SK14142003A3 - Aminochinolínové a aminopyridínové deriváty a ich použitie ako adenozínových A3 ligandov - Google Patents

Aminochinolínové a aminopyridínové deriváty a ich použitie ako adenozínových A3 ligandov Download PDF

Info

Publication number
SK14142003A3
SK14142003A3 SK1414-2003A SK14142003A SK14142003A3 SK 14142003 A3 SK14142003 A3 SK 14142003A3 SK 14142003 A SK14142003 A SK 14142003A SK 14142003 A3 SK14142003 A3 SK 14142003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
branched
straight
group
formula
compounds
Prior art date
Application number
SK1414-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
P�Ter Ar�Nyi
L�Szl� Bal�Zs
M�Ria Balogh
Imre Bata
S�Ndor B�Tori
NAGY Lajos T.
G�Za T�M�Ri
Kinga Bo�R
Olivier Finance
Zolt�N Kapui
Endre Mikus
Zsuzsanna Szamosv�Lgyi
G�Bor Szeleczky
Katalin Urb�N-Szab�
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0102279A external-priority patent/HUP0102279A3/hu
Priority claimed from HU0200774A external-priority patent/HUP0200774A2/hu
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of SK14142003A3 publication Critical patent/SK14142003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka adenozínových A3 receptorových ligandov všeobecného vzorca I, predovšetkým antagonistov, rovnako tak ako ich soli, solvátov a izomérov a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, použitia týchto zlúčenín všeobecného vzorca I, rovnako tak ako ich solí, solvátov a izomérov, prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí, solvátov a izomérov a ďalej sa týka nových medziproduktov všeobecných vzorcov II, III a IV a spôsobov ich prípravy
Doterajší stav techniky
Adenozín je dobre známou zložkou niekoľkých endogénnych molekúl (ATP NAD, nukleové kyseliny). Okrem toho hrá dôležitú regulačnú úlohu pri mnohých fyziologických dejoch. Účinok adenozínu na funkciu srdca bol objavený už v roku 1929 [Drury a Szentgybrgyi, J. Physioľ, 68, 231 (1929)]. Identifikácia vzrastajúceho počtu fyziologických funkcií sprostredkovaných adenozínom a objav nových adenozínových receptorových podtypov poskytuje možnosti terapeutickej aplikácie špecifických ligandov [S. A. Poulse a R. J. Quinn, J. Bioorganic and Medicinal Chemistry. 6, 619 (1998)].
Dosiaľ sa receptory adenozínu delia do troch hlavných skupín: At, A2 a A3. Podtyp Ai je čiastočne zodpovedný za inhibíciu adenylátcyklázy pripojením ku Gi membránovému proteínu, čiastočne ovplyvňuje ďalšie systémy druhého mesengeru. Receptorový podtyp A2 možno ďalej deliť na dva ďalšie podtypy, A2a a A2b, ktoré stimulujú aktivitu adenylátcyklázy. Sekvencia adenozínových A3 receptorov bola nedávno určená z knižnice cDNA krysích semenníkov. Ďalej sa preukazuje, že zodpovedá novému funkčnému adenozínovému receptoru Aktivácia A3 receptorov tiež súvisí s niekoľkými systémami druhého mesengera: inhibícia adenylátcyklázy, stimulácia fosfolipázy C a D.
Adenozinové receptory sú v niekoľkých orgánoch a reguluju ich funkcie. Receptory Ai a A2a hrajú dôležitú úlohu v centrálnom nervovom systéme a v kardiovaskulárnom systéme. V centrálnom nervovom systéme adenozin inhibuje uvoľňovanie synaptických transmiterov a tento účinok je sprostredkovaný receptormi Αι. V srdci receptory A; taktiež sprostredkovávajú negatívne inotropné, chronotropné a dromotropné účinky adenozínu. Adenozinové receptory A2a prítomné v relatívne väčšom množstve v striáte vykazujú funkčnú interakciu s dopamínovými receptormi pri regulácii synaptickej transmisie. Adenozinové receptory A2a pôsobiace na bunky endotelu a hladkého svalstva sú zodpovedné za vazodilatáciou vyvolanú adenozínom.
Na základe identifikácie mRNA sa adenozinové receptory A2b v širokej miere distribuujú v rôznych tkanivách. Možno ich identifikovať takmer v každom bunkovom type, avšak ich expresia je najvyššia v čreve a močovom mechúre Tento podtyp má pravdepodobne tiež dôležitú regulačnú funkciu pri regulácii vaskulárneho tónu a hrá úlohu pri funkcii žírnych buniek.
Oproti receptorom ΑΊ a A2a, kde sa tkanivová distribúcia zisťuje na úrovni proteínu, prítomnosť receptorov A2b a A3 sa detekuje na základe ich hladiny mRNA. Hladiny expresie pre adenozinové receptory A3 sú pomerne nízke v porovnaní s inými podtypmi a značne závislé od druhu. Adenozinové receptory A3 sa exprimujú predovšetkým v centrálnom nervovom systéme, v semenníkoch, imunitnom systéme a ukazuje sa, že sa zúčastňujú modulácie uvoľňovania mediátora zo žírnych buniek pri bezprostrednej reakcii z precitlivenosti.
Antagonisty A3 doteraz publikované v literatúre patria k skupine flavonoidov. 1,4-dihydropyridínových derivátov, triazolochinazolínov, tiazolonaftyridínov a tiazolopyrimidínov. Tento vynález sa týka nového typu účinných antagonistov A3 majúcich aminochinolínovú štruktúru.
Na terapeutické použitie je nevyhnutné zaistiť, aby sa molekula neviazala alebo aby sa viazala len v prípade vysokej koncentrácie na podtypy A,, A2a a A2b adenozínového receptora. Súčasný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I. rovnako tak ako ich solí, solvátov a izomérov, ktoré majú vysokú selektivitu pre subtyp A3 adenozínového receptora.
Podstata vynálezu
Zámer pôvodcov tohto vynálezu je pripraviť A3 ligandy, predovšetkým s chinolínovou štruktúrou, a z nich prednostne antagonisty, vykazujúce silný antagonistický účinok a vysokú selektivitu pre receptor A3, to jest inhibujúci receptor A3 pri oveľa nižších koncentráciách, ako pri ktorých inhibujú receptory Ai, A2a a A2b. Ďalším zámerom je zaistiť údaje o stabilite biologickej dostupnosti, terapeutickom indexe a toxicite umožňujúce vyvíjať nové zlúčeniny do liekových látok v takej forme, aby sa mohli vďaka svojej výhodnej absorpcii v čreve podávať perorálne.
Pôvodcovia tohto vynálezu zisťujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R7
H (O
R1 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená Cm alkylová skupina,
R2 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená alkylová skupina,
R“ je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená C1-4 alkylová skupina alebo fenylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina pripadne substituovaná aspoň jednou priamou či rozvetvenou C-.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou C1.4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu alebo päťčlenný či šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden, dva či tri atómy dusíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm síry, prípadne substituovaný aspoň jednou priamou či rozvetvenou Ci_4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou CV4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu,
R4 a R5 sú atómy vodíka alebo spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu prípadne substituovanú metyléndioxyskupinou alebo aspoň jednou priamou či rozvetvenou Ci.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou Ci_4 alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou alebo atómom halogénu,
R6 je atóm vodíka alebo kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, Cv4 alkoxykarbonylová skupina alebo karboxylová skupina,
R7 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená CV4 alkylová skupina alebo fenylová skupina, benzylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina prípadne substituovaná metyléndioxyskupinou alebo aspoň jednou priamou či rozvetvenou C1-4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou Ci_4 alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo atómom halogénu alebo päťčlenný či šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden, dva či tri atómy dusíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm síry. prípadne substituovaný aspoň jednou priamou či rozvetvenou C1.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou CV4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu,
X je skupina -CH2-, skupina -NH-, skupina -NR8- alebo atóm síry alebo atóm
Q kyslíka alebo sulfoskupina alebo sulfoxyskupina, kde R je priama či rozvetvená C1.4 alkylová skupina alebo C3.6 cykloalkylová skupina, n je nula, 1 alebo 2, a ich soli. solváty a izoméry spĺňajú vyššie opísané kritériá.
Nasleduje podrobný výklad významov vyššie vymenovaných substituentov.
Priama či rozvetvená Ci_4 alkylová skupina je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, prednostne etylová skupina alebo metylová skupina.
Priama či rozvetvená C1-4 alkoxyskupina je metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sekbutoxyskupina, terc-butoxyskupina, prednostne etoxyskupina alebo metoxyskupina
C3.6 cykloalkylová skupina je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina.
1,3-butadienylová skupina je skupina (-CH=CH-CH=CH-), to jest pyridínový kruh substituovaný substituentami R4 a R5 znamená benzopyridínový kruh alebo triviálnym názvom chinolinový kruh.
Heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva alebo tri atómy dusíka znamená kruh pyrolu, imidazolu, pyrazolu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, pyridínu, pyrimidinu, pyridazínu, pyrazínu a 1,3,4-triazínu. Tento kruh je pripadne substituovaný Ci_4 alkylovou skupinou alebo alkoxyskupinou alebo atómom halogénu.
Heteroaromatický kruh obsahujúci jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka či síry znamená kruh oxazolu, izoxazolu, tiazolu a izotiazolu. Tento kruh je prípadne substituovaný C1.4 alkylovou skupinou alebo alkoxyskupinou alebo atómom halogénu.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú soli s anorganickými a organickými kyselinami a bázami. Preferované soli sú tie, ktoré vznikajú s farmaceutický prijateľnými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou vínnou, kyselinou jantárovou, kyselinou fumárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou citrónovou a bázami, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, etanolamín.
Solváty sú solváty s rôznymi rozpúšťadlami, napríklad s vodou alebo etanolom
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú geometrickú a optickú izoménu. takže sa vynález tiež týka zmesí geometrických izomérov, racemických zmesi či opticky aktívnych geometrických izomérov, rovnako tak ako ich solí a solvátov
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorom
R3
(IA)
R1 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená C1.4 alkylová skupina,
R2 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená C1.4 alkylová skupina,
R3 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená C1.4 alkylová skupina alebo fenylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina prípadne substituovaná aspoň jednou priamou či rozvetvenou C1.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou C1.4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu alebo päťčlenný či šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden, dva či tri atómy dusíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm síry, prípadne substituovaný aspoň jednou priamou či rozvetvenou C1.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou Ci.4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu,
R9, R10, R11 a R12 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo priama či rozvetvená Ci.4 alkylová skupina alebo priama či rozvetvená CV4 alkoxyskupina alebo hydroxylová skupina alebo atóm halogénu alebo
R9 a R12 sú atómy vodíka a R10 a R11 tvoria spoločne metyléndioxyskupinu,
RD je atóm vodíka alebo kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, C14 alkoxykarbonylová skupina alebo karboxylová skupina,
R7 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená Ci.4 alkylová skupina alebo fenylová skupina, benzylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina prípadne substituovaná metyléndioxyskupinou alebo aspoň jednou priamou či rozvetvenou Ci_4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou Ci.4 alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo atómom halogénu alebo päťčlenný či šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden, dva či tri atómy dusíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm síry, prípadne substituovaný aspoň jednou priamou či rozvetvenou C,.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou Cv4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu,
X je skupina -CH2-, skupina -NH-, skupina -NR8- alebo atóm síry alebo atóm kyslíka alebo sulfoskupina alebo sulfoxyskupina, kde R8 je priama či rozvetvená Ci_4 alkylová skupina alebo C3.6 cykloalkylová skupina, n je nula, 1 alebo 2, a ich soli, solváty, opticky aktívne izoméry a ich soli a solváty.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca IA sú zlúčeniny, v ktorých
R1 je atóm vodíka alebo metylová skupina,
R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina,
R3 je fenylová skupina alebo tienylová skupina alebo furylová skupina,
R9, R10, R11 a R12 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo priama či rozvetvená Ci.4 alkylová skupina alebo priama či rozvetvená alkoxyskupina alebo hydroxylové skupina alebo atóm halogénu alebo
R9 a R'2 sú atómy vodíka a R10 a R11 tvoria spolu metyléndioxyskupinu,
R6 je atóm vodíka alebo kyanoskupina,
R7 je 4-metoxyfenylová skupina, 3-metylfenylová skupina, 3-metoxyfenylová skupina, 3-tienylová skupina alebo 3-furylová skupina,
X je skupina -NH- alebo atóm kyslíka a n je 1 a ich soli, solváty, opticky aktívne izoméry a ich soli a solváty.
Obzvlášť výhodné sú nasledujúce zlúčeniny spĺňajúce vyššie opísané kritériá
3- metyl-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid,
4- metoxy-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolin-2-yl)benzamid,
3- metoxy-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid,
3.4- metyléndioxy-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid,
N-(4-benzylamino-3-kyanochinolin-2-yl)tiofén-2-karboxamid,
N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)tiofén-3-karboxamid,
4- metoxy-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid,
3.4- metyléndioxy-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid, N-(4-[2-furylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)furán-2-karboxamid, N-(4-[2-furylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)tiofén-3-karboxamid a ich soli, solváty, opticky aktívne izoméry a ich soli a solváty.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako účinné zložky zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich izoméry, soli a solváty, ktoré sú prednostne perorálnymi prostriedkami, avšak predmetom tohto vynálezu sú i inhalačné, parenterálne a transdermálne prostriedky. Vyššie opísané farmaceutické prostriedky môžu byť v tuhej či kvapalnej forme ako sú tablety, pelety, tobolky, náplasti, roztoky, suspenzie alebo emulzie Tuhé prostriedky, predovšetkým tablety a tobolky, sú preferovanými farmaceutickými formami.
Vyššie opísané farmaceutické prostriedky sa pripravujú s použitím obvyklých farmaceutických pomocných látok a štandardných spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno používať pri liečení patologických stavov, v rozvoji ktorých hrá svoju úlohu receptor A3.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujúce selektívne pôsobenie na receptor A3 možno použiť pri terapeutickom a/alebo preventívnom ošetrovaní nesprávnych funkcií srdca, obličiek, dýchacej sústavy, centrálnej nervovej sústavy Potláčajú protektívny účinok adenozínu v rastúcich tumorových bunkách, bránia degranulácii žírnych buniek, potláčajú tvorbu cytokínov, znižujú vnútroočný tlak, potláčajú uvoľňovanie TNFa, potláčajú migráciu eozinofilov, neutrofilov a dalšich imunitných buniek, potláčajú bronchokonstrikciu a plazmatickú extravazáciu.
Na základe týchto účinkov môžu byť antagonisty receptorov A3 podľa tohto vynálezu terapeuticky použiteľné ako lieky proti zápalu, proti astme, proti ischémii. proti depresiám, proti arytmiám, na ochranu obličiek, proti tumorom, proti Parkinsonovej chorobe a na zlepšovanie vedomia. Môžu byť tiež použiteľné pri liečení či prevencii myokardiálneho reperfúzneho poškodenia, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (COPD) a respiračnej tiesne u dospelých (ARDS) vrátane chronickej bronchitídy, emfyzému pľúc, dyspnoe, alergických reakcií (napríklad rinitida, reakcia na pôsobenie jedov, žihľavka, skleroderma, artritída), ďalších autoimunitných ochorení, zápalového črevného ochorenia, Addisonovej choroby, Crohnovej choroby, psoriázy, reumatizmu, hypertenzie, porúch neurologických funkcií, glaukómu a diabetu [K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Árch. Pharmacol , 362, 382 (2000), P. G. Baraldi és P. A. Borea, TiPS 21, 456 (2000)].
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu prednostne používať na liečenie ochorení, ako je astma, COPD a ARDS, glaukóm, tumor, alergické a zápalové choroby, ischémia, hypoxia, arytmia a renálne ochorenia.
Podľa ďalšieho z aspektov sa tento vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I pri liečení vyššie opísaných patologických stavov Odporúčaná denná dávka je 1 až 100 mg účinnej zložky v závislosti od povahy a závažnosti ochorenia a od pohlavia, hmotnosti pacienta atď.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a medziproduktov všeobecných vzorcov II, III a IV.
Medziprodukty všeobecného vzorca II, III a IV používané pri spôsoboch prípravy podľa tohto vynálezu sú nové. Substituenty všeobecných vzorcov II, III a IV majú tie významy, ktoré sa definujú vyššie.
Pri spôsobe prípravy podľa tohto vynálezu sa bis-karboxamid všeobecného vzorca II selektívne hydrolyzuje a výsledná zlúčenina všeobecného vzorca I sa v prípade požiadavky prevádza na svoje soli, solváty alebo sa uvoľňuje zo svojej soli solvátu a delí sa na svoje geometrické či optické izoméry.
Substituenty zlúčenín všeobecného vzorca I možno navzájom transformovať známymi spôsobmi.
Selektívna hydrolýza sa uskutočňuje s použitím alkoholových, prednostne metanolových roztokov alkalických hydroxidov, prednostne roztokov hydroxidu draselného a/alebo sodného, avšak možno tiež použiť ďalšie prostriedky napomáhajúce hydrolýze.
Selektívna hydrolýza sa môže uskutočňovať v širokom rozhraní teplôt, výhodne medzi teplotami 20 °C a 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II. v ktorom majú symboly R1, R2, R3 R4 R5. R6. R7, R8. X a n tie významy, ktoré sa definujú vyššie, možno získať niekoľkými známymi spôsobmi vrátane toho, ktorý znázorňuje schéma 1 (obrázok 6). acyláciou zlúčenín všeobecného vzorca III, použitím spôsobu acylácie známeho v organickej chémii. Ako acylačný prostriedok možno prednostne použiť acylchlorid, ako prostriedok viažuci kyselinu možno použiť trietylamín a/alebo pyridín, avšak možno tiež použiť iné prostriedky na väzbu kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých významy R1, R2, R3. R4 R5, R5, R', R8, X a n zodpovedajú vyššie opísaným definíciám, možno pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca IV spôsobmi, ktoré sú ako také známe [Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825 (2000)].
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom sú významy R4, R5 a R6 definované vyššie, možno pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca V spôsobmi, ktoré sú ako také známe [D. L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611 (1987)]
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom sú významy R4, R5 a R5 definované vyššie, možno pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca VI spôsobmi, ktoré sú ako také známe [Pfizer (Inc) USP 4 175 193],
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecných vzorcov I, II, III a IV, ich spôsoby prípravy a biologická aktivita sa znázorňujú v nasledujúcich príkladoch bez obmedzenia rozsahu nárokov na tieto príklady.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje všeobecný vzorec I, obrázok 2 znázorňuje všeobecný vzorec IA, obrázok 3 znázorňuje všeobecný vzorec II, obrázok 4 znázorňuje všeobecný vzorec III a obrázok 5 znázorňuje všeobecný vzorec IV. Obrázok 6 ukazuje reakciu podľa schémy 1 na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-Metyl-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid
Vo všeobecnom vzorci I sú R1 a R2 atómami vodíka, R3 je fenylová skupina, R4 a R5 tvoria spoločne 1,3-butadienylovú skupinu, R6 je kyanoskupina, R' je 3metylfenylová skupina, X je skupina -NH, n je 1.
a) 2-Amino-3-kyano-4-chlórchinolín
Zmes 10 g 2-amino-3-kyano-4-hydroxychinolínu a 15 ml fosforylchloridu sa zahrieva počas miešania na teplotu 110 °C. Reakčná zmes sa ochladí, vyleje do 100 ml ľadovej vody a neutralizuje 60 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného. Výsledná žltá zrazenina sa odfiltruje, premyje 50 ml vody. Po vysušení sa získa 7,5 g zlúčeniny podľa nadpisu s teplotu topenia 210 °C.
Nukleárna magnetická rezonancia: óh (400 MHz, DMSO-d6) 7,21 ppm (s. 2H, NH2). 7,35-7.40 ppm (dd, 1H, 6-H), 7,53-7,57 ppm (d, 1H, 5-H), 7,70-7.75 ppm (dd. 1H, 7-H), 7,93-7,98 ppm (d, 1H, 8-H).
b) 2-Amino-3-kyano-4-benzylaminochinolín g 2-amino-3-kyano-4-chlórchinolínu a 11 ml benzylamínu sa zahrieva počas miešania na teplotu 130 °C. Reakčná zmes sa vyleje do 50 ml vody, výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje 50 ml vody. Svetložltá zrazenina sa rekryštalizuje z dimetylformamidu za získania 5,2 g zlúčeniny podľa nadpisu s teplotou topenia 206 °C.
Nukleárna magnetická rezonancia: 6h (400 MHz, DMSO-d6) 5,02-5.03 ppm (d, 2H, N-CH2), 6,22 ppm (s, 2H, NH2), 7,14-7,16 ppm (dd, 1H, 6-H), 7,24-7.26 ppm (dd, 1H, 5-H), 7,30 ppm (s, 5H, Ph), 7,50-7,52 ppm (dd, 1H, 7-H), 8,16-8,19 ppm (d, 1H 8-H), 8.30-8,33 ppm (t, 1H, NH).
S použitím 2-aminometylpyridínu alebo 3-aminometylpyridinu alebo 413 aminometylpyridínu namiesto benzylamínu možno získať príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca III.
c) 3-Metyl-N-(3-metylbenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid
K roztoku 5 g 2-amino-3-kyano-4-benzylaminochinolínu v 30 ml pyridínu sa prikvapkáva počas miešania pri teplote 0 °C 3-metylbenzoylchlorid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 8 h a potom sa vyleje na 150 ml zmesi ľadu s vodu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje dvakrát 40 ml vody. Výsledná biela kryštalická látka sa rekryštalizuje z 200 ml etanolu za získania 9,2 g zlúčeniny podľa nadpisu s teplotou topenia 234 °C.
Pri použití pyridín-3-karbonylchloridu ako acylačného prostriedku možno obdržať príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca II.
d) 3-Metyl-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid
K roztoku 5 g 3-metyl-N-(3-metylbenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolin-2yljbenzamidu v 80 ml acetonitrilu sa pridá 20 ml 1 N metanolového roztoku hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa vari pod spätným chladičom počas 3 min. potom sa do nej pridá ľadová kyselina octová, 3 ml, zmes sa neutralizuje 50 ml 1 M roztoku hydrogénuhličitanu sodného a výsledné kryštály sa odfiltrujú. Biela kryštalická látka sa rekryštalizuje zo 130 ml acetonitrilu za získania 3,1 g zlúčeniny podľa nadpisu všeobecného vzorca I s teplotou topenia 230 °C.
Príklad 2
4-Metoxy-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid
Vo všeobecnom vzorci I sú R1 a R2 atómy vodíka. R3 je fenylová skupina. R4 a R5 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu. R6 je kyanoskupina. R' je 4metoxyfenylová skupina. X je skupina -NH-. n je 1.
2-Amino-3-kyano-4-benzylaminochinolín pripravený podľa opisu v príklade 1 sa prevedie 4-metoxybenzoylchloridom, analogicky opisu v príklade 1, na 4-metoxyN-(4-metoxybenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolin-2-yl)benzamid, ktorý po selektívnej hydrolýze spôsobom opísaným v príklade 1 poskytuje zlúčeninu podlá nadpisu všeobecného vzorca I. Teplota topenia zlúčeniny podľa nadpisu je 188 °C.
Sodná soľ zlúčeniny podľa nadpisu sa pripraví nasledujúcim spôsobom
4-Metoxy-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid sa rozpusti v metanole a pridá sa ekvivalentné množstvo hydroxidu sodného v metanole Vyzrážaná biela kryštalická látka sa odfiltruje. Teplota topenia je 255 °C.
Etánsulfonát zlúčeniny podľa nadpisu sa pripraví nasledujúcim spôsobom. 4Metoxy-N-(4-benzylammo-3-kyanochinolin-2-yl)benzamid sa rozpusti v metanole a pridá sa k nemu ekvivalentné množstvo kyseliny etánsulfónovej Vyzrážaná biela kryštalická látka sa odfiltruje. Teplota topenia je 223 °C.
Príklad 3
3-Metoxy-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid
Vo všeobecnom vzorci I sú R1 a R2 atómy vodíka, R3 je fenylová skupina, R4 a R5 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu, R6 je kyanoskupina, R7 je 3metoxyfenylová skupina, X je skupina -NH-, n je 1.
2-Amino-3-kyano-4-benzylaminochinolín pripravený podľa opisu v príklade 1 sa prevedie 3-metoxybenzoylchloridom, analogicky opisu v príklade 1, na 3-metoxyN-(3-metoxybenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid, ktorý po selektívnej hydrolýze spôsobom opísaným v príklade 1 poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu všeobecného vzorca I. Teplota topenia zlúčeniny podľa nadpisu je 186 ’C.
Príklad 4
3,4-Metyléndioxy-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolin-2-yl)benzamid
Vo všeobecnom vzorci I sú R1 a R2 atómy vodíka, R3 je fenylová skupina, R4 a R5 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu, R6 je kyanoskupina, R' je 3.4metyléndioxyfenylová skupina, X je skupina -NH-, n je 1.
2-Amino-3-kyano-4-benzylaminochinolín pripravený podľa opisu v príklade 1 sa prevedie 4-metoxybenzoylchloridom, analogicky opisu v príklade 1, na 3.4metyléndioxy-N-(3,4-metyléndioxybenzoyl)-N-(4-benzylaminq-3-kyanochinolin-2yl)benzamid, ktorý po selektívnej hydrolýze spôsobom opísaným v príklade 1 poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I. Teplota topenia zlúčeniny podľa nadpisu je 231 °C.
Príklad 5
N-(4-Benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)tiofén-2-karboxamid
Vo všeobecnom vzorci I sú R1 a R2 atómy vodíka, R3 je fenylová skupina, R4 a R5 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu, R6 je kyanoskupina, R' je 2-tienylová skupina, X je skupina -NH-, n je 1.
2-Amino-3-kyano-4-benzylaminochinolín pripravený podľa opisu v príklade 1 sa prevedie tiofén-2-karbonylchloridom, analogicky opisu v príklade 1, na N-(2tiofénkarbonyl)-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)tiofén-2-karboxamid. ktorý po selektívnej hydrolýze spôsobom opísaným v príklade 1 poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu všeobecného vzorca I, Teplota topenia zlúčeniny podľa nadpisu je 197 °C.
Príklad 6
N-(4-[2-Tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)tiofén-3-karboxamid
Vo všeobecnom vzorci I sú R1 a R2 atómy vodíka, R3 je 2-tienylová skupina. R4 a R5 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu, R6 je kyanoskupina, R je 3-tienylová skupina, X je skupina -NH-, n je 1.
a) 2-Amino-3-kyano-4-(2-tienylmetylamino)chinolín g 2-amino-3-kyano-4-chlórchinolínu pripraveného podľa opisu v príklade 1 sa mieša s 11 ml 2-tienylmetylamínu pri teplote 130 °C počas 3 h. Reakčná zmes sa vyleje do 50 ml vody, výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje 50 ml vody. Svetložltá látka sa rekryštalizuje z 25 ml etanolu za získania 5,2 g zlúčeniny podľa nadpisu s teplotou topenia 208 °C.
2-Amino-3-kyano-4-(2-tienylmetylamino)chinolín pripravený podľa opisu vyššie sa prevedie tiofén-3-karbonylchloridom, analogicky opisu v príklade 1. na N-(3tiofénkarbonyl)-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)tiofén-3-karboxamid, ktorý po selektívnej hydrolýze spôsobom opísaným v príklade 1 poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu všeobecného vzorca I. Teplota topenia zlúčeniny podľa nadpisu je 223 °C.
Príklad 7
4-Metoxy-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid
Vo všeobecnom vzorci I sú R1 a R2 atómy vodíka. R3 je 2-tienylová skupina. R4 a R5 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu, R6 je kyanoskupina. Rz je 4metoxyfenylová skupina, X je skupina -NH-, n je 1.
2-Amino-3-kyano-4-(2-tienylmetylamino)chinolín pripravený podľa opisu v príklade 6 sa prevedie 4-metoxybenzoylchloridom na 4-metoxy-N-(4metoxybenzoyl)-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolin-2-yl)benzamid spôsobom opísaným v príklade 1, ktorý po selektívnej hydrolýze poskytuje zlúčeninu podl'a nadpisu všeobecného vzorca I. Teplota topenia zlúčeniny podľa nadpisu je 173 °C.
Príklad 8
3.4-Metyléndioxy-N-(4-[2-tienylmetylaminoj-3-kyanochinolin-2-yl)benzamid
Vo všeobecnom vzorci I sú R1 a R2 atómy vodíka, R3 je 2-tienylová skupina. R4 a R5 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu, R6 je kyanoskupina, R7 je 3.417 metyléndioxyfenylová skupina, X je skupina -NH-, n je 1.
2-Amino-3-kyano-4-(2-tienylmetylamino)chinolín pripravený podlá opisu v príklade 6 sa prevedie 3,4-metyléndioxybenzoylchloridom na 3,4-metyléndioxy-N(3,4-metyléndioxybenzoyl)-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid spôsobom opísaným v príklade 1, ktorý po selektívnej hydrolýze poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu všeobecného vzorca I. Teplota topenia zlúčeniny podľa nadpisu je 241 °C.
Príklad 9
N-(4-[2-Furylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)furán-2-karboxamid
Vo všeobecnom vzorci I sú R1 a R2 atómy vodíka, R3 je 2-furylová skupina, R4 a R5 spoločne tvoria 1,5-butadienylovú skupinu, R5 je kyanoskupina, R7 je 2-furylová skupina, X je skupina -NH-, n je 1.
a) 2-Amino-3-kyano-4-(2-furylmetylamino)chinolín g 2-amino-3-kyano-4-chlórchinolínu pripraveného podľa opisu v príklade 1 sa mieša s 1 ml 2-furylmetylaminu (furylamín) pri teplote 130 °C počas 3 h. Reakčná zmes sa vyleje do 50 ml vody, výsledná zrazenina sa odfiltruje a premyje 50 ml vody. Svetložltá látka sa rekryštalizuje z 20 ml etanolu za získania 4,8 g zlúčeniny podľa nadpisu s teplotou topenia 208 °C.
2-Amino-3-kyano-4-(2-furylmetylamino)chinolín pripravený podľa vyššie uvedeného opisu sa prevedie furán-2-karbonylchloridom spôsobom opísaným v príklade 1 na N-(2-furánkarbonyl)-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2yl)furán-2-karboxamid, ktorý po selektívnej hydrolýze poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu všeobecného vzorca I. Teplota topenia zlúčeniny podľa nadpisu je 196 °C.
Príklad 10
N-(4-[2-Furylmetylamino]-3-kyanochinolin-2-yl)tiofén-3-karboxamid
Vo všeobecnom vzorci I sú R1 a R2 atómy vodíka, R3 je 2-furylová skupina. R“ a R3 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu. R5 je kyanoskupina, R7 je 3-tienylová skupina, X je skupina -NH-, n je 1.
2-Amino-3-kyano-4-(2-furylmetylamino)chinolin pripravený analogicky opisu v príklade 6 sa transformuje tiofén-3-karbonylchloridom spôsobom opísaným v príklade 1 na N-(3-tiofénkarbonyl)-N-(4-[2-furylmetylamino]-3-kyanochinolin-2yl)tiofén-3-karboxamid, ktorý po selektívnej hydrolýze uskutočnenej analogicky opisu v príklade 1 poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu všeobecného vzorca I. Teplota topenia zlúčeniny podľa nadpisu je 118 °C.
Štruktúrne a fyzikálne charakteristiky ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených spôsobom opísaným v príklade 1 ukazujú tabuľky I a II.
Tabuľka I
R3 /
H
Č. X R3 R6 R7 n teplota topenia °C
11. NH Ό CN Ό 1 237
12. NH X) CN OMe 1 128
13. NH CN ^i)Me 1 116
14. NH Ό CN 1 100,5
T OMe
15. NH CN Y^OMe OMe 1 223
16. NH T) CN Xí Cl 1 193,5
17. NH X) CN X) /Cl ci 1 193
18. NH p CN X) /F 1 208
19. NH Ό CN Tí xf3 1 215
20. NH T) CN XT 1 250
21. NH X) CN x> Me 1 205
22. NH CN Q JVIe 1 238
Me
23. NH X) CN 'tí!? 1 212
24. NH tí CN p l 215
25. NH X) CN p 1 234
26. NH d CN d) 1 160,5
27. NH d CN —IVle 1 184
28. NH dJ CN ^dwie 1 141,5
29. NH d) CN “d 1 194
30. NH CN d 1 203
31. NH Ô' CN 1 152
32. NH CN 1 190
33. NH 1J CN dd 1 202
34. NH CN 1 207
35. NH CN d 1 159
36. NH CN 1 200
37. NH r!) CN X ^/OMe 1 206
38. NH ó CN x ye 1 221
39. NH CN x& 1 198
40 NH r!) CN X 1 158
41. NH xô CN x!) 1 178
42. NH X CN x X OMe 1 198,5
43. NH xi“ CN x X OMe 1 197,5
44. NH OMe X CN x X OMe 1 191
45. NH XX., CN x X /xOMe 1 168,5
46. N-Me X) CN x X OMe 1 155
47. NH X H Ό. 1 172
48. NH Ό H 1 250
49. NH d H xx 1 264
50. NH d H 1 265
51. NH Ό H -ô 1 163
52. O Ό CN XX, 1 157
53. S Ό CN Xx 1 196
54. s=o X CN 1 205
55. NH H CN XX 0 266
56. NH d CN XX 1 154
r
57. NH M CN c r™ 1 145
Tabuľka II
R7
H
Č. R1 R2 R3 R4 R5 R7 teplota topenia °C
58. Me H Ό C Yl 165
59. H Me Ό c XX 145
60. H H X x XX 119
61. H H M “x: Yl Μ'Μιν,θ 119
62. Η Η X xxx 243
u t. OMe
63. Η Η X C1 č x L OMe 176
64. Η Η Cl č x ^OMe 171
65. Η Η X 199
66. Η Η c Cl X r L OMe 203
67. Η Η X x Cl Xi X^ OMe 180
68. Η Η X c X k OMe 117
70. Η Η x x ^OMe 153
71. Η Η Ό x x: ^OMe 215
72. Η Η /0 c ΥΊ ΧΧόμθ 237
73. Η Η γ5? ς OMe ΥΊ '^ΟΜο 275
74. Η Η 245
75. Η Η Ό X OMe XX, 247
76. Η Η X Y^OMe 222
77. Η Η Ό c XX 218
78. Η Η χχ. 214
79. Η Η C Ό-., 252
80. Η Η γ 1 c XX, 178
81. Η Η Ρ 1 C P Me 173
82. Η Η 1 C X) 212
83. Η Η 9) 1 C 79 OMe 184
84. Η Η Ό C XX OMe 150
85. Η Η Ό Me Č 195.
86. Η Η Me Č 171
87. Η Η Ό x OMe 217
88. Η Η x XX 149
89. Η Η 73 73 93 Me 135
90. Η Η -ô ’Χ Ρ Me 127
91. Η Η X) 'X ρ!) 257
92. Η Η ρ!) X ρ!) 260
93. Η Η Ό X' Ρ 153
94. Η Η 'X Ρ 145
95. Η Η 1J Me0-^X\ XX. 214
96. Η Η Ό XX 183
97. Η Η Ό Η Η OMe Ρ 167
98. Η Η το Η Η υ 162
99. Η Η Xj Η Η XX 183
100. H H Ό H H Ô 216
101. H H H H ί!? 206
Štruktúrne a fyzikálne charakteristiky medziproduktov všeobecného vzorca II pripravených spôsobom opísaným v príklade 1 ukazuje tabuľka III.
Tabuľka III
Č. X R3 R6 R7 teplota topenia °C
102. NH Ό CN Ό 213
103. NH Ό CN OMe tí) 208
104. NH X CN y\X\/0Me U 178s
105· NH d i i CN XX. 158
106. NH X CN \X\/OMe ^^OMe 210
107. NH X CN XX 223
10S. NH X) CN XX 224
109. NH X) CN XX 212
110. NH X CN Xji 198
111- NH OMe d) CN 208
112. NH dxl CN ddd '•^OMä 168
113. NH Cl d) CN dxi 168
114. NH Ό CN xi 225
115. NH d 1 CN Me 152
116. NH Ό CN Et 192
117. NH xi CN TT, 177
118. NH xi CN 169
119. NH CN TT> 151
120. NH xi CN TJ“ 218
121. NH xi CN v? 194
122. NH xi CN TX„, 188
123- NH xi CN TX> 179
124. NH CN XJ* 239
125. NH X) H 162
126. NH Ό H xx:> 262
127- S Ό CN OMe 170
128. °-s° Ό CN Q. -^OlUIe 228
Štruktúrne a fyzikálne charakteristiky medziproduktov všeobecných vzorcov III a llla pripravených spôsobom opísaným v príklade 1 ukazuje tabuľka IV.
Tabuľka IV
R3
Č. R1 R2 R3 R4 R5 X n teplota topenia ’C
129. H H OMe ť) C NH 1 192
130. H H yi ^^OMe c NH 1 202
131. H H c NH 1 250
132. H H X' c NH 1 167
133. H ,,Me Ό c NH 1 183
134. H ^Me 0 c NH 1 182
135- Η Η d c NH 2 172
136. Η Η ^ΌΜβ c NH 2 143
137. Η Τ) c NH 2 129
138. Η ^Me Ό c NH 2 136
139. Η Η X c N-Me 1 212
140. Η Η X c S 1 168
141. Η Η X c 0 1 213
142. Η Η X “X NH 1 234
143. Η Η cx NH 1 221
144. Η Η X NH 1 198 ...
145. Η Η Ό Me( X NH 1 201
146. Η Η ί!) Cl· r NH 1 213
147. Η Η k c NH 1 198
147. Η Η Ό k c NH 1 201
148. Η II ί!) Me Č NH 1 167
149. Η Η Ό Me Č NH 1 156
150. Η Η ς NH 1 187
OMe
151. Η Η Ό C OMe NH 1 178
152. Η Η ~0 CI r NH 1 207
153. H H Ό <X NH 1 217
154- H H ť) ς Cl NH 1 204
155. H H Ό ς Cl NH 1 216
156- H H Cl č NH 1 205
158- H H Ό Cl č NH 1 213
159. H H Ό x NH 1 200
160. Ό c NH 0 214
Štruktúrne a fyzikálne charakteristiky medziproduktov všeobecného vzorca V pripravených spôsobom opísaným v príklade 1 ukazuje tabuľka V.
Tabuľka V
CN nh2
Č. R4 R5 teplote topenia C
161. “X 360
162. “x 250
163. c,X 278
164 283
165. 360
166. tí OMe 234
167 X 246
16S V Me 267
169 X 293
170 Cl č 289
171 d Cl 307
Príklad 172
Tablety nasledujúceho zloženia sa pripravia známymi spôsobmi používanými vo farmaceutickom priemysle.
účinná zložka laktóza avicel krospovidón stearát horečnatý mg 50 mg 21 mg 3 mg mg
Biologická časť
Spôsoby uskutočnenia
Väzba ľudského adenozínového A3 receptora
Príprava suspenzie membrán
Bunky CHO exprimujúce hA3 receptory sa získajú trojnásobným premytím ľadovo chladným fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom, centrifugujú sa pri 1000 g počas 10 min, homogenizujú sa počas 15 s v pufri (50 mM Tris, 10 mM chloridu horečnatého, 1 mM EDTA, pH 8,0), centrifugujú pri 43 000 g počas 10 min (Sigma 3K30) a membránový prípravok sa suspenduje v pufri opísanom vyššie, alikvóty sa ukladajú pri teplote -80 °C.
Spôsob stanovenia väzby
Membránový prípravok CHO-hA3 (obsah proteínu 2 pg) v inkubačnom pufri (50 mM Tris, 10 mM chloridu horečnatého, 1 mM EDTA, 3 jednotky/ml adenozíndeaminázy, pH 8,0) za prítomnosti 0,5 nM [125I]AB-MECA (paminobenzylmetylkarboxamidoadenozín) (100000 ipm/min) a 100 pM R-PIA (Ns-[L-2fenylizopropyljadenozín) na definíciu nešpecifickej väzby alebo hodnoty skúšanej látky v celkovom objeme 50 μΙ v priebehu 1 h pri teplote miestnosti. Zmes sa filtruje filtrami so sklenenými vláknami Whatman GF/B (vopred ošetrenými 0,5 % polyetylénimínom v priebehu 3 h), premyje 4 x 1 ml ľadovo chladného pufra s koncentráciami 50 mM Tris, 10 mM chloridu horečnatého, 1 mM EDTA (pH 8,0) na 96 jamkovom zariadení Brandel Celí Harvester. Stanovenie aktivity: v čitači gama (1470 Wizard. Wallac).
[%] inhibície = 100 - ((aktivita za prítomnosti skúšanej látky - nešpecifická aktivita)/(celková aktivita - nešpecifická aktivita)) x 100.
Väzba ľudského adenozínového receptora
Príprava suspenzie membrán
Bunky CHO exprimujúce hAi receptory sa získajú trojnásobným premytím ľadovo chladným fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom, centrifugujú pri 1000 g počas 10 min, homogenizujú počas 15 s v pufri (50 mM Tris, pH 7,4), centrifugujú pri 43000 g počas 10 min (Sigma 3K30) a membránový prípravok sa suspenduje v pufri opísanom vyššie, alikvóty sa ukladajú pri teplote -80 °C.
Spôsob stanovenia väzby
Membránový prípravok CHO-hA, sa inkubuje (obsah proteínu 50 pg) v inkubačnom pufri (50 mM Tris, 3 jednotky/ml adenozindeaminázy, pH 7,4), 10 nM [3H]CCPA (2-chlór-N6-cyklopentyladenozín) (80000 rozpadov/min) a 10 μΜ R-PIA (N6-[L-2-fenylizopropyl]adenozín) na určenie nešpecifickej väzby alebo hodnoty pre skúšanú látku v celkovom objeme 10 μΙ v priebehu 3 h pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje filtrom so sklenenými vláknami Whatman GF/B (vopred ošetreným 0,5 % polyetylénimínom v priebehu 3 h), premyje 4 x 1 ml ľadovo chladného pufra s koncentráciou 50 mM Tris (pH 7,4) na 96 jamkovom zariadení Brandel Celí Harvester. Stanovenie aktivity v 96 jamkovej doštičke za prítomnosti scintilátora HiSafe-3 v čitači beta (1450 Microbeta, Wallac).
[%] inhibície = 100 - ((aktivita za prítomnosti skúšanej látky - nešpecifická aktivita)/(celková aktivita - nešpecifická aktivita)) x 100.
Väzba ľudského adenozínového A2a receptora
Spôsob stanovenia väzby pg membrán (ľudské A2a adenozínové receptory prenesené na bunky HEK293 do Receptor Biology, Inc.) sa inkubujú v pufri (50 mM Tris-HCI, 10 mM chloridu horečnatého, 1 mM EDTA, 2 jednotky/ml adenozíndeaminázy, pH 7,4), 20 nM [3H]CGS-21680 (2-[p-(2-karbonyletyl)fenyletylamino]-5'-N-etylkarboxamidoadenozínu) (200000 rozpadov/min) a 50 μΜ NECA (5'-N-etylkarboamidoadenozínu) na stanovenie nešpecifickej väzby alebo hodnoty skúšanej látky v celkovom objeme 100 pl v priebehu 90 min pri teplote miestnosti.
Zmes sa prefiltruje filtrami so sklenenými vláknami Whatman GF/B (vopred ošetrenými 0,5 % polyetylénimínom), premyje 4 x 1 ml ľadovo chladného pufra s koncentráciou 50 mM Tris, 10 mM chloridu horečnatého, 1 mM EDTA. 0,9 % chloridu sodného, pH 7,4) na 96 jamkovom zariadení Brandel Celí Harvester Stanovenie aktivity v 96 jamkovej doštičke za prítomnosti scintilátora HiSafe-3 v čítači beta (1450 Microbeta, Wallac).
[%] inhibície = 100 - ((aktivita za prítomnosti skúšanej látky - nešpecifická aktivita)/(celková aktivita - nešpecifická aktivita)) x 100.
Väzba ľudského adenozínového A2b receptora
Spôsob stanovenia väzby
20,8 pg membrán (ľudské A2b adenozínové receptory prenesené na bunky
HEK-293 od Receptor Biology, Inc.) sa inkubujú v pufri (50 mM Tris-HCI. 10 mM chloridu horečnatého, 1 mM EDTA, 0,1 mM benzamidínu, 2 jednotky/ml adenozíndeaminázy, pH 6,5), 32,4 nM [3H]DPCPX (8-cyklopentyl-1.342 dipropylxantínu) (800000 rozpadov/min) a 100 uM NECA (5 -Netylkarboxamidoadenozín) na definíciu nešpecifickej väzby alebo skúšanej látky v celkovom objeme 100 ul v priebehu 30 min pri teplote miestnosti.
Zmes sa prefiltruje filtrami so sklenenými vláknami Whatman GF/B (vopred ošetrenými 0,5 % polyetylénimínom), premyje 4 x 1 ml ľadovo chladného pufra s koncentráciou 50 mM Tris-HCl (pH 6,5) na 96 jamkovom zariadení Brandel Celí Harvester. Stanovenie aktivity v 96 jamkovej doštičke za prítomnosti scintilátora HiSafe-3 v čítači beta (1450 Microbeta, Wallac).
[%] inhibície = 100 - ((aktivita za prítomnosti skúšanej látky - nešpecifická aktivita)/(celková aktivita - nešpecifická aktivita)) x 100.
Výsledky
Zlúčeniny možno považovať za biologicky aktívne, pokiaľ inhibujú väzbu rádioligandov na ľudské adenozínové A3 receptory s aktivitou prevyšujúcou 80 % pri 1 μΜ za použitých experimentálnych podmienok.
Disociačná konštanta (Kd) [125I]AB-MECA v membránovom prípravku CHO-hA3 sa stanoví izotopovými saturačnými štúdiami pomocou Scatchardovej analýzy [G. Scatchard, Ann, N. Y. Acad. Sci., 51_, 660 (1949)]. IC50 sa prevedie na konštantu afinity (K,) použitím Chengovej-Prusoffovej rovnice [Y. J. Cheng a W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099 (1973)].
Niekoľko zlúčenín všeobecných vzorcov I, II, lll a IV vykazuje významné biologické účinky. Zlúčeniny všeobecného vzorca IA definované v nároku 2 ako podskupina všeobecného vzorca I definovaného v nároku 1 vykazuje najdôležitejšie aktivity. Okrem 5 zlúčenín neprevyšujú ich hodnoty Kí 20 nM. Zlúčeniny opisované ako príklady sú obzvlášť výhodné. Ich hodnoty Kí v štúdiách väzby ľudského adenozínového A3 receptora sú medzi 0,19 a 0.69 nM Hodnoty K, najvýhodnejších zlúčenín sú 0.14 a 0,15 nM
Zlúčeniny vykazujú vhodné hodnoty biologickej dostupnosti a aspoň 10000 násobnú selektivitu voči ľudským Ai, A2a a A2b receptorovým subtypom.
Ďalej je doba ich pôsobenia pri intravenóznom a perorálnom podávaní dostatočne dlhá. ich hodnoty ED50 sú nízke, ich toxikologické profily a profily vedľajších účinkov sú výhodné.
Vyššie opísané údaje ukazujú na možnosť použitia zlúčenín všeobecného vzorca I v terapeutických aplikáciách.

Claims (20)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
R1 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená Ci.4 alkylová skupina,
R2 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená C1.4 alkylová skupina,
R3 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená Ci_4 alkylová skupina alebo fenylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina pripadne substituovaná aspoň jednou priamou či rozvetvenou Cv4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou Ci_4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu alebo päťčlenný či šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden, dva či tri atómy dusíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm síry, prípadne substituovaný aspoň jednou priamou či rozvetvenou Ci_4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou Ci.4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu,
R4 a R5 sú atómy vodíka alebo spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu prípadne substituovanú metyléndioxyskupinou alebo aspoň jednou priamou či rozvetvenou CV4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou Ci.4 alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou alebo atómom halogénu,
R5 je atóm vodíka alebo kyanoskupina. aminokarbonylová skupina. Ci.4 alkoxykarbonylová skupina alebo karboxylová skupina,
R7 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená Ci.4 alkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina prípadne substituovaná metyléndioxyskupinou alebo aspoň jednou priamou či rozvetvenou C1.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou CX alkoxyskupinou. hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo atómom halogénu alebo päťčlenný či šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri atómy dusíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm síry, prípadne substituovaný aspoň jednou priamou či rozvetvenou C1.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou CX alkoxyskupinou alebo atómom halogénu,
X je skupina -CH
2-, skupina -NH-, skupina -NR8- alebo atóm síry alebo atóm kyslíka alebo sulfoskupina alebo sulfoxyskupina, kde R8 je priama či rozvetvená CX alkylová skupina, alebo C3.6 cykloalkylová skupina, n je nula, 1 alebo 2, a ich soli, solváty a izoméry, kde tieto soli, solváty a izoméry týchto zlúčenín spĺňajú vyššie opísané kritériá.
v ktorom
R1 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená CX alkylová skupina,
FV je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená C1.4 alkylová skupina,
R3 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená Ch.4 alkylová skupina alebo fenylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina prípadne substituovaná aspoň jednou priamou či rozvetvenou C1.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou C1-4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu alebo päťčlenný či šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden, dva či tri atómy dusíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm síry, prípadne substituovaný aspoň jednou priamou či rozvetvenou C1.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou C1.4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu,
R9, R10, R11 a R12 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo priama či rozvetvená C1.4 alkylová skupina alebo priama či rozvetvená Ci.4 alkoxyskupina alebo hydroxylová skupina alebo atóm halogénu alebo
R9 a R12 sú atómy vodíka a R10 a R11 tvoria spoločne metyléndioxyskupinu.
R6 je atóm vodíka alebo kyanoskupina, aminokarbonylová skupina. C1.4 alkoxykarbonylová skupina alebo karboxylová skupina,
R7 je atóm vodíka alebo priama či rozvetvená C1.4 alkylová skupina alebo fenylová skupina, benzylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina prípadne substituovaná metyléndioxyskupinou alebo aspoň jednou priamou či rozvetvenou C1.4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou C1.4 alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo atómom halogénu alebo päťčlenný či šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri atómy dusíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm síry, prípadne substituované aspoň jednou priamou či rozvetvenou C1-4 alkylovou skupinou, priamou či rozvetvenou Ci_4 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu,
X je skupina -ΟΗ2-, skupina -NH-, skupina -NR8- alebo atóm síry alebo atóm kyslíka alebo sulfoskupina alebo sulfoxyskupina, kde R8 je priama či rozvetvená C1.4 alkylová skupina alebo C3.6 cykloalkylová skupina.
n je nula, 1 alebo 2, a ich soli, solváty, opticky aktívne izoméry a ich soli a solváty.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca IA podľa nároku 2, v ktorých
R1 je atóm vodíka alebo metylová skupina.
R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina,
R3 je fenylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina,
R9, R10, R11 alebo R12 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo priama či rozvetvená C-|_4 alkylová skupina, priama či rozvetvená C1.4 alkoxyskupina, hydroxylová skupina alebo atóm halogénu alebo
R9 a R12 sú atómy vodíka a R10 a R11 tvoria spolu metyléndioxyskupinu,
R6 je atóm vodíka alebo kyanoskupina,
R7 je 4-metoxyfenylová skupina, 3-metylfenylová skupina, 3-tienylová skupina alebo 3-furylová skupina,
X je skupina-NH-alebo atóm kyslíka a n je 1 a ich soli, solváty a opticky aktívne izoméry a ich soli a solváty.
4. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 3, ktorými sú
3-metyl-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid,
4-metoxy-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolin-2-yl)benzamid,
3- metoxy-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid,
3.4- metyléndioxy-N-(4-benzylamino-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid,
N-(4-benzylamino-3-kyanochinolin-2-yl)tiofén-2-karboxamid,
N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)tiofén-3-karboxamid,
4- metoxy-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid,
3.4- metyléndioxy-N-(4-[2-tienylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)benzamid, N-(4-[2-furylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)furán-2-karboxamid, N-(4-[2-furylmetylamino]-3-kyanochinolín-2-yl)tiofén-3-karboxamid a ich soli, solváty, opticky aktívne izoméry a ich soli a solváty.
5. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej solí, solvátov, opticky aktívnych izomérov a ich soli a solvátov, kde v tomto všeobecnom vzorci majú symboly R1, R2, R3, R4, R5, R5, R7, R8, X a n rovnaký význam, ako je význam definovaný v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočni selektívna hydrolýza bisacylamidu všeobecného vzorca II, v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X a n majú rovnaký význam, ako je význam definovaný v nároku 1 a v prípade požiadavky prevedenia substituentov zlúčeniny všeobecného vzorca I získanej týmto spôsobom na iné substituenty spôsobmi, ktoré sú ako také známe a/alebo prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I získanej týmto spôsobom na jej soli či solváty alebo jej uvoľnenie z jej solí či solvátov a/alebo jej rozdelenie na opticky aktívne izomérne formy alebo prevedenie opticky aktívnych foriem na racemickú zmes.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční selektívna hydrolýza v alkoholovom prostredí za prítomnosti alkalického hydroxidu, prednostne hydroxidu draselného alebo hydroxidu sodného.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku jednu či viac zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R', R2. R3. R4, R5. R5,
R7, R8, X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1. alebo ich soli. solváty alebo opticky aktívne izoméry a ich soli, solváty v zmesi s jednou či viacerými pomocnými látkami používanými vo farmaceutickom priemysle.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku jednu či viac zlúčenín všeobecného vzorca IA. v ktorom R1, R2. R3, R5, R7, R8. R9. R10. R11. R12, X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 2, alebo ich soli, solváty alebo opticky aktívne izoméry a ich soli, solváty v zmesi s jednou či viacerými pomocnými látkami používanými vo farmaceutickom priemysle.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku jednu či viac zlúčenín podľa nároku 4.
10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R1. R2, R3, R4. R5, R6, R7, R8, X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1, na liečenie ochorení, pri rozvoji ktorých hrá svoju úlohu receptor A3.
11. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1, podľa nároku 10 ako A3 ligandu pri ochoreniach srdca, obličiek, dýchacích orgánov a centrálnej nervovej sústavy, na inhibíciu protekcie adenozínu v rastúcich tumorových bunkách, na prevenciu degranulácie žírnych buniek, na inhibíciu cytokinovej produkcie, na zníženie intraokulárneho tlaku, na inhibíciu uvoľňovania TNFa, na inhibíciu migrácie eozinofilov, neutrofilov a ďalších imunitných buniek, na inhibíciu bronchokonstrikcie a plazmatickej extravazácie.
12. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, R6, R , R , X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1, podľa nárokov 10 a 11 ako A3 receptorového antagonistu v prostriedkoch proti zápalu, astme, ischémii, depresiám, arytmií, na ochranu obličiek, proti tumoru, Parkinsonovej chorobe a na zlepšovanie stavu vedomia a v prostriedkoch na liečenie či prevenciu reperfúzneho poškodenia myokardu, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (COPD) a syndrómu respiračnej tiesne u dospelých (ARDS) vrátane chronickej bronchitídy, pľúcneho emfyzému či dyspnoe, alergických reakcií (napríklad rinitídy. reakcii vyvolaných jedmi, žihľavky, sklerodermy, artritídy), ďalších autoimunitných ochorení, zápalového črevného ochorenia, Addisonovej choroby, Crohnovej choroby, psoriázy, reumatizmu, hypertenzie, porúch neurologických funkcií, glaukómu a diabetu ako účinnej zložky
13. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R1. R2, R3, R4, R5, R6, R7. R8, X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1, podľa nárokov 10, 11 a 12 ako A3 receptorového antagonistu na liečenie ochorení, ako je astma, COPD a ARDS, glaukóm, tumor, alergické a zápalové choroby, ischémia, hypoxia, arytmia a obličkové choroby ako účinnej zložky.
14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca IA, v ktorom R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 2, pri liečení ochorení, pri rozvoji ktorých hrá svoju úlohu A3 receptor.
15. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca IA, v ktorom R1, R2, R3, R6, R7, R3. R9, R10, R11, R12, X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 2, podľa nároku 13 ako A3 ligandu pri ochoreniach srdca, obličiek, dýchacích orgánov a centrálnej nervovej sústavy, na inhibíciu protekcie adenozinu v rastúcich tumorových bunkách, na prevenciu degranulácie žírnych buniek, na inhibíciu cytokínovej produkcie, na zníženie intraokulárneho tlaku, na inhibíciu uvoľňovania TNFa, na inhibíciu migrácie eozinofilov, neutrofilov a ďalších imunitných buniek, na inhibíciu bronchokonstrikcie a plazmatickej extravazácie.
16. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca IA, v ktorom R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 2, podľa nárokov 13 a 14 ako A3 receptorového antagonistu v prostriedkoch proti zápalu, astme, ischémii, depresiám, arytmii, na ochranu obličiek, proti tumoru, Parkinsonovej chorobe a na zlepšovanie stavu vedomia a v prostriedkoch na liečenie či prevenciu reperfúzneho poškodenia myokardu, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (COPD) a syndrómu respiračnej tiesne u dospelých (ARDS) vrátane chronickej bronchitídy, pľúcneho emfyzému či dyspnoe, alergických reakcii (napríklad rinitídy, reakcií vyvolaných jedmi, žihľavky, sklerodermy, artritídy) ďalších autoimunitných ochorení, zápalového črevného ochorenia, Addisonovej choroby, Crohnovej choroby, psoriázy, reumatizmu, hypertenzie, porúch neurologických funkcií, glaukómu a diabetu ako účinnej zložky.
17. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R1, R2, RJ. R4. R5. Rc. R7. R8, X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1, podlá nárokov 14, 15 a 16 ako A3 receptorového antagonistu na liečenie ochorení, ako je astma, COPD aARDS, glaukóm, tumor, alergické a zápalové choroby, ischémia, hypoxia, arytmia a obličkové choroby.
18. Zlúčeniny všeobecného vzorca II. v ktorom R1, R2, R3, R4. R5. R6, R7,R8. X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1.
19. Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R1, R2. R3, R4, R5, R6, R7, R8. X a n majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1, s podmienkou, že R3 nemôže byť fenylová skupina, ak R1 a R2 sú atómy vodíka, n = 1, X je skupina -NH-, R4 a R5 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu a R5 je kyanoskupina.
20. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R4. R5 a R6 majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1.
SK1414-2003A 2001-05-31 2002-05-29 Aminochinolínové a aminopyridínové deriváty a ich použitie ako adenozínových A3 ligandov SK14142003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0102279A HUP0102279A3 (en) 2001-05-31 2001-05-31 A3 antagonist amino-quinoline-derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
HU0200774A HUP0200774A2 (hu) 2002-03-01 2002-03-01 Amino-piridin és amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik
PCT/HU2002/000048 WO2002096879A1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14142003A3 true SK14142003A3 (sk) 2005-03-04

Family

ID=47711452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1414-2003A SK14142003A3 (sk) 2001-05-31 2002-05-29 Aminochinolínové a aminopyridínové deriváty a ich použitie ako adenozínových A3 ligandov

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6969723B2 (sk)
EP (1) EP1390349B1 (sk)
JP (1) JP4409935B2 (sk)
KR (1) KR100745307B1 (sk)
CN (1) CN1257160C (sk)
AR (1) AR036074A1 (sk)
AU (1) AU2002304358B2 (sk)
BG (1) BG108477A (sk)
BR (1) BR0209719A (sk)
CA (1) CA2448561C (sk)
CO (1) CO5550457A2 (sk)
CZ (1) CZ20033510A3 (sk)
EA (1) EA006854B1 (sk)
EE (1) EE05304B1 (sk)
HR (1) HRP20031091B1 (sk)
IL (1) IL158854A0 (sk)
IS (1) IS2773B (sk)
MA (1) MA26236A1 (sk)
MX (1) MXPA03010870A (sk)
NO (1) NO327710B1 (sk)
NZ (1) NZ529966A (sk)
PL (1) PL366516A1 (sk)
RS (1) RS95003A (sk)
RU (1) RU2278112C2 (sk)
SK (1) SK14142003A3 (sk)
TN (1) TNSN03117A1 (sk)
WO (1) WO2002096879A1 (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0203976A3 (en) * 2002-11-15 2004-08-30 Sanofi Aventis Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60329415D1 (de) * 2002-12-06 2009-11-05 Purdue Research Foundation Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
KR20060065662A (ko) * 2003-07-31 2006-06-14 사노피-아벤티스 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ3 리간드로서의 이의용도
HUP0400812A2 (en) * 2004-04-19 2006-02-28 Sanofi Aventis Crystalline forms of 2-amino-3-cyano-quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
HUP0402371A2 (en) * 2004-11-15 2006-09-28 Sanofi Aventis Novel 125-i-labeled amino-quinoline derivatives
KR100788161B1 (ko) * 2006-01-06 2007-12-21 (주)아모레퍼시픽 벤즈이미다졸 아민 유도체 또는 아미노퀴놀린 유도체를 함유하는 피부 미백용 조성물
HUP0700395A2 (en) * 2007-06-07 2009-03-02 Sanofi Aventis Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates
KR101106050B1 (ko) * 2009-03-25 2012-01-18 한국과학기술연구원 아미노퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
EP2611502A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
CA2754237A1 (en) 2011-05-27 2012-11-27 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
WO2012166654A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
ES2578363B1 (es) 2015-01-22 2017-01-31 Palobiofarma, S.L. Moduladores de los receptores A3 de adenosina
TW201718536A (zh) 2015-08-03 2017-06-01 必治妥美雅史谷比公司 可作為ＴＮＦα調節劑之雜環化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE265143C (sk)
JPH01180518A (ja) * 1988-01-12 1989-07-18 Nissan Chem Ind Ltd 配向処理剤
IL111266A (en) * 1993-10-22 2002-03-10 Zeneca Ltd 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
PT1180518E (pt) 1999-04-23 2007-02-28 Takeda Pharmaceutical Compostos de 5-piridil-1, 3-azole, processo para a sua produção e sua utilização

Also Published As

Publication number Publication date
JP4409935B2 (ja) 2010-02-03
NO20035300D0 (no) 2003-11-28
EP1390349B1 (en) 2012-07-25
EE05304B1 (et) 2010-06-15
CO5550457A2 (es) 2005-08-31
IS7052A (is) 2003-11-26
CA2448561A1 (en) 2002-12-05
AU2002304358B2 (en) 2007-08-23
US20040186133A1 (en) 2004-09-23
RS95003A (en) 2007-02-05
CA2448561C (en) 2011-07-19
US6969723B2 (en) 2005-11-29
NZ529966A (en) 2004-11-26
AR036074A1 (es) 2004-08-11
EE200300574A (et) 2004-02-16
BR0209719A (pt) 2004-07-27
HRP20031091B1 (en) 2012-05-31
RU2278112C2 (ru) 2006-06-20
CN1512985A (zh) 2004-07-14
IS2773B (is) 2012-01-15
MXPA03010870A (es) 2004-02-27
CN1257160C (zh) 2006-05-24
JP2004536074A (ja) 2004-12-02
WO2002096879A1 (en) 2002-12-05
BG108477A (bg) 2005-01-31
HRP20031091A2 (en) 2005-10-31
EP1390349A1 (en) 2004-02-25
CZ20033510A3 (cs) 2005-01-12
EA006854B1 (ru) 2006-04-28
RU2003137836A (ru) 2005-05-27
KR100745307B1 (ko) 2007-08-01
WO2002096879A9 (en) 2003-11-20
EA200301317A1 (ru) 2004-06-24
IL158854A0 (en) 2004-05-12
PL366516A1 (en) 2005-02-07
KR20040030648A (ko) 2004-04-09
TNSN03117A1 (en) 2005-12-23
MA26236A1 (fr) 2004-08-01
NO327710B1 (no) 2009-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7709489B2 (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands
SK14142003A3 (sk) Aminochinolínové a aminopyridínové deriváty a ich použitie ako adenozínových A3 ligandov
JP2011042653A (ja) アデノシン受容体リガンドとして有用なトリアゾロ−キノリン誘導体
RU2489432C2 (ru) ТРИАЗОЛО[1,5-a]ХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРА АДЕНОЗИНА А3
JP2007500689A (ja) アミノキノリン誘導体およびアデノシンａ３リガンドとしてのそれらの使用
AU2002304358A1 (en) Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
EP2465859A1 (en) 8-Triazolylxanthine derivatives, processes for their production and their use as adenosine receptor antagonists
KR100725298B1 (ko) 이미다조퀴놀린 유도체
CN114149457B (zh) 一种苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1(3H)-醇类合物及其用途
KR20070020335A (ko) 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ３ 리간드로서의 이의용도
ZA200308865B (en) Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands.

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure