. 208 - 210 °C. TLC Rf = 0,125. Välituot teesta 3 (10,2 g) ja metyyliamiinista (10 ml).

Otsikon tuotteen vapaa emäs saatiin käsittelemällä vetybromidi natriumhydroksidin liuoksella; sp. 151 -153 °C.

30 c) 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3- (1,1-dime tyy lietoksi) -3-okso-l-propenyyli) fenyyli) - 1.4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyy-liesterivetybromidi (1,6 g); sp. 192 - 194 °C. TLC Rf = 0,33. Välituot-35 teestä 3 (5,1 g) ja dimetyyliamiinista (5 ml).

26 8 7 200 d) 2-metyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3-etoksi-3-okso-2-metyyli-l-propenyyli)fenyyll)-1,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies-teri 5 (3 g); sp. 96 - 98 °C. TLC (etyyliasetaatti/metano- li, 1:1) Rf = 0,22. Välituotteesta 5 a) (5,08 g) ja metyy-liamiinista (7 ml).

Vastaava vetybromidisuola saatiin käsittelemällä vapaan emäksen liuos (940 mg) metanoli/asetonissa (3:1) 10 0,1 N HBr:lla (20 ml). Seos kuivattiin vakuumissa ja käsi teltiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin vetybromidi (850 mg); sp. 245 - 247 °C.

Vastaava kloorivetysuola saatiin myös; sp. 230 - 232 °C.

15 e) 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-2-(2- (3-propoksi-3-okso-2-metyyli-l-propenyyli) fenyyli) - 1.4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyy-liesterivetykloridi

Sp. 198 - 199 °C. TLC Rf = 0,50. Välituotteesta 7 20 (2,6 g) ja dimetyyliamiinista (2,7 ml).

f) 2-propyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3- (1,1-dimetyylietoksi) -3-okso-l-propenyyli) fenyyli) - 1.4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyy-liesteri 25 (2,7 g); sp. 70 - 75 °C. TLC Rf = 0,34. Välituot teesta 3 (4,55 g) ja propyyliamiinista (5,1 ml).

Vastaava vetykloridisuola saatiin käsittelemällä vapaan emäksen liuos (2,6 g) asetonissa (50 ml) 0,2 N HCl:lla (26 ml). Seos kuivattiin tyhjössä ja käsiteltiin 30 dietyylieetterillä, jolloin saatiin vetykloridi; sp. 182 -184 °C. TLC Rf = 0,33.

g) 2-metyylianiinometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3-propoksi-3-okso-2-metyyli-l-propenyyli)fenyyli)- 1.4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappo, 35 dietyyliesteri, vetykloridi (0,67 g); sp. 206 - 208 °C. TLC (etyyliasetaatti/- 27 87200 sykloheksaani/metanoli, 7:3:2) Rf = 0,21. Lähtien välituotteesta 7 (2,66 g) ja metyyliamiinista (1,9 ml). Esimerkki 3 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4- (E) - (2- (3-(1,1-5 dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-1,4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies-teri i) 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(2-bromifenyyli) -1, 4-dihydro-3, 5-pyridiinidikarboksyylihappo- 10 dietyyliesteri

Pyridiinivetybromidiperbromidi (7,68 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 1 (6,86 g) ja pyridiiniä (2,6 ml) vedettömässä metyleenikloridissa (100 ml), 0 °C:ssa 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 40 minuuttia ja lisättiin dimetyyliamiinin (6,3 g) liuok seen metyleenikloridissa (50 ml) 0 °C:ssa 20 minuutin aikana. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, kiinteä aine suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin 0,1 N natriumhydroksidilla ja 20 vedellä. Etyyliasetaatti haihdutettiin pois ja jäännös eluoitiin silikageelipylväällä (etyyliasetaatti/syklohek-saani, 3:7), jolloin saatiin otsikon tuotetta (4 g); sp. 142 - 143 °C. TLC Rf = 0,36.

ii) 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3- 25 (1,1-dimetyylletoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli- 1,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyy-liesteri

