MXPA04002249A

MXPA04002249A - Preparacion y uso de derivados de 1,5,6,7,-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridina para el tratamiento de la obesidad.

Info

Publication number: MXPA04002249A
Application number: MXPA04002249A
Authority: MX
Inventors: J O'connor Stephen
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2001-09-24
Filing date: 2002-09-24
Publication date: 2004-06-29
Also published as: US20040224970A1; ATE311386T1; JP2005504100A; WO2003027114A1; EP1432708B1; CA2461142A1; US20060122215A1; DE60207744T2; EP1432708A1; US7071207B2; ES2252524T3; DE60207744D1

Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de 1,5,6,7- tetrahidropirrolo[3,2-c]piridina los cuales se ha encontrado que suprimen el apetito e inducen la perdida de peso. La invencion tambien proporciona metodos para la sintesis de los compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, y los metodos para utilizar tales composiciones para inducir la perdida de peso y para tratar la obesidad y los padecimientos relacionados con la obesidad.

Description

PREPARACIÓN Y USO DE DERIVADOS DE 1 , 5 , 6 , 7-TETRAHIDRO- PIRROLO[3,2-C]PIRIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al campo de las sustancias farmacéuticas, en particular al campo del tratamiento de la obesidad. Más específicamente, se refiere a ciertos compuestos de 1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridina los cuales son útiles en el tratamiento de la obesidad y padecimientos relacionados con la obesidad, y como agentes para la pérdida de peso y el control de peso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad, la cual se define como un exceso de grasa corporal en relación con la masa corporal sin grasa, es un factor de riesgo bien reconocido para una serie de padecimientos de peligro de muerte potencialmente tales como aterosclerosis , hipertensión, diabetes, apoplejía, embolia pulmonar, apnea durante el sueño, y cáncer. Además, la misma complica numerosas condiciones crónicas tales como padecimientos respiratorios, osteoartritis, osteoporosis , padecimiento de la vesícula, y dislipidemias . La enormidad de este problema se refleja mejor en el hecho de que los índices de mortandad aumentan con el incremento de peso corporal. Más del 50% de todas las causas de mortalidad es atribuible a las condiciones relacionadas con la obesidad una vez que el índice de masa corporal (BMI) excede 30 kg/m2, como se observa en 35 millones de estadounidenses (Lee, JAMA 268:2045-2049, 1992). Contribuyendo con más de 300, 000 muertes por año, la obesidad se ve superada solamente por el consumo de tabaco como la causa más común de muerte potencialmente prevenible (McGinnis, JAMA 270:2207-2212,1993). Acompañando a las devastadoras consecuencias médicas de este problema, está la severa carga financiera impuesta al sistema de asistencia sanitaria en los Estados Unidos. Se estima que el 30-50% de la población de mediana edad se puede considerar como obesa (Kuczmarski et al., JAMA 272:205-211, 1994). Se reporta que el impacto económico de la obesidad y sus afecciones asociadas de los gastos médicos y la pérdida de ingresos, será de más de $68 billones/un año (Colditz, Am. J. Clin. Nutr. 55 : 503S-507S, 1992) . Esta cifra no incluye un gasto tan grande como de $30 billones por año, gastada en los alimentos, productos y programas para la pérdida de peso (Wolf, Pharmacoeconomics. 5:34-37, 1994) . La acumulación o mantenimiento de la grasa corporal tiene una relación directa con el consumo de calorías. Los programas de tratamiento integrales, por lo tanto, se centran en modificaciones de la conducta para reducir el consumo de calorías y para incrementar la actividad física utilizando un sinfín de sistemas. Estos métodos tienen una eficacia limitada y están asociados con las tasas de reincidencia que exceden el 95% (NIH Technology Assessment Conference Panel, Ann. Intern. Med. 119: 764-770, 1993) . La obesidad también se ha tratado administrando agentes específicos, por ejemplo, agentes anoréxicos, a sujetos obesos. Sin embargo, los agentes anoréxicos tales como dextroanfetaminas, la combinación de los fármacos que no contienen anfetaminas fentermina y fenfluramina (Phen-Fen) , y dexfenfluramina (Redux) solo, están asociados con serios efectos secundarios. Los materiales indigestibles tales como olestra (OLEAN®, aceite mineral o ésteres de neopentilo (ver la Patente Norteamericana No. 2,962,419)) se han propuesto como sustitutos para la grasa dietética. El ácido de garcinia y los derivados del mismo por lo tanto se han descrito como tratamiento para la obesidad interfiriendo con la síntesis de ácidos grasos. Las resinas de vinil-piridina reticuladas, hinchables, se han descrito como supresores del apetito mediante el mecanismo para proporcionar un volumen no-nutritivo {ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 2, 923, 662) . También se ha desarrollado intervenciones quirúrgicas, tales como procedimientos de división gástrica, derivación con yeyunoileal, y vagotomía, para tratar' la obesidad severa (Greenway, Endo. Metab. Clin. N. Amer. 25:1005-1027, 1996). Aunque estos procedimientos quirúrgicos son un poco más efectivos a largo plazo, la relación aguda de beneficio-riesgo ha reservado estos procedimientos agresivos para pacientes mórbidamente obesos de acuerdo con la conferencia de consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH) sobre cirugía para obesidad (BMI > 40 kg/m2) (NIH Conference, Ann. Intern. Med. 115:956-961, 1991). Por lo tanto, esta metodología no es una alterativa para la mayoría de pacientes con sobrepeso a menos que y hasta que los mismos lleguen a estar profundamente obesos y que padezcan las complicaciones relacionadas. Por consiguiente, se necesitan encarecidamente nuevos métodos y composiciones que promuevan la pérdida de peso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de 1,5,6,7-tetrahidropirrolo [3, 2-c]piridina sustituida y 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona sustituida los cuales se ha encontrado que suprimen el apetito e inducen la pérdida de peso en animales de laboratorio. La invención también proporciona métodos para la síntesis de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos para utilizar tales composiciones para suprimir el apetito, inducir la pérdida de peso, y tratar la obesidad y los padecimientos relacionados con la obesidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de 1,5,6,7-tetrahidropirrolo [3, 2-c]piridina sustituida (también llamada "pirrolopiperidina") y 1, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona sustituida (también llamada "pirrolopiperidinona") que tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad. La presente invención se refiere al compuesto de la Fórmula (I) ? en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alquiltio (??-?e) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, amino, ciano, nitro, alquil (Ci-C6) -carbonil-amino, alquil (Ci-C6) -amino- carbonil-amino, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R2 es un hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C9) opcionalmente sustituido con alcoxi (Ci-C5) , trifluorometilo, o con uno o más de fluoro, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno,, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C3) , alcoxi { x-C6) , alquiltio (Ci-C^) , trifluorometilo, trifluorometoxi , carboxilo, amino, ciano, nitro, alquil (Ci-Cg) -carbonil-amino, alquil (??-?ß) -amino- carbonil-amino, o fenilo, o un radical heterocíclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (??-?e) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, o nitro; s hidrógeno, alquilo (Ci-Cg) , o bencilo; -C(=0)- ó CH2; siempre y cuando X sea -(C=0)-; R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C9) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi , benciloxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o fluoro, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más de alquilo (Ci-C6) , hidroxi, alcoxi- (CI-CÉ) / trifluorometilo, ciano, nitro, o halógeno, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, o pirrolidin-3-ilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina o pirrolidina con alquilo (d-C6) , hidroxialquilo (??-?e) , bencilo, o fenilo, en el cual el grupo bencilo o fenilo puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-Cg) , o trifluorometilo, -NR5R6 en el cual R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un radical heterociclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (CI-CÉ) , alcoxi (Ci-C6) , alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3) sustituido con alcoxi (C1-C3) , bencilo, fenilo, hidroxi, o fluoro, o un radical heterociclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (C3.-C6) , alcoxi (Ci-Ce) , trifluorometilo, ciano, o nitro; cuando X = CH2; R4 es grupo alquilo (C2-C6) , grupo alquilo (C3-C7) cíclico el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-Ce) / hidroxi, alcoxi (Ci-Cg) ¡ trifluorometilo, ciano, o fluoro, grupo 2-hidroxi-l-propilo, sustituido en la posición 3 con un grupo alcoxi (C!-C6) , benciloxi, fenoxi, piridiniloxi, o furilmetoxi; en el cual el grupo benciloxi, fenoxi, piridiniloxi, o furilmetoxi está opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo, piridinilo, o furilo con uno o más de halógeno, ciano, nitro, alquilo (Ci-Cg) , alcoxi {CI- Q) , o trifluorometilo, el grupo bencilo el cual está substituido en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (Ci-Cs) , hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquil (C1-C6) -carbonil-amino, alquil (Ci-Cg) - sulfonilo, alquil (Ci-Ce) -amino, bis [alquil (Ci-Ce) ] - amino, ó -NR5R6, en el cual R5 y R6 de la porción -NR5R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un radical heterociclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-Cs) , alcoxi { i~C ) , hidroxi, o fluoro, fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci- C6) , alquil (Cx-C6) -amino-carbonilo, alquil (Ci-C6) - amino-sulfonilo, alquil (??-?e) -sulfonilo, o un grupo fenilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, o pirrolidin-3-ilo, sustituido o no-sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina o pirrolidina con alquilo (C!-C6) , alquilo (??-?e) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3) sustituido con alcoxi (C1-C3) , bencilo, o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (??-?ß) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, o ciano, 0)-R7, donde R7 es alquilo (C1-C9) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (??-?ß) , trifluorometilo, flúor, benciloxi, o fenoxi, en el cual el grupo benciloxi o fenoxi se puede sustituir opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alcoxi (Ca-C6) , benciloxi, o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo (Ci-C6) , hidroxi, alcoxi (Ci- Cs) , trifluorometilo, o flúor, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) substituido con hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, ciano, nitro, bis [alquil- (Ci-C6) ] -amino, alquil (Ci-C6) -sulfonilo, alquil (Ci- C6) -sulfonil-amino, alquil (??-?e) -carbonil-amino, o alquil (C1-C6) -amino-carbonil-amino, un radical heterociclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi ( i-Ce) , trifluorometilo, ciano, o nitro, (C=0)NR8R9, donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C9) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , benciloxi, trifluorometilo, ciano, o flúor, un radical heterociclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Ce) t alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o nitro, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Cx-C5) , hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, o nitro, o R8 y R9 pueden, junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, formar un radical heterociclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (??-?e) , alcoxi (Ci-Ce) , hidroxi, alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo {Cx~C3) sustituido con alcoxi (C1-C3) , bencilo, fenilo, o flúor, S02R10, donde R10 es alquilo (Ci-C9) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (C1-C6) , benciloxi, trifluorometilo, ciano, o flúor, bencilo en el cual el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, o halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, o nitro, 1- ó 2-naftilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi {Ct-C5) , trifluorometilo, ciano, bis [alquil (Ci-C6) ] -amino, o alquil (Ci-Cs) -amino, o un radical heterocíclico, monocíclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ca-C6) , alcoxi (Ci-C5) , trifluorometilo, ciano, o nitro; y sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. Los términos identificados anteriormente tienen el siguiente significado de principio a fin: El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo . Los términos "alquilo (Ci-C3) , " "alquilo (Ci-C6) , " "alquilo (C2-C6) ", y "alquilo (Ci-C9) " significan grupos alquilo lineales o ramificados con C1-C3, Ci-C6, C2-C6, y C -C9, respectivamente, que también incluyen un radical alquilo cíclico como parte del grupo alquilo. Por ejemplo, esto incluye grupos tales como grupos ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropil-metilo, y cicloheptil-metilo . Los grupos alquilo preferidos son los grupos metilo, etilo, propilo, e isopropilo . El término "alquilo (C3~C7) cíclico" significa un grupo alquilo con C3-C7 cíclico, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término "alquenilo (C2-C8) " y "alquinilo (C2-C8) " significa grupos alquilo lineales o ramificados con C2-C8 que contienen un enlace doble o triple, respectivamente. El término "alcoxi (C1-C3) " y "alcoxi (Ci-C6) " significa un grupo alquil-oxi ( (C1-C3) y alquil-oxi (Ci-C6) , respectivamente. La frase "radical heterocíclico, saturado o insaturado, aromático, con 5 a 10 miembros" significa un radical heterocíclico, no-aromático, mono-, bi-, o tri-cíclico, fusionado o unido con puentes, el cual puede contener uno a tres de los heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Estos radicales incluyen, por ejemplo, los siguientes radicales: pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, hexahidroazepin-l-ilo, azepan-l-ilo, morfolin-4-ilo, y tiomorfolin-4-ilo . La frase "radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, aromático, con 5 a 10 miembros, significa un radical heterocíclico, aromático, con 5 ó 6 miembros, o un radical heterocíclico, aromático, bicíclico, fusionado, el cual puede contener uno a tres de los heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Estos radicales incluyen, por ejemplo, los siguientes radicales: furilo, tienilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, y benzotienilo . Cuando cualquier porción se describe como sustituida, la misma puede tener uno o más de los sustituyentes indicados que pueden estar localizados en cualquier posición disponible en la porción. Cuando existen dos o más sustituyentes en cualquier porción, cada término se definirá independientemente de cualquier otro en cada caso. Las sales representativas de los compuestos de la Fórmula I, incluyen las sales no-tóxicas, convencionales, y las sales de amonio cuaternario que están formadas, por ejemplo, de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición ácida incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, he isulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato . Las sales base de incluyen sales de metal alcalino tales como sales de potasio y sodio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina . Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con tales agentes como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estrearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los ésteres en la presente invención son derivados del éster aceptable farmacéuticamente, no-tóxico, de los alcoholes de la Fórmula I. Esto incluye derivados de éster preparados de ácido acético, benzoico, mandélico, esteárico, láctico, salicilico, hidroxinaftóico, glucoheptónico, y glucónico. Los alcoholes de la Fórmula I se pueden esterificar mediante una variedad de procedimientos convencionales que incluyen hacer reaccionar el anhídrido apropiado, carboxilico ácido, o cloruro ácido con el grupo alcohol del compuesto de la Fórmula I. El anhídrido apropiado se hace reaccionar con el alcohol en la presencia de un catalizador de acilación tal como 1,8-bis [dimetilamino] naftaleno o DMAP (N, N-dimetilaminopiridina) . Un ácido carboxilico apropiado se puede hacer reaccionar con el alcohol en la presencia de un agente de deshidratación tal como diciclohexilcarbodiimida, 1- [3-dimetilaminopropil] -3-etilcarbodiimida u otros agentes de deshidratación solubles en agua los cuales se utilizan para impulsar la reacción mediante la substracción del agua, y opcionalmente, un catalizador de acilación. La esterificación también se puede lograr utilizando el ácido carboxilico apropiado en la presencia de anhídrido trifluoroacético y opcionalmente, piridina, o en la presencia de iV,N-carbonildiimidazol con piridina. La reacción de un cloruro ácido con el alcohol se puede llevar a cabo con un catalizador de acilación tal como DMAP o piridina. Un experto en la técnica fácilmente podrá saber cómo llevar a cabo con éxito esto así como otros métodos de esterificación de alcoholes. Los grupos sensibles o reactivos en el compuesto de la Fórmula I pueden necesitar ser protegidos durante cualquiera de los métodos anteriores para formar ésteres, y se pueden agregar y substraer grupos protectores mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica. Se apreciará que frecuentemente serán posibles los diastereómeros y enantiómeros de las estructuras ejemplificadas, y que los isómeros puros representan modalidades preferidas. Se pretende que los estereoisómeros puros, y las mezclas de los mismos, estén dentro del alcance de la invención. Los compuestos de esta invención pueden estar ya sea por naturaleza de centros asimétricos o por rotación restringida, estar presentes en la forma de isómeros. Cualquier isómero puede estar presente en la configuración [R) -, (S)-, ó {R, S) , preferiblemente en la configuración (J?) , o (S) , el que sea más activo. Todos los isómeros, ya sea separados, puros, parcialmente puros, o en mezcla racémica, de los compuestos de esta invención, se engloban dentro del alcance de esta invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas racémicas, se puede conseguir mediante técnicas estándares bien conocidas en el arte. Los isómeros geométricos por naturaleza de sustituyentes de aproximadamente un enlace doble o un anillo, pueden estar presentes en la forma cis (=2-) o trans (=£-) , y ambas formas isoméricas se engloban dentro del alcance de esta invención. El proceso particular a utilizarse en la preparación de los compuestos de esta invención, depende del compuesto especifico, deseado. Tales factores como la selección de las porciones especificas y los sustituyentes específicos en las diversas porciones, todos juegan un papel en el curso a seguir en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores son fácilmente reconocidos por un experto en la técnica. Para la síntesis de cualquier compuesto particular, un experto en la técnica reconocerá que se puede requerir el uso de grupos protectores para la síntesis de compuestos que contengan ciertos sustituyentes . Una descripción de grupos protectores adecuados y métodos apropiados para agregar y substraer tales grupos, se puede encontrar en: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1991. En los Esquemas de Reacción posteriores, un experto en la técnica reconocerá que se pueden seleccionar reactivos y solventes actualmente utilizados, partir de varios reactivos y solventes bien conocidos en la técnica por ser equivalentes efectivos. Cuando se muestran agentes o solventes específicos en un Esquema de Reacción, por consiguiente, significa que los mismos serán ejemplos ilustrativos de condiciones deseables para la realización de ese Esquema de Reacción en particular. Las abreviaturas no identificadas en el texto acompañante, se listan posteriormente en esta descripción bajo "Abreviaturas y Acrónimos" . Otro objetivo de esta invención es proporcionar métodos para elaborar los compuestos de la invención. Los compuestos se pueden preparar a partir de materiales fácilmente disponibles mediante los métodos planteados en los Esquemas de Reacción 1 y 2 posteriores, y mediante modificaciones obvias con eso. La presente invención se refiere al uso de los compuestos de esta invención para el tratamiento de la bulimia y la obesidad incluyendo la dislipidemia asociada y otras complicaciones relacionadas con la obesidad y el sobrepeso tales como, por ejemplo, cálculos biliares de colesterol, cáncer (por ejemplo, de colon, recto, próstata, seno, ovarios, endometrio, cerviz, vesícula, y conducto biliar) , anormalidades menstruales, infertilidad, ovarios poliquísticos, osteoartritis , y apnea durante el sueño, así como para una serie de otros usos farmacéuticos asociados con los mismos, tales como la regulación del apetito y el consumo de alimentos, dislipidemia, hipertrigliceridemia, Síndrome X, diabetes tipo II (diabetes no-dependiente de la insulina) , padecimientos ateroscleróticos tales como insuficiencia cardiaca, hiperlipidemia, hipercolesteremia, niveles bajos de HDL, hipertensión,- padecimiento cardiovascular (incluyendo aterosclerosis , padecimiento coronario del corazón, padecimiento de las arterias coronarias, e hipertensión) , padecimiento cerebrovascular y padecimiento de los vasos periféricos. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles para tratar padecimientos fisiológicos relacionados con, por ejemplo, la regulación de la sensibilidad a la insulina, respuesta inflamatoria, triglicéridos en el plasma, HDL, LDL, y niveles de colesterol y similares. Se espera que los compuestos de la Fórmula I de esta invención, sean valiosos como agentes terapéuticos. De conformidad con esto, una modalidad de esta invención incluye un método para tratar las diversas condiciones identificadas anteriormente en un paciente (incluyendo mamíferos) la cual comprende administrar a dicho paciente una composición que contenga una cantidad del compuesto de la Fórmula I que sea efectiva para tratar la condición objetivo. Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosis farmacéutica, única, que contenga un compuesto de la Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos, adicionales, así como la administración del compuesto de la Fórmula I y cada uno de los agentes terapéuticos adicionales en su propia formulación de dosis farmacéutica, separada. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente conjuntamente en una composición de dosis oral, individual, tal como una tableta o cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosis orales, separadas.

