KR20040030648A - 아미노퀴놀린 및 아미노피리딘 유도체 및 아데노신 ａ３리간드로서의 이의 용도 - Google Patents

아미노퀴놀린 및 아미노피리딘 유도체 및 아데노신 ａ３리간드로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 강력한 아데노신 A3수용체 리간드, 바람직하게는 길항제인 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, R4및 R5는 수소 원자이거나 함께 메틸렌디옥시기 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기, 하이드록시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,3-부타디에닐기를 형성한다.

Description

아미노퀴놀린 및 아미노피리딘 유도체 및 아데노신 Ａ３ 리간드로서의 이의 용도{AMINOQUINOLINE AND AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ADENOSINE A3 LIGANDS}
본 발명은 화학식(I)의 아데노신 A3수용체 리간드, 바람직하게는 길항제 및 이의 염, 용매화물 및 이성질체, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물, 화학식(I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성질체의 용도, 화학식(I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성질체의 제법에 관한 것이고 추가로, 화학식(II), (III) 및 (IV)의 신규 중간체 및 이의 제법에 관한 것이다.
아데노신은 여러 내인성 분자(ATP, NAD+, 핵산)의 널리 공지된 성분이다. 또한, 이것은 다수의 생리학적 과정에서 중요한 조절 역할을 한다. 심장 기능에 대한 아데노신의 효과는 이미 1929년에 밝혀졌다 (Drury and Szentgyorgyi, J Physiol 68:213, 1929). 그 수가 늘어나고 있는 아데노신에 의해 매개되는 생리학적 기능의 확인 및 신규 아데노신 수용체 서브타입의 발견은 특정 리간드의 치료학적 응용을 위한 가능성을 제공한다 (Poulse, S.A and Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).
지금까지, 아데노신에 대한 수용체는 3가지 주요 부류(A1, A2및 A3)로 분류되어 왔다. A1서브타입은 부분적으로는 Gi막 단백질과 커플링하여 아데닐레이트사이클라제를 억제하는데 관여하고, 부분적으로는 기타 2차 메신저 시스템에 영향을 준다. A2수용체 서브타입은 2개의 추가의 서브타입 A2a및 A2b로 세분될 수 있고, 이들 수용체는 아데닐레이트 사이클라제 활성을 자극한다. 일련의 A3수용체의 서열은 최근 래트 고환 cDNA 라이브러리로부터 확인되었다. 그 후, 이러한 서열은 신규 기능성 아데노신 수용체에 해당하는 것으로 입증되었다. A3수용체의 활성화는 또한 아데닐레이트 사이클라제의 억제, 포스포리파제 C 및 D의 자극을 담당하는 다수의 2차 메신저 시스템과 연관되어 있다.
아데노신 수용체는 다수의 기관에서 발견되며, 이러한 기관의 기능을 조절한다. A1및 A2a수용체 둘 모두는 중추 신경계 및 심혈관계에서 중요한 역할을 한다. CNS에 있어서, 아데노신은 A1수용체에 의해 매개되는 시냅스 전달물질의 방출을 억제한다. 심장에 있어서, A1수용체는 또한 아데노신의 수축력 감소 효과, 심박수 변동 효과 및 변전도 효과를 매개한다. 선조체에 비교적 많은 양으로 존재하는 아데노신 A2a수용체는 시냅스 전달을 조절하는데 있어서 도파민 수용체와의 기능적 상호작용을 나타낸다. 내피 세포 및 평활근 세포상의 A2a아데노신 수용체는 아데노신 유도된 혈관확장을 담당한다.
mRNA 확인에 기초해 볼 때, A2b아데노신 수용체는 상이한 조직에 광범위하게 분포되어 있다. 이들은 거의 모든 세포 유형에서 확인되었지만 이의 발현은 장및 방광에서 가장 높다. 이러한 서브타입은 또한 혈관 긴장의 조절에서 중요한 조절 기능을 지니며, 비만 세포의 기능에서 역할을 할 것이다.
조직 분포가 단백질 수준에서 검출되는 A1및 A2a수용체와 대조적으로 A2b및 A3수용체의 존재는 이의 mRNA 수준을 기초로 하여 검출된다. A3아데노신 수용체의 발현 수준은 다른 서브타입에 비해 낮고 고도로 종 의존성이다. A3아데노신 수용체는 주로 중추 신경계, 고환, 면역계에서 발현되고, 즉시형 과민성 반응에서 비만세포로부터 매개체 방출을 조절하는데 관여하는 것으로 여겨진다.
지금까지 문헌에 공개된 A3길항제는 플라보노이드, 1,4-디하이드로피리딘 유도체, 트리아졸로퀴나졸린, 티아졸로나프티리딘 및 티아졸로피리미딘의 그룹에 속한다. 본 발명은 아미노퀴놀린 구조를 갖는 신규 유형의 효과적인 A3길항제에 관한 것이다.
치료학적 용도를 위해서는 분자가 A1, A2a및 A2b서브타입의 아데노신 수용체에 결합하지 않거나 매우 고농도인 경우에만 결합한다는 것을 확인하는 것이 필수적이다. 본 발명은 A3서브타입의 아데노신 수용체에 높은 선택성을 갖는 화학식(I)의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 무엇보다도 A3수용체에 대해 강력한 길항 효과를 갖고 높은 선택성을 갖는, 즉 A1, A2a및 A2b수용체를 억제하는 것 보다 훨씬 낮은 농도에서 A3수용체를 억제하는 퀴놀린 구조를 갖는 A3리간드, 바람직하게는 길항제를 제조하는 데에 있다. 추가의 목적은 신규 화합물을 약용 물질로 개발할 수 있도록 안정성, 생체이용율, 치료 지수 및 독성 데이터를 제공하는 데에 있으며, 우수한 장 흡수로 인해 이러한 화합물은 경구 적용될 수 있다.