Seosta, jossa oli vaiheen i) tuotetta (3,71 g), tert-butyyliakrylaattia (1,21 ml), tri-n-butyyliamiinia (2 30 ml), palladiumasetaattia (0,0225 g), trifenyylifosfiinia (0,05 g) ja tetrahydrofuraania (5 ml), kuumennettiin samalla sekoittaen 110 °C:ssa 72 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskea öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografialla 35 käyttäen silikageeliä ja eluoiden etyyliasetaatti/metano-lilla (9:1), jolloin saatiin otsikon tuotetta keltaisena 28 8 7 2 0 0 kiinteänä aineena (1,15 mg); sp. 146 - 148 °C. TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 9:1) Rf 0,38.

Otsikon yhdiste maleiinihapon kanssa antoi maleaat-tisuolan; sp. 154 - 156 °C.

5 Esimerkki 4 2- (2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli)-4-(E)-(2-(3-(l,l-dimetyylletoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihap-podietyy 1 iesteri 10 Seosta, jossa oli välituotetta 3 (4,6 g), 35 % di- metyyliamiiniliuosta (3 ml), 40 % formaldehydiliuosta (1,15 ml) ja etikkahappoa (10 ml), refluksoitiin 5 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin vettä (150 ml) ja sitten 10-%:ista NaOH-liuosta, kunnes pH oli 9.

15 Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja eluoi-tiin silikageelipylväällä (1,1,1-trikloorietaani/metanoli, 1:1), jolloin saatiin dietyylieetteri/n-heksaanista ki-teyttämisen jälkeen otsikon yhdistettä (0,9 g); sp. 150 -151 °C. TLC (1,1,1-trikloorietaani/metanoli, 1:1) Rf = 20 0,21.

Esimerkki 5 2 -metyy 1 iaminome tyy 1 i-6-metyyli-4- (E) - (2 - (3-etoksi- 3- okso-2-etyyli-l-propenyyli)fenyyli)-1,4-dihydro- 3,5-pyridiinikarboksyylihappodietyyliesteri 25 Pyridiinivetybromidiperbromidia (3,2 g) lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli välituotetta 5 c) (4 g) ja pyridiiniä (1,3 ml) metyleenikloridissa (100 ml), 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen kylmä liuos lisättiin tipoittain metyyli-30 amiinin (5 g) liuokseen metyleenikloridissa (30 ml) -30 °C:ssa 15 minuutin aikana. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 1 tunti, jonka aikana lämpötila nousi 0 °C:seen ja seos kaadettiin sitten jää/vesi-seokseen. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 10-%:ista natriumhydroksidin 35 vesiliuosta, uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin saatiin 29 87200 öljy (4,5 g), joka eluoitiin silikageelipylväällä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3 g); sp. 78 - 80 °C.

Esimerkki 6 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4- (E) -(2-(3-(1,1-5 dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-1,4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies-terivetykloridi

Liuokseen, jossa oli välituotetta 3 (10 g) metylee-nikloridissa (120 ml) jäähdytettynä -20 °C:seen, lisättiin 10 pyridiiniä (1,7 ml) ja pyridiniumbromidiperbromidia (6,68 g). Seoksen lämpötilan annettiin nousta +4 °C:seen. Tämän jälkeen lisättiin N,N-dimetyyliamiinia (4,9 g) ja lämpötilan annettiin nousta +15 °C:seen 1 tunnin aikana. Liuos kaadettiin jää/vesi-seokseen (noin 200 ml) ja orgaaninen 15 kerros erotettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin kahdesti 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella (2 x 50 ml) ja vedellä (2 x 200 ml). Vesifaasi kuivattiin Na2S04:lla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin punainen öljy, 20 joka otettiin talteen etyyliasetaatilla (25 ml) ja käsiteltiin 1,2 M kloorivetyliuoksella etyyliasetaatissa (20 ml). Seos jätettiin seisomaan 0 °C:seen 1 päiväksi, suodatettiin ja kiinteä keltainen aine pestiin etyyliasetaatilla ( 5 ml ) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon 25 tuotetta keltaisena kiinteänä aineena (7,6 g); sp. 190 -193 °C. TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 8:2) Rf = 0,43. Esimerkki 7 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4- (E) - (2-(3-(1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-1,4-30 dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies- terivetykloridi Välituotetta 10 (6,25 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 11 b) (5 g) isopropyylialkoholissa (50 ml) ja seos lämmitettiin 40 - 45 °C:seen 48 tunniksi. Liuo-35 tin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jolloin saatiin oranssi jäännös, joka liuotettiin metyleenikloridiin (100 30 8 7 2 °0 ml) ja pestiin kahdesti laimealla kloorivetyhapon vesi-liuoksella. Orgaaninen kerros konsentroitiin tyhjössä ja jäännös uutettiin silikageelipylväässä (etyyliasetaatti/-metanoli, 9:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltai-5 sena kiinteänä aineena (0,9 g); sp. 190 - 193 °C. TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 8:2) Rf = 0,43.

Esimerkki 8 a) (-)-(S)-(E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli) fenyyli) -2-dimetyyliaminometyyli-10 6-metyyli-l,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyyli- happo, dietyyliesterivetykloridi (- )-dibentsoyyli-L-viinihappomonohydraattia (8,0 g) lisättiin liuokseen, jossa oli (E )-4-(2-(3-(1,1-dimetyyli-etoksi )-3-okso-l-propenyyli )fenyyli )-2-dimetyyliaminome-15 tyyli-6-metyyli-l, 4-dihydro-3,5-pyridiinifikarboksyylihap- po, dietyyliesteriä (esimerkki 3) (10,6 g) isopropanolissa (360 ml), ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 20 tuntia. Keltaiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin 3 kertaa uudelleenki-20 teyttämällä isopropanolista. Kiinteä aine (1,50 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) ja käsiteltiin 10-%:isella natriumhydroksidilla (40 ml). Orgaaninen kerros haihdutettiin, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml) ja tehtiin happamaksi 1,2 N kloorivetyhapolla 25 etyyliasetaatissa (2 ml). Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,63 g); sp. 202 - 203 °C. TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 8:2) Rf = 0,43. aD20 * -69,2° ( c = 1,04, 95-%:isessa etanolissa). Samalla tavalla valmistettiin 30 b) (+)-(R)-(E)-4-(2-(3-(l,1-dimetyylietoksi)-3- okso-l-propenyyli) fenyyli) -2-dimetyyliaminometyyli- 6-metyyli-l, 4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyyli-happo, dietyyliesterivetykloridi (0,65 g). TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 8:2) Rf = 35 0,43; aD20 = +68,5° (c = 1,04, 95-%:isessa etanolissa). Esi merkin 3 yhdisteestä (10,6 g) yhdessä (+)-dibentsoyyli-D- 31 87200 viinihappomonohydraatin (8,0 g) kanssa; sp. 203 °C. Esimerkki 9 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-(E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-1-5 1,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyy- liesteri

Liuokseen, jossa oli välituotetta 8 (2,3 g) toluee-nissa (20 ml), lisättiin trifenyylifosforanyylideenietik-kahappoa ja 1,1-dimetyylietyyliesteriä (0,38 g), ja seosta 10 kuumennettiin samalla refluksoiden 8 tuntia. Fosforaania lisättiin vielä (0,38 g) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 8 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (dikloorimetaani/metanoli, 95:5), jolloin saatiin otsikon tuotetta keltaisena kiin-15 teänä aineena (0,1 g) (petroli/eetteristä, 8:2); sp. 146 -148 °C. TLC (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) Rf = 0,30; TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 9:1) Rf = 0,38.

Esimerkki 10 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli- (E) -4- (2-(3-(1,1-20 dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-1,4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies-teri, vetybromidi

Suspensiota, jossa oli välituotetta 9 (0,1 g) ja kaliumkarbonaattia (1 g) N,N-dimetyyliformamidissa (10 25 ml), käsiteltiin pienellä määrällä tert-butyylibromidia (2,74 g) samalla voimakkaasti sekoittaen huoneen lämpötilassa 4 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja kaadettiin sitten veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin kauttaaltaan vedellä ja kuivat-30 tiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin saatiin öljy (0,07 g).