Cuando se utilicen formulaciones de dosis separadas, el compuesto de la Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos, adicionales, se puede administrar esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, concurrentemente) o en tiempos separadamente alternados (por ejemplo, secuencialmente) . Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con otras terapias y fármacos útiles para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, en combinación con agonistas del adreno-receptor ß3 tal como CL-316,243, ó en combinación con un compuesto farmacéutico que module la digestión y/o metabolismo tal como fármacos que modulen la termogénesis," lipólisis, motilidad del intestino, absorción de grasas, y saciedad. Además, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en combinación con uno o más de los siguientes agentes hipoglicémicos para el tratamiento de la diabetes o los padecimientos relacionados con la diabetes: insulina; biguanidinas tales como metformina o buformina; sulfonilureas tales como acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, gliclazida; o cualquier otro secretagogue de insulina tal como, por ejemplo, repaglinida y nateglinida; o inhibidores de a-glicosidasa tales como acarbosa, voglibosa, o miglitol. También, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con inhibidores de reductasa HMG Co-A (estaninas) , resina aglutinante del ácido biliar, o derivados de ácido de fibras para mejorar el perfil de lípidos de sujetos con dislipidemia . Los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con agentes que regulen la hipertensión (por ejemplo, inhibidores de la enzima para la conversión de la angiotensiona (AGE) , bloqueadores ß, bloqueadores del canal de calcio) . Además los compuestos de la presente invención se determinan, siguiendo la dosis oral en roedores, que está presente en concentraciones significativas en el cerebro. Por lo tanto, los compuestos de esta invención pueden tener utilidad para el tratamiento de cualquiera de los diversos padecimientos psicológicos o del CNS (sistema nervioso central) , tales como el tratamiento de adicción de sustancias o del comportamiento, y el tratamiento de padecimientos asociados con el uso de sustancias psicotrópicas . Asimismo, los compuestos de esta invención pueden tener utilidad para el manejo y tratamiento de padecimientos del conocimiento y la memoria . Los compuestos de la Fórmula I también se pueden utilizar, en la forma de una base libre o en composiciones, asi como en la investigación y diagnóstico o como estándares de referencia analíticos, y similares, los cuales son bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones las cuales comprenden un portador inerte y una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal, o éster del mismo. Un portador inerte es cualquier material que no interactúe con el compuesto a transportar y que preste soporte, medios de transporte, volumen, material fácil de encontrar, y similares con respecto al compuesto a transportarse. Una cantidad efectiva del compuesto es aquella cantidad que produzca un resultado o que ejerza una influencia en el procedimiento particular que se realiza. Se anticipa que las formas del profármaco de los compuestos de esta invención, probarán ser útiles en ciertas circunstancias, y se pretende que tales compuestos caigan dentro del alcance de la invención. Las formas del profármaco pueden tener ventajas sobre los compuestos origen ejemplificados aquí, en que los mismos son mejor absorbidos, mejor distribuidos, y penetran más fácilmente el sistema nervioso central, y se metabolizan o eliminan más lentamente. Las formas del profármaco también pueden tener ventajas en la formulación en términos de cristalinidad o solubilidad en agua. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen uno o más grupos hidroxilo se pueden convertir en esteres o carbonatos que llevan uno o más grupos carboxilo, hidroxilo o amino, los cuales se hidrolizan en valores de pH. fisiológicos o se escinden mediante esterasas o lipasas endógenas in vivo. Ver, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,942,184; 4,960,790; 5,817,840; y 5,824,701 (todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad) , y las referencias en las mismas. Un objetivo de esta invención es proporcionar un método para inducir la pérdida de peso en un individuo mediante la administración de un compuesto de la invención. El método de la invención comprende administrar a un individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención, o un profármaco del mismo, el cual es suficiente para inducir la pérdida de peso. La invención además comprende un método para prevenir el aumento de peso en un individuo administrando una cantidad de al menos un compuesto de la invención, o un profármaco del mismo, la cual es suficiente para prevenir el aumento de peso. Otro objetivo de esta invención es proporcionar métodos para elaborar los compuestos de la invención. Los compuestos se pueden preparar a partir de materiales fácilmente disponibles mediante los métodos planteados posteriormente, y mediante las modificaciones obvias a los mismos.

Preparación General de los Compuestos de la Fórmula I La preparación de los compuestos de la Fórmula la, se puede conseguir como se muestra en la Esquema de Reacción I, a partir de 4-piperidinonas fácilmente disponibles, N-protegidas con un grupo tal como benciloxicarbonilo, o similares. Utilizando un método relacionado con aquél descrito en (a) Borne, et al., J. ed. Chem. 27:1274, 1984; (b) Archibald, Patente Norteamericana No. 3,992,544; (c) Naga, i et al., Chem. Pharm. Bull . 25:1911-1922, 1977; y (d) Nagarajan, et al., Ind. J. Chem. 24B:98-111, 1985; la piperidinona (II) se convierte en una enamina (III) , la cual luego se deja reaccionar con una 2-bromoacetona bajo condiciones básicas para dar una 1,4-dicetona de la Fórmula (IV). La reacción de (IV) con una amina de la Fórmula R1NH2, en un solvente tal como ácido acético con calentamiento a reflujo, proporciona el compuesto tetrahidropirrolopiridina de la Fórmula (V) . La sustracción del grupo protector da el compuesto de la Fórmula (VII) . La incorporación del grupo R4 en (VII) (por ejemplo, mediante W-alquilación o IV-acilación bajo condiciones básicas) da el compuesto de la Fórmula (la) . Alternativamente, el compuesto pirrolopiperidinona de la Fórmula (VI) se puede reducir con reactivos tales como complejo de borano-THF para proporcionar (la). Los compuestos de la Fórmula (VI) se preparan como se describe con detalle en el Esquema de Reacción 2, posteriormente.

Esquema de Reacción 1 PG = grupo protector, por ejemplo, bencilo, benciloxicarbonilo, etc. LG = grupo de partida, por ejemplo halo, TsO, o MsO, etc.

Los compuestos de la invención de la Fórmula (Ib) se preparan como se describe en el Esquema de Reacción 2. La adición de Michael de una amina de la Formula R4NH2 a un éster acrilico (VIII) da el éster de 3-amino de la Fórmula IX; la N-acilación de (IX) con un cloruro de malonilo en la presencia de una base da la amida de diéster de la Fórmula (X) . El compuesto de la Fórmula (X) se cicliza en una base para dar un compuesto de la Fórmula (XI) , el cual se puede hidrolizar y descarboxilar bajo condiciones acidicas para dar una cetopiperidinona de la Fórmula (XII) . La reacción del compuesto de la Fórmula (XII) con una amino-cetona de la Formula R1NHCH2C0R1 proporciona un compuesto de la Fórmula (XIII) [es decir, la Fórmula (Ib) donde R2 = H] . La introducción de un grupo R2 se puede conseguir mediante la bromación del (XIII) seguido por una reacción de acoplamiento con un organoborano, en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh3)4) y una base tal como, por ejemplo, carbonato de sodio. La sustracción del grupo R4 en la Fórmula (XIII) se puede conseguir en algunos casos, dependiendo de la estructura de R4 y las condiciones de reacción requeridas para escindir el enlace de nitrógeno-R4, mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos R4 que son lábiles en ácido, tales como por ejemplo, R4 = 2 , 4-dimetoxibencilo, bajo condiciones acidicas (por ejemplo, TFA) proporciona un compuesto de la Fórmula (VI) [es decir, la Fórmula (Ib) donde R4 = H] . El compuesto de la Fórmula (VI) se puede utilizar para preparar una variedad de los compuestos de la Fórmula la como se describe en el Esquema de Reacción 1. Además, (VI) se puede utilizar para preparar los compuestos adicionales de la Fórmula Ib, tales como mediante reacción con un compuesto de la Fórmula R4-LG, donde LG es un grupo de partida tal como halógeno, usualmente bajo condiciones de reacción básicas. Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que los sustituyentes (por ejemplo, R4) presentes en los compuestos de la Fórmula (la) y (Ib) se pueden elaborar adicionalmente mediante medios simples para crear ejemplos adicionales de los compuestos de la invención. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (Ib) donde R4 es un 2-benciloxi-ciclohexilo, se puede convertir al compuesto donde R4 es un sustituyente de hidroxi-ciclohexilo mediante la reacción con TMSI. Asimismo, otros sustituyentes en otras posiciones se pueden inter-convertir mediante hidrólisis, oxidación, o reducción, empleando el uso de grupos protectores según convenga, como es bien conocido en la técnica.

Esquema de Reacción 2 (XI) (Xlf) (XIII) (ib) TFA R -LG. ase R1 - alquilo inferior LG = halo, TsO, MsO, etc. ¾ . H R. N R1 (VI) EJEMPLOS EXPERIMENTALES Los siguientes ejemplos preparativos, específicos, se incluyen como ilustraciones de la preparación de los compuestos específicos de la invención, y de ninguna manera se interpretarán como limitantes del alcance de la invención.

Métodos NMR: El espectro de resonancia magnética nuclear (NMR) de protones (½) se mide con un espectrofotómetro (300 MHz) de General Electric GI\J-Omega 300 ya sea con Me Si (d 0.00) o solvente protonado, residual (CHC13 d 7.26; MeOH d 3.30; DMSO d 2.49) como estándar de referencia. El espectro NMR con carbón (13C) se mide con un espectrofotómetro 300 (75 MHz) de General Electric GíV-Omega con un solvente (CDC13 d 77.0; d3-MeOD; d 49.0; de-DMSO d 39.5) como estándar de referencia.

Instrumentación LC-M5: (a) Sistema HPLC Gilson equipado con dos bombas Gilson 306, un Automuestreador Gilson 215, un detector con arreglo de diodos Gilson, una columna YMC Pro C-18 (2 x 23 mm, 120 A) y un espectrómetro de masa cuadrípolo individual Micromass LCZ con ionización por electro-rociado con rocío z. Los espectros se examinan rápidamente desde 120-800 amu durante 1.5 segundos. Los datos ELSD (Detector de Dispersión con Luz Evaporatoria) también se adquieren como un canal análogo. (b) El Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm, una columna C-18 YMC pro (2 x 23 mm, 120A) , y un espectrómetro de masa con trampa de iones Finnigan LCQ con ionización con electro-rociado. Los espectros se examinan rápidamente desde 120-1200 amu utilizando un tiempo de ionización variable de conformidad con el número de iones en la fuente.

Condiciones HPLC: En los Ejemplos y Tablas proporcionados posteriormente, los datos LC-MS se dan con tiempos de retención (RT) determinados utilizando uno de los siguientes métodos. Método 1. Los eluyentes son A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0.02%, y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0.02%. Las condiciones de elución consisten de una relación de flujo de 1.0 mL/min con un mantenimiento inicial en B al 10% durante 0.5 minutos, seguido por la elución del gradiente desde B al 10% hasta B al 95% durante 3.5 minutos, seguido por un mantenimiento final de B al 95% durante 0.5 minutos. El tiempo de corrida total es de 6.5 minutos.

Método 2. Los eluyentes son como se menciona anteriormente; la elución en una relación de flujo de 1.5 mL/min con un mantenimiento inicial en B al 10% durante 0.5 minutos, seguido por la elución del gradiente desde B al 10% hasta B al 90% durante 3.5 minutos, seguido por un mantenimiento final de B al 90% durante 0.5 minutos. El tiempo de corrida total es de 4.8 minutos.

Abreviaturas y Acrónimos Cuando las siguientes abreviaturas se utilizan aquí, las mismas tienen los siguientes significados: Celite® agente de filtración con tierra diatomácea, ®Celite Corp. DMAP 4- (N, N-dimetilamino) piridina DME dimetoxietano DMF N, W-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ELSD detector de dispersión con luz evaporatoria EtOAc acetato de etilo Et20 éter dietilico Et3 trietilamina h hora(s) HPLC cromatografía líquida de alta resolución LC-MS cromatografía liquida-espectroscopia de masa min minuto (s) m/z relación masa-a-carga MeCN acetonitrilo Ms metansulfonilo NBS N-bromosuccinimida OMs metansulfonil-oxi OTs 4-toluensulfonil-oxi Rf factor de retención (TLC) RT tiempo de retención (HPLC) rt temperatura ambiente THF tetrahidrofurano FA ácido trifluoroacético TLC cromatografía de capa delgada Ts 4-toluensulfonilo Ejemplo 1 ración de la 5-bencil-2- (4-clorofenil) -3-metil-l- (2- il) -4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina La preparación de esta y otras pirrolopiridinas se lleva a cabo en tres pasos utilizando los métodos descritos por (a) Borne, et al., J. Med. Chem. 27:1274, 1984; (b) Archibald, Patente Norteamericana No. 3,992,544; (c) Nagai, et al., Chem. Pharm. Bull. 25:1911-1922, 1977; (d) Nagarajan, et al., Ind. J. Chem. 24B: 98-111, 1985. El siguiente ejemplo es ilustrativo del tercero, o paso de formación de anillos. A una solución de 4-anilino-2- [2- (4-clorofenil) -1-metil-2-oxoetil] -ciclohexanona (1.58 g, 4.46 mmol) en AcOH (15 mL) a rt se agrega o-toluidina (478 mg, 4.46 mmol). La solución resultante se calienta a reflujo durante 2 h. La solución enfriada se trata con NaOH 1N y pelotillas de NaOH hasta que se logra un pH de 10. Se agrega EtOAc y se separan las fases. Los extractos orgánicos, combinados, se secan sobre MgS04, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando AcOEt/hexano al 10% a 50% como eluyente para dar el material del título (1.66 g, 88% de rendimiento). LC-MS m/z (MH+) 427, tiempo de retención 2.70 min (método 2) . Ejemplo 2 Preparación de la 1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -4, 5, 6, 7- tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina Se agrega una solución de amina protegida con N-carbobenciloxi (CBZ) (5.4 g, 11.4 mmol; preparada mediante los métodos como se describe en el Ejemplo 1) en THF (25 mL) a un catalizador de Pd/C (1.08 g, tipo Degussa) en 10 mL de THF. La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, seguido por metanol al 20% en acetato de etilo. El producto se obtiene como un sólido amarillo pálido (3.06 g, 79%). LC-MS m/z (MH+) 339.2, tiempo de retención 1.85 min (método 1) . ün procedimiento alternativo, utilizando terc-butóxido de potasio para substraer el grupo CBZ, se lleva a cabo de conformidad con el método descrito en J. Amer. Chem. Soc, 109:1587, 1987. De una manera similar, se prepara 1- (2-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina; LC-MS m/z (MH+) 343, tiempo de retención 2.48 min (método 1). Ejemplo 3 Preparación de la 2- (4-metoxifenil) -1- (2-metilfenil) - , 5, 6, 7- tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina La 5-bencil~2- (4-metoxifenil) -1- (2-metilfenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c]piridina (5.6 g, 14 mmol; preparada mediante los métodos como se describe en Ejemplo 1) se agrega a una suspensión de hidróxido de paladio sobre carbón (20%r 1.52 g, 2 mmol) en metanol seco (130 mL) y tetrahidrofurano (100 mL) bajo argón. La mezcla se desgasifica a vacio, y se purga mediante argón varias veces. Luego, el matraz se adapta con a globo que contiene gas hidrógeno, y la mezcla se agita bajo ¾ a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y el filtrado se evapora para proporcionar el producto (4.3 g, 98%). LC-MS m/z (MH+) 409.2, tiempo de retención 2.30 min (método 2 ) . De una manera similar, se prepara la 2- (4-clorofenil) -3-metil-1- (2-metilfenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina; LC-MS m/z (MH+) 336, tiempo de retención 2.46 min (método 2) . Ejemplo 4 Preparación de la 1- (2-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -3-metil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina A una solución de 1- (2-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -3-metil-1, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] iridin-4-ona (2.84 g, 7.64 nunol, preparada como en el Esquema 2 y de una manera similar al Ejemplo 22) en tetrahidrofurano (38 mL) se agrega el complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M, 76 mL) a 0°C durante 20 minutos. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se agrega metanol, y luego el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice. Primero la elución con acetato de etilo, seguido por metanol al 10% en cloruro de metileno, da una goma incolora (950 mg, 34.8%). LC-MS m/z (MH+) 357.1, tiempo de retención 2.78 min (método 2) .

Ejemplo 5 Preparación de la 1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -5- (metilsulfonil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c]piridina A un vial o frasco de 8 mL cargado con poliestireno de piperidinometilo (3.57 mmol/g, 99.2 mg, 0.354 mmol) y una solución de 1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] iridina (Ejemplo 2), 40.0 mg, 0.118 mmol) en 4 mL de diclororoetano, se agrega cloruro de metansulfonilo (18.2 µ?,, 0.236 mmol). La mezcla de reacción se mezcla mediante agitación orbitaria durante 4 h. El sólido se substrae mediante filtración. El filtrado se evapora, y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar un sólido (19.8 mg, 40%): Rf = 0.20 (EtOAc/hexanos 1:2).

Ejemplo 6 Preparación de 5- (3-clorobenzoil) -1- (2-clorofenil ) -2- (4- metoxifenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina ? un vial de 8 mL cargado con poliestireno de piperidinometilo (3.57 mmol/g, 198.4 mg, 0.708 mmol) y una solución de 1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c]piridina (Ejemplo 2, 80.0 mg, 0.236 mmol) en 3 mL de diclorometano, se agrega cloruro de 3-clorobenzoilo (62.0 mg, 0.54 mmol). La mezcla de reacción se mezcla mediante agitación orbitaria durante 3 h. El sólido se substrae mediante filtración. El filtrado se evapora, y el residuo se purifica sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos 1:5 para dar un sólido (83.2 mg, 74%): Rf = 0.19 (EtOAc/hexanos 1:2).

Ejemplo 7 Preparación de la 4- [1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) - 1,4,6, 7-tetrahidro-5H-pirrolo [3 , 2-c] piridin-5-il] benzonitrilo A una suspensión de 1- (2-clorofenil ) -2- ( -metoxifenil) -4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina (Ejemplo 2, 80.0 mg, 0.236 mmol) y K2C03 (97.9 mg, 0.708 mmol) en 2 mL de DMF se agrega 4-fluorobenzonitrilo (86.0 mg, 0.472 mmol) bajo argón. La mezcla se calienta a 130°C con agitación durante 48 h. La mezcla se enfria a temperatura ambiente, se agrega agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre Na2SC> y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos 1:3 para dar un sólido (44.7 mg, 43%): Rf = 0.32 (EtOAc/hexanos 1:2).

