CS262100B1 - 1-substituted 2-//4-methyl-1-piperazinyl/acetyl/-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido/3,4-b/indoles and hydrochlorides them - Google Patents
1-substituted 2-//4-methyl-1-piperazinyl/acetyl/-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido/3,4-b/indoles and hydrochlorides them Download PDFInfo
- Publication number
- CS262100B1 CS262100B1 CS875454A CS545487A CS262100B1 CS 262100 B1 CS262100 B1 CS 262100B1 CS 875454 A CS875454 A CS 875454A CS 545487 A CS545487 A CS 545487A CS 262100 B1 CS262100 B1 CS 262100B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyrido
- tetrahydro
- methyl
- indoles
- hydrochlorides
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 1-substituované (methyl nebo fenyl) 2-[(4-methyl-l-piperazinyl)- acetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]-, indoly a jejich hydrochloridy. Tyto látky se vyznačují protivředovoú účinností při orálním podání a při nízké akutní toxicitě. Účinnost byla prokázána na modelu vředové choroby, kterým jsou léze ve stěně krysího žaludku vyvolané indomethacinem. Látky podle řešení lze připravit substitučními reakcemi obdobně 1-substituovaných 2-(chloracetylj-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [ 3,4-b ] - indolů s 1-methylpiperazinem. Produkty jsou bazické povahy a poskytují soli, z nichž vý hodné hydrochloridy jsou zahrnuty do předmětů řešení.The solution lies in the field of synthetic drugs. Its subject matter is 1-substituted (methyl or phenyl) 2 - [(4-methyl-1-piperazinyl) - acetyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] -, indoles and their hydrochlorides. These substances do they have anti-ulcer activity in oral form administration and at low acute toxicity. Efficiency has been shown in a model of ulcer disease, lesions in the rat stomach wall indomethacin. Substances by solutions can be prepared by substitution reactions similarly 1-substituted 2- (chloroacetyl] -2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [2,3-d] pyrido [2,3-d] pyrido [2,3-d] pyrido [2,3-d] pyrido [2,3-d] pyrido [2,3-d] pyrido [2,3-d] pyrido [2,3-d] pyrido [2,3-d] pyrido] [3,4-b] - of indoles with 1-methylpiperazine. Products are of a basic nature and provide salts of which the Suitable hydrochlorides are included in articles solution.
Description
Vynález se týká 1-substituovaných 2-((4-methyl-l-piperazinyl) aeetyl ] -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indolů obecného vzorce IThe invention relates to 1-substituted 2 - ((4-methyl-1-piperazinyl) ethyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indoles of formula I
NC0CH2n5~NcH3NCOCH 2 n5 ~ N cH 3
H R (I) ve kterémH R (I) wherein
R značí methyl rtebo fenyl, a jejich hydrochloridů.R is methyl or phenyl, and their hydrochlorides.
Látky podle vynálezu se vyznačují protivředovou účinností při orálním podání a při nízké akutní toxicitě. Jsou tedy látkami použitelnými v léčbě vředové choroby (žaludečních a duodenálních vředů]. Typickou sloučeninou podle vynálezu je l-fenyl-2-[ (4-methyl-l-piperazlnyl)acetyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indol vzorce I, R = = CeHs, který byl farmakologicky hodnocen ve formě dihydrochloridu. Jeho akutní orální toxicita u myší při orálním podání, LDso Činí 906 mg/kg. Pro testování protivředové účinnosti byly jako experimentální model použity žaludeční léze u krys, vyvolané indomethacinem. Látka podle vynálezu velmi účinně inhibuje vznik těchto lézí, přičemž střední účinná dávka EDso činí 26,3 mg/kg p. o. U známého a velmi ceněného protivředového léčiva pyrenzepinu (Kitagawa H. et al.: Arzneim.-Forsch. 