KR101106050B1 - 아미노퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

아미노퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부암 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 흑색종 (melanoma) 종양 세포에 대하여 우수한 항증식 효능을 나타내므로, 피부암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112009018061177-pat00001
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 명세서 중에 정의한 바와 같다.

Description

아미노퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 {AMINOQUINOLINE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 흑색종 (melanoma) 종양 세포에 대하여 우수한 항증식 효능을 나타내는 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부암 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
피부암은 피부에서 발생되는 모든 암을 총칭하는 것으로서, 대표적인 것으로는 기저세포암, 편평상피암, 흑색종 등을 들 수 있다. 흑색종은 피부에 생기는 피부암으로서, 멜라닌 세포가 존재하는 어느 부위에나 생기지만, 특히 피부에 가장 많이 나타난다. 일반적으로 백인에게서 흔히 발생하고 동양인이나 흑인에게서는 드물게 발생되지만, 야외에서 일을 많이 하는 경우에는 발병의 위험성이 높다. 흑색종의 원인은 정확하게 밝혀지지 않았지만, 멜라닌 색소를 만들어내는 피부 세포인 멜라노사이트 (melanocyte)나 모반 세포가 악성화된 종양이라고 알려져 있으며, 어떤 가족 군에서는 유전적인 소인이 나타나기도 한다. 악성 흑색종은 대개 가려움증 이나 통증과 같은 자각 증상이 없고, 황갈색이나 검은색을 띄는 반점이나 결절로 나타나므로, 자가 진단이 어렵다.
악성 흑색종은 다른 피부암에 비하여 예후가 나쁜 악성 피부 종양이므로 조기 진단 및 치료가 매우 중요하다. 치료는 수술을 통하여 병변을 절제하는데, 만약 절제술이 완전하지 않거나 불가능할 경우에는 화학요법, 레이저요법, 방사선요법 등을 시행하지만, 아직까지 수술 이외에는 확실한 치료법이 없는 것으로 알려져 있다.
초기 단계 흑색종은 외과 수술로 치료가 가능하지만, 다른 장기(organs)로 전이된 흑색종 세포는 현존하는 모든 치료제에 대하여 저항성을 가진다. 현재까지 개발된 치료제는 근본적인 치료제가 아닌 증상 완화제의 성격을 가지며, 여러 가지 부작용을 수반한다. 진전된 흑색종에 대한 화학요법제 영역에서 다카바진(Dacarbazine, DTIC)은 지난 30년 동안에 유일하게 FDA 승인을 받은 의약품이지만, 환자들에게 5% 미만의 완치율을 제공할 뿐이다 (Anderson, C. M 외, Oncol. 1995, 9, 1149; Serrone, L. 외, J. Exp. Clin. Cancer Res. 2000, 19, 21). 전이 흑색종은 DTIC, 테모졸로미드(Temozolomide) 등과 같은 트리아진(triazine)계 (Chang, J. 외, Eur. J. Cancer 1994, A, 2093; Fletcher, W. S. 외, Am. J. Clin. Oncol. 1993, 16, 359), 카무스틴(Carmustine, BCNU), 로무스틴(Lomustine, CCNU), 포테무스틴(Fotemustine) 등과 같은 니트로소우레아(nitrosourea)계 (Madajewicz, S. 외, Cancer 1981, 47, 653; Avril, M. F. 외, J. Clin. Oncol. 2004, 22, 1118), 시스플라틴(cisplatin)과 에토포시드(etoposide)의 조합 요법(combination therapies) (Franciosi, V. 외, Cancer 1999, 85, 1599; Mandara, M. 외, Expert Rev. Anticancer Ther. 2006, 6, 121) 등에 대하여 여전히 저항성을 가진다. 진전된 전이 흑색종 환자는 평균 1년 이내의 생존 시간을 가지며, 5년 생존율은 15% 미만이다 (Carlson, J. A. 외, J. Am. Acad. Dermatol. 2005, 52, 743; Atallah, E. 외, Curr. Treat. Options Oncol. 2005, 6, 185; Gogas, H. J. 외, Cancer 2007, 109, 455).
따라서, 부작용 유발 가능성이 적으면서 흑색종 종양 세포에 대한 항증식 효능이 우수하여, 피부암을 예방 또는 치료하는 데에 유용하게 사용될 수 있는 화합물의 개발이 시급한 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부암의 예방 또는 치료용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 부작용 유발 가능성이 적은 소분자 화합물인 아미노퀴놀린 화합물이 흑색종 종양 세포에 대하여 우수한 항증식 효능을 나타냄으로써, 피부암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 밝혀내어, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 상기한 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 의하여 달성된다.
Figure 112009018061177-pat00002
식 중에서,
R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
R3은 H 또는 C1-C6 알킬기이고,
R4는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
R5는 C1-C6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬; 니트로; 치환 또는 비치환 피페리디닐; 치환 또는 비치환 이미다졸릴; 치환 또는 비치환 이소옥사졸릴; 및 치환 또는 비치환 모폴리닐기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기로서, 상기 피페리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴 또는 모폴리닐기 상의 치환기는 하이드록시 또는 C1-C6 알킬기이다.