Ejemplo 8 Preparación de la 1- (2-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -3-metil-N- (3-piridinil) -1, 4, S, 7-tetrahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5- carboxamida Una solución de 2- (4-clorofenil) -3-metil-l- (2-clorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c]piridina (Ejemplo 4, 30 mg, 0.084 mmol) , 3-isocianatopiridina (10.5 mg, 0.0874 mmol), 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0.04 mmol), y trietilamina (12 L, 0.084 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evapora, y el residuo se purifica mediante HPLC. El producto de urea, la 1- (2-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -3-metil-N- (3-piridinil) -1,4,6, 7-tetrahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-carboxamida (1.4 mg, 3.5%) se obtiene como una sal de TFA. LC-MS m/z (MH+) 477.1, tiempo de retención 2.41 min (método 2) .

Ejemplo 9 Preparación de la 1- (2-cloro enil) -5- (4-fluorobencil) -2- (4- metoxifenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c]piridina Una solución de 1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridina (Ejemplo 2, 677.7 mg, 0.50 mmol) , 4-fluorobenzaldehído (0.13 mL, 0.60 mmol) , ácido acético (0.03 mL, 0.60 mmol), y NaBH(OAc)3 (148.4 mg, 0.70 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se agrega hidróxido de sodio (1N) , y la solución se extrae con éter dietilico (3 x 30 mL) . Las capas de éter combinadas se secan (sulfato de sodio) , se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con hexanos : acetato de etilo 3:1. El producto se aisla como un sólido blanco (218.1 mg, 97%). LC-MS m/z (MH+) 447, tiempo de retención 2.65 min (método 1) .

Ejemplo 10 Preparación del trans-2- [1- (2-clorofenil) -2-4-metoxifenil) - 1,4,6, 7-tetrahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il] ciclohexanol Una solución de 1- ( 2-clorofenil } -2- (4-metoxifenil) - 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c]piridina (Ejemplo 2, 500 mg, 1.33 mmol) , óxido de ciclohexano (1.34 mL, 13.3 mmol) , y trietilamina (0.55 mL, 3.99 mmol) en etanol (14 mL) se calienta a reflujo durante 20 h. La solución se enfria a temperatura ambiente, y se evapora. El residuo se purifica mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con hexanos : acetato de etilo 3:1 a 2:1. El producto, trans-2- [1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il] ciclohexanol racémico, se aisla como un sólido amarillo pálido (398 mg, 63%) . LC-MS m/z (MH+) 437.1, tiempo de retención 2.45 min (método 1).

Ejemplo 11 Preparación del 1- [1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -1, 4, 6, 7- tetrahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il] -3- { [3- (trifluorometll) -2-piridinil] oxi } -2-propanol En un vial con tapa roscada de 8 mL, se agregan 1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c]piridina (Ejemplo 2, 33.8 mg, 0.1 mmol) , 2-(oxiran-2-ilometoxi ) -3- (trifluorometil ) iridina (21.9 mg, 0.1 mmol), y de 1 mL dioxano/H2Ü 9:1. La mezcla de reacción se mezcla mediante agitación orbital a 80°C durante 2 días. La mezcla se enfria a rt, y el solvente se evapora. El residuo se disuelve en 2 mL de eOH y se purifica mediante HPLC preparativa de fase inversa. La fracción de HPLC recolectada se evapora, se trata con 10 mL solución de Na2C03 saturada, y luego se extrae con 20 mL de diclorometano . Una solución de HC1 2M en éter dietilico (5 mL) se agrega a la capa orgánica, y los solventes se evaporan para dar el producto, sal de HC1 como un sólido café (28 mg, 44.4%). 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) d 7.71 (m, 2H) , 7.45 (m, 1H) , 7.40-7.10 (m, 3H) , 6.90 (d, 2H) , 6.63 (d, 2H) , 6.23 (m, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 4.50 (m, 2H) , 4.30 (m, 3H) , 3.9 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.55 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.61 (s, 2H) ; LC-MS m/z 558 (MH+) , tiempo de retención 2.41 min (método 2) . Utilizando materiales de partida apropiados y los procedimientos experimentales descritos anteriormente para los Ejemplos 1-11, se preparan los compuestos que aparecen en la Tabla 1.