28, 2122, 1978) v témže testu činí střední účinná dávka EDso 32,7 mlligramu/kg p. o. Látka podle vynálezu tedy svou protlvředovou účinností pyrenzepin předčí. Na rozdíl od tohoto preparátu je látka podle vynálezu téměř prostá anticholinergní účinnosti, což dává předpoklad k snížení vedlejších účinků z této aktivity vyplývajících. K testování tohoto efektu, bylo použito v prvé řadě testu mydriatické účinnosti u myší. V dávce 100 mg/kg p. o. je látka v tomto testu neúčinná; pyrenzepin naproti tomu vykazuje signifikantní mydriatický efekt v orálních dávkách 10 a 100 mg/kg a tento efekt je závislý na dávce. Dalším kritériem anticholinergní aktivity je hodnocení afinity látek k muskarinovým receptorům v krysím mozku, přičemž se používá 0,5 nM (3H)chlnuklldinylbenzilát jako radioaktivní ligand. Látka podle vynálezu má jen slabou afinitu k muskarinovým receptorům; její střední inhiblční koncentrace ICso činí 22 06'2 nM. Pro pyrenzepin je tato hodnota 275,5 n'M, takže tato protivředová látka je relativně silným antlcholinergikem.The compounds according to the invention are distinguished by anti-ulcer activity when administered orally and with low acute toxicity. Thus, they are useful in the treatment of ulcer (gastric and duodenal ulcers), and a typical compound of the invention is 1-phenyl-2 - [(4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] -2,3,4,9-tetrahydro-1H -pyrido [3,4-b] indole of formula I, R = CeHs, which has been pharmacologically evaluated in the form of dihydrochloride, its acute oral toxicity in mice by oral administration, LD 50 is 906 mg / kg. indomethacin-induced gastric lesions in rats The present invention very effectively inhibits the development of these lesions, with a median effective dose of the ED 50 of 26.3 mg / kg after the known and highly valued anti-ulcer drug pyrenzepine (Kitagawa H. et al .: Arzneim (Forsch. 28, 2122, 1978) in the same assay, the mean effective dose of the ED 50 is 32.7 mlligrams / kg after the substance of the invention exceeds pyrenzepine by its anti-ulcer activity. according to the invention, almost free of anticholinergic activity, which makes it possible to reduce the side effects resulting from this activity. To test this effect, a mydriatic activity test in mice was used primarily. At 100 mg / kg po the substance is ineffective in this test; pyrenzepine, on the other hand, exhibits a significant mydriatic effect at oral doses of 10 and 100 mg / kg, and this effect is dose-dependent. Another criterion of anticholinergic activity is the evaluation of the affinity of substances for muscarinic receptors in rat brain using 0.5 nM ( 3 H) chlorludinyl benzilate as a radioactive ligand. The compound of the invention has only a weak affinity for muscarinic receptors; its mean inhibitory concentration IC 50 is 22 062 nM. For pyrenzepine, this value is 275.5 n'M, so this anti-ulcer is a relatively potent antlcholinergic.
Látky obecného vzorce I jsou přístupné substitučními reakcemi 1-substituovaných 2-(chloracetyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[ 3,4-b J indolů obecného vzorce IICompounds of formula I are accessible by substitution reactions of 1-substituted 2- (chloroacetyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indoles of formula II
ve kterémin which
R značí totéž jako ve vzorci I, s l methylpiperazinem.R denotes the same as in formula I, with 1 methylpiperazine.
Tyto reakce lze provést za různých podmínek, v. různých reakčních médiích a za přítomnosti různých bazických kondenzačních činidel. V příkladech jsou popsány tyto reakce v chloroformu za přítomnosti triethylaminu při teplotě místnosti. Výchozí chloracetylsloučeniny jsou buď látky známé a pak je uvedena citace popisu jejich přípravy, nebo jsou to látky nové a jejich příprava je v příkladu popsána. Produkty uvedených substitučních reakcí jsou látky obecného vzorce I, které jsou bazické povahy a neutralizací kyselinami poskytují příslušné soli. Součástí předmětu vynálezu jsou dobře krystalizující a dobře rozpustné hydrochloridy·, jichž lze použít k testování i k výrobě lékových forem.These reactions can be carried out under different conditions, in different reaction media and in the presence of different basic condensing agents. In the examples, these reactions are described in chloroform in the presence of triethylamine at room temperature. The starting chloroacetyl compounds are either known and then cited in the description of their preparation, or they are new and their preparation is described in the example. The products of said substitution reactions are compounds of formula (I) which are basic in nature and afford the corresponding salts by acid neutralization. The present invention provides well-crystallizing and well-soluble hydrochlorides which can be used both for testing and for the manufacture of dosage forms.