본 발명의 다른 목적들은 상기 화학식 1의 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부암 예방 또는 치료용 의약 조성물, 및 흑색종 종양 세포 증식 저해제를 제공하는 것에 의하여 달성된다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112009018061177-pat00003
식 중에서,
R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
R3은 H 또는 C1-C6 알킬기이고,
R4는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
R5는 C1-C6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 할 로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬; 니트로; 치환 또는 비치환 피페리디닐; 치환 또는 비치환 이미다졸릴; 치환 또는 비치환 이소옥사졸릴; 및 치환 또는 비치환 모폴리닐기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기로서, 상기 피페리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴 또는 모폴리닐기 상의 치환기는 하이드록시 또는 C1-C6 알킬기이다.
상기 화학식 1에 있어서, R1이 NHCOR4기인 경우, R4는 메틸기 또는 페닐기인 것이 가장 바람직하다.
또한, 상기 화학식 1에 있어서, R5는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬기로 치환된 페닐기, 니트로 치환 페닐기, 하이드록시 피페리디닐기로 치환된 페닐기, 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환 이미다졸릴기로 치환된 페닐기, 또는 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환 이소옥사졸릴기인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 아미노퀴놀린 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다:
(1a) 1-[4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
(1b) N-[4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1c) 1-[4-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
(1d) N-[4-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1e) N-[4-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1f) 1-[3-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
(1g) N-[3-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1h) 1-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
(1i) N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1j) N-[3-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1k) N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1l) N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1m) N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3,5-비스트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1n) N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-니트로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1o) N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1p) N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
(1q) N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2-클로로벤즈아마이드;
(1r) N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-5-메틸이소옥사졸-3-카르복시산 아마이드; 및
(1s) N-[3-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
이하에서는 상기 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물을 제조하는 방법의 구체적인 예를 반응식 1 및 2를 참조하여 설명한다.
제조 방법 1
하기 반응식 1에 예시된 바와 같이, R3이 수소(H)인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은,
(1) 하기 화학식 2의 화합물을 니트로화 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,
(2) 상기 단계 (1)에서 제조한 화학식 3의 화합물을 아미노페놀 화합물과 치환 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계,
(3) 상기 단계 (2)에서 제조한 화학식 4의 화합물을, 일반식 R5-NCO로 표시되는 이소시아네이트 화합물 또는 일반식 R5-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 커플링 반응시켜, 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계,
(4) 상기 단계 (3)에서 제조한 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화 학식 6의 화합물을 제조하는 단계, 및
(5) 상기 단계 (4)에서 제조한 화학식 6의 화합물을, 일반식 R4-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 아미드화 반응시켜, R3이 H인 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure 112009018061177-pat00004
Figure 112009018061177-pat00005
Figure 112009018061177-pat00006
Figure 112009018061177-pat00007
Figure 112009018061177-pat00008
Figure 112009018061177-pat00009
상기 화학식 2 내지 6 및 반응식 1에 있어서, R1, R2, R4 및 R5는 상기 화학식 1에 대하여 정의한 바와 같다.
제조 방법 2
하기 반응식 2에 예시된 바와 같이, R3이 알킬기(반응식 2에는 R3이 메틸기인 것으로 예시됨)인 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은,
(1) 상기 화학식 3의 화합물을 보호된 아미노페놀 화합물과 치환 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계,
(2) 상기 단계 (1)에서 제조한 화학식 7의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계,
(3) 상기 단계 (2)에서 제조한 화학식 8의 화합물을, 일반식 R4-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 아미드화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계,
(4) 상기 단계 (3)에서 제조한 화학식 9의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계, 및
(5) 상기 단계 (4)에서 제조한 화학식 10의 화합물을, 일반식 R5-NCO로 표시되는 이소시아네이트 화합물 또는 일반식 R5-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 커플링 반응시켜, R3이 알킬기인 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure 112009018061177-pat00010
Figure 112009018061177-pat00011
Figure 112009018061177-pat00012
Figure 112009018061177-pat00013
Figure 112009018061177-pat00014
상기 화학식 2 및 7 내지 10과, 반응식 2에 있어서, R1, R2, R4 및 R5는 상기 화학식 1에 대하여 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 본 발명 분야의 기술자에게 알려져 있는 통상의 방법에 따라 화학식 1의 화합물을 앞에서 예시한 무기산 또는 유기산 1종 이상과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식 R4-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물의 바람직한 예는 하기의 구조식으로 표시되는 것들이다.
Figure 112009018061177-pat00015
본 발명에 있어서, 상기 일반식 R5-NCO로 표시되는 이소시아네이트 화합물 또는 일반식 R5-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물의 바람직한 예로는 하기의 구조식으로 표시되는 것을 들 수 있다.