본 발명자는,
R1이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기이고,
R2가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기이고,
R3가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 티에닐기 또는 푸릴기이거나, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1 내지 3개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,
R4및 R5가 수소 원자이거나 함께 메틸렌디옥시기 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기, 하이드록시기 또는 할로겐원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,3-부타디에닐기를 형성하고,
R6가 수소 원자 또는 시아노기, 아미노카보닐기, C1-4알콕시카보닐기 또는 카복시기이고,
R7이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 또는 메틸렌디옥시기 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질기, 티에닐기 또는 푸릴기이거나, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1 내지 3개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,
X가 -CH2기, -NH- 기, -NR8- 기 (여기서, R8은 선형 또는 분지형 C1-4알킬기 또는 C3-6사이클로알킬기임) 또는 황 원자 또는 산소 원자 또는 설포기 또는 설폭시기이고,
n이 0, 1 또는 2인 화학식(I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성질체 및 상기 이성질체의 염, 용매화물이 상기 기준을 충족시키는 것을 밝혀내었다.
상기 열거된 치환기의 상세한 의미는 다음과 같다:
선형 또는 분지형 C1-4알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2차 부틸기, 3차 부틸기, 바람직하게는 에틸기 또는 메틸기를 의미한다.
선형 또는 분지형 C1-4알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 2차 부톡시기, 3차 부톡시기, 바람직하게는 에톡시 또는 메톡시기를 의미한다.
C3-6사이클로알킬기은 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기를 의미한다.
1,3-부타디에닐기는 (-CH=CH-CH=CH-) 기, 즉, R4및 R5치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리딘 고리인 벤조피리딘 고리 또는 보통명으로 퀴놀린 고리를 의미한다.
1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 헤테로방향족 고리는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진 및 1,3,4-트리아진 고리를 의미한다. 이러한 고리는 C1-4알킬기 또는 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
1개의 질소 원자와 1개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 헤테로방향족 고리는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸 고리를 의미한다. 이러한 고리는 C1-4알킬기 또는 일콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식(I)의 화합물의 염은 무기산 및 유기산 및 염기와의 염을 의미한다. 바람직한 염은 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 에탄설폰산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 시트르산과의 염, 및 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 에탄올아민과의 염이다.
용매화물은 다양한 용매, 예를 들어, 물 또는 에탄올의 용매화물을 의미한다.
화학식(I)의 화합물은 기하 및 광학 이성질현상을 나타내므로, 본 발명은 또한 기하 이성질체의 혼합물, 라세미 또는 광학 활성 기하 이성질체, 및 이의 염 및 용매화물에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 그룹은,
R1이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기이고,
R2가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기이고,
R3가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 티에닐기 또는 푸릴기이거나 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1 내지 3개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,
R9, R10, R11및 R12가 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 하이드록시기 또는 할로겐 원자이거나,
R9및 R12가 수소 원자이고 R10및 R11이 함께 메틸렌디옥시기를 형성하고,
R6가 수소 원자 또는 시아노기, 아미노카보닐기, C1-4알콕시카보닐기 또는 카복시기이고,
R7이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 또는 메틸렌디옥시기 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질기, 티에닐기 또는 푸릴기이거나, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1 내지 3개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,
X가 -CH2기, -NH- 기, -NR8- 기 (여기서, R8은 선형 또는 분지형 C1-4알킬기 또는 C3-6사이클로알킬기임) 또는 황 원자 또는 산소 원자 또는 설포기 또는 설폭시기이고,
n이 0, 1 또는 2인 화학식(IA)의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 광학 활성 이성질체 및 상기 광학 활성 이성질체의 염, 용매화물에 의해 형성된다.
화학식(IA)의 화합물의 바람직한 그룹은,
R1이 수소 원자 또는 메틸기이고,
R2가 수소 원자 또는 메틸기이고,
R3가 페닐기 또는 티에닐기 또는 푸릴기이고,
R9, R10, R11및 R12가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기 또는 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 하이드록시기 또는 할로겐 원자이거나,
R9및 R12가 수소 원자이고 R10및 R11이 함께 메틸렌디옥시기를 형성하고,
R6가 수소 원자 또는 시아노기이고,
R7이 4-메톡시페닐기, 3-메틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-티에틸기 또는 3-푸릴기이고,
X가 -NH- 기 또는 산소 원자이고,
n이 1인 화합물 및 이의 염, 용매화물, 광학 활성 이성질체 및 상기 광학 활성 이성질체의 염, 용매화물에 의해 형성된다.
특히 바람직한 화합물은 상기 기준을 따르는 하기 화합물 및 이의 염, 용매화물, 광학 활성 이성질체 및 상기 광학 활성 이성질체의 염, 용매화물이다:
3-메틸-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
4-메톡시-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
3-메톡시-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
3,4-메틸렌디옥시-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)티오펜-2-카복스아미드,
N-(4-[2-티에틸메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)티오펜-3-카복스아미드,
4-메톡시-N-(4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
3,4-메틸렌디옥시-N-(4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)-벤즈아미드,
N-(4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)푸란-2-카복스아미드,
N-(4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)티오펜-3-카복스아미드.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 이성질체, 염 및 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이는 바람직하게는 경구용 조성물이지만 흡입, 비경구 및 경피용 포뮬레이션이 또한 본 발명의 대상이다. 이러한 약제학적 조성물은 정제, 펠릿, 캡슐, 패취, 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 조성물, 무엇보다도 정제 및 캡슐이 바람직한 약제학적 형태이다.
상기 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 부형제를 적용하고 표준 방법을 사용하여 제조된다.
화학식(I)의 화합물은 A3수용체가 그 진행에 역할을 하는 병리학적 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.
A3수용체에 선택적 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 심장, 신장, 호흡기, 중추 신경계의 기능부전의 치료학적 처치 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다. 이들은 종양 세포를 증식시키는 데에 있어서의 아데노신의 보호 효과를 억제하고, 비만 세포 탈과립을 예방하고, 사이토킨 생성을 억제하고 안내압을 감소시키고, TNFα 방출을 억제하고, 호산구, 호중구 및 기타 면역 세포의 이동을 억제하고, 기관지수축 및 혈장 유출을 억제한다.
이들 효과를 기초하여, 본 발명의 아데노신 A3수용체 길항제는 항염증용, 항천식용, 항허혈용, 항우울용, 항부정맥용, 신장 보호용, 항종양용, 항파키슨용 및 인지 증진용 약제로서 치료학적으로 유용할 수 있다. 이들은 또한 심근 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 만성 기관지염, 폐 공기증 또는 호흡 곤란을 포함하는 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 알레르기 반응(예를 들어, 비염, 덩굴옻나무 유도 반응, 두드러기, 피부경화증, 관절염) 기타 자기 면역 질환, 염증성 장 질환, 애디슨 질환, 크론병, 건선, 류마티스, 고혈압, 신경 기능 장애, 녹내장 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다 (K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P.G. Baraldi es P.A. Borea, TiPS 21:456, 2000).
본 발명의 화합물은 천식, COPD 및 ARDS, 녹내장, 종양, 알레르기 및 염증성 질환, 허혈, 저산소증, 부정맥 및 신장 질환과 같은 질환의 치료에 바람직하게 사용될 수 있다.
또 다른 이의 측면에 따라, 본 발명은 상기 병리학적 증상의 치료에서 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 제안된 하루 투여량은 환자의 질환의 특성 및 중증도 및 성별, 체중 등에 따라 1 내지 100mg의 활성 성분이다.
본 발명의 추가의 대상은 화학식(I)의 화합물 및 화학식(II), (III) 및 (IV)의 중간체의 제법이다.
본 발명에 따른 제조 방법에 사용되는 화학식(II), (III) 및 (IV)의 중간체는 신규한 것이다. 화학식(II), (III) 및 (IV)의 치환기는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 방법에서, 화학식(II)의 비스-카복스아미드는 선택적으로 가수분해되고, 생성된 화학식(I)의 화합물은, 경우에 따라, 이의 염 또는 용매화물로 전환되거나, 이의 염 또는 용매화물로부터 유리되어, 이의 기하 또는 광학 이성질체로 분리된다.
화학식(I)의 화합물의 치환기는 공지된 방법에 의해 상호 전환될 수 있다.
선택적 가수분해는 알코올계 용액, 바람직하게는 메탄올계 알칼리 수산화물용액, 바람직하게는 수산화칼륨 및/또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 수행될 수 있지만, 아미드의 가수분해에 일조하는 기타 작용제가 또한 사용될 수 있다.
선택적 가수분해는 광범위한 온도 범위, 유리하게는 20℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식(II)의 화합물은 다수의 공지된 방법, 특히 반응식 1에 도시된 방법(도 6)에 의해, 화학식(III)의 화합물을 아실화시킴으로써, 유기 화학에서 공지된 아실화 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 아실화제는 바람직하게는 아실 클로라이드가 적용되고, 산 결합제로서는 트리에틸아민 및/또는 피리딘이 적용될 수 있지만, 기타 산 결합제가 사용될 수도 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, X 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식(III)의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 화학식(IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다 (Nan Zhang, Bioorg and Med., Chem. Lett., 10, 2825, 2000).
R4, R5및 R6가 상기 정의된 바와 같은 화학식(IV)의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 화학식(V)의 화합물로부터 제조될 수 있다 (D. L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987).
R4, R5및 R6가 상기 정의된 바와 같은 화학식(V)의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 화학식(VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다 (Pfizer(Inc) USP4,175,193).
본 발명의 화학식(I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물, 이의 제법 및 생물학적 활성은 하기의 실시예에서 예시되어 있지만, 청구의 범위가 이러한 실시예로 제한되는 것은 아니다.
도 1은 화학식(I)를 나타내고, 도 2는 화학식(IA)를 나타내고, 도 3은 화학식(II)를 나타내고, 도 4는 화학식(III)을 나타내고, 도 5는 화학식(IV)를 나타낸다. 도 6은 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 반응 경로인 반응식 1을 나타낸다.
실시예 1
3-메틸-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
화학식(I)에서, R1및 R2는 수소 원자이고, R3는 페닐기이고, R4및 R5는 함께 1,3-부타디에닐기를 형성하고, R6는 시아노기이고, R7은 3-메틸페닐기이고, X는 -NH 기이고, n은 1이다.
a)2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-하이드록시퀴놀린 10g 및 포스포릴 클로라이드 15ml의 혼합물을 110℃에서 교반하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수 100ml에 붓고 10% 수산화나트륨 용액 60ml로 중화시켰다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 50ml의 물로 세척하였다. 건조시킨 후, 표제 화합물 7.5g을 수득하였다. 융점: 210℃.
NMR, δH(400 MHz, DMSO-d6): 7.21ppm, (s, 2H, NH2), 7.35-7.40 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.53-7.57 ppm,(d, 1H, 5-H), 7.70-7.75ppm, (dd, 1H, 7-H), 7.93 - 7.98ppm, (d, 1H, 8-H)
b)2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노퀴놀린
2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린 5g 및 벤질아민 11ml을 130℃에서 교반하에 가열하였다. 반응 혼합물을 50ml의 물에 붓고 생성된 침전물을 여과하고, 50ml의 물로 세척하였다. 담황색 침전물을 디메틸포름아미드로부터 재결정화하여 표제 화합물 5.2g을 수득하였다. 융점: 206℃.
NMR, δH(400 MHz, DMSO-d6): 5.02-5.03 ppm, (d, 2H, N-CH2), 6.22ppm(s, 2H, NH2), 7.14-7.16ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.24-7.26ppm, (dd, 1H, 5-H), 7.30ppm, (s, 5H, Ph), 7.50-7.52ppm(dd, 1H, 7-H), 8.16-8.19ppm, (d, 1H, 8-H), 8.30-8.33ppm(t, 1H, NH).
벤질아민 대신 2-아미노메틸피리딘 또는 3-아미노메틸피리딘 또는 4-아미노메틸피리딘을 사용하여 적합한 화학식(III)의 화합물을 수득할 수 있다.
c)3-메틸-N-(3-메틸벤조일)-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드:
피리딘 30ml중의 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노퀴놀린 5g 용액에, 3-메틸벤조일 클로라이드 6ml을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서8시간 동안 교반시킨 후, 150ml의 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 40ml의 물로 2회 세척하였다. 생성된 백색 결정 물질을 200ml의 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 9.2g을 수득하였다. 융점: 234℃.
아실화제로서 피리딘-3-카보닐 클로라이드를 사용하여 적합한 화학식(II)의 화합물을 수득할 수 있다.
d)3-메틸-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드
아세토니트릴 80ml중의 3-메틸-N-(3-메틸벤조일)-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드 5g의 용액에, 1N 메탄올계 수산화칼륨 용액 20ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 환류시킨 후, 빙초산 3ml을 첨가하고, 이어서 1M 탄산수소나트륨 용액 50ml로 중화시키고, 생성된 결정을 여과하였다. 백색 결정 물질을 아세토니트릴 130ml로부터 재결정화하여 화학식(I)의 표제 화합물 3.1g을 수득하였다. 융점: 230℃.
실시예 2
4-메톡시-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드
화학식(I)에서, R1및 R2는 수소 원자이고, R3는 페닐기이고, R4및 R5는 함께 1,3-부타디에닐기이고, R6는 시아노기이고, R7은 4-메톡시페닐기이고, X는 -NH- 기이고, n은 1이다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노퀴놀린을 실시예 1에서 기재된 바와 유사하게 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드로 전환시키고, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 선택적으로 가수분해한 후, 화학식(I)의 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 융점: 188℃.
표제 화합물의 나트륨 염은 하기의 방법에 의해 제조하였다:
4-메톡시-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드를 메탄올중에 용해시키고 메탄올중의 동량의 수산화나트륨을 여기에 첨가하였다. 침전된 백색 결정 물질을 여과하였다. 융점 255℃.
표제 화합물의 에탄설포네이트 염은 하기의 방법에 의해 제조하였다:
4-메톡시-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드를 메탄올중에 용해시키고 동량의 에탄설폰산을 여기에 첨가하였다. 침전된 백색 결정 물질을 여과하였다. 융점 223℃.
실시예 3
3-메톡시-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드
화학식(I)에서, R1및 R2는 수소 원자이고, R3는 페닐기이고, R4및 R5는 함께 1,3-부타디에닐기이고, R6는 시아노기이고, R7은 3-메톡시페닐기이고, X는 -NH- 기이고, n은 1이다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노퀴놀린을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 3-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 3-메톡시-N-(3-메톡시벤조일)-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드로 전환시키고, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 선택적으로 가수분해한 후 화학식(I)의 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 융점: 186℃.
실시예 4
3,4-메틸렌디옥시-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드
화학식(I)에서, R1및 R2는 수소 원자이고, R3는 페닐기이고, R4및 R5는 함께 1,3-부타디에닐기이고, R6는 시아노기이고, R7은 3,4-메틸렌디옥시페닐기이고, X는 -NH- 기이고, n은 1이다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노퀴놀린을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 3,4-메틸렌디옥시-N-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드로 전환시키고, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 선택적으로 가수분해한 후 화학식(I)의 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 융점: 231℃.
실시예 5
N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)티오펜-2-카복스아미드
화학식(I)에서, R1및 R2는 수소 원자이고, R3는 페닐기이고, R4및 R5는 함께 1,3-부타디에닐기이고, R6는 시아노기이고, R7은 2-티에닐기이고, X는 -NH- 기이고, n은 1이다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노퀴놀린을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 티오펜-2-카보닐 클로라이드를 사용하여 N-(2-티오펜카보닐)-N-(4-벤질아미노-3-시아노퀴놀린-2-일)티오펜-2-카복스아미드로 전환시키고 실시예 1에 기재된 방법에 의해 선택적으로 가수분해한 후 화학식(I)의 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 융점: 197℃.
실시예 6
N-(4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)티오펜-3-카복스아미드
화학식(I)에서, R1및 R2는 수소원자이고, R3는 2-티에닐기이고, R4및 R5는 함께 1,3-부타디에닐기이고, R6는 시아노기이고, R7은 3-티에닐기이고, X는 -NH- 기이고, n은 1이다.
a)2-아미노-3-시아노-4-(2-티에닐메틸아미노)퀴놀린
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린 5g을 130℃에서 3시간 동안 2-티에닐메틸아민 11ml과 교반하였다. 반응 혼합물을 50ml의 물에 붓고 수득한 침전물을 여과하고, 50ml의 물로 세척하였다. 담황색 물질을 에탄올 25ml로부터 재결정화하여 표제 화합물 5.2g을 수득하였다. 융점: 208℃
상기된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-(2-티에닐메틸아미노)퀴놀린을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 티오펜-3-카보닐 클로라이드를 사용하여 N-(3-티오펜카보닐)-N-(4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)-티오펜-3-카복스아미드로 전환시키고, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 선택적으로 가수분해한 후화학식(I)의 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 융점: 223℃.
실시예 7
4-메톡시-N-(4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드
화학식(I)에서, R1및 R2는 수소 원자이고, R3는 2-티에닐기이고, R4및 R5는 함께 1,3-부타디에닐기이고, R6는 시아노기이고, R7은 4-메톡시페닐기이고, X는 -NH- 기이고, n은 1이다.
실시예 6에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-(2-티에닐메틸아미노)퀴놀린을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 4-메톡시-N-(4-메톡시벤조일)-N-(4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드로 전환시키고, 선택적으로 가수분해한 후 화학식(I)의 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 융점: 173℃.
실시예 8
3,4-메틸렌디옥시-N-(4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드
화학식(I)에서, R1및 R2는 수소 원자이고, R3는 2-티에닐기이고, R4및 R5는 함께 1,3-부타디에닐기이고, R6는 시아노기이고, R7은 3,4-메틸렌디옥시페닐기이고, X는 -NH- 기이고, n은 1이다.
실시예 6에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-(2-티에닐메틸아미노)퀴놀린을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 3,4-메틸렌디옥시벤조일 클로라이드를 사용하여 3,4-메틸렌디옥시-N-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-N-(4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)벤즈아미드로 전환시키고, 선택적으로 가수분해한 후 화학식(I)의 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 융점: 241℃.
실시예 9
N-(4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)푸란-2-카복스아미드
화학식(I)에서, R1및 R2는 수소 원자이고, R3는 2-푸릴기이고, R4및 R5는 함께 1,3-부타디에닐기이고, R6는 시아노기이고, R7은 2-푸릴기이고, X는 -NH- 기이고, n은 1이다.
a)2-아미노-3-시아노-4-(2-푸릴메틸아미노)퀴놀린
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린 5g을 130℃에서 3시간 동안 2-푸릴메틸아민 (푸르푸릴아민) 1ml과 교반하였다. 반응 혼합물을 50ml의 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 50ml의 물로 세척하였다. 담황색 물질을 에탄올 20ml로부터 재결정화하여 표제 화합물 4.8g을 수득하였다. 융점: 208℃.
상기된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-(2-푸릴메틸아미노)퀴놀린을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 푸란-2-카보닐 클로라이드를 사용하여 N-(2-푸란카보닐)-N-(4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)푸란-2-카복스아미드로 전환시키고, 선택적으로 가수분해한 후 화학식(I)의 표제 화합물을 수득하였다. 표제화합물의 융점: 196℃.
실시예 10
N-(4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)티오펜-3-카복스아미드
화학식(I)에서, R1및 R2는 수소 원자이고, R3는 2-푸릴기이고, R4및 R5는 함께 1,3-부타디에닐기이고, R6는 시아노기이고, R7은 3-티에닐기이고, X는 -NH- 기이고, n은 1이다.
실시예 6에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4-(2-푸릴메틸아미노)퀴놀린은 실시예 1에 기재된 방법에 의해 티오펜-3-카보닐 클로라이드를 사용하여 N-(3-티오펜 카보닐)-N-(4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노퀴놀린-2-일)티오펜-3-카복스아미드로 전환시키고, 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 선택적으로 가수분해한 후 화학식(I)의 표제 화합물을 수득한다. 표제 화합물의 융점: 118℃.
실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식(I)의 추가의 화합물의 구조 및 물리적 특징을 표 I 및 II에 나타내었다.
표 I.
표 II.
실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식(II)의 중간체의 구조 및 물리적 특징을 표 III에 나타내었다.
표 III.
실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식(III) 및 (IIIa)의 중간체의 구조 및 물리적 특징을 표 IV에 나타내었다.
표 IV.
실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식(V)의 중간체의 구조 및 물리적 특징을 표 V에 나타내었다.
표 V.
실시예 172
하기 조성을 지닌 정제는 제약 산업에서 사용되는 공지된 방법에 의해 제조된다.
활성 성분 25mg
락토스 50mg
아비셀 21mg
크로스포비돈 3mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
생물학
방법
사람 아데노신 A 3 수용체 결합
막 현탁액의 제조:빙냉 PBS로 3회 세척하여 hA3수용체를 발현하는 CHO 세포를 수거하고, 1000 x g에서 10분동안 원심분리하고, 완충액 (50mM Tris, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 8.0)중에서 15초동안 균질화시키고, 10분동안 43,000 x g에서 원심분리하고 (Sigma 3K30) 상기 언급된 완충액중에서 막 제제를 현탁시켜 분액을 -80℃에서 저장한다.
결합 프로토콜:CHO-hA3막 제제 (2㎍ 단백질 함량)를 0.5nM [125I]AB-MECA (p-아미노-벤질-메틸카복스아미도-아데노신) (100.000cpm) 및 100μM R-PIA(N6-[L-2-페닐이소프로필]아데노신)의 존재하에 인큐베이션 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 3U/ml 아데노신 데아미나제, pH 8.0)중에서 인큐베이션하여 실온에서 1시간동안 총 용적 50μL중에서 비특이적 결합 또는 시험 화합물을 규정한다. 와트만 GF/B 유리 섬유 필터(0.5% 폴리에틸렌이민중에 3시간동안 예비침지됨)상에서 여과하고, 1mL 빙냉 50mM Tris, 10mM MgCl2, 1mM EDTA(pH 8.0)으로 96웰 브란델 세포 수거기상에서 4회 세척한다. 감마-계수기(1470 Wizard, Wallac)에서 활성을 검출한다. 억제[%] = 100-((시험 화합물의 존재하의 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
사람 아데노신 A 1 수용체 결합
막 현탁액의 제조:빙냉 PBS로 3회 세척하여 hA1수용체를 발현하는 CHO 세포를 수거하고, 1000 x g에서 10분 동안 원심분리하고, 완충액 (50mM Tris, pH 7.4)중에서 15초동안 균질화시키고, 10분 동안 43,000 x g에서 원심분리하고 (Sigma 3K30), 상기 언급된 완충액중에 막 제제를 현탁시켜 분액을 -80℃에서 저장한다.
결합 프로토콜:CHO-hA1막 제제 (50㎍ 단백질 함량)를 인큐베이션 완충액 (50mM Tris, 3U/ml 아데노신 데아미나제, pH 7.4), 10nM [3H]CCPA(2-클로로-N6-사이클로펜틸-아데노신)(80.000dpm) 및 10μM R-PIA (N6-[L-2-페닐이소프로필]아데노신)중에서 인큐베이션하여, 실온에서 3시간동안 총 용적 100μL중에서 비특이적 결합 또는 시험 화합물을 규정한다. 와트만 GF/B 유리 섬유 필터 (0.5% 폴리에틸렌이민중에 3시간동안 예비침지됨)상에서 여과하고, 1mL 빙냉 50mM Tris (pH 7.4)로 96웰 브란델 세포 수거기상에서 4회 세척한다. 베타-계수기(1450 Microbeta, Wallac)에서 HiSafe-3 칵테일의 존재하에 96웰 플레이트에서 활성을 검출한다. 억제[%] = 100-((시험 화합물의 존재하의 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
사람 아데노신 A 2a 수용체 결합
결합 프로토콜:막 (HEK-293 세포로 트랜스펙션된 사람 A2a아데노신 수용체, 공급원: Receptor Biology, Inc.) 7㎍, 완충액 (50mM Tris-HCl, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 2U/ml 아데노신 데아미나제, pH 7.4), 20nM [3H]CGS-21680 (2-[p-(2-카보닐에틸)페닐에틸아미노]-5'-N-에틸카복스아미도-아데노신)(200.000dpm) 및 50μM NECA(5'-N-에틸카복스아미도-아데노신)을 인큐베이션하여, 실온에서 90분동안 총 용적 100μL중에서 비특이적 결합 또는 시험 화합물을 규정한다. 와트만 GF/B 유리 섬유 필터 (0.5% 폴리에틸렌이민중에 예비침지됨)상에서 여과하고, 1mL 빙냉 50mM Tris, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 0.9% NaCl(pH 7.4)로 96웰 브란델 세포 수거기상에서 4회 세척한다. 베타-계수기(1450 Microbeta, Wallac)에서 HiSafe-3 칵테일의 존재하에 96웰 플레이트에서 활성을 검출한다. 억제[%] = 100-((시험 화합물의 존재하의 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
사람 아데노신 A 2b 수용체 결합
결합 프로토콜:막 (HEK-293 세포로 트랜스펙션된 사람 A2b아데노신 수용체, 공급원: Receptor Biology, Inc.) 20.8㎍, 완충액 (50mM Tris-HCl, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 0.1mM 벤즈아미딘, 2U/ml 아데노신 데아미나제, pH 6.5), 32.4nM [3H]DPCPX(8-사이클로펜틸-1,3-디프로필크산틴)(800.000dpm) 및 100μM NECA(5'-N-에틸카복스아미도-아데노신)중에서 인큐베이션하여, 실온에서 30분동안 총 용적 100μL중에서 비특이적 결합 또는 시험 화합물을 규정한다. 와트만 GF/C 유리 섬유 필터 (0.5% 폴리에틸렌이민중에 예비침지됨)상에서 여과하고 1mL 빙냉 50mM Tris-HCl(pH 6.5)로 96웰 브란델 세포 수거기상에서 4회 세척한다. 베타-계수기(1450 Microbeta, Wallac)에서 HiSafe-3 칵테일의 존재하에 96웰 플레이트에서 활성을 검출한다. 억제[%] = 100-((시험 화합물의 존재하의 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100.
결과
본 발명자는 본 발명의 화합물이 본 실험 조건하에 1μM에서 80%가 넘는 활성으로 방사선리간드가 사람 A3수용체에 결합하는 것을 억제하는 경우 생물학적으로 활성인 것으로 간주한다.
CHO-hA3막 제제상에서의 [125I]AB-MECA의 해리 상수(Kd)는 스카챠드 분석을 참조로 동위원소 포화 연구에 의해 측정된다 (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949). IC50은 청-프루소프 방정식을 적용하여 친화도 상수(Ki)로 전환된다 (Y.J. Cheng and W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
다수의 화학식(I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물은 현저한 생물학적 효과를 나타낸다. 청구의 범위 제1항에서 정의된 화학식(I)의 서브그룹으로서 청구의 범위 제2항에서 정의된 화학식(IA)의 화합물은 가장 중요한 활성을 발휘한다. 5개의 화합물을 제외하고는 이의 Ki값은 20nM 이하이다. 예로서 주어진 화합물이 특히 유리하다. 사람 아데노신 A3수용체 결합 연구에서 이들의 Ki값은 0.19 내지 0.69nM이다. 가장 유리한 화합물의 Ki값은 0.14 내지 0.15nM이다.
본 발명의 화합물은 적합한 생체이용률을 지니며, 사람 아데노신 A1, A2a및A2b수용체 서브타입과 비교하여 10,000 배 이상의 선택성을 발휘한다.
추가로, 정맥내 및 경구 투여에서 이의 작용 지속 시간은 충분히 길고, 이의 ED50값은 낮고, 이의 독성학적 및 부작용 프로파일은 유리하다.
상기 데이터는 화학식(I)의 화합물의 치료학적 적용을 유망하게 해준다.

Claims (20)

  1. 다음과 같이 정의되는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 광학 활성 이성질체, 또는 상기 광학 활성 이성질체의 염 또는 용매화물:
    R1은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기이고,
    R2는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기이고,
    R3는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 티에닐기 또는 푸릴기이거나, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1 내지 3개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,
    R4및 R5는 수소 원자이거나 함께 메틸렌디옥시기 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기, 하이드록시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,3-부타디에닐기를 형성하고,
    R6는 수소 원자 또는 시아노기, 아미노카보닐기, C1-4알콕시카보닐기 또는 카복시기이고,
    R7은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 또는 메틸렌디옥시기 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질기, 티에닐기 또는 푸릴기이거나, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1 내지 3개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,
    X는 -CH2기, -NH- 기, -NR8- 기 (여기서, R8은 선형 또는 분지형 C1-4알킬기 또는 C3-6사이클로알킬기임) 또는 황 원자 또는 산소 원자 또는 설포기 또는 설폭시기이고,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기이고,
    R2가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기이고,
    R3가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 티에닐기 또는 푸릴기이거나, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1 내지 3개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,
    R9, R10, R11및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기, 하이드록시기 또는 할로겐 원자이거나,
    R9및 R12가 수소 원자이고 R10및 R11이 함께 메틸렌디옥시기를 형성하고,
    R6가 수소 원자 또는 시아노기, 아미노카보닐기, C1-4알콕시카보닐기 또는 카복시기이고,
    R7이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 또는 메틸렌디옥시기,또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질기, 티에닐기 또는 푸릴기이거나, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1 내지 3개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,
    X가 -CH2- 기, -NH- 기, -NR8- 기 (여기서, R8은 선형 또는 분지형 C1-4알킬기 또는 C3-6사이클로알킬기임) 또는 황 원자 또는 산소 원자 또는 설포기 또는 설폭시기이고,
    n이 0, 1 또는 2인 화학식(IA)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 광학 활성 이성질체, 또는 상기 광학 활성 이성질체의 염 또는 용매화물.
  3. 제 2항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 메틸기이고,
    R2가 수소 원자 또는 메틸기이고,
    R3가 페닐기, 티에닐기 또는 푸릴기이고,
    R9, R10, R11또는 R12가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-4알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4알콕시기, 하이드록시기 또는 할로겐 원자이거나,
    R9및 R12가 수소 원자이고 R10및 R11이 함께 메틸렌디옥시기를 형성하고,
    R6가 수소 원자 또는 시아노기이고,
    R7이 4-메톡시페닐기, 3-메틸페닐기, 3-티에틸기 또는 3-푸릴기이고,
    X가 -NH- 기 또는 산소 원자이고,
    n이 1인 화학식(1A)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 광학 활성 이성질체, 또는 상기 광학 활성 이성질체의 염 또는 용매화물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-메틸-N-(4-벤질아미노-3-시아노-퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    4-메톡시-N-(4-벤질아미노-3-시아노-퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    3-메톡시-N-(4-벤질아미노-3-시아노-퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    3,4-메틸렌디옥시-N-(4-벤질아미노-3-시아노-퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    N-(4-벤질아미노-3-시아노-퀴놀린-2-일)티오펜-3-카복스아미드,
    N-(4-[2-티에틸메틸아미노]-3-시아노-퀴놀린-2-일)티오펜-3-카복스아미드,
    4-메톡시-N-(4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노-퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    3,4-메틸렌디옥시-N-(4-[2-티에닐메틸아미노]-3-시아노-퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
    N-(4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노-퀴놀린-2-일)푸란-2-카복스아미드, 또는
    N-(4-[2-푸릴메틸아미노]-3-시아노-퀴놀린-2-일)티오펜-2-카복스아미드임을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 광학 활성 이성질체, 또는 상기 광학 활성 이성질체의 염 또는 용매화물.
  5. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 제 1항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(II)의 비스 산 아미드를 선택적으로 가수분해하고, 경우에 따라 이렇게 수득한 화학식(I)의 화합물의 치환기를 공지된 방법에 의해 상호 전환하고/하거나 이렇게 수득한 화학식(I)의 화합물을 이의 염 또는 용매화물로 전환하거나, 상기 화학식(I)의 화합물을 이의 염 또는 용매화물로부터 유리시키고/시키거나 이의 광학 활성 이성질체 형태로 분리하거나 광학 활성 형태를 라세미 형태로 전환시키는 것을 특징으로 하는, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 제 1항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 광학 활성 이성질체, 또는 상기 광학 활성 이성질체의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 선택적 가수분해를 알코올성 매질에서 알칼리 수산화물,바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 활성 성분으로서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 제 1항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 하나 이상의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 광학 활성 이성질체, 또는 상기 광학 활성 이성질체의 염 또는 용매화물을, 제약 산업에서 사용되는 하나 이상의 부형제와 혼합된 형태로 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 활성 성분으로서 R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X 및 n이 제 2항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 하나 이상의 화학식(IA)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 광학 활성 이성질체, 또는 상기 광학 활성 이성질체의 염 또는 용매화물을, 제약 산업에서 사용되는 하나 이상의 부형제와 혼합된 형태로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 활성 성분으로서 하나 이상의 제 4항에 따른 화합물을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 수용체 A3가 그 진행에서 역할을 하는 질병을 치료하는 데에 사용되는, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 제 1항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(I)의 화합물의 용도.
  11. 제 10항에 있어서, 심장, 신장, 호흡기 및 중추 신경계 질병의 경우, 증식 중인 종양 세포에서 아데노신의 보호 효과를 억제하고, 비만 세포 탈과립을 예방하고, 사이토킨 생성을 억제하고, 안내압을 감소시키고, TNFα 방출을 억제하고, 호산구, 호중구 및 기타 면역 세포 이동을 억제하고, 기관지수축 및 혈장 유출을 억제하기 위해 A3리간드로서 사용됨을 특징으로 하는, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 제 1항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(I)의 화합물의 용도.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 항염증용, 항천식용, 항허혈용, 항우울용, 항부정맥용, 신장 보호용, 항종양용, 항파키슨용 및 인지 증진용 약제학적 조성물 및 심근 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 만성 기관지염, 폐 공기증 또는 호흡 곤란을 포함하는 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 알레르기 반응 (예를 들어, 비염, 덩굴옻나무 유도 반응, 두드러기, 피부경화증, 관절염) 기타 자기 면역 질환, 염증성 장 질환, 애디슨 질환, 크론병, 건선, 류마티스, 고혈압, 신경 기능 장애, 녹내장 및 당뇨병의 치료 또는 예방용 조성물에서 활성 성분으로서 A3수용체길항제로서 사용됨을 특징으로 하는, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 제 1항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(I)의 화합물의 용도.
  13. 제 10항, 제 11항 및 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, COPD 및 ARDS, 녹내장, 종양, 알레르기 및 염증성 질환, 허혈, 저산소증, 부정맥 및 신장 질환을 포함하는 질병을 치료하기 위해 활성 성분으로서 A3수용체 길항제로서 사용됨을 특징으로 하는, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 제 1항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(I)의 화합물의 용도.
  14. 수용체 A3가 그 진행에서 역할을 하는 질병을 치료하는 데에 사용되는, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X 및 n이 제 2항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(IA)의 화합물의 용도.
  15. 제 13항에 있어서, 심장, 신장, 호흡기 및 중추 신경계 질병의 경우, 증식 중인 종양 세포에서 아데노신의 보호 효과를 억제하고, 비만 세포 탈과립을 예방하고, 사이토킨 생성을 억제하고, 안내압을 감소시키고, TNFα 방출을 억제하고, 호산구, 호중구 및 기타 면역 세포 이동을 억제하고, 기관지수축 및 혈장 유출을 억제하기 위해 A3리간드로서 사용됨을 특징으로 하는, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X 및 n이 제 2항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(IA)의 화합물의 용도.
  16. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 항염증용, 항천식용, 항허혈용, 항우울용, 항부정맥용, 신장 보호용, 항종양용, 항파키슨용 및 인지 증진용 약제학적 조성물 및 심근 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 만성 기관지염, 폐 공기증 또는 호흡 곤란을 포함하는 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 알레르기 반응 (예를 들어, 비염, 덩굴옻나무 유도 반응, 두드러기, 피부경화증, 관절염) 기타 자기 면역 질환, 염증성 장 질환, 애디슨 질환, 크론병, 건선, 류마티스, 고혈압, 신경 기능 장애, 녹내장 및 당뇨병의 치료 또는 예방용 조성물에서 활성 성분으로서 A3수용체 길항제로서 사용됨을 특징으로 하는, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X 및 n이 제 2항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(IA)의 화합물의 용도.
  17. 제 14항, 제 15항 및 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, COPD 및 ARDS, 녹내장, 종양, 알레르기 및 염증성 질환, 허혈, 저산소증, 부정맥 및 신장 질환을 포함하는 질병을 치료하기 위해 A3수용체 길항제로서 사용됨을 특징으로 하는, R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 제 2항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(I)의 화합물의 용도.
  18. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 제 1항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(II)의 화합물.
  19. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, X 및 n이 제 1항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니며, 단, R1및 R2가 수소 원자이고 n이 1이고 X가 -NH- 기이고 R4및 R5가 함께 1,3-부타디에닐기를 형성하고 R6가 시아노기인 경우에 R3는 페닐기를 나타낼 수 없는 화학식(III)의 화합물.
  20. R4, R5및 R6가 제 1항에 정의한 바와 동일한 의미를 지니는 화학식(IV)의 화합물.
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