UA74826C2 - ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових похідних Д-карболіну, корисних як інгібітори фосфодіестерази. Даний 9 винахід також стосується синтезу похідних р-карболіну, та проміжних сполук, які використовують в процесі їх приготування. Крім того, даний винахід стосується використання описаних похідних для лікування хвороб та станів пов'язаних з фосфодіестеразою (ФДЕ), наприклад для лікування чоловічої еректільної дисфункції.

Еректільна дисфункція (ЕД) визначена як нездатність досягати або підтримувати ерекцію, досить стійку для задовільного полового акту. В даний час підраховано, що приблизно 7-895 чоловічого населення страждають від то еректільної дисфункції різного ступеню, що тільки у Сполучених Штатах Америки еквівалентно, принаймні, 20 мільйонам чоловіків. Оскільки ймовірність еректільної дисфункції з віком збільшується, передбачається, що поширення цього стану в майбутньому підвищиться, тому що зростає середній вік населення.

Чоловіча еректільна дисфункція може бути наслідком психогенних та/або органічних факторів. Незважаючи на те, що еректільна дисфункція є багатофакторною, певні підгрупи чоловічого населення, більш ймовірно, 75 мають ознаки цього захворювання. Зокрема, особливо високе поширення еректільна дисфункція має серед хворих діабетом, гіпертонією, серцевою хворобою та розсіяним склерозом. Крім того, хворі, які приймають певні групи ліків, такі як антигіпотензивні засоби, антидепресанти, седативні засоби та транквілізатори, більш схильні до еректільної дисфункції.

Лікування еректільної дисфункції включає ряд фармакологічних засобів, вакуумні пристрої та протези 720 полового члена. Серед фармакологічних засобів в даний час на практиці використовуються папаверин, фентоламін та алпростадил. Ці засоби ефективно діють тільки після прямого внутрішньокавернозного або внутрішньоуретрального введення, та їх дія пов'язана з побічними ефектами, такими як пріапізм, фіброс, біль у половому члені та гематоми на місці введення. Вакуумні пристрої є нешкідливим альтернативним лікуванням еректільної дисфункції. Ці пристрої викликають ерекцію шляхом створення тиску нижче атмосферного навколо сч тіла полового члену, що приводить до збільшеного кровотоку у кавернозне тіло завдяки пасивній артеріальній (С) ділатації. Незважаючи на те, що ця форма терапії часто є успішною при еректільній дисфункції, що має органічне походження, скарги включають відсутність спонтанності та необхідність витрачати час на використання механічного пристрою, та труднощі і дискомфорт пов'язані з еякуляцією. Різні напівтверді або надувні протези полового члену використовуються з деяким успіхом, особливо чоловіками з діабетом. Ці і 3о пристрої взагалі використовують, коли інші варіанти лікування зазнають невдачу, і вони пов'язані з підвищеним Ге ризиком інфекції та ішемії.

Нещодавно, інгібітор фосфодіестерази М (ФДЕМ), сілденафіл (Міадга?Ф), був схвалений Управлінням по со санітарному нагляду за харчовими продуктами та медикаментами США, як перорально ефективний медичний «І засіб для лікування еректільної дисфункції. Сілденафіл, ! ! ! ! ! : | нище і - 5-(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл|-1-метил-З-н-пропіл-б, 7-дигідро-1Н-піразоло|4,3-4|піриміди н-7-он та ряд пов'язаних з ним аналогів, та їх використання як антистенокардитичних засобів описано в

Патентах США 5,250,534 та 5,34 6,901. Використання сілденафілу та пов'язаних з ним аналогів для лікування чоловічої еректільної дисфункції описано в Міжнародній Публікації РСТ Мо УУО 94/28902, опублікованої 22 « дю грудня, 1994). У клінічних дослідженнях, цей лікарський засіб поліпшив полову функцію приблизно у 7090 - чоловіків, які потерпали від еректільної дисфункції психогенної або органічної етіології. Однак, цей с лікарський засіб показав менш вражаючий ефект у тих хворих, які піддавалися радикальної простатектоми, з :з» поліпшеними ерекціями у 43905 пацієнтів, з тих, що приймали сілденафіл у порівнянні з 1595 на плацебо. Крім того, використання сілденафілу пов'язане з декількома небажаними побічними ефектами, включаючи головний біль, гіперемію та порушення кольорового зору, які є результатом неселективних впливів на різні тканини. - 15 Незважаючи на ці недоліки, лікарський засіб розглядається хворими, як найкращий серед інших лікувань, які включають введення медичного засобу безпосередньо в половий член за допомогою ін'єкції, використання т» зовнішнього пристрою або хірургічної процедури. бо ІОацдап та інш., у Патенті США Мо5,859,009 (Європейський Патент ЕР 0740668 В1 та Міжнародна публікація

МО 9519978) описують синтез тетрациклічних похідних сполук як інгібіторів циклічного гуанозин ко 50 3 5Б''монофосфату, особливо фосфодиестерази, та їх використання при лікуванні серцево-судинних

Ф захворювань. (Оацдап та інш,., У Міжнародній Публікації УУО 97/03675) досліджують використання тетрациклічних похідних сполук для лікування імпотенції.

ІВотьгип та інш., у міжнародній публікації УУО 97/43287| описує серію похідних сполук карболіну, зокрема похідних 2 - (заміщений алкіл карбоніл) заміщеного карболіну та їх використання при лікуванні серцево-судинних захворювань як інгібіторів циклічного гуанозин 3 5'-монофосфату, особливо

ГФ) фосфодиестерази. 7 ІЕЇїз та інш., у Міжнародній публікації МО 94/28902 та Європейському Патенті ЕРО702555 В1) описує серію похідних сполук піразолпіримідинону та їх використання при еректільної дисфункції. ІСатрбреїЇ, 5.Р. у

Міжнародній публікації МХО 96/16657| повідомляє про використання біциклічних гетероциклічних сполук для 60 лікування імпотенції (піразолопіримідонів); у той час коли |СатрбеїЇ на інш., у Міжнародній публікації УМО 96/16644) повідомляє про використання селективних інгібіторів СОМР ФДЕ для лікування еректільної дисфункції. (Опавзпї та інш., у Міжнародній публікації УМО 9745427) описує тетрациклічні похідні піридокарбазолу, що мають СОМР ФДЕ інпбувальну дію. (ГоигіШап та інш., у Міжнародній публікації УМО 96/08490 Ат| описує серію похідних карболіну та їх бо використання при лікуванні захворювань пов'язаних з порушеннями активності мелатоніну. |(Оекі та інш., у

Патенті США Мо5,126,448) описує піридин та похідні 1,2,3,4-тетрагідропіридину корисні як психотропні лікарські засоби, що мають заспокійливу дію. І(АїКкіпзоп та інш., у Патенті США Мо. 3,328,412| описує похідні 1-арил- та 1-гетероарил-2-ацил-1,2,3,4-тетрагідро- д-карболіну, що мають тривалі стійкі анальгезуючі властивості.

Сексуально стимульована ерекція полового члена є результатом комплексної взаємодії фізіологічних процесів, які заторкають центральну нервову систему, периферійну нервову систему та гладкий м'яз. Зокрема, вивільнення окису азоту з неадренерпиних, нехолінергійних нервів та ендотелія ініціює гуанілілову циклазу та підвищує внутрішньоклітинні рівні СОМР у кавернозному тілі. Підвищення у внутрішньоклітинному СОМР знижує внутрішньоклітинні рівні кальцію, що приводить до трабекулярної релаксації гладкого м'яза, яка, у свою чергу, 7/0 приводить до фізичного розширення об'єму та стиску підоболонкових венул, що приводить до ерекції полового члену.

Фосфодіестераза У, знайдена у тромбоцитах людини та судинному гладкому м'язі, наводить на думку о ролі цього ферменту в стабілізації внутрішньоклітинних концентрацій СОМР у серцево-судинній тканині. Фактично, інгібітори фосфодіестерази М показали, що викликають ендотеліально - залежне розширення судин за 75 допомогою потенціючого підвищення у внутрішньоклітинному СМР, індукованого окисом азоту. Крім того, інгібітори фосфодіестерази М вибірково знижують легеневий артеріальний тиск у тваринних моделях застійної серцевої недостатності і легеневої гіпертонії. Отже, на додаток до їх корисності при еректільній дисфункції, інгібітори фосдіестерази М, ймовірно, були б терапевтично корисними для станів, подібних до паралічу серця, легеневої гіпертонії та ангіни.

Очікується, що засоби, які підвищують концентрацію сСОМР у тканині полового члена, або завдяки розширеному вивільненню, або зниженому розщепленню сОМР, будуть ефективними для лікування еректільної дисфункції. Внутрішньоклітинні рівні СОМР регулюються ферментами, що пов'язані з їх формуванням та розпадом, а саме, гуанілат циклазами та циклічними нуклеотидними фосфодіестеразами (ФДЕ). Дотепер, описано, принаймні, дев'ять груп фосфодіестераз у ссавців, п'ять з яких здатні до гідролізування активного с СОМР до неактивного СМР при фізіологічних станах (ФДЕ І, ІЇ, М, МІ та ІХ). Фосфодіестераза М є переважаючим ізоформом у кавернозному тілі людини. Тому інгібітори фосфодіестерази М, як очікується, підвищують о концентрацію СОМР у кавернозному тілі, та збільшують тривалість та частоту виникання ерекції полового члену.

Додатково, селективні інгібітори фосфодіестерази, як відомо, є корисними для лікування різних захворювань та станів, включаючи чоловічу еректільну дисфункцію (ЕД), жіночу дисфункцію полового збудження, жіночу Ге) зо полову дисфункцію, пов'язану з кровотечею та вироблянням окису азоту в тканинах піхви та клітора, передчасні пологи, дисменорею, серцево-судинні захворювання, атеросклероз, артеріальні оклюзивні захворювання, сч тромбоз, коронарний рестеноз, стенокардію, інфаркт міокарда, параліч серця, ішемічні серцеві захворювання, Ге) гіпертонію, легеневу гіпертонію, астму, синдром переміжної кульгавості та діабетичні ускладнення.

Згідно з викладеним, метою даного винаходу є ідентифікація сполук, які підвищують концентрацію СОМР у в

Зз5 тканині полового члену завдяки інгібуванню фосфодіестераз, зокрема фосфодіестерази М. Іншою метою ї- винаходу є ідентифікація сполук, які є корисними для лікування полової дисфункції, зокрема еректільної дисфункції та/або імпотенції у тварин чоловічої статі, та/"або полової дисфункції у тварин жіночої статі. Ще однією метою винаходу є ідентифікація способів лікування полової дисфункції, зокрема еректільної дисфункції, використовуючи сполуки даного винаходу. «

Іншою метою винаходу є ідентифікація сполук, які є корисними для лікування станів захворювань, шщ с опосередкованих фосфодіестеразою У, таких як чоловіча еректильна дисфункція, жіноча полова дисфункція, й серцево-судинні захворювання, атеросклероз, артеріальні оклюзивні захворювання, тромбоз, коронарний «» рестеноз, стенокардія, інфаркт міокарда, параліч серця, ішемічні серцеві захворювання, гіпертонія, легенева гіпертонія, астма, синдром переміжної кульгавості та діабетичні ускладнення.

Зараз ми описуємо серію похідних похідних р-карболіну зі здатністю інгібувати фосфодіестеразу типу М у -І аналізах ферменту та підвищувати концентрацію СОМР у кавернозній тканині у міїго.

Даний винахід спрямований на отримання нових похідних сполук р-карболіну, корисних як інгібіторів е фосфодіестерази (ФДЕ). Зокрема, даний винахід спрямований на сполуки загальної формули (1): (ее) з 50 42)

Ф) іме) 60 б5 є у ж

ХО. х (У а

Х и. вч (Кк) Кк - п С к -

І

; ' й і: и (КЗ) п де

В є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітро групи, гідрокси групи, С 1-Свалкілу, с

С.-Свалкокси групи, -«МНо, «МНАЛ, -МЖ(К")», -О-ВМ, «С(О)МН», «С(О)МНАМ, «С(ОМ(Р)», -«МС(О)-ВА; -80оМНАМ, (у -802М(87)», фенілу (заміщеного, при потребі, КЗ у кількості від одного до трьох) та гетероарилу (заміщеного, при потребі, Ге у кількості від одного до трьох); де кожний БА є незалежно вибраним з групи, що складається з С 1-Свалкілу, арилу (заміщеного, при Ге потребі, ЕВ у кількості від одного до трьох), Сі-Сваралкілу (заміщеного, при потребі, КЗ у кількості від одного до трьох) та гетероарилу (заміщеного, при потребі, ВЕ у кількості від одного до трьох); см де кожний КЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, гідрокси групи, нітро групи, ціано б групи, Сі-Свалкілу, С--Свалкокси групи, С--Свалкілкарбонілу, карбокси С.-Свалкілу, С--Свалкілсульфонілу, « трифторметилу, аміно групи, ацетиламіно групи, ди(С.--Свалкіл)аміно групи, ди(С.4-Сдалкіл)аміноС -Свалкокси групи, ди(С--Сдалкіл)аміноацетиламіно групи, карбоксиС.-Свалкілкарбоніламіно групи, гідроксиС.-Сдалкіламіно і - групи, МНЕ", М(В)» та гетероциклоалкілС-Свалкокси групи; п є цілим числом відб до 4;

Х є незалежно вибраним з групи, що складається з 0, 5 та мо; « де ВО є вибраним з групи, що складається з водню, гідрокси групи, -ОК А, С.-Свалкілу, (де алкіл є, при з то потребі, заміщеним замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з галогену, карбокси с групи, аміно, С.--Свалкіламіно групи, ди(Сі-Свалкіл)яаміно групи, С.--Свалкоксикарбонілу, гетероарилу або :з» гетероциклоалкілу), гетероарилу та гетероарилкарбонілу (де гетероарил може бути заміщеним, при потребі, фенілом або заміщеним фенілом, де замісниками фенілу є РЕ у кількості від одного до трьох) ;

В2 є вибраним з групи, що складається з С5-Суралкілу (заміщеного, при потребі, В у кількості від одного -І до трьох), арилу (заміщеного, при потребі, ЕВ у кількості від одного до трьох), гетероарилу (заміщеного, при 1» потребі, ЕВ у кількості від одного до трьох), гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, З у кількості від одного до трьох); (ее) де В є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, гідрокси групи, нітро групи, МН», МНЕ" та ма 70 МА;

Ф 7 є вибраним з групи, що складається з СН», СНОН та С(О); при умові, що коли 7 є СНОН або С(О), тоді Х є

МН;

В є вибраним з групи, що складається з водню, гідрокси групи, карбокси групи, С /-Свалкілкарбонілу,

С.-Салкоксикарбонілу, ди(С--Свалкіл) аміноалкоксикарбонілу, ди(С--Свалкіл)аміноС.-Свалкіламіно карбонілу, та -СОВЕ;

Ф) В є вибраним з групи, що складається з С .4-Свалкілу, МН», МНАМ, Мел2, -С1-Свалкіл-МН», 5) -С.-Свалкіл-МНЕА, -С4-Свалкіл-МАВА, та -МН-С.-Свалкіл-МАА,; а є цілим числом від 0 до 1; 60 У є вибраним з групи, що складається з СН», С(О), С(О)О, С(О)-МН та 50»; сх є вибраним з групи, що складається з нафтилу, гетероарилу та гетероциклоалкілу;

Її Й ї й з б5 й й т є цілим числом від 0 до 2;

ВЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітро групи, С1-Свалкілу, С4-Свалкокси групи, трифторметилу, трифторметокси, фенілу (заміщеного, при потребі, КЗ у кількості від одного до трьох), фенілсульфонілу, нафтилу, С--Сваралкілу, гетероарилу (заміщеного, при потребі, КЗ у кількості від одного до трьох), МН», МНЕА та МК)»; при умові, що коли сх є 2-фурилом або 2-тіенілом, тоді т є цілим числом відо до2 ;

Її Й с. з та її фармацевтично прийнятні солі.

Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій та будь-яку з описаних вище сполук. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що одержана за допомогою змішування будь-якої з описаних вище сполук з фармацевтично прийнятним носієм. Ілюстрацією 75 винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування будь-якої з описаних вище сполук та фармацевтично прийнятного носія.

Ілюстрацією винаходу є способи лікування станів, наприклад, чоловічої еректільної дисфункції, імпотенції, жіночої полової дисфункції, наприклад, жіночої дисфункції полового збудження, жіночої полової дисфункції пов'язаної з кровотечею та виробленням окису азоту в тканинах піхви та клітора, передчасними пологами та/або дисменореєю у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої з описаних вище сполук або фармацевтичних композицій.

Прикладом винаходу є спосіб підвищення концентрації СОМР у тканині полового члена завдяки інгібуванню фосфодіестераз, зокрема фосфодієстерази М, у суб єкта чоловічої статі, який потребує такого лікування, що включає введення суб єкту ефективної кількості будь-якої з описаних вище сполук або фармацевтичних с композицій. о

Подальшою ілюстрацією винаходу є спосіб забезпечення ендотеліалзалежного розширення судин за допомогою потенціючого підвищення у внутрішньоклітинному СМР зниженому окисом азоту у суб єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб єкту ефективної кількості будь-якої з описаних вище сполук або фармацевтичних композицій. іш

Ілюстрацією винаходу є спосіб лікування станів, вибраних з групи, яка складається з чоловічої еректільної Ге дисфункції (ЕД), імпотенції, жіночої полової дисфункції, жіночої дисфункції полового збудження, жіночої полової дисфункції, пов'язаної з кровотечею та виробленням окису азоту в тканинах піхви та клітора, со передчасних пологів, дисменореї, серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, артеріальних оклюзивних /«ф захворювань, тромбозу, коронарного рестенозу, стенокардії, інфаркту міокарда, паралічу серця, ішемічних

Зо серцевих захворювань, гіпертонії, легеневої гіпертонії, астми, синдрому переміжної кульгавості та діабетичних - ускладнень у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб єкту ефективної кількості будь-якої з описаних вище сполук або фармацевтичних композицій.