Figure 112009018061177-pat00016
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 흑색종 종양 세포의 증식을 억제하므로, 피부암의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부암 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 치료 효과를 나타낼 수 있는 피부암은 피부에서 발생되는 모든 암과 관련이 있는 질환들로서, 흑색종을 비롯하여 기저세포암, 편평상피암 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 유효성분인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 제형으로 제조될 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캡슐제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에, 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있고, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 예는 주사용 제형으로서, 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방 법에 따라 제제화할 수 있다.
유효성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 사람을 비롯한 포유동물에게 하루에 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
실시예
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 하 기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1-[4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아 (화합물 1a)의 제조
단계 (1): 4-클로로-8-니트로퀴놀린 (화학식 3 화합물)의 제조
Figure 112009018061177-pat00017
4-클로로퀴놀린 (5 g, 31 mmol)을 황산 (23 mL, 0.42 mol)에 용해시키고, 질산 (4.5 mL, 0.11 mol)을 0℃에서 천천히 적가한 다음, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되었을 때, 0℃로 냉각시키고, 1M 수산화암모늄으로 중화하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 혼합물을 관 크로마토그래피 법 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/3)으로 분리 정제하여, 흰색 고체로서 목적 화합물 3.55 g (수율 55.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, J=6.76 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.02 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.33 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.44 Hz, 1H), 8.93 (d, J=4.59 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 122.94, 124.33, 126.34, 127.41, 128.19, 140.81, 143.23, 148.96, 152.00.
단계 (2): 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민 (화학식 4 화합물)의 제조
Figure 112009018061177-pat00018
4-클로로-8-니트로퀴놀린 (176 mg, 0.85 mmol)과 4-아미노페놀(93 mg, 0.85 mmol)을 디메틸포름아마이드에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡사이드 1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액 (0.95 mL)을 상온에서 천천히 적가한 다음, 110℃에서 7시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 종결되었을 때, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 혼합물을 관 크로마토그래피 법 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2)으로 분리 정제하여, 적갈색 고체로서 목적 화합물 140.6 mg (수율 59.0%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 2H), 6.66 (d, J=5.54 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.16 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=1.37, 7.49 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.37, 9.81 Hz,1H), 8.79 (d, J=5.25 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 104.80, 116.27, 122.06, 122.59, 124.31, 124.43, 126.38, 140.95, 144.74, 145.31, 148.15, 153.60, 162.79.
단계 (3): 1-[4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오 로메틸페닐)우레아 (화학식 5 화합물)의 제조
Figure 112009018061177-pat00019
4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민 (7.5 mg, 0.027 mmol)과 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (11.8 mg, 0.054 mmol)를 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되었을 때, 감압 증류로 용매를 제거한 후, 흰색 고체 생성물을 여과하여, 목적 화합물 12.0 mg (수율 88.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.77 (d, J=5.24 Hz, 1H), 7.27 (d, J=17.11 Hz, 2H), 7.64-7.69 (m, 4H), 7.81 (t, J=8.06 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.00 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.00 Hz, 1H), 8.80 (d, J=5.22 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 105.92, 117.24, 120.90, 122.05, 122.78, 123.59, 124.24, 125.95, 126.10, 127.01, 127.31, 132.48, 137.92, 139.85, 140.31, 148.25, 148.48, 152.99, 154.31, 162.03.
단계 (4): 1-[4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아 (화학식 6 화합물/화합물 1a)의 제조
Figure 112009018061177-pat00020
1-[4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아 (12.0 mg, 0.027 mmol)와 염화주석(Ⅱ) (25.9 mg, 0.11 mmol)를 에탄올 (0.23 mL)에 용해시키고, 30분 동안 교반 환류시켰다. 반응이 종결되었을 때, 감압 증류로 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 갈색 고체 생성물을 여과하여, 목적 화합물 8.1 mg (수율 75.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.93 (s, 1H), 6.53 (d, J=5.06 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=1.38, 7.45 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.06, 6.87 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.57 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.32, 8.25 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 4H), 8.12 (d, J=2.42 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.07 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 104.23, 106.82, 109.32, 116.66, 116.72, 120.32, 121.13, 121.27, 122.19, 123.00, 126.75, 127.13, 131.91, 136.65, 138.73, 139.29, 145.15, 147.55, 148.61, 152.40, 161.21.
실시예 2: N-[4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1b)의 제조
단계 (3): N-[4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메 틸벤즈아마이드 (화학식 5 화합물)의 제조
Figure 112009018061177-pat00021
4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민 (103 mL, 0.46 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (62 mg, 0.46 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드 (EDCI) (102 mg, 0.53 mmol) 및 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 (103 mg, 0.46 mmol)을 디메틸포름아미드 (3.6 mL)에 용해시키고, 상온에서 트리에틸아민을 적가하고, 80℃에서 가열 교반하였다. 반응이 종결되었을 때, 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 혼합물을 관 크로마토그래피 법 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2)으로 분리 정제하여, 갈색 고체로서 목적 화합물 125 mg (수율 71.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.82 (t, J=1.50 Hz, 1H), 7.62-7.97 (m, 3H), 8.27 (dd, J=2.03, 13.17 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=1.21, 10.86 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.33, 8.47 Hz, 1H), 8.82 (d, J=5.24, 1H), 10.72 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 105.61, 121.41, 121.52, 122.36, 123.78, 123.97, 125.64, 126.20, 127.04, 127.09, 131.94, 133.38, 133.96, 134.64, 136.73, 139.85, 147.98, 149.17, 153.80, 161.30, 163.19.
단계 (4): N-[4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화학식 6 화합물: 화합물 1b)의 제조
Figure 112009018061177-pat00022
실시예 1의 단계 (4) (화학식 6/화합물 1a)와 동일한 방법으로 합성하여, 갈색 고체로서 목적 화합물을 얻었다.
수율: 26.0%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.00 (s, 2H), 6.60 (d, J=5.01 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.27 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 4H), 7.92-7.96 (m, 3H), 8.31 (d, J=8.33 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.02 Hz, 1H).
13C NMR (75MHz, DMSO-d6): δ 121.31, 121.56, 121.77, 121.77, 122.80, 122.90, 124.93, 126.95, 127.37, 127.57, 127.64, 127.75, 132.40, 133.83, 134.42, 134.44, 134.50, 136.54, 139.36, 146.05, 148.09.
실시예 3: 1-[4-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아 (단계 (5): 화합물 1c)의 제조
Figure 112009018061177-pat00023
실시예 2의 단계 (3) (화학식 5 화합물의 제조)과 동일한 방법으로 합성하여, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다.
수율: 81.0%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.28 (s, 3H), 6.69 (d, J=5.15 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.94 Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 5H), 7.98 (dd, J=1.16, 8.36 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.57 Hz, 1H), 8.71 (d, J=5.18 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 25.00, 105.10, 115.55, 117.24, 117.74, 120.91, 121.67, 121.84, 122.81, 123.58, 127.08, 127.31, 130.15, 132.48, 135.16, 137.53, 129.78, 140.02, 148.71, 150.20, 152.94, 162.20, 169.47.
실시예 4: N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1k)의 제조
단계 (1): [3-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-t-부틸카바메이트 (화학식 7 화합물)의 제조
Figure 112009018061177-pat00024
실시예 1의 단계 (2) (화학식 4)와 동일한 방법으로 합성하여, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다.
수율: 67.7%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 6.54 (d, J=5.17 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (t, J=7.65 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.46 Hz, 1H), 8.62 (d, J=8.43 Hz, 1H), 8.77 (d, J=5.15 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 15.21, 28.27, 80.87, 104.57, 111.76, 116.44, 122.22, 124.39, 124.46, 124.63, 126.26, 132.10, 138.30, 140.92, 148.09, 151.60, 152.62, 153.62, 161.25.
단계 (2): [3-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-t-부틸카바메이트 (화학식 8 화합물)의 제조
Figure 112009018061177-pat00025
[3-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-t-부틸카바메이트 (26.3 mg, 0.06 mmol)을 메탄올 (0.15 mL)에 용해시키고, 5% 팔라듐 차콜 (28.5 mg, 0.013 mmol)을 가한 다음, 수소 풍선을 사용하여, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되었을 때, 셀라이트를 이용하여 여과하여 팔라듐 차콜(charcoal)을 제거하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 혼합물을 관 크로마토그래피 법 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1/2)으로 분리 정제하여, 갈색 고체로서 목적 화합물 16.0 mg (수율 73.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.39 (d, J=5.06 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.84 (d, J=7.47 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.65 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.21 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.07 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 15.31, 28.33, 80.79, 103.68, 110.03, 110.87, 112.06, 115.88, 121.57, 125.02, 126.77, 131.90, 137.88, 139.81, 143.75, 148.15, 152.50, 152.58, 161.34.
단계 (3): [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-t-부틸카바메이트 (화학식 9 화합물)의 제조
Figure 112009018061177-pat00026
실시예 2의 단계 (3) (화학식 5)과 동일한 방법으로 합성하여, 흰색 고체로 서 목적 화합물을 얻었다.
수율: 82.0%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 6.54 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.32-7.33 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (t, J=8.04 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=1.24, 8.40 Hz, 1H), 8.66-8.69 (m, 2H), 9.51 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 14.74, 24.52, 28.03, 79.28, 104.13, 104.13, 110.66, 114.95, 115.78, 117.30, 120.15, 122.82, 126.69, 131.83, 134.75, 139.23, 139.55, 149.81, 151.46, 152.63, 160.67, 168.95.
단계 (4): [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 (화학식 10 화합물)의 제조
Figure 112009018061177-pat00027
[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-t-부틸카바메이트 (120 mg, 0.26 mmol)을 디클로메탄과 트리플루오로아세트산의 1:1 (부피비) 혼합물에 용해시키고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되었을 때, 1M 수산화나트륨으로 중화하였다. 디클로메탄과 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 갈색 고체 생성물을 여과 하여, 목적 화합물 86 mg (수율 88.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.90 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.50 (d, J=9.42 Hz, 1H), 6.57 (d, J=5.08 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.92 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.66-8.70 (m, 2H), 10.11 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 14.97, 25.02, 104.65, 106.69, 112.55, 115.51, 115.90, 117.68, 120.75, 127.01, 132.46, 135.21, 140.02, 149.30, 150.30, 152.58, 161.43, 169.41.
단계 (5): N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1k)의 제조
Figure 112009018061177-pat00028
실시예 2의 단계 (3) (화학식 5 화합물의 제조)과 동일한 방법으로 합성하여, 노란색 고체로서 목적 화합물을 얻었다.
수율: 91.0%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.62 (d, J=5.05 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.01 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.17 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.38 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.26 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.68-8.70 (m, 2H), 10.10 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.42, 24.99, 104.87, 113.53, 115.40, 117.76, 118.42, 120.74, 125.69, 127.20, 127.27, 127.42, 127.27, 132.15, 132.35, 133.75, 134.27, 134.48, 135.26, 138.83, 140.08, 150.19, 151.97, 161.12, 163.51, 169.37.
MS m/z 514.50 (M+H)+.
실시예 5 내지 19
상기 실시예 1 내지 4에 설명된 것과 유사한 방법으로 이하의 실시예 5 내지 19의 화합물을 얻었다. 이들 화합물의 구조 확인 결과는 다음과 같다.
실시예 5: N-[4-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1d)
수율: 42.3%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.73 (d, J=5.18 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.31, 6.90 Hz, 2H), 7.62 (t, J=16.12 Hz, 1H), 7.90-8.00 (m, 4H), 8.30 (dd, J=1.89, 8.42 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.86 Hz, 1H), 8.69 (d, J=7.67 Hz, 1H), 8.73 (d, J=5.16 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 25.02, 105.39, 115.53, 120.99, 121.85, 122.85, 124.53, 124.64, 126.78, 127.17, 127.99, 128.04, 130.25, 132.47, 133.89, 134.27, 134.52, 135.21, 136.90, 139.72, 142.39, 153.16, 161.97, 163.68, 169.45.
실시예 6: N-[4-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1e)
수율: 61.4%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.76 (d, J=5.17 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.94 Hz, 1H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.94-7.96 (m, 3H), 8.04-8.07 (m, 3H), 8.28-8.31 (m 1H), 8.42 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.20 Hz, 1H), 8.82 (d, J=7.55 Hz, 1H), 10.70 (s ,1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 105.58, 116.19, 117.56, 120.97, 121.85, 122.84, 127.00, 127.23, 127.48, 129.53, 132.43, 132.65, 133.86, 134.47, 134.87, 136.99, 140.28, 150.05, 150.64, 162.16, 163.63, 164.95.
MS m/z 562.50 (M+H)+.
실시예 7: 1-[3-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아 (화합물 1f)
수율: 85.0%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.97 (s, 2H), 6.67 (d, J=5.06 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.07, 8.02 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.01, 6.74 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.42 (t, J=16.22 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 8.07 (d, J=1.91 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.01 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.25 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 105.83, 107.34, 109.89, 110.78, 114.51, 115.75, 117.37, 121.91, 122.96, 123.66, 127.86, 131.02, 132.45, 139.40, 139.61, 141.69, 145.75, 148.12, 152.78, 155.24, 161.05.
실시예 8: N-[3-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1g)
수율: 65.1%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.69 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.01-7.36 (m, 2H), 7.51 (t, J=16.7 Hz, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.37 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.96 Hz, 1H), 10.66-10.70 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 106.23, 107.29, 109.93, 112.19, 116.39, 117.44, 122.00, 127.54, 127.59, 127.97, 131.02, 132.44, 133.90, 134.36, 134.53, 139.44, 141.01, 145.84, 148.14, 155.21, 160.91, 163.81, 170.81.
실시예 9: 1-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아 (화합물 1h)
수율: 31.0%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.24 (s, 3H), 6.77 (d, J=9.16 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=1.80, 7.80 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.44 (t, J=20.36 Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 4H), 7.97 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J=7.64 Hz, 1H), 8.74 (d, J=5.12 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 24.52, 105.38, 110.58, 114.27, 114.20, 115.72, 116.89, 117.25, 120.59, 122.50, 123.18, 126.52, 126.72, 130.63, 131.95, 134.74, 139.09, 139.63, 141.30, 149.69, 152.29, 154.21, 161.08, 168.92.
MS m/z 515.47 (M+H)+.
실시예 10: N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1i)
수율: 30.4%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.28 (s, 3H), 6.82 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.52-7.77 (m. 4H), 7.95 (t. J=17.63 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.57 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.68 (d, J=7.52 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.12 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 25.02, 1056.17, 112.86, 115.48, 116.72, 117.83, 117.93, 119.02, 121.14, 126.98, 127.32, 127.58, 131.16, 132.46, 133.90, 134.31, 134.57, 135.28, 140.16, 141.11, 150.22, 154.61, 161.46, 163.84, 169.45.
실시예 11: N-[3-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1j)
수율: 30.0%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.85 (d, J=5.13 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.52-7.73 (m, 7H), 7.79 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.02-8.10 (m, 2H), 8.53 (d, J=8.52 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.79-8.82 (m, 2H), 10.69 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 105.90, 112.39, 115.66, 116.24, 117.21, 117.52, 120.64, 126.79, 126.95, 127.01, 127.86, 128.54, 129.06, 130.71, 131.97, 132.20, 133.41, 133.82, 134.09, 134.35, 139.90, 140.63, 150.23, 154.04, 154.34, 161.18, 163.36, 164.52.
실시예 12: N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1l)
수율: 74.6%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.64 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.44 (d, J=10.06 Hz, 1H), 7.61-7.80 (m, 5H), 7.96 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=1.02, 8.42 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.89 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.68 (d, J=7.62 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.14 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 15.45, 25.00, 104.98, 113.52, 115.45, 117.84, 118.45, 120.78, 122.60, 124.63, 125.60, 126.21, 127.26, 128.67, 130.23, 132.28, 132.35, 135.27, 135.99, 138.95, 140.12, 150.28, 152.01, 161.12, 164.52, 169.42.
실시예 13: N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3,5-비스트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1m)
수율: 26.0%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.14 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 6.65 (d, J=5.08 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.81 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 3H), 8.02 (d, J=8.78 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.68 (d, J=7.76 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.09 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 15.47, 25.00, 105.04, 113.67, 115.45, 117.87, 118.58, 120.79, 121.74, 125.36, 126.01, 127.30, 128.98, 130.30, 130.74, 131.19, 131.63, 132.44, 135.27, 137.33, 138.59, 140.14, 150.28, 152.09, 161.10, 163.02, 169.44.
MS m/z 548.53 (M+H)+.
실시예 14: N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-니트로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1n)
수율: 44.2%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.12 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 6.62 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 4H), 8.00 (d, J=8.33 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.45 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.66 Hz, 1H), 8.70 (d, J=5.14 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 15.43, 24.94, 104.98, 113.57, 115.52, 117.93, 118.53, 120.76, 121.64, 122.08, 124.12, 126.13, 126.18, 127.28, 127.68, 132.46, 134.25, 135.16, 138.483, 139.12, 140.111, 149.12, 150.30, 152.04.
실시예 15: N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1o)
수율: 41.0%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42-4.49 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.66-3.69 (m, 4H), 4.71 (d, J=3.92 Hz, 1H), 6.62 (d, J=5.06 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.18 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 4H), 8.02 (d, J=8.35 Hz, 1H), 8.67-8.71 (m, 2H), 10.11 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 14.95, 24.51, 33.39, 45.62, 65.62, 104.43, 112.79, 113.16, 113.58, 114.97, 117.36, 117.44, 118.08, 120.26, 122.75, 125.02, 126.76, 131.80, 134.76, 136.39, 138.51, 139.23, 139.61, 149.80, 151.08, 151.46, 160.65, 164.59, 168.96.
실시예 16: N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1p)
수율: 40.0%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 6.62 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.15 Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 3H), 7.99 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.70 Hz, 1H), 8.70 (d, J=5.12 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 14.00, 15.47, 25.00, 104.99, 113.55, 114.69, 115.45, 117.85, 118.47, 119.67, 120.78, 122.30, 123.04, 125.84, 127.28, 131.15, 131.48, 132.42, 135.27, 135.70, 137.78, 138.20, 138.74, 139.44, 140.13, 150.26, 152.07, 161.11, 163.71, 169.44.
실시예 17: N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2-클로로벤즈아마이드 (화합물 1q)
수율: 28.9%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 6.62 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 8.00 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.65-8.78 (m, 4H), 10.11 (s, 1H), 10.85 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 14.98, 24.50, 104.47, 112.27, 114.96, 117.29, 120.23, 122.74, 125.50, 126.79, 127.31, 132.13, 134.77, 137.96, 139.62, 142.96, 148.47, 149.48, 149.80, 151.62, 160.50, 162.81, 168.93.
실시예 18: N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-5-메틸이소 옥사졸-3-카르복시산 아마이드 (화합물 1r)
수율: 73.7%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.61-6.63 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 8.00 (d, J=7.50 Hz, 1H), 8.67-8.71 (m, 2H), 10.11 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 12.28, 15.42, 24.95, 102.01, 104.91, 113.54, 115.55, 117.93, 118.52, 120.72, 126.05, 127.26, 132.43, 135.15, 138.09, 140.09, 150.34, 151.90, 158.01, 159.50, 161.03, 169.61, 172.07.
실시예 19: N-[3-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 1s)
수율: 44.0%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 6.67 (d, J=5.16 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.60-7.74 (m, 7H), 7.91 (d, J=8.44 Hz, 1H), 8.02-8.04 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.44 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.16 Hz, 1H), 8.80 (d, J=7.64 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.47, 100.84, 105.17, 113.56, 116.12, 117.72, 118.54, 120.75, 121.72, 124.44, 125.76, 126.97, 127.39, 127.50, 129.20, 129.55, 132.44, 132.68, 133.83, 134.33, 134.49, 134.59, 134.85, 138.82, 140.34, 150.76, 151.93, 161.31, 163.63, 165.01.
실시예 20: 흑색종 종양 세포에 대한 항증식 효능 실험
Dulbecco's Modified Eagle (DMEM) 배지에 10% 소태아 혈청(fetal bovine serum, FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin)을 넣고, ATCC에서 구입한 A375P 종양 세포를 상기 배지 내에서 37℃의 5% CO2 분위기에서 배양(incubation)하였다. A375P 세포를 0.05% 트립신(trypsin)-0.02% 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA)으로 취하여, 96 웰 플레이트의 웰(well)에 5ㅧ103개/웰로 시딩(seeding)하고, 보편적인 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, MTT] reduction assay로 세포의 생존력(viability)을 측정하였다. MTT 효능 실험에서는 CellTiter 96ㄾAssay (Promega)의 사용법에 따라 웰 당 15 μL의 염료 (dye)를 넣고, 2시간 동안 배양한 다음, 종료 용액(stop solution) 100 μL를 넣고 24시간 후에 판독한다. 플레이팅(plating)을 하고 하루가 지난 후에 화합물로 처리한다. 화합물로 처리할 때에는, 10 mM의 저장 용액(stock solution)을 준비하여, 디메틸 술폭사이드 (DMSO)에 3분의 1로 점차적으로 희석하고, 12 포인트(point)로 시험 용액(test compound) 플레이트를 준비하여, 0.5 μL를 넣는다 (최종 농도 DMSO 0.5%). EnVision 2103(Perkin Elmer Boston, MA, US)을 사용하여, 590 nm 파장에서 흡광도를 판독하고, 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism 4.0) 소프트웨어를 사용하여 GI50 값을 계산하였다.
본 발명의 실시예 화합물들과 대조물질의, A375 흑색종(melanoma) 종양 세포 및 HS27 섬유아세포(fibroblast) 증식을 50% 저해하는 것을 나타내는 GI50 값을 하기 표 1a 내지 1b에 나타내었다. 대조물질로는 흑색종 종양 세포에 대하여 우수한 항증식 효능을 지닌 물질로 알려져 있는 소라페닙(sorafenib, BAY43-9006, Nexavar)을 사용하였다.
Figure 112009018061177-pat00029
Figure 112009018061177-pat00030
상기 표 1a 내지 1b에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 19개 화합물 중에서 14개 화합물이 A375 흑색종 종양 세포에 대하여 대조물질인 소라페닙 (GI50=5.58 μM) 보다 우수한 항증식 효능을 나타내었으며, 13개 화합물이 HS27 섬유아세포의 증식을 저해하지 않는 우수한 선택성을 나타내었다. 특히 화합물 1e, 1j, 1m, 1n은 GI50 값이 0.77-0.80μM로서 A375 흑색종 종양 세포에 대하여 탁월한 항증식 효능을 나타내었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 흑색종 종양 세포에 대하여 우수한 항증식 효능을 나타내므로, 피부암 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112011040050443-pat00031
    식 중에서,
    R1은 NH2 또는 NHCOR4기로서, 퀴놀린 고리의 8번 위치에 위치하고,
    R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
    R3은 H 또는 C1-C6 알킬기이고,
    R4는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
    R5는 C1-C6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬; 니트로; 치환 또는 비치환 피페리디닐; 치환 또는 비치환 이미다졸릴; 치환 또는 비치환 이소옥사졸릴; 및 치환 또는 비치환 모폴리닐기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기로서, 상기 피페리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴 또는 모폴리닐기 상의 치환기는 하이드록시 또는 C1-C6 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R4는 메틸기 또는 페닐기인 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R5는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 페닐기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬기로 치환된 페닐기; 니트로 치환 페닐기; 하이드록시 피페리디닐기로 치환된 페닐기; 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환 이미다졸릴기로 치환된 페닐기; 또는 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환 이소옥사졸릴기인 것인 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    1-[4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐) 우레아;
    N-[4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    1-[4-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    N-[4-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    N-[4-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    1-[3-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    N-[3-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    1-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    N-[3-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-클로로-3-트리플루오 로메틸벤즈아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3,5-비스트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-니트로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2-클로로벤즈아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-5-메틸이소옥사졸-3-카르복시산 아마이드; 및
    N-[3-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레 인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. (1) 하기 화학식 2의 화합물을 니트로화 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,
    (2) 단계 (1)에서 제조한 화학식 3의 화합물을 아미노페놀 화합물과 치환 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계,
    (3) 단계 (2)에서 제조한 화학식 4의 화합물을, 일반식 R5-NCO로 표시되는 이소시아네이트 화합물 또는 일반식 R5-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 커플링 반응시켜, 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계,
    (4) 단계 (3)에서 제조한 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계, 및
    (5) 단계 (4)에서 제조한 화학식 6의 화합물을, 일반식 R4-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 아미드화 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112009018061177-pat00032
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    Figure 112009018061177-pat00034
    [화학식 4]
    Figure 112009018061177-pat00035
    [화학식 5]
    Figure 112009018061177-pat00036
    [화학식 6]
    Figure 112009018061177-pat00037
    식 중에서,
    R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
    R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
    R3은 H이고,
    R4는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
    R5는 C1-C6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬; 니트로; 치환 또는 비치환 피페리디닐; 치환 또는 비치환 이미다졸릴; 치환 또는 비치환 이소옥사졸릴; 및 치환 또는 비치환 모폴리닐기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기로서, 상기 피페리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴 또는 모폴리닐기 상의 치환기는 하이드록시 또는 C1-C6 알킬기이다.
