BRPI0709916A2 - drogas anticÂncer associadas ao Ácido cafÉico biodisponÍvel por via oral - Google Patents

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Izabela Fokt
Slawomir Szymanski
Timothy Madden
Jeffrey Myers
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Abstract

<B>DROGAS ANTICANCER ASSOCIADAS AO ÁCIDO CAFÉICO BIODISPONÍVEL POR VIA ORAL <D>A presente invenção refere-se a compostos e seu uso para tratar doenças proliferativas celulares tais como câncer. Os compostos da presente invenção apresentam potência significativa como inibidores das vias de Jak2/STAT3 e alvos a jusante e inibem o crescimento e a sobrevivência de linhagens de células cancerosas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DROGASANTICÂNCER ASSOCIADAS AO ÁCIDO CAFÉICO BIODISPONÍVEL PORVIA ORAL".
Antecedentes da Invenção
O presente pedido reivindica o benefício de prioridade para Pe-dido Provisório US Série N° 60/744.105, depositado em 31 de março de2006, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência.O governo norte-americano é titular dos direitos à presente invenção emconformidade com o subsídio do National Institute of Health através da con-cessão número CA101936.
1. Campo da Invenção
A presente invenção refere-se de um modo geral ao tratamentode doenças proliferativas celulares tais como câncer. Mais particularmente,ela se refere-se ao ácido caféico e análogos afins úteis para o tratamento dedoenças proliferativas celulares tais como câncer, métodos dé síntese des-ses compostos, e métodos de tratamento empregando esses compostos.
2. Descrição da Técnica relacionada
O composto AG490 é um inibidor de quinase que inibe quinaseJanus 2/transdutor e ativador de sinal da via de sinalização da transcrição-3(Jak2/STAT3). O AG490 pertence a um grupo de compostos definido peloproduto natural primitivo ácido caféico e seus derivados naturais como ésterbenzílico do ácido caféico.
<formula>formula see original document page 2</formula>
A inibição alvejada da via de Jak2/STAT3 com análogos de áci-do caféico tais como AG490 inibe o crescimento de células tumorosas eaumenta a sensibilidade aos estímulos apoptóticos; assim sendo, os inibido-res desta via possivelmente representam terápicos em potencial para a te-rapia contra o câncer (Catlett-Falcone et ai, 1999; Alas & Bonavida, 2003;Burdelya etal., 2002). O AG490 não seria considerado uma molécula seme-lhante à droga devido a sua instabilidade em matrizes biolóficas (sangue,tecidos etc.) e uma falta de potência (Kondo, et al., 2007; Burdelya et ai,2002; Meydan et ai, 1996; Constantin et ai, 1998). A ativação à base dereceptor ou direta da via de Jak2/STAT3 por estimulantes tais como EGF1ser, e IL-6 (múltiplas interleucinas e citoquinas) promovendo a sobrevivên-cia, proliferação e angiogênese de tumores humanos (Bharti et al., Verma etai, Kerr et ai), requer inibidores mais potentes e mais estáveis que o AG490para ter potencial como drogas anticâncer.
As vias de sinalização de Jak2/STAT3 participam na progressãode várias malignidades. A STAT3 é constitutivamente ativada no carcinomade pâncreas, glioblastoma multiforme, e carcinoma de células escamosasda cabeça e pescoço, entre similares, e foi mostrado que sua ativação afetaa expressão de VEGF1 a angiogênese, o crescimento do tumor, e a metás-tase in vivo. Como tat, STAT3 pode ser um alvo excelente para o desénvol-vimento de drogas (Yu & Jove, 2004). Atualmente não se encontram dispo-níveis inibidores eficazes.
AG490, um análogo do ácido caféico, é às vezes denominadodescritivamente de tirfostina. A Patente US N0 6.426.366 e a Publicação dePatente US N0 2003/0013748 descrevem compostos que possuem seme-lhanças estruturais com o AG490.
O AG490, no entanto, possui atividade limitada em estudos a-nimais e deve ser usado em concentrações altas (~ 50 a 100 μΜ) para obterinibição da sinalização de Jak2/STAT3 e efeitos antitumorais. Esta baixapotência do AG490 não é suficiente para garantir uma investigação clínicadeste composto para o tratamento de câncer (Burdelya et ai, 2002; Meydanet ai, 1996; Constantin et ai, 1998). Portanto são necessários terápicos queapresentem efeitos antiproliferativos fortes através de um mecanismo seme-lhante em concentrações terapêuticas mais baixas.
Sumário da Invenção
A presente invenção supera as limitações da técnica fornecendocompostos que apresentam perfis farmacológicos melhorados (por exemplo,bioestabilidade, biodisponibilidade, penetração no tecido melhorada, farma-cocinética aperfeiçoada, potência aumentada) quando comparados com oAG490 e similares compostos que são estruturalmente relacionados ao áci-do caféico; esses compostos bloqueiam a ativação de Jak2/STAT3 mediadapela IL-6 em concentrações micromolares baixas e suprimem a sinalizaçãoantiapoptótica, proangiogênica e promotora de proliferação a jusante asso-ciada. A presente invenção envolve compostos que são úteis como drogasantitumorais e/ou quimioterapêuticas, métodos de síntese desses compos-tos, e métodos de uso desses compostos para tratar pacientes com câncer.
Descrita nesta invenção encontra-se uma nova classe de com-postos que inibe a fosforilação de Jak2 e STAT3 e muitos de seus alvos ajusante relacionados. Ela também inibe potentemente o crescimento tumoralin vitro e in vivo. Ao contrário do AG490, os compostos da presente inven-ção, por exemplo os análogos do ácido caféico com substituintes cicloalquila(vide abaixo), são altamente ativos contra uma variedades de cânceres in-cluindo tumores do pâncreas, tais como Colo357-FG, tumores do cérebro,tais como U87-MG , D54, U251 e linhagens de células-tronco cancerosas deglioblastoma multiforme, e tumores da cabeça e pescoço, incluindo linha-gens de células cancerosas de carcinoma de células escamosas. Estescompostos inibem a ativação de STAT3 constitutiva e estimulada por IL-6,EGF; suprimiram a expressão de Bcl-2, Bcl-XL, survivina, e Mcl-1; e induzi-ram a apoptose, todos em concentrações micromolares baixas.
Um aspecto da presente invenção fornece compostos de acordocom as fórmulas estruturais mostradas na Tabela 1.