Прикладом винаходу є використання будь-якої з описаних вище сполук для одержання медикаментів для: (а) « дю лікування полової дисфункції, зокрема чоловічої еректільної дисфункції, (в) лікування імпотенції, (с) з підвищення концентрації СМР у тканині полового члена шляхом інгібування фосфодіестерази, зокрема с фосфодіестерази М та/або (4) лікування стану, вибраного з групи, що складається з передчасних пологів, :з» дисменореї, серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, артеріальних оклюзивних захворювань, тромбозу, коронарного рестенозу, стенокардії, інфаркту міокарда, паралічу серця, ішемічних серцевих захворювань, гіпертонії, легеневої гіпертонії, астми, синдрому переміжної кульгавості та діабетичних ускладнень у суб єкта, -1 який потребує такого лікування.

Даний винахід спрямований на отримання нових похідних р-карболіну, корисних для лікування полової пи дисфункції, зокрема чоловічої еректільної дисфункції (ЕД). Не зважаючи на те, що сполуки даного винаходу є со корисним насамперед для лікування чоловічої полової дисфункції або еректільної дисфункції, вони можуть також бути корисними для лікування жіночої полової дисфункції, наприклад, жіночої дисфункції полового збудження, де жіночої полової дисфункції, пов'язаної з кровотечею та виробленням окису азоту в тканині піхви та клітора, та

Ф передчасних пологів і дисменореї.

Більш детально, сполуки даного винаходу є сполуками формули (1):

Ф) іме) 60 б5 тез кі те я (

Уа 70 Х 2 М (В) В - п С. 7х і І т і к 1 и й (КЗ) т де усі перемінні є такими, як визначено вище.

Переважно, п є 0. Переважно, т є цілим числом від 0 до 1. Ге!

У варіанті виконання даного винаходу Х є вибраним з 5 та ме о; о де КО є вибраним з групи, що складається з водню, галосС 4-Свалкілу, ди(С--Сулалкілу)аміноС /-Свалкілу, гетероарилу, гетероарилС.-Суалкілу, гетероциклоалкілС.-Суалкілу, карбоксиС.-Суалкілу,

С.-С.алкоксикарбонілС --Слалкілу та гетероарилкарбоніл; де гетероарил є додатково, при потребі, заміщеним фенілом або заміщеним фенілом, де замісники на фенілі від одного до двох є незалежно вибраними з 8; та ее, 3о де кожний КУ є незалежно вибраними з групи, яка складається галогену, нітро групи, С 1-Слалкілу,,)ї Є

С.-С.алкокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно та ди(С.-Слалкіл)аміно. Переважно, Х є вибраним з З та со

МА, де ВО є вибраним з групи, яка складається з водню, ди(метил)аміноетилу, ди(метил)аміноетилу, ди(метил)аміно-п-пропілу, ди(етил)аміноетилу, ди(етил)аміно-п-бутилу, М-пірролідинілетилу, М-морфолінілетилу, « 2-піридилметилу, 4-піридилметилу, 5-(4-метилфеніл)-2-піримідинілу, карбоксиметилу, карбоксиетилу, ї- 4-хлоро-п-бутилу, 2-(5-(З-трифторметилфеніл)фурил)карбоніл, 2-(5-(З-нітрофеніл)фурил) карбоніл, метоксикарбонілметилу, метоксикарбонілетилу та 2-бензоксазоілу. Бажано, Х є МА, де КО є вибраним з групи, яка складається з водню, ди(метил)аміноетилу, 4-піридилметилу, 2-піридилметилу, М-морфолінілетилу, « карбоксиетилу, карбоксиметилу, ди(етил)аміноетилу, М-пірролідинілетилу та 5-(4-метилфеніл)-2-піримідинілу.

Найкраще, Х є МАО, де КО є вибраним з групи, яка складається з водню, ди(метил)аміноетилу, - с М-морфолінілетилу, карбоксиетилу та М-пірролідинілетилу; а 7 є вибраним з групи, що складається з СН» та С(О); при умові, що коли 2 є С(О), тоді Х є МН; "» Переважно, У є вибраним з групи, яка складається з С (0), 5О» та СН»;

Бажано, У є вибраним з групи, яка складається з С(О) та СН 5. Найкраще, М є С(О). У варіанті виконання даного винаходу сх вибраним з групи, яка складається з нафтилу та гетероарилу. Переважно, -і Ї і ї ї . 7 го сх є вибраним з групи, яка складається з нафтилу, 2-піримідинілу, 2-фурилу, З-фурилу, 2-бензофурилу, іме) і

І ї т й й 2-теінілу, 2-бензотиенілу, 2-бензотіазолілу, 2-бензоксазолілу, 2-бензимідазолілу, 4-тіазоліл, 2-тіазолілу, 22 З-піразолілу, 4-піразолілу, Б-піразолілу, 3-(1,2,5-триазоліл), 4-ізоксазолілу, 2-піридилу та З-піридилу.

ГФ) Більш бажано, сх є вибраним з групи, яка складається з нафтилу, 2-піримідинілу, 2-фурилу, х ко і

Сн -7 60 2-бензофурилу, 2-тиенілу, 2-бензотиенілу, 2-бензотіазолілу, 2-бензоксазолілу, 2-тіазолілу, 4-тіазолілу та 2-піридилу. Найкраще, сх є вибраним з групи, яка складається з 2-піримідинілу, 2-фурилу,

І І ї й б5 . -

2-бензофурилу, 2-бензоксазолілу, 2-тіазолілу та 2-піридилу.

У варіанті виконання даного винаходу, В2 є вибраним з групи, яка складається з 3,4-метилендюксифенілу, 3(4--(дифтор) метилендюксифенілу, 2,3-дигідробензофурилу, 2,3-дигідробензо-|1,4|-оксин-б-іл, піридилу, фенілу та заміщеного фенілу; де фенільні замісники є від одного до двух замісників незалежно обраних з галогену,

С.-Слалкілу, С.-С;алкокси групи, трифторметилу, ціано групи, нітро групи, С.-С;алкоксикарбонілу, ди(С1-Слалкіл)даміно або ди(С1-С;алкіл)уаміноС--С,алкокси групи. Переважно, Ко є вибраним з групи, яка складається з фенілу, 3,4-метилендюксифенілу, 3,4--дифтор)метилендюксифенілу, 2,3-дигідробензофурилу, 2,3-дигідробензо-|1,41-оксин-б-ілу, 4-піридилу, З-піридилу, 4-ціанофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 70 4--трифторметилфенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметилфенілу, З,5-диметилфенілу, З,4-диметоксифенілу,

З-трифторметил-4-хлорфеніл, 3,4-дихлорфенілу, 4-хлорфенілу, 4-метоксикарбонілфенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-(диметиламіно)феніл та 4-(М-(З-диметиламіно)-п-пропокси)фенілу. Більш бажано, В? є вибраним з групи, яка складається з 3,4-метилендюксифенілу, 2,3-дигідробензофурилу та 2,3-дигідробензо-|1,41-оксин-6-ілу.

Найкраще, Б? є вибраним з групи, яка складається з 3,4-метилендюксифенілу та 2, З-дигідробензофурилу. 75 Бажано, БК" є вибраним з групи, яка складається з водню, карбокси групи, С 4-Салкоксикарбонілу, ди(сС.-С,алкіл)аміноСі-Слалкоксикарбонілу та ди(Сі-Слалкіл)аміноС-Слалкіламінокарбонілу. Краще, В є вибраним з групи, яка складається з водню, карбокси групи, диметиламіноетоксикарбонілу, диметиламіноетиламінокарбонілу та метоксикарбонілу. Найкраще, Р" є воднем.

У варіанті виконання даного винаходу, КЕ? є незалежно вибраним з групи, яка складається з галогену, нітро групи, С.--Слалкілу, С.--Слалкокси групи, трифторметилу, С.--С;ларалкілу, піразинілу, піридилу, галоген заміщеного піридилу, диметил заміщеного імідазолілу, фенілу, фенілсульфоніл та заміщеного фенілу; де замісники на фенілі є одним або більше замісниками незалежно обраними з галогену, гідрокси групи,

С1-С;алкілу, С4--Слалкокси групи, трифторметилу, трифторметокси групи, нітро групи, аміно групи, ацетиламіно, сч в С1-Слалкілсульфонілу, карбоксиС.-С.алкілкарбоніламіно групи, гідроксиС.і-С;алкіламіно групи, ди(С4-Слалкіл)аміноС -С,алкокси групи, ди(С1-Слалкіл)аміноацетиламіно групи або і) гетероциклоалкілС 4-Слалкокси групи. Переважно, КЗ є незалежно вибраним з групи, яка складається з хлору, бромо, метилу, п-пропілу, і-бутилу, метокси групи, трифторметилу, нітро групи, фенілу, бензилу, фенілсульфонілу, 4-гідроксифенілу, 4-хлорфенілу, 4-метилфенілу, З,4-диметоксифенілу, З-трифторметилфенілу, «0 4-трифторметилфенілу, 5-трифторметилфенілу, 4-метоксифенілу, 2-нітрофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу,

З-амінофенілу, 4-амінофенілу, 2-нітро-4-хлорфенілу, 2-нітро-4-метилфенілу, 2-нітро-4-метилсульфонілфенілу, с

З-ацетиламінофенілу, 4-ацетиламінофенілу, 4-(3-карбокси-п-пропіл)карбоніламінофенілу, 0 2-хлор-5-трифторметилфенілу, 4-(4-гідрокси-п-бутил)амінофенілу, 2-(диметиламіно)ацетиламінофенілу, 4-(2-(М-пірролідиніл)етокси|фенілу, 4-(2-(4-морфолініл)етокси|фенілу, 4-(2--(диметиламіно)етокси)фенілу, З

Зз5 4-піразинілу, 2,3-диметил-ЗН-імідазолілу, 2-піридилу та З-піридилу. Краще, БО є вибраним з групи, яка ї- складається з бромо, і-бутилу, метокси групи, трифторметилу, нітро групи, фенілу, 4-хлорфенілу, 3З,4-диметоксифенілу, З-трифторметилфенілу, 4-метилфенілу, 4-метоксифенілу, 2-нітрофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, З-амінофенілу, 2-нітро-4-хлорфенілу, 2-нітро-4-метилфеніл, 2-нітро-4-метилсульфонілфенілу, « 4-(3-карбокси-п-пропіл)карбоніламінофенілу, 2-хлор-5-трифторметилфенілу, 4-(4-гідрокси-п-бутил) амінофенілу, 2-2-(диметиламіно)ацетиламінофенілу, 4-піразиніл-2-піридилу та 2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-ілу. Найкраще, КЗ о, с є вибраним з групи, яка складається з і-бутилу, метокси групи, нітро групи, фенілу, 4-хлорфенілу, а 4-метилфенілу, 4-метоксифенілу, З3,4-диметоксифенілу, З-трифторметилфенілу, 2-нітрофенілу, З-нітрофенілу, "» 4-нітрофенілу, З-амінофенілу, 2-нітро-4-метилсульфонілфенілу, 2-(диметиламіно)ацетиламінофенілу, 2-піридилу та 2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-ілу.

Для використання у медицині солі сполук даного винаходу відносяться до нетоксичних "фармацевтично -і прийнятних солей". Проте інші солі можуть бути корисними у виготовленні сполук згідно з даним винаходом або 1» їх фармацевтично прийнятних солей. Відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-адитивні солі, які можуть бути сформованими, наприклад, шляхом змішування розчину сполуки з (ее) розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, юю 50 малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, там, де сполуки винаходу несуть кислотну складову, їх 4) відповідні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужного металу, наприклад, солі натрію або калію; лужні солі лужноземельного металу, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі сформовані відповідними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. Таким чином, зразки фармацевтично прийнятних солей включають наступні: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, о камсілат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дихлоргідрат, едетат, едисілат, естолат, езилат, фумарат, іме) глюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанілат, гексилресорцинат, гідрабамін, бромгідрат, хлоргідрат, гідроксинафтоат, йодид, ізетюнат, лактат, лактобюнат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, 60 метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсілат, нітрат, сіль М-метилглюкамін амонію, олеат, памоат (ембонат), палмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуранат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, тритюдид та валерат.

Даний винахід включає у своєму обсязі проліки сполук даного винаходу. Взагалі, такі проліки будуть функціональними похідними сполук, які легко перетворюються у мімо у задану сполуку. Так, у способах лікування 65 за даним винаходом, термін "введення" повинен охоплювати лікування різних розладів за допомогою сполуки, що безпосередньо описана, або сполукою, що не може бути безпосередньо розкрита, але яка перетворюється в задану сполуку у мімо після введення пацієнту. Загальновідомі процедури для відбору та одержання відповідних похідних проліків описані, наприклад, у Г"Оевідп Ргодгидвг", під редакцією Н. Випадаара, Еіземіег, 19851).

У тих випадках коли сполуки згідно з даним винаходом мають принаймні один хіральний центр, вони можуть відповідно існувати як енантюмери. У тих випадках коли дані сполуки мають два або більшу кількість хіральних центрів, вони можуть додатково існувати як діастереомери. Зрозуміло, що всі такі ізомери та їх суміші входять в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі кристалічні форми даних сполук можуть існувати як поліморфні модифікації, і як такі також призначені для включення у даний винахід. Крім того, деякі сполуки можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, і такі сольвати також 7/0 Включаються в обсяг даного винаходу.

Термін "галоген" включає йод, бром, хлор та фтор.

Термін "алкіл", який або використовується окремо, або як частина групи замісника, позначає алкани з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 10 атомів карбону, або будь-яку кількість у межах цього діапазону. Наприклад, радикали алкілу включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, сек-бутил, т-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил та 2-метилпентил.

Термін "алкокси" позначає радикал, який є радикалом оксигенового простого ефіру, що сформований з описаних вище алкільних груп з прямими та розгалуженими ланцюгами. Наприклад, алкокси радикали включають метокси групу, етокси групу, н-пропокси групу, сек-бутокси групу, трет-бутокси групу, та інші їм подібні.

Термін "арил" позначає ароматичну групу, таку як феніл, нафтил, та інші їм подібні.

Термін "аралкіл" позначає алкільну групу заміщену арильною групою. Наприклад, бензил, фенілетил, та інші їм подібні.

Термін "гетероарил", що використовується у описі даного винаходу, являє собою стабільну п яти- або шестичленну моноциклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить гетероатоми кількістю від 1 до 3, Га незалежно вибраних з М, О або 5; або будь-яку 9- або 10--ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить атоми вуглецю та гетероатоми кількістю від одного до трьох, незалежно вибраних з М, О або 5. Група і9) "гетероарилу" може бути приєднаною при будь-якому гетероатомі або атомі карбону, з утворенням стабільної структури. Приклади прийнятних гетероарильних груп включають, але не обмежуються піридинілом, піримідинілом, тієнілом, фурилом, імідазолілом, ізоксазолілом, оксазолілом, піразолілом, піразинілом, (Те) піролілом, тіазолілом, тіадіазолілом, тріазолілом, бензимідозалілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензіксозалілом, бензоксазолілом, індазолілом, індолілом, бензотіазолілом, бензотіадіазолілом, с бензотріазолілом, хінолінілом або ізохінолінілом. Переважні гетероарильні групи включають піридил, піразоліл, о фурил, тіазоліл, тіеніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензимідозаліл, бензотіазоліл та бензіксозаліл. в

Термін "циклоалкіл", що використовується у описі даного винаходу, являє собою стабільну трьох- або - вісьмичленну моноциклічну кільцеву структуру, яка складається з насичених атомів вуглецю. Відповідні приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.

Термін "гетероциклоалкіл" являє собою стабільну насичену або частково насичену трьох- або вісьмичленну « моноциклічну кільцеву структуру, що містить атоми карбону та від одного до чотирьох, переважно від одного до двох, гетероатомів незалежно вибраних з М, О або 5; та будь-яке стабільне насичене, частково ненасичене або й) с частково ароматичне 9-10-членне біциклічне кільце, що містить атоми карбону та від одного до чотирьох ц гетероатомів, незалежно вибраних з від М, О або 5. Гетероциклоалкіл може бути приєднаний при будь-якому "» атомі карбону або гетероатомі, що приводить до створення стабільної структури. Відповідні приклади гетероциклоалкільних груп включають піролідиніліл, піразолідиніліл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, 5 дитіаніл, тритіаніл, діоксоланіл, діоксаніл, тіоморфолініл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2, З-дигідробензофурил, -І 2,3-дигідробензо-|1,41-діоксин-6-іл, 2,3-дигідро-фуро|2,3-вВ|піридиніл, 1,2-(метилендюкси)циклогексан, інданіл, 2-окса-біцикло|2.2.1)гептаніл, та інші їм подібні. Переважні гетероциклоалкільні групи включають ть піролідиніл, морфолініл, З3,4-метилендюксифеніл, 2,3-дигідробензофурил та 2, З-дигідробензо-|1,4|діоксин-6-іл. (ее) Як використовується у описі даного винаходу, символ "" позначає присутність стереогенного центра.

Відповідно до стандартної номенклатури, що використовується у описі даного винаходу, кінцева частина о замісника пишеться спочатку, потім наступні частини до місця приєднання. Таким чином, замісник

ФО "феніло /-Свалкіламінокарбоніл 1-Свалкіл" відноситься до групи формули: о

Х С,- Сгалкл о ра 1 ю - -0,.- С;алкіл Є бо -

Припускають, що визначення будь-якого замісника або змінної у конкретному місцеположенні в молекулі не залежить від їх визначень в інших місцеположеннях даної молекули. Зрозуміло, що замісники та схеми заміщення у сполуках даного винаходу можуть вибиратись звичайним фахівцем у даній галузі у такий спосіб, щоб забезпечити хімічну стабільність даних сполук та їх легкий синтез з використанням як відомих способів, бо так і способів, що викладені у даному винаході. Надалі припускають, що, коли п або т»21, відповідні замісники в або КЗ можуть бути однаковими або різними.

Термін "полова дисфункція", який використовується у описі даного винаходу, включає чоловічу полову дисфункцію, чоловічу еректільну дисфункцію, імпотенцію, жіночу полову дисфункцію, жіночу дисфункцію полового збудження та жіночу полову дисфункцію, зв'язану з кровотечею та виробленням окису азоту в тканинах піхви та клітора.

Термін "суб'єкт", що використовується у описі даного винаходу, відноситься до тварин, переважно ссавців, найбільш переважно до людини, яка є об'єктом лікування, нагляду або експерименту.

Термін "терапевтично ефективна кількість", що використовується у описі даного винаходу, означає кількість 70 активної сполуки або фармацевтичного агенту, що дає біологічний або медичний відклик у тканинах системи, тварини або людини, що спостерігається дослідником, ветеринаром, медичним доктором або іншим клініцистом, включаючи полегшення симптомів хвороби або розладу, що лікується.

Термін "композиція", що використовується у описі даного винаходу, відноситься до продукту, що містить точно встановлені компоненти у точно встановлених кількостях, так само як і будь-який продукт, що отримують, 75 прямо або побічно, комбінацією точно встановлених компонентів у точно встановлених кількостях.

Скорочення, які використовуються у описі даного винаходу, зокрема у Схемах та Прикладах, є такими:

Спол. Мо - Ідентифікаційний номер сполуки дк - 1,3-Дициклогексилкарбодімід дхм - Дихлорметан ддх - Дихлордиціанохінолін

Дік - Діїізопропілкарбодимід

ДІПЕА - Діізопропілетиламін дмФ - М,М-диметилформамід се дмосо - Диметилсульфоксид о

Дффп - 1,3-Бісідифенілфосфіно)пропан

ЕДТО - Етилєндинітрилотетраоцтова кислота

Етос 9-флуоренілметоксикарбоніл

Етос-МС5 - 9-флуоренілметоксикарбоніл ізотіоціанат (Се)

ГЕПЕС - 2-І4-(2-пдроксиетил)-піперазиніл)-етансульфокислота с

ЛАГ - Алюмогідрид літію

ФДЕ - Фосфодіестераза (2,0)

Раордаз /- Трис(дибензиліден ацетон)дипаладій (0) «І

РЯА(ОАсС)о - Паладія (Ії) ацетат

Зо РЯА(РРИЗ3)4 - Паладія тетракис(трифеніл фосфін) т

РП - Феніл

ФМосФ - Фенілметансульфонілу фторид

РРИЗ - Трифенілфосфін «

РуВор - Фосфористий (1-гідрокси-1 Н-бензотриазолато-О)три-1-пірролідиніл шщ с РуВгор - Фосфористий бромо-три-1-пірридиніл ц нНнпП - Натрію нітропрусид и » ТЕА - Триетиламін тФо - Трифтороцтова кислота тгФ - Тетрапдрофуран -І Тон - п-толуолсульфокислота ве Сполуки формули (І) можуть бути одержані відповідно до процесів, які більш детально показані нижче.

Го! Сполуки формули (І) де (Уа є С(О), можуть бути одержані відповідно способу, що показано на Схемі 1. з 50 42)

Ф) іме) бо б5 до 5 п-- л- рев г " 2

Х / МО Ммне я в'єно- У / М Мн

І ще к (КЕ) х (ВО Х п зх п р (Н) (Ні) ПМ) те ст, (7 ;) пив ! ж дою іх З 8; (В МИХ м в з х жк с

І 1 я (о) (М ТО Х С: г во Ми : с (Іа) (83) сч т со

СХЕМА 1 ч

Переважно, сполука формули (ІЇ), де Х є 0, 5 або МН, відома сполука або сполука отримана за допомогою її відомих методів, вступає у реакцію з прийнятним заміщеним альдегідом формули (І), у органічному розчиннику такому як ДХМ, ТГФ, толуол тощо, у присутності кислотного каталізатора такого як ТФО, п-толуолсульфокислота тощо, для одержання відповідної трициклічної сполуки формули (ІМ). «

Сполука формули (ІМ) вступає у реакцію з прийнятною заміщеною сполукою формули (М), де А є галогеном, у присутності основи такої як триетиламін (ТЕА), діїзопропілетиламін (ДІПЕА), карбонат натрію тощо, у - с органічному розчиннику такому як дихлорметанідхМ), М,М'-диметилформамід (ДМФ), тетрагідрофуран (ТГФ) "з тощо; або з прийнятною заміщеною сполукою формули (М), же А є гідрокси, у присутності зв'язувальної речовини " такої як ДЦК, ДІК, РуВор, РуВгор тощо, у органічному розчиннику такому як дихлорметан (ДХМ),

М,М'-диметилформамід (ДМФ), тетрапдрофуран (ТГФ) тощо; для одержання відповідної сполуки формули (Та).

Альтернативно, сполуки формули (І), де Х є О, 5, або МН та (У) є С(О) можуть бути отримано відповідно до -і процесу як показано на Схемі 2. щ» (ее) з 50 42)

Ф) іме) 60 б5 сія й о о Я й ре (8 - й () я) в т 5- - пт х и Є МН т хі й у «ІН с ' Ії ! я а А -

І К гло (М) в тк лятж-я

Є і ц й о -07т Ж М мою мли, й , - нн це х пт м З СИ сч (а) - | 7 3 (я. о пхона с со

Зокрема, сполуки формули (ІІ), де Х є О, З або МН, вступає в реакцію з прийнятно заміщеною сполукою сч формули (М), у/Пегеїп А є галоген або гідрокси, у органічному розчиннику такому як ДХМ, ТГФ, ДМФ, тощо, для одержання відповідної сполуки формули (МІ). (ее)

Сполука формули (МІІ) циклізується шляхом обробки РОСІ з, у органічному розчиннику такому як толуол, « бензен тощо, з наступним відновленням Мавн,, у органічному розчиннику такому як етанол, ізопропанол тощо, для одержання відповідної сполуки формули (ІМ). ї-

Сполука формули (ІМ) потім вступає у реакцію з відповідно заміщеною сполукою формули (М) для одержання сполуки формули (Іа) як показано на Схемі 1.

Сполуки формули (І), де Х є О, 5 або МН та (Х)а є ЗО» можуть бути отримані відповідно до процесу, який « показано на Схемі 3. ші с ;» -І щ» (ее) з 50 42)

Ф) іме) 60 б5 єди ж Її У / м - - ТК нні

М ХМ дн ОВ Кл ва

Ж ; (де (Кк а Хх де 7 (У) 4

Кк реч нний жк

С ми р ж 50» (щ) х " Х 2 С,- ' ж

Кк ох зх !

Ів «Це (в) д (Кт (Се) сч

СХЕМА З со

Відповідно, відповідно заміщена сполука формули (ІМ) вступає у реакцію з відповідно заміщеною сполукою /«ф формули (МІ), де А є галогеном або гідрокси, відомою сполукою або сполукою одержаною відомими методами, у органічному розчиннику такому як ДХМ, хлороформ, ДМФ, ТГФ тощо, для одержання відповідної сполуки - формули (ІБ).

Сполуки формули (І), де Х є О, 5 або МН та (Х)а є СНьо можу бути одержані відповідно до процесу як показано на Схемі 4. « 4

В ви о) с панни прі /- жк й у в; ЦАН з» / і" у АНА " У Ме ни шення 000 СХ х в пане: вс ; М-сн, ж (ВХ Ул (вЮ хх х

В. в що р б. т т, їз х 1 і , (в) м о (є) -/ со З

З

ГФ 50 жк р (Кк т й СХЕМА 4

Відповідно, прийнятно заміщена сполука формули (Та) обробляється відновлювальною речовиною, такою як

ЛАГ, дибор тощо, бажано ЛАГ, у органічному розчиннику такому як метанол, ТГФ, диетил ефір тощо, бажано при температурі в межах від приблизно -20 до 402С, для одержання відповідної сполуки формули (Іс).

Ф, Сполуки формули (І), де (Юа є СН» та Х є МН, можуть бути альтернативно одержані відповідно до процесу як ко показано на Схемі 5. 60 б5

4 З їі В в іній Ж | пн я 0-- СНе

ОЙ у ИН ---тя М я: : (х) А ке 1 ям й тм в

Н К н ще (ма) (9)

СХЕМА 5

Відповідно, сполука формули (Ма) вступає в реакцію з відповідно заміщеною сполукою формули (ІХ), де О є галогеном, О-тозилатом або О-мезолат, у органічному розчиннику такому як ДХМ, ТГФ тощо, для одержання відповідної сполуки формули (Ід).

Сполуки формули (І), де Х є О, 5 або МН та (Ма є (М)о (тобто де а є 0, тоді М відсутній), може бути одержаний відповідно до процесу як показано на Схемі 6.

ЕЕ с ї" - соту о х. т МН 1 я - І - Б 6 6юЙ6юж д і з ІГалаген)|" -ТЯ, в шо з шк й їх; що ще п сч плн - ее)

ХХ ой « з5 (В. х ср ї- во

Пе; (ві « 20 УМ | | | з с Переважно, сполука формули (ІМ), відома сполука або сполука одержана за допомогою відомих способів, вступає в реакцію з відповідно заміщеним галідом формули (Х), відома сполука або сполука одержана за :з» допомогою відомих методів, у органічному розчиннику такому як толуол, ДМФ, 1-метил-2-пірролідинон тощо, бажано при температурі в межах від приблизно 80 до 2502С, для одержання відповідної сполуки формули (Іе).

Сполуки формули (1), де Х є МК можуть бути одержані відповідно до процесу, який показано на Схемі 7. щ» о - : 2-8 - -- ко 4 Х х де . х ж (Юа

Ф (Кк )н М а 07 (Кк п М Мо

Н ЕЕ ; х | в її х ' ' р 1 ! ч-- я КЕ з Тл 4 й З

Ге! (5 (Кі (ід) (Кт іме) 60

СХЕМА 7

Відповідно, сполука формули (Ії) вступає в реакцію зі сполукою формули (Хі), де 7 є галогеном, гідрокси, 65 О-тоілатом або О-мезолатом та основою такою як гідрид натрію, І-бутоксид калію тощо, у розчиннику, такому як

ДМФ, 1-метил-2-пірролідинон тощо, для одержання відповідної сполуки формули (Ід).

Сполуки формули (І), де 7 є СН-ОН або С(О) може бути одержана відповідно до процесу як показано на

Схемі 8. а

Кк кс ж х / Х м рез ки. 70 (Кв М - | І

Н де пи х І т "т (9 -

Н

18 | (Кт но в" Ода

С я повин х Р х и, х М ц / Х с

Шк й їх (та х ре й А год, о (Кк) М 6 бл (ВМ М і й К ср. А Во й КЕ - і - ! ри І«о) п (5 ; ЗМ (п) т (ї) (Ж) с « і -

СХЕМА Я «

Переважно, сполуки формули (І) обробляють окислювачем таким як ДДХ, хлораніл тощо, у розчиннику, 70 такому як ТГФ, метанол, вода тощо, переважно при температурі у межах від приблизно -78 до приблизно 302С, - с для одержання суміші відповідних сполук формули (ІЙ) та (Ії). ц Переважно, сполуки формули (ІЙ) та (Ії) відділлють за допомогою відомих методів, таких як ,» рекристалізація, колонкова хроматографія тощо.

Сполуки формули (І) де сх є 2-тіазолілом, можуть бути отрмані відповідно до процесу, який

Ї ї - Є. я -7 1» - со показано на Схемі 9. з 50 42)

Ф) іме) 60 б5

А

К ді

Етос "прдінни /- Ше. - ! чи

Етос-МОЗ МН м / Мною у р . У М чо Ж

В ре ни Є и М щи 70 Н Кк (Ма) (ХІЇ) й 9

АЖ се шидих й |Галогені лк в3 с спон МН» Н х / Х М 2 ж й нн ння що (Кп М 5

Н д2 (ХІМ) й (Хі) сч (8) ро тн Ж

М ВЗ о зо щ / Х ЩМ-72 т сч хх Ж І с (Ка М 5

Нн во ч м. (у) « ші с ;»

СХЕМА З

Відповідно, прийнятно заміщена сполука формули (Ма) вступає у реакцію з Етос-МС5, у органічному - розчиннику такому як ДХМ, ДМФ, ТГФ, тощо, переважно при кімнатній температурі, для одержання відповідної їх сполуки формули (ХІЇ).

Сполука формули (ХІЇ) вступає в реакцію з 2095 піперидин, у спирті, такому як метанол , етанол тощо, для бо одержання відповідного аміну формули (ХП). г 20 Амін формули (ХІІІ) вступає в реакцію з прийнятно заміщеним о-гало метил кетоном формули (ХІМ), У присутності органічного розчинника або суміші такої як ДМФ, етанол: діоксан тощо, у присутності основи такої щи як ТЕА, ДІПЕА тощо, бажано при температурі у приблизно 702С, для одержання відповідної сполуки формули (ІЇ).

Сполуки формули (І) де (Ха є С(О)О, можуть бути одержані відповідно до процесу, який показано на Схемі 10.

Ф) іме) 60 б5

З

(Кл 5 о , Е 4 : х ; ХО

І | ; сі о або о ілі ні птн пінні нн нь 70 їх Х Мн ра / щи гео зле і ж нн (я Х 2 с Е з я с; : (ХУ) з

Кк Е ол; ха ; 3

ІМ ік З (М) (Кв (Вул з

С ак зи / Х М Оо-б лишь 4 Я х ' " с (Кк Х о ще 7 о) 2

Кк

З

(Кк) (Ка Те) сч с «

СХЕМА 19 м

Переважно, сполука формули (ІМ) вступає в реакцію з прийнятно заміщеним хлорформатом формули (ХМ) або ангідридом формули (ХМІ) у органічному розчиннику такому як ДХМ, ДМФ, ТГФ тощо, для одержання відповідної сполуки формули (ІК).

Сполуки формули (І) де (Уа є С(О)-МН можуть бути одержані відповідно до процесу, який показано на Схемі « 40.11. - с з -І щ» (ее) з 50 42)

Ф) іме) 60 б5 й о с тя М. - ом

І; х

ЩЕ Мн Шеку шій би х т хх / У. (ХМ Со пон по п п ні нні но (Кк х р (М) - д рий ра й Н ( ;

КИ АКА ра щ х ва ст 2 і Й у (к. М Х у з (8) І ;

Кк У тп сч

З о (нт) (Кт (Се) сч с

СХЕМА 11 «

Відповідно, сполука формули (ІМ) вступає в реакцію з прийнятно заміщеною сполукою формули (ХМІЇ), у 3о органічному розчиннику такому як ДХМ, ДМФ, ТГФ, тощо, для одержання відповідної сполуки формули (Іт). в

Коли способи отримання сполук згідно з даним винаходом дають суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені за допомогою звичайних способів, таких як препаративна хроматографія. Дані сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або за допомогою енантіоспецифічного синтезу чи шляхом розщеплення « можуть бути одержані окремі енантюмери. Дані сполуки можуть, наприклад, бути розщеплені на окремі З 0 енантюмери за допомогою стандартних методів, таких як утворення діастереомерних пар шляхом с солеутворення з оптично активною кислотою, такою як (-)-ди-р-толуол-д-винна кислота та / або

Із» (-3-ди-р-толуол-1-винна кислота після часткової кристалізації та регенерації вільної основи. Дані сполуки можуть бути також розкладені шляхом утворенням діастереомерних ефірів або амідів з наступним хроматографічним розділенням та вилученням побічної хіральної речовини. Як альтернатива, дані сполуки можуть бути розкладені використовуючи рідинну хроматографію високого тиску з використанням хіральної НРІ С 7 колонки. «їз» Під час будь-якого способу отримання сполук даного винаходу може виникнути потреба та/або бажання захистити чутливі або реакційні групи на будь-якій із відповідних молекул. Це може бути досягнуто за бо допомогою звичайних захисних груп, таких як описані у роботах |Ргоїесіїме Сгоцрз у Огдапіс Спетівігу, ед. Бу ка 20 ТЕМІ. МсОптіе, Ріепит Ргезвз, 1973, та Т.МУ. Сгеепе 5 Р.С.М. МУців, Ргоїесіїме Сгоцрз у Огдапіс 5упіпевів, допп

МУйеу 5 Зопз, 1991). Дані захисні групи можуть бути вилучені на будь-якій зручній наступній стадії з щи використанням відомих у цій галузі способів.

Корисність сполук для лікування полової дисфункції може бути визначена у відповідності до процедур, описаних у Прикладі 10, 11 та 12 даного опису. 29 Таким чином, даний винахід забезпечує спосіб лікування полової дисфункції у суб'єкта, який має в цьому

ГФ) потребу, що включає введення будь-якої зі сполук, визначених у даному описі, у кількості, ефективної для лікування еректільної дисфункції. Сполука може бути введена пацієнту за допомогою будь-якого о загальновідомого способу введення, включаючи, але не обмежуючись тільки внутрішньовенним, пероральним, підшкірним, внутришньом'язовим, інтрадермальним та парентеральним. Кількість сполуки, що є ефективною для 60 лікування еректільної дисфункції встановлюється у межах від 0,1 до 2Омг на кілограм ваги тіла суб'єкта.

Даний винахід також призначений для створення фармацевтичних композицій, що включають одну або більшу кількість сполук даного винаходу у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Переважно ці композиції знаходяться у одиницях форми дозування, таких як таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозолі або рідкі розпилювачі, краплі, ампули, бо автоінжектори або супозиторії; для орального, парентерального, інтраназального, під'язичного або ректального введення, або для введення при інгаляції або інсуфляції. Альтернативно, композиція може бути представлена у формі, що відповідає щотижневому або щомісячному введенню; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як сіль деканоату, може адаптованою для одержання складу для внутришньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, загальновідомими наповнювачами для таблеток, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальцію фосфат або смола, та інших фармацевтичних розчинників, наприклад, вода, щоб сформувати попередній твердий склад композиції, який містить гомогенну суміш сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Коли зазначені 7/0 попередні композиції називають гомогенними, мають на увазі, що активний інгредієнт є рівномірно диспергованим по всій даній композиції, так що дана композиція може бути легко розділена на однаково ефективні форми дозування, такі як таблетки, пілюлі та капсули. Потім дану попередню тверду композицію розділяють на одиничні форми дозування, такі як описано вище, що містять від приблизно 1мг до приблизно 1000мг активного інгредієнту даного винаходу. Таблетки або пілюлі, що містять нові композиції, можуть бути 7/5 покритими іншими сполуками, що дає перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може включати внутрішній дозовий компонент та зовнішній дозовий компонент, останній у формі оболонки навколо першого. Зазначені компоненти можуть бути розділені ентеральним шаром, який захищає від розщеплення у шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим до дванадцятипалої кишки або забезпечує затримку його виділення. Для таких ентеральних шарів або покрить можуть використовуватися різні 2о матеріали, такі матеріали включають ряд полімерних кислот з такими матеріалами як шелак, цетиловий спирт та ацетилцелюлоза.

Рідкі форми, в які можуть бути включені нові композиції даного винаходу, для перорального введення або для ін'єкцій, включають, але не обмежуються тільки ними, водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або олійні суспензії та ароматизовані емульсії з їстівними оліями, такими як бавовняна олія, сч ов Кунжутна олія, кокосова або арахісова олія, так само як і еліксири та подібні їм фармацевтичні наповнювачі.

Прийнятні суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні та природні смоли, такі як трагакант, і) гуміарабик, альгінат, декстран, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, полівініл-піролідон або желатин.

Метод лікування полової дисфункції, зокрема чоловічої еректільної дисфункції, описаний в даному винаході, Ге зо Може також бути виконано, використовуючи фармацевтичну композицію, яка включає будь-яку із сполук, визначених у даному описі та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може вміщувати с приблизно від 1 до 100Омг, переважно приблизно від 10 до 50Омг, сполуки, і може бути складеною у будь-якій со формі, що відповідає обраному способу введення. Носії включають необхідні та інертні фармацевтичні наповнювачі, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, в'яжучі агенти, суспендувальні компоненти, мастило, - зв ароматизатори, підсолоджувачі, стабілізатори, барвники та покривні агенти. Композиції, прийнятні для ї- перорального прийому включають тверді форми, такі як пігулки, таблетки, каплети, капсули (кожна включаючи склади безпосереднього вивільнення, встановленого вивільнення, вивільнення, що підтримується), гранули та порошки, та рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії та суспензії. Форми, корисні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії та суспензії. «

Переважно, сполуки даного винаходу можуть вводитися як одинична добова доза, або повна щоденна доза пт») с може вводитися в розділених дозах два, три або чотири рази на день. Крім того, сполуки даного винаходу можуть вводитися у інтраназальній формі шляхом топічного застосування відповідних інтраназальних носив, або ;» через зовнішні частини тіла, які добре відомі звичайним фахівцям у цій галузі. При введенні у трансдермальній формі доставки, перевагу має безперервний режим введення дози у порівнянні з переривчастим режимом

Дозування. -І Наприклад, для перорального введення у вигляді таблетки або капсули, активний лікарського засіб може бути об'єднаним з оральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етиловий пи спирт, гліцерин, вода та інші їм подібні. Крім того, при бажанні або необхідності суміш також може включати (ее) прийнятні в яжучі агенти, любриканти та барвники. Відповідні в'яжучі агенти включають, без обмеження,

Крохмаль, желатин, природний цукор, такий як глюкоза або бета-лактоза, цукристі речовини з кукурудзи, о природні та синтетичні смоли, такі як гуміарабик, трагаканта або олеат натрію, стеарат натрію, стеарата

ФО магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та інші їм подібні. Дезінтегратори включають, без обмеження, крохмаль, метилцеллюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу та інші їм подібні.

До рідких форм можна додавати смакові добавки, суспендувальні або диспергуючі агенти, такі як синтетичні та натуральні гуми, наприклад, трагакант, гуміараіїк, метилцелюлоза та інші їм подібні. Для парентерального призначення, бажаними є стерильні суспензії та розчини. Ізотонічні препарати звичайно містять консерванти та о застосовуються, коли бажаним є внутрішньовенне введення. ко Сполуки даного винаходу можуть також вводитися у вигляді ліпосомальних систем доставки, таких як маленькі уніламелярні бульбашки, великі уніламелярні бульбашки та мультиламелярні бульбашки. Ліпосоми бр можуть бути утворені з великої кількості фосфоліпідів, таких як холестерол, стеариламін і фосфатидилхолін.

Сполуки даного винаходу можуть також доставлятися шляхом використання моноклональних антитіл як індивідуальних носив, з якими сполучені молекули сполуки. Сполуки даного винаходу також можуть сполучатися з розчинними полімерами, як носіями ліків. Такі полімери включають полівінілпіролідон, пірановий кополімер, полігідроксипропіл-метакріламідофенол, полігідроксиетил-аспартамідофенол або поліетилен-оксидполілізин, 65 заміщений пальмітоїловим залишком. Крім того, сполуки даного винаходу також можуть сполучатися з класом полімерів, що біоруйнуються, що є корисним для керованого вивільнення ліків, наприклад, полімолочна кислота,

полі-епсилон-капролактам, полігідроксибутанова кислота, поліортоестери, поліацеталі, полідигідропірани, поліціанакрілати та перекресні та амфіпатичні блоксополімери пдрогелів.

Сполуки даного винаходу можуть вводитися в будь-якій з нижченаведених композицій відповідно до Встановленого режиму дозування, що встановлений фахівцями, для лікування полової дисфункції, зокрема чоловічої еректільної дисфункції, де таке лікування необхідне.

Доза продуктів може змінюватися у широких межах, від їмг до 1000мг на дорослу людину на день. Для перорального введення, композиції переважно застосовуються у вигляді таблеток, що містять приблизно 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 і 500мг активного компоненту для симптоматичного регулювання дози для /о пацієнту, якого лікують. Ефективна кількість ліків звичайно досягається при дозуванні від приблизно 0,мг/кг до приблизно 20мг/кг маси тіла на день. Переважним є дозування від приблизно 0,2мг/кг до приблизно 1Омг/кг маси тіла на день, головним чином, від приблизно 0,5мг/кг до приблизно 1Омг/кг маси тіла на день. Сполуки можуть бути введені у режимі від 1 до 4 разів на день.

Оптимальні дозування для введення можуть бути легко визначені фахівцем у цій галузі, та можуть 7/5 Змінюватися в залежності від вибраної сполуки, сили препарату, режиму введення, та розвитку стану хвороби.

Також певну роль можуть відігравати фактори, що залежать від конкретного пацієнта, наприклад його вік, вага, дієта або час призначення, що обумовлюють необхідність корекції дозування.

Наступні Приклади наводяться для полегшення розуміння винаходу, та не призначені і не повинні розглядатися як обмеження винаходу, який розкривається у наведеній нижче формулі.

Якщо інакше не зазначено, "Н ЯМР виконували на пристрої Брукера АС-300.

Приклад 1 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(З-трифторметилфеніл)фуроїл)-2,3,4,9тетрапдро-1Н- р-карболін (Мо58)

До суспензії 5-(З-трифторметилфеніл)фуранкарбонової кислоти (256мг, їммоль) у ДХМ (20мл, безводний) додавали хлорангідрид щавлевої кислоти (165мг, 1,3ммоль), з наступним додаванням двох капели ДМФ. Суміш Ге перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали розчин о 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболіну (292мг, Іммоль) (який отримано відповідно до способу, що описано у Міжнародній публікації УМО 97/43287, Проміжна сполука 7, сторінка 24) та триетиламін (О4мл) у ДХМ (1Омл, безводний) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, послідовно промили водним МансСоО»з, соляним розчином (2Х), 1М НСЇ та соляним розчином (2Х) та висушили (Се) Мазо,. Після випарювання розчинника, була отримана біла тверда речовина. , с тп: 126-12996;

М (т/г): 531 (МН); со

ТН - ЯМР (СОСІз) 5 2,96 (д, 9У-8Гц, 1 Н), 3,24 (м, 1 Н), 3,56 (м, 1 Н), 4,60 (д, У-8ГЦ, 1 Н), 5,90 (с, 2 «І

НУ), 6,70 (д, У-8ГцЦ, 1 Н), 6,83-6,99 (м, 4Н), 7,13-7,34 (м, 4Н), 7,55 (м, ЗН), 7,87 (д, 9У-7ГцЦ, 1Н), 7,95 (с, 1Н),8,23 (с, 1Н). т

Приклад 2 9-(2-(Пірролідин-1-іл)-етил|-1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-І5-(З-трифторметилфеніл)фуроїл/|-2,3,4-тригідро-ТН- р-карболін (Ме75) «

До розчину з то 1-(3,4-метилендюксифеніл)-2-(5-(З-трифторметилфеніл)фуроїл|)-2,3,4,9-тетрапдро-1Н- р-карболіну (який с отримано як описано у Прикладі 1) (бО0Омг, 1,14ммоль) у ДМФ (15мл, безводний) додавали гідрид натрію (60905, :з» 105мг, 2,б6ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.

Додавали М-хлоретилпірролідин пдрохлорид (214мг, 1,2бммоль) та 15-краун ефір-5 (1 крапля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, охолодили МН Асі, екстрагували етил ацетатом та -І висушили МазО). Після випарювання розчинника, залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, етил ацетат:гексани - 3:1), що дало білу тверду речовину. шк М (т/г): 828 (МН) (ее) ТН - ЯМР (СОСІз) 5 1,26 (м, 4Н), 2,64 (м, 4Н), 2,89 (м, 2Н) , 3,05 (д, У-8Гц, 1Н), 3,28 (т, У - 8 Гу, кю 50 1Н), 3,59 (т, У-8ГЦ, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 4,58 (д, 9У-8Гц, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 6,75 (д, У-8Гц, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 7,02 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 7,15-7,29 (м, АН), 7,43 (с, 1Н), 7,59 (м, ЗН), 7,89 (д, 9-7Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н). 4) Відповідна сіль метансульфонової кислоти була отримана шляхом додавання 1,0 еквівалента метансульфонової кислоти до розчину сполуки, яка наведена у заголовку прикладу у ДХМ для отримання продукта для біологічного дослідження, тп: 122-12496.

Приклад З о 1--(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболін (Мо7)

Розчин 1-(3,4-метилендюксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-ЯН-р-карболін (3,73г, 12,вммоль) |який отримано о відповідно до способу, що описано у Міжнародній публікації МО 97/43287, Проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлор-5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин (1,6г, б,4ммоль) у ДМФ (50мл, безводний) нагрівали при температурі 60 1202С при перемішуванні протягом 16 годин. Реакційну суміш охолодили МН.СІ та екстрагували етил ацетатом.

Органічну фазу промили соляним розчином (2Х) та висушили Мо5зО у. Колонкова хроматографія (силікагель, етил ацетат:гексани - 2:3) дала білу тверду речовину, тп: 173-17590.

М5 (ті/г): 507 (МН") в5 ТН - ЯМР (СОСІз) 5 2,91 (д, 9-9Гц, 1Н), 3,02 (тд, У-9,1Гц, 1Н), 3,39 (тд, У-9,1Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 5,02 (д, 9У-9,1ГцЦ, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 6,72 (д, 9У-9Гц, 1Н), 6,87-7,03 (м, 4Н), 7,11-7,17 (м, ЗН),

7,31 (д, 9-8ГЦ, 1), 7,56 (д, У-8Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,56 (с, 2Н).

Приклад 4 1-(3,4-Метилендюксифеніл)-2-(5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин-2-іл|-9-диметиламіноетил-2,3,4-тригідро-1Н- р -карболін (Мо5)

Дотримуючись процедури, що описана у Прикладі 2, 1--3,4-метилендюксифеніл)-2-(5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболін (який отримано як описано у Прикладі 3) (1,0г, 1,97ммоль), 2-хлор-М,М-диметилетиламін гідрохлорид (0,342г, 2,37ммоль), гідрид натрію (6095, 0,190г, 4,74ммоль) та 15-краун ефір-5 вступили в реакцію, що дало продукт у 70 вигляді трохи жовту тверду речовину (після колонкової хроматографії з силікагелем, етил ацетатом).

М5 (ті/г): 578 (МН)

ТН о - ЯМР (СОСІ5) 5 2,21 (с, 6Н), 2,22 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,89 (дд, У-13,4ГЦ, 1 Н), 3,03 (тд,

У-13,4ГЦ, 1Н), 3,35 (тд, 9У-13,4ГЦ, 71Н), 3,91 (м, 71Н), 3,92 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,06 (м, 7Н), 4,96 (дд, -13,4ГЦ, 1Н), 5,93 (с, 2Н), 6,72 (д, У-8ГЦ, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,85-6,98 (м, 4Н), 7,12 (д, 9У-9Гц, 1Н), 7,21 75 (д, У-8ГЦ, 1Н), 7,31 (д, 9У-8Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,58 (д, У-8Гц, 1Н), 8,56 (с, 2Н).

Приклад 5 1--(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл)|-4-оксо-2,3,4,9-тетрагідро-ї1Н- р-карболін (Мо157) та 1--(3,4-Метилендіокси-феніл)-2-(5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл)|-4-гідрокси-2,3,4,9-тетрагідро-ї1Н- р-карболін 720 (мо158)

До суміші ддх (113,5мг, О,5ммоль) та 1--(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболін (який отримано як описано у Прикладі 3) (51мг, О,Тїммоль) додали змішений розчинник ТГФ:вода (9:1) при температурі в -7892Сб. Суміш перемішували при температурі 09С та потім дозволили нагрітися до кімнатної температурі сч протягом 15 годин. Колонкова хроматографія (силікагель, гексани:етил ацетат - 1:1), що відповідно дало -оксо- (о) та -гідрокси похідні, у вигляді білих твердих речовин.

Мо157:

М (ті/з2) 521 (МН), 519 (М-1) со 30 "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 3,90 (д, 9У-18ГЦ, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 5,43 (д, 9У-18ГЦ, 1Н), 5,84 (с, 2Н), сч 6,62 (д, У-8ГЦ, 1), 6,71 (д, У-8Гц, 71Н), 6,88-7,00 (м, 4Н), 7,29-7,43 (м, ЗН), 7,53 (с, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 8,51 (с, 2Н); 9,55 (с, 1Н). ее)

Мо158:

М (т/2) 523 (МН), 521 (М-1) З

Зо ТН ЯМР (СОСІз) 5 3,30 (т, У-6Гц, 1Н), 3,69 (д, 9У-6Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 5,97 (с, 23), ї- 6,11 (с, 1Н), 6,71 (д, 9У-89Гц, 1Н), 6,93-7,05 (т, 4Н), 7,18 (д, 9У-8ГЦ, 1Н), 7,23 (д, 9У-9ГцЦ, 1Н), 7,40 (т,

У-6ГЦ, 1Н), 7,49 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 7,82 (д, У-8ГЦ, 1Н), 8,43 (с, 2Н); 9,15 (с, 1Н).

Приклад 6 « 1--3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(4-(4-метоксифеніл)тіазол-2-ілІ-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболін (Мо169) - 40 А. с 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-ІЗ-«флуоренілметилоксікарбоніл)тіокарбамоіл|)-2,3,4,9-тетрагідро-їН- р-карболін :з» Суміш /1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-ЯН-р-карболін (2,66г, 9,08ммоль) (який отримано відповідно до способу, що описано у Міжнародній публікації МО 97/43287, Проміжна сполука 7, сторінка 24) та

Етос-ізотіоціанат (2,82г, 10,14ммоль) була розчинена у сухому дихлорметані (5Омл). Суміш перемішували -1 протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, та потім концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (0-1090 метанола у дихлорметані) дало захищену тіосечовину у вигляді твердої т. речовини блідо-жовтого кольору. оо М5 (ті/г): 574 (МН") ще 50 ІН - ЯМР (СОСІз) 5 2,86 (дд, у-12,9, 51ГЦ, 1), 3,09 (дт, 9-17,1, 6,9Гц, 1Н), 3,56 (дт, 9У-12,9, 5и1ГЦ, 1Н), 4,19 (т, У-6,9ГЦ, 1Н), 4,43-4,53 (м, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 6,70 (д, У-89Гц, 1Н), 6,90 (шир. д, 9У-7,6ГцЦ, 1Н),

ФО 6,97 (шир.с, 1Н), 7,11-7,78 (серія м, 17Н).

В. 1--3,4-Метилендюксифеніл)-2-(тіокарбамоіл)-2,3,4,9-тетрапдро-1Н-р-карболін

Розчин захищеної тіосечовини з Частини А (4,78г, 8,3Зммоль) у 2090 (за масою) піперидина у метанолі нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин. Суміш концентрували у вакуумі, що дало неочищений залишок, який очищували за допомогою флеш-хроматографи (51О», 0-1095 метанол у дихлорметані), що дало на о виході тверду речовину жовтого кольору. ко М (т/г2): 352 (МН)

ТН-ЯМР (СОСІз) 5 2,69-2,87 (серія м, 2Н), 3,10-3,19 (м, 1Н), 4,24 (шир.с, 1Н), 6,00 (д, 9У-3,3Гц, 2Н), 60 6,72 (д, 4-8,0Гц, 1), 6,87 (д, 9У-8,0Гц, 1Н), 7,00-7,11 (серія м, ЗН), 7,30 (д, У-8,0Гц, 1), 7,46 (д, -7,7ГЦ, 1Н), 7,74 (шир.с, ЗН), 11,06 (с, 1Н)У/

С. 1--3,4-Метилендюксифеніл)-2-(4-(4-метоксифеніл)тіазол-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрапдро-1Н-р-карболін

До розчину тюсечовини з Частини В (22Змг, 0,бЗммоль) у суміші (1:11) діоксан'етанол (мл) додавали 4-метоксифеніл-2і-бромоацетофенон (175мг, 0,7бммоль) та триетиламін (0,4Омл). Суміш нагрівали до бо температури 702С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували в обертальному випарнику. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографи (5іО», 0-1095 метанол у дихлорметане), що дало на виході безбарвну тверду речовину.

М5 (ті/г): 482 (МН")

ТН-ЯМР (СОСІз) 5 2,86-3,07 (серія м, 2Н), 3,61-3,71 (м, 1Н) 3,78 (с, ЗН), 3,91-4,02 (м, 1Н), 5,99 (д, 9-3,3ГцЦ, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,80-7,11 (серія м, 8Н), 7,31 (д, 9У-7,8ГцЦ, 71Н), 7,48 (д, 9У-7,6ГЦ, 1Н), 7,82 (д,

У-8,7ГЦ, 2Н), 10,93 (с, 1Н).

Приклад 7 1--3,4-Метилендюксифеніл)-2-(4-фенілтіазол-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрапдро-1Н- р-карболін (Ме170)

А. 1--3,4-Метилендюксифеніл)-2-ІЗ-(фторенілметилоксикарбоніл)тіо-карбомоіл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболін

Суміш 1--3,4-метилендюксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-Т1Н-р-карболіну (2,66г, 9,О08ммоль) (одержаного відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації МО 97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 241 та Гтос-ізотіоціанату (2,82г, 10,14ммоль) розчинювали у сухому дихлорметане (5Омл). Суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою флеш-хроматографи (0-1095 метанол у дихлорметане) дало захищену тіосечовину у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

М5 (ті/г): 574 (МН")

ТН - ЯМР (СОСІз) 5 2,86 (дд, 9У-12,9, 51ГЦ, 1Н), 3,09 (дт, У-17,1, 6,9Гц, 1Н), 3,56 (дт, 9-12,9, БиГЦ, 1Н), 4,19 (т, У-6,9ГЦ, 1Н), 4,43-4,53 (м, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 6,70 (д, У-89Гц, 1Н), 6,90 (шир. д, 9У-7,6ГцЦ, 1Н), 6,97 (шир. с, 1Н), 7,11-7,78 (серія м, 17Н).

В. 1--(3,4-Метилендюксифеніл)-2-(тіокарбомоіл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін

Розчин захищеної тіосечовини з Частини А (4,78г, 8,3З3ммоль) у 2095 (за масою) піперидині у метанолі с ов нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин. Суміш концентрували у вакуумі, що дало неочищений залишок, який очищували за допомогою флеш-хроматографи (5102, 0-1095 метанол у дихлорметане), що дало о на виході тверду речовину жовтого кольору.

М5 (ті/г): 352 (МН")

ТН - ЯМР (СОСІз) 5 2,69-2,87 (серія м, 2Н), 3,10-3,19 (м, 1Н), 4,24 (шир. с, 1Н), 6,00 (д, 9У-3,3Гц, 2Н), (Се) 6,72 (д, 9У-8,0ГЦ, 71Н), 6,87 (д, 9У-8,0ГЦ, 71Н), 7,00-7,11 (серія м, ЗН), 7,30 (д, 9У-8,0ГЦ, 1), 7,46 (д, сч -7,7ГЦ, 1Н), 7,74 (шир. с, ЗН), 11, 06 (с, 1Н).

С. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І4-фенілтіазол-2-ілІ-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін (Ме170) с

До розчину тіосечовини з Частини В (227мг, 0,65ммоль) додавали бромацетофенон (159мг, 0,8О0ммоль) та « триетиламін (0,4Омл). Цю суміш нагрівали до температури 7092С протягом З годин, охолодили до кімнатної 32 температури та концентрували у роторному випарнику. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографи - (5105, 0-1095 метанол у дихлорметан), що дало на виході тверду речовину блідо-жовтого кольору.

М5 (ті/г): 452 (МН")

НО - ЯМР (СОСІз) 5 2,87-2-3,06 (серія м, 2Н), 3,63-3,73 (м, 1Н), 3,93-3,99 (м, 1Н), 5,99 (д, 9У-3,3ГЦ, « 20 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,81-7,11 (серія м, 5Н), 7,25-7,69 (серія м, 6Н), 7,89 (д, У-7,4Гц, 2Н), 10,95 (с, 1Н). з

Приклад 8 с 1--2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- рД :з» -карболін (Ме190) 2-(5-бром-2-піримідиніл)-1-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9-тетрагідро-ї1Н- р-карболін (0,45г, 1,00ммоль), 1,2-диметил-1Н-імідазол (0,18г, 1,87ммоль), РЯ(ОАс)» (12мг, 0,0бммоль), РРІиз (2бмг, 0,Тммоль) -І та К»СО» (0,28г, 2ммоль) перемішували у З,5мл ДМФ при температурі 1402 протягом 14 годин. Суміш виділи у водний 1095 розчин Маон (5Омл). Отриманий розчин екстрагували СНоСі» (Зх5Омл) та висушили над Ма»ЗОу. е Очищення за допомогою препаративної ТІ С дало продукт у заголовку прикладу у вигляді жовтого порошку. (ее) ТН яЯМР ЗО0МГц (СОСІз) 5 2,21 (с, ЗН) , 2,35 (с, ЗН) , 2,90 (м, 2Н), 3,10 (т, 2Н, уУ-8,8Гц), 3,35 (м, 1 т 50 НН), 4,52 (т, 2Н, У-8,8ГЦ), 4,91 (м, 1Н), 6,68-7,61 (м, ТОН).

М (т/2) 463 (МН), 461 (МН). ії; Приклад 9 2-І(2,3біпіридиніл-б'-іл-1-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболін (Ме191)

А: 2-(5-бром-піридин-2-іл)-1-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-ЯН-ВД-карболін 52 1-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболін (11,6г, д4Оммоль), 2,5-дибромпіридин

ГФ) (10,42г, 44ммоль), Рагаваз (1,465г, 1,бммоль), Дффп (1,32г, З3,2ммоль) та МасіВи (5,38г, 5бммоль) перемішували т у ббмл ДМФ при температурі 802 протягом З днів. Реакційну суміш фільтрували крізь тампоні з целіту з

СНоСІ». Потім реакційну суміш концентрували, потім неочищену суміш завантажували в колонку Фоксі (110г во силікагелю), та елюювали сумішшю етилацетат/гексан (3:7). Продукт викристалізовувався в пробірках. Продукт концентрували і потім перекристалізували з ТГФ, що дало на виході продукт у вигляді кристалів жовтого кольору.

ТН яЯМР 400МГЦц (ТГФ-а8) 5 0,91 (м, 1Н), 1,15 (м, 1Н), 1,25 (т, 2Н, 9У-9,5Гц), 1,60 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 2,60 (т, 2Н, 9У-9,5ГЦ), 4,75 (д, 71Н, 9У-7,6Н), 5,02 (д, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 5,10-528 (м, 4Н), 5,380 (м, 2Н), 5,58 в5 (м, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н).

М (т/з) 446, 448 (МН У), 444, 446 (МН-).

В: 2-(2,3|біпіридиніл-б'-іл-1-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро- ІН-Д-карболін

Продукт, отриманий на етапі А, (0,4г, О0,89бммоль), 2-трибутилстананіл-піридин (0,8г, 2,17ммоль) та РІ(РРПз)А (0,12г, 0,104ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (мл) при температурі 882С протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь тампон з целіту з СНоСі», а потім концентрували до малого об'єму. Препаративна ТІ С (3:7 етилацетат/гексан; потім 596 СНЗОН/СН»СІ») дала продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ТН ЯМР (СОСІз) 5 2,82 (м, 1Н), 3,10 (м, ЗН), 3,58 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 4,53 (т, 2Н, 9-9,5Гц), 6,71 (д, 1Н,9-7,6Гу), 6,85 (д, 1Н, У-7,6ГЦ).

М5 (т/2) 445 (МН), 443 (МН-)

Дотримуючись процедур, які описані у цьому описі, були отримані сполуки, що описані у Таблицях 1-6.

ТАБЛИЦЯ 1 і, ко

М

У ит

Га и НА; до Я Кай

І ві спол. 0000 ВАВ Щі вт Г нини и ' х й сч

Е ; о 1 Н і1,4-метилен | - - діоксифенія с НД ни інжнтеттннютттнннн й пшететнинт нон ооя ША Ге) 20 | 2 | Диметил 3,414-метилен 2-бензотіазоліл - ! Н с аміноетил діоксифеніл

З | М | 3,4-метилаен | с2-Зензотіазоліл | - «є

Ї І

Ї КЯоксифені з 4 Глиметил 3,4-меатилен г-піримідиніл З- і4- аміноетил діоксифеніл хлорфеніл) ! « з! 5 ) Лиметил З, а-метилено 2-піримідиніл | в - (з, 4- ЩІ З7З с | Аміноветил діоксиФфеніл | диметоксифеніл) м з» : п

НИМИ ПН Пон ПО По -І щ» (ее) з 50 42)

Ф) іме) 60 б5 нТнТтнтТннтнтничччТбччТтТнт чинити ин ж капи а иилтляти коптити 32222222

Спол. | В В с в й | і і іх | ще - с ЮЮШЮВЮНЮЗА 001 ншшн | о Диметил 3,4-метзилеан | 2-піримідиніл 5- (4-метокси аміностил піокКсифеніл фенітл) Ц феен- ння пе----- я и Я т 5 с ХХ РН --------------- нн а я 7 ! Б І 3з,4-метилен г"піримідиніл з- 13,8-

Н

| діоксиФфеніл диметоксифенілі 8 Що "ОШ З,й-метилемн 2-плзримідиній 5- (2-нітро-4- :

І - м діоксиФфенітл метилсуУльфонілі | | феніл 8 Н 3З,4-метилен | 2-піримідиніл 5- (4-метокси ! - І ді0оКкСсИиФфенІЛ фенілі І 19 | НІ 3з,4-метилен 2-піримідинів | з- (4- діоксиФфеніл | хлорфеніл) 148 2-5 З,а-метилен г-піримідиніл 5- (д-метокси ! с пліроролілинілі піоксуУфензіл фенілі ! етил ! ши 322 90253254 4-00 -- пон Пн 150 й- і З,4-метилен 2-бензоксазоліл - ! те бензоксазоліл діоксифеніл : І сн ншшшшшши под птн сн ------ с 151 и 3,а-метилен 2-бензоксазолаіл ! - (ее) діоксифенілп : шншанн В сш нт птн ШК «ЗА 2 0 0100. ЧЕ 153 Б 3,4-метипен 2г-піримілиніл | 5-ї12и- піридил)

Зо | і че діоксифеніл І

І пи пн ол о о оон щу - вищ 154 2-5 (М | 3,4-метилен е-піримМмідиніл 5- (2-нітро-4- | « ! пірролідиніліІ діоксифенлл метипсульфоніл) ; | ! | - ! етил тпеніл : ;з» 155 диметил 3з,4-метилен 2-піримідиніл |! -

Е амінесеетил діоксифФфеніло ! 45 . пон, ПИ Вр Мов -І 156 Ддиметил 3,а-метилен 2-піримідиніл 5-12- птіридил) ьч ! аміноєетил діоксифеніл (ее) 161 Н ! 3,3-метипен | 2-піримідлиніл 5-(4-метил : ва діоксифенітіл і Ффенілі сля пн 8ЗВ-- я 1 ш нин -- ял--- щ плтя я - нт ----- ИКХ--Й2- - т - т 8КВ- 2 І ши 1656 35- (і4-метил 3,4-метилен г-піримідиніл 5-(а-метил пОДДО сен 0000 0320-4001 1. ко бо б5

--- нн и нн сін

Спол. в | В | сту ! ЩІ ш

І | | КО, 5000 феніл)?я - пи Софенілії 00 піримідиніл І 1567 М О8,й-диметокси пива 85-43,84- 710 | феніл ! диметокси і Фенілі 2-22 3000050 | 6 168 н | 3,4-метилен 2-піримідиніл - і | діоксифеніл 158.1 но ОТО3,а-метилен Щ оф-тіазоліло | 4 0-14 -метокси діоксифеніл | феніл з 11700101 3,а-метилен о | 0 б-тіазоліло о 4 феніл о ! піоксифеніл

ЕКРИ сити ррооасвеня - - ЩсЧТН-

Ше | | | сч 25 | і діоксиденій | їімідазоліл 173 н 3,4-метилен | 2-піримідиніл | - діоксиФбеніл п ов вн нний пови о ол іп о а дан п кон нан нн І«о) 1754 | н Ето дйттяро г-піриміриніл з-(4-метокси є бензофурил! | реніл) пи п ША 2 2 2 Лю ОО кош аа а а на (ге) п я 3,4-метилен 2-піримідиніл | З-і3,4- | « діоксифеніл | диметокси оксиФ ! ; | їм

Ффеміл) 176 |. Б | К-3,4- метилен ростттимілиня 5-13,4- « діоксифФфеніл ! диметокси І 40. - с феніл) ншищя панна нн в Во ПЛ з 177 | Н ії 8-(2,3-дигідро г2-піримідиніл З5- (4-гідрокси і Я бензофурилі і феніл!і -і | ! їх 178 й но 15-42,3-дигідро | 2-піримідиніл | 5- (4- (2- ІМ- : со | ! банзофурил) І пірролідиніл)

Я , іме) і | ! етокси|Феніл) 0 за | зитьеєтлено | зоряні в вромо 00 ; і 3,4-метилен г-піриміпиніп 5-6бромо

М ПОЛ ПОЛА НО НО са

Ф) ко 60 65

Сполю Ї п: пи ун а ШИ В

І ' хе | | у Й 2 й ни ще попи пл вшш | діоксиФфеніл І" (189 | В татививо ГГ тиреаяня в-(4-42-(4- й бензофурил) морфолініл) | етокси) венілі) ! І ши ши нн 181 ; н з-(2,3-дигідро | 2-віримідиніл зе(4- (и бензофурил) | | иметиламано) етокси) ' | | | Ффенаіл! ши 182 но тло лишити 5-2 -піридил) , | Ї сч бензофФфурилі ния сш юю ШЩККА Л РЖХЮКАРЗЛА З З А Є 0 51.5. Го) 133 Е І 3,4а-метилен ! 2-піримідиніл 5-(28 -піридил)

Н Н

: : 1 діоксифеній 8 пнинпнинчвчвиини нити бЗ-піриміниній 05- (й-метокси (| ікс, | 184 в і о- 2, 3 | піримідиніл З (4-метокси ! с ! дигідробензо- | феніл) ! | | со і | І1,41-оксин-б- і «

Іл) : 185 | Це | з-(2,3-дигідро | 2-піримідиніл 5-3 -піридил) дензоФфурил) ншишши ши нина ванни по ПО « 186 Н з-ї2,3-дигідро г-піримідиніл з-бромо | - с Ї вензофурил) ші денні сни оо С дню ня Ш8ЦН000000010 1 -1. з | 187 | А (Мп тлитітро ачіввалинт 5-(2 -піридил)

Ї

Ії бензофурипі | шк р -і ів | н о- (2, 3- о й-піримідиніло !5- (4-метокси т | дигідробензо- | | Феніл) ее) (1,41ртоксин-6- де 17) ніші тоожлкал сети -- -- Я - «Я о птн Н 4) | 183 Н ії 3,4-метилен ЩІ г-піримідиніл з3-12 -піридил) нин пі лшшшшшюоюостннншннньн оп. | с твнннши го ост ссснкост -2БЕД-- 2 й « 4-6 -4-- - - - --- « сл ш-о000 тт

Ф) ко 60 б5 яд ЗШ нини ж жати чини пи спол. | В в | сту В !

М | і Кк. нн ванна До сш Дт пил 0 « «ро ЦШ0Юю1010030001у 9 | дчіоксиФфеніл | ! с--тк- Я т Ж -- - - - пра п а п ій ПІП ой о Ві ЛАВИ ТА -К- 1980 Н і з-(2,3-дигідро | 27-піримідиніл О- (2, 3- і і Ї і бензобурил) | диметиял 70 ! | Ззн-імідазоле4- іл) !

ГГ с Г5-(2,3-дигідро 2 - піридил шк 12 -піридил) | | бензоФфуюрилі

ТАБЛИЦЯ 2 кт каш ; у сч о х у Мк о)

М 2 Силу пен и СХ

Ко . (ге) в с с пет р рттрттннтттрння тенту дк ри

Спол. Кк Й Е | т си, в М | к ! й - ше я 11 | н 3,4-меотилен ! Сто | г-Фурил |оз-(Еетхлор-о- : | діоксифеніл ; | трифторметил | «

Ї | - ння ч» 151 Е її 3,4-метилен | СВ е-Фурил 5-ї13- ! ; , діоксифеніл о | | трифторметил - 395 | | феніл) їх | 13 Диметил | 3,4-метилен С(О) 4- | з-ніторо со | аміноєетил і дісксиФфеніл банзо(Біфурил ма 7 14 р знясма тилен тт ) 2- | з-нітро 4) | і діоксифеніл | | бензо(ріфурил нн ин полі Ваши

Ф) іме) бо 65 яд ЗШ нини ж жати чини пи спол. | В в | сту В !

М | і Кк. нн ванна До сш Дт пил 0 « «ро ЦШ0Юю1010030001у 9 | дчіоксиФфеніл | ! с--тк- Я т Ж -- - - - пра п а п ій ПІП ой о Ві ЛАВИ ТА -К- 1980 Н і з-(2,3-дигідро | 27-піримідиніл О- (2, 3- і і Ї і бензобурил) | диметиял 70 ! | Ззн-імідазоле4- іл) !

ГГ с Г5-(2,3-дигідро 2 - піридил шк 12 -піридил) | | бензоФфуюрилі

ТАБЛИЦЯ 2 кт каш ; у сч о х у Мк о)

М 2 Силу пен и СХ

Ко . (ге) в с с пет р рттрттннтттрння тенту дк ри

Спол. Кк Й Е | т си, в М | к ! й - ше я 11 | н 3,4-меотилен ! Сто | г-Фурил |оз-(Еетхлор-о- : | діоксифеніл ; | трифторметил | «

Ї | - ння ч» 151 Е її 3,4-метилен | СВ е-Фурил 5-ї13- ! ; , діоксифеніл о | | трифторметил - 395 | | феніл) їх | 13 Диметил | 3,4-метилен С(О) 4- | з-ніторо со | аміноєетил і дісксиФфеніл банзо(Біфурил ма 7 14 р знясма тилен тт ) 2- | з-нітро 4) | і діоксифеніл | | бензо(ріфурил нн ин полі Ваши

Ф) іме) бо 65

Спол. во і ни опе 5 КЕ

І! :

Ко | ій ш 7, І се - --- ( А 5-4 - 22 у пижма пет наниш не шаштьф 2 я сина. шк ---- - ------Х-- - -- 15 | Н І 3З,4-метилен | С(О) | 2- 00 б о -метокси 5 ши ше діоксифенійя | бензо(р)фурил 16 Н 73,4 -метилен ! Со) | НИ ! - | діоксифеніл | | бензо/ ріфурил пролити Зуатиєтитт Іе053| 5-свбенво (о ЩІ - аміноетил діоксифеніл о | тієніл | :

ПИ ПИВ НН НАФ НАЦКАННХ ПКННИ нн. т5 18 Н І 3,4-метилен Гете; | 2-бензо(р) | -

Ц Н піоксиФфеніл | | тієніл і 19 2- (З-нітро 0 3,4-(дифторо с Г 2-Фурил ГО5-(3- нітро | феніял)- о- | метилен | | | Ффеніл) : фурилкарвбоніл| діокси)фецчіл ! : і. поши ВИВИХ МИХ ОК 29 2-(3-трифтор 3,а-ідивторо СО) ях-Фвурил п-(3- метилФфеніл метилен | і трифторметил о) о-Фурил діоксиз!феніл | | | Фенілі) карвоніл | | ' и ни пп ен ст тр т дитя ШІ (Се)

І 21 | Н 3,4-ідифторо | СО) | 2-фурил ГО5-(3- нітро | с метилен | феніл) о, шо | со діокси)феніл Ї « зв | 22 | Н | 3,4- дифторо | со) | 2-фурил | 5-ї3- Кк метилен ! Ї трифторметил ! | ; о діокси)Феніл | | феніл) « шюоттоолле- о 000 Я Ж - й ( -- нн а нн нн 23 1 2-метокси 3,4-метилен 1:50) 2-Фурил | З-(3- -

І с карбоніл етил) діоксифеніл | трифФфторметил :з» | | феніл) 024 | д-метокси 3,а4-метилен |С(00| 2-Фурил | 5-(3- нітро й Я й -і | карбоніл діоксифеніл | Феніл)

І і т. | |. метил і

ПНО НН НО ники ниж сн Р о о я т (ее) | 25 2-метокси 3,4-метилен | Сс(0) 2-фурил 5-413- | : - ! о і карвоніл діоксифеніл | | трифторметил в Й метил ; | | феніл) :

Ф) ко бо б5 печами нина Іа а ж ж ж ля кажана а на нинипшТнтлн ж чани чн спол. Г В Кк | у с З Кк

І | КЕ. 2 дона пн пра он п 2601 2-пзридип | 3З,д-метиген СІ) 2-фурил ! 5-13- : метил | діоксиФфеніп і трифторметил

Ффеніл) ння подання нн нин нн и і 27 4-хлор-п- 1 3,4-метилен |С(О) 2-Ффурил | В-ї- утил віоксиФфеній | о трифторметил ! і , ; ; | феніл) і 4 00001 28 і 4-морфолініл 3,4-метилен !/ Со; 2 фурил | 5-(3- і | : етил діоксифеніл ! | трифторметил феніл; 29 |Карбокси етилі! 3,4-метилен со), 2-фурил 5-ї13-

І дтіоксиФфеніл | трифторметил і ' ! і | феніл)

І пи п пи п на аа пон с | 30 Карбокси 3,4-метилен сі) 2-Ффурил 5-(3- нітро о ! метил діоксифеніл | феніл!)

Гл | Карбокси о З,а4-метилем |С(0! 2-Фурил | з-(3- і - чи й я | | т " и | ікс, | метил діоксифеніл | о трифторметил см феніл) нюаичнжнжлжлжличччаачтнчТТьчтьнчьнчннннн р 33332222 ш-Щ нин п НН о нннннтют чн дУту г) 33 | Диетиламіно 3,4-метилен "Сі, 2-Фурил і 5-(3- | « атил і діоксифеніл трифторметил ! Н ф | Із; чн : феніл) ! за диметил 3,4-метилен 10 2-фурил / З-ї13- « амінобутил | діоксиФеніл с трифторметил ! | - с : ! фенітлі) :з» 35 | Лиметил | 3,4-метилен сС419) ) г-Ффурил З-ї3-

Ї аміноетия | діоксифеніл І трифторметил | і -1 | ' | | фекілп) І рон п о и ПА п шен А. пи а ня ши г» і 36 | Диметил | 3,4-метилен Сто) 2-Фурил Зз-Е-бутил І (о) | аміноетил дзоксифеніл т 50 пт і пет пк - - шк не ря пн пташник ана ще -і ї7 Лиметил 3,4-метиден КО) | 2г-Фурил 5-х4-нітро : ! що | аміноетил длоксифеніл | Ффеніл)

Ин ШИ | доля А Лю - с --ЕШВШАІШЮШ ИКРИЛАцІЦШЇі1| 770 іме) 60 б5

Н | й І : в | 1-7 ! | КІ: Ппиметил | 3,4-метилен Ге 0 2-Фувил і 5-(3-нітро ! аміновтип діоксифеніл | | Ффеніл) і 88001700 Диметил оЗ3,а-метилен |С(0| 02-Фурил ЩІ 5-(й-хлор | аміноетил дпіоксифФфеніл ! феніл) і 40 | Диметил ії 3,а4-метилен |С10) 2-фФфурил 5-(2-нітро-4- аміноетил піоксиФфеніл | хлорфеніл) 4 Диметило | 3,4-метилан 5 ой-фурило о | В-(д-нітро и

І | аміноетил | дпіоксиФфеній | ! Феніл) 42 пиметил | З,д-метилен Со) 2-вурил б 5-(2-нітро-4-

Ї

1 ї го | аміноетил діоксифеніл | | | метилфФфеніл) 43 | о диметило | о 3,4-метилено спот зпрурят З Бототклороят , ! І ! аміновтил | діоксиФеніл трифторметил : с. сі

І | фенілі | о -- А Й 6 Й Ж « - 2 6 5 2785.-7---7--2-------- 5. -- -- - ою « -Й- Ж - - ю«Н -- Й (Ял- щ6 « щ--. 1 44 ! Диметил | 3з,8-метилем |С19) 2-Фурил 5-ї(3- і ! амінопропіл о; діоксиФфеніл | | трифторметил ! | : , ! Феніл) ї-о нн щи Пон пох ок сч 7а 4-піридил 3,4-метидан Сірі 2-Ффурил | 5-ї(3- ; Ї с метил діоксифеніл ! | трифторметил « фФфенкіл) | М

За а

І 75 | Пірролидин | 3,4-метилен | со, 2-вурил | --(3- ! етил діоксифеніл | трифторметил « : феніл)

НИ ШИ п па он ПО В Дн с 45 ; нн | 3,4-метилен СО; І 2-фурил 5-(4-аміно " т : ще ! з Й | діоксифеніл | Ффеніл)/ і я і пед пищинин нн шина ни ше Дт нання Я нини с ай В 3,а-метилен І сі) 2-вурил з-за-хлор і -і | ! діоксифеніл | | фенілі їх шили ни и Зеятиетилен | сСО0| о а-Фурило о ро -нітро-4- і І (ог) ! ! дісксидФфеніл | Й хлорфеніл) з 50 нини спите тт ТЯ ТЯ Я Я Я ему чн нн нн шину піна ! 8 І 3,а-метилен |С(0). 2-Фурил | 5-14-13- І діоксифеніло |! | карбокси|-п- ши им вини и - шк і

Ф) ко бо б5 спол. | КО пн и ше и пи: пи: : ! ; й

Н ж | | Ко я ше птн ст и Л- Я Я 2 5 З - - Ж 4 - « - | - - 56 - - 5: Ж - - - | | | Ї |(пропілкарсоніх ' | | амінофенілі па пи а ПО КОН В й З я 3,а-метилеан ст 2-Ффуврил о в-(4-ацетил 70 | діоксифеніл | | амінофеніл!

ПОН За-метилано | сіб ФІфурил о 0100 5-(йснітро

І | діоксифеніл | Ффеніл) 20000 пити сту тн «ше А Р 5 ЛА - | «Я нн що | 51 Не | 3,4-метилен 1С(0) 2-фурил 8-(2-нітро-4- діоксифеній | хлортеніл)

І- зд ----- пійзіпичнті жи пр-т рин дн до опдер т тт стен сн ла, с-ьф

БЕ | В І 3,4-метилен шо 2-фурил 5-(4-(3 | діоксифеніл | карОокси)-т- пропілкарбоніл

І | амінофенілі є Я доти тт Са овецитй 0 5. (2-1 топи А с 5 ЩІ її З,1-метиген СО; 2-Ффурил | з-(2и-нітро-4- | ! ' ! | г) ліоксифеніл | метилфеніл) ! ! ! діоксифеніл фенілі | ї-о пи ПОЛ вн МО ш-оішшен 000 0К01у с 55 н 3,4-метилен |С(О) | 2-фурил | в-іЗ3-ацетил ' (се) діоксифеніл | | амінофеніл) 5 | Но З,4-метилен Сі) 2-фурил 5З-(4-нітро | - діоксифеніл | феніл) я дй-- 3,а-метилен |СІ0)! 00 2-Фурил | 5-(2-хлор-8- | « діозксифеніл о трифторметия і - с | | феніл) :з» | 58 | н | 3,4-метилен |С(0) 2г-Фурип | в-(3-трифтою і діоксиФеній ! метилфеніл) /

Ї| | ше пропити тт А 2 5 1. З С ( ( 5 ОК « З ЛЗ ЛА Л« 2 25252 4 « - -І ва | Н 3,4-метилен !/ Сс(О) | 2-фурил | 5-(3-аміно / т» | | діоксифеніл | | Фенхл) мо | ; ше г,

І діоксифеніл ! | гідрокси-п- 4») Н | . бутиліаміно нини ШИ 111 винювнью

Ф) ко 60 65 спол. | І нн м м п с є:

КД

М ! хі стар З й-метилено сторі осфурий З 1 5-Г2-ідиметило ! піоксиФфеніл | аміно)метил о | | | | | карбоніламіно

І | фенілі ня Пи о що ГГ ва нн | 3,4-метилен со) 2-Фурил ! 5-трифтор

І І і

І | Н | дісксиФоніл метил пе нс 3,4-метилен |С10)3| 000 2-фурило 000 8-оромо діоксивенінп

І пн очне оо отр ттттннннннтттнтнтве тнннн оюини и о р 1 о оте А ох еО«о го 64 11 н | 1,4-метиле!ч | сто и-вурил і з-нітро дзіоксиФфеніл од «лю 0 ШЮШ 0 А ПопВон 05 Кк 3,4-метилен іо; 2-фурил ! з-к-бутил ' | діоксифеніл Ї '

Ко До Ат ся--- ин ПИ ПО пов (8) і ев Н 3,8-метилен С) 2г-фурил | 5-(2-нітро-й- діоксифеніл | | хлорфеніл) 78 ні 3-піридил - (0, 2-Фурил з-(з-трифтор ! с і ; метилфеніл) па Н 4-хлорфеніл |С(0) 2-Фурил 5-(3З-трифтор | ч . я 0 що н а-ціанофеній |С(О; 2-фурил | 5-(3-нітро ! | Феніл) | « її в1 | в ЩІ 4-цзанофеніл Ге 3| 2-Фурил 5- (З-трифтор 7 ! ! с | | | метилфеніл)

І» р | 4- диметил Гсеіт0)10 б7тфурил 8-(З-трифтор амановеніл | | метилфеніл) 1 - - --- - ---- --- «0-4 0 іш. -- .--4------ - я - я « - .-- - у Я Я Я ..- у « 5 5 2.0Г Ш « -і 83 г! 4а- диметил схо) г-фурил | з-(3-нітро ! - амінофенія | Феніл) бо 82 Н 4- нітрофФфенітхл: СО) і 2-Фурил о в-(3-трифтор / во о метилфеніл) !/ 4») по ПИ вх ПО нн нн Кун вшшшшшшшаащаннн 210 85 | н 4- нітроФфенін Сі) | г-Фурил | з-(3-нітро

Ф) ко бо б5

Сполі 100 нин З пн ж шин ши шо о : рт Спофенілі 000. пана ок сш 0.111110. птн по Е 4-піридил СО) | е-Фурил 5-(3-нутро фентл) пи В ПО - с Я - - «ЛЯ ЬР« -----ИВ.К---2---------и------ 87 Н 4-пьридило СО) | 2-Фурил бо5-(З-трифтор метилфенілі тили Ш23-Ш т нини нини и щі ці іх 3 птн ДЕ тт яв в Й Ффеміл Со) 2-Фуврил і в-(3-трифтор | метилфеніл) ва ШІ СЗ,А-метилен |С10)| 2- тіазоліл і а4-метил-5-(4- : діоксиФфеніл ! | трифтор | | метилфФфенілі

ШО но о З,4-метилен с (3 о д-тіеніло д-фентія-5- ! і діоксифеніл | трифторметил що щу пн аа пан ПИ Га в 1 81 Н 3,4-метилен СО) д-тіеніл З-(4-хлор | о діоксифеніл | фенілі) Ї нин нн а 24 шити рт Я А А 32 1 ГБ 3,4-диматил СО 3-(1,2,5- 1-феніл-4- і «є

І Ффеніл | тіазоліл) метил о підт пп лу шо ші М 33 | Н 3,4-дихлор що | 3-11,2,9- 1-феніл-4- | со ! : феніл і тіазосліл) ! метил « і Па ВА о ЩА А РН - Пити : т ї- у І 1-0 "7-й -

За н 3,4-диметокси ' со 3-(1,2,8 1-фенідл-4 м енітл тіазолілі метил ! 5 н 3,а-диметил |) | 3-(1,2,8- о 1-фенід-4- « еніл тіазоліл | метил "лшш й Му нина пив Ще с | 95 | В | 3,4-метилен Гео) 3-(1,2,5- 1-феніл-4- ;» ! | піоксифеніл | | тіазоділІ | метил

ЕЕ ББЖ 22 Й Жф-2ШЗ2ЗШЩНБШ0 ( (Ж « Ю« У. 5 Б. 18 97 Н І 3,а-метилен СО) 3-(1,2,5- о а-(З-піридил) - | | діоксифеніл тіазолілі дея ПОН ро с--- фе Я я о І--- -- ве | 98 Н з-трифтор 1200) 03-(1,9,5- ) 1-феніл-4- со | | ! метил-а- тіазоліл) і метил

Й о хлорфеніл !

Ф | д- Д-т тт ст птн тт 5 З Я ЛО А ЛЗ ХЛ « Є ..02ЗК2ЗБ А до н а4-ціаноденія СО | 3-(1,2,5- | 1і-Ффеніл-4- й | нан ПОЛ пиши що пишна і

Ф) ко бо б5

Спол. | У В ЩІ і й сит Щі ! в й ' ї | ху 27 1 1 | ! ! тіазоліл) метил 100 1 г | 4-метокси |1с(013| 3-51,2,5- о 1-фенізл-4- карбоніл тіазоліл) метил і Феніл ! Н

Й щ ния де дети тю 2 --- тя в 4-метокси пі) 3-(1,2,3- ! 1-феніл-а- ! фенітл тіазоліл) І метил | 105 7 4-нітгрофеніл со | 3-(1,9,5-. ' і-феніл-4- і і т:іазеліл) ! метил 1 янв нят ння ння пат ПИ МОМ м ен п и в п п о спиш) 103 Димаетил | 3З,4-метилен сто 3-фурил | 2-метилп-5-14- аміноєтил дхІіоксифенітл | хпорфеніл) Ї 104 н 3,4-метипен со 3з3-Фурип | 2-метил-5- , діоксифаніл ! феніл нини ши щ--- "нн ПАН се 105 Н с З,й-метинкен |С:О) 3-Фурил 2-трифтор 7 | | ро дпіоксиФеніл | метил-5-і4- ! | хлорфенілі, ши - У. Пн нн п ни Кеди ---- шення Ге) 106 | н 3,4-метилен /Сі0); З-піразоліл 1-Феніл-5-

І ! ! ' се діоксифенаі) | | метил -- - жу я я т о оС Ж--- Я тт шШЖ8 пеятете тн ння о. -- ення лос-- ння (ее) 107 Н 4-ІМ-(3-Дди Сі з-пі1разоліл 1-фФфеніл-5- шо і метиламіної- | метил зв | (ое- : і п-пропокси) | ' ' 1 я--------- 0, ішшшшишиш то. --- нини ки почни ЩО копи - пивні сажля-их тя ст. вітання 108 | п 3З,4-метилен |сСІо) 3- піридил б-хлор « діоксифеніл з |. ПОД ПОЛ оАн КО Кон НО нон Кн с | 109 | в | 3,4-дихлор с(0)|4-і1зоксазоліл з-Ффеніл-з- :з» | : | феніл метил і денно ден т А -ШВХ 0 ИШЗ« (ЗФРАДА.2 22 2 ЗХ « « З Ж Ж « Є Ж 5 «25 5 З « « З - 110 : и с3З,4-диметокси | СО) | 4-1з3оксазоліл | 3-Ффеміл-ї- -І : | | Феніл метил їх | й НИ З,4-диметил |сС(0) а-1зоксазоліл 3-Ффеніл-5- і І бо | феніл . | метил ко 50 АТХ и ї-»ШТ- ос«НКН пн пи я анна п Шк тр ЖжвЄцТІ НО ВВВВВВТИТЙНТИТЬИЮЙТСТЬИ6ЬИНИЯИНЙИНИНЬНИНИНННННЯ над жати чаантиючани ан 112 Н 3,а-метилен СО) | 4-ізсксазоліл | 3З-Феніл-5-

І що і | діоксиФфеній | метил пшншнннн на се - - -пн- -- у нини ко бо б5 ле ун п поз ко о с сс хо По с ! | й

М С

1 ак: - - ЛА С -27 6 т----И-Т - я ново по пу о о ні с 113 Н 3,й-диметил с2ІО0)) 4-1зоксазоліл 3-дечіл-5- !

І

Ффенід | метил : 114 | шт І з-трифтор іо | 4-1ізоксазоліл | 3з3-феніл-5- то | Н метил-й- | | ! метил , хлорфеніл Ї 115 ЩІ о І а-ціанофеніл (0) и-їізоксазоліл | з-Фемі1/л-5- 75 ! | метил 115 ! н | 4-метокси сіО0) 4-ії1зоксазоділ | 3-феніл-5-

І | карбоніл | метил

І ! | | Фенхил й

З пед єтокси сте І їсте пиЕжнаяя | ерНПЯсВ ш-- феніл | | | метил 118 Я а-нітрофеніол Сі) | 4-1ізоксаволілЛ 3-Феніл-5- (8) метил 119 Щ 7374-диметил | СО) Ї 4- піра золі і-Фенія-5- зо | деніл | трифторметил | Ф

ИН Шо с ії 120 Н | З,4-дихлор СО) | 45 піразолаіл 1-феніл-б5я фентл | трифторметил | « 121 тн Й Я 3,4 -диметокси | С го І 4- п разоліл 1-Феніл-5- ' | в.

Феніл | о трифторметил /; ! 122 ше 3,а-метилен |С(0) 1 4- піразоліл Т і1-Феніял-5- « 1 ' Ї дхлоксифеніл | трифторматил с 123 н | 3,4-метилен со) 4- піразоліл | 1-феніл-5- п Ї | сил и?» діоксифаніл трифторметил 12400080 3,а-метилен СО) 4- піразоліло| 1-(4-хлор | Й ! ! і І -іІ | діоксифеніл |! ' феніл)-53- і ї | | трифторметил со 155. нН 0001 Зуйсметилен о Сі) | 4- піразоліло о тат З г) 50 ' І діоксифеніл інітрофеніл)-5- ! ! с | ЩІ трифторметил

Тина спо отв почни ДМ ші шин оо Еш

Ф) ко 60 б5

Спол. ни нн п п по о оз В ши іш | | 5-2

ЇЇ пошани пн на о о і о п піп о по о о п п п -- - Я Ь ЛЯ Т« 5 Я - пану аа єна пи и 1 1256 - Б | 4-внітрофеніл со) 414- піразоліл 1-феніл-5- і трифторметил 127 Но Й З-трифтор с10р| 8- піразоліло і1і-феніл-б- | | метил-а- о трифторметил ! : І хлоофеніл | і !

І 128 | н | а-ціанофеніл й 4- піразоліл | 1-фФфеніл-5-

І

751 о трифторметил 123 КЕ 4-метокси | СІ | 4- піразоліл | 1-феніл-5- карбоніл Ї | трифторметил : феніл Й ! 180 Н д-метокси со | 4- піразоліл | 1-феніл-ї-

І І феніл | о трифторметил сте рн р тренд рення т о НА Я 4л18 М 131 Н і д-нітрофеніл щі 4- піразоліл | 1-Феніл-5- о о трифторметил

І і | І ї діоксифенія | Ї шк сли ними МОДА і подо ЩА ння на | с

Г хї33 | Б й 3,2-дихлор ЇсСо 5- піразоліл | І-бензил-3-їЕ- ! | (ге) ! | феніл | | бутил : - 134 | НО000173,4-диметокси | СО) 5- піразоліл | 1-бензил-3-т з5 | | їм ! феніл і ! | бутил нн нн нн ни а 135 Н о 3,а-диметил |С(О0| 5- піразоліл | 1-бензил-3-ї- « ' фентл | бутил | одне нення Іш ПОМ нн пн 41 с 136 | нн З,4-метилен :СсСі3);| У- піразоліп 1-бензил-3-- :з» | піоксиФфеніл | утил 137 н І ОЗ,й-думетило о СІ0О) | 5- піразоліл | 1-бензил-з-ї- ; Ї . -І | | феніл бутил їх 38100000 З-трифтор Сто) | 5- піразоліл 1-бензил-3-ї- ее) | ! метил-4- | | бутил

І і де | хлорфеніл вини и Я В - рн п па чи п ет пиття тет жи кома -рооя шіяттння ання рн Шан дян . я-я щи | 139 Н | 4-ціанофеніл |С(0); 5- піразоліл | 1-бензил-3-- |! нн на по вна 1 - - 4

Ф) ко 60 б5 ле пн нн нн и і

Н ї '

І | 7, і | | хо ше | | | | бутил ш п ие я Ен ння М вн -- '('--- 4 4 - -- -- -- -» 140 Н а-метокси ІЇСО); ще піраволіл І-бензип-3-- ! ! карбоніл | | | бутил | | фенмтл ! '

НО НИ повин нн пон Пк г 181 | Н а-метокси с 0)| 5- піразоліл | 1-бензилуЗ3-Ен

Е й феніл і ' бутил шин пи супорт ев оВ- піразоліл | 1-бензил-3-с- бутил 45 ! 7 диметил 77175, 4сметилен ТЕ (85 | шо лафтий сш т пен нн | аміноетил діоксиФенід | | ; я ШИ й З,й-метилен СІ зроснафит - ! діоксифеніл 00 у А ло ши 2 1О 9 3 2 5 юю Ге! | 145 | Н ! 3,а-метилев | 505 й- ті1еніл | з-феніл о вдіоксифентіл | сульфонаіл 146 ч ії З,48-метипек БО» 2- тіеніл і 5-феніл

І Н діоксифеніл | : сульфоніл

Ми ВИДИ ПОКИ КОН вн МК дош 0-00 00111001... 147 | Диметил 3,4-метипен со) Г5- бензофурил і - о аміноетил | діоксибеніл нн і « 1549 | ШЕ З,й метилен о / СіОрІ о2-фурия 010000 зофеніло во 3,4-метиле:! | 2-Ффурил Ніл м діоксидфеніл ЩІ 152 | С диметило о ГЗ,йсметилен о 1е пот 2-Фурил г 5-Ффенід з | о|оижности пий її нишин с | 185 ; нн 3,4-метипен І Сн; ! фФфеніл | - ! п | Н » | І діоксифеніл о Ї п да о т11. шини ши шт шен «З « Лі -І г» (ее) з 50 42)

Ф) іме) бо б5

ТАБЛИЦЯ З вд ра --х же

Фа к ше

Й А с ще н 2 « '

В У и р

Спол,. Кк Кк ї Тх Й стол. | ! | ЩІ є в і ж | | и 27 3,4-метилен | каросокси | со) | 2-фурил І 5-(3-ні тро що - | ! Ї піоксиФфензл | фенілі п я 1 68 3,4-метилен 2- ідимеатил СО) 2-Фурил 0 8-(З3-нітро (8) діоксифеніл аміно)етокси | Ї Ффеніл) карзЗоніл | І і г . -З--222 2 Ж ж Ж ( - - Ж 46 4 4 - 5 4-4 - - -4- 52 2 («2 ю (Сх 5 : 4 -- - Б - -А - - -- --. пан « « «оо оо я й зо / ев | 3,4-метиден | 2- ідиметил | Ср г-Фурил ! з-(3-трифтор і-й

І : діоксифеніл ої аміноЇїєетил |і | і Мметилфенілу ся ! (се) амінокарооніл - о п ня п п «І 70001 3,4-метиден карвбокси сто | 2-Фурил | З-(З-трифтор Кк | і дзоксиФфеніл | | метилфензл)

ШЕ оЗуасметилено| /метокси Се 00 2-фурил ЩІ ВА (З-трифтор | « дізіоксиФфеніп | карбониіл І метилфенілі г шшшшшшшшшшшшшшшитишишшшшишишиш о) с | 72 3,4-метилен метокси Со. 2-Фурил | 5-(3-трифтор : і :з» і | діоксиФфеніл карбоніл | метилфеніл)7 і

Стяялтетеях ОЇ метокси ГС(0 Сптатрурия 77 БІТ3тнІтрУ і ! | і -І І І діоксиФфеніл карооніл | : Феніл) пен онтнтнннттіінттнт пос нт ше шиті пт сн свиті нти птн пл «ОК 00000100

ЧК» (ог) з 50 4) (Ф, ко 60 б5 -ДО-

тАрлИЦЯ ї й и

МОЖ я ра М 70 5 ще бе з, ! т е Є. | у ер , І, І т | | і кА а З.Яемотилен ше | ефе | з-і13-кІ трафеніл! цісєксифеніл : с -щ--. - Я 6 52 Ж 2 - - гони -- - 4 ЩІ -- --: 7 3,4 мети: | ші х-фУрил оо--4-хлорфеніг) і) пісоксафеніс" Я поши олія ПО - пт с сч со « - « - с ;» -І

Її со м) (4

Ф) о бо 65 -А1-

ТАБЛИЦЯ 4

КУ хО0-х я х миня 70 З 5 (о я я в Я , - й й ес спол. 10000 нини я ши

СЯ | Й 76 | 3, а4-метилен со | Й 2-Фурил Її 5-ї З-нітрофеніл) діоксифФеніл с ши 1 нення -- - Шшф- Я т - 6 й тех - | Я тт 4 Ге) 77 3,4-метилен Со 2г-Фурил З5-і4-хлорфеніл) |! діоксифеніл ! | ЩІ Й ішетовк 000 они шіжо п тонну Я ЛЯ С Я о денна 1 тт лют оте жи жжж с нннннннннажжюмжямжнжнжаНа ан а а а а а аа на а а а а а аа аа с сч

ТАБЛИЦЯ 5 Фо «І

М я

Мом-7735 « ! х чи о с М ті. . Н в "» р

Спол. в й сих в їх | | щі (Фе) | їЕ й ва 70 8 | О3,в-метилен о | СО 02-пі римідин їя 5-(3,4-диметокси

Ф) іме) 60 65 -д42-

нн я де тренд 1 Л--

Спол. в гл сих вк х

ЕЕ хи 9 | діоксифеніл І па феніл) 158. з, 4-метилен сно 2-піримідинія 5-3,4-диметокси й діоксифеніл | Феніл!)

ПИ ПАНИ зи 0 1159 3,а-метилен СО) 0000 9-піримідиніло 3) 5-(4-метилфаніл) діоксиФенід І 180. 3,а-метилен СНОНО| 2-піримідиніло | 5-(4-метилфенілі - 19 | діоксифеніл 018692 | З, а-метилен СТО) 100 ?-піримідиніл 5-(4-метоксифентл) діоксиФфеніл 153 3з,4-метилен Сто 2-піримідиніл з-(4-метоксифеніл ! діоксифеніл 164. 7З,4а-метилен т снон 2-п Іримідиніл 5-(4-метоксифен НОЙ с 29 | ! діоксифеніл о і і п понти 004 уд 155 3,а-метилен сто) 2-піримідиніл з-(4-метоксифен я діоксифеніл ! | Ге) зо -- -- -

Приклад 10 с

Іп міго дослідження со

Аналіз Циклічної Фосфодіестерази Нуклеотиду (ФДЕ)

Виділення ФДЕУ «

ФДЕУ була виділена із тканин кролика та людини відповідно до протоколу, що описано |ВооіеїЇ еї аї. їч- (Вооіеї!ї, М., АйПеп, М.)., Ваййага, 5.А., ОСе|о-АНЦеєе, 5., Миїігйеад, (.)., Мауог, А. М., Овіегіой, І.Н., та

СіпадеїІЇ, С) у Міжнародному Журналі Дослідження Імпотенції 1996 8, 47-52 з незначними модифікаціями).

У декількох словах, тканини кролика або людини були гомогенізовані у крижаному буферному розчині, що містив 20ММ ГЕПЕС (рН 7,2), 025М сахарози, 1ММ ЕТО, та 1мММ фенілметилсульфоніл фториду (ФМСФ). « 20 Гомогенати центрифугували при 100,0009 протягом 6О хвилин при температурі 4 С. Надосадочну рідину ш-в с фільтрували через 0,2мкМ фільтр та завантажили в аніонітну колонку Рпаптасіа Мопо О (об'єм шару - мл), яка була урівноважена 20ММ ГЕПЕС, 1мММ ЕТО та 0,5мММ ФМСФ. Після вимивання незв'язаних протеїнів, ферменти :з» були елюйовані Масі з лінійним градієнтом 100-600ММ у тому ж самому буфері (загальна кількість від 35 до

Б5Омл, у залежності від тканини. Ферменти з кістякового м'яза, печерового тіла, сітківки, серця та тромбоцити були елюйовані 35, 40, 45, 50, і бОмл відповідно). Колонка керувалася при швидкості потоку Тмл/хвилина та - фракції по мл булі зібрані. Фракції що включають різні активності РОЕ, були об'єднані окремо і використовувалися в наступних дослідженнях. - Вимір Інгібування ФДЕ о Дослідження РОЕ були проведені, як описано (Ппотрзоп і Арріетап у Біохімія 1971 10, 311-316, з незначними модифікаціями), як відзначено нижче. іме) Дослідження були адаптовані до формату 96-комірок. Фермент аналізувався в 5ММ МосСІі», 15мМ Ттіе НСІ (р

Ф 7,4), О0,5мг/мл альбумін сироватки великої рогатої худоби, 1мкМ сОМР або сАМР, 0,1мксі (ЗНІ-сСОМР чи (НІ -

САМР, і 2-10мкл колонкового елюювання. Повний обсяг дослідження був 10Омкл. Реакційна суміш була витримана при температурі 302С протягом 30 хвилин. Реакція була зупинена після кипіння протягом 1 хвилини, | потім реакційну суміш охолодили на льоді. Отримані (НІ 5'-мононуклеотиди були далі перетворені в о незаряджені |НІ-нуклеозиди, шляхом додавання 25мкл мг/мл отрути змії (Орпіорпадив паппай), та витримані при температурі 302С протягом 10 хвилин. Реакція була зупинена додаванням мл полімерної суспензії Віо-Кай ді дО1-Х2 (1:3). Усі заряджені нуклеотиди були зв'язані полімером, і тільки незаряджені | /ЗНІ-нуклеозиди залишилися в надосадочній рідині після центрифугування. Аліквота 200мкл було узята та підрахована за 60 допомогою сцинтіляційної рідини. Активність ФДЕ була виражена, як пмоль пдролізованого циклічного нуклеотиду/хв/мл підготовки ферменту.

Дослідження інгібітору було проведено в буфері, що досліджувався з кінцевою концентрацією 1096 ДМСО.

При цих умовах, гідроліз продукту лінійно збільшувався у залежності від часу та концентрації ферменту.

Приклад 11 б5 Іп Міго Визначення К, для Інгібіторів Фосфодіестерази:

Дослідження були адаптовані до формату 96-комірок.

Фосфодіестераза аналізувалася в 5мММ Масі 5, 15мММ Те НСЇ (рН 7,4), О,5мг/мол альбумінів сироватки великої рогатої худоби, ЗОНМ ЗН-СОМР, та тестовій сполуці при різних концентраціях. Кількість ферменту, що використовувався для кожної реакції, було такою, що менше ніж 15905 вихідного субстрату були перетворені протягом періоду дослідження. Для усіх вимірів, тестова сполука була розчинена та розбавлена в 10096 ДМСО (270 ДМСО в пробі). Повний обсяг проби був 100мкл. Реакційна суміш була витримана при температурі 302С протягом 90 хвилин. Реакція була зупинена після кипіння протягом 1 хвилини, та потім негайно охолоджена за допомогою перенесення у ванну з льодом. Потім до кожної комірки було додано 25мкл мг/мл отрути змії 70. «Орпіорпадиз Наппанй), і реакційна суміш витримувалась при температурі 302С протягом 10 хвилин. Реакція була зупинена за допомогою додавання 1мл полімерної суспензії Віо-Кай АС1-Х2 (1:3). Аліквота 200мкл була узята та підрахована за допомогою сцинтіляційної рідини.

Відсоток інгібування максимальної конверсії субстрату (за допомогою ферменту при відсутності інгібітору) був розрахований для кожної концентрації тестової сполуки. Використовуючи аналіз нелінійної регресії (згарпиРайд 75 Ргівт'в (сигмоіїдальна реакція на дозу) для визначення ІС бо використовували залежність відсотку інгібування від логарифму концентрації тестової сполуки. При умовах, де концентрація субстрату набагато менше за Ку ферменту (Ку-концентрація субстрату, при який досягається половина максимальної швидкості ферменту), К; є еквівалентним значенню ІСво.

Дані мас-спектрографічного аналізу та ФДЕУ інгібувальної активності для характерних сполук даного винаходу описані в Таблицях 6-7. Дані інгібування представлені як ІС в5о (мкМ), як відсоток інгібування при даній концентрації сполуки, що аналізується або як значення К;. сч щі воовияо в 100 Ф зо вве ві 111196 сч вовваюю вв со вояк я 11110 - зв м « вові 111 о 2 с їз» 5

В. г со мо

Ф ета воавв| вимі 00 уй 0 мн 00111 о ю мя 0000000 во звовютю 8000006 дв 39 568,07 59 93 аговєв ва 0000056 волю яв 1700 вже вт 1 о авовлю вв 70066 звовююв вою 0060 вовив ве 100 ів ввовтю ви 0000 ввовюю ви 10 во ве вю 1156 віовваю вв 00050 ва зво з 86 сч 2 о вва ма 1000660 вові ва 00000800

Ф зо юн сч вав вв 105 вв ве вв 10010 со їй з юн 0000 т лем 00 « б лем 00 з є вве вв 100 г» в - во яв 91007 ь со лем 00 я

Ф вв яв з 00065 зв о вові в 100 ю вові ви 10065 во ввояпю ме 175 65 5 яв; знаБ. 100 491,55 492 24 о ів сч 2 о

Ф зо сч со їй з ц зов 5718 « б з є ззовні вм 00008000 ов ви 17018 г» в мвовтє 58100060 - ь жи со з 50 зв вові ємо 44100660 ме авово ява 0 05 |в о вові в 100014 ю зво вав, вм 01210000 о зввовіввг вію оо) лвтовговя вм обов 000 в5 лввовравві ва 10000016 150 474,52. АТБ 0,024 зво фтвк| ят | вв вавові зві бля тв явова яв боме

ЕС нен нин по ввовжтя ве 00000058 втоврахо воля ве том змова зваоавівт зва | бою о то явні яв» бою 0000 ою яю 10000100 появ яв |в ато в 002м 00000000 тв (воєн во0оовв 0 й Свовит вв | 00010000 воду яю 06000000 во візєє мо 00101100 тва авжо діє обов! хо вот зво; 00000000 м рвав вв ре 11лоомоя время 1610001 сч 11000011 юю о ре 1 лю 11463100 кемемо ла |в 11111711 квоввнм | со я с

Приклад 12 со

Дослідження іп мімо «

Дотримуючись процедури, розкритої |(Картером та іншими, (Сагіег, А.)., Ваїага, 5.А., апа Маїог, А.М.) у

Зо Журналі Урології 1998, 160, 242-246), сполуки за даним винаходом досліджували на ефективність іп мімо. -

Приклад 13

Як особливий варіант здійснення композиції для перорального використання, 100мг сполуки Прикладу 7 поєднують з достатньою тонко роздробленою лактозою, для забезпечення загальної кількості від 580 до 590Омг, « достатньої для заповнення твердої желатинової капсули О формату.

У той час, як вищенаведений опис спрямований на розкриття принципів даного винаходу, за допомогою в с прикладів, призначених для ілюстративних цілей, зрозуміло, що практичне застосування винаходу охоплює всі з» звичайні варіації, адаптації та/(або модифікації, які знаходяться у межах наведеної нижче формули та їх еквівалентів. -І щі

Claims (1)

Формула винаходу щ»

1. Сполука формули (1): (с) в «0, Ор - Ф Й ЖИ ОХ Сук о - т (ов 6о де В! є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, гідроксигрупи, С 1-Свалкілу,

С.-Свалкоксигрупи, «МН», -МНАА-, «(В)», -О-8А, «С(О)МН», «С(ОМНАМ, «(ОВ)», -МС(0)-КА, -502МНВА, -502М(27)», фенілу (заміщеного, при потребі, ЕВ у кількості від одного до трьох) та гетероарилу (заміщеного, при потребі, Ге у кількості від одного до трьох); 65 де кожний БА є незалежно вибраним з групи, що складається з С 1-Свалкілу, арилу (заміщеного, при потребі, ЕЗ у кількості від одного до трьох), С.-Сваралкілу (заміщеного, при потребі, 28 у кількості від одного до трьох) та гетероарилу (заміщеного, при потребі, З у кількості від одного до трьох); де кожний КУ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, нітрогрупи, Цціаногрупи, С--Свалкілу, С--Свалкоксигрупи, С.і-Сдалкілкарбонілу, карбоксиС.-Сдалкілу, С4--Свалкілсульфонілу, трифторметилу, трифторметоксигрупи, аміногрупи, ацетиламіногрупи, ді(С1-Свалкіл)аміногрупи, ді(С41-Свалкіл)аміноС-Сдалкоксигрупи, ді(С1-Свалкіл) аміноацетилО.-Свалкілу, ді(С4і-Свалкіл)аміноацетиламіногрупи, карбоксісС--Свалкілкарбоніламіногрупи, гідроксіС--Свдалкіламіногрупи, МНКА, МВ)» та 70 гетероциклоалкіло 1-Свалкоксигрупи; п є цілим числом від 0 до 4; Х є незалежно вибраним з групи, що складається з 0, 5 та Ме; де ВО є вибраним з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, -ОК А, С.-Свалкілу, (де алкіл є, при 75 потребі, заміщеним замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з галогену, карбоксигрупи, аміногрупи, С--Свалкіламіногрупи, ді(С4-Свалкіл)аміногрупи, С--Свалкоксикарбонілу, гетероарилу або гетероциклоалкілу), гетероарилу та гетероарилкарбонілу (де гетероарил може бути заміщеним, при потребі, фенілом або заміщеним фенілом, де замісниками фенілу є ЕВ у кількості від одного до трьох); В2 є вибраним з групи, що складається з С 5-Сідалкілу (заміщеного, при потребі, КУ у кількості від одного до трьох), арилу (заміщеного, при потребі, ЕВ у кількості від одного до трьох), гетероарилу (заміщеного, при потребі, ЕВ у кількості від одного до трьох), гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, ЕВ у кількості від одного до трьох); де ВО є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, нітрогрупи, МН 2, МНЕХ та МВ»; с 29 7 є вибраним з групи, що складається з СН», СНОН та С(О); при умові, що коли 7 є СНОН або С (0), тоді Х ге) є МН; В є вибраним з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, карбоксигрупи, С /-Свалкілкарбонілу,

С.-Сралкоксикарбонілу, ді(Сі-Свалкіл)аміноалкоксикарбонілу, ді(Сі-Свалкіл)аміноС/-Свалкіламінокарбонілу та со зо Сов; ВР є вибраним з групи, що складається з С 4-Свалкілу, МН, МНЕ", МАЛ, -С1-Свалкіл-МН», с

-С.-Свалкіл-«МНАЛМ, -С.-Свалкіл-МАл, та -МН-С-Свалкіл-МАМ,; со а є 1; « У є вибраним з групи, що складається з С(О), С(О)О, С(О)-МН та 505; Зо С є вибраним з групи, що складається з нафтилу та гетероциклоалкілу; в. ' |! т є цілим числом від 1 до 2; « ВЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, С -Свалкілу, Сі1-Свалкоксигрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, фенілу (заміщеного, при потребі, КЗ у кількості від одного до трьох), не) с фенілсульфонілу, нафтилу, С--Сваралкілу, гетероарилу (заміщеного, при потребі, ЕВ у кількості від одного до з» трьох), МН», МНЕ" та Щ(В)»; при умові, що коли сля є 2-фурилом або 2-тієнілом, тоді т є цілим числом від 1 до 2; - та її фармацевтично прийнятні солі. т» 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що пе; со Х є вибраним з 5 або МАЄ, де ВО є вибраним з групи, що складається з водню, галосС 4-Свалкілу, іме) 50 ді(С, лалкілу)даміноС 1-Свалкілу, гетероарилу, гетероарилС.-Суалкілу, гетероциклоалкілС 4-С;алкілу, Ф карбоксісС1-Слалкілу, Сі-С;лалкоксикарбоніло и-Слалкілу та гетероарилкарбонілу; де гетероарил є додатково заміщеним, при потребі, фенілом або заміщеним фенілом, де замісники на фенілі від одного до двох є незалежно вибраними з КВ; де кожний КЗ є незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, нітрогрупи, С 4-Слалкілу,

о С.-С,алкокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно та ді(Сі-Слалкіл)аміно; В? є вибраним з групи, яка складається з 3,4-метилендіоксифенілу, 3,4-(дифтор)метилендіоксифенілу, о 2,3-дигідробензофурилу, 2,3-дигідробензо-|(1,41-оксин-б-ілу, піридилу, фенілу та заміщеного фенілу; де фенільними замісниками є від одного до двох замісників, незалежно вибраних з галогену, С.і-Суалкілу, 60 С.-С/лалкоксигрупи, трифторметилу, ціаногрупи, нітрогрупи, С.і-С;алкоксикарбонілу, ді(Сі-С.алкіл)даміно або ді(С1-Слалкіл)аміноС -С;алкоксигрупи; В" є вибраним з групи, яка складається з водню, карбоксигрупи, С 1-С,алкоксикарбонілу, ди(С--Суалкіл) аміноС-С;алкоксикарбонілу та ди(Сі-С;алкіл)аміноС /-С;алкіламінокарбонілу; У є вибраним з групи, яка складається з С(О), 5О» та СН»; б5

С є вибраним з групи, яка складається з нафтилу та гетероарилу; ' |! ВЗ є незалежно вибраним з групи, яка складається з галогену, нітрогрупи, С 1-Слалкілу, Сі-Слалкоксигрупи, трифторметилу, С.-С;ларалкілу, піразинілу, піридилу, галогензаміщеного піридилу, диметил заміщеного імідазолілу, фенілу, фенілсульфонілу та заміщеного фенілу; де замісники на фенілі є одним або більше замісниками незалежно вибраними з галогену, гідроксигрупи, Сі-Слалкілу, С--С;,алкоксигрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, ацетиламіно, С.і-Салкілсульфонілу, 70 карбоксісС 1-С.алкілкарбоніламіногрупи, гідроксіСі-С;алкіламіногрупи, ді(С--С;алкіл)аміноС.-С;алкоксигрупи, ді(С--Слалкіл)уаміноацетиламіногрупи або гетероциклоалкілО-С;алкоксигрупи; при умові, що коли С є 2-фурилом або 2-тієнілом, тоді т є цілим числом від 1 до 2; ' |! та її фармацевтично прийнятні солі.

З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Х є вибраним з 5 або МА, де ВО є вибраним з групи, яка складається з водню, ди(метил)аміноетилу, ди(метил)аміно-п-пропілу, ді(етил)аміноетилу, ді(етил)аміно-п-бутилу, М-піролідинілетилу, М-морфолінілетилу, 2-піридилметилу, 4-піридилметилу, 5-(4-метилфеніл)-2-піримідинілу, карбоксиметилу, карбоксіетилу, 4-хлор-п-бутилу, 2-(5-(З-трифторметилфеніл)фурил)карбонілу, 2-(5-(З-нітрофеніл)фурил)карбонілу, метоксикарбонілметилу, метоксикарбонілетилу та 2-бензоксазолілу; в2 є вибраним з групи, яка складається з фенілу, З,4-метилендіоксифенілу, 3,4-(дифтор)метилендіоксифенілу, 2,3-дигідробензофурилу, 2,3-дигідробензо-|1,Цоксин-б-ілу, 4-піридилу, З-піридилу, 4-ціанофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-трифторметилфенілу, 4-метоксифенілу,,їд сч З,4-диметилфенілу, З,5-диметилфенілу, З,4-диметоксифенілу, З-трифторметил-4-хлорфенілу, З,4-дихлорфенілу, 4-хлорфенілу, 4-метоксикарбонілфенілу, 3З,4-диметоксифенілу, 4-(диметиламіно)фенілу та і9) 4-(М-(3-диметиламіно)-п-пропокси)фенілу; В є вибраним з групи, яка складається з водню, карбоксигрупи, диметиламіноетоксикарбонілу, диметиламіноетиламінокарбонілу та метоксикарбонілу; (Се) С є вибраним з групи, яка складається з нафтилу, 2-піримідинілу, 2-фурилу, З-фурилу, 2-бензофурилу, сч ' |! - со 2-тієнілу, 2-бензотієнілу, 2-бензотіазолілу, 2-бензоксазолілу, 2-бензимідазолілу, 4-тіазолілу, 2-тіазолілу, З-піразолілу, 4-піразолілу, 5-піразолілу, 3-(1,2,5-триазоліл), 4-ізоксазолілу, 2-піридилу та З-піридилу; М ВЗ є незалежно вибраним з групи, яка складається з хлору, брому, метилу, п-пропілу, -бутилу, - метоксигрупи, трифторметилу, нітрогрупи, фенілу, бензилу, фенілсульфонілу, 4-гідроксифенілу, 4-хлорфенілу, 4-метилфенілу, 3,4-диметоксифенілу, З-трифторметилфенілу, 4-трифторметилфенілу, 5-трифторметилфенілу, 4-метоксифенілу, 2-нітрофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, З-амінофенілу, 4-амінофенілу, « 2-нітро-д4-хлорфенілу, 2-нітро-4-метилфенілу, 2-нітро-д4-метилсульфонілфенілу, З-ацетиламінофенілу, 4-ацетиламінофенілу, 4-(3-карбокси-п-пропіл)карбоніламінофенілу, 2-хлор-5-трифторметилфенілу, - с 4-(4-гідрокси-п-бутил)амінофенілу, 2-(диметиламіно)ацетиламінофенілу, 4-(2-(М-піролідиніл)етокси|фенілу, а 4-(2-(4-морфолініл)етокси|фенілу, 4-(2--диметиламіно)етокси)фенілу, 4-піразинілу, 2,3-диметил-ЗН-імідазолілу, "» 2-піридилу та З-піридилу; при умові, що коли сля є 2-фурилом або 2-тієнілом, тоді т є цілим числом від 1 до 2; е З - -- та її фармацевтично прийнятні солі. ть 4. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що (ее) Х є МАО, де ВЕ? є вибраним з групи, яка складається з водню, ди(метил)аміноетилу, 4-піридилметилу, т 50 2-піридилметилу, М-морфолінілетилу, карбоксіетилу, карбоксиметилу, ді(етил)аміноетилу, М-піролідинілетилу та 5-(4-метилфеніл)-2-піримідинілу; І) В? є вибраним з групи, яка складається з 3,4-метилендіоксифенілу, 2,3-дигідробензофурилу та 2,3-дигідробензо-|1,4|-оксин-б-ілу; В є воднем; 59 У є вибраним з групи, яка складається з С(О) та СН»; ГФ) С є вибраним з групи, яка складається з нафтилу, 2-піримідинілу, 2-фурилу, 2-бензофурилу, 2-тієнілу, ' |! 2-бензотієнілу, 2-бензотіазолілу, 2-бензоксазолілу, 2-тіазолілу, 4-тіазолілу та 2-піридилу; 60 т є цілим числом від 0 до 1; ВЗ є вибраним з групи, яка складається з брому, Їбутилу, метокси, трифторметилу, нітрогрупи, фенілу, 4-хлорфенілу, 3,4-диметоксифенілу, З-трифторметилфенілу, 4-метилфенілу, 4-метоксифенілу, 2-нітрофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, З-амінофенілу, 2-нітро-д4-хлорфенілу, 2-нітро-4-метилфенілу, 2-нітро-4-метилсульфонілфеніл, 4-(3-карбокси-п-пропіл)карбоніламінофенілу, 2-хлор-5-трифторметилфенілу, бо 4-(4-гідрокси-п-бутил)іамінофенілу, 2-2--(диметиламіно)ацетиламінофенілу, 4-піразиніл 2-піридилу та

2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-ілу; при умові, що коли С є 2-фурилом або 2-тієнілом, тоді т є цілим числом від 1 до 2; щ А - - . . та її фармацевтично прийнятні солі.

5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Х є МАО, де КО є вибраним з групи, яка складається з водню, ди(метил)аміноетилу, М-морфолінілетилу, карбоксиметилу та М-піролідинілетилу; 70 В2 є вибраним з групи, яка складається з 3,4-метилендіоксифенілу та 2,3-дигідробензофурилу; 7 є вибраним з групи, яка складається з СН» та С(О); при умові, що коли 2 є С(О), тоді Х є МН; М є ЩО); С є вибраним з групи, яка складається з 2-піримідинілу, 2-фурилу, 2-бензофурилу, 2-бензоксазолілу, ' |! 15 2-тіазолілу та 2-піридилу; ВЗ є вибраним з групи, яка складається з (Ї-бутилу, метоксигрупи, нітрогрупи, фенілу, 4-хлорфенілу, 4-метилфенілу, 4-метоксифенілу, З3,4-диметоксифенілу, З-трифторметилфенілу, 2-нітрофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, З-амінофенілу, 2-нітро-4-метилсульфонілфенілу, 2-(диметиламіно)ацетиламінофенілу, 2-піридилу 2о та 2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-ілу; при умові, що коли С є 2-фурилом, тоді т є 1; ' |! та її фармацевтично прийнятні солі. сч 25 6. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що є вибраною з групи, яка складається з: 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-феніл-2-фурил)карбоніл|)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р- карболіну; і) 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(2-піридил)-2-піримідиніл|-9-ди(метил)аміноетил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- Д -карболіну; 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(3,4-диметоксифеніл)-2-піримідиніл)|-1,2,3,9-тетрагідро-4-оксо-4Н- р-карболіну; Ге) 30 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-метилфеніл)-2-піримідиніл/)-1,2,3,9-тетрагідро-4-оксо-4Н- р-карболіну; сч 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-метоксифеніл)-2-піримідиніл/|-1,2,3,4-тетрагідро-4-оксо-4Н- р-карболіну; 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(4-(4-метоксифеніл)-2-тіазоліл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболіну; с 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(4-феніл-2-тіазоліл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболіну; « 2-(2,3біпіридиніл-б'-іл-1-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н- р-карболіну; 3о 1--2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2-(5-(2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-іл)-2,3-2,3,49-тетрагідро-1Н- р-карболіну; в та її фармацевтично прийнятні солі.

7. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за пунктом 1.

8. Спосіб лікування полової дисфункції у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення « суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1. З7З

9. Спосіб лікування полової дисфункції за п. 8, який відрізняється тим, що половою дисфункцією є чоловіча с полова дисфункція. "з 10. Спосіб лікування полової дисфункції за пунктом 8, який відрізняється тим, що полову дисфункцію вибирають з групи, яка складається з чоловічої полової дисфункції, чоловічої еректильної дисфункції, імпотенції, жіночої полової дисфункції, жіночої дисфункції полового збудження та жіночої полової дисфункції, 75 пов'язаної з кровотечею та виробленням окису азоту в тканинах піхви та клітора. - 11. Спосіб підвищення концентрації СЗМР у тканинах полового члена у суб'єкта чоловічої статі, який т» потребує цього, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за пунктом 1.

12. Спосіб лікування стану, вибраного з групи, що складається з чоловічої еректильної дисфункції (ЕД), со імпотенції, жіночої дисфункції полового збудження, жіночої полової дисфункції, пов'язаної з кровотечею та ка 50 виробленням окису азоту в тканинах піхви та клітора, передчасних пологів, дисменореї, серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, артеріальних оклюзивних захворювань, тромбозу, коронарного рестенозу, с стенокардії, інфаркту міокарда, серцевого нападу, ішемічних серцевих захворювань, гіпертонії, легеневої гіпертонії, астми, синдрому переміжної кульгавості та діабетичних ускладнень у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1. Ф) іме) 60 б5 -БО0-