Dále uvedené příklady uvádějí další podrobnosti přípravy látek obecného vzorce I, avšak je nutné je považovat pouze za ilustraci možností vynálezu. Látky podle vynálezu jsou nové a jejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami.The examples below give further details of the preparation of the compounds of formula (I), but are to be considered merely as illustrative of the possibilities of the invention. The compounds of the invention are novel and their identity has been assured by analytical and spectral methods.
Příklad 1 l-methyl-2- [ (4-methyl-l-piperazinyl) aeetyl ] -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indol (I, R == CH3)Example 1 1-Methyl-2 - [(4-methyl-1-piperazinyl) ethyl] -2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole (I, R = CH 3)
Směs 1,0 g 2-(chloracetyl)-l-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [ 3,4-b ] indolu [ Abdusalamov B., Sadykov A. S.: Uzbek. Chlm. Žurn. 8,(1), 48, 1964; Chem. Abstr. 61, 696, 1964] a 7,0 ml 1-methylpiperazinu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, zředí se benzenem, roztok se promyje vodou, zředěným vodným amoniakem a znovu vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek je 0,7 g (56 %) žádané látky, která krystalizuje ze směsi chloroformu a etheru a taje při 203 až 205 °C. Příklad 2A mixture of 1.0 g of 2- (chloroacetyl) -1-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole [Abdusalamov B., Sadykov A. S .: Uzbek. Chlm. Žurn. 8, (1), 48, 1964; Chem. Abstr. 61, 696, 1964] and 7.0 ml of 1-methylpiperazine were stirred at room temperature for 4 hours, diluted with benzene, washed with water, dilute aqueous ammonia and water again, dried and evaporated. The residue was 0.7 g (56%) of the desired material which crystallized from a mixture of chloroform and ether and melted at 203-205 ° C. Example 2
1-f enyl-2- [ (4-methyl-l-piperazinyl) acetyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol (I, R = CeHs]1-Phenyl-2 - [(4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] -2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole (I, R = C 6 H 5)
Směs 4,7 gl-fenyl-2-(chloracetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrldo[3,4-b]indolu a 20 ml 1-methylpiperazinu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí se benzenem, roztok se promyje zředěným vodným amoniakem a vodou,, vysuší se a odpaří. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanolu a etheru. Žádaný produkt se získá ve výtěžku 4,3 g (72 %) ve formě 2 : 1 solvátu s ethanolem, t. t. 148 až 151,5 °C. Neutralizací chlorovodíkem poskytuje dihydrochlorid, který krystalizuje ze směsi ethanolu a etheru ve formě 1:1 solvátu s ethanolem, t. t. 198 až 202 °C.A mixture of 4,7 gl-phenyl-2- (chloroacetyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrldo [3,4-b] indole and 20 ml of 1-methylpiperazine was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with benzene, the solution is washed with dilute aqueous ammonia and water, dried and evaporated. The residue was crystallized from a mixture of ethanol and ether. The desired product is obtained in a yield of 4.3 g (72%) as a 2: 1 solvate with ethanol, m.p. 148-151.5 ° C. Neutralization with hydrogen chloride gives the dihydrochloride, which crystallizes from a mixture of ethanol and ether as a 1: 1 solvate with ethanol, m.p. 198-202 ° C.