Emäsnäyte käsiteltiin HCl/MeOH:lla etyylieetteris-sä, jolloin saatiin otsikon tuote keltaisena kiinteänä aineena; sp. 190 - 193 °C. TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 35 8:2) Rf = 0,43.

Claims (11)

1. 32 37200
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-alkyyli-2-aminoalkyyli-4-fenyyli-l, 4-dihydropyridiini-3, 5-dikar-5 boksylaattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava //\ I il *\ /*\ ?7 10. ch=cco2r6 (i) Rl,°2c\ / \ • · II II • · / \ / \
3. 15 R5 AlkNR jR 2 jossa R^ on vety tai C^_4~alkyyli, on vety tai 4~ alkyyli, Alk on metyleeni- tai etyleeniryhmä; R^ ja R4 ovat suoraketjuisia C1_4-alkyyliryhmiä; R5 on C14-alkyy-20 li; Rg on C^^-alkyyli ja R^ on vetyatomi tai C^^-alkyy-li; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Alk on metyleeni, yhdiste, jolla on kaava 25 • · I II \\ / \ T7 CH=CC02R6 (II) 30 R-°2C\ /x /CO 2R 3 • · II II • · / \ / \ Rs g ch2x 33 87200 jossa X on poistuva ryhmä ja - R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin R1R2NH kanssa, jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden trans-isomeerien val-5 mistamiseksi, joissa R^ ja/tai R2 eivät ole vetyjä, yhdiste, jolla on kaava /A f il 10 ^ / V , • Hai (IV) R4°2Cx /C02R3 • · Il II • · B r \ / \
4. 15 R5 N AlkNR ^2 jossa R^ - Rg merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan akryyliesterin CH2=CRyC02Rg kanssa, jolloin R^ ja R^ merkitsevät samaa 20 kuin edellä, palladiumsuolan tai orgaanisen hapon läsnäollessa; tai (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Alk on etyleeni, yhdiste, jolla on kaava 25 /A • ♦ I II • · R W / \ I 7 ch=cco2r6 (III)
5. 30 R 2C\ f\ /C02R3 ♦ · II II • · / \ / \ R 5 N CH3 34 87200 jossa Rg - R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin R^R2NH tai sen suolan ja formaldehydin kanssa; tai (d) esteröidään kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R^ on 5 vety, vastaava happo; (e) yhdiste, jolla on kaava Λ • · I II 10 \ Λ • CHO A /C02r3 <V) • V II . Il 15 / \ / \
6. 3 R5 N AIkNR 1 R 5 H jossa R^ - R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyylifosforaanin Ph3P=CR7C02Rg kanssa, 20 jolloin R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä; tai (f) yhdiste, jolla on kaava A 25. il I7 \ /-ch = C-C02Rs JH (x) c l 30 / \\ r5 o jossa R4, R5, Rg ja R? merkitsevät samaa kuin edellä, saa-35 tetaan reagoimaan diaminoesterin kanssa, jolla on kaava 35 87200 /02R3 CH II C H2N (CH2) NR ]_R 2
7. 5 L 1 n (XVII) jossa R^, R2 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä tai ne 10 voidaan muuttaa tällaisiksi ryhmiksi; tai (g) kaavan I mukaisen yhdisteen cis-isomeerin valmistamiseksi liuosta, jossa on vastaavaa kaavan I mukaista trans-isomeeria, säteilytetään; tai (h) erillisten S- ja/tai R-enantiomeerien valmistamiseksi 15 kaavan I mukaisille yhdisteille, kaavan I mukaisen yhdis teen sopiva cis- tai trans-isomeeri erotetaan käyttämällä optisesti aktiivista happoa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
8. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-dimetyyliami-nometyyli-6-metyyli-4-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi)-3-okso- 1-propenyyli)fenyyli-l,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksyy-lihappodietyyliesteri tai sen fysiologisesti hyväksyttävä 25 suola.
9. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen transisomeeri.
10. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden
11. 30 S-enantiomeerit. 36 87200