  7. (1) 하기 화학식 3의 화합물을 보호된 아미노페놀 화합물과 치환 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계,
    (2) 단계 (1)에서 제조한 화학식 7의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계,
    (3) 단계 (2)에서 제조한 상기 화학식 8의 화합물을, 일반식 R4-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 아미드화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계,
    (4) 단계 (3)에서 제조한 상기 화학식 9의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계, 및
    (5) 단계 (4)에서 제조한 상기 화학식 10의 화합물을, 일반식 R5-NCO로 표시되는 이소시아네이트 화합물 또는 일반식 R5-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 커플링 반응시켜, 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112009018061177-pat00038
    [화학식 3]
    Figure 112009018061177-pat00039
    [화학식 7]
    Figure 112009018061177-pat00040
    [화학식 8]
    Figure 112009018061177-pat00041
    [화학식 9]
    Figure 112009018061177-pat00042
    [화학식 10]
    Figure 112009018061177-pat00043
    식 중에서,
    R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
    R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
    R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
    R3은 C1-C6 알킬기이고,
    R4는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
    R5는 C1-C6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬; 니트로; 치환 또는 비치환 피페리디닐; 치환 또는 비치환 이미다졸릴; 치환 또는 비치환 이소옥사졸릴; 및 치환 또는 비치환 모폴리닐기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기로서, 상기 피페리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴 또는 모폴리닐기 상의 치환기는 하이드록시 또는 C1-C6 알킬기이다.
  8. 제1항에 따른 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부암의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 흑색종 종양 세포의 증식을 저해하는 것인 의약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 피부암은 기저세포암, 편평상피암 또는 흑색종인 것인 의약 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조성물의 총중량에 대하여 0.5 내지 10 중량％의 양으로 함유하는 것인 의약 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하루에 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중의 양으로 투여하기 위한 것인 의약 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 희석제, 활택제 또는 이들의 조합을 더 함유하는 의약 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 정제, 환제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제 및 과립제로 구성된 군에서 선택되는 경구 투여용 제형으로 제공되는 것인 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 결합제, 붕해제, 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제, 방부제, 안정화제, 수화제, 유화 촉진제 및 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 더 함유하는 것인 의약 조성물.
  16. 제8항에 있어서, 등장성 수용액 및 현탁액 중에서 선택되는 비경구 투여용 제형으로 제공되는 것인 의약 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 멸균된 제형으로 제공되는 것인 의약 조성물.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101338510B1 (ko) * 2011-12-09 2013-12-11 포항공과대학교 산학협력단 아미노퀴놀론 화합물을 포함하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물
CN104788366A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 王若文 Raf激酶抑制剂五氟化硫基芳基脲及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR950013850A (ko) * 1993-11-02 1995-06-15 제임스 엠, 루즈벨트 팽창기 조립체
US6143764A (en) * 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
KR20040030648A (ko) * 2001-05-31 2004-04-09 사노피-신델라보 아미노퀴놀린 및 아미노피리딘 유도체 및 아데노신 ａ３리간드로서의 이의 용도
US7135466B2 (en) 1999-12-24 2006-11-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US6384051B1 (en) * 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
DE60233736D1 (de) 2001-06-22 2009-10-29 Kirin Pharma K K Chinolinderivat und chinazolinderivat, die die selbstphosphorylierung des hepatocytus-proliferator-rezeptors hemmen, und diese enthaltende medizinische zusammensetzung
US20080161305A1 (en) 2005-04-06 2008-07-03 Exelixis, Inc. C-Met Modulators and Methods of Use
ATE528002T1 (de) 2006-05-19 2011-10-15 Bayer Pharma AG Pyridoncarboxamidderivate zur behandlung hyperproliferativer und angiogenese-vermittelter leiden

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR950013850A (ko) * 1993-11-02 1995-06-15 제임스 엠, 루즈벨트 팽창기 조립체
US6143764A (en) * 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
US7135466B2 (en) 1999-12-24 2006-11-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
KR20040030648A (ko) * 2001-05-31 2004-04-09 사노피-신델라보 아미노퀴놀린 및 아미노피리딘 유도체 및 아데노신 ａ３리간드로서의 이의 용도

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