KR20100047998A - 신규 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 신규 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체는 흑색종 세포에 대하여 뛰어난 흑색종 항증식 활성을 나타내며, 종래 흑색종 치료제로 사용되는 소라페닙에 비하여 10배 이상의 흑색종 항증식 활성을 나타내기 때문에 흑색종 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112008075463771-PAT00001
(상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)
피롤로[3,2-b]피리딘 유도체, DTIC, 흑색종, 항증식효과

Description

신규 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of melanoma containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
피부에서 발생하는 피부암에는 여러 종류가 있지만, 악성 흑색종은 그 중에서도 아주 치사율이 높은 위험한 질병이다. 피부색과 관계되는 멜라닌색소를 생성하는 멜라닌세포와 모반세포의 악성 종양을 단순히 흑색종 또는 멜라노마(melanoma)라고 한다.
상기 흑색종은 미국에서 주로 발병하고 있으며, 국내에서도 인구 10만명 당, 1~1.5명 정도의 환자수로 나타나며 해마다 증가하는 추세이다. 최근의 전국 설문조사 집계에 따르면, 남성이 48.7%, 여성이 51.3%로 나타나 여성에게서 약간 더 많은 것으로 조사되고 있다. 20세까지는 발생률이 적지만, 40대 이상이 되면 급격하게 늘어나고 70세 이상에서도 흔히 나타난다. 또한, 피부색갈이 연한 사람일수록 강한 일광에 노출시, 상기 흑색종의 발현율이 증가하는 것으로 알려져 있다. 세포의 주기를 조절하는 유전자인 CDKN2A와 CDK4에 돌연변이가 생기면, 흑색종에 대한 유전적인 감수성이 10배나 증가한다는 보고도 나오고 있다.
이러한 흑색종은 초기에 발견하고 발병부위를 충분이 절제하면 치료효과를 볼 수 있으며, 전초 림프구절의 생검(sentinel lymph node biopsy)을 통한 시술과 전이를 막는 효과가 논의되고 있다. 이밖에 자기공명 분광기를 이용한 검사방법과 전이부위에 대한 수술도 시도되고 있으나, 이러한 수술후의 보조적인 치료방법은 아직까지 별 진전을 보지 못하는 상태이다. 백신 또는 세포 활성물질 등도 사용되고 있으나 생존에는 큰 도움을 주지 못한다.
이와 같이, 흑색종은 조기에 발견하면 완치가 가능하지만 치료하지 않으면 임파선을 따라 급속하게 전이되며, 전이된 흑색종에는 만족할 만한 치료방법이 없다. 고도의 흑색종을 가진 환자는 일년보다 짧은 생존시간을 가지며, 어림잡아 5년의 생존확률이 15%보다 적다.
디카르바진(DTIC)은 고도의 흑색종을 치료하는 데에 쓰이는 단 하나뿐인 입 증된 FDA 약물이나, DTIC 치료 이후에 드물게 5% 정도의 환자들만 완벽하게 완화되며, 나머지 환자들은 흑색종이 재발하는 것으로 나타났다. 따라서 흑색종의 재발을 막기 위해 최근 몇년동안 DTIC를 시스플라틴(cisplatin), 빈블라스틴(binblastine), 카르무스틴(carmustine) 등의 다양한 암치료제와 함께 사용하는 광범위한 의학적 시도를 행하였으나 고도의 흑색종에 확실한 효과를 나타내지 못하였다.
따라서, 고도의 흑색종을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 치료제의 개발이 절실히 필요하다.
이에, 본 발명자들은 흑색종에 대한 항증식활성이 우수한 새로운 구조의 화합물을 개발하고자 연구한 결과, 신규한 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체를 합성하고, 상기 유도체가 흑색종 세포에 대한 우수한 항증식활성이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 흑색종 항증식 효과를 갖는 신규 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체는 흑색종 세포에 대하여 뛰어난 흑색종 항증식 활성을 나타내며, 종래 흑색종 치료제로 사용되는 소라페닙에 비하여 10배 이상의 흑색종 항증식 활성을 나타내기 때문에 흑색종 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112008075463771-PAT00002
상기 화학식 1에서,
R1은 -COOR, 벤질아미드 또는 아세틸아미드이고, 이때 R은 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄알킬이고,
R2는 -CONH-R3 또는 -CO-R4이고, 이때 R3 및 R4는 독립적으로 또는 선택적으로 수소, 트리플루오로메틸, 할로겐 및 모르포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5~C8의 아릴이다.
바람직하게는
상기 R1은 메틸카르복실, 에틸카르복실, 벤질아미드 또는 아세틸아미드이고,
R2는 -CONH-R3 또는 -CO-R4이고, 이때 R3 및 R4는 독립적으로 또는 선택적으로 수소, 트리플루오로메틸, 플루오린, 염소 및 모르포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
본 발명에 따른 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
(1) 1-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
(2) 1-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
(3) 1-(4-(3-(2,3-디클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
(4) 1-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b] 피리딘-5-메틸 에스테르;
(5) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
(6) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-4-모포리노벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
(7) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-5-모포리노벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
(8) 1-(4-(5-(벤질카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
(9) 1-(4-(5-(벤질카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;
(10) 1-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-N-벤질-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드;
(11) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-5-모폴리노벤즈아미도)페닐)-N-벤질-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드;
(12) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-N-벤질-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드;
(13) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-4-모폴리노벤즈아미도)페닐)-N-벤질-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드;
(14) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
(15) 1-(4-(5-카바모일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
(16) 1-(4-(5-카바모일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
(17) 1-(4-(5-카바모일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;
(18) 1-(3-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르; 및
(19) 1-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르.
하기 표에는 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 구조를 정리하여 나타내었다.
화합물 구조 화합물 구조
1
Figure 112008075463771-PAT00003
 2
Figure 112008075463771-PAT00004
3
Figure 112008075463771-PAT00005
 4
Figure 112008075463771-PAT00006
5
Figure 112008075463771-PAT00007
 6
Figure 112008075463771-PAT00008
7
Figure 112008075463771-PAT00009
 8
Figure 112008075463771-PAT00010
9
Figure 112008075463771-PAT00011
 10
Figure 112008075463771-PAT00012
11
Figure 112008075463771-PAT00013
 12
Figure 112008075463771-PAT00014
13
Figure 112008075463771-PAT00015
 14
Figure 112008075463771-PAT00016
15
Figure 112008075463771-PAT00017
 16
Figure 112008075463771-PAT00018
17
Figure 112008075463771-PAT00019
 18
Figure 112008075463771-PAT00020
19
Figure 112008075463771-PAT00021
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 또는 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 화학식 1의 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 신규 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
출발물질인 화학식 2의 화합물에 1-요오도-4-니트로벤젠을 커플링 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물에 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르포린 또는 피페라진이 치환된 페닐카르복시산 또는 아민유도체를 커플링 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함한다.
Figure 112008075463771-PAT00022
(상기 반응식 1에서, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같으며, 화학식 1a 및 1b는 화학식 1에 포함된다)
또한, 본 발명의 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물에 벤질아민을 이용하여 에스테르 형태가 벤질아미드 형태로 치환된 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2-1)를 더 포함할 수 있다.
Figure 112008075463771-PAT00023
(상기 반응식 2에서, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같으며, 화학식 1c 및 1d는 화학식 1에 포함된다)
나아가, 본 발명의 제조방법은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물에 암모니아를 이용하여 에스테르 형태가 아미드 형태로 치환된 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2-2)를 더 포함할 수 있다.
Figure 112008075463771-PAT00024
(상기 반응식 3에서, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같으며, 화학식 1e 및 1f는 화학식 1에 포함된다)
또한, 본 발명의 제조방법은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
출발물질인 화학식 2의 화합물에 1-요오도-3-니트로벤젠을 커플링 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 1');
상기 단계 1'에서 제조된 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 2'); 및
상기 단계 2'에서 제조된 화학식 8의 화합물에 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르포린 또는 피페라진이 치환된 페닐카르복시산 또는 아민유도체를 커플링 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3')를 포함한다.
Figure 112008075463771-PAT00025
(상기 반응식 3에서, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같으며, 화학식 1g 및 1h는 화학식 1에 포함된다)
이하, 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
먼저, 상기 단계 1 또는 단계 1'는 화학식 2의 화합물에 요오도니트로벤젠을 커플링 반응시키는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 5에 나타내는 바와 같이 니코틴 유도체(9)를 티오닐 클로라이드 및 메탄올에 의해 에스테르화 반응시켜 에스테르 화합물(9)을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 에스테르 화합물(9)에 요오드를 첨가하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
상기 단계 b에서 제조된 화학식 11의 화합물에 TMS 아세틸렌 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 c); 및
상기 단계 c에서 제조된 화학식 12의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 2의 피롤로[3,2-b]피리딘 화합물을 제조하는 단계(단계 d)를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008075463771-PAT00026
상기 방법으로 얻은 화학식 2의 화합물을 DMSO에 넣고 1-요오도-4-니트로벤젠 또는 1-요오도-3-니트로벤젠, 요오드화 구리, 프롤린 및 포타슘 카보네이트를 넣은 후 질소 치환하에 85~95 ℃에서 밤새 교반시킴으로써 화학식 3 또는 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다.