Tabela 1: Exemplos de diferentes tipos de análogos do ácido caféico:
<table>table see original document page 4</column></row><table><formula>formula see original document page 5</formula>
Em certos aspectos da invencao, as estruturas quimicas mos-tradas na Tabela 1 podem ser definidas da seguinte maneira: R1 é -H ouciano e R2 é C3-C7-cicloalquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; X1 é halo e R3 é C1-C7-cicloalquila, C6-C10-arila,ou C7-C10-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por hete-roátomo; X2 é halo e R4 é hidróxi ou C1-C10-acilóxi substituído por heteroá-tomo ou não-substituído por heteroátomo; X3 é halo ou C1-C10-alquila ouC1-C10-alcóxi substituído por heteroátomo ou não-substituído por heteroáto-mo; R5 é -H ou ciano, e R6 é C1-C10-alquila, C1-C7-cicloalquila, C1-C10-acilóxi,C6-C10-arila, ou C7-C10-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; X4 é halo ou C1-C10-alquila ou C1-C10-alcóxisubstituído por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; R7 é -H ouciano; R8 é C1-C10-alquila, C1-C7-cicloalquila, C1-C10-acilóxi, C6-C10-arila, ouC7-C10-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroá-tomo; X5 é CrCi0-alquila ou CrCio-alcóxi substituído por heteroátomo ounão-substituído por heteroátomo; Rg é -H ou ciano; R10 é CrCio-alquila, CrC7-cicloalquila, C1-C10-acilóxi, C6-Cio-arila, ou C7-C10-aralquila substituídapor heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; A é -C(O)- ou -S(02)-;Xe é halo ou CrCio-alquila ou C1-C10-alcóxi substituído por heteroátomo ounão-substituído por heteroátomo; Rn é CrCio-alquila, C1-C7-CiCloaIquiIa, CrC10-acilóxi, C6-Cio-arila, ou C7-C10-aralquila substituída por heteroátomo ounão-substituído por heteroátomo; R12 é ciclododecila, imidazoíla, ou ciclohe-xenila; R13 é -H ou C1C10-alquila, C1-C7-cicloalquila, C1C10-acilóxi, C6-C10-arila, ou C7-C10-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído porheteroátomo; X7 é halo ou CrCio-alquila ou C1C10-alcóxi substituído porheteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; R14 é:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Outros aspectos da invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis,hidratos, amina-N-óxidos, imina-N-óxidos, tautômeros, e isômeros óticos doscompostos descritos acima e em todo este pedido.Em certas modalidades R2 pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ouciclohexila. Em outras modalidades R3 pode ser fenila, benzila, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em ainda outras modalidades, Xi ouX2 pode ser -F, -Cl, -Br or -I. Em ainda outras modalidades, R4 pode ser hi-dróxi, acetóxi ou 2,2-dimetilpropionilóxi. Em ainda outras modalidades, X3 ouX4 pode ser metóxi, -F, -Cl, -Br ou -I. Em algumas modalidades, R6 ou Repode ser metila ou ciclopropila. Em certos aspectos, X5 pode ser metila ouacetoximetila.
Os compostos mostrados na Tabela 2 são exemplos específicos dos com-postos fornecidos por esta invenção:Tabela 2: Exemplos adicionados de análogos do ácido caféico:
<table> table see orginal document page 7</column></row><table><table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>
Alguns dos compostos na Tabela 2 estão mostrados como e-nantiômeros ou diastereômeros simples. A invenção fornece todos os este-reoisômeros possíveis de qualquer um dos compostos mostrados na Tabela2 acima, assim como daqueles descritos em todo o pedido. Em algumasmodalidades, o composto fornecido será um enantiômero simples substan-cialmente livre de similares estereoisômeros. Em outras modalidades, ocomposto será uma mistura de diferentes estereoisômeros, onde cada este-reoisômero tem a mesma fórmula molecular. Em algumas dessas modalida-des, a invenção fornece uma mistura racêmica de uma dada fórmula mole-cular.
Um outro aspecto da invenção compreende compostos tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde A é -C(O)- ou -SO2-. Em certas modalidades R1 é ciclododecila,
Em algumas dessas modalidades, X1, X2, X3, e X4, são cada um indepen-dentemente hidrogênio, halo, alquila, alcoxila, acetoxila, alquilacetoxila, -OH,trihalometila, ou -NO2; Yi é halo, -OH or -NO2; e R2 é selecionado do grupoque consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, halo, hidrogê-nio, -OH, -NO2, alquiniléter, amino, -SH, ou -NH2; R3 é:<formula>formula see original document page 11</formula>
onde Z3 pode ser uma alquila divalente; e onde mi=1, 2, 3, ou 4; e R4 podeser hidrogênio, -CN, amina substituída, -CH2S-alquila, alquila, ou -CH2N3.Em algumas dessas modalidades, R5 e R6 são cada um independentemen-te:
<formula>formula see original document page 11</formula>
monossacarídeo, derivado de monossacarídeo, polissacarídeo, derivado depolissacarídeo, arila ou aralquila; Z é selecionado do grupo que consiste em-NH, -S-, e -O-, e X5 e X6 são cada um independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquila superior, alquila inferior, cicloal-quila, cicloarilalquila, aralquila, arila, alcoxila, hidroxila, hidroxilalquila, alqui-léster, alquilesteralquila, alquilacetoxila, ou ariloxila; com a condição de quese R4 = -CN, amina substituída, -CH2S-alquila, alquila, ou -CH2N3, então Rié selecionado do grupo que consiste em: ciclododecila,<formula>formula see original document page 12</formula>
Em outras modalidades,R3 é:
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde X5 ou X6 é alquila superior, hidroxila, arila, alcoxila, ariloxila; cicloalqui-la, cicloarilalquila, aralquila, alquiléster, alquilésteralquila, alquilacetóxi, ouariloxila.
Em modalidades específicas, Z3 pode ser -C2H4-. Em algunsexemplos, X1f X2, X3, e X4, são cada um independentemente -F, -Cl, -Br, -CH3, metóxi ou alquilacetoxila. Em outras modalidades, X5 ou X6 é indepen-dentemente hidrogênio, ciclopropila, ciclobutila, -CH3, -CH2OH, ciclopentila, -CH2OAc, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH2C6H5, ciclohexila ou arila.
