CN101106991A - 抗糖尿病的双环化合物 - Google Patents

抗糖尿病的双环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101106991A
CN101106991A CNA2006800031198A CN200680003119A CN101106991A CN 101106991 A CN101106991 A CN 101106991A CN A2006800031198 A CNA2006800031198 A CN A2006800031198A CN 200680003119 A CN200680003119 A CN 200680003119A CN 101106991 A CN101106991 A CN 101106991A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
chemical compound
pharmaceutically acceptable
inhibitor
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800031198A
Other languages
English (en)
Inventor
葛敏
杨立虎
周昌友
林松年
E·D·克莱恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of CN101106991A publication Critical patent/CN101106991A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

含稠合的吡啶环的双环化合物，包括其药学上可接受的盐和前药，它们是G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂，可用作治疗化合物，尤其治疗2型糖尿病和与这种疾病经常有关的病症，包括肥胖和脂质代谢紊乱，例如混和型或糖尿病性异常脂血症、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

Description

抗糖尿病的双环化合物
发明领域
本发明涉及含稠合吡啶环的双环化合物，包括其药学上可接受的盐和前药，它们是G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂，因而用作治疗化合物，尤其用于治疗2型糖尿病和经常与该疾病有关的病症，包括肥胖和脂质代谢紊乱。
发明背景
糖尿病是源自多种病因的特征在于空腹状态或在口服葡萄糖耐量测试期间给予葡萄糖后的高血浆葡萄糖水平(高血糖)。有两种公认的糖尿病形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NDDM)中，体内仍产生胰岛素。2型糖尿病患者对胰岛素在主要的胰岛素敏感组织中刺激葡萄糖和脂质代谢的作用有耐受性，这些组织是肌肉、肝脏和脂肪组织。这些患者通常具有正常的胰岛素水平，并可能患有高胰岛素血症(高血胰岛素水平)，因为它们通过增加分泌胰岛素的量补偿胰岛素的有效性降低。胰岛素抵抗主要不是由于胰岛素受体数目减少，而是胰岛素受体后(post-insulin receptor)结合缺陷所致，该机制尚未完全明了。这种对胰岛素应答的缺乏导致在肌肉中胰岛素介导的葡萄糖摄取、氧化和储存激活的不足；和在脂肪组织中不适当的胰岛素介导的脂解抑制以及在肝脏中葡萄糖生成和分泌的抑制。
在糖尿病中发生持续或不受控制的高血糖与过早发病和死亡率增加相关。通常，异常葡萄糖稳态直接和间接与以下方面有关：肥胖；高血压；脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢改变；以及其它代谢和血流动力学疾病。2型糖尿病患者发生大血管和微血管并发症的风险显著升高，这些并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖稳态、脂质代谢、肥胖和高血压的治疗性控制在临床控制和治疗糖尿病中至关重要。
具有胰岛素抵抗的患者通常具有几种症状，这些症状通称为X综合征或代谢综合征。按照一个广泛使用的定义，代谢综合征患者的特征在于具有选自以下5种症状中的3种或更多种症状：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三脂血症；(3)低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)空腹葡萄糖升高，如果患者同时患有糖尿病，则其也可归于2型糖尿病的特征范畴内。这些症状在Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(AdultTreatment Panel III，orATP III)，National Institutes of Health，2001，NIHPublication No.01-3670中各有其临床定义。无论他们是否患有或发展为明显的糖尿病，代谢综合征患者同时发生2型糖尿病和大血管和微血管并发症例如动脉粥样硬化和冠心病的风险升高。
有几种可利用的治疗2型糖尿病的方法，每种方法各自有其局限性和潜在风险。锻练身体和减少食物热量摄取通常显著改善糖尿病的状况，通常被推荐为2型糖尿病和与胰岛素抵抗有关的糖尿病前病症的一线治疗方法。对该治疗的依从性很差，因为很难改变的习惯生活方式和过度消费食物，尤其含大量脂肪和碳水化合物的食物。药物治疗集中在3个病理生理学领域：(1)肝脏葡萄糖产生(双胍类)，(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂)，和(3)胰岛素分泌。
双胍是一类广泛用于治疗2型糖尿病的药物。两个最有名的双胍药物是苯乙双胍和二甲双胍，它们在某种程度上纠正高血糖。双胍类药物主要通过抑制肝脏葡萄糖产生起作用，据信，它们还适当改善胰岛素敏感性。双胍类药物可用于单独疗法或与其它抗糖尿病药例如胰岛素或胰岛素促分泌剂联用，而不增加低血糖风险。但是，苯乙双胍和二甲双胍可诱发乳酸酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍的副作用风险比苯乙双胍小，因此广泛出现于治疗2型糖尿病的处方中。
格列酮类(glitazones)(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是可缓解高血糖和2型糖尿病其它症状的一类较新的化合物。目前上市的格列酮类(罗西格列酮和吡格列酮)是过氧化物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)γ亚型的激动剂。在几个2型糖尿病的动物模型中，PPAR-γ激动剂基本上增加胰岛素在肌肉、肝和脂肪组织的敏感性，导致部分或完全纠正升高的血浆葡萄糖水平，而不发生低血糖。据信，PPAR-γ激动作用是改善胰岛素敏感性，这点在用格列酮类治疗的病人中可观察到。目前正在开发新的PPAR激动剂。许多较新的PPAR化合物是一种或多种PPARα、γ和δ亚型的激动剂。既是PPARα又是PPARγ亚型的激动剂(PPARα/γ双重激动剂)的化合物是有前景的，因为它们降低高血糖并且还改善脂质代谢。目前市场上的PPARγ激动剂可适度有效减少血浆葡萄糖和血红蛋白A1C。目前市场上的化合物未能显著改善脂质代谢，且实际上可能对脂质分布有副作用。因此，PPAR化合物在糖尿病治疗中代表一个重要的进步，但仍需进一步改进。
另一种广泛使用的药物治疗涉及给予胰岛素促分泌剂例如磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)。这些药物通过刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素，提高胰岛素的血浆水平。胰腺β细胞中胰岛素分泌严格受葡萄糖和代谢作用、神经和激素信号阵列调节。葡萄糖通过其代谢产生ATP和其它信号分子，刺激胰岛素产生和分泌，而其它细胞外信号通过存在于血浆膜上的GPCR’s起胰岛素分泌的增效剂或抑制剂的作用。磺酰脲和有关的胰岛素促分泌剂在β细胞中通过阻断依赖ATP的K+通道起作用，这引起该细胞去极化，并对依赖电压的Ca2+通道开放和刺激胰岛素释放。该机制是非葡萄糖依赖型，因此无论其外周葡萄糖水平，均可产生胰岛素分泌。即使葡萄糖水平低，这也可导致胰岛素分泌，产生低血糖，在严重情况下，它可能是致命的。因此，必须小心控制胰岛素促分泌剂的给药。胰岛素促分泌剂通常用作治疗2型糖尿病的一线药物。
现对基于胰岛的胰岛素分泌重新引起关注，该分泌受依赖葡萄糖的胰岛素分泌控制。该方法有稳定和恢复β细胞功能的潜力。基于这种认识，近来鉴定出在β细胞中优先表达的几种孤独G-蛋白偶联受体(GPCR’s)，它们参于葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)。GPR40是细胞表面GPCR，它在人(和啮齿类动物)胰岛和胰岛素分泌的细胞系中高度表达。近来，鉴定出长链脂肪酸(FA)的几种天然存在的培养基和合成化合物，包括为GPR40的配体的几个PPARγ激动剂的噻唑烷二酮类的成员(Itoh，Y.et al.，Nature.422：173[2003]；Briscoe，CP.et al.，J.Biol.Chem.278：11303[2003]；Kotarsky，K.et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.301：406[2003]。在高血糖条件下，GPR40激动剂可促使胰岛细胞释放胰岛素。通过显示siRNA削弱FA引起的GSIS扩增而抑制GPR40活性的结果，提示该反应具有特异性。这些发现表明，除细胞内产生据认为促使胰岛素释放的FA的脂质衍生物外，FA(和其它合成GPR40激动剂)还可起细胞外配体的作用，此类配体与介导FA引起的胰岛素分泌的GPR40结合。以GPR40作为治疗2型糖尿病的潜在靶标有几个潜在优点。首先，因为GPR40介导的胰岛素分泌为葡萄糖依赖的，所以很少有或没有低血糖。其次，GPR40在有限的组织分布(主要在胰岛)，提示在其它组织中发生与GPR40活性有关的副作用的机会少。第三，在胰岛中具有活性的GPR40激动剂可能具有恢复或保存胰岛功能的潜力。这一点非常重要，因为长期治疗糖尿病经常导致胰岛活性逐步减少，以致长期治疗后，2型糖尿病患者经常需要通过每天注射胰岛素治疗。通过恢复或保存胰岛功能，GPR40激动剂可延迟或防止2型糖尿病患者的胰岛功能下降和丧失。
发明概述
本文所述化合物类型是一类新的GPR40激动剂。此类化合物可用于治疗由GPR40激动剂调节的疾病，包括2型糖尿病、可能与2型糖尿病或糖尿病前胰岛素抵抗有关的高血糖、妊娠糖尿病和肥胖。
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，包括其单一非对映体和对映体，或非对映体和/或对映体的混合物，其中：
Figure A20068000311900141
Z选自-CR3R4CO2R5、-OCR3R4CO2R5、-N(R6)(CR3R4CO2R5)、-SCR3R4CO2R5、四唑和杂环II：
Figure A20068000311900142
其中A是-N-或-CR9-；
B选自S、-NR6-、-CH2-和O；
Y选自O、S、-C(＝O)-和-NR6-；
W选自O、S、-CH2-、-CF2-和-NR6-；
R1是选自以下的环取代基：苯基、萘基、C3-C6环烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢化萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二氧六环基、吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、吡咯、噻吩(thiophene)、咪唑、唑、噻唑、异喹啉、异唑、异噻唑、吡唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、三嗪、噻吩(thiene)、哒嗪、吡嗪、苯并异唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩(包括S氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶(pyride)、喹啉(quinole)、吲哚、异喹啉(isoquinole)、喹唑啉和二苯并呋喃(dibenzozofuran)，其中所述R1被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、C1-C3烷基、-OC1-C5烷基、-C(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C5烷基、-C(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基的烷基被1-3个卤素任选取代；
R2选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的烷基被1-3个卤素任选取代；
R3和R4各自独立选自H和C1-C3烷基，所述烷基被1-3个F任选取代；
R5选自H和C1-C6烷基，所述烷基被1-3个F任选取代；
R6、R7和R8各自独立选自H和C1-C3烷基；
R9选自H、C1-C3烷基和CF3；
n是1-3的整数；
p是0、1或2；和
q是0、1或2。
在以上定义和随后定义中，除另有说明外，烷基可以是直链或支链。
发明详述
本发明具有数目众多的实施方案，归纳如下。这些实施方案包括化合物、这些化合物的药学上可接受的盐以及含这些化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。这些实施方案尤其可用于治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病、与2型糖尿病和胰岛素抵抗有关的异常脂血症。
在优选的式I化合物亚组中，R1是苯基或2-吡啶基，其中R1被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、C1-C3烷基、-OC1-C5烷基、-C(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C5烷基、-C(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基的烷基被1-3个卤素任选取代；
R3、R4、R5和R6是H；
R7和R8独立选自H和CH3；
R9选自H和C1-C3烷基；和
p是0。
在许多优选的式I化合物中，R7和R8是H；R9选自H和CH3。
许多优选的亚组包括其中R9是H的式I化合物。
许多优选的亚组包括式I化合物，其中R1被独立选自以下的1-3个基团取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-CN、-NO2和-OH。
在许多优选的式I化合物中，Z选自-CH2CO2H和IIa的杂环：
Figure A20068000311900161
其中R9选自H和C1-C3烷基，B选自S、O和-NH-。
在许多优选的式I化合物中，Y是O。
在许多优选的式I化合物中，W是-CH2-；和n是1或2。
一个优选的式I化合物亚组具有式Ia，
Figure A20068000311900162
包括其药学上可接受的盐及其单一非对映体和对映体，或非对映体和/或对映体的混合物，其中：
Z选自-CH2CO2R5和杂环IIa：
Figure A20068000311900171
其中B选自S、O和-NH-；
R1是苯基或2-吡啶基，其中R1被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-CN、-NO2和-OH；
R5是H或C1-C6烷基，所述烷基被1-3个F任选取代；
R9是H或C1-C3烷基；和
n是1或2。
在优选的式I或Ia化合物中，R5和R9是H。
在优选的式I和式Ia化合物中，B是S；且
R1是苯基或2-吡啶基，其中R1被独立选自以下的2个取代基取代：F、Cl、CH3和CF3。
一个非常优选的式I化合物亚组具有式Ib：
Figure A20068000311900172
包括其药学上可接受的盐，其中：
R1是苯基、2-吡啶基、2，3-二氢化茚基、萘基或喹啉基，R1被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-CN、-NO2和-OH；
B选自S、O和-NH-；和
n是1或2。
以上式Ib化合物可以为单一非对映体或对映体，或非对映体和/或对映体的混合物。
在式Ib亚组中，R1是苯基或2-吡啶基，其被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-CN、-NO2和-OH。
在以上和本文中其它地方，在所有所述化合物和亚组化合物中，“化合物”包括化合物的药学上可接受的盐，当未表示立体化学时，还包括化合物的单一非对映体或对映体和非对映体和/或对映体的所有混合物。
具体化合物的结构和制备化合物的合成方法在实施例中公开。本发明具体实施例的结构和名称公开在下表1中。在实施例8-13中列出其它化合物。表1中化合物和其它实施例还包括化合物的药学上可接受的盐，当未表示立体化学时，也包括化合物的单一非对映体和对映体或非对映体和/或对映体的所有混合物。
表1
Figure A20068000311900191
Figure A20068000311900201
本发明化合物可用于含化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明化合物可用于包含一种和多种其它活性药物成分的药用组合物。本发明化合物还可用于药用组合物，其中式I化合物或其药学上可接受的盐是唯一的活性成分。
式I化合物或其药学上可接受的盐可用于制备治疗人或其它哺乳动物患者2型糖尿病的药物。
治疗2型糖尿病的方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或含该化合物的药用组合物。式I化合物的其它医学用途在下文中阐述。
定义
″Ac″是乙酰基，即CH3C(＝O)-。
“烷基”意指可以是直链或支链或其组合的饱和碳链，除非该碳链另有定义。具有″alk″前缀的其它基团例如烷氧基和烷酰基也可以是直链或支链或其组合，该碳链另有定义外除。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；仲和叔丁基；戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“链烯基”意指含至少一个碳-碳双键的碳链，它可以是直链或支链或其组合。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”意指含至少一个碳-碳三键的碳链，它可以是直链或支链或其组合。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”意指具有一定数目碳原子的饱和碳环。该术语还可用于描述与芳基稠合的碳环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。“环烯基”环是具有一个双键的环烷基。
当用于描述结构中的取代基或基团时，“芳基”(和“亚芳基”)意指单环、双环或三环化合物，其中所有此类环是芳族且仅含有碳环原子(除本文中另有定义外)。“杂环基”、“杂环”和“杂环的”意指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的完全或部分饱和的单环、双环或三环环系，各个所述环具有3-10个原子；可包括稠合的芳环。芳基取代基的实例包括苯基和萘基。与环烷基或环烯基稠合的芳环出现在2，3-二氢化茚基、茚基和四氢化萘基中。与杂环基稠合的芳基的实例出现在2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二氧六环基等。杂环的实例包括四氢呋喃、哌嗪、哌啶和吗啉。优选的芳基是苯基或萘基。苯基通常是最优选的芳基。
“杂芳基”(和亚杂芳基)意指含有至少一个选自N、S和O的环杂原子(包括SO和SO2)的单、双或三环芳环，各个环含5-6个原子，本文中另有定义除外。杂芳基的实例包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
″Me″代表甲基。
本文中使用的短语“药学上可接受的”是指用合理的医学判断和按照所有适用的政府规定，安全和适宜给予人或动物的那些化合物、物质、组合物、盐和/或剂型。
药用组合物中的术语“组合物”意欲包括含活性成分和组成载体的惰性成分的产物，和由任何两种或更多种成分混和、络合或聚集，或由一种或多种成分离解，或由一种或多种成分的其它反应类型或相互作用直接和间接形成的任何产物。因此，本发明药用组合物包括通过使本发明化合物和药学上可接受的载体混和制备的任何组合物。
取代基“四唑”意指2H-四唑-5-基取代基及其互变异构体。
旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
式I化合物可含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和各非对映体。本发明应包括所有式I化合物的此类异构式。尤其，本发明化合物具有至少一个不对称中心，该中心在与吡啶环稠合的环中与Z基团连接于该环的连接点上。在具有杂环酸官能团的化合物例如噻唑烷二酮或唑烷二酮中，在杂环的连接点上还有第二个不对称中心。也可存在其它不对称中心，这取决于分子上的各种取代基的性质。这种不对称中心各自独立产生两种旋光异构体，所有可能的旋光异构体、立体异构体和非对映体混合物以及纯的或部分纯的化合物均包括在本发明范围内(即纯化合物或混合物的不对称中心的所有可能的组合)。
本文中某些所述化合物可含有烯烃双键，除另有所说明外，应包括E和Z几何异构体。
本文中某些所述化合物可存在位于不同连接点的氢，称为互变异构体。一个实例是酮及其烯醇式，称为酮-烯醇互变异构体。式I化合物包含各互变异构体及其混合物。
通过本领域中熟知的方法，可将具有一个或多个不对称中心的式I化合物分离为非对映体、对映体等。
或者，可通过立体有择合成，用旋光纯原料和/或已知构型的试剂合成对映体和具有手性中心的其它化合物。
盐
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。尤其优选的盐是铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可存在一种以上的结晶结构，盐也可为水合物形式。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括由以下碱衍生的盐：伯、仲和叔胺；取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺；和碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物为碱性或当其在其结构中具有碱性取代基时，可由药学上可接受的无毒酸包括无机和有机酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳糖、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选的酸是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
可以理解，涉及本文中使用的式I化合物时，还应包括药学上可接受的盐。
代谢物-前药
其中代谢物本身在本发明要求保护的范围内的治疗活性代谢物也是本发明化合物。前药是当给予患者或给予患者后转化为所要求的化合物的化合物，这些前药也是本发明化合物。
实用性
本发明化合物是GPR40受体的有效配体，并且是GPR40受体的激动剂。本发明化合物及其药学上可接受的盐可有效治疗由GPR40配体和激动剂调节的疾病。许多此类疾病归纳如下。
可通过给予需要这种治疗的患者治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，治疗一种或多种下列疾病。还可用本发明化合物制备治疗一种或多种此类疾病的药物：
(1)非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)；
(2)高血糖；
(3)代谢综合征；
(4)肥胖；
(5)高胆固醇血症；
(6)高甘油三酯血症(富含甘油三酯的脂蛋白的升高的水平)；
(7)混和型或糖尿病性异常血脂症；
(8)低HDL胆固醇；
(9)高LDL胆固醇；
(10)高apoBli蛋白血症(hyperapoBliproteinemia)；和
(11)动脉粥样硬化。
化合物的优选用途是通过给予需要这种治疗的患者治疗有效量，治疗一种或多种以下疾病。可用这些化合物制备治疗一种或多种此类疾病的药物：
(1)2型糖尿病，且尤其高血糖；
(2)代谢综合征；
(3)肥胖；和
(4)高胆固醇血症。
期望这些化合物有效减少糖尿病患者和葡萄糖耐量受损和/或处于前糖尿病状态的非糖尿病患者中的葡萄糖、脂质和胰岛素。这些化合物可通过调节经常发生在这些患者中的血清葡萄糖水平振幅，缓解高胰岛素血症，该病症经常出现在糖尿病或前糖尿病患者中。这些化合物还可有效治疗或降低胰岛素抵抗。这些化合物可有效治疗或预防妊娠糖尿病。
本文中所述化合物、组合物和药物还可有效减少与代谢综合征有关的不利后遗症的风险；减少发生动脉粥样硬化的风险；延迟动脉粥样硬化发作和/或减少动脉粥样硬化后遗症的风险。动脉粥样硬化后遗症包括绞痛、跛行、心脏病发作、中风等。
通过保持控制高血糖，这些化合物还可有效延缓或防止血管再狭窄和糖尿病性视网膜病。
本发明化合物可具有改善或恢复β细胞功能的活性，因此它们可用于治疗1型糖尿病或延缓或阻止2型糖尿病患者接受胰岛素治疗。
这些化合物通常可有效治疗一种或多种下列疾病：(1)2型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)，(2)高血糖，(3)低葡萄糖耐受性，(4)胰岛素抵抗，(5)肥胖，(6)脂质代谢紊乱(lipiddisorders)，(7)异常脂血症，(8)高脂血症，(9)高甘油三酯血症，(10)高胆固醇血症，(11)低HDL水平，(12)高LDL水平，(13)动脉粥样硬化及其后遗症，(14)血管再狭窄，(15)腹部肥胖，(16)视网膜病，(17)代谢综合征，(18)高血压，和(19)胰岛素抵抗。
本发明的一个方面提供治疗和控制以下疾病的方法：混和型或糖尿病性异常脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症和/或高甘油三酯血症，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式I化合物。该化合物可单独或最好与胆固醇生物合成抑制剂，尤其HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，这些抑制剂是例如洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、rivastatin、伊伐他汀或ZD-4522。最好，所述化合物也可与其它降脂药联用，此类降脂药是例如胆固醇吸收抑制剂(例如stanol酯；甾醇葡糖苷例如替奎安；和氮杂环丁酮类例如依泽替米贝)、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)、CETP抑制剂(例如torcetrapib)、烟酸、胆汁酸螯合剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂和胆汁酸重摄取抑制剂。这些联合治疗可有效治疗或控制选自以下的一种或多种相关病症：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高脂血症、高甘油三脂血症、异常脂血症、高LDL和低HDL。
给药和剂量范围
可使用任何适宜的给药途径给哺乳动物尤其人提供有效剂量的本发明化合物。可使用例如口服、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等途径。剂型包括片剂、药片、分散液、混悬液、溶液、胶囊、霜剂、软膏、气雾剂等。优选通过口服给予式I化合物。
使用的活性成分的有效剂量可根据使用的具体化合物、给药模式、所治疗的病症和所治疗病症的严重程度而定。本领域技术人员可容易地确定这种剂量。
当治疗或控制糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或为式I化合物适应症的其它疾病时，当按约0.1毫克-约100毫克/公斤动物体重日剂量，优选以单次日剂量或每日2-6次分剂量，或缓释形式给予本发明化合物时，通常获得满意的结果。对于大多数哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克-约1000毫克。按70kg成人计，总日剂量通常为约1毫克-约350毫克。对于效力特强的化合物，成年人剂量可低至0.1mg。可在该范围内或甚至该范围外调整给药方案，以提供最佳治疗反应。
通常用片剂或胶囊剂进行口服给药。片剂和胶囊剂的剂量实例是0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg和350mg。其它口服形式也可具有相同或相似剂量。
药用组合物
本发明的另一方面提供药用组合物，该组合物含有式I化合物和药学上可接受的载体。本发明药用组合物含有用作活性成分的式I化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体和任选其它的治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸制备的盐。如果给予前药，药用组合物也可含有前药或其药学上可接受的盐。
组合物包括适合口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼、肺(鼻或口吸入)或鼻给药的组合物，尽管在任何给定情况下，最合适的途径须取决于所治疗病症的性质和严重程度以及活性成分的性质。可方便地按单位剂量形式提供它们，并可通过药剂领域中熟知的任何方法制备它们。
在实际使用时，可按照常规药物混和技术，使用作活性成分的式I化合物与药物载体紧密混和。可根据给药例如口服或肠胃外(包括静脉内)需要的制剂形式，采用多种形式的载体。在制备口服剂型组合物时，在口服液体制剂例如混悬液、酏剂和溶液情况中，可使用任何普通药用介质，例如水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂例如散剂、硬和软胶囊剂和片剂的情况中，可使用载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，在液体和固体口服制剂之间，优选固体口服制剂。
因为它们便于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在该情况中，显然使用固体药物载体。如果需要，可通过标准水或非水技术(aqueous or nonaqueous techniques)将片剂包衣。此类组合物和制剂应含至少0.1％活性化合物。活性化合物在这些组合物中的百分比肯定不同，可便利地占单位重量的约2％-约60％。在此类治疗有效组合物中的活性化合物的量是可获得有效剂量的量。也可用例如液体滴剂或喷雾剂鼻内给予活性化合物。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可含有粘合剂例如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋型剂例如磷酸二钙；崩解剂例如乙醚淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除以上种类物质外，还可含有液体载体例如脂肪油。
可用各种其它物质作包衣剂或修饰剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或二者将片剂包衣。糖浆或酏剂可含有活性成分、用作甜味剂的蔗糖糖、用作防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、色素和矫味剂例如樱桃或橙香精。
也可肠胃外给予式I化合物。可在适宜与表面活性剂例如羟丙基纤维素混和的水中，制备这些活性化合物的溶液或混悬液。也可在甘油、液体聚乙二醇及其和油的混合物中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
适宜注射用的药剂形式包括无菌水溶液或分散液和用于临用即配的无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，这种形式均必须无菌和具有易于注射的流动性。在制备和储存条件下，它必须稳定，和必须在防止微生物例如细菌和真菌污染作用下保存。载体可以是溶剂或含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物和植物油的分散液介质。
联合疗法
式I化合物可与其它也可用于治疗或缓解可用式I化合物治疗或缓解的疾病或病症的药物联用。可通过其常规途径和按其常用量，同时或序贯给予式I化合物和此类其它药物。在治疗患有2型糖尿病，胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征和伴随这些疾病的并发症的患者时，通常给予一种以上的药物。通常将本发明化合物给予已使用一种或多种其它药物的这些疾病的患者。
当同时使用式I化合物和一种或多种其它药物时，优选含有此类其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药用组合物。但是，联合疗法也包括其中按不同的覆盖方案给予式I化合物和一种或多种其它药物的疗法。当与一种或多种其它活性成分联用时，本发明化合物和其它活性成分的使用剂量比其各自单独使用时小，也是可预期的。因此，本发明药用组合物包括含有一种或多种其它活性成分和式I化合物的那些组合物。
可以分别或用包含在同一个药用组合物中一起给药，可与式I化合物联合给药的其它活性成分的实例包括但不限于：
(a)PPARγ激动剂和部分激动剂，包括格列酮类和非格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮、balaglitazone、萘格列酮(netoglitazone)、T-131、LY-300512和LY-818；
(b)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；
(c)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如MK-0431和LAF-237；
(e)胰岛素或拟胰岛素；
(g)磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪或有关物质；
(g)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；
(h)改善患者脂质代谢的药物，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、雷伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀或ZD-4522和其它他汀类)，(ii)胆汁酸螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝，(vi)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，例如阿伐麦布，(vii)CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)，和(viii)酚类(phenolic)抗氧剂，例如丙丁酚；
(i)PPARα/γ双重激动剂，例如莫格立他扎(muraglitazar)、tesaglitazar、法格立他扎和JT-501；
(j)PPARδ激动剂，例如在WO97/28149中公开的那些；
(k)减肥化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、subitramine、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、Mc4r激动剂、大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/反向激动剂和β3肾上腺素能受体激动剂；
(l)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(m)用于炎性病症的药物，例如阿司匹林、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺吡啶和环加氧酶2选择性抑制剂；
(n)胰高血糖素受体拮抗剂；
(o)GLP-1，
(p)GIP-1，
(q)GLP-1类似物，例如促胰岛素分泌肽(exendins)例如exenitide，和
(r)羟基甾醇脱氢酶-1(HSD-1)抑制剂。
以上组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物，而且包括与两种或多种其它活性化合物的组合。非限制性实例包括式I化合物与两种或多种选自以下的药物的组合：双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、其它PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和减肥化合物。
生物学测定
表达GPR40的细胞生殖(generation)
在稳定表达NFAT BLA(β-内酰胺酶)的CHO细胞中生成人和小鼠GPR40稳定细胞系。在稳定表达水母发光蛋白(其表达报道基因)的HEK细胞中生成人GPR40稳定细胞系。按照厂商的说明，用脂转染胺lipofectamine(Life Technologies)转染表达质粒。药物选择后，生成稳定细胞系。
FLIPR测定
用FLIPR(荧光测定成像读板器，Molecular Devices)测量激动剂诱发的稳定克隆的钙转移。对于FLIPR测定，在测定前一天，按1.4×10e4细胞/20μl培养基/孔，将GPR40/CHO NFAT BLA细胞接种到黑壁透明底384孔板(Costar)中。在室温下，将细胞在含8μM fluo-4，AM，0.08％pluronic acid的20μl/孔测定缓冲液(HBSS，0.1％BSA，20mMHEPES，2.5mM丙磺舒，pH7.4)中温育100分钟。用FLIPR测量荧光输出。将化合物溶于DMSO，用测定缓冲液稀释至需要的浓度。按13.3μl/孔，加入化合物。
磷酸肌醇更新(Turnover)测定
按96孔格式板进行该测定。接种稳定表达人GPR40的HEK细胞，在72小时内汇合60-80％。72小时后，将板孔内容物吸出，用不含肌醇的DMEM(ICN)洗涤细胞。用150uL 3H-肌醇标记培养基(含0.4％人白蛋白或0.4％小鼠白蛋白、1X青霉素/链霉素抗生素、谷氨酰胺、其中加入3H-myo-肌醇NEN#NET114A 1mCi/mL的25mMHEPES的不含肌醇的培养基，按1∶150在具有终特异放射性1uCi/150uL的荷载培养基中稀释至25Ci/mmol)替换洗涤培养基。或者，可在过夜标记步骤后，加入人和小鼠白蛋白，然后加入LiCl。
通常，在标记第二天18小时后进行测定。在测定当天，将5uL 300mM LiCl加入所有孔中，在37度下温育20min。在37度下，加入0.75uL200X化合物，与细胞一起温育60分钟。然后吸出培养基，加入60uL10mM甲酸终止测定。在室温下，将细胞溶胞60min。在透明底Isoplate中，将15-30uL溶胞液与70uL/1mg YSi SPA珠(Amersham)混和。在室温下，将板震动2小时。让珠沉降，用Wallac Microbeta读板计数。
体内研究
按10只/笼，圈养雄性C57BL/6N小鼠(7-12周龄)，使它们自由接近正常的啮齿动物饲料和水。将小鼠随机分配到处理组中，使其节食4-6小时。通过糖量计，由尾切口血测定基线血葡萄糖浓度。然后经口，用介质(0.25％甲基纤维素)或测试化合物处理动物。处理后(t＝0min)，在设定时间点测量血葡萄糖浓度，然后给小鼠腹膜内注射右旋糖(2g/kg)。给一组介质处理的小鼠注射盐水，作为阴性对照。在注射右旋糖20、40、60分钟后采集尾血，测定血葡萄糖水平。用t＝0至t＝60min的血葡萄糖循环(excursion)分布，将每个处理组的曲线(AUC)下面积积分。由归一化(normalized)至注射盐水对照组的AUC数据得到每个处理组的抑制百分率值。
实施例
提供以下实施例用于说明本发明，不应将其视为对本发明的任何限制。本发明范围由所附权利要求书限定。
流程A
Figure A20068000311900331
步骤A
Figure A20068000311900332
将1-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶酮(11.7g，59mmol)和环戊酮乙酸乙酯(10g，59mmol)在2M NH3/MeOH(300mL)中的混合物回流过夜，然后冷却至室温。真空除去甲醇，使残留物在EtOAc(200mL)和水(400mL)之间分配。再用EtOAc(2×150mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物经闪骤层析(用0-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到纯产物，为浅黄色油状物。LC-MS测定C12H15N2O4[M+H+]：理论值251.1，实测值251.2。
步骤B
Figure A20068000311900341
向步骤A产物(9.6g，38.4mmol)的EtOH(200mL)溶液中加入10％Pd/C(5g)。在30psi下，将反应物在帕尔摇瓶中氢化1小时。然后通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到纯产物，为黄色固体。LC-MS测定C12H17N2O3[M+H+]：理论值221.1，实测值221.2。
步骤C
Figure A20068000311900342
外消旋
在冰浴中，向步骤B产物(2.9g，13.2mmol)的20％H2SO4(30mL)溶液中缓慢加入NaNO2(13.2mmol，911mg)的水(5mL)溶液。加入期间，通过加入少量的碎冰，将反应温度小心控制在4℃以下。加入后，将反应物在0℃下再搅拌30分钟，然后加入NaI(15mmol，2.25g)的水(10mL)溶液。再搅拌30分钟后，加入EtOAc(50mL)，用固体NaHCO3将反应物小心中和。然后将混合物在EtOAc(50mL)和水(100mL)之间分配。再用EtOAc(2×50mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物经闪骤层析(用0-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到纯产物，为浅黄色油状物。LC-MS测定C12H15INO2[M+H+]：理论值332.01，实测值332.0。
步骤D
Figure A20068000311900343
向步骤C产物(17.5mmol)的THF(60mL)、MeOH(40mL)和水(10mL)溶液中加入LiOH·H2O(1.98g)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。使残留物在水(400mL)和CH2Cl2(150mL)之间分配。将水层分离，用6N HCl酸化至pH＝3，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有机层，用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶闪骤层析(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到纯产物，为浅黄色固体。LC-MS测定C10H11INO2[M+H+]：理论值304.0，实测值304.0。
步骤E
Figure A20068000311900351
异构体A    异构体B
在0℃下，向步骤D产物(4.6g，15.2mmol)的THF(100mL)溶液中依次加入Et3N(45.5mmol，6.4mL)、PivCl(23mmol，2.8mL)。在30分钟内，让反应物温度升至室温。然后依次将固体LiCl(24.3mmol，1.03g)和(s)-4-苄基-唑烷二酮(22.8mmol，4.00g)加入反应物。将混合物在室温下再搅拌2小时。然后使反应物在EtOAc(100mL)和水(200mL)之间分配。再用EtOAc(2×100mL)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶闪骤层析(用4％EtOAc/CH2Cl2洗脱)纯化，得到异构体A(较弱极性异构体)和异构体B(较强极性异构体)，二者均为浅黄色油状物。LC-MS测定C20H20IN2O3[M+H+]：理论值463.0，实测值463.0。
步骤F
Figure A20068000311900352
在冰浴中，将得自步骤E的异构体B(2.9g，6.3mmol)的THF(35mL)和水(8mL)溶液冷却至0℃。加入LiOH·H2O(12.6mmol，530mg)，随后立即加入H2O2(2.10mL 30％水溶液，18.9mmol)。通过TLC监测反应。在0℃下保持4小时后，反应完成。加入水(120mL)，用EtOAc(2×50mL)洗涤混合物。用水(1×50mL)萃取合并的有机层。合并水层，用6N HCl酸化(至pH＝3)，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。该粗产物无须纯化而直接用于下一步骤。LC-MS测定C10H11INO2[M+H+]：理论值304.0，实测值304.0。
步骤G
Figure A20068000311900361
向得自步骤F的粗产物(～6.3mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入4N HCl的二氧六环(8mL)溶液。将反应物回流1.5h，然后冷却。然后真空浓缩反应物。使残留物在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。再用EtOAc(2×100mL)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶闪骤层析(用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到中间体5-1，为浅黄色油状物。LC-MS测定C12H15INO2[M+H+]：理论值332.01，实测值332.0。
中间体5-2
Figure A20068000311900362
步骤A
Figure A20068000311900371
向中间体5-1(315mg，0.952mmol)、1，10-菲咯啉(0.19mmol，34mg)、Cs2CO3(1.90mmol，620mg)和CuI(0.0952mmol，19mg)的混合物中加入BnOH(1mL)。将反应物在120℃下加热4小时，然后冷却。然后使反应物在EtOAc(20mL)和水(50mL)之间分配。将水层分离，再用EtOAc(2×20mL)洗涤。合并有机层，用水(1×20mL)洗涤，用6N HCl酸化至pH＝3，然后用EtOAc(3×40mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物。LC-MS测定C17H18NO3[M+H+]：理论值284.1，实测值284.1。
步骤B
Figure A20068000311900372
向得自步骤A的粗产物的EtOH(15mL)溶液中加入4N HCl的二氧六环(3mL)溶液。将反应物回流2小时，冷却，然后真空浓缩。使残留物在EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。再用EtOAc(2×30mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶闪骤层析(用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到148mg(50％2步合计)中间体5-2，为浅黄色油状物。LC-MS测定C19H22NO3：理论值312.1，实测值312.1。
中间体5-3
Figure A20068000311900373
步骤A
在-78℃下，向NaHMDS(1.24mmol，1.24mL 1M的THF溶液)的THF(3mL)溶液中加入中间体5-1(344mg，1.04mmol)的THF(1mL)溶液。30分钟后，加入TMSCl(1M的THF溶液，1.24mL)。在-78℃下再保持30分钟后，一次性加入NBS(1.2mmol，231mg)。让反应物在40分钟内升温至最高0℃，然后用NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。用EtOAc(3×15mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。该物质直接用于下一步。LC-MS测定C12H14BrINO2[M+H+]：理论值409.9，实测值409.8。
步骤B
向得自步骤A的粗产物(1.04mmol)的EtOH(5mL)悬浮液中加入硫脲(1.4mmol，106mg)和NaOAc(2mmol，164mg)。将反应物在85℃下加热过夜，然后浓缩。然后向该残留物加入EtOH(6mL)和6NHCl(3mL)。将反应物在85℃下加热过夜。然后真空浓缩反应物。残留物经反相HPLC(YMC-Pack Pro C185微米，20％-80％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到中间体5-3，为固体。LC-MS测定C11H10IN2O2S[M+H+]：理论值360.99，实测值361.0。
中间体5-4
Figure A20068000311900381
按照中间体5-3方法，由中间体5-2制备该中间体。LC-MS测定C18H17N2O3S[M+H+]：理论值341.1，实测值341.1。
中间体5-5
Figure A20068000311900391
向中间体5-4(300mg，0.88mmol)的EtOH(20mL)悬浮液中加入4N HCl的二氧六环(500μL)溶液和10％Pd/C(500mg)。将反应物在1大气压H2下氢化2小时，得到完全反应物。然后通过硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液，得到中间体5-5，为黄色固体。LC-MS测定C11H11N2O3S[M+H+]：理论值251.0，实测值251.0。
中间体5-6
Figure A20068000311900392
按照中间体5-5方法，由中间体5-2制备该中间体。LC-MS测定C12H16NO3[M+H+]：理论值222.1，实测值222.1。
实施例1
Figure A20068000311900393
向中间体5-3(0.1mmol，36mg)、CuI(0.02mmol，4mg)、N，N-二甲基甘氨酸HCl盐(0.06mmol，8.4mg)、2-甲基-4-氟-苯酚(0.15mmol，19mg)和Cs2CO3(0.47mmol，153mg)的混合物中加入二氧六环(1mL)。将反应物在95℃下加热过夜，然后过滤。用TFA(0.5mL)中和滤液，然后浓缩。残留物经反相HPLC(YMC-Pack Pro C185微米，20％-80％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到纯产物，为固体。LC-MS测定C18H16FN2O3S[M+H+]：理论值359.1，实测值359.0。
实施例2
Figure A20068000311900401
向中间体5-3(0.1mmol，36mg)、CuI(0.02mmol，4mg)、N，N-二甲基甘氨酸HCl盐(0.06mmol，8.4mg)、2，4-二氯-苯酚(0.15mmol，25mg)和Cs2CO3(0.47mmol，153mg)的混合物中加入二氧六环(1mL)。将反应物在95℃下加热过夜，然后过滤。用TFA(0.5mL)酸化滤液，然后浓缩。残留物经反相HPLC(YMC-Pack Pro C185微米，20％-80％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到纯产物，为固体。LC-MS测定C17H13Cl2N2O3S[M+H+]：理论值395.0，实测值394.9。
实施例3
Figure A20068000311900402
向中间体5-5(25mg，0.1mmol)的DMF(0.5mL)溶液中依次加入Cs2CO3(0.3mmol，98mg)、3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.15mmol)。将反应物在50℃下加热1h，用CH3CN(1mL)稀释，然后用三氟乙酸(0.4mL)酸化。混合物经反相HPLC(YMC-Pack Pro C185微米，20％-80％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到纯产物，为固体。LC-MS测定C17H12ClF3N3O3S[M+H+]：理论值430.0，实测值430.0。
中间体6-1
Figure A20068000311900403
按照中间体5-1方法，由环己酮乙酸乙酯制备该中间体。LC-MS测定C13H17INO2[M+H+]：理论值346.0，实测值346.0。
中间体6-2
Figure A20068000311900411
用使中间体5-1转化为5-2的方法，由中间体6-1制备该中间体。
流程B
Figure A20068000311900412
步骤A
Figure A20068000311900421
向3-溴-5，6，7，8-四氢喹啉(15g，70mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(77％max，31.7g，140mmol)。搅拌下，将反应物回流2小时。向冷却的反应混合物中加入氢氧化钙(21g，280mmol)，搅拌溶液过夜。通过真空过滤除去固体，用二氯甲烷(100mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液和洗涤液。该粗产物直接用于后一步反应。LC-MS测定C9H10BrNO[M+H+]：理论值228.0，实测值228.0。
步骤B
Figure A20068000311900422
向得自步骤A的粗产物(约70mmol)中加入乙酸酐(75mL)。将反应物在55℃下搅拌过夜。真空浓缩反应物。将该粗产物直接加入后一步反应。LC-MS测定C11H12BrNO2[M+H+]：理论值270.0，实测值270.2。
步骤C
Figure A20068000311900423
向得自步骤B的粗产物(约70mmol)的甲醇(300mL)溶液中加入碳酸钾(37g，268mmol)。将反应物在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩反应物。使残留物在水(500mL)和乙酸乙酯(750mL)之间分配。用乙酸乙酯(750mL)萃取水层。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经MPLC(Biotage 40+M硅胶柱，20％-60％EtOAc/CH2Cl2)纯化。真空浓缩合并的产物流分，得到纯产物。LC-MS测定C9H10BrNO[M+H+]：理论值228.0，实测值228.0。
步骤D
Figure A20068000311900431
向步骤C产物(1.39g，6.08mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Dess Martin periodane(15％(重量)的CH2Cl2溶液，30g，10.6mmol)。将反应物在环境温度下搅拌2.5小时。真空浓缩反应物。残留物经MPLC(Biotage 40+M硅胶柱，0％-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化。真空浓缩合并的产物流分，得到中间体6-6。LC-MS测定C9H8BrNO[M+H+]：理论值226.0，实测值226.1。
中间体6-7
按照中间体6-6的方法，由3-苄氧基-5，6，7，8-四氢喹啉制备。LC-MS测定C16H16NO2[M+H+]：理论值254.1，实测值254.1。
实施例4
Figure A20068000311900433
步骤A
Figure A20068000311900441
向中间体6-6(300mg，1.33mmol)、碳酸铯(626mg，1.92mmol)和2，4-二氯苯酚(325mg，2.0mmol)的混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(6mL)。将反应容器抽真空，再充入氮气。将反应物在140℃下搅拌4小时。将反应物冷却，然后倾入水(100mL)中。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取产物。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经MPLC(Biotage 25+M硅胶柱，0％-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化。真空浓缩合并的产物流分，得到纯产物。LC-MS测定C15H11Cl2NO[M+H+]：理论值308.0，实测值308.1。
步骤B
Figure A20068000311900442
向步骤A产物(146.7mg，0.476mmol)中加入2，4-噻唑烷二酮(55.8mg，0.476mmol)和乙酸钠(78.1mg，0.952mmol)。将试剂混和，得到均匀粉末。将反应物置于真空(100mm Hg)下，在160℃下加热1.5小时。使残留物在水(30mL)和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取产物。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经MPLC(Biotage 25+M硅胶柱，0％-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化。真空浓缩合并的产物流分，得到纯产物。LC-MS测定C18H12Cl12N2O3S[M+H+]：理论值407.0，实测值407.2。
步骤C
Figure A20068000311900451
向步骤B产物(100.0mg，0.246mmol)中加入吡啶(0.5mL)、四氢呋喃(0.5mL)和硼氢化锂溶液(2M的THF溶液，1.1mL，2.2mmol)。将反应物抽真空，用氮气吹洗，在90℃下加热6小时。将反应物冷却，然后用甲醇猝灭。真空浓缩反应物。残留物经反相HPLC(YMC-Pack Pro C18 5微米，40％-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化。真空浓缩产物流分。粗产物然后经制备TLC(1000微米，硅胶，15％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到纯产物，为非对映体的混合物。该混合物再经手性HPLC(ChiralPac OD，25％EtOH/庚烷等度洗脱)纯化，得到纯产物(极性较强的主峰，8mg，8％)，为单一对映体。LC-MS测定C18H14Cl2N2O3S[M+H+]：理论值409.0，实测值409.0。
实施例5
Figure A20068000311900452
步骤A
Figure A20068000311900453
向实施例4中步骤A产物(70mg，0.227mmol)和氢化钠(60％的油悬浮液，27.3mg，0.682mmol)的混合物中加入四氢呋喃(0.5mL)和膦酸乙酸三乙酯(137μL，0.682mmol)。将反应容器抽真空，再充入氮气。将反应物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应物。残留物经制备TLC(1000微米，硅胶，4％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到纯产物。LC-MS测定C19H17Cl2NO3[M+H+]：理论值378.1，实测值378.1。
步骤B
Figure A20068000311900461
向步骤B产物(45mg，0.12mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中加入10％披钯碳(45mg)。将反应容器抽真空，再充入氢气(1大气压)。将反应物在环境温度下搅拌30min。然后通过真空过滤除去催化剂。真空浓缩滤液。残留物经反相HPLC(YMC-Pack Pro C18 5微米，40％-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化。将合并的纯流分冻干过夜，得到纯产物。LC-MS测定C19H19Cl2NO3[M+H+]：理论值380.1，实测值380.3。
步骤C
向步骤B产物(20mg，0.053mmol)和氢氧化锂一水合物(15mg，0.36mmol)的混合物加入甲醇/四氢呋喃/水(2∶2∶1的混合物，8mL)。在环境条件下，将反应物搅拌过夜。真空浓缩反应物。残留物经反相HPLC(YMC-Pack Pro C18 5微米，20％-80％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化。将合并的纯流分冻干过夜，得到纯产物。LC-MS测定C17H15Cl2NO3[M+H+]：理论值352.1，实测值352.1。
实施例6
Figure A20068000311900471
步骤A
Figure A20068000311900472
按照实施例4中步骤A产物的方法，由中间体6-6和3，5-二甲基-苯酚制备。LC-MS测定C17H18NO2[M+H+]：理论值268.1，实测值268.2。
步骤B
Figure A20068000311900473
按照实施例5方法，由步骤A产物制备。LC-MS测定C19H22O3[M+H+]：理论值312.1，实测值312.2。
实施例7
步骤A
Figure A20068000311900475
向中间体6-6(1.13g，4.48mmol)中加入2，4-噻唑烷二酮(551mg，4.7mmol)和乙酸钠(385.5mg，4.7mmol)。将试剂混和，得到均匀粉末。在氮气氛下，将反应物在160℃下加热过夜。使残留物在水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。用乙酸乙酯(200mL)洗涤水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。用二氯甲烷和乙酸乙酯研磨残留物，得到粗产物。LC-MS测定C19H16N2O3S[M+H+]：理论值353.1，实测值353.3。
步骤B
Figure A20068000311900481
向得自步骤A的粗产物(400mg，1.135mmol)的无水乙醇(30mL)和四氢呋喃(35mL)溶液加入10％披钯碳(400mg)和盐酸(2M的THF溶液，1.14mL，2.28mmol)。将反应容器抽真空，再充入氢气(1大气压)。将反应物在环境温度下搅拌3小时。将反应物脱气，通过硅藻土真空过滤除去催化剂。真空浓缩滤液，得到纯产物。LC-MS测定C12H10N2O3S[M+H+]：理论值263.1，实测值263.2。
步骤C
Figure A20068000311900482
向步骤B产物(301mg，0.98)中加入3-氯-4-氟三氟甲苯(214mg，1.08mmol)、碳酸铯(1.30g，4.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。在氮气氛下，将反应物在140℃下加热4小时。通过注射器过滤除去过量的碱，然后向滤液中加入乙酸(0.5mL)。滤液经反相HPLC(YMC-PackPro C18 5微米，40％-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化。将合并的产物流分冻干，得到纯产物。LC-MS测定C19H12ClF3N2O3S[M+H+]：理论值441.0，实测值441.3。
步聚D
Figure A20068000311900491
向步骤C产物(270.0mg，0.612mmol)中加入吡啶(5mL)、四氢呋喃(5mL)和硼氢化锂溶液(2M的THF溶液，3.1mL，6.2mmol)。将反应物抽真空，用氮气吹洗，在80℃下加热过夜。将反应物冷却，然后用甲醇猝灭。真空浓缩反应物。残留物经反相HPLC(YMC-Pack ProC18 5微米，40％-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化。冻干产物流分，得到纯产物，为非对映体的混合物。该混合物经手性HPLC(ChiralPacAS，30％IPA/庚烷等度洗脱)纯化。收集极性较弱的主峰流分，得到需要的产物，为单一对映体。LC-MS测定C19H14ClF3N2O3S[M+H+]：理论值443.0，实测值443.0。
中间体7
Figure A20068000311900492
步骤A
Figure A20068000311900493
在-78℃下，向中间体6-2(110mg，0.336mmol)的THF溶液中加入NaHMDS。30分钟后，一次性加入Davis氧化剂(128mg，0.49mmol，按J.of Am.Chem.Soc，1980，102，2004中的报道制备)，在1小时内，让反应物升温至室温，然后用饱和NaHCO3(100mL)猝灭。用EtOAc(3×80mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经反相HPLC(YMC-Pack ProC18 5微米，10％-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到需要的产物，为白色固体。LC-MS测定C20H24NO4[M+H+]：理论值342，实测值342。
步骤B
Figure A20068000311900501
使得自步骤A的羟基酯(70mg)和7N氨-甲醇(10mL)混和，在55℃下，在密闭管中加热5天。然后真空浓缩反应物，残留物经反相HPLC(YMC-Pack Pro C18 5微米，10％-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到需要的产物，为白色固体。LC-MS测定C18H21N2O3[M+H+]：理论值312，实测值312。
步骤C
Figure A20068000311900502
将得自步骤B的羟基酰胺(280mg，0.9mmol)和碳酸二乙酯(747mg，6.335mmol)与甲醇钠(345mg，6.335mmol)和乙醇(10mL)混和。将混合物回流3小时，然后蒸发。残留物经反相HPLC(YMC-Pack ProC18 5微米，10％-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到需要的产物，为白色固体。LC-MS C19H18N2O4理论值：338；实测值：339(M+H)。
步骤D
向步骤C产物(180mg)的乙醇(15mL)溶液中依次加入10％Pd/C(200mg)、4N HCl/二氧六环(2mL)。在50psi下，将反应物在帕尔摇瓶中氢化2小时。然后通过硅藻土短柱过滤混合物，真空浓缩滤液，得到白色固体，为HCl盐。LC-MS：C12H12N2O4理论值：248实测值：249(M+H)。
实施例8
Figure A20068000311900512
向中间体7(50mg，0.176mmol)中加入3-氯-4-氟三氟甲苯(70mg，0.352mmol)、碳酸铯(172mg，0.528mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。在氮气氛下，将反应物在110℃加热23小时。通过注射器过滤除去过量碱，向滤液中加入乙酸(0.5mL)。滤液经反相HPLC(YMC-Pack Pro C18 5微米，40％-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化。将合并的产物流分冻干，得到纯产物，为TFA盐。LC-MS测定C19H14ClF3N2O4[M+H+]：理论值426，实测值427[M+H]。
实施例9
Figure A20068000311900513
按照实施例8方法，由中间体7和4，7-二氯喹啉制备。LC-MS测定C21H16ClN3O4：理论值409，实测值410[M+H+]。
实施例10
Figure A20068000311900521
按照实施例8方法，由中间体7和1-氰基-4-氟萘制备。LC-MS测定C23H17N3O4：理论值399，实测值400[M+H+]。
实施例11
Figure A20068000311900522
按照实施例8方法，由中间体7和1，3-二氯-4-氟苯制备。LC-MS测定C18H14Cl2N2O4：理论值392，实测值393[M+H+]。
实施例12
按照实施例8方法，由中间体7和4-氟-3-甲基苄腈制备。LC-MS测定C20H17N3O4：理论值363，实测值364[M+H+]
实施例13
Figure A20068000311900524
按照实施例8方法，由中间体7和1-氯代茚满制备。LC-MS测定C21H20N2O4：理论值364，实测值365[M+H+]。

Claims (17)

1.一种式I化合物：
Figure A2006800031190002C1
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自-CR3R4CO2R5、-OCR3R4CO2R5、-N(R6)CR3R4CO2R5、-SCR3R4CO2R5、四唑和杂环II：
其中A是-N-或-CR9-；
B选自S、-NR6、-CH2-和O；
Y选自O、S、-C(＝O)-和-NR6-；
W选自O、S、-CH2-、-CF2-和-NR6-；
R1是选自以下的环取代基：苯基、萘基、C3-C6环烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢化萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二氧六环基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、异喹啉基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、喹唑啉基和二苯并呋喃基，其中所述R1被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、C1-C3烷基、-OC1-C5烷基、-C(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C5烷基、-C(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基的烷基被1-3个卤素任选取代；
R2选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的烷基被1-3个卤素任选取代；
R3和R4各自独立选自H和C1-C3烷基，所述烷基被1-3个F任选取代；
R5选自H和C1-C6烷基，所述烷基被1-3个F任选取代；
R6、R7和R8各自独立选自H和C1-C3烷基；
R9选自H、C1-C3烷基和CF3；
n是1-3的整数；
p是0、1或2；和
q是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自苯基、2-吡啶基、喹啉基、2，3-二氢化茚基和萘基，其中R1被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R8、C1-C3烷基、-OC1-C5烷基、-C(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C5烷基、-C(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基的烷基被1-3个卤素任选取代；
R3、R4、R5和R6是H；
R7和R8独立选自H和CH3；
R9选自H和C1-C3烷基；和
p是0。
3.权利要求2的化合物，其中R7和R8是H；且R9选自H和CH3。
4.权利要求3的化合物，其中R9是H。
5.权利要求2的化合物，其中R1被独立选自以下的1-3个基团取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-CN、-NO2和-OH。
6.权利要求1的化合物，其中Z选自-CH2CO2H和杂环IIa：
Figure A2006800031190004C1
其中R9选自H和C1-C3烷基，且B选自S、O和-NH-。
7.权利要求1的化合物，其中Y是O。
8.权利要求1的化合物，其中W是-CH2-；且n是1或2。
9.权利要求1的化合物，所述化合物具有式Ia：
Figure A2006800031190004C2
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自-CH2CO2R5和杂环IIa：
Figure A2006800031190004C3
其中B选自S、O和-NH-；
R1是苯基、2-吡啶基、2，3-二氢化茚基、喹啉基或萘基，其中R1被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-CN、-NO2和-OH；
R5选自H和C1-C6烷基，所述烷基被1-3个F任选取代；
R9选自H和C1-C3烷基；和
n是1或2。
10.权利要求9的化合物，其中R5和R9是H；且
B是S或O。
11.权利要求10的化合物，其中R1是苯基或2-吡啶基，其中R1被独立选自以下的2个取代基取代：F、Cl、CH3和CF3。
12.权利要求1的化合物，所述化合物具有式Ib：
Figure A2006800031190005C1
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是苯基、2-吡啶基、2，3-二氢化茚基、喹啉基或萘基，其中R1被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-CN、-NO2和-OH；
B选自S、O和-NH-；和
n是1或2。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是S或O；且R1是苯基或2-吡啶基。
14.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A2006800031190006C1
Figure A2006800031190007C1
Figure A2006800031190008C1
15.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。
17.一种药用组合物，所述组合物包含
(1)权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；
(2)选自以下的一种或多种化合物：
(a)PPARγ激动剂和部分激动剂；
(b)双胍类；
(c)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(e)胰岛素或拟胰岛素；
(f)磺酰脲类；
(g)α-葡糖苷酶抑制剂；
(h)改善患者脂质分布的药物，所述药物选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)胆汁酸螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)胆固醇吸收抑制剂，(h)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(i)CETP抑制剂，和(j)酚类抗氧剂；
(i)PPARα/γ双重激动剂，
(j)PPARδ激动剂，
(k)减肥化合物，
(l)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(m)抗炎药；
(n)胰高血糖素受体拮抗剂；
(o)GLP-1，
(p)GIP-1，
(q)GLP-1类似物，和
(r)HSD-1抑制剂；和
(3)药学上可接受的载体。
CNA2006800031198A 2005-01-28 2006-01-24 抗糖尿病的双环化合物 Pending CN101106991A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64815205P 2005-01-28 2005-01-28
US60/648,152 2005-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101106991A true CN101106991A (zh) 2008-01-16

Family

ID=36777559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800031198A Pending CN101106991A (zh) 2005-01-28 2006-01-24 抗糖尿病的双环化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20080090865A1 (zh)
EP (1) EP1843766A1 (zh)
JP (1) JP2008528590A (zh)
CN (1) CN101106991A (zh)
AU (1) AU2006211514A1 (zh)
CA (1) CA2593788A1 (zh)
WO (1) WO2006083612A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104262330A (zh) * 2014-08-27 2015-01-07 广东东阳光药业有限公司 新型脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
CN104507921A (zh) * 2013-07-02 2015-04-08 四川海思科制药有限公司 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015051725A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN104684907A (zh) * 2012-08-02 2015-06-03 默沙东公司 抗糖尿病的三环化合物
WO2016019863A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
CN109420175A (zh) * 2017-09-01 2019-03-05 任洁 基于cox的血糖调节机制
CN112745291A (zh) * 2019-10-29 2021-05-04 浙江大学宁波理工学院 一种具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物、药物组合物及应用

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1946666A (zh) 2004-02-27 2007-04-11 埃姆艮股份有限公司 用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法
WO2007033002A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
CA2662242C (en) 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
AU2008311355B2 (en) 2007-10-10 2012-01-19 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
CA2716352C (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
EP2375899B1 (en) 2009-01-12 2015-02-25 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof in the treatment of diabetes
EP2389368B1 (en) 2009-01-23 2015-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused antidiabetic compounds
AU2010206786A1 (en) 2009-01-23 2011-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
WO2010091176A1 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Schering Corporation Phthalazine-containing antidiabetic compounds
EP2440541A1 (en) * 2009-06-09 2012-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
SI2522658T1 (sl) * 2010-01-04 2018-12-31 Nippon Soda Co., Ltd. Dušik-vsebujoča heterociklična spojina in kmetijski/hortikulturni germicid
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
AR091739A1 (es) 2012-07-11 2015-02-25 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones y metodos para reducir el riesgo cardiometabolico
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014019186A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
IN2013MU03577A (zh) 2013-11-14 2015-07-31 Cadila Healthcare Ltd
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015084692A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015119899A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3436003B1 (en) 2016-03-29 2023-08-23 Merck Sharp & Dohme LLC Antidiabetic bicyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11225471B2 (en) 2017-11-16 2022-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
IL291985A (en) 2019-10-07 2022-06-01 Kallyope Inc gpr119 agonists
MX2022014505A (es) 2020-05-19 2022-12-13 Kallyope Inc Activadores de la ampk.
EP4172162A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 Kallyope, Inc. Ampk activators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
US6624159B2 (en) * 2000-07-12 2003-09-23 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104684907A (zh) * 2012-08-02 2015-06-03 默沙东公司 抗糖尿病的三环化合物
CN104507921A (zh) * 2013-07-02 2015-04-08 四川海思科制药有限公司 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104507921B (zh) * 2013-07-02 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015051725A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015051496A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016019863A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
US10131651B2 (en) 2014-08-08 2018-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
CN104262330A (zh) * 2014-08-27 2015-01-07 广东东阳光药业有限公司 新型脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
CN109420175A (zh) * 2017-09-01 2019-03-05 任洁 基于cox的血糖调节机制
CN112745291A (zh) * 2019-10-29 2021-05-04 浙江大学宁波理工学院 一种具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008528590A (ja) 2008-07-31
CA2593788A1 (en) 2006-08-10
WO2006083612A1 (en) 2006-08-10
AU2006211514A1 (en) 2006-08-10
EP1843766A1 (en) 2007-10-17
US20080090865A1 (en) 2008-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101106991A (zh) 抗糖尿病的双环化合物
CN100457730C (zh) 具有抗糖尿病活性的吲哚化合物
EP1846379B1 (en) Antidiabetic bicyclic compounds
US8039484B2 (en) Antidiabetic bicyclic compounds
CN1312137C (zh) 用于治疗糖尿病、肥胖和异常脂血症的11－β－羟甾醇脱氢酶1抑制剂
EP1554256B1 (en) Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
CN101827832B (zh) 作为葡糖激酶活化剂的乙酰胺衍生物、其制备方法及医药应用
CN1980659A (zh) 具有抗糖尿病活性的吲哚类
US20170348309A1 (en) Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
TW201038545A (en) Bridged and fused antidiabetic compounds
JP2000198772A (ja) オキシイミノアルカン酸誘導体
CN111315726A (zh) 用于治疗高血糖症的杂芳基取代的β-羟乙胺
CN102695414A (zh) 作为抗糖尿病化合物的噁二唑β-咔啉衍生物
CN102898400B (zh) Gpr119激动剂及其应用
US20220152004A1 (en) Heterocyclyl(phenyl)methanol compounds useful in the treatment of hyperglycaemia
AU748432B2 (en) Antidiabetic agents
CN101899047B (zh) 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的β-氨基四氢吡嗪、四氢嘧啶和四氢吡啶
CN102282146A (zh) 作为抗糖尿病化合物的噁二唑β咔啉衍生物
CN101628913A (zh) 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
CA2390928A1 (en) Alkoxyiminoalkanoic acid derivatives
CN104245696A (zh) 作为1型二酰基甘油o-酰基转移酶的抑制剂的化合物
CN102202507A (zh) 作为抗糖尿病化合物的三唑β-咔啉衍生物
JP3074532B2 (ja) オキシイミノアルカン酸誘導体
CN106632130A (zh) 噁二唑类化合物及其在制备预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用
CN106167456A (zh) 新型脲类蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080116