다음으로, 단계 2 또는 단계 2'는 상기 단계 1 또는 단계 1'에서 제조된 화학식 3 또는 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 4 또는 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 환원은 Pd/C, H2를 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 환원반응을 거쳐 니트로기가 아민기로 치환된 화학식 4 또는 화학식 8의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 후에 상기 화학식 4의 화합물은 벤질아민 또는 암모니아를 이용하여 에스테르 형태가 벤질아미드 또는 아미드 형태로 치환된 화합물(화학식 5 또는 화학식 6의 화합물)을 제조하는 단계(단계 2-1 또는 단계 2-2)를 추가로 수행할 수 있다.
다음으로, 단계 3 또는 단계 3'은 상기 단계 2 또는 단계 2'에서 제조된 아민화합물에 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르포린 또는 피페라진이 치환된 페닐카르복시산 또는 아민유도체를 커플링 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로 상기 아민화합물을 THF 등의 용매에 넣고 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르포린 또는 피페라진이 치환된 페닐카르복시산 또는 아민유도체를 첨가하여 실온에서 밤새 반응시킴으써 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체는 상기 합성방법에 제한되지 않으며, 이외에 이미 공지된 방법 뿐만 아니라 미공지된 방법이라도 상기 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체를 합성할 수 있는 방법이라면 사용할 수 있다.
상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 신규 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체들은 제조 후, 고속 액체크로마토그래피로 분리 정제한 후 핵자기 공명에 의해 분자구조를 확인할 수 있다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 흑색종 세포인 A375P 세포주를 사용한 흑색종 항증식 활성실험에서 0.3~0.7 μM의 IC50을 나타냄으로써 종래 흑색종 치료제로 사용되는 소라페닙(5.0 μM)에 비하여 10배 이상의 흑색종 항증식 활성을 나타내었다(표 2 참조). 따라서, 본 발명의 화합물들은 흑색종을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제 와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 30~120 ㎎/일이며, 바람직하게는 40~80 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예> 1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00027
단계 1: 5-아미노피리딘-2-메틸 에스테르의 제조
5-아미노피리딘-2-카르복실산(2.0 g , 12.0 mmol)을 75 mL 메탄올에 녹이고 0 ℃에서 티오닐 클로라이드(3.0 mL, 36.0 mmol)를 천천히 적가하였다. 적가 후 아이스배쓰는 제거하고 60 ℃에서 12시간동안 환류하였다. 반응이 종결되면 감압증류 하여 메탄올을 제거하고 NaHCO3 용액으로 중화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하여 목적화합물을 얻었다(수율:98%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 7.96~7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75~7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92~6.88 (dd, J = 2.6 Hz, 1H), 6.18 (br, 2H), 3.75 (s, 3H).
단계 2: 5-아미노-6-요오도피리딘-2-메틸 에스테르의 제조
상기 단계 1에서 제조된 5-아미노피리딘-2-메틸 에스테르(1.0 g, 6.7 mmol)에 디메틸포름아미드(DMF)(10 mL)를 넣고 요오드(1.3 g , 10.5 mmol)와 NaIO4(0.6 g, 2.6 mmol)를 넣었다. 이후 질소 치환하에 60 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 실온으로 식히고, 소듐 메타비설파이트 용액(sodium metabisulfite solution)을 넣었다. 다음으로 에틸아세테이트로 추출하고 MgSO4로 건조 후 감압 증류하였다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1 : 1)로 정제하여 목적화합물을 얻었다(수율:72%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 7.76~7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98~6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (br, NH2), 3.77 (s, 3H).
단계 3: 5-아세트아미도-6-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-메틸 에스테르의 제조
5-아미노-6-요오도피리딘-2-메틸 에스테르(500 mg, 1.8 mmol)를 메틸렌클로라이드에 녹이고 요오드화구리(copper iodine)(25 mg, 0.1 mmol)와 PdCl2(PPh3)2(13 mg, 촉매량), 트리에틸아민(0.4 mL, 2.7 mmol)을 넣었다. 질소 치환하에 트리메틸실릴아세테이트(0.3 mL, 2.2 mmol)를 천천히 적가한 후 3시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 유기용매를 감압 증류하여 농축시키고 잔여물을 에틸아세테이트와 물에 녹여 두 층을 모두 셀라이트로 여과하였다. 유기층을 분리하고 물층은 에틸아세테이트로 추출하여 MgSO4로 건조하고, 감압증류를 통해 5-아미노-6-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-메틸 에스테르를 얻었다. 이어서 수득한 5-아미노-6-(2-( 트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-메틸 에스테르(726 mg, 2.9 mmol)를 메틸렌클로라이드(25 mL)에 녹이고 피리딘(0.5 mL, 5.8 mmol)을 적가하였다. 질소 치환하에 0 ℃에서 아세틸클로라이드를 천천히 적가한 후 아이스배쓰를 제거하고 1시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 물로 반응종결(quenching)시키고 메틸렌클로라이드 층을 분리하여 MgSO4로 건조시킨 후 감압증류하여 목적화합물을 얻었다(수율:78%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3d6) δ 8.90~8.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (br, NH) , 8.11~8.09 ( d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 0.32(s, 9H).
단계 4: 1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
상기 단계 3에서 제조된 5-아세트아미도-6-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-메틸 에스테르(925 mg, 3.2 mmol)에 테트라하이드로퓨란(THF)(20 mL)을 넣고 녹인 후 1 M 플루오린화 테트라부틸암모늄을 THF에 녹인 용액(7 mL)을 가하고 질소 치환하에 70 ℃에서 4시간 교반시켰다. 반응 종결 후 실온까지 식히고 농축시킨 뒤 물을 넣고 희석하였다. 잔여물을 에틸아세테이트로 추출하여 MgSO4로 건조하고, 감압증류하여 목적화합물을 얻었다(수율:93%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 11.68 (br, NH), 7.91~7.87 (m, 2H), 7.84~7.81 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
<실시예 1> 1-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00028
단계 1: 1-(4-니트로페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
제조예에서 제조된 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(528 mg, 3.0 mmol)에 1-요오도-4-니트로벤젠(1.5 g, 6.0 mmol), 요오드화 구리(57 mg, 0.3 mmol), 프롤린(68 mg, 0.6 mmol), 포타슘 카보네이트(1.2 g, 9.0 mmol)를 넣고 DMSO(25 mL)로 용해시켰다. 질소 치환하에 90 ℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 종결 후, 물을 가하여 녹인후 여과하고, 여과한 결정은 에테르로 재결정하였다. 여과한 여액에 생성물의 존재 여부를 확인한 후, 존재 할 경우 에틸아세테이트로 추출하였다. 재결정한 고체는 여과하고 추출한 에틸아세테이트층은 MgSO4로 건조한 후 감압 증류하여 목적화합물을 얻었다(수율:66%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8.46~8.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.37~8.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.29~8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02~7.98 (m, 4H), 7.10~7.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.90 ( s, 3H).
단계 2: 1-(4-아미노페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
상기 단계 1에서 제조된 1-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(365 mg, 1.2 mmol)를 THF에 녹여 Pd/C(250 mg)를 넣고 수소가스 치환하에 5시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 셀라이트로 여과하고 감압증류 하여 목적화합물을 얻었다(수율:92%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 7.98~7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.92~7.86 (m, 2H), 7.24~7.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.88~6.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.73~6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.40~5.38 d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 3: 1-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
상기 단계 2에서 제조된 1-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트(20 mg, 0.1 mmol)를 넣고 THF(5 mL)를 넣어 용해시켰다. 이후, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 종결 후 감압증류하여 THF를 제거하고 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 목적화합물을 얻었다(수율:30%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.14~8.13 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.05~8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96~7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71~7.64 (m, 4H), 7.59~7.56 ( d, J =8 .8 Hz, 2H), 6.96~6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
<실시예 2> 1-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00029
상기 실시예 1의 단계 2에서 제조된 1-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 대신 3,4-디클로로페닐이소시아네이트(17 mg, 0.1 mmol)을 넣는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:35%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9.10 (br, 2H), 8.13~8.12 (t, 1H), 8.04~8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96~7.93 (t, 2H), 7.69~7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2 ), 7.58~7.52 (t, 3H), 7.37~7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96~6.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
<실시예 3> 1-(4-(3-(2,3-디클로로페닐)우레이도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00030
상기 실시예 1의 단계 2에서 제조된 1-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시 아네이트 대신 2,3-디클로로페닐이소시아네이트(17 mg, 0.1 mmol)을 넣는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:41%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9.73 (br, 1H), 8.54 (br, 1H), 8.19~8.12 (dd, 1H), 8.05~8.02 ( d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.96~7.93 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.70~7.68 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.60~7.57 (d, J = 8.55 Hz, 3H), 7.37~7.29 (m, 1H), 6.96~6.95 (d, J = 3.41 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
<실시예 4> 1-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ] 피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00031
상기 실시예 1의 단계 2에서 제조된 1-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산(33 mg, 0.2 mmol), 하이드록시벤조트리아졸(22 mg, 0.2 mmol), EDCI(35 mg, 0.2 mmol), TEA(0.03 mL, 0.2 mmol)을 넣고, DMF(5 mL)로 녹인 후 질소 치환하에 80 ℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 종결 후 에틸아세테이트로 추출하고 MgSO4로 건조한 후 감압증류하고 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산= 1:1)로 정제하여 목적화합물을 얻었다(수율:50%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.75 (br, NH), 8.42 (s, 1H), 8.31~8.28 (dd, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18~8.17 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.11~8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01~7.95 (m, 4H), 7.69~7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99~6.98 (d , J = 3.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
<실시예 5> 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00032
상기 실시예 1의 단계 2에서 제조된 1-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 3-트리플루오로메틸벤조산(30 mg, 0.2 mmol)을 넣는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:43%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.71 (s, NH), 8.32~8.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.24~8.18 ( m, 1H), 8.18~8.13 (t, 1H), 8.11~8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.06~7.97 (m, 3H), 7.89~7.79 (m, 1H), 7.73~7.66 (t, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.92~6.91 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
<실시예 6> 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-4-모포리노벤즈아미도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00033
상기 실시예 1의 단계 2에서 제조된 1-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 3-(트리플루오로메틸)-4-모포리노벤조산(41 mg, 0.2 mmol)을 넣는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:38%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.59 (br, 1H), 8.28~8.26 (t, 2H), 8.18~8.16 (d, J = 3.47 Hz, 1H), 8.10~8.07 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 8.01~7.94 (m, 3H), 7.69~7.64 (m, 3H), 6.98~6.97 ( d, J = 3.36 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.75~3.72 (t, 4H), 2.99~2.96 (t, 4H).
<실시예 7> 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-5-모포리노벤즈아미도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00034
상기 실시예 1의 단계 2에서 제조된 1-(5-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리 딘-5-메틸 에스테르(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 3-(트리플루오로메틸)-4-모포리노벤조산(41 mg, 0.2 mmol)을 넣는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:42%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.58 (br, 1H), 8.18~8.17 (d, J = 3.45 Hz, 1H), 8.10~8.07 ( d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.01~7.95 (m, 3H), 7.90~7.88 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.74~7.65 (t, 4H), 7.42 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.75~3.72 (t, 4H), 2.99~2.96 (t, 4H).
<실시예 8> 1-(4-(5-(벤질카바모일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-1-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
Figure 112008075463771-PAT00035
단계 1: N -벤질-1-(4-니트로페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카복사마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 제조된 1-(5-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(50 mg, 0.2 mmol)에 벤질아민(1 mL)을 넣고 50 ℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 종결 후, 실온으로 식힌 다음 1 N HCl용액으로 pH 5~6으로 조정하여 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하고 에테르로 재결정하여 목적화합물 을 얻었다(수율:98%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9.30~9.26 (t, NH), 8.46~8.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.33~8.27 (m, 2H), 8.03~7.97 (t, 3H), 7.37~7.21 (m, 5H), 7.03~7.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.54~4.52 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
단계 2: 1-(4-(5-(벤질카바모일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-1-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-벤질-1-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트(16 mg, 0.1 mmol)를 넣고 THF(5 mL)를 넣어 용해시켰다. 이후 질소 치환하에 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 종결 후, 감압 증류하여 THF를 제거하고 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 목적화합물을 얻었다(수율:39%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9.72 (br, 1H), 9.24~9.22 (t, 1H), 8.20~8.17 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18~8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11~8.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.07~8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97~7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71~7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60~7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38~7.29 (m, 6H), 7.25~7.23 (m, 1H), 6.91~6.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.54~4.52 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
<실시예 9> 1-(4-(5-(벤질카바모일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아의 제조
Figure 112008075463771-PAT00036
상기 실시예 8의 단계 1에서 제조된 N-벤질-1-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 대신 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트(9 ㎕, 0.1 mmol)를 넣는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:43%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9.71 (s, 1H), 9.26~9.22 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20~8.16 ( dd, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11~8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07~8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97~7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71~7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60~7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37~7.29 (m, 6H), 7.25~7.21 (m, 1H), 6.91~6.89 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.54~4.52 (d, J = 6.12 Hz, 2H).
<실시예 10> 1-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)- N -벤질- 1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카복사마이드의 제조
Figure 112008075463771-PAT00037
상기 실시예 8의 단계 1에서 제조된 N-벤질-1-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산(26 mg, 0.1 mmol), HOBT(17 mg, 0.1 mmol), EDCI(28 mg, 0.2 mmol), TEA(0.02 mL, 0.2 mmol), DMF(5 mL)를 넣는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:33%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.74 (br, 1H), 9.26~9.22 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31~8.29 ( d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16~8.09 (m, 1H), 8.01~7.90 (m, 3H), 7.69~7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34~7.21 (m, 6H), 6.93~6.71 (m, 1H), 5.39 (br, 1H), 4.54~4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
<실시예 11> 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-5-모폴리노벤즈아미도)페닐)- N -벤질-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카복사마이드의 제조
Figure 112008075463771-PAT00038
상기 실시예 8의 단계 1에서 제조된 N-벤질-1-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 3-(트리플루오로메틸)-5-모폴리노벤조산(32 mg, 0.1 mmol)을 넣는 것을 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:47%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.57 (br, 1H), 9.27~9.21(t, 1H), 8.15~8.09 (m, 1H), 8.00~7.90 (m, 3H), 7.74~7.65 (t, 3H), 7.41~7.29 (m, 4H), 7.25~7.21 (t, 1H), 6.93~6.91 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.82~6.71 (m, 1H), 4.60~4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79~3.78 (t, 4H), 2.99~2.96 (t, 4H).
<실시예 12> 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)- N -벤질-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카복사마이드의 제조
Figure 112008075463771-PAT00039
상기 실시예 8의 단계 1에서 제조된 N-벤질-1-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 3-트리플루오로메틸벤조산(26 mg, 0.1 mmol)을 넣는 것을 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:31%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.70 (br, 1H), 9.28~9.24 (t, 1H), 8.32~8.28 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.15~8.09 (m, 2H), 8.03~7.96 (m, 4H), 7.84~7.79 (t, 1H), 7.69~7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37~7.23 (m, 5H), 6.93~6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.54~4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
<실시예 13> 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-4-모폴리노벤즈아미도)페닐)- N -벤질-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카복사마이드의 제조
Figure 112008075463771-PAT00040
상기 실시예 8의 단계 1에서 제조된 N-벤질-1-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 3-(트리플루오로메틸)-4-모폴리노벤조산(32 mg, 0.1 mmol)을 넣는 것을 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:45%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.59 (br, 1H), 9.28~9.24 (t, 1H), 8.28~8.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.14~8.09 (m, 2H), 8.01~7.90(m, 3H), 7.69~7.56 (m, 3H), 7.37~7.29 (m, 4H), 7.25~7.21 (m, 1H), 6.92~9.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.54~4.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.74~3.72 (t, 4H), 2.97~2.95 (t, 4H).
<실시예 14> 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00041
단계 1: 1-(4-아미노페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카복사마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 제조된 1-(5-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(100 mg, 0.4 mmol)에 암모니아수(1 mL)를 넣고 60 ℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 종결 후 감압증류하여 목적화합물을 얻었다(수율:65%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8.06 (br, NH), 7.94~7.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.90~7.86 (t , 2H), 7.47 (br, NH), 7.24~7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82~6.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.74~6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.40 (br, NH2).
단계 2: 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
상기 단계 1에서 제조된 1-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드(20 mg, 0.1 mmol)에 3-트리플루오로메틸 벤조산(30 mg, 0.2 mmol), 하이드록시벤조트리아졸(22 mg, 0.2 mmol), EDCI(35 mg, 0.2 mmol), TEA(0.03 mL, 0.2 mmol), DMF(5 mL)를 넣는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:31%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.71(br, NH), 8.32~8.29 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.19~8.18 ( d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.11~8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03~7.89 (m, 4H), 7.84~7.79 (t, 2H), 6.99~6.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
<실시예 15> 1-(4-(5-카바모일-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아의 제조
Figure 112008075463771-PAT00042
상기 실시예 14의 단계 1에서 제조된 1-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 대신 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트(17 mg, 0.1 mmol)를 넣는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:33%).
1H NMR (300 MHz,DMSOd6) δ 9.16 (br, 1H), 8.12~8.09 (m, 2H), 8.04~8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95~7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.909~7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69~7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58~7.52 (t, 4H), 7.38~7.34 (dd, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95~6.88 (dd, J = 3.15 Hz, 1H).
<실시예 16> 1-(4-(5-카바모일-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-1-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
Figure 112008075463771-PAT00043
상기 실시예 14의 단계 1에서 제조된 1-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트(21 mg, 0.1 mmol)를 넣는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:39%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.14~8.07 (m, 3H), 8.05~8.02 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98~7.93 (t, 1H), 7.71~7.65 (m, 4H), 7.62~7.53 (m, 3H), 6.96~6.89 (dd, J = 3.2 Hz, J = 3.4 Hz, 1H).
<실시예 17> 1-(4-(5-카바모일-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아의 제조
Figure 112008075463771-PAT00044
상기 실시예 14의 단계 1에서 제조된 1-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피 리딘-5-카복사마이드(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 대신 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트(17 mg, 0.1 mmol)를 넣는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:29%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9.73 (br, NH), 8.54 (s, 1H), 8.20~8.16 (dd, J =2 .1 Hz, 1H), 8.13~8.06 (m, 1H), 8.05~8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95~7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70~7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60~7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.5 (s, 1H) , 7.37~7.29 (m, 2H ), 6.95~6.89 (dd, J = 2.8 Hz, 1H).
<실시예 18> 1-(3-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00045
단계 1: 1-(3-니트로페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
상기 제조예에서 제조된 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(528 mg, 3.0 mmol)에
제조예에서 제조된 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(528 mg, 3.0 mmol)에 1-요오도-4-니트로벤젠 대신 1-요오도-3-니트로벤젠(1.5 g, 6.0 mmol)을 넣는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수해하여 목적화합물 을 얻었다(수율:66%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8.45(s, 1H), 8.35~8.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.31~8.28 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.21~8.16 (t, 2H), 8.00~7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93~7.87 (t, 1H), 7.06~7.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.9(s, 3H).
단계 2: 1-(3-아미노페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
상기 단계 1에서 제조된 1-(3-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르를 이용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:59%)
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8.08~8.06 (t, 1H) , 8.03 (s, 1H), 7.96~7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24~7.18 (t, 1H), 6.93~6.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H), 6.70~6.68(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64~6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.48 (br, NH2), 3.89 (s, 3H).
단계 3: 1-(3-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
상기 단계 2에서 제조된 1-(3-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(17 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으 로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:31%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.18~8.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.12~8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99~7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71~7.60 (m, 2H ), 7.56~7.45 (m, 2H), 7.32~7.26 (m, 1H), 6.99~6.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
<실시예 19> 1-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-메틸 에스테르의 제조
Figure 112008075463771-PAT00046
상기 단계 2에서 제조된 1-(3-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르(20 mg, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-트리플루오로벤조산(33 mg, 0.2 mmol), HOBT(22 mg, 0.2 mmol), EDCI(35 mg, 0.2 mmol), TEA(0.03 mL, 0.2 mmol), DMF(6 ml)를 넣는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율:33%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.78 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30~8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.21~8.20 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.17~8.11 (t, 2H), 8.00~7.9 5(t, 2H), 7.85~7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02~7.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H).
<실험예> 시험관내 흑색종 항증식 활성 측정
본 발명에 따른 화합물의 흑색종 항증식 활성을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
측정 대상은 흑색종 세포인 A375P 세포주를 사용하였으며, 상기 A375P 세포주는 ATCC 사이트에서 구입하였다. 상기 세포주를 DMEM 담체(medium)에 넣고 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신을 넣은 후 실험군으로서 실시예 4, 8, 9, 10 및 14에서 제조한 화합물을 투여하였으며, 비교군으로서 종래 사용되는 흑색종 치료제인 소라페닙(Sorafenib)을 투여하고, 5% CO2, 37 ℃에서 배양하였다. 이후 0.05% 트립신-0.02% EDTA로 취하여 웰(well)당 5×103개로 96웰 플레이트에 시딩(seeding)하였다. 세포의 생존력(viability) 측정은 MTT 환원 실험을 통하여 수행하였으며, 상기 MTT 실험은 CellTiter 96(Promega)을 사용하여 수행하였다. 구체적으로 EnVision 2103을 사용해 590 nm 파장에서 리딩(reading)하였으며, IC50는 GraphPad Prism 4.0의 소프트웨어를 사용하여 계산하였다
측정결과를 표 2에 나타내었다.
구분 화합물 구조 IC50 (μM)
실시예 4
Figure 112008075463771-PAT00047
 0.3
실시예 8
Figure 112008075463771-PAT00048
 0.6
실시예 9
Figure 112008075463771-PAT00049
 0.1
실시예 10
Figure 112008075463771-PAT00050
 0.7
실시예 14
Figure 112008075463771-PAT00051
 0.7
비교예(소라페닙)
Figure 112008075463771-PAT00052
 5.0
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 흑색종 세포에 대하여 0.3~0.7 μM의 IC50을 나타냄으로써 뛰어난 흑색종 항증식 활성을 나타내며, 종래 흑색종 치료제로 사용되는 소라페닙(5.0 μM)에 비하여 10배 이상의 흑색종 항증식 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 흑색종 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 정제의 제조
활성성분 100 ㎎
옥수수 전분 68 ㎎
락토오즈 90 ㎎
미세결정질 셀룰로즈 40 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
통상적인 정제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합하고 교반한 후, 과립화하였다. 건조후 타정기를 사용하여 정제를 제조하였다.
<제제예 2> 캅셀제의 제조
활성성분 80 ㎎
옥수수 전분 68 ㎎
락토오즈 90 ㎎
미세결정질 셀룰로즈 60 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
통상적인 캅셀제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합한 후 적절한 크기의 젤라틴 캅셀에 충진하여 목적하는 캅셀제를 제조하였다.
<제제예 2> 주사제의 제조
활성성분 50 ㎎
소듐 메타비설파이트 1.5 ㎎
메틸 파라벤 1.0 ㎎
프로필 파라벤 0.1 ㎎
주사용 정제수 적당량
통상적인 주사제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 비등수에 교반하면서 용해시킨 후, 냉각시켜 2 ㎖ 용량의 멸균 바이알에 충진하고, 적당량의 주사용 정제수를 2 ㎖가 되도록 보충하여 주사제를 제조하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112008075463771-PAT00053
    (상기 화학식 1에서,
    R1은 -COOR, 벤질아미드 또는 아세틸아미드이고, 이때 R은 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄알킬이고,
    R2는 -CONH-R3 또는 -CO-R4이고, 이때 R3 및 R4는 독립적으로 또는 선택적으로 수소, 트리플루오로메틸, 할로겐 및 모르포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5~C8의 아릴이다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 메틸카르복실, 에틸카르복실, 벤질아미드 또는 아세틸아미드이고, R2는 -CONH-R3 또는 -CO-R4이고, 이때 R3 및 R4는 독립적으로 또 는 선택적으로 수소, 트리플루오로메틸, 플루오린, 염소 및 모르포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체는
    (1) 1-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
    (2) 1-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
    (3) 1-(4-(3-(2,3-디클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
    (4) 1-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b] 피리딘-5-메틸 에스테르;
    (5) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
    (6) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-4-모포리노벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
    (7) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-5-모포리노벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
    (8) 1-(4-(5-(벤질카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    (9) 1-(4-(5-(벤질카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;
    (10) 1-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-N-벤질-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드;
    (11) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-5-모폴리노벤즈아미도)페닐)-N-벤질-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드;
    (12) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-N-벤질-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드;
    (13) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)-4-모폴리노벤즈아미도)페닐)-N-벤질-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사마이드;
    (14) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르;
    (15) 1-(4-(5-카바모일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
    (16) 1-(4-(5-카바모일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    (17) 1-(4-(5-카바모일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;
    (18) 1-(3-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르; 및
    (19) 1-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-메틸 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물에 1-요오도-4-니트로벤젠을 커플링 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물에 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르포린 또는 피페라진이 치환된 페닐카르복시산 또는 아민유도체를 커플링 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 제1항의 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112008075463771-PAT00054
    .
    (상기 반응식 1에서, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같으며, 화학식 1a 및 1b는 화학식 1에 포함된다)
  5. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물에 1-요오도-4-니트로벤젠을 커플링 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물에 벤질아민을 이용하여 에스테르 형태가 벤질아미드 형태로 치환된 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2-1); 및
    상기 단계 2-1에서 제조된 화학식 5의 화합물에 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르포린 또는 피페라진이 치환된 페닐카르복시산 또는 아민유도체를 커플링 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 제1항의 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112008075463771-PAT00055
    .
    (상기 반응식 2에서, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같으며, 화학식 1c 및 1d는 화학식 1에 포함된다)
  6. 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물에 1-요오도-4-니트로벤젠을 커플링 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물에 암모니아를 이용하여 에스테르 형태가 아미드 형태로 치환된 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2-2); 및
    상기 단계 2-1에서 제조된 화학식 5의 화합물에 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르포린 또는 피페라진이 치환된 페닐카르복시산 또는 아민유도체를 커플링 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 제1항의 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112008075463771-PAT00056
    .
    (상기 반응식 3에서, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같으며, 화학식 1e 및 1f는 화학식 1에 포함된다)
  7. 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물에 1-요오도-3-니트로벤젠을 커플링 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 1');
    상기 단계 1'에서 제조된 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 8의 화합물 을 제조하는 단계(단계 2'); 및
    상기 단계 2'에서 제조된 화학식 8의 화합물에 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르포린 또는 피페라진이 치환된 페닐카르복시산 또는 아민유도체를 커플링 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3')를 포함하는 제1항의 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112008075463771-PAT00057
    .
    (상기 반응식 3에서, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같으며, 화학식 1g 및 1h는 화학식 1에 포함된다)
  8. 제1항의 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 흑색종 세포주에 대하여 항증식활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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