Em outras modalidades, R5 é um aralquila tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 13</formula>
and
uma arila tendo a estrutura:
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 e onde X5 e X6 são cada um independente-mente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila, e ondeR7, R8, R9, R10, e R11 são cada um independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, alcóxi, -OH, trihalometila, e-NO2.
Um método de tratamento de uma doença proliferativa celularcompreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade de um primeirocomposto eficaz para tratar a doença proliferativa celular, onde o primeirocomposto é ácido caféico, o éster benzílico de ácido caféico, ou um doscompostos da presente invenção, tal como um composto de acordo com aTabela 1 ou um composto mostrado na Tabela 2.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamen-to de uma doença proliferativa celular compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro composto da presenteinvenção a um indivíduo. O indivíduo pode ser um mamífero, e o mamíferopode ser um ser humano. O primeiro composto pode estar compreendidoem um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A doen-ça proliferativa celular pode ser câncer. O câncer pode ser melanoma, cân-cer de pulmão de não-pequenas células, câncer de pulmão de células pe-quenas, câncer de pulmão, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma,glioblastoma, leucemia, câncer de sangue, cérebro, pele, olho, língua, gen-giva, neuroblastoma, câncer de cabeça, pescoço, mama, pâncreas, rim, os-so, testículo, ovácio mesotelioma, câncer cervical, gastrointestinal, linfoma,câncer de cólon, ou bexiga.
A doença proliferativa celular pode ser artrite reumatóide, doença do intesti-no inflamado, osteoartrite, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas,fibromas, oclusão vascular, restenose, arterosclerose, uma lesão pré-neoplásica, carcinoma in situ, Ieucoplaquia pilosa oral, ou psoríase e as for-mas variantes de psoríase incluindo artrite psoriática, outras condições in-flamatórias da pele tais como urticária, excema, dermatite atópica, granulo-ma anular, angiomas, carcinoma de células basais, carcinoma de célulasescamosas, melanoma maligno, dermatite seborréica, rosácea, outros dis-túrbios autoimunes hiperativos tais como artrite reumatóide, hepatite ativacrônica, tireoidite de Hashimoto, lúpus, distúrbios do tecido conjuntivo, dis-túrbios mistos do tecido conjuntivo, e doenças inflamatórias neurológicastais como esclerose múltipla, Ieucoencefalite inflamatória.
Em certas modalidades, a ativação de STAT3 é reduzida em uma célula doindivíduo. A expressão de c-myc pode ser reduzida em uma célula do indiví-duo. O primeiro composto pode ser administrado em combinação com umaquantidade terapeuticamente relevante de um segundo composto. O segun-do composto pode ser um composto anticâncer. O primeiro composto podeser administrado em combinação com uma cirurgia, uma radioterapia, ouuma terapia gênica.
Qualquer modalidade discutida neste relatório com relação a um aspecto dainvenção também se aplica a outros aspectos da invenção, a menos queespecificamente observado.
O termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui o desvio de erropadrão para o dispositivo ou método sendo empregado para determinar ovalor. O uso do termo "ou" nas reivindicações é usado para indicar "e/ou" amenos que explicitamente indicado para indicar as alternativas apenas ouas alternativas são mutuamente exclusivas, embora a descrição suporte adefinição de que indica alternativas apenas e a "e/ou". Quando usado juntocom a palavra "compreendendo" ou outra linguagem aberta nas reivindica-ções, as palavras "um" e "uma" indicam "um ou mais", a menos que especi-ficamente observado. Os termos "compreendem", "têm" e "incluem" sãoverbos de ligação de terminação aberta. Quaisquer formas ou tempos de umou mais desses verbos, tais como "compreende", "compreendendo", "tem","tendo", "inclui" e "incluindo" também são de terminação aberta. Por exem-plo, qualquer método que "compreende", "tem" ou "inclui" uma ou mais eta-pas não está limitado a possuir somente aquela uma ou mais etapas e tam-bém cobre outras etapas não mencionadas. Da mesma forma, qualquerplanta que "compreende", "tem" ou "inclui" um ou mais traços não está limi-tada a possuir aquele um ou mais traços e cobre similares traços não men-cionados.
Os termos "inibição", "redução" ou "prevenção", ou qualquer variações des-tes termos, quando usados nas reivindicações e/ou no relatório descritivoincluem qualquer redução mensurável ou inibição completa para obter umresultado desejado.
O termo "eficaz", quando este termo é usado no relatório descritivo e/ou nasreivindicações, significa adequado para obter um resultado desejado, espe-rado, ou pretendido.
Conforme usado neste relatório, predominantemente um enantiômeroou substancialmente livre de similares isômeros óticos significa que o com-posto contém pelo menos 95% de um enantiômero, ou mais preferivelmentepelo menos 98% de um enantiômero, ou ainda mais preferivelmente pelomenos 99% de um enantiômero.
Outros objetivos, aspectos e vantagens da presente invenção tornar-se-ãoaparentes a partir da descrição detalhada a seguir. Deve ficar entendido, noentanto, que a descrição detalhada e quaisquer exemplos específicos ofere-cidos, apesar de indicar modalidades específicas da invenção, são dados atítulo ilustrativo apenas, uma vez que várias mudanças e modificações den-tro do espírito e escopo da invenção tornar-se-ão aparentes para os pets apartir desta descrição detalhada.
Breve Descrição dos DesenhosOs desenhos a seguir fazem parte do presente relatório descritivo e estãoincluídos para demonstrar melhor certos aspectos da presente invenção. Ainvenção pode ser melhor compreendida com referência a qualquer um oumais desses desenhos junto com a descrição detalhada das modalidadesespecíficas apresentadas neste relatório.
FIG. 1: Inibição de STAT3 constitutivamente ativada em células Colo357-FGWP1066 e WP1193. Manchas do oeste de STAT3 fosforilado em Tyr705 eSTAT3 total.
FIG. 2: Curva de dose-resposta para WP1193 na presença de várias Iinha-gens celulares. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiên-cias em triplicata.
FIG. 3: Curva de dose-resposta para WP1145 na presença de várias linha-gens celulares.
FIG. 4: Curva de dose-resposta para WP1163 na presença da linhagem ce-lular U87.
FIG. 5: Curva de dose-resposta para WP1164 na presença da linhagem ce-lular U87.
FIG. 6: Curva de dose-resposta para WP1164 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG.
FIG. 7: Curva de dose-resposta para WP1166 na presença da linhagem ce-lular U87.
FIG.-8: Curva de dose-resposta para WP1167 na presença da linhagem ce-lular U87.
FIG. 9: Curva de dose-resposta para WP1168 na presença da linhagem ce-lular U87.
FIG. 10: Curva de dose-resposta para WP1169 na presença da linhagemcelular U87.
FIG. 11: Curva de dose-resposta para WP1229 na presença das linhagenscelulares U87 e FG.
FIG. 12: Curva de dose-resposta para WP1229 na presença da linhagemcelular U87.
FIG. 13: Curva de dose-resposta para WP1146 na presença da linhagemcelular U87. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiênciasem triplicata.
FIG. 14: Curva de dose-resposta para WP1267 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de expe-riências em triplicata.
FIG. 15: Curva de dose-resposta para WP1267 na presença da linhagemcelular U87. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiênciasem triplicata.
FIG. 16: Curva de dose-resposta para WP1268 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de expe-riências em triplicata.
FIG. 17: Curva de dose-resposta para WP1268 na presença da linhagemcelular U87. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiênciasem triplicata.
FIG. 18: Curva de dose-resposta para WP1269 na presença da linhagemcelular U87. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiênciasem triplicata.
FIG. 19: Curva de dose-resposta para WP1269 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de expe-riências em triplicata.
FIG. 20: Curva de dose-resposta para WP1282 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG.
FIG. 21: Curva de dose-resposta para WP1282 na presença da linhagemcelular U87.
FIG. 22: Curva de dose-resposta para WP1283 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG.
FIG. 23: Curva de dose-resposta para WP1283 na presença da linhagemcelular U87.
FIG. 24: Curva de dose-resposta para WP1284 na presença da linhagemcelular U87.
FIG. 25: Curva de dose-resposta para WP1284 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG.FIG. 26: Curva de dose-resposta para WP1285 na presença da linhagemcelular U87.
FIG. 27: Curva de dose-resposta para WP1285 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG.
FIG. 28: Curva de dose-resposta para WP1286 na presença da linhagemcelular U87.
FIG. 29: Curva de dose-resposta para WP1286 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG.
FIG. 30: Curva de dose-resposta para WP1293 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG.
FIG. 31: Curva de dose-resposta para WP1293 na presença da linhagemcelular U87.
FIG. 32: Curva de dose-resposta para WP1302 na presença da linhagemcelular U87.
FIG. 33: Curva de dose-resposta para WP1302 na presença de da linhagemcelular Colo357-FG.
FIG. 34: O composto WP1193 inibe a forsofrilação de STAT3 de forma maispotente que o WP1066. O gráfico mostra sobrevivência (% de controle) vs.concentração em unidades micromolares.Descrição de Modalidades Ilustrativas
I. A Presente Invenção
Estudos anteriores demonstraram que as vias de citoquina queativam fatores de transcrição (por exemplo, NF-κΒ, STAT3) são desregula-das ou ativadas por lesões genéticas ou mecanismos autócrinos/parácrinosem vários tipos de tumor (Hallek et ai, 1998; Hideshima et ai, 2002). Essasvias contribuem para a tumorigenicidade e evolução de câncer. Na presenteinvenção, foram sintetizados novos compostos, e rastreamento in vitro reve-laram que esses compostos podem bloquear a ativação de STAT3 mediadapor IL-6 em concentrações baixas 1 μΜ). comparados com o AG490, es-ses compostos são significativamente mais potentes (20 a 50 vezes) emcélulas tumorosas para inibir a sinalização de Jak2/STAT3 em células trata-das com IL-6. Esses compostos também podem induzir a apoptose em umaampla gama de células tumorosas sólidas e hematológicas em concentra-ções que são equiparáveis a sua atividade infra-reguladora da viaJak2/STAT3. A presente invenção apresenta compostos que inativam osgenes e as vias de sinalização importantes para a sobrevivência e evoluçãode células tumorosas, e esses compostos podem ser usados isolados ou emcombinação com outros agentes para o tratamento de câncer.
II. Definições Químicas
Conforme usado neste relatório, o termo "amino" significa -NH2;o termo "nitro" significa -NO2; o termo "halo" designa -F, -Cl, -Br ou -I; o ter-mo "mercapto" significa -SH; o termo "ciano" significa -CN; o termo "silila"significa -SiH3, e o termo "hidróxi" significa -OH.
Um "alcano" refere-se a um hidrocarboneto ramificado ou nãoramificado acíclico, em muitos casos tendo a fórmula geral CnH2n+2· Um "al-quila" refere-se a um grupo univalente derivado de um alcano por remoçãode um átomo de hidrogênio de qualquer átomo de carbono tendo portanto afórmula -CnH2n+i em muitos casos. Os grupos alquila, seja de cadeia reta oude cadeia ramificada, podem ser substituídos com grupo alquila acíclico,cicloalquila, ou alquila cíclicos adicionais. O grupo pode ser substituído porheteroátomos ou não-substituído por heteroátomos, vide abaixo. De prefe-rência, o grupo alquila tem 1 a 12 carbonos. Mais preferivelmente, ele é umaalquila inferior tendo 1 a 7 carbonos, mais preferivelmente 1 a 4 carbonos.Uma alquila superior tem 8 ou mais átomos de carbono. Um "alquila divalen-te" refere-se a um grupo divalente derivado de um alcano por remoção dedois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono (por exemplo meti-leno, etilideno, propilideno) ou de átomos de carbono diferentes (por exem-plo -C2H4-).
Um "cícloalcano" refere-se a um hidrocarboneto monocíclico sa-turado com ou sem cadeias laterais.
Um "cicloalquila" refere-se a um grupo univalente derivado deum cicloalcano por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo decarbono do anel.O termo "substituído por heteroátomo", quando usado para mo-dificar uma classe de radicais orgânicos (por exemplo alquila, arila, acila,etc.), significa que um, ou mais de um, átomo de hidrogênio daquele radicalfora substituído por um heteroátomo, ou um grupo contendo heteroátomos.
Exemplos de heteroátomos e grupos contendo heteroátomos incluem: hi-dróxi, ciano, alcóxi, =0, =S, -NO2, -N(CH3)2, amino, ou -SH. Radicais orgâni-cos substituídos com heteroátomos específicos estão definidos de formamais completa abaixo.
O termo "não-substituído por heteroátomo", quando usado para modificar uma classe de radicais orgânicos (por exemplo alquila, arila, acila,etc.) significa que nenhum dos átomos de hidrogênio daquele radical forasubstituído por um heteroátomo ou um grupo contendo heteroátomo. Asubstituição de um átomo de hidrogênio por um átomo de carbono, ou umgrupo consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, não é sufi-ciente para fazer um grupo substituído por heteroátomo. Por exemplo, ogrupo -C6H4C=CH é um exemplo de um grupo arila não-substituída por hete-roátomo, ao passo que -C6H4F é um exemplo de um grupo arila substituídapor heteroátomo. Radicais orgânicos não-substituídos com heteroátomo es-pecíficos estão definidos de forma mais completa abaixo.
O termo "Cn-alquila não-substituída por heteroátomo" refere-sea uma alquila, tendo ainda um total de η átomos de carbono, todos elessendo-não-aromáticos, 3 ou mais átomos de hidrogênio, e nenhum heteroá-tomo. Por exemplo, um CrCio-alquila não-substituída por heteroátomo tem1 a 10 átomos de carbono. Os grupos, -CH3, ciclopropilmetila, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3,
CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, e -CH2C(CH3)3 são todos exemplos de grupos al-quila não-substituídas com heteroátomo.
O termo "Cn-alquila substituída por heteroátomo" refere-se auma alquila, tendo ainda um total de η átomos de carbono, todos eles sendonão aromáticos, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos umheteroátomo, onde cada heteroátomo é independentemente selecionado dogrupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, umC1-C10-alquila substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono.Os grupos a seguir são todos exemplos de grupos alquila substituída porheteroátomo: trifluormetila, -CH2F1 -CH2CI1 -CH2Br1 -CH2OH1 -CH2OCH3l -CH2OCH2CH3l -CH2OCH2CH2CH3l -CH2OCH(CH3)2l -CH2OCH2CF3l -CH2OCOCH3l -CH2NH2l -CH2NHCH3l -CH2N(CH3)2l -CH2NHCH2CH3l -CH2N(CH3)CH2CH3l -CH2NHCH2CH2CH3, -CH2NHCH(CH3)2lCH2OCH(CH2)2l -CH2NHCH(CH2)2l -CH2CH2NHCH(CH2)2i -CH2N(CH2CH3)2l-CH2CH2F1 -CH2CH2CI1 -CH2CH2Br1 -CH2CH2I1 -CH2CH2OH1CH2CH2OCOCH3i -CH2CH2NH2l -CH2CH2N(CH3)2l -CH2CH2NHCH2CH3i -CH2CH2N(CH3)CH2CH3l -CH2CH2NHCH2CH2CH3l -CH2CH2NHCH(CH3)2i -CH2CH2N(CH2CH3)2l -CH2CH2NHCO2C(CH3)3, e -CH2Si(CH3)3.
O termo "Cn-cicloalquila não-substituída por heteroátomo" refe-re-se a um cicloalquila, tendo ainda um total de η átomos de carbono, todoseles sendo não aromáticos, 3 ou mais átomos de hidrogênio, e nenhum he-teroátomo. Por exemplo, um CrCio-cicloalquila não-substituída por heteroá-tomo tem 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos -CH(CH2)2 (ciclopropila),ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila, são todos exemplos de grupos cicloal-quíla não-substituída por heteroátomo.
O termo "Cn-cicloalquila substituída por heteroátomo" refere-sea um cicloalquila, tendo ainda um total de η átomos de carbono, todos elessendo não aromáticos, O1 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo me-nos um heteroátomo, onde cada heteroátomo é independentemente sele-cionado do grupo que consiste em N1 O1 F1 Cl1 Br1 I1 Si1 P1 e S. Por exemplo,um Ci-ClO-CicIoaIquiIa substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos decarbono.
O termo "Cn-alquenila não-substituída por heteroátomo", tendouma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda pelo me-nos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, mas nenhuma liga-ção tripla carbono-carbono, um total de η átomos de carbono, três ou maisátomos de hidrogênio, e nenhum heteroátomo. Por exemplo, um C2-Cio-alquenila não-substituída por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono.Grupos alquenila não-substituída por heteroátomo incluem: -CH=CH2l -CH=CHCH3l -CH=CHCH2CH3, -CH=CHCH2CH2CH3, -CH=CHCH(CH3)2, -CH=CHCH(CH2)2l -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3( -CH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2CH=CHCH(CH3)2, -CH2CH=CHCH(CH2)2, e -CH=CH-CeHe.
O termo "Cn-alquenila substituída por heteroátomo" refere-se aum radical, tendo um único átomo de carbono não aromático com o pontode ligação e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática,mas nenhuma ligação tripla carbono-carbono, tendo ainda uma estruturalinear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de η átomos decarbono, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, e pelo menos um hete-roátomo, onde cada heteroátomo é independentemente selecionado do gru-po que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, umC2-C10-alquenila substituída por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono.Os grupos, -CH=CHF, -CH=CHCI e -CH=CHBr, são exemplos de gruposalquenila substituída por heteroátomo.
O termo "Cn-alquinila não-substituída por heteroátomo" refere-se a um radi-cal, tendo uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo aindapelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, um total de η átomos decarbono, pelo menos um átomo de hidrogênio, e nenhum heteroátomo. Porexemplo, um C2-C10-alquinila não-substituída por heteroátomo tem 2 a 10átomos de carbono. Os grupos, -C=CH, -C=CCH3, e -C=CC6H5 são exem-plos de grupos alquinila não-substituída por heteroátomo.
O termo "Cn-alquinila substituída por heteroátomo" refere-se aum radical, tendo um único átomo de carbono não aromático como o pontode ligação e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tendo aindauma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, e tendo um total de ηátomos de carbono, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, e pelo menosum heteroátomo, onde cada heteroátomo é independentemente selecionadodo grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um C2-C10-alquinila substituída por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono. Ogrupo, -C=CSi(CH3)3, é um exemplo de um grupo alquinila substituída porheteroátomo.O termo "Cn-arila não-substituída por heteroátomo" refere-se aum radical, tendo um único átomo de carbono como o ponto de ligação, on-de o átomo de carbono faz parte de um estrutura de anel aromático conten-do somente átomos de carbono, tendo ainda um total de η átomos de car-bono, 5 ou mais átomos de hidrogênio, e nenhum heteroátomo. Por exem-plo, um C6-C 10-arila não-substituída por heteroátomo tem 6 a 10 átomos decarbono. Exemplos de grupos arila não-substituída por heteroátomo incluemfenila, metilfenila, (dimetila)fenila, -C6H4CH2CH3, -C6H4CH2CH2CH3, -C6H4CH(CH3)2, -C6H4CH(CH2)2, -C6H3(CH3)CH2CH3, -C6H4CH=CH2,C6H4CH=CHCH3, -C6H4C=CH, -C6H4C=CCH3, naftila, quinolila, indolila, e oradical derivado de bifenila. O termo "arila não-substituída por heteroátomo"inclui grupos arila carbocíclico, grupos biarila, e radicais derivados de hidro-carbonetos fundidos policíclicos (PAHs).
O termo "Cn-arila substituída por heteroátomo" refere-se a umradical, refere-se a um radical, tendo um único átomo de carbono aromáticoou um único heteroátomo aromático como o ponto de ligação, tendo aindaum total de η átomos de carbono, pelo menos um átomo de hidrogênio, epelo menos um heteroátomo, e ainda onde cada heteroátomo é indepen-dentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um Ci-Cio-heteroarila não-substituída por heteroátomo tem1 a 10 átomos de carbono. O termo "arila substituída por heteroátomo" incluigrupos heteroarila e arila heterocíclieo. Ele também inclui os grupos deriva-dos dos compostos: pirrol, furano, alquinilfeno, imidazol, oxazol, isoxazol,tiazol, isotiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, e si-milares. Outros exemplos de grupos arila substituída por heteroátomo inclu-em os grupos: -C6H4F, -C6H4CI, -C6H4Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H4OCH2CH3, -C6H4OCOCH3, -C6H4OC6H5, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4NHCH2CH3, -C6H4CH2CI, -C6H4CH2Br, -C6H4CH2OH,C6H4CH2OCOCH3, -C6H4CH2NH2, -C6H4N(CH3)2, -C6H4CH2CH2CI, -C6H4CH2CH2OH, -C6H4CH2CH2OCOCH3, -C6H4CH2CH2NH2,C6H4CH2CH=CH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4C=CSi(CH3)3, -C6H4COH, -C6H4COCH3, -C6H4COCH2CH3, -C6H4COCH2CF3, -C6H4COC6H5, -C6H4CO2H1 -C6H4CO2CH3, -C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3, -C6H4CON(CH3)2,furanila, thienila, piridila, pirrolila, pirimidila, pirazinila, e imidazoíla.
O termo "Cn-aralquila não-substituída por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de carbono saturado como o pontode ligação, tendo ainda um total de η átomos de carbono, onde pelo menos6 dos átomos de carbono formam uma estrutura de anel aromático contendosomente átomos de carbono, 7 ou mais átomos de hidrogênio, e nenhumheteroátomo. Por exemplo, um C7-Ci0-aralquila não-substituída por heteroá-tomo tem 7 a 10 átomos de carbono. Um "aralquila" inclui uma alquila subs-tituída por heteroátomo com um grupo arila. Exemplos de aralquila não-substituída por heteroátomo incluem fenilmetila (benzila) e feniletila.
O termo "Cn-aralquila substituída por heteroátomo" refere-se aum radical, tendo um único átomo de carbono saturado como o ponto deligação, tendo ainda um total de η átomos de carbono, O, 1, ou mais de umátomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo, onde pelo menos umdos átomos de carbono é incorporado em uma estrutura de anel aromático,e ainda onde cada heteroátomo é independentemente selecionado do grupoque consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, uma C2-Ci0-heteroaralquila substituída por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono.
O termo "Cn-acila não-substituída por heteroátomo" refere-se aum radical, tendo um único átomo de carbono de um grupo carbonila comoo ponto de ligação, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclicaou acíclica, tendo ainda um total de η átomos de carbono, 1 ou mais átomosde hidrogênio, um total de um átomo de oxigênio, e nenhum heteroátomoadicional. Por exemplo, um Ci-Ci0-acila não-substituída por heteroátomotem 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos, -COH, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH(CH3)2, -COCH(CH2)2, -COC6H5, -COC6H4CH3, -COC6H4CH2CH3, -COC6H4CH2CH2CH3, -COC6H4CH(CH3)2,COC6H4CH(CH2)2, e -COC6H3(CH3)2, são exemplos de grupos acila não-substituída por heteroátomo.
O termo "Cn-acila substituída por heteroátomo" refere-se a umradical, tendo um único átomo de carbono como o ponto de ligação, o átomode carbono sendo parte de um grupo carbonila, tendo ainda uma estruturalinear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de η átomos decarbono, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroá-tomo adicional além do oxigênio do grupo carbonila, onde cada heteroátomoadicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O,f, Cl, Br, i, Si, p, e S. Por exemplo, um CrCio-acila substituída por heteroá-tomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo acila substituída por heteroá-tomo inclui grupos carbamoíla, alquinilcarboxilato, e ácido alquinilcarboxílico.Os grupos, -COCH2CF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH(CH2)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)CH3, -CON(CH2CH3)2 e -CONHCH2Cf3, são exemplos degrupos acila substituída por heteroátomo.
O termo "Cn-alcóxi não-substituído por heteroátomo" refere-sea um grupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é uma Cn-alquila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Gruposalcóxi não-substituído por heteroátomo incluem: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, e -OCH(CH2)2.
O termo "Cn-alcóxi substituído por heteroátomo" refere-se a umgrupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é um Cn-alquila substituída por hete-roátomo, este termo sendo como definido acima. Por exemplo, -OCH2CF3 éum grupo alcóxi substituído-por heteroátomo.--------
O termo "Cn-alquenilóxi não-substituído por heteroátomo" refe-re-se a um grupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é um Cn-alquenila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-alquenilóxi substituído por heteroátomo" refere-se aum grupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é um Cn-alquenila substituídapor heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-alquinilóxi não-substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é um Cn-alquinila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-alquinilóxi substituído por heteroátomo" refere-se aum grupo, tendo a estrutura -OR1 na qual R é um Cn-alquinila substituída porheteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-arilóxi não-substituído por heteroátomo" refere-se aum grupo, tendo a estrutura -OAr1 na qual Ar é uma Cn-arila não-substituídapor heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um exemplo deum grupo arilóxi não-substituído por heteroátomo é -OCeH5.
O termo "Cn-arilóxi substituído por heteroátomo" refere-se a umgrupo, tendo a estrutura -OAr, na qual Ar é uma Cn-arila substituída por he-teroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-aralquilóxi não-substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo, tendo a estrutura -OAr, na qual Ar é um Cn-aralquila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-aralquilóxi substituído por heteroátomo" refere-se aum grupo, tendo a estrutura -OAr, na qual Ar é um Cn-aralquila substituídapor heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-acilóxi não-substituído por heteroátomo" refere-se aum grupo, tendo a estrutura -OAc, na qual Ac é um Cn-acila não-substituídapor heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo acilóxinão-substituído por heteroátomo inclui grupos alquilcarbonilóxi e arilcarboni-lóxi. Por exemplo, -OCOCH3 é um exemplo de um grupo acilóxi não-substituído por heteroátomo.
O termo "Cn-acilóxi substituído por heteroátomo" refere-se a umgrupo, tendo a estrutura -OAc, na qual Ac é um Cn-acila substituída por he-teroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo acilóxi substi-tuído por heteroátomo inclui grupos alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, car-boxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, e alquilalquinilcar-bonila.
O termo "Cn-alquilamino não-substituído por heteroátomo" refe-re-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto deligação, tendo ainda um ou dois átomos de carbono saturados presos aoátomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclicaou acíclica, contendo um total de η átomos de carbono, todos eles sendonão aromáticos, 4 ou mais átomos de hidrogênio, um total de 1 átomo denitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um CrCio-alquilamino não-substituído por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de car-bono. O termo "Cn-alquilamino não-substituído por heteroátomo" inclui gru-pos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-alquila não-substituída porheteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo alquilaminonão-substituído por heteroátomo inclui -NHCH3, -NHCH2CH3,NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, /V-pirrolidinila, e /V-piperidinila.
O termo "Cn-alquilamino substituído por heteroátomo" refere-sea um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação,tendo ainda um ou dois átomos de carbono saturados presos ao átomo denitrogênio, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, tendo aindauma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um totalde η átomos de carbono, todos eles sendo não aromáticos, 0, 1, ou mais deum átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo adicional, isto é,além do átomo de nitrogênio no ponto de ligação, onde cada heteroátomoadicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O,F1 Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um C-i-Cio-alquilamino substituído porheteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-alquilamino substi-tuído por +íeteroátomo"- inclui gruposF tendo a estrutura -NHR, na qual R éum Cn-alquila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definidoacima.
O termo "Cn-alquenilamino não-substituído por heteroátomo" re-fere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto deligação, tendo ainda um ou dois átomos de carbono presos ao átomo denitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acícli-ca, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromáti-ca, um total de η átomos de carbono, 4 ou mais átomos de hidrogênio, umtotal de um átomo de nitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por e-xemplo, um C2-Ci0-alquenilamino não-substituído por heteroátomo tem 2 a10 átomos de carbono. O termo "Cn-alquenilamino não-substituído por hete-roátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-alquenilanão-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.Exemplos de grupos Cn-alquenilamino não-substituído por heteroátomotambém incluem grupos dialquenilamino e alquila(alquenila)amino.
O termo "Cn-alquenilamino substituído por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de liga-ção e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, masnenhuma ligação tripla carbono-carbono, tendo ainda um ou dois átomos decarbono presos ao átomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ouramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de η átomos de carbono,0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomoadicional, isto é, além do átomo de nitrogênio no ponto de ligação, onde ca-da heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupo queconsiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, umC2-C io-alquenilamino substituído por heteroátomo tem 2 a 10 átomos decarbono. O termo "Cn-alquenilamino substituído por heteroátomo" inclui gru-pos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-alquenila substituída porheteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-alquinilamino não-substituído por heteroátomo" re-fere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto deligação, tendo ainda um ou dois-átomos de carbono presos ao átomo denitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acícli-ca, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, um total de ηátomos de carbono, pelo menos um átomo de hidrogênio, um total de umátomo de nitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um C2-Cio-alquinilamino não-substituído por heteroátomo tem 2 a 10 átomos decarbono. O termo "Cn-alquinilamino não-substituído por heteroátomo" incluigrupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-alquinila não-substituídapor heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo alquini-lamino inclui grupos dialquinilamino e alquila(alquinila)amino.
O termo "Cn-alquinilamino substituído por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de liga-ção, tendo ainda um ou dois átomos de carbono presos ao átomo de nitro-gênio, tendo ainda pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono não a-romática, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica,e tendo ainda um total de η átomos de carbono, 0, 1, ou mais de um átomode hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo adicional, isto é, além do áto-mo de nitrogênio no ponto de ligação, onde cada heteroátomo adicional éindependentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I,Si, P, e S. Por exemplo, um C2-C-io-alquinilamino substituído por heteroáto-mo tem 2 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-alquinilamino substituídopor heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-alquinila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-arilamino não-substituído por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de liga-ção, tendo ainda pelo menos uma estrutura de anel aromático presa ao á-tomo de nitrogênio, onde a estrutura de anel aromático contém somente á-tomos de carbono, tendo ainda um total de η átomos de carbono, 6 ou maisátomos de hidrogênio, um total de um átomo de nitrogênio, e nenhum hete-roátomo adicional. Por exemplo, um C6-Cio-arilamino não-substituído porheteroátomo tem 6 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-arilamino não-substituído^or heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qualR é um Cn-arila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo comodefinido acima. Um grupo arilamino não-substituído por heteroátomo incluigrupos diarilamino e alquila(arila)amino.
O termo "Cn-arilamino substituído por heteroátomo" refere-se aum radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação,tendo ainda um total de η átomos de carbono, pelo menos um átomo de hi-drogênio, pelo menos um heteroátomo adicional, isto é, além do átomo denitrogênio no ponto de ligação, onde pelo menos um dos átomos de carbonoé incorporado em uma ou mais estruturas de anel aromático, e ainda ondecada heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupo queconsiste em Ν, O, F1 Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um C6-C10-arilaminosubstituído por heteroátomo tem 6 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-arilamino substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-arila substituída por heteroátomo, este termo sendocomo definido acima. Um grupo arilamino substituído por heteroátomo incluigrupos heteroarilamino.