I— 1 i — 1 o o Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. <WIH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 1-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)- 0.58 (2:1 1 2-CI-Ph 4-CI-Ph H benciloxi-carbonilo 1 ,4,6,7-tetrah¡dro-5H-pirrolo[3,2-c]- 477 Hexano/ 4.16 1 1 piridin-5-carboxilato de bencilo EtOAc) clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-5- 5,6,7,8,9,10, 2 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H ciclohexilo ciclohexil-2-(4-metox¡fenil) -4,5,6,7- 421 2.63 1 11 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]pir¡dina clorhidrato de trans-2-[1-(2- trans-2-hidroxi- clorofenil)-2-(4-metoxifen¡l)- 5,6,7,8,9,10, 3 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 437 2.45 1 ciclohexilo 1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-c]- 11 piridin-5-il]ciclohexanol Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (WIH+) (solvente) HPLC (tnin) Ejemplo No. clorhidrato de 5-bencil-1-(2- 0.39 (1 :2 clorofenil)-2-(4-clorofenil)- 5,6,7,8,9,10, 4 2-CI-Ph 4-CI-Ph H bencilo 433 EtOAc/ 2.71 1 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 Hexano) [3,2-c]piridina clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-5- (4-fluorobencil)-2-(4- 5,6,7,8,9,10, 5 2-CI-Ph 4- eO-Ph H 4-fluorobencilo 447 2.65 1 metox¡fenil)-4,5.6,7-tetrahidro- 11 1 H-pÍrrolo[3,2-c]piridina clorhidrato de 5-bencil-1-(2- clorofenil)-2-(4-clorofen¡l)- 5,6,7,8,9,10, 6 2-CI-Ph 4-CI-Ph H bencilo 433 2.83 1 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirroIo- 11 [3,2-c]piridina clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-2- 0.08 (1 :9 7 2-CI-Ph 4-CI-Ph H H (4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro- 343 eOH 2.48 1 2,3 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina EtOAc) fO o Ln O Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS mte TLC Rf Método R1 2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 1-(2-clorofenil)-2-(4- 0.55 (2:1 benciloxi- metoxifen¡l)-1 ,4,6,7-tetra idro- 8 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 473 Hexano/ 3.95 1 1 carbonilo 5H-pirrolo[3,2-c]pir¡din-5- EtOAc) carboxilato de bencilo 1-(2-clorofen¡l)-2-(4- 0.05 (2:1 9 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H H metoxifenil)-4,5,6,7-tetrah¡dro- 339 Hexano/ 1.85 1 2,3 1 H-p¡rrolo[3,2-c]p¡rid¡na EtOAc) 5-acet¡l-1 -(2-clorofenil)-2-(4- 0.05 (1 :2 5,6,7,8,9,10, 10 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H acetilo metoxifen¡l)-4,5,6,7-tetrahidro- 382 EtOAc/ 3.02 1 11 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina Hexano) 1-(2-clorofen¡l)-5-(2,2- 0.27 (1 :2 2,2-dimetil- d¡mel¡lpropanoil)-2-(4- 424 11 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H EtOAc/ 3.60 1 1 propanoilo metox¡fen¡l)-4,5,6,7-tetra idro- Hexano) 1 H-pirrolo[3,2-c]pir¡d¡na s n Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS miz TLC Rf Método R1 R2 R5 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (W1H+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 1-(2-clorofen¡l)-5- 0.22 (1 :2 (ciclohex¡lcarbonil)-2-(4- 5,6,7,8,9,10, 12 2-Cl-Ph 4-MeO-Ph H ciclohexil-carbonilo 450 EtOAc/ 3.74 1 metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidro- 11 Hexano) 1 H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡na 1-(2-clorofen¡l)-2-(4-metoxifen¡l)- 0.06 (1 :2 1-p¡rrol¡d¡n¡l- 5-(1-p¡rrolid¡nilcarbon¡l)-4,5,6,7- 5,6,7,8,9,10, 13 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 437 EtOAc/ 3.38 1 carbonilo tetrahidro-1 H-p¡rrolo[3,2-c]- 11 Hexano) piridina 1-(2-clorofen¡l)-5-(4- 0.15 (1 :2 fluorobenzoil)-2-(4-metox¡fen¡l)- 5,6,7,8,9,10, 14 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 4-fluoro-benzo¡lo 462 EtOAc/ 3.63 1 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 Hexano) [3,2-c]piridina 1-(2-clorofenil)-2-(4-metoxifenil)- 0.19 (1 :2 2-trifluorometil- 5-[2-tr¡fluorometil)benzo¡l]- 5,6,7,8,9,10, 15 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 512 EtOAc/ 3.68 1 benzoilo 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirroIo- 1 1 Hexano) [3,2-c]pirid¡na ?3 h-1 O (Jl O Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 1-(2-clorofenil)-2-(4-metoxifen¡l)- 0.22 (1 :2 3-trifluorometil- 5-[3-(trifluorometil)benzoil]- 5,6,7,8,9,10, 16 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 512 EtOAc/ 3.78 1 benzoilo 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-p¡rrolo- 11 Hexano) [3,2-c]pir¡d¡na 1-(2-clorofen¡l)-2-(4-metoxifenil)- 0.24 (1 :2 4-tr¡fluorometil- 5-[4-(trifluoromet¡l)benzo¡l]- 5,6,7,8,9,10, 17 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 512 EtOAc) 3.80 1 benzoilo 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 Hexano [3,2-c]p¡ridina clorhidrato de trans-2-[1-(2- trans-2-hidrox¡- clorofenil)-2-(4-clorofenil)- 5,6,7,8,9,10, 18 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 441 2.68 1 ciclohexilo 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo- 11 [3,2-c]piridin-5-il]ciclohexanol clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-5- c¡clopentil-2-(4-metoxifenil)- 5,6,7,8,9,10, 19 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H ciclopentilo 407 2.54 1 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]pir¡dina en o Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 4-{[1-(2-clorofenil)-2-(4- 4-dimetilamino- metoxifen¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro- 5,6,7,8,9,10, 20 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 472 2.65 1 bencilo 5H-pirrolo[3,2-c]pir¡din-5-il]- 11 metil}-N,N-d¡met¡lanilina clorhidrato de bencil 4-[1-(2- cIorofen¡l)-2-(4-metoxifenil)- 5,6,7,8,9,10, 21 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H benciloxi-carbonilo 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-p¡rrolo[3,2- 556 2.79 1 11 c]piridin-5-¡l]-1-piper¡din- carboxilato 1-(2-clorofenil)-2-(4-metox¡fenil)- 0.20 (1 :2 5-(metilsulfonil)-4,5,6,7- 5,6,7,8,9,10, 22 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H metil-sulfonilo 417 EtOAc/ 3.28 1 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- 11 Hexano) piridina 1-(2-clorofenil)-5- 0.31 (1 :2 (isopropilsulfon¡l)-2-(4- 5,6,7,8,9,10, 23 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H isopropil-sulfonilo 445 EtOAc/ 3.54 1 metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidro- 11 Hexano) 1 H-pirroIo[3,2-c]p¡rid¡na o U1 Tabla 1 HPLC. Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 1-(2-clorofenil)-5-[(2- 0.32 (1 :2 fluorofenil)sulfon¡l]-2-(4- 5,6,7,8,9,10, 24 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 2-fuorofenil-sulfonilo 497 EtOAc/ 3.77 1 m etoxif eni l)-4 ,5 ,6 , 7-tetrahi d ro- 11 Hexano) 1 H-p¡rrolo[3,2-c]pir¡dina 1-(2-clorofenil)-5-[(3- 0.36 (1 :2 fuorofenil)sulfonil]-2-(4- 5,6,7,8,9,10, 25 2-CI-P 4-MeO-Ph H 3-fuorofenil-sulfonilo 497 EtOAc/ 3.82 1 metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidro- 11 Hexano) 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina 1-(2-clorofenil)-5-[(4- 0.39 (1 :2 fuorofenil)sulfonil]-2-(4- 5,6,7,8,9,10, 26 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 4-fuorofenil-sulfonilo 497 EtOAc/ 3.80 1 metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidro- 11 Hexano) 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina 1-(2-clorofenil)-2-(4-metoxifenil)- 0.32 (1 :2 (2-trifluorometiI- 5-{[2-(trifluorometil)fenil]- 5,6,7,8,9,10, 27 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 547 EtOAc/ 3.91 1 fenil)-sulfon¡Io sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 11 Hexano) pirroio[3,2-c]piridina (-1 o i Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R* Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 1-(2-clorofen¡l)-2-(4-metoxifenil)- 0.38 (1 :2 (3-trifluorometil- 5-{[3-(tr¡f!uorornetil)fenil]- 5,6,7,8,9,10, 28 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 547 EtOAc/ 3.97 1 fen¡l)-sulfonilo sulfon¡l}-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H- 1 1 Hexano) p¡rrolo[3,2-c]p¡ridina 1-(2-clorofenil)-2-(4-metox¡fenil)- 0.48 (1 :2 (4-trifluorometil- 5-{[4-(trifluorometil)fenil]- 5,6,7,8,9,10, 29 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 547 EtOAc/ 4.01 1 fenil)-sulfonilo sulfon¡l}-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H- 11 Hexano) pirrolo[3,2-c]piridina 1-(2-clorofenil)-2-(4-metoxifen¡l)- 0.36 (1 :2 (2-trifluorometoxi- 5-{[2-(tr¡fluorometoxi)fen¡l]- 5,6,7,8,9,10, 30 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 563 EtOAc/ 3.98 1 fenii)-sulfon¡lo sulfonil}-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H- 11 Hexano) p¡rrolo[3,2-c]pir¡dina clorhidrato del éter metílico de 4-{1-(2-clorofenil)-5-[2- 2-trifIuorometil- 5,6,7,8,9,10, 31 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H (trifluorometil)-bencil -4,5,6,7- 497 2.76 1 bencilo 11 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- piridin-2-¡l}fenilo K3 O Tabla 1 Entrada HPLC Método de R1 MS m TLC Rf R2 /z R3 R4 Método No. Nombre IUPAC T Síntesis del (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-5- ciclobutil-2-(4-metoxifenil)- 5,6,7,8,9,10, 32 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H , ciclobutilo 393 2.39 1 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]piridina clorhidrato del éter metílico de 4-{1-(2-clorofenil)-5-[4- 4-trifluorometil- 5,6,7,8,9,10, 33 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H (trifluorometil)bencil]-4,5,6,7- 497 2.80 1 bencilo 11 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- piridin-2-il}fenilo clorhidrato de 1-(2-cIorofen¡I)-2- (4-clorofenil)-5-(4-fluorobencil)- 5,6,7,8,9,10, 34 2-CI-Ph 4-CI-Ph H 4-fluoro-bencilo 451 2.85 1 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]piridina clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-2- (4-clorofenil)-5-ciclohexil- 5,6,7,8,9,10, 35 2-Ci-Ph 4-CI-Ph H ciclohexilo 426 2.83 1 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirroIo- 11 [3,2-c]piridina t-1 o Tabla 1 HPLC Método de Entrada WIS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. clorhidrato del éter metílico de 0.35 (1 :2 trans-4-{1-(2-clorofenil)-5-[4- EtOAc/ trans-4-trifluorometil- 5,6,7,8,9,10, 36 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H (trifluorometil)c¡clohex¡l]-4, 5,6,7- 489 Hexano) 2.74 1 ciclohexilo 11 tetrahidro-1 H-pirroIo[3,2-c]- para la pirid¡n-2-il}fenllo amina libre clorhidrato del éter metílico de 0.20 (1 :2 c¡s-4-{1 -(2-clorofenil)-5-[4- EtOAc/ c¡s-4-tr¡fluorometil- 5,6,7,8,9,10, 37 2-CI-Ph 4- eO-Ph H (trlfluorometll}ciclohexil]-4,5,6,7- 489 Hexano) 2.77 1 ciclohexllo 11 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- para la pir¡din-2-il}fenilo amina libre clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-2- (4-clorofenil)-5-[3- 3-trifluorometil- 5,6,7,8,9,10, 38 2-CI-Ph 4-CI-P H (triflLiorometil)bencil]-4,5,6,7- 501 3.02 1 bencilo 11 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- pirldlna I-1 O Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R" Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (IWH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. diclorhidrato de N-(4-{[1-(2- 4-dimetilamino- clorofenil)-2-(4-clorofeniI)- 5,6,7,8,9,10, 39 2-CI-Ph 4-CI-Ph H 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo- 476 2.86 1 bencilo 11 [3,2-c]p¡ridin-5-il]metil}fen¡l)- N,N-dimetilamina clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-2- 4-trifluorometil- (4-clorofenil)-5-[4-trifluoromet¡l)- 5,6,7,8,9,10, 40 2-CI-Ph 4-CI-Ph H 501 3.02 1 bencilo bencil]-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H- 11 pirrolo[3,2c]piridina 1-(2-clorofenil)-5-[(4- 0.33 (1 :2 clorofenil)sulfon¡l]-2-(4- 5,6,7,8,9,10, 41 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 4-clorofenil-sulfon¡Io 513 EtOAc/ 4.07 1 metox¡fenil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 1 Hexano) 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina 1-(2-clorofenil)-2-(4-metoxifenil)- 0.28 (1 :2 5-[(4-met¡lfenil)sulfonil]-4,5,6,7- 5,6,7,8,9,10, 42 2-CI-Ph 4- eO-Ph H 4-met¡lfenil-sulfonilo 493 EtOAc/ 4.00 1 tetrahidro-1 H-pirroloP^-c]- 11 Hexano) piridina Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 4-{[1-(2-clorofen¡l)-2-(4- 0.09 (1 :2 5,6,7,8,9,10, metoxifenil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro- 43 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 4-ciano-benzoilo 468 EtOAc/ 3.52 1 5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]- 11 Hexano) carbon¡l}benzon¡trilo 4-{[1-(2-clorofenil)-2-(4- 0.06 (1 :2 5,6,7,8,9,10, metox¡fen¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro- 44 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 4-ciano-bencilo 454 EtOAc/ 2.61 1 5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ridin-5-¡l]- 11 Hexano) met¡I}benzon¡trilo N-(4-{[1-(2-clorofenil)-2-(4- 0.18 5,6,7,8,9,10, 45 metoxifenil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 4-acetam¡do-benc¡lo 486 2.50 1 5H-pirrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-5-il]- (EtOAc) 1 1 met¡l}fenil)acetam¡da 1-(2-clorofenil)-5-[4-(1 H- 4-(1-¡m¡dazolo)- 0.08 5,6,7,8,9,10, 46 imidazol-1-il)benc¡l]-2-(4- 2-Ci-Ph 4-MeO-Ph H 495 2.17 1 bencilo metox¡fen¡l)-4,5,6,7-tetrahidro- (EtOAc) 1 1 1 H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ridina 5-(3-cIorobenzo¡l)-1-(2- 0.19 (1 :2 5,6,7,8,9,10, 47 clorofen¡l)-2-(4-metox¡fenil)- 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 3-cloro-benzoilo 477 EtOAc/ 3.83 1 4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo- 11 Hexano) [3,2-c]pir¡d¡na s Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (N1H+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 5-(4-cIorobenzo¡l)-1 -(2- 0,19 (1 :2 5,6,7,8,9,10, 48 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 4-doro-benzoilo clorofen¡l)-2-(4-metox¡fenil)- 477 EtOAc/ 3.83 1 4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]pirid¡na Hexano) 3-{[1-(2-clorofen¡l)-2-(4- 0.09 (1 :2 49 metox¡fenil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- 5,6,7,8,9,10, 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 3-ciano-benzoiIo 468 EtOAc/ 3.51 1 5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ridin-5-il]- 11 carbonil}benzonitrilo Hexano) clorhidrato del éter metilico de c¡lo l)-1-(2- 5,6,7,8,9,10, 50 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 3-cIoro-ben 4-[5-(3-clorobenci 463 2.57 1 clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 11 pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenilo clorhidrato del éter metílico de 5,6,7,8,9,10, 51 4-[5-(4-clorobencil)-1-(2- 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 4-cloro-bencilo 463 2.64 1 clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 11 pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenilo clorhidrato de 3-{[1-(2- clorofenil)-2-(4-metoxifenil)- 5,6,7,8,9,10, 52 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 3-ciano-bencilo 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo- 454 2.43 1 11 [3,2-c]piridin-5-M]metil}- benzonitrilo N3 (_n O Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método 1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (m'in) Ejemplo No. 1-(2-clorofenil)-2-(4-clorofen¡l)- 0.35 (5:1 5-[(4-fuorofenil)su!fon¡l]-4,5,6,7- 5,6,7,8,9,10, 53 2-CI-Ph 4-CI-Ph H 4-fluorofenil-sulfonilo 501 Hexano/ 4.20 1 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- 11 EtOAc) piridina 4-{[1-(2-clorofenil)-2-(4- 0.50 (2:1 clorofenil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-5H- 5,6,7,8,9,10, 54 2-CI-Ph 4-CI-Ph H 4-ciano-benzoilo 472 Hexano/ 3.72 1 pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]carbonil}- 11 EtOAc) benzonitrilo 1-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)- 0.28 (1 :5 5-[(3-fuorofenil)sulfonil]-4,5,6,7- 5,6,7,8,9,10, 55 2-CI-Ph 4-CI-Ph H 3— fuorofenil-sulfonilo 501 EtOAc/ 4.22 1 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- 11 Hexano) piridina 1-(2-ciorofenil)-2-(4-clorofen¡l)- 0.32 (5:1 (4-trifluorometil- 5-{[4-tr¡fluorometil)fen¡l]sulfonil}- 5,6,7,8,9,10, 56 2-CI-Ph 4-CI-Ph H 551 Hexano/ 4.34 1 fenil)-sulfonilo 4,5,6, 7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo- 11 EtOAc) [3,2-c]p¡rid¡na Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS miz TLC Rf Método 1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 1-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)- 0.26 (5:1 (3-trifluorometü- 5,6,7,8,9,10, 5-{[3-trifluorometil)fen¡l]sulfonil}- 57 2-CI-Ph 4-CI-Ph H 551 Hexano/ 4.32 1 fenil)-sulfonilo 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 EtOAc) [3,2-c]piridina 1-(2-clorofenil)-5-ciclohex¡l-2-(4- 0.15 5,6,7,8,9,10, 58 2-CI-Ph 4- eO-Ph H ciclohexilo metoxifen¡I)-4,5,6,7-tetrahidro- 421 2.67 1 (EtOAc) 11 1 H-p¡rrolo[3,2-c]piridina 2-[1-(2-clorofenil)-2-(4- 0.38 (1 :2 5,6,7,8,9,10, metoxifen¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro- 59 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 2-c¡ano-fen¡Io 440 EtOAc/ 4.12 1 5H-p¡rrolo[3,2-c]piridin-5-il]- 11 Hexano) benzonitrilo 4-[1-(2-clorofen¡l)-2-(4- 0.32 (1 :2 5,6,7,8,9,10, rnetoxifen¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro- 60 2-Ci-Ph 4-MeO-Ph H 4-ciano-fenilo 440 EtOAc/ 3.93 1 5H-p¡rrolo[3,2-c]pir¡din-5-il]- 11 Hexano) benzonitrilo clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-5- (4-fluorobencil)-2-[4- 5,6,7,8,9,10, 81 2-CI-Ph 4-CF3-Ph H 4-fluoro-benc¡lo (tr¡fluorometil)fenil]-4,5,6,7- 465 2.70 1 11 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- piridina Ni O C I Tabla 1 HPLC Método de Entrada S m/z TLC Rf Método R R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. clorhidrato de 5-bencil-1-(2- 5,6,7,8,9,10, clorofenil)-2-[4-(trifluorometil)- 62 2-CI-Ph 4-CF3-Ph H bencilo 467 2.98 1 fenil]-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H- 1 1 pirrolo[3,2-c]piridina clorhidrato de 4-({1-(2- clorofenil)-2-[4-(trifluorometil)- 5,6,7,8,9, 10, 63 2-CI-Ph 4-CF3-P H 4-ciano-bencilo fenil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H- 492 2.69 1 1 1 pirrolo[3,2-c]pirid¡n-5-il}metil)- benzonitrilo 4-({1-(2-clorofenil)-2-[4- 0.38 (3:1 (trifluorometil)fenil]-1 ,4,6,7- 5,6,7,8,9,10, 64 2-CI-Ph 4-CF3-Ph H 4-ciano-benzoilo 507 EtOAc/ 3.75 1 tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-c]- 11 Hexano) piridin-5-il}carbonil)benzonitrilo 3-[1-(2-clorofenil)-2-(4- 0.36 (1 :2 rnetoxifen¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro- 5,6,7,8,9,10, 65 2-CI-Ph 4- eO-Ph H 3-ciano-fen¡lo 441 EtOAc/ 3.99 1 5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]- 11 Hexano) benzonitrilo o en Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método 1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. ( H+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 5-(4-clorobenc¡l)-1-(2-clorofenil)- 0.18 (1 :1 2-(4-metoxifenil)-4,5,6,7- 5,6,7,8,9,10, 66 2-CI-Ph 4- eO-Ph H 4-cloro-benc¡lo 464 EtOAc/ 2.65 1 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- 11 Hexano) piridina 5-bencil-1 -(2-clorofen¡l)-2-(4- 0.12 (1 :1 5,6,7,8,9,10, 67 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H bencilo metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidro- 429 EtOAc/ 2.51 1 11 1 H-p¡rrolo[3,2-c]pir¡d¡na Hexano) clorhidrato de 5-benc¡l-1-(2- clorofen¡l)-2-(4-metoxifen¡l)- 5,6,7,8,9,10, 68 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H bencilo 429 2.52 1 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]p¡rid¡na trifluoroacetato de 2-(4- clorofenil)-5-c¡clohexil-1-(2,4- 2,4-CI2- 5,6,7,8,9,10, 69 4-CI-Ph Me ciclohexilo diclorofen¡l)-3-metil-4,5,6,7- 473 3.30 2 Ph 11 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- piridina U1 (_p Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R' Nombre IUPAC RT Síntesis del No. ( H+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. trifluoroacetato de 2-(4- 2.4-CÍ2- 70 clorofen¡l)-1-(2,4-diclorofenil)-3- 4-CI-Ph Me H 391 2.96 2 4 Ph met¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H- pirrolo[3,2-c]p¡ridina trifluoroacetato de 2-(4- 2,4-CI2- 2-trifluorometil- clorofenil)-1-(2,4-diclorofeniI)-3- 5,6,7,8,9,10, 71 4-Ci-Ph Me met¡l-5-[2-(trifluorometil)benc¡l]- 549 3.51 2 Ph bencilo 11 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- [3,2-c]piridina clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-2- 2,4-Cb- 72 (4-clorofenil)-5-ciclohexil-3- 5,6,7,8,9,10, 4-CI-Ph Me ciclohexilo 439 3.1 2 Ph metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 11 pirrolo[3,2-c]piridina clorhidrato de trans-2-[1-(2- trans-2-hidroxi- clorofenil)-2-(4-clorofen¡l)-3- 5,6,7,8,9,10, 73 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me metil-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H- 455 2.68 2 ciclohexilo 11 pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]- ciclohexanol trifluoroacetato de 1-(2- clorofenil)-2-(4-clorofenil)-5- 5,6,7,8,9,10, 74 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me ciclobutilo ciclobutil-3-metil-4, 5.6,7- 411 2.96 2 11 tetrahidro-1 H-p¡rrolo[3,2-c]- piridina 3 en O Tabla 1 HPLC Método de Entrada WIS m/z TLC Rf Método 1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC T Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. trifluoroacetato de 1-(2-cbrofenll)- 5,6,7,8,9,10, 75 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me 2-{4-clorofenil)-5-ciclopentil-3- ciclopentilo 425 2.96 2 metil-4,5,6,7-tetra idro-1 H- 11 p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡na trifluoroacetato (mezcla cis/trans) 4-trifluorometil- de 1-(2-clorofen¡l)-2-(4-clorofenil)- 5,6,7,8,9,10, 76 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me 3-met¡l-5-[4-(tr¡fluorometil)- 507 3.11 2 ciclohexilo 11 c¡clo exil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo-[3,2-c]plr¡d¡na bls(trifluoroacetato) de N-(4-{[1- 4-dimetilam¡no- (2-clorofen¡l)-2-(4-clorofenil)-3- 5,6,7,8,9,10, 77 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me metil-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H- 490 3.03 2 bencilo 11 pirrolo[3,2-c]piridln-5-il]met¡l}- fenil)-N,N-d¡metilam¡na trifluoroacetato de 1-(2- 2-tr¡fluoromet¡l- clorofen¡l)-2-(4-clorofen¡l)-3- 5,6,7,8,9, 10, 78 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me met¡l-5-[2-(trifluorometil)bencil]- 515 3.22 2 bencilo 11 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- [3,2-c]pir¡dina 1 -(2-clorofen¡l)-2-(4-cIorofenil)- 5,6,7,8,9,10, 79 5-(c¡clohexilcarbon¡l)-3-metil- 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me ciclohexil-carbonilo 467 3.95 2 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]p¡r¡dina O (TI O Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS miz TLC Rf Método 1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (W1H+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 1-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)- 1-ptrrolidinil- 5,6,7,8,9,10, 3-met¡l-5-(1-pirrolidin¡lcarboniI)- 80 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me 454 3.71 2 carbonilo 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]p¡ridina 1-(2-dorofenil)-2-(4-clorofenil)- (2-trifiuorometoxi- 5,6,7,8,9,10, 3-metil-5-{[2-(triflUorometoxi)- 81 2-CI-Ph 4-Cl-Ph Me 581 4.24 2 fenil)-sulfonilo fen¡l]sulfonil-4,5,6,7-tetrahidro- 11 1 H-pirrolo[3,2-c]p¡r¡dina trifluoroacetato de 1-(2- 3-pir¡dinilamino- dorofenil)-2-(4-clorofen¡l)-3- 5,6,7,8,9,10, 82 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me met¡i-N-(3-p¡rid¡nil)-1 ,4,6,7- 477 2.41 2 carbonilo 11 tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-c]- piridin-5-carboxamida trans-2-[1-(2-clorofenil)-2-(4- trans-2-hidroxi- 5,6,7,8,9,10, clorofen¡l)-3-met¡I-1 ,4,6,7- 83 2-C!-Ph 4-CI-Ph Me 441 2.48 2 ciclopentilo tetrah¡dro-5H-p¡rrolo[3,2-c]- 11 pindin-5-il]c¡clopentanoI clorhidrato de 5-benciIo-2-(4- 5,6,7,8,9,10, metox¡fen¡l)-1 -(2-met¡lfenil)- 84 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H bencilo 409 2.30 2 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]pir¡dina h-1 Cn O O Tabla 1 HPLC Método de Entrada WIS m/z TLC Rf Método 1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. clorhidrato de trans-2-[2-(4- trans-2-hidroxi- 5,6,7,8,9,10, 85 metoxifenil)-1-(2-rnetilfenil)- 2- e-P 4-MeO-Ph H 417 2.34 2 ciclohexilo 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo- 1 1 [3,2-c]piridin-5-il]ciclohexanol trifluoroacetato del éter metílico ,7,8,9,10, 86 de 4-[5-bencil-3-metil-1-(2- 5,6 2- e-Ph 4-MeO-Ph Me bencilo 423 2.56 2 metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 1 1 pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenilo clorhidrato del éter metílico de 5,6,7,8,9,10, 87 4-[5-bencil-3-metil-1-(2- 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me bencilo 423 2.56 2 metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 11 plrrolo[3,2-c]pirid¡n-2-il]fen¡lo 5-bencil-2-(4-clorofenil)-3-metil- 5,6,7,8,9,10, 88 2-Me-Ph 4-CI-Ph Me 1-(2-metilfenil)-4,5,6,7- bencilo 427 2.70 2 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- 11 piridina clorhidrato de 5-bencil-3-metil- 89 1 -(2-metllfen¡l)-2-fenil-4,5,6,7- 2-Me-Ph Ph Me bencilo 5,6,7,8,9,10, 393 2.49 2 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- 11 piridina Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método 1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. trifluoroacetato de 2-(4- clorofenil)-3-met¡l-1-(2- 90 2-Me-Ph 4-CI-Ph Me H 336 2.46 2 1 met¡lfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo[3,2-c]piridina 4-{[2-(4-clorofenil)-3-met¡!-1-(2- met¡lfen¡l)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-5H- 5,6,7,8,9,10, 91 2-Me-Ph 4-CI-Ph Me 4-ciano-benzoilo 466 3.76 2 p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡din-5-¡l]- 11 carboniljbenzonitrilo 4-{[3-metil-1 -(2-metilfen¡!)-2- fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H- 5,6,7,8,9,10, 92 2-Me-Ph Ph Me 4-ciano-benzoilo 432 3.41 2 pirrolo[3,2-c]pirid¡n-5-il]- 11 carbonil}benzonitr¡lo 3-met¡l-1-(2-metilfen¡l)-2-fen¡I-5- 3-trifluorometil- [3-(trifluoromet¡l)benzoil]- 5,6,7,8,9,10, 93 2-Me-Ph Ph Me 475 3.80 2 benzoilo 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]pir¡d¡na 2-(4-clorofenil)-3-met¡l-1-(2- 3-tr¡fluorometiI- metilfen¡l)-5-[3-(tr¡fluoromet¡l)- 5,6,7,8,9,10, 94 2-Me-Ph 4-CI-Ph Me 509 4.00 2 benzoilo benzo¡l]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 11 pirrolo[3,2-c]pir¡d¡na (Jl O Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 2-(4-clorofenil)-3-met¡l-1-(2- 4-tr¡fluorometox¡- met¡lfen¡l)-5-[4-(tr¡fluorometoxi)- 5,6,7,8,9,10, 95 2-Me-Ph 4-CI-Ph Me 525 4.14 2 benzoilo benzoil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 11 pirrolo[3,2-c]pir¡dina 3-metil-1-(2-metilfenil)-2-fen¡l-5- 4-tr¡fluorometox¡- [4-(trifluorometoxi)benzo¡l]- 5,6,7,8,9,10, 96 2-Me-Ph Ph Me 491 3.83 2 benzoilo 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]pirid¡na 5-(2,4-difluorobenzo¡I)-3-metil-1- (2-metüfenil)-2-fenil-4,5,6,7- 5,6,7,8,9,10, 97 2-Me-Ph Ph Me 2,4-difluoro-benzoilo 443 3.56 2 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- 1 1 piridina 2-(4-clorofen¡! )-5-(2,4- difluorobenzo¡l)-3-metil-1 -(2- 5,6,7,8,9,10, 98 2-Me-Ph 4-CI-Ph Me 2,4-difIuoro-benzoilo 447 3.82 2 metilfen¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 1 1 pirrolo[3,2-c]pir¡d¡na N-c¡clohex¡l-2-(4-metoxifenil)-1- ciclohexilamino- (2-metiIfen¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro- 5,6,7,8,9,10, 99 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 444 3.44 2 carbonilo 5H-p¡rrolo[3,2-c]pirid¡na-5- 11 carboxamida ?— 1 O ?? o Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 2-(4-metoxifenil)-1-(2-met¡lfen¡l)- (2-trifluorometil- N-[2-(tr¡fluorometil)fenil]-1 ,4,6,7- 5,6,7,8,9,10, 100 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 506 3.51 2 fenil)-aminocarbonilo tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-c]- 11 p¡r¡d¡n-5-carboxam¡da 5-(c¡clohex¡lcarbon¡l)-2-(4- metoxifen¡l)-1-(2-met¡lfenil)- 5,6,7,8,9,10, 101 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H ciclohexil-carbonilo 429 3.58 2 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]pirid¡na clorhidrato de 4-{[2-(4- metoxifenil)-1 -(2-met¡lfen¡l)- 4-dimetilamino- 5,6,7,8,9,10, 102 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo- 466 3.26 2 benzoilo 11 [3,2-c]p¡rid¡n-5-il]carbonil}-N,N- dimetilanilina 2-(4-metoxifenil)-1-(2-metilfen¡l)- 2-trifluorometil- 5-[2-(trifluoromet¡I)benzoil)- 5,6,7,8,9,10, 03 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 492 3.51 2 benzoilo 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]p¡r¡d¡na 5-(1 ,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)- 1 ,3-benzodioxol-5-il- 2-(4-metox¡fenil)-1-(2-met¡lfenil)- 5,6,7,8,9,10, 104 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 468 3.33 2 carbonilo 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]piridina N3 H f-> O Ji O Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (mi'n) Ejemplo No. 2-(4-metoxifenil)-1-(2-metilfenil)- 4-tr¡fluorometoxi- 5-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 5,6,7,8,9,10, 105 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 508 3.69 2 benzoilo 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]piridina 2-(4-metoxifenil)-5-[(1- (1-metilciclohexil)- metilciclohexil)carbonil]-1-(2- 5,6,7,8,9,10, 106 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 444 3.95 2 carbonilo metilfen¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H- 11 p¡rrolo[3,2-c]p¡ridina 2-(4-metoxifen¡l)-1-(2-metilfen¡l)- 5-(fenilsulfonil)-4,5,6,7- 5,6,7,8,9,10, 107 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H fenil-sulfonilo 460 3.68 2 tetrahidro- H-p¡rrolo[3, 2-c]- 11 piridina 5-ciclohexil-2-(4-metoxifenil)-1- 5,6,7,8,9,10, 108 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H ciclohexilo (2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro- 402 2.45 2 11 1 H-pirrolo[3,2-c]pirid¡na clorhidrato de 5-ciclohex¡l-2-(4- metox¡fenil)-1-(2-metilfen¡l)- 5,6,7,8,9,10, 109 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H ciclohexilo 402 2.45 2 4.5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]pir¡d¡na IV) I— 1 o Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (WIH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. 5-(1-bencil-4-piperidinil)-2-(4- 1-bencil-4- metoxifen¡l)-1 -(2-metiIfenil)- 5,6,7,8,9,10, 110 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 493 1.95 2 piperidinilo 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]pirid¡na 4-{[2-(4-metoxifenil)-1 -(2- 4-dimetilamino- metoxifenil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro- 5,6,7,8,9,10, 111 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 453 2.38 2 bencilo 5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]- 11 carbonil}-N,N-dimetilanilina 2-(4-metoxifenil)-1-(2-met¡lfenil)- 4-trifluorometil- 5-[4-tr¡fluorometil)bencil]- 5,6,7,8,9,10, 112 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 478 2.56 2 bencilo 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]pirid¡na 2-(4-metoxifenil)-1-(2-met¡lfenil)- 2-tr¡fluorometil- 5-[2-(tr¡fluorometil)bencil]- 5,6,7,8,9,10, 113 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 478 2.63 2 bencilo 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]p¡ridina 2-(4-metox¡fen¡l)-1-(2-met¡lfen¡I)- 4-(1 -pirrol¡d¡nil)- 5-[4-(1-p¡rrol¡din¡l)benc¡l]- 5,6,7,8,9,10, 114 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H 479 2.69 2 bencilo 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo- 11 [3,2-c]p¡ridina f— 1 (— 1 Cn O n O Tabla 1 HPLC Método de Entrada S m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. clorhidrato de 5-ciclohexil-2-(4- metoxifenil)-3-metil-1-(2- 5,6,7,8,9,10, 115 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me ciclohexilo 416 2.52 2 metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 11 pirrolo[3,2-c]piridina clorhidrato de 4-{[2-(4- metoxifen¡l)-3-metil-1-(2- 4-dimetilamino- 5,6,7,8,9,10, 116 2-Me-Ph 4- eO-Ph Me metilfenil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-5H- 467 2.52 2 bencilo 11 pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]metil}- N,N-dimetilanil¡na clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)- 3-metil-1-(2-metilfenil)-5-[3- 3-trifluorometil- 5,6,7,8,9,10, 117 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me (trifluorometil)bencil]-4,5,6,7- 492 2.63 2 bencilo 11 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- piridina clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)- 3-metiI-1-(2-metilfenil)-5-[4- 4-metilsulfonil- 5,6,7,8,9,10, 118 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me (metilsulfonil)bencil]-4,5,6,7- 502 2.35 2 bencilo 11 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- piridina IV) I— 1 o Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. N-c¡clohexil-2-(4-metox¡fenil)-3- ciclohexilamino- metil-1-(2-rnet¡lfen¡l)- ,4,6,7- 5,6,7,8,9,10, 119 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me 459 3.56 2 carbonilo tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-c]- 11 piridin-5-carboxamida N-(2-metoxifen¡l)-2-(4- metox¡fen¡l)-3-metil-1-(2- (2-metoxifenil)- 5,6,7,8,9,10, 120 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me met¡lfenil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-5H- 483 3.61 2 amino-carbonilo 11 pirrolo[3 , 2-c]p¡r¡din-5- carboxamida 5-(ciclohex¡lcarbonil)-2-(4- metoxifenil)-3-met¡l-1-(2- 5,6,7,8,9,10, 121 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me ciclohexil-carbonilo 444 3.80 2 met¡lfenil)-4,5,6,7-tetrah¡dro- H- 11 p¡rrolo[3,2-c]pir¡d¡na clorhidrato de 5-¡sonicolinoil-2- (4-metoxifenil)-3-metil-1-(2- 5,6,7,8,9,10, 122 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me isonicotinoilo 439 2.75 2 met¡lfen¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 11 p¡rrolo[3,2-c]piridina clorhidrato de 5-{[2-(4- metoxifenil)-3-metil-1-(2- (5-dimetilarnino- 5,6,7,8,9,10, 123 2-Me-Ph 4-MeO-Pb Me metilfenil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-5H- 567 3.95 2 naftalen)-sulfon¡Io 11 pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-sulfonil}- N,N-dimetil-1-naftalenamina ?-> o en o Tabla 1 HPLC Método de Entrada WIS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre ÍUPAC RT Síntesis del No. (MH+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. clorhidrato de trans-2-[2-(4- metoxifenil)-3-metil-1-(2- trans-2-hidroxi- 5,6,7,8,9,10, 124 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me metilfenil)-1 t4,6,7-tetrahidro-5H- 432 2.30 2 ciclohexilo 11 pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]- ciclohexanol 2-(4-metoxifenil)-1-(2-metilfen¡l)- 125 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H H 4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-pirrolo- 320 2.11 2 1 [3,2-c]piridina clorhidrato del éter metílico de 4-{1-(2-metilfenil)-5-[3- 3-trifluorometil- 5,6,7,8,9,10, 126 2-Me-Ph 4-MeO-Ph H (tr¡fluoromet¡l)bencil]-4,5,6,7- 478 2.46 2 bencilo 11 tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]- piridin-2-il}fenilo clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)- 3-metil-1-(2-metilfenil)-5-[4- 4-trifluorometil- 5,6,7,8,9,10, 27 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me (trifluoromet¡l)bencil]-4,5,6,7- 492 2.61 2 bencilo 11 tetrahidro-1 H-p¡rrolo[3,2-c]- piridina (R,R)-2-[1-(2-clorofenil)-2-(4- (R,R)-2-hidrox¡- clorofenil)-3-metil-1 ,4,6,7- 5,6,7,8,9,10, 128 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me 456 2.70 2 ciclohexilo tetrah¡dro-5H-pirrolo[3,2-c]- 11 piridin-5-il]ciclohexanol IV) I— 1 o en Tabla 1 HPLC Método de Entrada MS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. ( H+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. (S,S)-2-[1 -(2-clorofen¡l)-2-(4- (S,S)-2-hidroxi- clorofenil)-3-metil-1 ,4,6,7- 5,6,7,8,9,10, 129 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me 456 2.70 2 ciclohexilo tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-c]- 11 piridin-5-il]ciclohexanol cis-2-[1-(2-clorofenil)-2-(4- cis-2-hidroxi- clorofenil)-3-metil- ,4,6,7- 5,6,7,8,9,10, 130 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me 456 2.74 2 ciclohexilo tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-c]- 11 piridin-5-il]ciclohexanol clorhidrato de 1-t1-(2-clorofenil)- 2-(4-metoxifenil)-1 ,4,6,7- 3-(2-furilmetox¡)-2- 5,6,7,8,9,10, 131 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-c]- 493 2.30 2 h¡drox¡-1 -propilo 11 piridin-5-il]-3-(2-furilmetoxi)-2- propanol clorhidrato de 1-butoxi-3-[1-(2- 3-butoxi-2-hidroxi-1 - clorofenil)-2-(4-metoxifenil)- 5,6,7,8,9,10, 132 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H 469 2.41 2 propilo 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo- 11 [3,2-c]piridin-5-il]-2-propanol clorhidrato de (2S)-1-(benciloxi)- 3-[1-(2-clorofenil)-2-(4- (2S)-3-bencilox¡-2- 5,6,7,8,9,10, 133 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H metoxifenil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- 503 2.52 2 hidroxi-1 -propilo 11 5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-¡l]-2- propanol IV) o Ln Tabla 1 HPLC Método de Entrada IMS m/z TLC Rf Método R1 R2 R3 R4 Nombre IUPAC RT Síntesis del No. (W1H+) (solvente) HPLC (min) Ejemplo No. diclorhidrato de 1-[1 -(2- clorofenil)-2-(4-metoxifenil)- 3-[3-(trifluorometil)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo- 5,6,7,8,9,10, 134 2-CI-Ph 4- eO-Ph H 2-pir¡d¡nil]oxi-2- 558 2.41 2 [3,2-c]piridin-5-il]-3-{[3- 11 hidroxi-1 -propilo (trifluorometil)-2-piridinil]oxi}-2- propanol clorhidrato de (2R)-1-(2- (2R)-3-(2- clorofenoxi)-3-[1-(2-clorofenil)-2- 5,6,7,8,9,10, 135 2-CI-Ph 4-MeO-Ph H clorofenox¡)-2- (4-metoxifenil)-1 ,4,6,7- 523 3.63 2 11 h¡drox¡-1 -propilo tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-c]- piridin-5-il]-2-propanol Ejemplo 12 Preparación del N- (1-plperldlnll) -ß-alaninato de metilo ? una solución de 1-aminopiperidina (100 g, 1.00 mol) en MeOH seco (1.00 L) a 0°C, se agrega gota a gota acrilato de metilo (99 mL, 1.10 mol) durante 2 h. La mezcla resultante se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan, se agrega hexano al residuo, y se precipita el sólido blanco (impureza) . El sólido se substrae mediante filtración, y el filtrado se evapora para dar 94.10 g (50.5 %) del material deseado como un sólido amarillo, el cual se utiliza sin purificación en Ejemplo 13.

Ejemplo 13 Preparación del N- ( 3-etoxi-3-oxopropanoil ) -N- ( 1-piperidinil) - ß-alaninato de metilo A una solución de N- (1-piperidinil) -ß-alaninato de metilo (94.10 g, 505.9 mmol) en CH2C12 (1.00 L) y Et3N (84.45 mL, 607.1 mmol) a 0°C se agrega lentamente durante 2 h cloruro de etil-malonilo (70.98 mL, 556.5 mmol). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 h. El color final es amarillo. Se agrega agua y las fases se separan. Las fases orgánicas se secan sobre MgSCj, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de tolueno/EtOAc 9:1 a 1:1, para dar el producto deseado como un sólido amarillo (102 g, 67%), el cual se utiliza sin purificación en el Ejemplo 14.

Ejemplo 14 Preparación del 2, -dioxo-l, 1' -bipiperidin-3-carboxilato de etilo A una solución de N- ( 3-etoxi-3-oxopropanoil ) -N- (1-piperidinil) -ß-alaninato de metilo (43 g, 143 mmol) en una mezcla de THF (2.26 L) y DMF (1.00 L) se agrega Cs2C03 (140 g, 430 mmol) . La mezcla resultante se calienta a reflujo (77°C) durante 48 h. La reacción enfriada se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo filtrado y el sólido filtrado se combinan y se purifican mediante cromatografía instantánea utilizando CH2Cl2/MeOH 7:3 como eluyente, para dar 11.36 g del material del titulo parcialmente puro. LC-MS m/z 269.19 (MH+) , tiempo de retención 2.20 min (método 2).

Ejemplo 15 Preparación del 1 , 1 ' -bipiperidin-2 , 4-diona El 2, 4-dioxo-l, 1' -bipiperidin-3-carboxilato de etilo (11.36 g, 42.38 mmol, Ejemplo 14) se disuelve en AcOH al 10% (200 mL) y se calienta a reflujo 125°C durante 1 h. La reacción enfriada se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de CH2Cl2/acetona 9:1 a 1:1, para dar el producto como un aceite viscoso, amarillo (6.4 g, 22% de rendimiento para las dos últimas etapas) .

Ejemplo 16 Preparación de la 1- (2, -dlclorofenil) -3-metil-5- (1-piperidinil) -1,5,6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona A una solución de 1, 1' -bipiperidin-2 , 4-diona (Ejemplo 15) (260 mg, 1.32 mmol) en tolueno seco (25 mL) a temperatura ambiente, se agregan 1- [ (2, 4-diclorofenil) amino] acetona (288 mg, 1.32 mmol, preparada de manera similar al Ejemplo 25) seguida por p-TSA (ácido p-toluensulfónico) (25 mg, 0.132 mmol) . La mezcla se calienta a reflujo con una trampa Dean-Stark, y se recolectan 10 mL de tolueno en la trampa. Luego, se agrega 1 equiv. de p-TSA (250 mg, 1.32 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 h. La reacción enfriada se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando CH2Cl2/MeOH 9:1 como eluyente para dar el material del titulo como sólido café (215 mg, 43% de rendimiento), el cual se utiliza en el Ejemplo 18.

Ejemplo 17 Preparación de la 5-ciclohexil-l- (2 , 4-diclorofenil-3-metil- 1,5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-ona Una mezcla de 1- [ (2 , -diclorofenil ) amino] acetona (0.56 g, 2.561 mmol, preparada de manera similar al Ejemplo 25), 1, 1' -bipiperidin-2 , 4-diona (0.50 g, 2.561 mmol, Ejemplo 15), monohidrato de ácido p-toluensulfónico (48.7 mg, 0.256 mmol) y tolueno (5 mL) se calientan a reflujo durante 24 h, utilizando una trampa Dean-Stark. El agua que se forma se recolecta en la trampa. La evaporación de los materiales volátiles proporciona el producto crudo, el cual se purifica sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos 1:7 a 1:2, para dar el producto purificado como un sólido (75.0 mg, 8%) : Rf = 0.14 (EtOAc/hexanos 1:2).

Ejemplo 18 Preparación de la 2-bromo-l- (2, 4-diclorofenil ) -3-metil-5- (1-piperidinil) -1,5,6, 7-tetrahldro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona A una solución de 1- (2, -diclorofenil) -3-metil-5- (1-piperidinil) -1,5,6, 7~tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (200 mg, 0.529 mmol, Ejemplo 16) a 0°C en DMF seco se agrega NBS (N-bromosuccinimida) (99 mg, 0.555 mmol). La mezcla de reacción se agita 1 h a 0°C, y luego se agrega agua. La solución resultante se extrae varias veces con Et20, los extractos orgánicos, combinados, se secan sobre MgSC>4 y se evaporan. El residuo se disuelve en CH2CI2 y se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice para dar el material del título (180 mg, 75% de rendimiento) como un sólido naranja, el cual se utiliza en el Ejemplo 19.

Ejemplo 19 Preparación de la 2- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofen.il) -3- metil-5- (1-piperidinil) -1,5,6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] - piridin-4-ona La 2-bromo-l- (2 , -diclorofenil) -3-metil-5~ (1-piperidinil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (593 mg, 1.29 mmol, Ejemplo 18), ácido 4-cloroborónico (223 mg, 1.42 mmol), y Pd(PPh3)4 (149 mg, 0.129 mmol), se disuelven en DME (27 mL) y Na2C03 (solución 1M, 6.45 mL) . La solución resultante se desgasifica varias veces, luego el matraz se llena con argón y se calienta durante toda la noche a 60°C. Los solventes se evaporan entonces, se agrega agua y EtOAc, y se separa la capa orgánica, se seca sobre MgS0i, y se evapora. El material crudo se purifica mediante cromatografía de fase inversa utilizando un gradiente de agua/CH3CN de 50 a 80% que contiene TFA al 0.01%. Los solventes se evaporan, el residuo se disuelve en CH2C12, y se extrae con una solución acuosa, saturada, de NaHC03. La capa orgánica se seca sobre MgS04, y se evapora para dar 300 mg (48% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS m/z (MH+) 490, tiempo de retención 4.06 min (método 2) .

Ejemplo 20 Preparación de la 2- (4-clorofenil) -1- (3, 4' -dicloro-1, 1' -bifenil-4-il) -3-metil-5- (1-piperidinil) -1,5,6, 7-tetrahidro-4H- pirrolo [3, 2-cj iridin-4-ona La 2-bromo-l- (2, -diclorofenil) -3-metil-5- (1-piperidinil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (213 mg, 0.466 mmol) , ácido 4-clorofenil-borónico (109 mg, 0.699 mmol) , y Pd(PPh3)4 (54 mg, 0.0466 mmol), se disuelven en 1,4-dioxano (10 mL) y Na2C03 (solución 1M, 2.33 mL) . La solución resultante se desgasifica varias veces, luego el matraz se llena con argón y se calienta durante la noche a reflujo. Se evaporan los solventes, se agrega agua y EtOAc, se separan las fases, y la capa orgánica se separa, se seca sobre MgSC , y se evapora. El material crudo se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando CH2Cl2/MeOH 9:1 como eluyente. Las fracciones que contienen el material deseado se combinan, se evaporan, y se purifican adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN/agua de 10 al 100% que contiene TFA al 0.01%. Los solventes de HPLC se evaporan para dar (a) el compuesto mono-alquilado, sal de TFA (6.1 mg, 2.6% de rendimiento) como a sólido blanco, LC-MS /z (MH+) 490, tiempo de retención 4.06 min (método 2); y (b) el compuesto bis-alquilado , sal de TFA, trifluoroacetato de 2- (4-clorofenil) -1- (3, 4' -dicloro-1, 1' -bifenil-4-il) -3-metil-5- (1-piperidinil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona, (9.4 mg, 7.1% de rendimiento) como a sólido blanco, LC-MS m/z (MH+) 566, tiempo de retención 4.43 min (método 2). El último compuesto se disuelve en CH2C12 y se trata con un exceso (10 equiv.) de HC1 2N en Et20. La mezcla resultante se agita 10 minutos, luego se evapora para dar el compuesto final como sal de HC1, clorhidrato de [2- ( -clorofenil ) -1- (3, ' -dicloro-1, V -bifenil-4-il) -3-metil-5- (1-piperidinil) -1,5,6,7-tetrahidro~4H-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-ona .

Ejemplo 21 Preparación de la 1- (2-clorofenil) -5- [ (1S, 2S) -2- hidroxiciclohexil] -2- ( -metoxifenil) -3-metil-l, 5, 6, 1- tetrahidro-4H-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona El material de partida para este ejemplo, es decir la 5- [ (1S, 2S) -2- (benciloxi) ciclohexil] -1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona, se prepara siguiendo los método descritos en el Esquema 2 y los Ejemplos 12-19, utilizando la (lS,2S)-2-(benciloxi) ciclohexilamina como R4NH2 (Esquema 2). Luego, una muestra de 5- [ (1S, 2S) -2 (benciloxi) ciclohexil] -1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] iridin-4-ona (200 mg, 0.36 mmol) se disuelve en cloruro de metileno (5 mL) . Se agrega gota a gota yoduro de trimetilsililo (0.054 mL, 0.396 mmol) y la solución se agita a rt durante 18 h. El solvente se substrae y el material crudo se purifica mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno seguido por metanol. El producto se aisla como un sólido blanco (40.0 mg, 24%). LC-MS m/z (MH+) 465.3, tiempo de retención 3.23 min (método 1).

Ejemplo 22 Preparación de la 2- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -3- metil-1, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Una solución de 2- (4-clorofenil) -1- (2 , 4-diclorofenil) -5- (2, 4-dimetoxibencil) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo-[3, 2-c] iridin-4-ona (1.13 g, 2.03 mmol, Tabla 2, entrada 176) en ácido trifluoroacético (40 mL) se calienta a temperatura de reflujo durante 2 h. Se substrae el ácido trifluoroacético mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice. La elución es primero con acetato de etilo al 50% en hexano seguido por acetato de etilo da un sólido amarillo (600 mg, 73%) . LC-MS m/z (MH+) 405.0, tiempo de retención 3.84 min (método 2).

Ejemplo 23 Preparación de la 2- (4-clorofenil) -1- (2, -diclorofenil) -3- metil-5- (2-piridinil) -1,5,6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] - piridin-4-ona Una solución de 2- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -3-metil-1, 5,6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (100 mg, 0.246 miriol, Ejemplo 22) e hidruro de potasio (50 mg, 1.25 mmol) en 2-bromopiridina (5 mL) se calienta a 100°C durante 3 h. La 2-bromopiridina se substrae mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC. El producto (11.0 mg, 9.2%) se obtiene como una sal de TFA. LC-MS m/z (MH+) 482.1, tiempo de retención 4.28 min (método 2). Ejemplo 24 Preparación de la 1- (2-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -3-metil-5- (4- piperidinil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-ona A una solución de 5- (l-bencil-4-piperidinil) -1- (2-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) -3-metil-l , 5, 6, 7~tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-ona (178 mg, 0.327 mmol, Tabla 2, entrada 185) en 1 , 2-dicloroetano (5 mL) a temperatura ambiente se agrega cloroetilcloroformiato (71 pL, 0.654 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se evapora, y luego el residuo se disuelve en MeOH y se calienta a reflujo durante 2 h. Los solventes se evaporan, y el residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN/agua de 20-60% que contiene TFA al 0.01%, para dar el compuesto del titulo 1- (2-clorofenil) -2- (clorofenil) -3-metil-5- (4-piperidinil) -1,5,6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona, sal de TFA como a sólido amarillo (29 mg, 20% de rendimiento); LC-MS m/z (MH+) 454, tiempo de retención 2.74 min (método 2) . E emplo 25 Preparación de la 1- [ (2-clorofenil) amino] acetona Cl A una solución de cloroacetona (8.0 mL, 0.100 mol) en 100 mL de acetona se agrega KI (33.20 g, 0.200 mol). La suspensión se agita bajo argón a temperatura ambiente durante 24 h. La acetona se evapora bajo presión reducida. El residuo se extrae, con éter. La solución etérea se concentra bajo presión reducida para dar la yodoacetona como un liquido café (18.00 g, 98%). Una mezcla de 2-cloroanilina (8.95 mL, 0.085 mol), yodoacetona (18.00 g, 0.098 mol), K2C03 (12.35 g, 0.090 mol) y DMF (200 mL) se calienta bajo argón durante 48 h. La mezcla se enfria a temperatura ambiente, y se agrega agua. La mezcla se extrae con éter (3 x 300 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 300 mL) , se seca sobre Na2SC>4, y se evapora. El producto crudo se purifica sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos 1:5 para dar el producto como un líquido café (14.07 g, 77%), el cual se utiliza en procedimientos similares a aquellos de los Ejemplos 16 y 17. Utilizando materiales de partida apropiados y los procedimientos experimentales descritos anteriormente para los Ejemplos 12-25, se preparan de manera similar los compuestos que aparecen en la Tabla 2.

I—1 H1 (Jl o U1 O Tabla 2 en en o i— 1 o o O O I— 1 I— 1 O o I— 1 o o Tabla 2 HPLC Método de Entrada W1S m/z TLC Rf tiempo Método R1 R* R3 R4 Nombre IUPAC Síntesis del No. (MH+) (solvente) de ret. HPLC Ejemplo No. (LC-WIS) clorhidrato de 2-(4-metoxifen¡l)- 3-met¡l-1 -(2-metilfenil)-5-(1 - 190 2-Me-Ph 4-MeO-Ph Me 1-piperidinilo 430 3.29 2 19,20 p¡peridinil)-1 ,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 1-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)- 191 2-CI-Ph 4-CI-P Me H 3-metil-1 ,5,6,7-tetrahidro-4H- 371 3.25 1 22 pi rrolo [3 , 2-c] pi ri d i ?-4-ona clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-2- (4-clorofenil)-3-metil-5-(1- 192 2-CI-Ph 4-CI-Ph Me 1-piperidinilo 454 3.25 2 19,20 piperidinil)- ,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona Evaluación de la Actividad Biológica Evaluación de la Eficacia del Compuesto en la Reducción de Consumo de Alimentos (Supresión del Apetito) en Ratas en Ayuno durante toda la noche, sin sobrepreso . Ensayo de Alimentación Aguda con Ayuno-Realimentación El propósito de este protocolo es determinar el efecto de una dosis única de un compuesto desconocido en el consumo de alimentos de las ratas en ayuno con sobrepeso inferior. El modelo de rata en ayuno-realimentada frecuentemente se utiliza en el campo de la obesidad para identificar compuestos con un potencial de efectos anoréxicos . Este modelo animal se ha utilizado exitosamente en la identificación y caracterización del perfil de eficacia de los compuestos que son utilizados o han sido utilizados en el manejo del peso corporal en humanos obesos {ver, por ejemplo, Balvet et al., Gen. Pharmacol. 13:293-297, 1982; Grignaschi et al., Br. J. Pharmacol. 127:1190-1194, 1999; McTavish y Heel, Drug 43:713-733, 1992; Rowland et al., Life Sci. 36:2295-2300, 1985). Un estudio típico incluye 60-80 ratas macho (n=10/grupo de tratamiento) con un peso corporal, promedio, de aproximadamente 280 g. Las ratas se mantienen en alojamientos estándar para animales bajo temperatura y humedad controladas y en un ciclo de luz-oscuridad de 12/12. Las ratas se alojan individualmente en jaulas colgantes con un piso de malla.

Continuamente tienen disponible agua y alimento a menos que los animales estén en ayuno para el estudio. La prueba de vehículo: Las ratas se agrupan en base a su desempeño en una prueba de vehículo. La prueba de vehículo se realiza entre 2 y 7 días antes del análisis de eficiencia. Las ratas se dejan en ayuno toda la noche durante la fase de oscuridad (un total de aprox. 16-18 horas) . El animal se dosifica con 0.5 mL de agua desionízada. Una hora después de la dosificación, los envases de alimento pre-pesados se regresan a la jaula de alojamiento para el animal. A las ratas se les permite un hora de tiempo de alimentación. Después de 1 hora, el derrame de alimento se regresa al envase de alimento y se determina la cantidad de alimento consumida. Las ratas se asignan en grupos de tal modo que la media y el error estándar de la media del consumo de alimento de 1 hora, sean similares entre los grupos. La prueba de eficiencia: Las ratas se dejan en ayuno toda la noche durante la fase de oscuridad (un total de aprox. 16-18 horas) . El animal se dosifica con un tratamiento asignado (2 mg/ml) . Una hora después de la dosificación, los envases de alimento se regresan a la jaula. El consumo de alimento se registra en 30, 60, 90, 180, y 240 minutos de la devolución del post-alimento . En cada punto de tiempo, se regresa el derrame de alimento al envase de alimento y luego se pesan los envases de alimento. Se determina la cantidad de alimento consumida durante cada punto de tiempo. La diferencia entre el grupo de tratamiento se determina utilizando análisis estadísticos, apropiados. Se encontró que los compuestos de esta invención son activos en este ensayo de alimentación aguda con ayuno-realimentación. Por ejemplo, cuando el derivado clorhidrato de trans-2- [1- (2-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) -1,4,6, 7-tetrahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il] ciclohexano (Tabla 1, entrada 18) se dosifica a 10 mg/kg p.o., el consumo de alimento se reduce (con relación al consumo de alimento observado en el grupo de vehículo de control) del 33% al 44% cuando se miden los puntos de tiempo de 30 a 240 minutos. Asimismo, cuando el derivado clorhidrato de 1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -3-metil-5- (1-piperidinil) -1,5,6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (Tabla 2, entrada 189) se dosifica a 10 mg/kg p.o., el consumo de alimento se reduce (con relación al consumo de alimento observado en el grupo de vehículo de control) del 35% al 52% cuando se miden los puntos de tiempo de 30 a 240 minutos.

Evaluación de la Eficacia del Compuesto en la Reducción del Peso Corporal y Consumo de Alimento y Agua en Ratas Obesas Zucker fa/fa Ensayo de Alimentación Crónica El propósito de este protocolo es determinar el efecto de la administración crónica de un compuesto desconocido sobre el peso corporal y consumo de alimento y agua en ratas obesas Zucker fa/fa. Las ratas obesas Zucker fa/fa frecuentemente se utilizan en la determinación de la eficacia del compuesto en la reducción de peso corporal. Este modelo animal se ha utilizado con éxito en la identificación y caracterización del perfil de eficacia de los compuestos que son o se han utilizado en el manejo de peso corporal en humanos obesos (ver, por ejemplo, ??-Barazanji et al., Obes Res. 8:317-323, 2000; Assimacopoulos-Jeannet et al., Am. J. Physiol . 260 (2 Pt 2) :R278-283, 1991; Dryden et al., Horm. Metab. Res. 31:363-366, 1999; Edwards y Stevens, Pharmacol. Biochem. Behav. 47:865-872, 1994; Grinker et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 12:265-275, 1980) . Un estudio típico incluye 60-80 ratas macho Zucker fa/fa (n=10/grupo de tratamiento) con un peso corporal, promedio, de aproximadamente 550 g. Las ratas se mantienen en alojamientos estándar para animales bajo temperatura y humedad controladas y en un ciclo de luz-oscuridad de 12/12. Continuamente tienen disponible agua y alimento. Las ratas se alojan individualmente en cajas de zapatos que contienen un piso de rejilla. Los animales se adaptan a los pisos de rejilla y se dosifican simuladamente con el vehículo de estudio durante al menos cuatro días antes del registro de la medición de línea base de dos días del peso corporal y del consumo durante 24 horas de alimento y agua. Las ratas se asignan a uno de los 6-8 grupos de tratamiento en base a su peso corporal y linea base. Los grupos se establecen de tal modo que la media y el error estándar de la media del peso corporal, sean similares.

Los animales se alimentan oralmente con cebadura (2 mL/kg) diariamente antes de la fase de oscuridad del ciclo de LD durante un número predeterminado de días (típicamente 6-14 días) con su dosis/compuesto asignado. En este momento, se miden el peso corporal y el consumo de alimento y agua. En el día final, los animales se sacrifican cor. eutanasia mediante la inhalación de CO2, y se mide el peso corporal. La eficacia de los compuestos de esta invención sobre la reducción o control del peso corporal, se determina utilizando este ensayo de alimentación crónica. Por ejemplo, cuando el derivado clorhidrato de 1- (2-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -3-metil-5- (1-piperidinil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (Tabla 2, entrada 189) se dosifica una vez por día a 10 mg/kg p.o., en el día 6 del tratamiento no existe un incremento en el peso corporal a partir de la línea base, en tanto que se observa un incremento de aproximadamente 2% en el peso corporal a partir de la línea base en el grupo de vehículo de control .

Medición de la exposición en el cerebro A las ratas macho, obesas Zucker fa/fa se administran compuestos, típicamente en 10 mg/kg p.o., y luego se recolectan los cerebros en una post-dosificación de 2 horas para la determinación de la concentración en el cerebro. Los cerebros se pesan y se homogeneizan con 4 mL del amortiguador de acetato de amonio 10 mM (pH 3) , y las muestras homogenizadas del tejido cerebral se extraen mediante la precipitación de proteínas con acetonitrilo . Las muestras se tratan en un vórtice, se centrifugan, y se analizan mediante cromatografía líquida utilizando detección selectiva con espectrofotómetro de masa (LC/MS/ S) utilizando la interfaz nebulizadora caliente. Las muestras se cuantifican utilizando una curva de calibración estándar, interna, lineal, pesada d/x2) · Se encontró que utilizando este ensayo los compuestos de la invención que penetran el cerebro, dando como resultado una exposición significativa en el cerebro. Por ejemplo, cuando se dosifica el clorhidrato de trans-2- [1- (2-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -1,4,6, 7-tetrahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il] -ciclohexano (Tabla 1, entrada 18) en 10 mg/kg p.o., se determina un nivel de exposición homogeneizada del cerebro de 1 >500 nM. La demostración de las diversas actividades de los compuestos de la presente invención, se puede conseguir a través de ensayos in vi tro, ex vivo, e in vivo que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de la diabetes y padecimientos relacionados tales como Síndrome X, tolerancia deteriorada a la glucosa, falta de glucosa deteriorada, e hiperinsulinemia o padecimiento aterosclerótico y los padecimientos relacionados tales como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, se pueden utilizar los siguientes ensayos.

Método para Medir los Niveles de Glucosa en la Sangre Se hacen sangrar ratones db/db (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya sea por los ojos o por la vena de la cola) y se agrupan de acuerdo con los niveles equivalentes, medios de glucosa en la sangre. Los mismos se dosifican oralmente (mediante alimentación con cebadura en un vehículo aceptable farmacéuticamente) con el compuesto de prueba una vez diariamente durante 14 días. En este punto, los animales se hacen sangrar de nuevo por los ojos o por la vena de la cola y se determinan los niveles de glucosa en la sangre. En cada caso, los niveles de glucosa se miden con un Glucómetro Elite XL (Bayer Corporation, Elkhart, IN) .

Método para Medir los Niveles de Trigliceridos Se hacen sangrar ratones hApoAl (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya sea por los ojos o por la vena de la cola) y se agrupan de acuerdo con los niveles equivalentes, medios de triglicéridos en el suero. Los mismos se dosifican oralmente (mediante alimentación con cebadura en un vehículo aceptable farmacéuticamente) con el compuesto de prueba una vez diariamente durante 8 dias . Los animales entones se hacen sangrar de nuevo por los ojos o por la vena de la cola, y se determinan los niveles de triglicéridos en el suero. En cada caso, los niveles de triglicéridos se miden utilizando un Autoanalizador Technicon Axon (Bayer Corporation, Tarrytown, NY) .

Método para Medir los Niveles de Colesterol HDL Para determinar los niveles de colesterol HDL en el plasma, se hacen sangrar ratones hApoAl y se agrupan con niveles equivalentes, medios de colesterol HDL en el plasma. Los ratones se dosifican oralmente con un vehículo o compuesto de prueba durante 7 días, y luego se hacen sangrar de nuevo en el día 8. Se analiza el colesterol HDL en el plasma utilizando un Sistema Clínico Synchron (CX4) (Beckman Coulter, Fullerton, CA) . Método para Medir los Niveles de Colesterol Total, Colesterol HDL, Triglicéridos , y Glucosa En otro ensayo in vivo, se hacen sangrar monos obesos, luego se dosifican oralmente una vez al dia con un vehículo o compuesto de prueba durante 4 semanas, y luego se hacen sangrar de nuevo. Se analiza el colesterol total, el colesterol HDL, los triglicéridos, y la glucosa en el suero, utilizando un Sistema Clínico Synchron (CX4) (Beckman Coulter, Fullerton, CA) . Se realiza un análisis de la subclase de lipoproteínas mediante espectroscopia NMR como se describe por Oliver et al., (Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98:5306-5311, 2001) .

Método para Medir un Efecto en los Parámetros Cardiovasculares También se evalúan los parámetros cardiovasculares (por ejemplo, ritmo cardiaco y presión sanguínea) . Las ratas SHR se dosifican oralmente una vez al día con un vehículo o compuesto de prueba durante 2 semanas. Se determina la presión sanguínea y el ritmo cardiaco utilizando un método con una banda inflable en la cola como se describe por Grinsell et al., (Am. J. Hypertens. 13:370-375, 2000). En los monos, se monitorea la presión sanguínea y el ritmo cardiaco como se describe por Shen et al., (J. Pharmacol. Exp. Therap. 278:1435-1443, 1996).

Además, para demostrar las actividades en el CNS de los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar los siguientes ensayos in vivo.

Métodos para Probar el Aprendízaje de Tareas y la Memoria Espacial Rutinariamente se utiliza el Laberinto de Agua de Morris para valorar el aprendizaje de tareas y la memoria espacial (Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984). En este ensayo, los animales se colocan en un estanque de agua el cual está dividido en cuadrantes. Una plataforma está oculta en uno de los cuadrantes. Se coloca el animal en el estanque de agua y se espera que localice la plataforma oculta dentro de un tiempo predeterminado. Durante un cierto número de evaluaciones de adiestramiento, el animal aprende la localización de la plataforma y escapa del estanque. El animal recibe múltiples evaluaciones un esta tarea. Se registra la distancia total recorrida, el número de evaluaciones para localizar la plataforma, la tardanza para encontrar la plataforma, y la trayectoria de nado, de cada animal. Se mide la capacidad de aprendizaje del animal mediante la duración de tiempo o número de evaluaciones requeridas para encontrar la 10 plataforma oculta. El déficit o mejora en la memoria se determina por el número de evaluaciones o la tardanza para encontrar la plataforma en la demora predeterminada después de la adquisición. La predisposición y la memoria se pueden medir mediante el número de veces que el animal atraviesa el cuadrante donde está localizado el cuadrante durante la fase de adquisición.

Método para Probar la Adicción a Fármacos La auto-administración en animales es un indicador de un potencial abuso de compuestos en humanos. También se pueden utilizar modificaciones para este procedimiento para identificar compuestos que prevengan o bloqueen las propiedades de refuerzo de fármacos que tengan aquel potencial de abuso. Un compuesto que suprime la auto-administración de un fármaco puede prevenir ese abuso de fármacos o su dependencia. (Ranaldi et al., Psychopharmacol . 161:442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000) . En una prueba de auto-administración, los animales se colocan en las cámaras de operación que contienen una palanca tanto de activación como de desactivación. Cada respuesta en la palanca de activación produce una infusión ya sea del compuesto de prueba o de un fármaco conocido que se va a auto-administrar. Las pulsaciones en la palanca de desactivación no tienen efecto, pero también se registran. Luego los animales se entrenan para que se auto-administren el compuesto/fármaco durante un periodo de tiempo establecido teniendo acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación de la luz del alojamiento de la cámara indica el inicio de la sesión y la disponibilidad del compuesto/fármaco. Cuando finaliza la sesión, se apaga la luz del alojamiento. Inicialmente, la infusión del fármaco se presenta con cada pulsación de la palanca de activación. Una vez que se ha establecido el comportamiento de pulsación de la palanca, se incrementa el número de pulsaciones para producir una infusión del fármaco. Después de que se obtiene la auto-administración estable del compuesto/fármaco, se puede evaluar el efecto de un segundo compuesto en el comportamiento reforzado del fármaco. La administración de este segundo compuesto antes de la sesión puede ser ya sea potenciado, suprimido o producido sin cambios en el comportamiento de la auto-administración. Las pruebas se realizan cada dos días, y se controla el orden de la administración de las dosis del compuesto de prueba.

Composiciones Farmacéuticas En base a las pruebas anteriores, u otros ensayos bien conocidos utilizados para determinar la eficacia para el tratamiento de condiciones identificadas anteriormente en mamíferos, y mediante la comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se utilizan para tratar estas condiciones, la dosificación efectiva de los compuestos de esta invención, se puede determinar fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrarse en el tratamiento de una de estas condiciones, puede variar ampliamente de conformidad con consideraciones tales como el compuesto particular y unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza del grado de la condición tratada . La cantidad total del ingrediente activo a administrarse generalmente puede variar desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg, y de preferencia desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día. Una dosificación unitaria puede contener desde aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 1500 mg del ingrediente activo, y se puede administrar una o más veces por día. La dosificación diaria para administración mediante inyección, que incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas, y parenterales , y el uso de técnicas de infusión, puede ser desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 200 mg/kg. El régimen diario de dosificación rectal puede ser desde 0.01 hasta 200 mg/kg de peso corporal, total. Puede ser que la concentración transdérmica requiera mantener una dosis diaria desde 0.01 hasta 200 mg/kg. Por supuesto, el régimen especifico de dosificación inicial y permanente para cada paciente variará de conformidad con la naturaleza y severidad de la condición como se determina por el diagnosticador asistente, la actividad del compuesto especifico empleado, la edad del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, combinaciones de fármacos, y similares. El modo deseado de tratamiento y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, se pueden constatar por aquellos expertos en la técnica utilizando pruebas de tratamiento convencionales. El compuesto de esta invención se puede utilizar para lograr el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente en necesidad del mismo en una composición farmacéutica formulada apropiadamente. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluyendo un humano, en necesidad del tratamiento para una condición o padecimiento particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están comprendidas de un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto identificado por los métodos descritos aqui, o en una sal o éster aceptable farmacéuticamente del mismo. Un portador aceptable farmacéuticamente es cualquier portador que sea relativamente no tóxico e inocuo para un paciente en concentraciones consistentes con actividad efectiva del ingrediente activo de modo que cualquier efecto secundario atribuible al portador no desnaturaliza los efectos benéficos del ingrediente activo. Una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto es esa cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia en la condición particular que se va a tratar. Los compuestos identificados mediante los métodos descritos aqui se pueden administrar con un portador aceptable farmacéuticamente utilizando cualquier forma de dosificación unitaria, convencional, efectiva, incluyendo, por ejemplo, preparaciones de liberación inmediata y regulada, oralmente, parenteralmente, tópicamente, o similares . Para la administración oral, los compuestos se pueden formular en preparaciones sólidas o liquidas tales como, por ejemplo, cápsulas, pildoras, tabletas, comprimidos, grageas, disolventes, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y se pueden preparar de conformidad con los métodos conocidos en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas. Las formas sólidas de dosificación unitaria pueden ser una cápsula la cual puede ser de tipo ordinario de gelatina con revestimiento duro o blando que contiene, por ejemplo, agentes de superficie, lubricantes, y agentes inertes de relleno tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz.

En otra modalidad, los compuestos de esta invención se pueden formar en tabletas con bases para tabletas convencionales, tales como lactosa, sacarosa, y almidón de maíz en combinación con agentes aglutinantes tales como acacia, almidón de maíz; o gelatina; agentes de desintegración propuestos para ayudar a la rotura y disolución de la tableta después de la administración, tales como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar; lubricantes propuestos para mejorar el flujo de la granulación de las tabletas y para prevenir la adhesión del material de las tabletas a las superficies de los troqueles y punzones de las tabletas, por ejemplo, talco, ácido esteárico, o magnesio, calcio o estearato de zinc; tintes; agentes de coloración; y agentes saborizantes propuestos para mejorar las cualidades estéticas de las tabletas y para hacerlas más aceptables al paciente. Los excipientes adecuados para su uso en formas líquidas de dosificación incluyen diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, ya sea con o sin la adición de un agente de superficie aceptable farmacéuticamente, agente de suspensión, o agente de emulsionante. Varios otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la dosificación unitaria. Por ejemplo las tabletas, pildoras o cápsulas se pueden revestir con laca, azúcar o ambas. Los polvos y granulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Los mismos proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican mediante aquéllos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente . Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina liquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes, adecuados, pueden ser (1) gomas presentes de manera natural tales como acacia de goma y tragacanto de goma, (2) fosfátidos presentes de manera natural tales como soya y lecitina, (3) ásteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan, y (4) productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitan . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes . Las suspensiones oleaginosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleaginosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato etílico o n-propílico, uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente y un conservador, agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar parenteralmente, es decir, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, o interperitonealmente, como dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente aceptable fisiológicamente con un portador farmacéutico que puede ser un liquido estéril o una mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones relacionadas con azúcar; un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecilico; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; cetales de glicerol tales como 2, 2-dimetil-l, l-dioxolan-4-metanol, éteres tales como poli (etilenglicol) 400; un aceite; un ácido graso; un éster o glicérido de ácido graso; o un glicérido acetilado de ácido graso, con o sin la adición de un agente de superficie aceptable farmacéuticamente tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetil-celulosa, o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos . Como ilustrativos de los aceites que se pueden utilizar en las formulaciones parenterales de esta invención, están aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maiz, aceite de oliva, petrolato, y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, y ácido isoesteárico . Los ésteres adecuados de ácido graso son, por ejemplo, oleato etílico y miristato isopropilico . Los jabones adecuados incluyen sales grasas de metal alcalino, amonio y trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil-dialquilamonio, haluros de alquil-piridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquilo, arilo, y sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, y sulfatos de monoglicérido, y sulfosuccinatos ; detergentes no-iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y copolimeros de polioxietilenpolipropileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, asi como sus mezclas. Las composiciones parenterales de esta invención típicamente pueden contener desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 25% en peso del ingrediente activo en la solución. Los conservadores y amortiguadores también se pueden utilizar ventajosamente. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la inyección, tales composiciones pueden contener un agente de superficie no-iónico que tiene un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 17. La cantidad del agente de superficie en tal formulación, varia desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15% en peso. El agente de superficie puede ser un solo componente que tenga el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan el HLB deseado. Como ilustrativos de los agentes de superficie utilizados en las formulaciones parenterales están la clase de ésteres de ácido graso de polietilensorbitan, por ejemplo, monooleato de sorbitan y los productos de adición de peso molecular elevado de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados mediante la condensación del óxido de propileno con propilenglicol . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones acuosas, inyectables, estériles. Tales suspensiones se pueden formular de conformidad con los métodos conocidos utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes los cuales pueden ser un fosfátido presente de manera natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado forman un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan . La preparación inyectable, estéril, también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o solvente no-tóxico, aceptable parenteralrnente . Los diluyentes y solventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites preparados, estériles, se emplean convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite preparado, blando, que incluya mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden utilizar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. También se puede administrar una composición de la invención en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado para que no haya irritación el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol . Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención, emplea dispositivos de liberación transdérmica ("parches") . Tales parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la liberación de agentes farmacéuticos, es bien conocida en la técnica {ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,023,252, incorporada aqui como referencia). Tales parches se pueden construir para una liberación continua, pulsátil o en la medida que se necesite de los agentes farmacéuticos. Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente a través de un dispositivo de liberación mecánica. La construcción y uso de dispositivos de liberación mecánica para la liberación de agentes farmacéuticos, es bien conocida en la técnica. Por ejemplo, las técnicas directas para administrar directamente un fármaco al cerebro usualmente implica la colocación de un catéter para la liberación del fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera sanguínea del cerebro. Tal sistema de liberación implantable, utilizado para el transporte de agentes a regiones anatómicas, específicas, del cuerpo, se describe en la Patente Norteamericana No. 5,011,472, incorporada aguí como referencia. Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición convencionales, aceptables farmacéuticamente, generalmente llamadas portadores o diluyentes, según sea necesario o deseado. Cualquiera de las composiciones de esta invención se puede conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico o mediante otros conservadores adecuados. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas apropiadas de dosificación. Los ingredientes farmacéuticos comúnmente utilizados que se pueden utilizar según convenga para formular la composición para su via pretendida de administración, incluyen: agentes de acidificación, por ejemplo, pero no limitados a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico; y agentes de alcalinización tales como, pero no están limitados a, solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina. Otros ingredientes farmacéuticos incluyen, por ejemplo, pero no están limitados a, absorbentes (por ejemplo, celulosa pulverizada y carbón vegetal activado) ; propulsores en aerosol (por ejemplo, dióxido de carbono, CC12F2, F2C1C-CC1F2 y CC1F3) ; agentes para el desplazamiento del aire (por ejemplo, nitrógeno y argón) ; conservadores antifúngicos (por ejemplo, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio) ; conservadores antibacterianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal) ; antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato propílico, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de sodio-formaldehído, metabisulfito de sodio) ; materiales aglutinantes (por ejemplo, polímeros de bloque, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas y copolímeros de estireno-butadieno) ; agentes amortiguadores (por ejemplo, metafosfato de potasio, fosfato de potasio monobásico, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado) ; agentes portadores (por ejemplo, jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, inyección de cloruro de sodio bacteriostático y agua bacteriostática para inyecciones); agentes de quelación (por ejemplo, edetato disódico y ácido edético) ; colorantes (por ejemplo, FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Naranja No. 5, D&C Rojo No. 8, caramelo y rojo de óxido férrico); agentes clarificantes (por ejemplo, bentonita) ; agentes emulsionantes (pero no limitados a, acacia, cetomacrogol, alcohol cetilico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitan, estearato de polietileno 50); agentes de encapsulacíón (por ejemplo, gelatina y acetato-ftalato de celulosa) ; saborizantes (por ejemplo, aceite de anis, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de hierbabuena y vainilla) ; humectantes (por ejemplo, glicerina, propilenglicol y sorbitol) ; agentes reductores (por ejemplo, aceite mineral y glicerina) ; aceites (por ejemplo, aceite de mani, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí y aceite vegetal) ; bases para ungüento (por ejemplo, lanolina, ungüento hidrófilo, ungüento de polietilenglicol, petrolato, petrolato hidrófilo, ungüento blanco, ungüento amarillo, y ungüento con agua de rosas); mejoradores de la penetración (liberación transdérmica) (por ejemplo, alcoholes de monohidroxi o polihidroxi, alcoholes grasos, saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílieos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalin, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas); plastificantes (por ejemplo, ftalato dietilico y glicerina) ; solventes (por ejemplo, alcohol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerina, alcohol isopropilico, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuate, agua purificada, agua para inyecciones, agua estéril y agua estéril para irrigación); agentes endurecedores (por ejemplo, alcohol cetilico, cera de ésteres cetilicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearilico, cera blanca y cera amarilla) ; bases para supositorios (por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas)); agentes de superficie o surfactantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril-sulfato de sodio y monopalmitato de sorbitan) ; agentes de suspensión (por ejemplo, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, caolin, metilcelulosa, tragacanto y veegum) ; edulcorantes por ejemplo, aspartame, dextrosa, glicerina, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa); antiadherentes de tabletas (por ejemplo, estearato de magnesio y talco) ; aglutinantes para tabletas (por ejemplo, acacia, ácido alginico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa liquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado) ; diluyentes de tabletas y cápsulas (por ejemplo, fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón) ; agentes para el revestimiento de tabletas (por ejemplo, glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y laca) ; excipientes para la compresión directa de tabletas (por ejemplo, fosfato de calcio dibásico) ; desintegrantes de tabletas (por ejemplo, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio y almidón) ; deslizantes de tabletas (por ejemplo, sílice coloidal, almidón de maíz y talco); lubricantes de tabletas (por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc) ; agentes de opacidad para tabletas/cápsulas (por ejemplo, dióxido de titanio) ; agentes pulidores de tabletas (por ejemplo, cera carnuba y cera blanca) ; agentes espesantes (por ejemplo, cera de abeja, alcohol cetílico y parafina) ; agentes de tonicidad (por ejemplo, dextrosa y cloruro de sodio); agentes para el incremento de la viscosidad (por ejemplo, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, povidona, alginato de sodio y tragacanto) ; y agentes humectantes (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de polietilensorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol, y estearato de polioxietxleno) . Los compuestos identificados por los métodos descritos aqui se pueden administrar como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos donde la combinación no provoca efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden combinar con agentes anti-obesidad conocidos, o con agentes antidiabéticos conocidos u otros agentes de indicación, y similares, asi como también con mezclas y combinaciones de los mismos . Los compuestos identificados por los métodos descritos aqui también se pueden utilizar, en la forma de una base libre o en composiciones, en la investigación y diagnóstico, o como estándares de referencia analíticos, y similares. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones las cuales comprenden un portador inerte y una cantidad efectiva de un compuesto identificado por los métodos descritos aquí, o una sal o éster del mismo, ün portador inerte es cualquier material que no interactúa con el compuesto a ser transportado y el cual presta apoyo, medios de transporte, volumen, material identificable, y similares al compuesto a ser transportado. Una cantidad efectiva del compuesto es aquella cantidad que produzca un resultado o ejerza una influencia en el procedimiento particular que se realiza. Las formulaciones adecuadas para administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, y similares ; portadores farmacéuticos adecuados; y técnicas para formulación y administración se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica (ver, or ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Eastcn, Pa., 20a edición, 2000). Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la invención descrita aquí, pero no se deben interpretar de ninguna manera como limitantes del alance de la invención. Formulación de la Cápsula Una fórmula de la cápsula se prepara a partir de: Compuesto de esta invención 40 mg Almidón 109 mg Estearato de magnesio 1 mg Los componentes se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla apropiado, y se rellenan en cápsulas de gelatina dura.

Formulación de la Tableta Una fórmula de la tableta se prepara a partir de: Compuesto de esta invención 25 mg Celulosa microcristalina 200 mg Dióxido de sílice coloidal 10 mg Ácido esteárico 5.0 mg Los ingredientes se mezclan y se comprimen para formar tabletas. Se pueden aplicar revestimientos apropiados acuosos y no-acuosos para incrementar el buen sabor, para mejorar la elegancia y estabilidad o para retardar la absorción.

Solución Estéril IV Una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención, se elabora utilizando agua inyectable, estéril, y se ajusta el pH si es necesario. La solución se diluye para su administración a 1-2 mg/ml con dextrosa al 5% estéril y se administra como una infusión IV durante 60 minutos.

Suspensión intramuscular Se prepara la siguiente suspensión intramuscular: Compuesto de esta invención 50 mg/ml Carboximetilcelulosa de sodio 5 mg/ml TWEEN 80 4 mg/ml Cloruro de sodio 9 mg/ml Alcohol bencílico 9 mg/ml La suspensión se administra intramuscularmente .

Cápsulas de Cubierta Dura Se preparan varias unidades de cápsulas rellenando cápsulas estándar de gelatina dura de dos piezas, cada una con 100 mg del ingrediente activo pulverizado, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.

Cápsulas de Gelatina Blanda Se prepara una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina derretida para formar cápsulas de gelatina blanda que contengan 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible en agua.

Tabletas/Cápsulas de Liberación Inmediata Estas formas sólidas de dosificación oral se elaboran mediante procesos novedosos y convencionales. Estas unidades se toman oralmente sin agua para la disolución y liberación inmediata del medicamento. El ingrediente activo se mezcla en un liquido que contiene un ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en tabletas sólidas o caplets mediante secado en frió y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos farmacéuticos se pueden comprimir con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas propuestas para liberación inmediata, sin la necesidad de agua. Se pretende que las estructuras, materiales, composiciones, y métodos descritos aquí sean ejemplos representativos de la invención, y se sobreentenderá que el alcance de la invención no se limita por el alcance de los ejemplos. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que la invención se puede practicar con variaciones en las estructuras, materiales, composiciones y métodos descritos, y tales variaciones se consideran en el marco de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula (I) caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Cj-Cg) / alcoxi (Ci-Ce) , alquiltio (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, amino, ciano, nitro, alquil (Ci-C6) -carbonil-amino, alquil (Ci-Ce) -amino- carbonil-amino, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; R2 es un hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C9) opcionalmente sustituido con alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, o con uno o más de flúor, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C9) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-Ce) , alquiltio (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, ammo, ciano, nitro, alquil (C!-C6) -carbonil-amino, alquil {Ci-C6) -amino- carbonil-amino, o fenilo, o un radical heterociclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (??-?ß) trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, o nitro; s hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , o bencilo; -C(=0)- ó CH2; siempre y cuando X sea -(C=0)-; R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C9) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, benciloxi, alcoxi (Ci-Cg) , trifluorometilo, ciano, o flúor, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más de alquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, nitro, o halógeno, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, o pirrolidin-3-ilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina o pirrolidina con alquilo (C1-C6) , hidroxxalquilo (Ci-C6) , bencilo, o fenilo, en el cual el grupo bencilo o fenilo puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (Cj-C6) , alcoxi (Ci-C6) , o trifluorometilo, -NR5R6 en el cual R5 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un radical heterocíclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3 ) sustituido con alcoxi (C1-C3) , bencilo, fenilo, hidroxi, o flúor, o un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o nitro; cuando X = CH2; R4 es grupo alquilo (C2-C6) , grupo alquilo (C3-C7) cíclico el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-Cg) , hidroxi, alcoxi (Ci-Ce) , trifluorometilo, ciano, o fluoro, grupo 2-hidroxi-l-propilo, sustituido en la posición 3 con un grupo alcoxi (Ci-Cg) , benciloxi, fenoxi, piridiniloxi, o furilmetoxi; en el cual el grupo benciloxi, fenoxi, piridiniloxi, o furilmetoxi está opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo, piridinilo, o furilo con uno o más de halógeno, ciano, nitro, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , o trifluorometilo, el grupo bencilo el cual está substituido en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (C!-C6) , alcoxi (Ci-Cg) , hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquil (Ci-C6) -carbonil-amino, alquil (Ci-C6) - sulfonilo, alquil (C!-C6) -amino, bis [alquil (C^-Ce) ] - amino, ó -NR5R6, en el cual R5 y R6 de la porción -NR5R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un radical heterociclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-C6) , alcoxi {??-??) , hidroxi, o flúor, fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (Cx-C6) , alcoxi (Ci~ C6) , alquil (C1-C6) -amino-carbonilo, alquil (Ci-C6) - amino-sulfonilo, alquil (C!-C6) -sulfonilo, o un grupo fenilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, o pirrolidin-3-ilo, sustituido o no-sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina o pirrolidina con alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3) sustituido con alcoxi (C1-C3) , bencilo, o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (C -Ce) , trifluorometilo, o ciano, (C=0)-R7, donde R7 es alquilo (C1-C9) está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, fluoro, benciloxi, o fenoxi, en el cual el grupo benciloxi o fenoxi se puede sustituir opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alcoxi (C1-C6) , benciloxi, o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo (??-?ß) , hidroxi, alcoxi (Cx- C6) , trifluorometilo, o flúor, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (??-?e) , alquilo (??-?ß) substituido con hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, ciano, nitro, bis [alquil- (C1-C6) ] -amino, alquil (??-?ß) -sulfonilo, alquil (¾- C6) -sulfonil-amino, alquil { I-CQ) -carbonil-amino, o alquil (Cx-C5) -amino-carbonil-amino, un radical heterociclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o nitro, (C=0)NR8R9, donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C9) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (Ci-Ce) , benciloxi, trifluorometilo, ciano, o flúor, un radical heterociclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo ( X- Q) , alcoxi { x-Ce) , trifluorometilo, ciano, o nitro, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, o nitro, o R8 Y R9 pueden, junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, formar un radical heterociclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi, alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3) sustituido con alcoxi (C1-C3) , bencilo, fenilo, o flúor, S02R10, donde R10 es alquilo (Ci-Cg) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (C1-C6) , benciloxi, trifluorometilo, ciano, o flúor, bencilo en el cual el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-Cg) , trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, o halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, o nitro,

1- ó

2-naftilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, ciano, bis [alquil (CI-CÉ) ] -amino, o alquil (C!-C6) -amino, o un radical heterocíclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o nitro; S sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. 2.- El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alquiltio (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi , carboxilo, amino, ciano, nitro, alquil (Ca-C6) -carbonil-amino, alquil (Ci-C3) -amino- carbonil-amino, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; R2 es un hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-Cg) opcionalmente sustituido con alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, o con uno o más de flúor, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C6) , alquil-tio (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, amino, ciano, nitro, alquil (Ci-Cg) -carbonil-amino, alquil (Ci-C6) -amino- carbonil-amino, o fenilo, o un radical heterociclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ca-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, o nitro; R3 es hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , o bencilo; X es -C(=0)-; R4 es hidrógeno, alquilo (Ci-Cg) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, benciloxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o flúor, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más de alquilo {Cx-Ce) , hidroxi, alcoxi (Ci-C5) , trifluorometilo, ciano, nitro, o halógeno, piperidin-4-ilo, piperidin-

3-ilo, o pirrolidin-3-ilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina o pirrolidina con alquilo (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) , bencilo, o fenilo, en el cual el grupo bencilo o fenilo puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-C6) , o trifluorometilo, -NR5R6 en el cual R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un radical heterociclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (Cx-C3) sustituido con alcoxi (C1-C3) , bencilo, fenilo, hidroxi, o flúor, o un radical heterociclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o nitro; y las sales y ásteres farmacéuticos de los mismos. 3.- El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci~Cs) , alcoxi (Ci-C6) , alquiltio (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, amino, ciano, nitro, alquil (Ci-C6) -carbonil-amino, alquil (Ci-C6) -amino- carbonil-amino, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; R2 es un hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C9) opcionalmente sustituido con alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, o con uno o más de flúor, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C6) , alquil-tio (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, amino, ciano, nitro, alquil (CI-CÉ) -carbonil-amino, alquil (Ci-Ce) -amino- carbonil-amino, o fenilo, o un radical heterociclico, monociclico o bicíclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, o nitro; s hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) , o bencilo; CH2; s grupo alquilo (C2-Ce) , grupo alquilo ( C3-C7) cíclico el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-C6) , hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o flúor, grupo 2-hidroxi-l-propilo, sustituido en la posición 3 con un grupo alcoxi (Ci-C6) , benciloxi, fenoxi, piridiniloxi, o furilmetoxi ; en el cual el grupo benciloxi, fenoxi, piridiniloxi, o furilmetoxi está opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo, piridinilo, o furilo con uno o más de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) / alcoxi (Ci.-C5) , o trifluorometilo, grupo bencilo el cual está substituido en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (C!-C6) , alcoxi (CI-CÉ) , hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquil (C!-C6) -carbonil-amino, alquil {Ci-C6) -sulfonilo, alquil (Ci-Cg) -amino, bis [alquil (Ci-C6) ] -amino, ó -NR5R6, en el cual R5 y R6 de la porción -NR5RS, junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un radical heterociclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci~C6) , hidroxi, o flúor, fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alquil ( x-Ce) -amino-carbonilo, alquil (Ci-C6) -amino- sulfonilo, alquil (CI-CÉ) -sulfonilo, o un grupo fenilo, piperidin-

4-ilo, piperidin-3-ilo, o pirrolidin-3-ilo, sustituido o no-sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina o pirrolidina con alquilo ( I- Q) , alquilo (C1-C6) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3) sustituido con alcoxi (Ci-C3) , bencilo, o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C3) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, o ciano, -(C=0)-R\ donde R7 es alquilo (C1-C9) está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, fluoro, benciloxi, o fenoxi, en el cual el grupo benciloxi o fenoxi se puede sustituir opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alcoxi (C3.-C6) , benciloxi, o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, o flúor, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (C1-C6) , alquilo (C]-C6) substituido con hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, ciano, nitro, bis[alquil- (Ci-C6) ] -amino, alquil (Ci-C6) -sulfonilo, alquil (Ci- C6) -sulfonil-amino, alquil (Ci-Cg) -carbonil-amino, o alquil (C1-C6) -amino-carbonil-amino, un radical heterociclico, monocíclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o nitro, (C=0)NR8R9, donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-C9) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , benciloxi, trifluorometilo, ciano, o flúor, un radical heterocíclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (??-?e) , alcoxi (CI-CÉ) , trifluorometilo, ciano, o nitro, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, o nitro, o R8 y R9 pueden, junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, formar un radical heterocíclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (??-?e) , hidroxi, alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3) sustituido con alcoxi (C1-C3) , bencilo, fenilo, o flúor, S02R10, donde R10 es alquilo (Ci-Cg) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , benciloxi, trifluorometilo, ciano, o flúor, bencilo en el cual el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, o halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi [ i-Ce) , hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, o nitro, 1- ó 2-naftilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (¾-06) , trifluorometilo, ciano, bis [alquil (Ci-Ce) ] -amino, o alquil (Ci-C3) -amino, o un radical heterociclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (C!-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o nitro; y las sales y ésteres farmacéuticos de los mismos . 4.- El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (Ci-C6) ; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi , carboxilo o amino; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; X es CH2; R4 es grupo alquilo (C2-C6) , grupo alquilo (C3-C7) cíclico el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-Cg) , hidroxi, alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, ciano, o flúor, o grupo 2-hidroxi-l-propilo, sustituido en la posición 3 con un grupo alcoxi { 1- 5) , benciloxi, fenoxi, piridiniloxi, o furilmetoxi; en el cual el grupo benciloxi, fenoxi, piridiniloxi, o furilmetoxi está opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo, piridinilo, o furilo con uno o más de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , alcoxi ( C1-C6) , o trifluorometilo ; y las sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. 5. - El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (C1-C6) ; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , o trifluorometilo ; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; X es CH2; R4 es grupo alquilo (C2-C6) , ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, flúor, o grupo 2-hidroxi-l-propilo, sustituido en la posición 3 con un grupo alcoxi (Ci-C6) , benciloxi o fenoxi; en el cual el grupo benciloxi o fenoxi está opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (Ci~C ) , alcoxi (Ci-C6) , o trifluorometilo; y las sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. 6.- El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (Ci-Cg) ; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Cg) , o trifluorometilo; R3 es hidrógeno o alquilo (??-?ß) ; X es CH2; R4 es ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido en la posición 2 con hidroxi, o grupo 2-hidroxi-l-propilo, sustituido en la posición 3 con un grupo alcoxi (Ci-Ce) , benciloxi o fenoxi; en el cual el grupo benciloxi o fenoxi está opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-Cg) , alcoxi ( i~ e) , o trifluorometilo; y las sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. 7.- El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (C!-C6) ; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo o amino; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; X es CH2; R4 es el grupo bencilo el cual está substituido en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (??-?ß) , alcoxi (Ci-Cg) , hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquil (C1-C6) -carbonil-amino, alquil (C\-Ce) -sulfonilo, alquil (Ci-C6) -amino, bis [alquil (Ci~C5) ] -amino, ó -NR5R6, en el cual R5 y R6 de la porción -NR5R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un radical heterociclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi, o flúor; y las sales y ásteres farmacéuticos de los mismos. 8. - El compuesto de la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (Ci-C6) ; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo [ i-Ce) , alcoxi {Ci-Ce) , o trifluorometilo; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; X es CH2; R4 es el grupo bencilo el cual está substituido en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (Cx-Cg) , alcoxi {Cx-Ce) , trifluorometilo, ciano, alquil (Ci-C6) - carbonil-amino, bis [alquil (Ci-C6) ] -amino, ó 1- pirrolidinilo; y las sales y ásteres farmacéuticos de los mismos. 9. - El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (Ci-C6) ; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C3) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo o amino; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; X es CH2; R4 es -(C=0)-R7, donde R7 es alquilo (C1-C9) está opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (Ci-C<¡) , trifluorometilo, fluoro, benciloxi, o fenoxi, en el cual el grupo benciloxi o fenoxi se puede sustituir opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alcoxi (C1-C6) , benciloxi, o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo (??-??) hidroxi, alcoxi (Ci-C5) , trifluorometilo, o flúor, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (C!-C6) , alquilo (??-?T) substituido con hidroxi, alcoxi (Ci~C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, ciano, nitro, bis [alquil- (Ci-C6) ] -amino, alquil (Ci- 5) -sulfonilo, alquil (Ci-C6) -sulfonil-amino, alquil (Ci-C6> -carbonil-amino, o alquil (C1-C6) -amino-carbonil-amino, o un radical heterociclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, alquilo (d-C6) , alcoxi (C!-C6) , trifluorometilo, ciano, o nitro; y las sales y esteres farmacéuticos de los mismos. 10. - El compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo ( i~Ce) ; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Ce) o trifluorometilo; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; X es CH2; R4 es -(C=0)-R7, donde R7 es alquilo (Ci-Cg) , fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C3) , trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano, o 3-piridinilo ó 4-piridinilo; y las sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. 11. - El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (Ci-C6) ; R= es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo o amino; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; X es CH2; R4 es -S02R10, donde R10 es alquilo (C1-C9) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , benciloxi, trifluorometilo, ciano, o fluoro, bencilo en el cual el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, o halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, o nitro, 1- ó 2-naftilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, bis [alquil (Ci-C6) ] -amino, o alquil (CI-CÉ) -amino, o un radical heterocíclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C3) , trifluorometilo, ciano, o nitro; las sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. 12.- El compuesto de la reivindicación 11, caracterizado rque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo [CI~CQ) R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , o trifluorometilo; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; X es CH2; R4 es -S02R10, donde R10 es alquilo (C1-C9) , o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Ce) , trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano; y las sales y esteres farmacéuticos de los mismos. 13.- El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (??-?d) ; R2 es hidrógeno, halógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo o amino; R3 es hidrógeno o alquilo { i- ^) ; X es -C (=0) -; R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C9) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, benciloxi, alcoxi (Cj-Ce) , trifluorometilo, ciano, o flúor, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más de alquilo (Ci-Cg) , hidroxi, alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, ciano, nitro, o halógeno, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, o pirrolidin-3-ilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina o pirrolidina con alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (Ci-Cg) , bencilo, o fenilo, en el cual el grupo bencilo o fenilo puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , o trifluorometilo, -NR5R6 en el cual R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un radical heterociclico, saturado o insaturado, con 5 a 10 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alquilo (Ci- C3) sustituido con hidroxi, alquilo (Ci-Ca) sustituido con alcoxi (C1-C3) , bencilo, fenilo, hidroxi, o flúor, un radical heterocíclico, monociclico o biciclico, aromático, con 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Cx-Ce) , alcoxi ( x- e) , trifluorometilo, ciano, o nitro; y las sales y ásteres farmacéuticos de los mismos. 14.- El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (??-?ß) ; R2 es hidrógeno, halógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Cg) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo o amino; R3 es hidrógeno o alquilo (C;L-C6) ; X es -C(=0)-; R4 es hidrógeno, ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, benciloxi, alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, ciano, o flúor, bencilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más de alquilo (Ci-Ce) , hidroxi, alcoxi (Ci- Cs) , trifluorometilo, ciano, nitro, o halógeno, piperidin-4-ilo, sustituido opcionalmente en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina con alquilo (Ci- Cg) , hidroxialquilo (??-?ß) , bencilo, o fenilo, en el cual el grupo bencilo o fenilo puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Ce) , o trifluorometilo, piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo , ó azepan-l~ilo, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilón-Ce) , alcoxi (Ci-C6) , alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C!-C3) sustituido con alcoxi (C1-C3) , bencilo, fenilo, hidroxi, o flúor, o 2-piridinilo ó 4-piridinilo, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Cg) , trifluorometilo, o ciano; y las sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. 15.- El compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (C1-C6) ; R2 es hidrógeno, halógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo o amino; R3 es hidrógeno o alquilo (C;L-C6) ; X es -C (=0) -; R4 es hidrógeno, ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, alcoxi (Cj-Ce) , o flúor, bencilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más de alquilo (Ci-C6) , hidroxi, alcoxi (Ci-Cs) , trifluorometilo, ciano, o halógeno, piperidin-4-ilo, sustituido opcionalmente en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina con bencilo, en el cual el anillo de fenilo del grupo bencilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Cg) , o trifluorometilo, piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, ó azepan-l-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo- (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alquilo (Ci-C3) sustituido con hidroxi, hidroxi, o flúor, ó 2-piridinilo ó 4-piridinilo, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo (??-?ß) ; y las sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. 16.- El compuesto de la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (Ci-C6) ; R2 es hidrógeno, halógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (Ci~C ) , alcoxi (Ci-Ce) , o trifluorometilo; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; X es -C(=0)-; R4 es hidrógeno, ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, bencilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más halógenos, piperidin-4-ilo, sustituido opcionalmente en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina con bencilo, en el cual el anillo de fenilo del grupo bencilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, ó azepan-l-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo- (Ci-C6) , ó 2-piridinilo, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo (Ci-C6) ; y las sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. 17.- El compuesto de la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo (Cx-C6) ; R2 es hidrógeno, halógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo (0?-06) , alcoxi (Ci-Ce) , o trifluorometilo; R3 es hidrógeno o alquilo (Ci-Cg) ; X es -C(=0)-; R4 es hidrógeno, ciclohexilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con hidroxi, bencilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más de halógeno, piperidin-4-ilo , sustituido opcionalmente en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina con bencilo, piperidin-l-ilo, ó 2-piridinilo; y las sales y ésteres farmacéuticos de los mismos. 18.- El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste: 1- (2-clorofenil) -5~ciclohexil-2- ( 4-metoxifenil) -3-metil- 1,5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona; clorhidrato de 1- (2-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -

5-ciclohexil- 3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina; clorhidrato de 1- (2-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -5~ciclohexil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina; clorhidrato de 1- (2-clorofenil) -2- ( 4-metoxifenil) -3-metil-5- (1-piperidinil) -1,5,6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] - piridin-4-ona; 1- (2-clorofenil) -2- ( -metoxifenil ) -5- [4- (trifluorometil) - benzoil] -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina; clorhidrato de 1- (2-clorofenil ) -5- (4-fluorobencil) -2- (4- metoxifenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina; clorhidrato de (1S, 2S) -2- [1- (2-clorofenil) -2- ( 4-clorofenil) -3- metil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il] - ciclohexanol ; clorhidrato de (1S, 2S) -2- [1- (2-clorofenil ) -2- (4-clorofenil) - 1,4,6, 7-tetrahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il] - ciclohexanol; y 1- (2-clorofenil) -2- (4-clorofenil) -5- [ (1S, 2S) -2-hidroxi- ciclohexil] -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2-c] - piridin-4-ona . 19. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, ó una sal o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. 20. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 18, ó una sal o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. 21. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, ó una sal o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente y uno o más agentes hipoglicémicos . 22. - La composición farmacéutica de la reivindicación 21, caracterizada porque dicho agente hipoglicémico se selecciona del grupo que consiste de insulina, biguanidinas, sulfonilureas, secretagogues de insulina, inhibidores de -glicosidasa, y agonistas del adreno-receptor ß3. 23. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 18, ó una sal o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente y uno o más agentes hipoglicémicos . 24. - La composición farmacéutica de la reivindicación 23, caracterizada porque dicho agente hipoglicémico se selecciona del grupo que consiste de insulina, biguanidinas, sulfonílureas, secretagogues de insulina, inhibidores de a-glicosidasa, y agonistas del adreno-receptor ß3. 25. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, ó una sal o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente y uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste del inhibidor de reductasa HMG CoA, agente aglutinante del ácido biliar, derivado de ácido fibrico, y el agente que regula la hipertensión. 26. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 18, ó una sal o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente y uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste del inhibidor de reductasa HMG CoA, agente aglutinante del ácido biliar, derivado de ácido fibrico, y el agente que regula la hipertensión. 27.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, ó una sal o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente y uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de los agentes que modulan la termogénesis , lipólisis, motilidad del intestino, absorción de grasa, y saciedad. 28.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 18, ó una sal o éster aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente y uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de los agentes que modulan la termogénesis, lipólisis, motilidad del intestino, absorción de grasa, y saciedad. 29. - Una composición caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, ó una sal o éster del mismo, en combinación con un portador inerte . 30. - Una composición caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 18, ó una sal o éster del mismo, en combinación con un portador inerte. 31. - Un método para tratar la obesidad y los padecimientos relacionados con la obesidad, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1. 32.- El método de la reivindicación 31, caracterizado porque dichos padecimientos relacionados con la obesidad incluyen dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, diabetes, Síndrome X, padecimiento aterosclerótico, padecimiento cardiovascular, padecimiento cerebrovascular, padecimiento de los vasos periféricos, cálculos de colesterol, cáncer, anormalidades menstruales, infertilidad, ovarios poliquísticos, osteoartritis, y apnea durante el sueño. 33.- Un método para tratar la obesidad y los padecimientos relacionados con la obesidad, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 18. 34.- El método de la reivindicación 33, caracterizado porque dichos padecimientos relacionados con la obesidad incluyen dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, diabetes, Síndrome X, padecimiento aterosclerótico, padecimiento cardiovascular, padecimiento cerebrovascular, padecimiento de los vasos periféricos, cálculos de colesterol, cáncer, anormalidades menstruales, infertilidad, ovarios poliquísticos, osteoartritis, y apnea durante el sueño. 35.- Un método para regular el apetito y el consumo de alimentos caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1. 36. - Un método para regular el apetito y el consumo de alimentos, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 18. 37. - Un método para tratar la bulimia, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1. 38. - Un método para tratar la bulimia, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 18. 39. - Un método para tratar la obesidad y los padecimientos relacionados con la obesidad, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con uno o más agentes hipoglicémicos . 40.- Un método para tratar la obesidad y los padecimientos relacionados con la obesidad, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 18, en combinación con uno o más agentes hipoglicémicos . 41.- Un método para tratar la obesidad y los padecimientos relacionados con la obesidad, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con uno o más agentes que modulan la digestión y/o el metabolismo. 42. - El método de la reivindicación 41, caracterizado porque dichos agentes que modulan la digestión y/o el metabolismo, incluyen agentes que modulan la termogénesis, lipólisis, la ruotilidad del intestino, la absorción de grasa, y la saciedad. 43. - El método de la reivindicación 41, caracterizado porque dichos agentes que modulan la digestión y/o el metabolismo, incluyen agentes del adreno-receptor ß3· 44. - Un método para tratar la obesidad y los padecimientos relacionados con la obesidad, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 18, en combinación con uno o más agentes que modulan la digestión y/o el metabolismo. 45.- El método de la reivindicación 44, caracterizado porque dichos agentes que modulan la digestión y/o el metabolismo, incluyen agentes que modulan la termogénesis, lipólisis, la motilidad del intestino, la absorción de grasa, y la saciedad. 46.- El método de la reivindicación 44, caracterizado porque dichos agentes que modulan la digestión y/o el metabolismo, incluyen agentes del adreno-receptor ß3. 47.- Un método para tratar la obesidad y los padecimientos relacionados con la obesidad, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste del inhibidor de reductasa HMG CoA, agente aglutinante del ácido biliar, derivado del ácido fibrico, y el agente que regula la hipertensión . 48.- Un método para tratar la obesidad y los padecimientos relacionados con la obesidad, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 18, en combinación con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste del inhibidor de reductasa HMG CoA, agente aglutinante del ácido biliar, derivado del ácido fibrico, y el agente que regula la hipertensión . 49.- Un método para tratar padecimientos del CNS, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1. 50. - Un método para tratar padecimientos del conocimiento y la memoria, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1. 51. - Un método para tratar la adicción a substancias o en el comportamiento, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1. 52. - Un método para tratar padecimientos del CNS, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 18. 53. - Un método para tratar padecimientos del conocimiento y la memoria, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 18. 54.- Un método para tratar la adicción a substancias o en el comportamiento, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la reivindicación 18.