Výchozí 1-f enyl-2- (chloracetyl) -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[ 3,4-b]indol, nebyl ještě v literatuře popsán a lze jej získat ze známého 1-f enyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [ 3,46The starting 1-phenyl-2- (chloroacetyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole has not yet been described in the literature and can be obtained from the known 1-phenyl- 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,46
-b] indolu (Skinner W. A., Parkhurst R. M.: Can. J. Chem. 43, 2251, 1965) tímto způsobem:-b] indole (Skinner W.A., Parkhurst R.M .: Can. J. Chem. 43, 2251, 1965) as follows:
K ochlazenému roztoku 6,5 g 1-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [ 3,4-b ] indolu ve 120 ml chloroformu se přidá 8 ml triethylaminu a za míchání se při teplotě místnosti přikape 5,0 ml chloracetylchloridu. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí se chloroformem, promyje se vodou, 2% kyselinou chlorovodíkovou, znovu vodou a nakonec 10% roztokem uhličitanu draselného, vysuší se a odpaří. Stáním vykrystalizuje 4,7 g (55 %) žádané látky tající při 244 až 245 °C.To a cooled solution of 6.5 g of 1-phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole in 120 ml of chloroform was added 8 ml of triethylamine and added dropwise with stirring at room temperature. 1.0 ml of chloroacetyl chloride. The mixture was stirred for another 2 hours at room temperature, diluted with chloroform, washed with water, 2% hydrochloric acid, again with water and finally with 10% potassium carbonate solution, dried and evaporated. On standing, 4.7 g (55%) of the desired compound melting at 244-245 ° C crystallized.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS875454A CS262100B1 (en) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | 1-substituted 2-//4-methyl-1-piperazinyl/acetyl/-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido/3,4-b/indoles and hydrochlorides them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS875454A CS262100B1 (en) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | 1-substituted 2-//4-methyl-1-piperazinyl/acetyl/-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido/3,4-b/indoles and hydrochlorides them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS545487A1 CS545487A1 (en) | 1988-07-15 |
CS262100B1 true CS262100B1 (en) | 1989-02-10 |
Family
ID=5399486
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS875454A CS262100B1 (en) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | 1-substituted 2-//4-methyl-1-piperazinyl/acetyl/-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido/3,4-b/indoles and hydrochlorides them |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS262100B1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003533453A (en) * | 2000-05-17 | 2003-11-11 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | Β-carboline derivatives effective as phosphodiesterase inhibitors |
-
1987
- 1987-07-17 CS CS875454A patent/CS262100B1/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003533453A (en) * | 2000-05-17 | 2003-11-11 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | Β-carboline derivatives effective as phosphodiesterase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS545487A1 (en) | 1988-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU597587B2 (en) | Zwitterionic bicyclic compounds and their salts, solvates, hydrates and esters | |
CS129892A3 (en) | Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides, process of theirpreparation and their use as medicaments | |
FI75160C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PIPERIDYLIDENDERIVAT. | |
KR960010346B1 (en) | 4(3h)-quinazolinone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical composition | |
JP5062939B2 (en) | Novel N, N'-disubstituted benzimidazolone derivatives showing affinity for serotonin receptors and dopamine receptors | |
HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
HU187340B (en) | Process for the preparation of new 5-substituted-5,10-dihydro-11h-bibenzo-bracket-b,e-bracket closed-bracket-1,4-bracket closed-diazepin-11-ones | |
HU192052B (en) | Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4503060A (en) | 3-Imino-3H-dibenzo-[c,f]-imidazo-[1,5-a]azepine pharmaceuticals | |
CS262100B1 (en) | 1-substituted 2-//4-methyl-1-piperazinyl/acetyl/-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido/3,4-b/indoles and hydrochlorides them | |
CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
HU201757B (en) | Process for producing pyrroloquinoline-, acridine-, benzoxazine-, benzthiazine-, indolobenzoxazine-, benzazepine and pyrrolophenothiazine carboxamides and pharmaceutical compositions comprising same | |
US4297365A (en) | Benzimidazoles and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
US4091219A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,3-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
US4137313A (en) | 2,5-Dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indole-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
US3635966A (en) | 6-substituted-indolo(1 2-c)quinazolines | |
JPH02503675A (en) | Bicyclic compounds, their use as drugs, their preparation, and intermediates useful in their preparation | |
US3752820A (en) | Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives | |
JPS6229585A (en) | Novel derivative of 4-oh quinolinecarboxylic acid 2-substituted with etherifiable or esterifiable dihydroxyl group, manufacture and intermediate, use as drug and composition | |
Cingolani et al. | Indolizine derivatives with biological activity V. 1-(2-Aminoethyl)-2-methylindolizine and its N-alkyl derivatives | |
US3629251A (en) | Derivatives of 9-aminoalkyl-1 2 8 9-tetraazaphenalenes | |
US4551463A (en) | Composition containing 1-phenyl-1,8-naphthridin-2(1H)-ones and a non-steroidal anti-inflammatory drug | |
US3903096A (en) | New derivatives of sulfonyl-, sulfinyl- and sulfenyl-1H-pyrazolo {8 3,4-b{9 -pyridines | |
FI84828C (en) | Process for the preparation of pharmacologically valuable substituted e 1,8-naphthyridinones | |
US4128648A (en) | Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines |