TWI286553B

TWI286553B - beta-Carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase

Info

Publication number: TWI286553B
Application number: TW091100842A
Authority: TW
Inventors: Zhihua Sui; Mark J Macielag
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2007-09-11
Also published as: WO2001087038A2; AR028576A1; EP1289985B1; BG107285A; CN1446217A; TR200302309T4; KR20030031482A; IL152873A0; MXPA02011426A; MY128479A; NO20025527D0; HUP0302412A3; CA2409715A1; US20020010189A1; CZ20023934A3; UA74826C2; IL152873A; HRP20020910B1; JP2003533453A; ATE256127T1

Description

1286553 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __B7______五、發明說明（/ ) 相關申請書的交互東照此申請書請求2000年5月17曰所送件之美國暫時申凊序號60/204，667的優先權，其内容在此併於本文為參考。 5 發明領域本發明係關於新穎之β-咔咁衍生物，用作磷酸鹽二酯酶的抑制劑。本發明也係關於P —咔咁衍生物及用於其製備之中間體的合成。本發明另外關於所述之衍生物的用途’用來治療關於PDE之疾病及健康狀況，！>0£是例 1〇如：男性勃起功能障礙。 ‘ 發明背景勃起功能障礙（ED)被定義為對滿足性交而達到或維持·勃起足夠堅硬的無力。現今，估計約7_8%的男性人口遭遇到某些程度的ED，相當於單在美國有至少二千萬 15的乃性。因為ED的可能性隨著年齡增加，預料此健康 ’狀况的發生在未來會隨人口的平均年齡增加而上升。男性勃起功能障礙可以是心理性的及/或其他有機因素的結果。雖然，ED為多重因素的，在男性人口中的某些次族群較可能呈現失調現象的症狀。特別是，有 2〇糖尿病、高血壓、心臟病及多重硬化症的病患具有特別门曰及的E D。另外，服用某些類藥物-例如··抗高血壓 ^、抗憂慮劑、鎮靜劑及抗焦慮劑-的病患，更傾向遭受

(請先閲讀背面之注意事項e 寫本頁) P»裝訂： 1286553

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（二）到ED。 ED的治療包括許多藥物試劑、真空裝置及陰贫人工修護。在藥物試劑當中，馨粟驗、紛妥拉明 ⑽—e)及二經基氧前列腺埽酸(aipr〇stad⑴為現 5在貫際上使用的。這些試劑只在直接海錦體或尿道内注射時有效，並且伴隨著副作用，如：在注射位置的持久勃截、’隹又I·生 '陰災疼痛及血腫。真空裝置為非侵入性之ED的另外治療。這些裝置以在陰莖轴週圍創造負壓而產生勃起’經由被動動脈腫大造成增加血液流到海缔 ⑺體。雖然此治療的形式經f地在ED _有機源頭上成功’但是抱怨包括缺之自發性及牽涉到使用機械裝置的時間’以及對射精困難和不舒服。許多半堅硬或可膨涨之陰莖人4護已經有些成功地㈣，特別是在糖尿病的男性上。這些裝置通常在其他治療選擇失敗時被考 ^15慮，並且伴隨著感染及局部貧血的增加危險。近來，磷酸鹽二酯酶V(PDEV)抑制劑、昔多芬 (sildenafil)(威而鋼⑧）被FDA核准作為口服有效曰之治二 ED的藥物。昔多芬：5_[2-乙氧基·5_(4_甲基哌嗔小基磺基）苯基]-1-甲基-3-正-丙基_6,7_二氫]Η_呲唑並[4,3_d]2〇嘧啶-7-酮，及許多相關的類似物及其作為抗心絞痛 (antianginal)試劑的用途，被敘述於美國專利5,25〇 5以及5,3 46,901號中。昔多芬及相關類似物之治療男性勃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • ϋ «_1 -ϋ ·1 1 I I ·1111111·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 ) 起功能障礙的用途，被敘述於PCT國際申請公開號w〇 94/_號中，於州年…^曰公開。在臨床研究中，該藥物改進約70%男性遭遇心理性的或有機病因之ED的性功能。然而，該藥物在進行基本攝護腺切除術的病患上顯示較不明顯的效力，在43%之服用昔多芬的病患上有改進的勃起，相對於丨5 %使用安慰劑者。另外，昔多分的使用是伴隨著幾個不想要的副作用，包括頭痛、漲紅及混亂顏色視覺，其是從在許多組織上的非延擇性效力所造成的。除了這些缺點之外，該藥物被病患視為比其他治療更佳，其他治療牽涉到藥物經由注射、外來裝置或手術步驟的使用而直接導入陰莖中。 Daugari等人在美國專利5,859,〇〇9號（歐洲專利 0740668 B1及世界專利9519978)敘述四環衍生物的合成’作為環狀鳥糞苷-3 ’，5 單磷酸鹽特定之磷酸鹽二酯酶的抑制劑’以及其治療心血管失調的用途。Dailgail等人在世界專利97/03675中教導四環衍生物用來治療陽萎的用途。 Bombi’un等人在世界專利97/43287中敘述一系列的吟咐衍生物，更特定為2-(經取代之烷基羰基）經取代咔咐衍生物，以及其治療心血管失調、作為環狀烏糞苷 -3，5 -單磷酸鹽-特定之填酸二酯酶-之抑制劑的用途。 E11is等人在世界專利94/2 8902及歐洲專利0702555 15 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）閲讀背 Φ 之注項寫本頁 1286553 A7 五、發明說明（4〇 B1敘述一系列的吡唑嘧啶酮衍生物，及其用於治療勃起功能障礙的用途。CampbeU，s F等人在世界專利 96/1 6657中教導雙環狀雜環化合物的用途，用來治療陽文（比丄林基％咬g同，同時，CampbeH等人在世界專利 5 96/1 6644中教導選擇性cGMppDE抑制劑的用途，用來治療勃起功能障礙。

Ohashi等人在世界專利9745427中揭示四環吡啶基叶唾衍生物，具有cGMpPDE抑制效力。

Fourtillan等人在世界專利96/〇849〇 A1中敘述一系 10歹！的长林衍生物及其在治療與褪黑激素（metat〇nin)活性失调相關之疾病的用途。Ueki等人在美國專利5,丨26,448 號中敘述吡啶及1，2,3,4-四氫吡啶衍生物，用做具有抗焦慮效力之治療精神異常的藥物。Atkinson等人在美國專利3，3 2 8，4 1 2號中敘述具有長效止痛性質之1 _芳基_及 15 1-雜芳基_2-乙醯基-1，2,3,4-四氫_β·咔σ林衍生物。性引舍之陰至勃起是由生理過程的複雜互相作用所造成的，該過程牽涉到中央神經系統、周圍神經系統及平滑肌。特定地’來自非腎上腺、非膽素激導性神經及内皮細胞的硝氧化物釋出活化鳥糞苷環化酶，並且增加 20在海綿體中的細胞内cGMP份量。在細胞内cGMP的增加減少細胞内鈣份量，造成分隔帶平滑肌放鬆，換言之其造成肉體體積膨脹以及次膜微靜脈的壓縮而導致陰莖本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

• II I |丨丨丨訂·丨——— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286553 A7 B7 五、發明說明（5 ) 勃起。 PDEV已經在人類的▲小板及血管平滑肌中發現，建議此酶於心血管組織之cGMp細胞内濃度調節上的角色。事實上’ PDEV的抑制劑已經顯示產生依賴於内皮 5之輸精管放鬆，是藉著可能增加以硝氧化物引發之細胞内的cGMP。然而，PDEV抑制劑選擇性地在充血性心臟衰竭及肺部高血壓的動物模式中，降低肺部動脈壓力。因此，除了其在ED上的用途外，pDEv抑制劑可能在像心臟衰竭、肺部高血壓及心絞痛的健康狀況上有治療性 10 的益處。增加在陰莖組織中之CGMP ^度的試劑，是經由 cGMP的：U加釋出或減緩分解，被預期為對的有效治療二GMP的細胞内份量是由牵涉到其形成及分解之酶所凋即的’亦即為鳥糞苷環化酶及環狀核苷磷酸鹽二酯 15 酶（PDEs)所調節。反入，5 W、丄a 门即主7 ，至少九族的哺乳動物PDEs已 .被敘述，其中五種fPDEs T、tt xr 裡1 11、v、VI及IX)能夠在生

理條件下水解活性的cGMP成為不活性的GMp。PDE V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在人類海錦體中為主要變異形式。因此，舰V抑制劑被預期增加cGMP A洛綠辦由人人社 1在海、，布中的濃度，並且增進陰莖勃 20 起的期間及頻率。另外，選擇性的PDE抑制劑已知在治療不同的失調及徤康狀況為有用的，包括男性之勃起功能障礙（ed)、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1286553 A7 五、發明說明（& )

女性：性激發功能障礙、在陰道及陰蒂之組織中與血流及硝氧化物產生相關之女性性功能障礙、早產、月經困難、心血管失調、動脈硬化、動脈閉塞失調、拴塞：冠狀動脈休止性狹窄、心絞胸痛、心肌梗塞、心臟衰竭了局邛貝血性心臟失調、高血壓、肺部高血壓、氣歇性跛足及糖尿病併發症。 S 日因此，本發明的目的是經由磷酸二酯酶的抑制-特別疋PDEV的抑制，篮別出在陰莖組織中增加濃度的化合物。本發明的另一個目的是鑑別出用於治療性功此卩早礙的化合物，特別是在雄性動物中的勃起功能障礙及/或陽萎、及雌性動物中的性功能障礙。本發明的另一们目的疋·“別出使用本發明的化合物來治療性功能障礙的方法’特別是勃起功能障礙。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的另一個目的是鑑別出用於治療由pDEV所调解之失調狀況的化合物，該失調狀況如：男性勃起功能 P早礙、女性性功能障礙、心血管失調、動脈硬化、動脈閉塞失調、栓塞、冠狀動脈休止性狹窄、心絞胸痛、心肌梗塞、心臟衰竭、局部貧血性心臟失調、高血壓、肺部高血壓、氣喘、間歇性跛足或糖尿病併發症。 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 現在我們敘述一系列在酶分析方法中具抑制磷酸鹽二酷酶第V型、並增加在試管中海綿體組織之cGMP濃度能力的β -味σ林衍生物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1286553 A7 B7 五、發明説明（發明概論本舍明提供新穎之β·^ „林衍生物化合#勿，用做鱗酸酯酶抑制齊卜更特別地，本發明有關通式⑴的化合物: (R^n

N、(丫)a

5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (I) 其中 R為獨立選自包含鹵素、硝基、經基、C】_c8烧基、

CpC8 烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-〇-RA、-C(0)NH2、 -C(0)NHRA、_C(0)N(RA)2、_NC(0)-RA、_S〇2NHRA、 -S〇2N(RA)2、苯基（可選擇地以1至3個RB取代）及雜芳基（可選擇地以1至3個RB取代）；其中尺4各獨立選自包含CrC8烷基、芳基（可選擇地以1至3個RB取代）、C〗-C8芳烷基（可選擇地以1至 3個RB取代）及雜芳基（可選擇地以1至3個RB取代）；其中RB各獨立選自包含鹵素、羥基、硝基、氰基、 CrCg烷基、氧基、心-^烷氧羰基、羧基CrC8 9 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 1286553 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ B7 ___五、發明說明（g ) 烧基、C] -C8烧石黃醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基、乙醯胺基、二（C】-C8烷基）胺基、二（c^Cs烷基）胺基CVC8 烧氧基、二（C|-C8、j：完基）胺乙酿基完基、二（Ci-C8 烧基）胺基乙醯基胺基、羧基Cl-c8烷基羰胺基、羥基 5 Ci-Cs烧胺基、NHRA、N(RA)2及雜環烷基（:广^烷氧基； 11為從0至4的整數； X是選自包含0、S及NRD ; 其中RD是選自包含氫、羥基、-0RA、CrCs烷基（其中烷基是可選擇地經一至三個取代基取代，該取代基獨 10立選自包含鹵素、羧基、胺基、Cl-c8烷胺基、二（CVCs 烧基）胺羞、CrC8烷氧羰基、雜芳基或雜環烷基）、雜芳基及雜芳截基（其中雜芳基是可選擇地經苯基或經取代笨棊所取代，其中苯基取代基為1至3個RB); R2是選自包含C5-C10烷基（可選擇地經1至3個RC 15取代）、芳基（可選擇地經1至3個RB取代）、雜芳基（可，選擇地經1至3個RB取代）及雜環烷基（可選擇地經1至 3個RB取代）；其中Rc是獨立選自包含鹵素、經基、确’基、Nh2、 NHRA 及 n(ra)2 ; 20 Z是選自包含CH2、CHOH及C(O);其限制條件為當Z為CHOH或C(O)時，而X為NH。 r4是選自包含氫、羥基、羧基、C丨-C6烷羰基、C广C6 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 一 ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Μ 丨！ 1 訂·！ _丨 1286553 A7 B7 五、發明說明（0 ) 燒氧羰基、二（Ci-Cs烷基）胺基烷氧羰基、二（Ci-Cs烷基）胺基CrCs烷基胺羰基及-CORF ; 其中RF是選自包含CVCs烷基、NH2、NHRA、NRA2、 -C丨_c8 烷基-NH2、-CVC8 烷基-NHRa、-Ci-C8 烷基-nra2 5 及-NH-Ci-Cs 烷基-NRa2 ; a為從〇至1的整數； Y 是選自包含 CH2、C(0)、C(0)0、C(0)-NH 及 S02 ;

是還自包含萘基、雜芳基及雜環烷基； m為從〇至2的整數； 10 R3獨立選自包含鹵素、硝基、（VCs烧基、CVCs坑氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基（可選擇地以1至3 個R取代）、苯續酿基、萘基'Cj-C8芳烧基、雜芳基（可選擇地以1至3個RB取代）、NH2、NHRA、及n(RX)2 ; 請先閱讀背面之注意項

頁 1 I 雪 I 1 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其限制條件為當、、二^為2 -吱喃基或2·吩基時， 15而m為從1至2的整數；及其醫藥上可接受的鹽類。本發明的示範為包含醫藥上可接受之載體及上述之任何化合物的一種醫藥組合物。本發明的示範為由上述 11 1286553 A7 五、發明說明UO) 之任何化合物及醫藥上越，人Μ 上了接叉之载體混合製成的一種醫 7Κ、、且a物。示範本發明的是一七、、士 ^ 、疋種用來製造醫藥組合物的方法’包含混合上述任付 ^ 仃之化合物及醫藥上可接受之載體。 5 示範本發明的方法為太兩西社立而要八之病患上治療性功能 I1羊礙的方法，例如·男柯总如丄Μ * •另丨生功起功能障礙、陽萎；女性性功能障礙，例如··女性之# 放發功能障礙、在陰道及陰蒂之組織中與血流及石肖氧化物產生相關之女性的性功能障礙、早產及/或月經困難，白人匕各對病患施用治療有效份量 10之任何上述的化合物或醫藥組合物。本發明的一個實例兔· A ^ 只則為·在需要其之男性病患上，經由磷酸二酯酶的抑帝!，特別是PDEV的抑，j，增加在陰莖 ·:織中cGMP濃度的方法，包含對病患施用治療有效份量之任何上述化合物或醫藥組合物。 15 進一步示範本發明為對需要其之病患產生依賴於内皮之知精&放氣、的方法’藉著可能增加以硝氧化物引發經濟部智慧財產局員工消费合作社印製的細胞内CGMP，包含對病患施用治療有效份量之任何上述化合物或醫藥組合物。 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 進一步說明本發明為在需要其之病患上治療選自包各下列健康狀況的方法··男性勃起功能障礙…、陽萎、女性性功能障礙、女性之性激發功能障礙、在陰道及陰蒂之組織中與血流及硝氧化物產生相關之女性的性功能 12 本紙張尺度逍用甲國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1286553 A7 B7 五、發明說明（// ) P早礙的、早i、月經困難、心也管失調、動脈硬化、動脈閉基失凋、栓塞、冠狀動脈休止性狹窄、心絞胸痛、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 心肌梗塞、心臟衰竭、局部貧血性心臟失調、高血壓、肺邛问血壓、氣喘、間歇性跛足及糖尿病併發症，包含 5對病患施用治療有效份量之任何上述化合物或醫藥組合物。本發明的實例為使用任何上述化合物在製備藥物上，用來對需要其之病患：0)治療性功能障礙，特別是乃性勃起功能障礙，（1))治療陽萎，（幻經由磷酸二酯酶的抑制-特別疋PDEV的抑制，增加在陰莖組織中的cGMp 濃度及/或（d)治療選自包括早產、月經困難、心血管失調、.動脈硬化、動脈閉塞失調、栓塞、冠狀動脈休止性狹乍1、〜紋胸痛、心肌梗塞、心臟衰竭、局部貧血性心 -臟失調、高血壓、肺部高血壓、氣喘、間歇性跛足及糖 I5 尿病併發症。發明之詳細敘述經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本舍明長:供新|員之β _味咐衍生物化合物，用於治療性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙（ED)。雖然本發明之化合物主要用來治療男性的性功能障礙或勃起功能 2〇障礙，其也可以用來治療女性之性功能障礙，例如·女性的性激發功能障礙、在陰道及陰蒂之組織中與企流及硝氧化物產生相關之女性的性功能障礙及早產和月經困本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2l0 X 297公釐） 1286553 A7 B7 五、發明説明（丨叉）難更特別地，本發明之化合物為式⑴:

R4

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ⑴ 其·中所有的變數如上述所定義的。較佳地，η為〇。較佳地，m為從〇至丨的整數。在本發明的一個具體實施例中，X是選自S或NR0, 其中RD是選自包含氫、鹵基Ci-C6烷基、二（C「C4烷基）胺基c^c：6烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基q-C4烧基、羧基Cl_C4烷基、Ci-C4烷氧羰基C〗-C4 烷基及雜芳羰基；其中雜芳基是進一步可選擇地經苯基或經取代苯基所取代，其中在笨基上的取代基為一至兩個獨立選自RB ;並且其中rb獨立選自包含鹵素、硝基、 C1-C4烷基、Cl-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基及一（(VC4烷基）胺基。較佳地，X是選自s或, 其中Rd是選自包含氫、二（甲基）胺乙基、二（甲基）胺基 -正-丙基、二（乙基）胺乙基、二（乙基）胺基·正_丁基、& 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1286553 Α7 -----------Β7_-_____ ，五、發明說明（丨$ ) 吼略烧基乙基、Ν-嗎咁基乙基、2-吡啶基甲基、扣吼。定基甲基、5_(4-甲苯基）-2-嘧啶基、羧甲基、羧乙基、4 ^ 丁基、2-(5-(3 -三氟甲苯基）吱喃基）幾基、 2-(5肖笨基）呋喃基）羰基、甲氧羰基甲基、甲氧幾臭 5乙基及笨並噁唑基。更佳地，X是NRD ;其中rD是廷自包含氫、二（甲基）胺乙基、仁吡啶基甲基、2 •吼。定基曱基、，N-嗎唯基乙基、羧乙基、羧甲基、二（乙基）胺乙基、比，各烷基乙基及5_(4_甲苯基）-2_嘧啶基。最佳地， X是NR0;其中rD是選自包含氫、二（甲基）胺乙基、& 10嗎α林基乙基、羧甲基及N-吡咯烷基乙基；較佳地，Ζ是選自包含CH2及C(0);其限制條件為當Z為C(0)時，而X為NH。較佳地，γ是選自包含C(0)、S〇2及CH2。更佳地， • Y是選自包含C(0)及CH2。最佳地，Y是C(〇)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ΙΒ1 An 1 §mmm I maarnm · mammm n ϋ a— 15 在本發明的一個具體實施例中

是選自包含

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

是選自包含萘基、2-嘧奈基及雜芳基。較佳地， σ疋基、2 -咬喃基、3 -σ夫喃基、2 -苯並咬喃基、2 -σ塞吩基、 2-笨並噻吩基、2-苯並噻唑基、2-苯並噁唑基、2-苯並咪 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 A7 B7 五、發明説明（唑基、4-噻唑基、2-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、3-(1，2,5-三唑基）、4-異噁唑基、2-吡啶基及3-

吼啶基。更佳地，\、二/是選自包含萘基、2-嘧啶基、 2 -吱喃基、2 -笨並吱σ南基、2 - σ塞吩基、2 -苯並嗟吩基、2 - 笨並噻唑基、2-苯並噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基及2 請先閲讀背之注意事項再吡啶基。最佳地，

是選自包含2-嘧啶基、2-呋喃經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 基、2-苯並呋喃基、2-苯並噁唑基、2-噻唑基及2-吡啶基。在本發明的一個具體實施例中，R2是選自·包含3，车-亞曱基二氧基苯基、3,4-(二氟基）亞甲基二氧基苯基.、 2,3-二氫苯並呋喃基、2,3-二氫基苯並-[1，4]-二氧六.圜-6-基、吡啶基、苯基及經取代之苯基；其中苯基的取代基為一至兩個獨立選自鹵素、Ci-C4烷基、CVC4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C〗-C4烷氧羰基、二（C1-C4烷基）月女基或一（C1-C4烧基）胺基C1-C4烧氧基的取代基。較隹地，R2是選自包含苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、3，4-(二氟基）亞甲基二氧基苯基、2,3-二氫苯並呋喃基、2,3、二氫基笨並-[1,4]-二氧六園-6-基、4-吡啶基、3-吡啶基、 4 -氰苯基、3 -硝苯基、4 -梢苯基、4 -三氣曱基苯基、 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1286553 A7 r______ B7__’ 五、發明說明（/f) 甲氧基苯基、3，4-二甲基笨基、3,5-二甲基苯基、3，心二甲氧基苯基、3-三氟甲基氣苯基、3,4_二氣苯基、4_ 氯笨基、4-曱氡羰基苯基、3,4_二曱氧基笨基、4气二甲胺基）苯基及4-(N-(3-二甲胺基卜正_丙氧基）苯基。更佳 5地，R2是選自包含3,4_亞甲基二氧基苯基、2,3-二氫苯亚呋喃基及2,3-二氫基苯並—二氧六圜_6•基。最佳地，R2是選自包含3，扣亞甲基二氧基苯基及2,弘二氫苯並呋喃基。較佳地，R4是選自包含氫、羧基、Ci-C4烷氧羰基、 ίο二（cvc：4烷基）胺基Cl_C4烷氧羰基及二（Ci_C4烷基）胺基 G-C4烷基胺羰基。更佳地，R4是選自包含氫、羧基、二甲基胺基乙氧羰基、二甲基胺基乙胺羰基及甲氧羰基。最佳地，R4是氫。 • 在本發明的一個具體實施例中，R3是獨立選自包含經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15齒素、硝基、烷基、Ci-c4烷氧基、三氟甲基、Ci_C4 .芳烷基、吡嗉基、吡啶基、經鹵素取代之吡啶基、二甲基取代之咪唑基、苯基、笨磺醯基、及經取代之苯基；其中在苯基上的取代基為一或多個獨立選自包含_素、 .基、Ci-C：4、j：完基、C「C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧 2〇基、硝基、胺基、乙驢胺基、C1-C4烷磺醯基、羧基Ci_c4 院幾胺基、經基Cl-C4院胺基、二（Cl-c4烷基）胺基Cl_c4 院氧基、一（C1-C4烧基）胺基乙酿胺基或雜環炫基Cl_c4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286553 五、發明說明（lb) 烷氧基的取代基。較佳地，R3獨立選自包含氣基、溴基、甲基、正_丙基、第三_ 丁基、曱氧基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苯磺醯基、4-羥苯基、4-氯苯基、4-甲苯基、3，4-二曱氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟曱基 5苯基、5-三氟甲基苯基、4_甲氧基苯基、2-硝苯基、3-硝苯基、4-硝苯基、3-胺苯基、4-胺苯基、2-硝基-2-氯苯基、2-硕基-4-曱苯基、2-硝基-4-甲橫醢苯基、4-乙酿基胺苯基、3-乙醯基胺苯基、4-(3-羧基-正-丙基）羰胺苯基、2 -氣基-5-三I甲基苯基、4:_ (4-經基-正-丁基）胺苯 10基、2-( 一甲胺基）乙酿基胺苯基：、比嘻烧基）乙氧基]苯基、4-[2_(4-嗎咐基）乙氧基]苯基、4_(2_(二甲胺基）乙氧基）苯基、4-吡嗪基、2,3r二甲基-3H-咪唑基、2-吡啶基及3-吡啶基。更佳地，R3獨五選自包含溴基、第三-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、4·氣苯基、 15 3，4-二甲氧基苯基、3_三氟曱基苯基、4_甲苯基、仁甲氧基苯基、2-墙·苯基、3-頌苯基、4-頌苯基、3-胺苯基、 2-頌基-4-氣苯基、2-石肖基-4-甲笨基、2-硝基-4-甲橫醯笨基、4-(3-竣基-正-丙基）幾胺苯基:、2-氣基-5-三I甲基笨基、4-(4-經基-正-丁基）胺苯基、2-2-(二曱胺基）乙酿基 2〇胺苯基、4-批σ秦基、2-吼咬基及2,3-二曱基-3 H-味嗤-4-基。最佳地，R3獨立選自包含第三-丁基、甲氧基、確基、苯基、4-氣苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i丨丨！丨丨i丨i·丨—丨—丨訂-----丨— — ·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286553 t A7 B7 五、發明說明qy) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一甲氧基苯基、3 -三氟曱基苯基、2 -石肖苯基、3 -硝苯基、 4-硝苯基、3_胺苯基、2_硝基甲磺醯苯基、2-(二甲胺基）乙醯基胺苯基、2-吡啶基及2,3-二曱基-3H-咪唑-4· 基。 5 在醫藥上的用途，本發明之化合物的鹽類意指非毒性之”醫藥上可接受的鹽類”。然而其他鹽類可用於製備根據本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽類。化合物的適當醫藥上可接受的鹽類包括加成鹽類，其可例如：將化合物的溶液與醫藥上可接受酸的溶液混合而形式， 10 該酸例如：鹽酸、硫酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丁二酸、醋酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。再者，其中本發明之化合物帶有酸性部份，其適當之醫藥上可接受鹽類可包括鹼金屬鹽類，例如：鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽類’例如：辦或鎮鹽；及與適當有機配位基形式的鹽 15 類，例如··第四銨鹽。因此，代表性之醫藥上可接受鹽類 • 包括下列：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、重硫酸鹽、二酒石酸鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣 (calcium edetate)、樟腦磺酸鹽（camsyiate)、碳酸鹽、氣 20 化物、克拉維酸鹽（clavulanate)、擰檬酸鹽、二氫氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽（edisylate)、依托鹽 (estolate)、依希鹽（eSyiate)、反丁烯二酸、葡庚糠酸鹽 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286553 A7 、___B7 五、發明說明（θ) (gluceptate)、葡糖酸酯、麩氨酸酯、乙二醇基對氨基苯石申酸、間苯二盼己酯、海巴明（hydrabamine)、氫溴化物、鼠氣化物、.基萘酸鹽、埃化物、異硫代酸酉旨 (isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸酯、十二烷酸鹽、蘋果 5酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯乙醇酸酯、甲磺酸酯、曱基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、己四醇二酸鹽、萘續酸鹽（napsylate)、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、銨鹽、油酸鹽、双羥萘酸鹽（pamoate)(双萘水楊酸鹽（embonate))、十六酸酯、泛酸酯、礙酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖搭酸鹽 10 (polygalactufonate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次醋酸醋、丁二酸鹽、單寧酸酯、酒石酸鹽、氣萘酸鹽 (teoclate)、甲苯石黃酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。本發明包括在本發明化合物之其範缚内的前藥。通常’此類前藥為該化合物之官能性的衍生物，其在活體 15中容易地轉化為所需之化合物。因此，在本發明的治療 .方法中，術語，，施用，，必須包含以特定揭示之化合物或不特定揭示之化合物，來治療所述的不同失調，但在施用於病人之後，其會在活體中轉化為特定之化合物。用於適當前藥衍生物之選擇及製備的習用步驟被敘述於例 20 如·月）藥之没计（Design 〇f pr〇drUgS)，，編輯，η· Bundgaard，Elsevier , 1985 〇其_根據本發明之化合物具有至少一個對掌令心，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線Φ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286553 A7

五、發明說明 5 丨1 因此其存在鏡像異構物。其中該化合物擁有兩或多個對掌中心，其另外存在非鏡像異構物。要了解·所有的此類異構物及其混合物被包含於本發明之範疇内。再者，該化合物的一些結晶形式可存在多形體，並且意欲包括於本發明内。另外，一些化合物可與水（即：水合物）或一般的有機溶劑形成溶劑化物，並且此類溶劑化物也意欲被包括於本發明内。如在此所用的，除非另述之，，，齒素，，必須意為氣、溴、氟及碘。

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 術語’’烧基” ’不論單獨或做為取代基團的一部份，必須意為直鏈或有支鏈之一至十個碳原子的烷鏈，或任. 何在此範圍的數字。例如：烷基團包括曱基、乙基、正_ 丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、3-(2-甲基）丁基、2-戊基、甲基丁基、新戊基、正-己基及2-甲基戊基。術έ吾院氧基”必須代表上述直鏈或有支鏈之院基團的氧鱗基。例如：烷氧基包括甲氧基、乙氡基、正-丙氡基、正-丁氧基、第二-氧丁基、第三-丁氧基及類似物。術語”芳基”指出如：苯基、萘基及類似物之芳香基團0 術語”芳烷基”代表以芳香基團取代之烷基團。例如：下基、苯乙基及類似物。 21 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（20 ) 如在此所用之術語，，雜芳基，，代表穩定五或六員單環狀芳香環系統，包含一至三個獨立選自1^、〇或3的雜原子；並且任何九或十員雙環狀芳香環系統，包含碳原子及一至四個獨立選自]^、〇或3之雜原子。雜芳基可 5連接於任何雜原子或碳原子上，其造成穩定結構的產生。雜芳基團的實例包括、但不限於：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗉基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並異噁唑基、苯並 H)噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三。坐基"奎啡基或異4 σ林基。特佳的雜芳基團包括：吡父基、吡唑基、呋喃基、噻吩基·、噻唑基、咪唑基、 f噁唑基、吡啳基、嘧啶基、三唑&、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基及苯並噁唑基。如在此所用之術語，，環烷基，，代表穩定之三至八員單 T狀結構’包含飽和碳原子。適當的實例包括：環丙基、壤丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。術語，，雜環炫基”代表穩定之飽和或部份不飽和之三至八員單環狀結構，包含碳原子及一至四個較佳為一至兩^蜀立選自N、（^ s之雜原子；並且任何穩定之飽 ^或:？不飽和或部份芳香族之九至十員雙環狀環系 …3碳原子及—至四個獨立選自^〇或S之雜原 15 20 __ 22 ^紙張尺度適財^家標準（CNS)A4規^⑽x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. 線； 1286553 Α7 Β7 五、發明說明（乙1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 子。該雜環院基可連接於任何碳原子或雜原子上，其造成穩定結構的產生。適當的雜環烧基團實例包括：吼U各炫基、吡唑咁醯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二基、三基、二噁茂烷基、二氧六圜基、硫基嗎啉基、3,4-5亞曱基一氧基本基、2，3 -二氳基苯並咬喃基、2,3 -二氫基苯並-[1，4]-二氧六圜-6-基、2,3-二氫基-吱嚼並[2,3]。比咬基、1，2-(亞甲基二氧基）環己烧及類似物。特佳的雜環烧基團包括：吡咯烷基、嗎咁基、3,4-亞甲基二氧基苯基、 2,3-二氫基苯並呋喃基及2,3-二氳基苯並-[1，4]-二氧六 10 圜-6-基。如在此所用的，標記必須代表立體中心的存在。在用於此整個揭示内容中的標準命名法中，被樣示之側鏈的終端部份被首先敘述，續以對連接點的鄰近官能基之敘述。因此，例如：”苯基烷胺凝基 I5 烷基”取代基意指下式的基團：〇 ^ CrC6 坑基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一$—1 c「c6烷基 / N < Η 在分子中特別位置上之任何取代基或變數的定義意 20 欲與其在該分子中他處的定義獨立。要了解：在本發明之化合物上的取代基及取代基型態可由習知此藝者選擇，以提供化學穩定、並且可容易以此藝中已知技術及在此 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 A7 五、發明說明（22L) 所述之那些方法合成的化合物。各口奶田11或m為〉i時，進 -步意欲為相對應之RUR、代基可為相同或不同的。如在此所用的術語，，性功能障礙，，包括男性的性功能障礙、雄性勃起障礙、陽萎、女性之性功能障礙、女性 5之性激發功能障礙、在陰道及陰蒂之組織中與血流及硝氧化物產生相關之女性性功能障礙。如在此所用的術語，，病患，，意指動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類，其為治療、觀察及實驗的目標。如在此所用的術語，，治療有效份量，，意為活性化合物 1〇或醫藥試劑的份量，在組織系統、動物或人類中引出研究者、獸醫、醫師或其他臨床者所尋求的生物或醫藥反應’其包括被治療之疾病或失調症狀的減輕。 , 如在此所用的術語’，組合物’’意欲包含含有特定份量之特定原料的產物及任何直接或間接以特定份量造成特 15 定原料組合的產物。在此說明書中-特別是反應及實例中-所用的縮寫如下 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1· ϋ ϋ 1 met ai n』· i_i ϋ I l I ϋ n “ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

化合物 DCC DCM DDQ DIC # 化合物鑑別號碼 1，3-二環己基碳二亞醯胺二氯甲烷一氣二氣基S昆二異丙基碳二亞醯胺 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

IJ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :286553五、發明說明（ DIPEA DMF DMSO dppp 5 EDTA F m 〇 c Fmoc-NCS HEPES LAH 10 PDE Pd2dba3 Pd(OAc)2 Pd(PPh3)4 Ph A7 B7 15 20

PMSF PPh3 Py B op P y B r o p SNP TEA TFA -一異丙基乙胺 N，N-二甲基甲醯胺二甲基亞砜 1，3-雙（二苯基膦基）丙烷伸乙基腈四醋酸 9_氟烯基甲氧羰基異硫氰酸9-氟烯基f氧羰酯 2-[4-(2-經乙基）-嗓σ秦基]-乙烧石黃酸氫化鋰鋁填酸二S旨酶參（二苯叉基丙酮）二鈀（0) 醋酸ίε (II) 肆（三苯基膦基）鈀苯基苯基甲烷磺醯氟三苯基膦 (1-羥基-1Η-苯並三唑基-〇)三-1-口比咯烷基磷 >臭基-三-1 - 4 °定基石粦硝基乱鼠酸納三乙胺三氟醋酸 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 A7 B7 五、發明説明（ THF =四氫呋喃 Ts〇H =對甲苯石黃酸（tosic acid) 式（1)化合物可以根據下列詳細摘要的製程來製備 ’、中（Y)a為c(0)的式（I)化合物可根據流程1所摘^ 的製程來製備。

115_^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製更特別地，其中χ為ο、s或NH的式（II)化合物、已知化合物或以已知方法產生之化合物，與適當經取代之式（III)醛在有機溶劑中反應，該有機溶劑如：DCM、 thf、甲笨及類似物，於如TFA、對甲笨磺酸及類似物之酸觸媒的存在下，產生相對應之式（IV)的三環化合物。式（IV)化合物與適當經取代之式（v)反應，其中A為鹵素，在如三乙胺（TEA)、二異丙基乙胺（DIPEA)、碳S泛 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 1286553

五、發明説明（2夕）鈉及類似物之鹼的存在下，於有機溶劑中反應’該有機溶劑如：二氣基甲烷（DCM)、Ν,Ν、二曱基甲酿胺（DMF)、四氫呋喃（THF)及類似物；或與適當經取代之式（V)化合物，其中Α為羥基，在如：DCC、DIC、PyBop、PyBrop 5 及類似物之偶合劑的存在下，於有機溶劑令反應，該有機溶劑如··二氣基甲烷（DCM)、N，N’ -二曱基甲醯胺 (DMF)、四氫吱喃（THF)及類似物；產生相對應之式（ia) 4匕合物。另外，其中X為〇、S或NH且（Y)a為c(0)的式⑴ 10 化合物，可根據流程2所摘要的製程來製備。·

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1286553 A7 B7 五、發明説明（g) 特佳地，在例如：DCM、THF、DMF及類似物的有機溶劑中，其中X為〇、S或NH的式（II)化合物與適當之經取代的式（VI)化合物反應，其中A為鹵素或羥基，產生相對應之式（VII)化合物。 5 在例如：甲苯、苯及類似物的有機溶劑中，式（V11) 化合物以P0C13處理而環化，接著在例如：乙醇、異丙醇及類似物的有機溶劑中，以NaBH4還原，產生相對應之式（IV)化合物。然後式（IV)化合物與適當地經取代的式（V)化合物 10 反應，如流程1中所摘要地產生式（la)之化合物。其中X為Ο、S或NH、且（Y)a為s〇2的式⑴化合物，根據流程；3中所摘要的方法製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 1286553 A7 B7 五、發明説明（2*J) 因此，在例如：DCM、氣仿、DMF、THF及類似物的有機溶劑中，適當地經取代的式（IV)化合物與適當地經取代的式（VIII)化合物反應，其中A為鹵素或羥基及化合物為已知化合物或以已知方法製備之化合物，產生 5 相對應之式（lb)化合物。其中X為0、S或NH、且（Y)a為CH2的式（I)化合物，根據流程4中所摘要的方法製備。請先閲讀背之注

I 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -流程4 ★ 因此，在例如：甲醇、THF、二乙醚及類似物的有機溶劑中，適當地經取代的式（la)化合物，以如：LAH、二硼及類似物的還原劑處理，較佳地在約-20至40°c的溫度範圍内，產生相對應之式（Ic)化合物。其中（Y)a為CH2且X為NH的式（I)化合物，可另外根據流程5中所摘要的万法製備。 29 — 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)A4規格（210x297公釐） 1286553 Α7 Β7 五、發明說明（β)

R3 I Q—CH〇 (IX)

15 (Id) 流程5 因此，在例如：DCM、THF及類似物的有機溶劑中，式（IVa)化合物與適當地經取代的式（IX)化合物反應，其中Q為鹵素、〇 -甲苯績醯基或〇-介酯（mes〇iate)，產生相對應之式（id)化合物。 · •其中X為0、· S或NH、且（丫）3為（¥)〇(即：其中a爲〇,使得Y從缺）的式（I)化合物，可根據流程6中所摘要的方法製備。 -(A Y 1 2 (R ^ R2(X)

+ [鹵素] 請先閲讀背面之注意事

Η 頁I 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4 (IV)

流程6 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 A7 B7 五、發明説明uy) 更特疋地，在例如：甲笨、DMF、1 -甲基-2-吡咯啶酮及類似物的有機溶劑中，式（IV)化合物（一個已知化合物或以已知方法產生之化合物），與適當地經取代的式（X) 函化物（一個已知化合物或以已知方法製備之化合物）反 5應’較佳地在約8〇至25(rc的溫度範圍内，產生相對應之式（Ie)化合物。其中X為NRDX的式（I)化合物，可根據流程7中所摘要的方法製備。 (請先閲讀背面之注意事項再 —裝-- 本 K)

15 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製流程7 因此’在例如：DMF、1 -甲基-2-咐洛咬sq及類似物的有機溶劑中，式（If)化合物與其中Z為鹵素、羥基、〇_ 甲笨續si基或〇 -介酯之式（XI)化合物、及如：氮化鈉、第 20 三-丁氧基鉀及類似物的鹼反應，產生相對應之式（ig)化合物。其中Z為CH_OH或C(O)的式（I)化合物，可根據流本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1286553 A7 B7 五、發明説明) 程8中所摘要的方法製備 R4

(Y)a (N)

(R3)m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 15 流程8 更隹地，在例如：THF、甲醇、水及類似物的溶劑中，式（If)化合物以如：DDQ、氣醌及類似物的氧化劑處理，較佳地在約-78至約30°C的溫度範圍内，產生相對應之式（Ih)及（Ii)化合物的混合物。較佳地，式（Ih)及（Ii)化合物以已知的方法分離，如··再結晶、管柱色層分析及類似法0 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 1286553 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1286553 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（爻）因此，在例如：DCM、DMF、THF及類似物的有機溶劑中，適當地經取代的式（IVa)化合物與Fmoc-NCS反應，較佳地在室溫下，產生相對應之式（XII)化合物。在如：甲醇、乙醇及類似物的醇類中，式（XII)化合物 5 與20%的哌啶反應，產生相對應之式（XIII)化合物。在如：DMF、乙醇：二氧六圜及類似物的有機溶劑或混合物存在下，於如：TEA、DIPEA及類似物的驗存在下，式（XIII)胺與適當地經取代之式（XI V)a-鹵曱基酮反應，較佳地在約70°C的溫度下，產生相對應之式（Ij)化 10 合物。其中（丫）3為c(o)o的式⑴化合物，可根據流程10 中所摘要的方法製備。

流程10 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂——— I.----線I 1286553 A7 B7 五、發明説明（33) 更佳地，在例如：DCM、DMF、THF及類似物的有機溶劑中，式（IV)化合物與適當地經取代之式（χν)的氣基甲酸酯或式（XVI)的酸酐反應，產生相對應之式（Ik)化合物。 5 其中（Y)a為C(0)-NH的式（I)化合物，可根據流程 Π中所摘要的方法製備。 10 R4

〇=C=N' (XVII) 、c:

•(R3)n 15 R4

Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 流程1 1 因此，在例如：DCM、DMF、THF及類似物的有機溶劑中，式（IV)化合物與適當地經取代的式（XVII)化合物反應，產生相對應之式（Im)化合物。根據本發明之化合物的製備方法當中，產生立體異 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1286553 A7 B7 1 --------------—_____ 五、發明説明) 構物的混合物’這些異構物可以習用的技術來分離，如製備之色層分析。以消旋形式或個別鏡像異構物製備之化合物，可以特定鏡像異構合成或解析來製備。例如· 該化合物以標準的技術被解析為其組份鏡像異構物，如· 5以有光學活性的酸形成鹽，而有成對的非鏡像異構物形成，該酸如：（-)_二-對_曱苯醯基〇〇111〇丫1)-(1_酒石酸及/或 ( + )-二-對-甲苯醯基小酒石酸，續以分部結晶及游離鹼的再生。該化合物也可以非鏡像異構物酯類或醯胺類的形成來解析，續以色層分析分離及對掌輔劑的移除。另外， ⑴該化合物可使用對掌HPLC管柱解析。在本發明化合物之任何製備方法的期間，必須且乂或想要的是保護在所關心之任何分子上的敏感性或_反應-性基團。此可以藉著習用的保護基團方式達到，如· Protective Groups in Organicj^iemistix , J.F.W. McOmie 15 編輯 ’ Plenum Press，1973 ;及 T.W. Greene & P.G.M. WUtS，^ective Groups John 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Wiley & Sons, 1991中所述方法。保護基團可使用此技蟄中已知的方法在方便的後續階段中被移除。對治療性功能障礙之化合物的用途，可根據實例 20 1 0、〗1及1 2中所述的步驟來測定。因此，本發明在需要之病患上提供一種治療性功能障礙的方法，其包含施用對治療性功能障礙有效份量之本紙張尺度適用中ϋ國家標準（CNS ) ( 2H)X297&| ) "' ---- 1286553 A7 B7 五、發明説明（If) (請先閱讀背面之注意事項再&本頁) 在此所定義的任何化合物。該化合物可以任何施用的習用路施用於病患上，包括但不限於：皮下注射、口服、皮下注射、肌肉内、皮内及腸胃外。該化合物有效治療性功能障礙的份量是在病患體重每公斤〇 ·〗毫克及每公 5斤20毫克之間。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明也提供包含一或多種本發明化合物的醫藥組合物，伴隨著醫藥上可接受之載體。較佳地，這些化合物為單位劑量形式，如：旋劑、藥丸、膠囊、粉末、微粒、經消毒之腸胃外溶液或懸浮液、經計量之噴霧劑或液態 1〇噴霧劑、滴劑、小玻璃藥水、自動注射裝置或栓劑；口月艮、用於腸胃外、鼻内、舌下或直腸施用，或以吸入或吹氣施用。另外，該組合物可以適於一週一次或一月一次施用的形式存在；例如：活性化合物的不可溶鹽，如：癸酸鹽，可接受地提供用於肌肉内注射的庫藏製劑。對 15 ‘備如··旋劑之固體組合物，主要的活性原料被與醫藥上可接受之載體混合，該載體例如··習用之成錠原料，如：玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸 '硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠、及其他醫藥稀釋劑，如：水；以形成包含本發明化合物、或其醫藥上可接受載體之均相 20混合物的固體預調組合物。當意指這些預調組合物為均相時’其意指活性原料被平均地分散於整個組合物中，使得該組合物可容易地再分成相等有效的劑量形式，如本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 1286553 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（^) 錠劑、藥丸及膠囊。然後此固體預調組合物被再分成上述種類之包含從！至約1000毫克本發明活性原料的單位劑里形式。該新穎組合物的錠劑或藥丸可另外被塗覆或摻合，以提供可提出延長作用優點的劑量形式。例如： 5該錠劑或藥丸可包含内劑及外劑組份，後者可為覆於前者外包裝的形式。兩個組份可以腸衣層分開，該層供做在胃中抗分解，並且容許内部組份完整地通過十二指腸或延遲釋出。不同的材料可用於此腸衣層或塗層中，如：包括許多聚合酸的材質、及如蟲膠片、十六醇及醋酸纖 10 維素酯的材料。本發明之新穎組合物被加入其中做口服或注射施用的液態形式，包括水溶液、適當調味的糖漿、水性或油性懸净液及以食用油調味的乳化物，該食用油如··棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油；和辅劑及類似的醫藥媒 15介物。對水性懸浮液適當的分散或懸浮劑包括合成及天然膠，如：紫雲英樹膠、相思樹膠：、藻朊酸酯、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯酮或凝膠。敘述於本發明之治療性功能:障礙_特別是男性勃起功能障礙（ED)-的方法，也可使用釔含任何在此所述之化 20合物及醫藥上可接受之載體的醫藥組合物來進行。該醫藥組合物可包含在約丨及|000亳克之間的化合物，較佳約1 0至500笔克，並且可被組成到適於所選施用模式的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再^本頁) —裝. 本訂- 線- Ϊ286553

任何形式中。載體包括必需且惰性的醫藥輔劑，包括作不限於：黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、香料、甜味劑 _X. J 丨7腐劑、染料及塗層。適當口服施用之組合物包括固體形式，如：樂丸、錠劑、膠錠（caplets)、膠囊（各包括立即釋出、 5定時釋出及維持釋出調配物）、微粒及粉末；及液態步式，如：溶液、糖漿、丹藥、乳化物及懸浮液。用於腸胃外施用的形式包括經消毒之溶液、乳化物及懸浮液。優越地，本發明之化合物可以單一日劑量施用， •將總曰劑量分為每天兩、三或四次的分別劑量來施用。 1〇再者’本發明之化合物可以經由適當之鼻内媒介物的局部使用而以鼻内形式施用，或經由習知此藝者已熟知的 ~經皮貼片形式使用。為了以經皮傳輸系統的形式施用， ¥然劑1施用是連續地，而不是在整個劑量攝取法中為間歇性的。 15 請先閱面

S

訂經濟部智慧財產局消合作社印製 20 例如：以錠劑或膠囊形式之口服施用，活性藥物組份可與口服、無毒醫藥上可接受之惰性載體組合，該載體如：乙醇、甘油、水及類似物。然而，當想要或必須時，適當的黏合劑、潤滑劑、分解劑及色劑也可被加入該混合物中。適當的黏合劑包括但本限於：丨殿粉；凝膠；天然糖類，如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味劑；天然及合成膠，如：相思樹膠、紫雲英樹膠；或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、笨甲酸鈉、醋酸鈉、氣化鈉及類似物。分解劑包 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公羡）

1286553 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明）括但不限於：殿粉 '曱基纖維素、洋菜、急土、黃酸樹膠及類似物。液態形式可包括適當的香料懸浮或分散劑，如：合成及天然膠，例如：紫雲英樹膠、相思樹 5類似物：對於腸胃外施用，理想的是經消：：=及溶液。當想要靜脈注射施用時’通常使用包括適當防腐劑的等壓製劑。本發明之化合物也可以脂肪體傳輸系統的形式施用，如：小之單薄層媒介物、大之單薄層媒介物及多薄層 1〇媒介物。脂肪體可從不同的磷脂質形成，如：膽固醇、硬脂基胺或碟脂酿基膽驗。本發明.之化合物也藉著使用單株抗體做為各別載體，而傳遞到被偶合的化合物分子。本發明之化合物也 •可與可溶性的聚合物偶合，做為目標藥物的載體。此類 I5 I合物可包括聚乙烯基吡洛酮、吡喃共聚物、聚經丙基甲基丙烯基醯胺酚、聚羥乙基天門冬基醯胺酚或經十六烧St (palmitoyl)殘基取代之聚乙基-烯氧化物聚離氨酸。再者，本發明之化合物也可與生物可分解性聚合物一類偶合，用來達到藥物的控制釋出，例如：聚乳酸、聚 20 ε-己内醯胺、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚乙縮醛類、聚二氫σ比喃、聚氱基丙稀酸酯及經交聯或兩性（amphipathk) 之水膠嵌段共聚物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 木 •訂線- 1286553 A7 B7 五 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、發明説明（巧）本I明之化合物可以任何前述組合物來施用，並且，據在此技藝中建立之劑量攝取法，為治療性功能障礙守所而’特別是男性勃起功能障礙（ED) 〇產物的每曰劑量可在廣泛的範圍内變化每天每個 =人仗1至]，000毫克。對口服施用而言，該組合物較佳地以包含 5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、25〇及 5〇〇毛克之活性原料的錠劑形式提供用來對被治療之病5做劑量的症狀調整。該藥物之有效份量一般供應的劑！範圍是每天從0·1毫克/公斤體重至約20毫克/公斤體重。較佳地，範圍是每天從0·2毫克/公斤體重至約ι〇毫克/公斤體重，並且特別是每天從〇 5毫克/公斤體重至約毫克/公斤體重。該化合物可以每天】至4次的攝取法施用.。施用的最佳化劑量可容易地由習知此藝者測定，並且隨所用之特^化合物、施用模式、製劑強度、施用模式、及疾病狀況的進展而變化。另外，與被治療之特定病患相關的因素包括病患年齡、體重、飲食及施用時間，造成調整劑量的需要。下列的實例被設定來輔助'了解本發明，並且不意欲及不應被解釋為以任何方式來限制以後所續之申請專利範圍中所設定的本發明。除非另述之，NMR是在Bruker AC-3〇〇上進行。請先閲讀背之注 3 頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公着） 1286553 A7 ---—B7 1 五、發明説明^ ---- 實复丄氧基苯基基笨某基m，4_3·[四急ciii^味咁5 8) 在DCM(20毫升，無水）中的5·(3_三貌甲基苯基）糖 5酸（以毫克，i毫莫耳）懸浮液，被添加草醯氯（165毫克， I，3毫莫耳），續以兩滴DMF。該混合物在室溫下攪拌1 小時。添加1_(3,4_亞曱基二氧基苯基）_2,3,4,9_四氫 ]Η-β-咔。林（292毫克，}毫莫耳）（根據揭示於世界專利 97/43287中的方法製備，中間體7，第24頁）及三乙胺 •10 (〇.4毫升）在DCM(10毫升，無水）中的溶液，並且該混合物在室溫下攪拌1 6小.時’後續以水性NaHc〇3、鹽水 (2X)、1當量濃度HC丨及鹽水（2χ)洗滌，並以MgS〇4乾。溶劑被蒸發之後，獲得白色固體。熔點：126-129°C 15 MS(m/z):531 (MH+)； i-NMR^CDCl;) δ 2.96(d，J=8 Hz，1H)，3.24(m， 1H)，3.56(m，1H)，4.60(d，J=8 Hz，1H)，5.90(s，2H)， 6.70(d? J=8 Hz, 1H)? 6.83-6.99(m? 4H)? 7.13-7.34(m, 4H)，7.55(m，3H)，7.87(d，J=7Hz，1H)，7.95(s，1H)， 20 8.23(s, 1H)；實例2 942-(吡咯烷-1-基乙某-1-(3,4-亞甲基二氣基茉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 裝. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286553 A7 五、發明説明（千|) ~ ~~— 基上^f5-(3-三氟甲卷 H4-三m卩_咬^林（#75) 在DMF(1S毫升，無水）令的丨-^心亞甲基二氧基苯基）-2-[5-(3-二氟甲基苯基）糠醯基卜2,3,4,9_四氫_1 Η p 5㈣（如實例丨製備）（600毫克，U4毫莫耳）的溶液—在室溫下被添加氫化鈉（60%、1〇5毫克，2 6古望 •笔矣耳）。該混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加…氯基乙基吡咯烷鹽酸鹽（2M毫克，丨.26毫莫耳）及15_皇冠醚_5(1滴）二該混合物在室溫下攪拌16小時，以中止反應， 10以醋酸乙自旨萃取並且以MgSCU乾燥。溶劑被蒸發之後，殘餘物以管柱色層分析純化（氧化矽膠，醋酸乙酯：己院 = 3:1)，產生白色固體。 MS(m/z):628 (MH+); H-NMR(CDCl3) δ 1.26( m，4 Η), 2.64( m, 4H)， 15 2.89(m，2H)，3.05(d，8 Hz，1H)，3.28(t，J=8 Hz，1 Η)， 3.59(t，J=8 Hz, 1H)，3.96(m，1H)，4.16(m，1H)，4.58(d， •/=8 Hz，1H), 5.96(s，2H)，6.75(d，J=8 Hz，1H)，6.84(m， 2H)，7.〇2(d，J=8 Hz，1H)，7.15-7.29(m, 4H)，7.43(s，1H)， 7.59(m，3H)，7.89(d，J=7 Hz，lii)，7.96(s，1H) 20 相對應之曱烷磺酸鹽以添加1.0當量之甲烷磺酸到在DCM之標題化合物的溶液中來製備，產生用於生物測試的產物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨〇 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再· 1裝—— 本買訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286553 A7 B7 五、發明説明（斗f) 氧基苯基）-2-[5-(3,4-二甲氧基苯基）嘧啶-2-基卜2,3,4,9-四氫-〗Η-β-咔咁（如實例3製備毫克，〇丨毫莫耳）的混合物，在-78°C下添加THF:水（9:1)的混合溶液。該混合物在0 °C下攪拌並且容許在1 5小時的時段内被加溫到 5 室溫。管柱色層分析（氧化矽膠，己炼··醋酸乙酯=1:1)，分別產生-氧基-及·經基衍生物，為白色固體。 #157: MS(m/z):521 (MH+)、519(M-1) ^-NMRCCDC^O δ 3.90(d； J-l8 Hz^ 1H)，3.89(s， 10 3H)，3.91(s，3H)，5.43(d，>18 Hz, 1H)，5.84(s，2H), 6.62(d，J = 8 Hz，1H)，6.71(d，J=8 Hz, 1H)，6 88-7.00(m， 4H)，7.29-7.43(m，3H)，7.53(s，1H)·, 8.25(m，1H)，8.51(s， 2H) ； 9.55(s? 1H) #158: ； 15 MS(m/z):523 (MH + )、521(M-1) h-NMRCCDCh) δ 3.30(d，J=6 办，1H)，3.69(d，J=6

Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H), 5.97(s，2H)，6.11(s， IH), 6.71(d, ./=8 Hz, 1H)，6.93:7.05(m，4H)，718(d，J=8

Hz, 1H), 7.23(d5 ./-8 Hz, 1H), 7.4〇(t, Hz, 1H), 20 7.49(d, J=8 Hz，1H)，7.82(d，J二8 Hz, 1H)，8 43(s，2H)， 9.15(s, 1H)

tJiLA 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2l〇x297公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) —裝. 木

，1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286553 A7 B7 五、發明説明（Μ) 1-(3,4-亞甲基二氧基茉某）-2-『4-(4-甲氧某茉基）-噗唑-2-基 1:2,3,4,9-四氤-1Η_β-啐嗞（好1 6Q) Α· 1-(3,4-亞曱基一氧基苯基）-2-[3-氟稀甲氧基獄基]-硫基胺基甲醯基]_2,3,4,9-四氫-1^1卬-咔咁 5 1-(3,4-亞甲基一氧基苯基）-2,3,4,9 -四氮- lH-β -吟口林 (2.66克，9.08毫莫耳）（根據揭示於世界專利97/43287 中的方法製備，中間體7，第24頁）及異硫基氰酸Fmoc 酯（2.82克，1 〇·14毫莫耳）的混合物，被溶解於乾燥二氯甲烷（50毫升）中。該混合物在室溫下攪拌1 6小時，然後 10在真空中濃縮。以快速色層分析（在二氣甲烷中的〇_1〇% …甲醇）純化，產生蒼黃色固體之經保護硫基尿素。 MS(m/z):574 (MH+) 、 1 H-NMR(CDC13) δ 2.86(dd, /=12.9, 5.1 Ηζ? 1Η)， 3.09(dt，J=17.1，6·9 Ηζ，1Η)，3.56(dt，J=12.9，5·1 Hz, 15 1H)，4.19(t，/=6.9 Hz，1H)，4.43-4.53(m，2H)，5.91(s， 2H)，6.70(d，J=8 Hz，1H)，6.90(br d，J=7.6 Hz，1H)， 6.97(br s，1H)，7.11-7.78(— 系列的 m，pH)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B. 1-(3,4-亞甲基一氧基苯基）-2-(硫基胺基甲酷 20 基）_2,3,4,9-四氫-1!^卬-咔咁末自A部份之經保遵硫基尿素（4 · 7 8克，8 · 3 3毫莫耳）在曱醇中之20%(體積/體積）哌啶的溶液裡，在回流下本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1286553 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明加熱5小時。該混合物在真空中濃縮，產生粗製殘餘物，以快速色層分析純化（Si〇2，在二氣甲烷中的〇_1〇%甲醇），產生黃色固體。 MS(m/z):352(MH+) 5 H-NMR(CDCl3) δ 2·69-2·87(— 系列的 m，2Η) 3·10·3·19(ιη，1H)，4.24(br s，1H)，6.00(d，/=3.3 Hz，2H)， 6.72(d，J=8.0 Hz? 1H)? 6.87(d5 J=8.0 Hz, 1H),7.00-7.11(—系列的111，3印，7.30(〇1，./=8.0 1^，111)， 7.46(d, >7.7 Hz，1H)，7.74(br s，3H)，11.06(s，1H) 10 C· 1-(3，4-亞甲基一氧基苯基）-2-[4-(4 -甲氧基苯基）-σ塞唑-2_基]-2,3,4,9-四氫-11"1邛-咔啩（#169) 來自Β部份之硫基尿素（223毫克，0.63毫莫耳）在一氧六圜：乙醇之1 :1混合物（5毫升）中的溶液裡，被添 15加4_曱氧基苯基-2，-溴基苯乙酮（175毫克，0.76毫莫耳）及三乙胺（0.40毫升）。該混合物在7〇°c下加熱3小時、冷卻到室溫並在轉動蒸發器中濃縮。殘餘物以快速色層分析純化（Si〇2，在二氣甲烷中的0-10%甲醇），產生無色固體。 20 MS(m/z):482(MH+) h-NMR^CDCh) δ 2.86-3.07( — 系列的 m ，2H)， 3.61-3.71(m，1H)，3.78(s，3H)，3.9 卜 4.02(m，1H)，5.99(d， (請先閲讀背面之注意事項再衣— 本頁、?τ 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1286553 A7 B7 五、發明説明（斗1/) •/=3·3 Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.80-7.U(一系列的 m， 8H)，7.31(d，>7·8 Hz，1H)，7.48(d，J==7 6 Hz，1H)， 7.82(d, ,/=8.7 Hz, 2H)，10.93(s，1H) 實例7 5 IiL3—+亞甲基二氧表..苯棊）-2-丨4二^嘍唑_2_ 基_卜2,3,4,9-四氫-1114-吐|££^^ Α· 1-(3,4-亞甲基二氧基苯基）-2-[3-氟烯甲氧基羰基]硫基胺基甲基]-2,3,459 -四氮_1Η-β -口长口林 ]-(3,4-亞甲基二氧基苯基）-2,3,4,9-四氫_；[只-0-叶口林 10 (2·66克，9·08宅莫耳）（根據揭示於世界專利97/43:287 中的方法製備，中間體7，第24頁）及異硫基氰酸Fmoc 酷（2 · 82克，1 〇 · 1 4毫莫耳）的混合物，被溶解於乾燥二氯甲烧（50毫升）中。該混合物在室溫下攪拌1 6小時，旅然‘ 後在真空中濃縮。以快速色層分析（在二氣甲烷申的 I5 0-1 0%甲醇）純化，產生蒼黃色固體之經保護硫基尿素。 MS(m/z):574 (MH+) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(CDC13) δ 2.86(dd, J=12.9, 5.1 Hz，1H)， 3.09(dt，./=17·1，6·9 Hz，1H)，3.56(dt，，/=12.9，5·1 :Hz， •H), 4.19(t, J=6.9 Hz, 1H), 4.43-4.53(m, 2H)9 5.91(s, 20 2H)，6.70(d，./=8 Hz，1H)，6.90(br d，./=7.6 Hz，1H)， 6.97(br s，1H)，7.11-7.78(— 系列的 m，17H)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1286553 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（斗心 Β· 1 (3,4亞甲基一氧基苯基）-2-(硫基胺基甲酿基）-2,3,4,9-四氫-1^1-0_咔口林來自A部份之經保護硫基尿素（4.78克，8.33毫莫耳）在甲醇中之20%(體積/體積）哌啶的溶液裡，在回流下 5加熱5小時。該混合物在真空中濃縮，產生粗製殘餘物，其以快速色層分析純化（Si〇2，在二氯甲烷中的〇-1()〇/0甲醇），產生黃色固體。 MS(m/z):352(MH+) iH-NMR^CDCh) δ 2·69-2·87( — 系列的 m，2Η)， 1Θ 3·10-3·19(ιη，1H)，4.24(br s，1H)，6.00(d, /=3.3 Hz，2H)， 6.72(d, J=8.0 Hz? 1H)? 6.87(d, J=8.0 Hz? 1H)? 7·00-7·11(— 系列的 3H)，7.30(d，7=8.0 Hz， 1H)， 7.46(d，./=7·7 Hz，1H)，7.74(br s，3H)，ll.〇6(s，1H) 15 C· 1-(3，4-亞甲基二氧基苯基）-2-[4-苯基嗔峻-2 -基] -2,3,4,9-四氫-111_0-吟口林（#17〇) B部份之硫基尿素（227毫克，0.65毫莫耳）溶液，被添加β-溴苯乙酮（159毫克，0.80毫莫耳）及三乙胺（0.40 毫升）。該混合物在70°C下加熱3小時、冷卻到室溫並 2〇在轉動蒸發器中濃縮。殘餘物以快速色層分析純化 (Si02，在二氣曱烷中的（M0%甲醇）純化，產生蒼黃色固體。 (請先閱讀背面之注意事項再_本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1286553 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（4p MS(m/z):452(MH+) iH-NMI^CDCh) δ 2·87-3·06( — 系列的 m，2Η)5 3.63-3.73(m，1H)，3.93-3.99(m，1H)，5.99(d，./=3.3 Hz, 2H)， 6.59(s， 1H)， 6.81-7.11(-系歹]的 m ， 5 5Η)，7·25-7·69(—系列的 m，6H)，7.89(d，./=7.4 Hz，2H)， 10.95(s，1H) 實例8 -二氫基-笨並咬喃-5 -基）-2-『5-(2·3-二甲基- 3H -咪〇坐-4 -基）-口密口定-2-基- 2,3,4*9 -四氮 10 -lH-β-咔咁（#190)

2_(5->臭棊-2 -σ密咬基）-1-(2,3-二氫基-5-苯並吱喃基）-2,3,4,9_ 四氫-1Η_β-咔咁（0.45 克，ΐ·〇〇毫莫耳）、12-二甲基-1Η-咪唑（0.18 克，1.87 毫莫耳）、Pd(〇Ac)2(12 毫 * 克，〇·〇5毫莫耳）、PPh3(26毫克，〇·〗毫莫耳）及 15 K2C〇3(〇.28克，2毫莫耳）在3·5毫升之DMF裡、140°C .下授拌1 4小時。該混合物被倒入1 〇%naOΗ水溶液（5 0 毫升）中。所得溶液以CH2Ch(3x50毫升）萃取並且在 NaaSCU上乾燥。以製備之TLC純化，產生為黃色粉末的標題產物。 20 ^-NMR 300 MHz(CDC13) δ 2.21(s, 3H), 2.35(s5 3H), 2.90(m，2H)，3.10(t，2H，J=8.8 Hz)，3.35(m，1H)， 4.52(t，2H，^/=8.8 Hz)，4.91(m，1H)，6.68〜7.61(m，10H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -線. 1286553 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（0) MS(m/z):463(MH+)、461(M-1) 實例9 2-[2,3，]二吡啶-6，-基-：U(2,3_二氫基_苯並呋喃_5_ 基）-2,3,4,9-四氫_1只-0-味口林（#191) 5八-二^-溴基-吡啶^-基^卜仏弘二氫基…-笨並呋喃基）-2,3,4,9-四氫-lH-β-咔咁 1-(2,3-二氫基-苯並呋喃.、基卜^七^四氫-丨士卜咔咁（1 1.6克，40毫莫耳）、2,5-二溴基吡啶（1〇·42克， 44 毫莫耳）、Pd2dba3(1.465 克，υ 毫莫耳）、dppp(1 32 10克，3.2毫莫耳）及NaO/Bu(5.38克，56亳莫耳）在6〇毫升之DMF裡、80°C下攪拌3天。該反應混合物經由一管臾式鹽以C.K^Cl2過渡。然後該反應混合物被濃縮，然卖後粗製混合物被負載於法西（Foxy)管柱（1 1 0克氧化石夕膠j 並且以醋酸乙S旨/己烷（3 :7)沖提。產物在試管中結晶。產 15物被濃縮並且&後從THF中再結晶，產生為黃色結晶的產物。丨 H-NMR 400 MHz(THU8) δ 0.91(m，1H)，1.15(m， 1H)，1.25(t，2H，J=9.5 Hz)，1.60(m，1H)，2.31(m，1H)， 2.60(t, 2H，·7=9·5 Hz)，4.75(d，1H，./=7.6 Hz)，5.02(d，1H， 20 ·/二7.6 Hz), 5.10〜5.28(m，4H)，5.380(m，2H)，5.58(m, 1H)， 5·72(ηι，1H)，6.28(s，1H)，8.12(s，1H)， MS(m/z):446, 448(MH+)、444, 446(1^1) 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）閱 Φ 之注 I. 寫本頁訂 1286553 A7 B7 ' 五、發明説明（$丨） Β· 2-[2,3’]二 °比咬-6’-基- l- (2,3-二氫基-苯並吱喃-5- 基）-2,3,4,9-四氮-111-0-叶口林來自上面步驟A之產物（0.4克，0.896毫莫耳）、2-三丁基錫酸基吡啶（0.8克，2.17毫莫耳）及pd(PPh3)4(0.12 5 克，0.104毫莫耳）在1，4-二氧六圜（5毫升）中、88°C下攪拌24小時。該反應混合物經由一管寅式鹽以CH2C12過濾，並且然後被濃縮成小體積。製備之TLC(3:7醋酸乙酯/己烧；然後5% CH3〇H/CH2Cl2)產生為黃色固體的產物。 10 Vh_NMR(CDC13) δ 2.82(m，1H)，3.10(m，3H)， 3.58(m，1H)，4.31(m，1H)，4.53(t，2H，J=9.5 Hz)，6.71(d， 1H, ,/=7.6 Hz)? 6.85(d? 1H, J=7.6 Hz)? MS(m/z):445(MH+) - 443(MH'1) 如在此述之後續步驟，製備如表1 - 6中所列的化合 15 物。表1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1286553 五、發明說明（女夂) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 化合物 # Ru R2 ❹ R3 1 Η 3,4-亞甲基二氧苯基讎 - 2 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 2-苯並嗟嗤基 - 3 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2-苯並。塞唾基 - 4 二甲基胺乙基 3,4-亞曱基二氧苯基 2-口密。定基 5_(4-氣苯基） 5 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 2-。密。定基 5-(3,4-二甲氧苯基） 6 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 2·°密。定基 5-(4-甲氧苯基） 7 Η 3,4-亞甲基二氧笨基 _ 2-0密咬基 5_(3,4_ 二曱氧笨基） 8 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2-嘧啶基 5-(2-硝基-4- 甲磺醯基)苯基 9 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2-嘧^1 定基. 5-(4-甲氧苯基） 10 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2-嘧啶基 5-(4-氣苯基） 148 2-(Ν-σ比洛烧基)乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 2-嘧啶基 5-(4-甲氧苯基） 150 2-苯並噁唑基 3,4-亞甲基二氧苯基 2-苯並喔唑基 151 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2-苯並嗔吐基麵 153 Η 3,4-亞曱基二氧苯基 2-嘧啶基 5-(2-吡啶基） 154 2-(Ν-口比洛：)：完基)乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 2-嘧啶基 5-(2-硝基-4-甲磺醯基)苯基 54 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 五、發明說明（良3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 155 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 2-苯並噁唑基 - 156 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基密咬基 5-(2-吡啶基） 161 Η 3,4-亞曱基二氧苯基 2-嘧啶基 5-(4-甲基苯基） 166 5-(4-甲苯基)-2-,咬基 3,4-亞甲基二氧苯基 2-。密。定基 5-(4-甲基苯基） 167 Η 3,4-二甲氧苯基 2-ρ密。定基 5-(3,4-二甲氧苯基） 168 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2-，密啶基靡 169 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2-噻唑基 4·(4-甲氧苯基） 170 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2-噻唑基 4-苯基 172 Η 3,4-亞曱基二, 氧苯基 2-苯並咪唑基 - 173 Η 3,4-亞曱基二氧苯基 2-σ密咬基麵 174 Η 5-(2,3-二氫基) 苯並吱喃基密咬基. 5-(4-甲氧苯基） 175 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2_°密°定基 5-(3,4-二甲氧苯基） 176 Η R-3,4-亞甲基二氧苯基 2-π密σ定基 5-(3,4_ 二甲氧苯基） 177 Η 5-(2,3-二氫基) 苯並呋喃基 2-。密。定基 5-(4-羥苯基） 178 Η 5-(2,3-二氫基) 苯並呋喃基 2-略。定基 5-(4-[2-(N-口比咯烷基)乙氧基]笨基） 179 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2-喊。定基 5->臭基 180 Η 5-(2,3-二氮基) 苯並呋喃基 2-嘴。定基 5 一 (4-(2-(4-嗎咁基)乙氧基) 55 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·% ;線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 五、發明説明（^f) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 苯基） 181 Η 5-(2,3-二氫基) 苯並呋喃基 2-嘧啶基 5-(4-[2-(二甲胺基)乙氧基] 苯基） 182 Η 5-(2,3-二氫基) 苯並呋喃基 2-。密。定基 5-(2-吡啶基） 183 Η 3,4-亞甲基二氧笨基 2-口密。定基 5-(2-吡啶基） 184 Η 6-(2,3-二氮基笨並-[1，4]-二乳六園-6-基 2-嘧啶基 5-(4-甲氧苯基） 185 Η 5-(2,3-二氫基) 苯並呋喃基 2-。密咬基 5 -(3 -。比σ定基） 186 Η 5-(2,3-二氫基) 苯並呋喃基 2-嘧啶基 5-溴基 187 Η 5-(2,3-二氫基) 苯並呋喃基 2-嘧啶基 5-(2-吡啶基） 188 Η 6-(2,3-二氫基苯並-[1，4]_ 二氧六圜-6-基） 2-嘧啶基 5-(4-甲氧苯基） 189 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 2-。密。定基 5-(2-吡啶基） 190 Η 5-(2,3-二氮基苯並呋喃基） 2-嘧啶基 5-(2,3-二甲基-3H-咪唑斗基） 191 Η 5-(2,3-二氫基笨並呋喃基） 2-。比。定基 5-(2-吡啶基）表2

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1286553 五、發明說明（女經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 化合物 # R1 Y ◎ Rs 11 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 ch2 2-呋喃基 5-(2-氣基 -5-二氟甲苯基） 12 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 ch2 2-吱喃基 5-(3-二氟i 甲苯基） 13 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-苯並(b) 呋喃基 5-石肖基 14 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-苯並(b) 呋喃基 5-石肖基 15 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2苯並(b) 呋喃基 6-甲氧基 16 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-苯並(b) 呋喃基猶 17 二甲基胺乙基 3,4-亞曱基二氧苯基 c(o) 2-苯並(b) 口塞吩基 - 18 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-笨並(b) 噻吩基 - 19 2-(3-确苯基)-5-σ 夫喃幾基 3,4-(二氟亞甲基二氧基)苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-硝苯基） 20 2-(3-三氟曱苯基)-5-咬喃獄基 3,4-(二氟亞甲基二氧基)苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3_ 二氟甲苯基） 21 Η 3,4-(二氟亞甲基二氧基)苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-石肖苯基） 22 Η 3,4-(二氟亞甲基二氧基)苯基 c(o) 2-呋喃基 5_(3-二敗甲苯基） 23 2-曱氧羰乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-二氣甲苯基） 24 2-甲氧羰甲基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-吱喃基 5-(3-硝苯基） 57 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 五、發明説明（½ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 25 2-甲氧羰甲基 3,4-亞甲基二氧苯基 C(O) 2-呋喃基 5-(3-二氣甲苯基） 26 2-吡啶基曱基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3•三敗甲苯基） 27 4-氣基-正 -丁基 3,4-亞曱基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-二氟甲苯基） 28 4-嗎。林基乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-吱喃基 5-(3-二氟甲苯基） 29 羧乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-咬喃基 5-(3·二氟甲苯基） 30 羧甲基 3,4-亞甲基二氧笨基 c(o) 2-咬ϋ南基 5-(3-硝苯基） 31 羧曱基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-三氟甲苯基） •33 二乙基胺乙基 3,4-亞甲基二氧笨基 c(o) 2-咬喃基 5-(3-三氟甲苯基） 34. 二甲基胺丁基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-二襄甲苯基） 35 二曱基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-吱喃基 >(3-三氟甲苯基） 36 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-咬喃基 5-第三-丁基 37 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-吱喃基 5-(4-石肖苯基） 38 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-确苯基） 39 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧笨基 c(o) 2-咬喃基 5-(4-氯笨基） 40 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(2-硝基 -4-氣苯基） 41 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧笨基 C(O) 2-呋喃基 5-(2-硝苯基） 42 二曱基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-吱喃基 5-(2-确基 -4-甲苯基） 43 二甲基胺 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(2-氣基 58 (請先閱讀背面之注意事項再頁) 裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1286553 五、發明說明（^) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 乙基 -5-三氟1甲苯基） 44 二甲基胺丙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(oy 2-呋喃基 5-(3-三 1 甲苯基） 74 4-吡。定甲基 3,4-亞曱基二氧苯基 C(〇) 2-呋喃基 5-(3-三氟甲苯基） 75 σ比17各烧基乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 C(〇) 2-呋喃基 5-(3-三氟甲苯基） 45 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-咬喃基 5-(4-胺苯基） 46 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(4-氣苯基） 47 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(2-硝基 -4-氯苯基） 48 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-[4-(3-羧基)_正-丙羰胺笨基] 49 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(4-乙醯胺苯基） 50 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(4-硝苯基） 51 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(2-硝基 -4-氣苯基） 52 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-[4-(3-羧基)-正-丙羰胺笨基] 53 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(2-硝基 -4-甲苯基） 54 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-吱喃基 5-(3-硝苯基） 55 Η 3,4-亞甲基二氧笨基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-乙§蓝胺苯基） 56 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(2-硝苯基） 57 Η 3,4-亞曱基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(2-氣基 59 -------I-----^^裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂： --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __B7 -5-三氟甲苯基） 58 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 C(O) 2-呋喃基 5-(3-三氣甲苯基） 59 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 C(O) 2-咬喃基 5-(3-胺苯基） 60 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-[4-(4-經基-正·丁基)胺苯基] 61 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-[2-(二甲胺基)甲羰胺苯基] 62 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-三氟甲基 63 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-咬喃基 5->臭基 64 Η 3,4-亞曱基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-石肖基 65 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 G(〇) 2-咬喃基 5-第三-丁基 66 Η 3,4-亞曱基二氧苯基 c(o) 2-σ夫喃基 5-(2-石肖基 -4-氯苯基） 78 Η 3-口比σ定基 c(o) 2-ϋ夫喃基 5-(3-三氟甲苯基） 79 Η 4-氣苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-三氟^ 甲苯基） 80 Η 4-氣笨基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-硝苯基） 81 Η 4-乳苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-三氟甲苯基） 82 Η 4-二甲基胺笨基 c(o) 2-吱喃基 5-(3-二敗甲苯基） 83 Η 4-二甲基胺苯基 c(o) 2-咬喃基 5-(3-硝苯基） 84 Η 4-硝苯基 c(o) 2-吱喃基 5-(3-三氣甲苯基） 85 Η 4-硝苯基 c(o) 2-吱11南基 5-(3-确苯 60 1286553 五、發明說明（切） 1丨丨訂！丨！丨-線一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4) 基） 86 Η 4-σΛσ定基 C(O) 2-呋喃基 5-(3-硝苯基） 87 Η 4-。比咬基 C(O) 2-咬喃基 5-(3-二氣甲笨基） 88 Η 苯基 c(o) 2-呋喃基 5-(3-三氟曱苯基） 89 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-噻唑基 4-甲基 -5-(4-三氟甲苯基） 90 Η 3,4-亞曱基二氧苯基 C(O) 2-噻吩基 4-苯基-5- 三氟甲基 91 Η 3,4-亞曱基二氧苯基 c(o) 2-噻吩基 5-(4-氣苯基） 92 Η 3,4-二甲苯基 c(o) 3-(1，2,5-三 σ坐基） 1-苯基-4- 曱基 93 Η 3,4-二氣苯基 c(o) 3-(1，2,5-三 σ坐基） 1 -苯基-4- 甲基 94 Η 3,4-二曱氧基苯基 c(o) 3-(1，2,5-三 σ坐基） 1-苯基-4- 曱基 95 Η 3,4-二甲基苯基 c(o) 3-(1，2,5-三 σ坐基） μ苯基_4_ 甲基 96 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 3-(1，2,5-三唑基） i-苯基-4- 甲基 97 Η 3,4-亞甲基二乳苯基 c(o) 3-(1，2,5-三唑基） 5-(3-吡啶基） 98 Η 3-三氟甲基-4-氣苯基 c(o) 3-(1，2,5-三唑基） 1 -苯基-4- 甲基 99 Η 4-氰苯基 c(o) 3-(1，2,5-三唑基）苯基-4- 甲基 100 Η 4-甲氧基羰苯基 c(o) 3-(1，2,5-三 σ坐基） 1-苯基-4- 甲基 101 Η 4-甲氧苯基 c(o) 3-(1，2,5-三 σ坐基）卜苯基冰甲基 102 Η 4-頌苯基 c(o) 3-(1，2,5-三 1-苯基-4- 61 訂： i線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 五、發明說明（鉍）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 σ坐基）甲基 103 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 C(O) 3-呋喃基 2-甲基 -5-(4-氣苯基） 104 Η 3,4-亞曱基二氧苯基 C(O) 3-呋喃基 2-甲基-5- 苯基 105 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 3-呋喃基 2-三氟甲基-5-(4-氣苯基） 106 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 3-吼唾基 1-笨基-5- 甲基 107 Η 4-[Ν-(3-二甲胺基)正丙氧基]苯基 C(O) 3-吼σ坐基卜苯基-5- 甲基 108 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 C(O) 3-11^定基 6-氯基 109 Η 3,4-二氯苯基 c(o) 4-異嚼唾基 3-苯基-5-甲基 110 Η 3,4-二甲氧苯基 c(o) 4-異噁唑基 3-苯基-5- 甲基 111 Η 3,4-二甲苯基 c(o) 4-異。惡唑基 3-苯基-5- 甲基 112 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 4-異嗔唾基 3-笨基-5-甲基 113 Η 3,5-二甲苯基 c(o) 4-異。惡唾基 3-笨基-5-甲基 114 Η 3-三氟甲基-4-氯苯基 c(o) 斗-異嚼11坐基 3-苯基-5-甲基 115 Η 4-氰苯基 c(o) 4-異。惡唾基 3-苯基-5-甲基 116 Η 4-甲氧基魏苯基 C(O) 4-異噁唑基 3-苯基-5-甲基 117 Η 4-甲氧基苯基 c(o) 4-異噁唑基 3-苯基-5-曱基 118 Η 4-硝苯基 c(o) 4-異噁唑基 3-苯基-5-曱基 119 Η 3,4-二甲苯基 c(o) 4-。比。坐基卜苯基-5_ 62 (請先閱讀背面之注意事項再辦寫本頁) --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 五、發明說明（&| ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 三氟甲基 120 Η 3,4-二氣苯基 C(O) 4-口比嗤基 μ苯基-5- 三氟甲基 121 Η 3,4-二甲氧苯基 C(O) 4-吼11 坐基 1-苯基-5- 三氟甲基 122 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 4-σ比唾基 1-苯基_5-正-丙基 123 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 4-吼唾基 1 -苯基》_5-三氟曱基 124 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 4-外1：。坐基 1-(4-氣苯基)-5-三氟甲基 125 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 4-口比唾基 1-(4•硝苯基)-5-三敗甲基 126 Η 3,5-二甲苯基 c(o) 4-吡唑基 μ苯基-5- 三氟甲基 127 Η 3-三氟甲基-4-氯苯基 c(o) 4-σ比唾基 1-苯基-5- 三氟甲基 128 Η 4-氰苯基 c(o) 4-。比tr坐基 1-笨基-5- 三氟甲基 129 Η 4-甲氧基羰苯基 c(o) 4-口比唾基 μ苯基_5_ 三氟甲基 130 Η 4-甲氧基苯基 c(o) 4-口比唾基 1 -苯基-5- 三氟曱基 131 Η 4-硝苯基 c(o) 4-吨唾基 1-苯基-5- 三氟曱基 132 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 4-噻唑基 2-(4-口比口秦基） 133 Η 3,4-二氣苯基 c(o) 5-。比峻基 1-辛基-3- 第三-丁基 134 Η 3,4-二甲氧苯基 c(o) 5-口比嗤基 1-卞基-3-第三-丁基 135 Η 3,4-二甲基苯基 c(o) 5-咐^坐基 1-苄基-3- 第三-丁基 63 (請先閱讀背面之注意事項再頁) 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 五、發明説明（厶1) A7 B7 136 Η 3,4-亞甲基二氧笨基 C(O) 5-口比唾基 1-苄基-3-第三··丁基 137 Η 3,5-二甲笨基 C(O) 5-吼唾基 1-苄基-3- 第三-丁基 138 Η 3-三氟甲基-4-氣苯基 c(o) 5-σ比吐基 1 -卞基-3_ 第三-丁基 139 Η 4-氰苯基 c(o) 5-吼σ坐基 1-苄基-3- 第三-丁基 140 Η 4-甲氧基羰苯基 c(o) 5-σ比α坐基卜苄基-3-第三-丁基 141 Η 4-甲氧基苯基 c(o) 坐基 1_午基-3- 第三-丁基 142 Η 4-硝苯基 c(o) 5-°比。坐基 1-苄基-3- 第三-丁基 143 二甲基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 萘基 - 144 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 莕基 - .145 .Η 3,4-亞甲基二氧苯基 S〇2 2-π塞吩基 5-笨石黃酿基 146 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 S02 2-嗟吩基 3-苯續si：基 147 二曱基胺乙基 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-笨並咬喃基 - 149 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 c(o) 2-呋喃基 5-苯基 152 二曱基胺乙基 3,4-亞曱基二氧苯基 c(o) 2-咬喃基 5-苯基 185 Η 3,4-亞甲基二氧苯基 ch2 苯基 - 表經濟 R4

部智慧財產局消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1286553 五、發明說明（63) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 化合物# R2 R4 Y ◎ 67 3,4-亞曱基二氧苯基羧基 C(O) 2-呋喃基 5-(3-硝苯基 68 3,4-亞甲基二氧苯基 2-(二甲胺基）乙氧羰基 C(O) 2-呋喃基 5-(3-硝苯基 69 3,4-亞甲基二氧苯基 2-(二曱胺基) 乙胺羰基 C(O) 2-呋喃基 5-(3-三氟甲苯基 70 3,4-亞曱基二氧苯基緩基 C(O) 2-σ夫喃基 5-(3-二氣甲苯基 71 3,4-亞甲基二氧苯基曱氧羰基 C(O) 2-呋喃基 5-(3-二氟甲苯基 72 3，‘亞甲基二氧苯基曱氧羰基 C(O) 2-呋喃基 5-(3-三 1 曱苯基9 73 3,4-亞曱基二氧苯基曱氧羰基 C(O) 2-呋喃基 5-(3-确苯基）表4

化合物# R2 Y ◎ R3 76 3,4-亞曱基二氧苯基 C(0) 2-吱喃基 5-(3-确本基） 77 3,4-亞曱基二氧苯基 C(O) 2_呋喃基 5-(4_氣苯基）表5 65 (請先閱讀背面之注意事項再读寫本頁) 士訂· --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物# R2 Z R3 157 3,4-亞曱基二氧苯基 C(O) 定基 5-(3,4-二甲氧苯基） 158 3,4-亞甲基二氧苯基 CHOH 2^密。定基 5-(3,4-二甲氧苯基） 159 3,4-亞甲基二氧苯基 C(〇) 2-嘧啶基 5-(4-甲苯基） 160 3,4-亞曱基二氧苯基 CHOH 密咬基 5-(4-甲苯基） 162 3,4-亞曱基二氧苯基 C(O) 定基 5-(4-甲氧苯基） 163 3,4-亞甲基二氧苯基 C(O) 2-嘴咬基 5-(4-甲氧苯基） 164 3,4-亞甲基二氧苯基 CHOH 2-0密咬基 5-(4-甲氧苯基） 165 3,4-亞曱基二氧苯基 C(〇) 2-嘧啶基 5-(4-曱氧苯基）實例10 活體外測試環狀核苷磷酸二酯酶（PDE)分析方法 10 PDEV單離 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------%.! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;線· 1286553 A7 經濟部智慧財產局員 -------- B7_____五、發明說明（厶女） PDEV從兔子及人類組織中單離，是根據Boolell 毒尺（Boolell，M·，Allen, Μ· J·，Ballard, S. Α·, Gepo-Attee，S·，Mnirhead，G· J.、Naylor、Α· Μ.，OsteHoh， /· H·，及 Gingell， C,)在 international Journal of 5 /mpoiwce 1996 8, 47-52 中敘述的步驟，而有少許改變地進行。簡言之’兔子或人類組織在含有2〇毫莫耳濃度 HEPES(PH 7.2)、〇·25 4莫耳濃度嚴糖、！ ^莫耳濃度 EDTA及1耄莫耳濃度苯甲基磺醯基氟（ρΜ§ρ)的冰冷緩 1〇衝溶液中均相化·。該均化物在1〇〇,〇〇〇克、4。〇下離心 •60分鐘。傾析液經由〇·2微莫耳濃度濾器過濾，並負載於Pharmacia Mono Q陰離子交換管柱（1毫升床體積）上，其以20亳莫耳濃度ηερμ、）毫莫耳濃度edta及毫莫耳濃度# PMSF平衡之。在洗務出未鍵結之蛋白質後，該酶以在相同緩衝溶液中之線性梯度的1〇〇_6〇〇毫莫耳濃度NW沖提（共35纟5〇毫升，取決於該組織，來自骨骼組織、海綿體、視網獏、心臟及血小板之酶分別以35、40、45、50及50亳升沖提)。該管柱在！毫升 /分鐘的流速下進行，並且以1 & Λ 1笔升的部份收集。包含不同P D Ε活性的部份被分開德在（刀開保存（p〇〇led)並且用於稍後的研究。請先閱讀背面之注意項再填寫本頁 15 20 67 1286553 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4么） PDEV抑制的測量 PDE分析方法如Thompson及Appleman在心士"“’价少1971 10, 311_316所敘述的方法而有少許改變地進行。 5 泫分析方法被接受於90孔的形式。該酶在5毫莫耳濃度MgCl2、15毫莫耳濃度Tris HCl(pH 7.4)、0.5毫克 /毫升牛血清白蛋白、1微莫耳濃度cGMP或CAMP、0.1 微Ci[ H]-cGMP或[3H]-cAMP及2-10微升之管柱沖提液中分析。該分析方法的總體積為1 〇〇微升。反應混合物 10在30 C下被培養30分鐘。該反應以沸騰1分鐘來停止，並且然後在冰上冷卻。所得之[3H] 5，_單核苷被進一步轉化成未帶電的單核苷，係藉添加25微升之1毫克/ 毫升搖晃毒液（〇ph!0phagus h⑽nah)，並且在30°C下培養10分鐘。該反應以添加1毫升Bio_Rad AG1-X2樹脂 15於聚（1:3)來停止。所有帶電的核苷被鍵結於樹脂上，並 •且在離心後只有未帶電的[3H]_核苷留在傾析液中。取出 200微升的部份並且以液態閃爍計數。pde活性是以被水解之兆分之一莫耳（pm〇l)環狀核苷/分鐘/毫升之酶製劑來表示。 20 抑制研究在分析緩衝溶液中以1 0%DMSO的最終濃度進行。在這些條件下，產物的水解隨時間增加，並且酶的濃度為線性的趨勢。本紙诋尺&迺用中國國家標準（CNS〉A4規格⑽χ撕公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾ 線· 1286553 A7 B7 五、發明說明（1^1) 實例11 卩制劑之κ;的活體外測量該分析方法被接受於96孔的形式。磷酸二酯酶在5 毫莫耳濃度MgCl2、15毫莫耳濃度Tris HCl(pH 7.4)、0.5 5毫克/毫升牛血清白蛋白、30毫微莫耳濃度3H-cGMP中分析，並且在不同的濃度下測試化合物。用於各反應之所用酶份量是使得少於15%的起始基材在分析期間被轉化。對所有的測量，測試化合物被溶解並且稀釋於 1〇〇%DMSO(在分析中為2%dmSO)。分析的總體積為1〇〇 10微升。反應混合物在3〇°C下被培養90分鐘。該反應以 /弗騰1分鐘來停止，並然後立即被轉到在冰-洛上冷卻。然後對每一孔添加25微升之1毫克/毫升搖晃毒液 (Op/n’op/mgw丑⑽似~並且在30°C下培養10分鐘。該反應以添加1毫升Bio-Rad AG1_X2樹脂淤漿（1:3)來停 I5止。取出200微升的部份並且以液態閃爍計數。最大基質轉化的抑制°/。（經由酶，無抑制劑存在）對每個測式化合物濃度來計算。使用GraphPad Prism，g非線性回歸分析[S形（反曲形）劑量反應]，抑制。/❶對測試化 6物丨辰度的log被作圖，以測量IC5〇。在其中基質濃产 2〇 <<：酶之Km(Km=酶最大速度的一半被達到時的基質濃度）的條件下，Ki是相當於IC5〇值。本發明代表性化合物之質譜及PDEV抑制活性被敛本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·. 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286553 A7 B7 五、發明說明（έ6 ) 述於表6-7中。抑制資料以IC5〇值（微莫耳濃度）呈現，做為測試化合物之所給濃度下的百分比抑制、或做為K 值。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表6 化合物# MW MS(M+1) 在10微莫耳濃度下的抑制％(兔子） 1 288.30 289 67 2 496.63 497 43 3 425.51 426 84 4 552.08 553 94 5 577.68 578 6 547.66 548 95 7 506.56 507 91 8 569.60 580 89 9 476.53 477 80 10 480.95 481 79 11 550.96 551 53 12 516.52 517 76 13 552.58 553 94 14 481.46 482 .88 15 466.49 467 90 16 436.47 437 88 17 523.65 524 88 18 452.53 453 87 19 758.64 759 15 20 804.64 805 4 21 543.48 544 32 22 566.48 567 16 23 616.59 617 30 24 579.56 580 40 25 602.56 603 20 26 621 .61 622 88 2 7 621 .05 622 56 28 643.66 644 94 29 602.56 601*(M-1) 無M+1離子 79 70 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 A7 五發明說明經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 30 565.54 564 93 3 1 588.54 587*(M-1) 無M+1離子 75 32 629.68 630 88 33 629.68 630 63 34 629.68 630 67 3 5 601.62 602 98 36 513.63 514 97 37 578.62 579 95 38 578.62 579 91 39 568.07 569 93 40 613.07 614 78 41 578.62 579 93 42 592.65 593 89 43 636.07 637 22 44 615.65 616 65 45 477.52 478 46 496.95 497 47 541.94 542 83 48 577.59 578 60 49 519.55 520 60 50 507.50 508 76 51 541.94 542 52 577.59 578 76 53 521.53 522 85 54 507.50 508 81 55 519.55 520 70 56 507.50 508 57 564.95 565 76 58 530.50 531 59 477.52 478 92 60 549.62 550 89 6 1 562.62 563 90 62 454.40 455 86 63 465.30 465 78 64 431.40 432 83 65 442.5 1 443 66 66 541.94 542 23 67 550.50 549*(M-1) 50 71 請先閱讀背面之注項

再血If裝頁I 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 五、發明說明（γ〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 無M+1離子 68 622.63 623 35 69 644.65 645 21 70 574.51 573 46 71 588.54 587*(M-1) 無M+1離子 21 72 588.54 587*(M-1) 無M+1離子 15 73 565.54 564*(M-1) 無M+1離子 20 74 621.61 622 84 7 5 627.66 628 76 524.55 525 27 77 514.00 515 58 78 487.48 488 35 79 520.94 521 37 80 488.50 489 27 81 511.50 510*(M-1) 無M+1離子 18 82 529.56 530 13 83 506.56 507 27 84 531 .49 532 20 85 508.49 509 丨 26 86 464.48 465 69 87 487.48 488 34 88 486.49 487 49 89 561.58 562 90 546.57 547 69 91 513.01 514 82 92 461.57 462 39 93 502.40 503 44 94 493.56 494 19 95 461 .57 462 13 96 477.52 478 57 97 480.55 481 71 98 535.95 536 38 99 458.52 459 40 100 491.55 492 24 72 (請先閱讀背面之注意事項再乘寫本頁) 丨再訂·· --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553

五、發明說明（亇P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 η A7 B7 101 463.54 464 48 1 02 478.5 1 479 40 103 510.97 511 55 1 04 476.53 477 72 105 564.95 565 40 106 476.53 47 7 70 107 533.67 534 15 108 431.88 432 48 109 502.40 503 31 1 10 493.56 494 32 1 1 1 461.56 462 35 112 477.52 478 卜 33 113 461.56 462 29 114 535.95 536 27 115 458.52 549 30 116 491.54 492 32 117 463.53 464 32 118 478.5 1 479 28 1 19 514.55 515 28 120 555.39 556 18 121 546.55 547 10 122 504.59 505 65 123 530.50 531 56 124 564.95 565 53 125 575.50 576 54 126 514.55 515 12 127 588.94 589 13 128 511.51 512 11 129 544.53 545 46 130 516.52 517 45 131 531.49 532 12 132 480.55 481 76 133 557.52 556 1 134 548.68 547 5 1 3 5 516.69 517 8 1 36 532.64 533 18 1 3 7 5 16.69 5 17 -3 1 3 8 591 .07 592 13 139 513.64 514 -9 73 --------------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 五、發明說明（ A7 B7 140 546.67 547 8 141 518.66 519 11 142 533.63 534 -5 143 517.63 518 60 144 446.50 447 76 145 578.69 579*(M-1) 無M+1離子 43 146 5 7 8.69 579 35 表7 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製化合物# MW MS(M+1) IC50 值 (微莫耳濃度）在10微莫耳濃度下的抑制％(兔子） 147 507.59 508 5.2 52 148 573.69 574 4.4 66 149 462.50 463 0.75 80 150 526.55 527 4 151 409.44 410 0.13 95 152 533.63 534 1.2 80 153 447.50 448 0.12 95 154 666.76 667 0.11 97 155 480.56 481 9.2 57 156 518.62 519 0.0075 157 520.54 521 0.0087a 158 522.56 523 49 159 474.52 475 0.024 160 476.53 477 8.95 ··. 161 460.54 461 0.789 162 490.52 491 0.024a 164 492.53 493 82 166 628.73 629 58 167 522.60 523 1.49 168 370.41 371 2.15,a 169 481.57 482 0.042 170 451.55 452 0.049 172 408.46 409 44a 174 474.56 475 0.150a 175 506.56 507 0.214 176 506.56 507 0.056 178 557.70 558 37 74 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂：線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 五 A7 B7 」79 449.3 1 450 1.58 —180 573.69 ~574~ 40~~ 」82 445.52 446 0.058 1 83 ^-- 447.50 F 448 0.122a _1 84 0.640a J 85 446 200·40飞~~~ J86 448 240.10^ ~~~ 卜187 446 49.7 9" ~ _188 491 642.69^ 」89 448 121.60^ _190 463 Κ尸14·21毫微莫耳濃膚」91 443 ΚΗ)·69毫微莫耳濃唐 *使用人類的組織為測試之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再實例12 活體測試訂：遵循由 Carter 等人（Carter，A· J·，Ballard, S. A·，及 5 Naylor，Α· Μ.)揭示於 j0lirnai 〇f Urology，1988，160 242-246)之步驟，本發明之化合物被測試在活體上的效力。 •線_ 實例13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製做為口服組合物的特定具體實施例，；I 〇〇毫克的實 10例7化合物與夠細分的乳糖調配，提供總量為580至590 毫克，以填充尺寸Ο的硬膠囊。當前述說明書教導本發明之原理時，以實例提供說明的目的’要了解：本發明之實施包含所有通常的變化、改裝及/或改質’在下列申請專利範圍及其相當物之範鳴 15 内。 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1286553 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範 ROC Patent Appln. No. 91100842 修正之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二 Αυύλ^ύλΑ^Α ___ ___1 /ττ、、 )

的化合物 (氏國％年1U月I8日送皇） (Submitted on October 18, 2006) 修正補乞 η

1Y)a R4

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 (I) 其中 (Ι^)η為不存在； X為S或NRD，其中R°為Η或Cm烷基，其中烷基可選擇地以一個選自下列取代基所取代：齒素、羧基、二(Cw烷基)胺基、Cm烷氧基羰基、吡咯烷基、苯並噁唑基、吡啶基、嗎啉基、嘧啶基（其可選擇地經甲基苯基所取代）、或呋喃羰基（其可選擇地經苯基取代，其中苯基可經硝基或CF3所取代）； R2為苯基、2,3-二氫苯並呋喃基、2,3-二氫苯並-[1，4]-二氧六圜基、或吼啶基，其中苯基可選擇地經一或二個選自下列取代基所取代：亞甲基二氧基、二氟亞曱基一氧基、鹵素、亂基、二(Ci-4烧基)胺基、石肖基、 CF3、Ck烧氧基(其可選擇地經一個二(cM烧基)胺基所取代）、或Cm烷氧羰基； Z 為 CH2、C(O)或 CHOH ; R4為氫、羧基、Cm烷氧羰基、二(cM烷基)胺基_ -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公爱） 90238B-接 2 i!4. •訂· 1286553 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 10 Cm烷氧羰基、或二(cN4烷基）胺基_Cl-4烷基胺基羰基； a為0或1 ; Y 為 ch2、c(o)或 so2; m為0、1或2 ; R3為鹵素、硝基、Cu烷基、CF3、苯基(其可選擇地經一或二個選自下列取代基所取代：鹵素、Q·4烧基、Ck烧氧基（其可選擇地經一個選自下列取代基所取代：吡咯烷基、嗎啉基或二(Cm烷基)胺基）、硝基、羥基、CF3、胺基(其可選擇地經一個選自下列取代基所取代·緩基-Ck烧基幾基、經基_cN6烧基、乙醯基或二(Q·4烷基)胺基Q-4烷基羰基）、苯基磺醯基、咪唑基 (其可選擇地經二個烷基取代）、苄基、吼啶基或吼嗓基； 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 為苯基、萘基、ϋ夫喃基、ϋ比ϋ定基、η比4 基、噻吩基、異噁唑基、嘧啶基、苯並噻唑基、笨並噁唆基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基或三唑基；及其醫藥上可接受的鹽類。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 η為〇 ; -77 ____^

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1286553 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 X為S或NRD，其中#為Η或Cw烷基，其中烧基可選擇地以一個選自下列取代基所取代：_素、叛基、二(CK6烷基)胺基、C!·4烷氧基羰基、吡咯烷基、苯並噁唑基、吡啶基、嗎啉基、嘧啶基（其可選擇地經甲基苯基所取代）、或呋喃羰基（其可選擇地經苯基取代，其中苯基可經硝基或CF3所取代）； 10 15 R為苯基、2,3-二鼠苯並咬喃基、2,3-二氫苯並_ Π，4]-二氧六圜基、或吼啶基，其中苯基可選擇地經一或二個選自下列取代基所取代：亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、i素、氰基、二(Cm烷基)胺基、硝基、 CF3、CK6烧氧基(其可選擇地經一個二(C1-4烧基)胺基所取代）、或Cw烷氧羰基； R4是選自包含氫、羧基、CrG烷氧羰基、二(Cr C4烷基)胺基Ci-Q烷氧羰基及二(CrC4烷基)胺基CrC4 烷基胺羰基； Y是選自包含c(o) so2及CH2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

是選自包含苯基、萘基、呋喃基、吼啶基、吼吐基、嗟吩基、異喔唆基、哺唆基、苯並11 塞吐基、苯 20 並噁唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基或三 σ坐基； R3為鹵素、硝基、Cw烷基、CF3、苯基(其可選擇地經一或二個選自下列取代基所取代：i素、Cm烷 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286553 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、Ci_6烷氧基(其可選擇地經一個選自下列取代基所取代：吼咯烷基、嗎啉基或二((^_4烷基)胺基）、硝基、羥基、CF3、胺基(其可選擇地經一個選自下列取代基所取代：羧基-Ci-6烷基羰基、羥基-Cw烷基、乙醯基或二 (Cm烧基)胺基cN4烧基幾基）、苯基續醯基、味11 坐基(其可選擇地經二個CV4烷基取代）、苄基、吼啶基或吡嗪基；及其醫藥上可接受的鹽類。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中 X是選自S或NRD，其中RD是選自包含氫、二（甲基)胺乙基、一（甲基)胺基-正-丙基、二（乙基)胺乙基、二（乙基）胺基-正·丁基、N-吡咯烷基乙基、N-嗎咁基乙基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、5-(4-甲苯基)-2_嘧 0定基、羧甲基、羧乙基、4-氣基·正-丁基、2-(5-(3-三氟甲苯基)呋喃基)羰基、2-(5-(3-硝苯基)呋喃基)羰基、甲氧羰基甲基、曱氧羰基乙基及2-苯並噁唑基； R2是選自包含苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、3,4-(二氟基)亞曱基二氧基苯基、2,3-二氫苯並呋喃基、2,3-一氫基苯並-[1，4]-二氧六圜-6-基、4-吼唆基、3-17比〇定 20 基、4_氰苯基、3-硝苯基、4-硝苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基-4-氣苯基、3,4-二氯苯基、4-氣苯基、4-甲氧羰基苯基、一甲氧基苯基、4-(二甲胺基)苯基及4-(N-(3-二曱胺基)-正-丙氧基)苯基； 10 15 79 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 訂 A8 B8 C8 D8

1286553 六、申請專利範圍 R4是選自包含氩、羧基、二甲基胺基乙氧羰基甲基胺基乙胺羰基及甲氧羰基；是選自包含萘基、2-嘧啶基、2-呋喃基、3-5 ϋ夫喃基、2-苯並咬喃基、2-喧吩基、2-苯並喧吩基、2- 苯並噻唑基、2-苯並噁唑基、2-苯並咪唑基、4-噻唑基、2-喧唾基、3-咐11坐基、4-坐基、5-p比°坐基、3-(1，2,5-三唑基）、4-異噁唑基、2-吡啶基及3-吡啶基； R3獨立選自包含氣基、溴基、曱基、正-丙基、第 10 三-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苯磺醯基、4-羥苯基、4-氯苯基、4-甲苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、5-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝苯基、3-硝苯基、4-硝苯基、3-胺苯基、4-胺苯基、2-梢基-2-乳苯基、2_硝基-4_ 15 曱苯基、2-硝基-4-甲磺醯苯基、4-乙醯基胺苯基、3-乙酿基胺苯基、4-(3-叛基-正-丙基）綠胺苯基、2-氯基-5-三氟甲基苯基、4-(4-羥基-正-丁基)胺苯基、2-(二甲胺基）乙醯基胺苯基、4-[2-(N-吡咯烷基）乙氧基]苯基、4-[2-(4-嗎咁基）乙氧基]苯基、4-(2-(二甲胺基）乙氧基)苯 20 基、4-吡嗪基、2,3-二甲基-3H-咪唑基、2-吡啶基及3-吡啶基； -80 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286553 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其限制條件為當

為2-咬喃基或2-喧吩基時，而m為從1至2的整數；及其醫藥上可接受的鹽類。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中 5 X是NRD，其中RD是選自包含氫、二（甲基)胺乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、N-嗎咁基乙基、羧乙基、羧甲基、二（乙基)胺乙基、N-吡咯烷基乙基及5-(4-甲苯基)-2-嘧啶基； R2是選自包含3,4-亞甲基二氧基苯基、2,3-二氫苯 10 並咬喃基及2,3-二氮基苯並-[1，4]-二氧六圜-6-基； R4是氫； Y是選自包含c(o)及ch2;

是選自包含萘基、2-,σ定基、2-吱喃基、2-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 苯並呋喃基、2-噻吩基、2-苯並噻吩基、2-苯並噻唑基、2-苯並噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基及2吡啶基； m為從0至1的整數； R3獨立選自包含溴基、第三-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、4-氯苯基、3, 4-二甲氧基苯基、3- -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1286553 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍三氟甲基苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、2-硝苯基、 3-石肖苯基、4-確苯基、3-胺苯基、硝基-4-氣苯基、2-石肖基-4-甲苯基、2-石肖基-4-甲石黃酿苯基、4-(3-竣基-正-丙基）魏胺苯基、2-氣基-5-三氟甲基苯基、4-(4-經基-正_ 丁基）胺苯基、2-2-(二甲胺基）乙醯基胺苯基、4-吡嗪基、2·吡啶基及2,3-二甲基-3H-咪唑_4_基；其限制條件為當

為2-呋喃基或2-噻吩基

時，而m為1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 及其醫藥上可接受的鹽類。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中 X是NRD ;其中RD是選自包含氩、二（甲基)胺乙基、N-嗎咁基乙基、羧甲基及N-吡咯烷基乙基； R2是選自包含3,4-亞甲基二氧基苯基及2,3-二氫苯 15 並吱喃基； Z是選自包含CH2及C(O);其限制條件為當Z為 C(O)時，而X為NH ; Y 是 c(o);

是選自包含2-嘧啶基、2-呋喃基、2-苯訂 20 並呋喃基、2-苯並噁唑基、2-噻唑及2-吡啶基； -82 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1286553 六、申請專利範圍 R3獨立選自包含第三-丁基、甲氧基、硝基、苯基、4-氯苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-硝苯基、3-硝苯基、4-硝苯基、3-胺苯基、2-石肖基-4-甲石黃酿苯基、2-(二甲胺基) 5 乙醯基胺苯基、2-吡啶基及2,3-二甲基-3H-咪唑-4-基；其限制條件為當為2-呋喃基時，而m為 1 ；及其醫藥上可接受的鹽類。 10 6·如申請專利範圍第3項之化合物，選自包括： 1-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-2-[(5-苯基-2-咬喃基）幾基]_2,3,4,9_ 四氫-1Η_β-咔咁； 1-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-2-[5-(2-吼啶基)-2-嘧啶基]-9-二（甲基)胺乙基-2,3,4,9-四氫-lH-β-咔咁； 15 1-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-2-〇(3，4-二甲氧基苯基)_2-癌〇定基]_1，2,3,9_四鼠-4-氧基·4Η_β-味咐， 1 -(3，4·亞甲基二氧基苯基)·2-[5-(4-甲基苯基)·2-嘧啶基]-1，2,3,9-四氫-4-氧基-4Η-β-咔啡； 1-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-2-20 嘧啶基]-1，2,3,4_四氫-4-氧基_4Η-β-咔咁； 1-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2_ 噻唑基]-2,3,4,9-四氫_1114-咔咁； 1-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-2-(4-苯基-2-噻唑基)- -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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1286553 2,3,4,9-四氫-1Η-β-咔啩； 2-[2,3’]二吡啶-6’-基_1_(2,3_二氫基_苯並咬喃_5_基)_ 2,3,4,9_ 四氮 _1Η_β-口卡 ϋ林； 1-(2,3-二氫基-苯並呋喃 _5_基)-2_[5-(2,3_二曱基·3η· 5 咪唑基)-2,3-2,3,4,9_四氫_1沁0-咔咁；及其醫藥上可接受的鹽類。 7. —種用於治療與磷酸鹽二酯酶(pDE)相關的疾病與狀況之醫藥組合物，包含申請專利範圍第丨項之化合物作為活性成分，及醫藥上可接受的載體。 10 8· 一種在需要之病患上治療性功能障礙的醫藥組合物，包含治療有效份量之申請專利範圍第丨項的化合物。 9·如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該性功能障礙是男性勃起功能障礙。 10·如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該性功能障 15 礙是男性性功能障礙 '男性勃起功能障礙、陽萎、女性性功能障礙、女性之性激發功能障礙及在陰道及陰蒂之組織中與血流及硝氧化物產生相關之女性性功能障礙。 11· 一種在需要之男性病患的陰莖組織上增加cGMP濃度 10 的醫藥組合物，包含對病患施用有效份量之申請專利範圍第1項的化合物。 12·如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，該狀況選自包括男性之勃起功能障礙(ED)、陽萎、女性之性激發功能障礙、在陰道及陰蒂之組織中與血流及硝氧化物產生 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286553 3 C8 _D8_ 六、申請專利範圍相關之女性性功能障礙、早產、月經困難、心血管失調、動脈硬化、動脈閉塞失調、栓塞、冠狀動脈休止性狹窄、心絞胸痛、心肌梗塞、心臟衰竭、局部貧血性心臟失調、高血壓、肺部高血壓、氣喘、間歇性跛 5 足及糖尿病併發症。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）