O termo "Cn-aralquilamino não-substituído por heteroátomo" re-fere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto deligação, tendo ainda um ou dois átomos de carbono saturados presos aoátomo de nitrogênio, tendo ainda um total de η átomos de carbono, ondepelo menos 6 dos átomos de carbono formam uma estrutura de anel aromá-tico contendo somente átomos de carbono, 8 ou mais átomos de hidrogênio,um total de um átomo de nitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Porexemplo, um C7-C10-aralquilamino não-substituído por heteroátomo tem 7 a10 átomos de carbono. O termo "Cn-aralquilamino não-substituído por hete-roátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-aralquilanão-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.Um grupo aralquilamino inclui grupos diaralquilamino.
O termo "Cn-aralquilamino substituído por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de liga-ção, tendo ainda pelo menos um ou dois átomos de carbono saturados pre-sos ao átomo de nitrogênio, tendo ainda um total de η átomos de carbono,0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroátomo adi-cional, isto é, além do átomo de nitrogênio no ponto de ligação, onde pelomenos um dos átomos de carbono é incorporado em um anel aromático, eainda onde cada heteroátomo é independentemente selecionado do grupoque consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um C7-C10-aralquilamino substituído por heteroátomo tem 7 a 10 átomos de carbono. Otermo "Cn-aralquilamino substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo aestrutura -NHR, na qual R é um Cn-aralquila substituída por heteroátomo,este termo sendo como definido acima. O termo "aralquilamino substituídopor heteroátomo" inclui o termo "heteroaralquilamino".O termo "Cn-amido não-substituído por heteroátomo" refere-se aum radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação,tendo ainda um grupo carbonila preso por seu átomo de carbono ao átomode nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou ací-clica, tendo ainda um total de η átomos de carbono, 1 ou mais átomos dehidrogênio, um total de um átomo de oxigênio, um total de um átomo de ni-trogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um Ci-Ci0-amidonão-substituído por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo"Cn-amido não-substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura-NHR, na qual R é um Cn-acila não-substituída por heteroátomo, este termosendo como definido acima. O termo amido inclui grupos /V-alquila-amido,N-arila-amido, /V-aralquila-amido, acilamino, alquilcarbonilamino, arilcarboni-lamino, e ureído. O grupo, -NHCOCH3, é um exemplo de um grupo amidonão-substituído por heteroátomo.
O termo "Cn-amido substituído por heteroátomo" refere-se a umradical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, tendoainda um grupo carbonila preso por seu átomo de carbono ao átomo de ni-trogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica,tendo ainda um total de η átomos de carbono aromáticos ou não aromáti-cos, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroátomoadicional além do oxigênio do grupo carbonila, onde cada heteroátomo adi-cional é independentemente selecionado do-grupo que consiste em N, O, F,Cl, Br, l, Si, P, e S. Por exemplo, um C1-C10-amido substituído por heteroá-tomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-amido substituído por he-teroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-acilanão-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Ogrupo, -NHCO2CH3, é um exemplo de um grupo amido substituído por hete-roátomo.
O termo "Cn-sulfonamido não-substituído por heteroátomo" refe-re-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto deligação, tendo ainda um grupo sulfonila preso por seu átomo de enxofre aoátomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclicaou acíclica, tendo ainda um total de η átomos de carbono, 1 ou mais átomosde hidrogênio, um total de um átomo de oxigênio, um total de um átomo denitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um C-i-Cicramidonão-substituído por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termoamido inclui grupos /V-alquila-sulfonamido, /V-arila-sulfonamido, /V-aralquila-sulfonamido, sulfonilamino, alquilsulfonamino, e arilsulfonamino. O grupo, -NHS(0)2CH3, é um exemplo de um grupo sulfonamido não-substituído porheteroátomo.
O termo "Cn-sulfonamido substituído por heteroátomo" refere-sea um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação,tendo ainda um grupo sulfonila preso por seu átomo de enxofre ao átomo denitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acícli-ca, tendo ainda um total de η átomos de carbono aromáticos ou não aromá-ticos, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroáto-mo adicional além dos átomos de enxofre e oxigênio do grupo sulfonila, on-de cada heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupoque consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um C1-Ci0-sulfonamido substituído por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. Ogrupo, -NHS(O)2OCH3, é um exemplo de um grupo sulfonamido substituídopor heteroátomo.
O termo "Cn-alquiltro não-substituída por heteroátomo" refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é um não-substituído porheteroátomo Cn-alquila, este termo sendo como definido acima. O grupo, -SCH3, é um exemplo de um grupo alquiltro não-substituída por heteroátomo.
O termo "Cn-alquiltro substituída por heteroátomo" refere-se aum grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é uma Cn-alquila substituída porheteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-alquenilalquinila não-substituída por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é uma cn-alquenilanão-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-alquenilalquinila substituída por heteroátomo" re-fere-se a um grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é uma cn-alquenilasubstituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-alquinilalquinila não-substituída por heteroátomo"refere-se a um· grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é uma cn-alquinilanão-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-alquinilalquinila substituída por heteroátomo" refe-re-se a um grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é Cn-alquinila um substi-tuído por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-arilalquinila não-substituída por heteroátomo" refe-re-se a um grupo, tendo a estrutura -SAr, na qual Ar é uma cn-arila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. O gru-po, -SC6H5, é um exemplo de um grupo arilalquinila não-substituída por he-teroátomo.
O termo "Cn-arilalquinila substituída por heteroátomo" refere-sea um grupo, tendo a estrutura -SAr, na qual Ar é uma cn-arila substituída porheteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-aralquiltro não-substituída por heteroátomo" refe-re-se a um grupo, tendo a estrutura -SAr, na qual Ar é uma cn-aralquila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. O gru-po, -SCH2C6H5, é um exemplo de um grupo aralquila não-substituída porheteroátomo.
O termo "Cn-aralquiltro substituída por heteroátomo" refere-sea um grupoT tendo a estrutura-SAr, na qual-Ar-é uma cn-aralquila substituídapor heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-acilalquinila não-substituída por heteroátomo" refe-re-se a um grupo, tendo a estrutura -SAc, na qual Ac é uma cn-acila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. O gru-po, -SCOCH3, é um exemplo de um grupo acilalquinila não-substituída porheteroátomo.
O termo "Cn-acilalquinila substituída por heteroátomo" refere-sea um grupo, tendo a estrutura -SAc, na qual Ac é uma cn-acila substituídapor heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
O termo "Cn-alquilsilila não-substituída por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de silício como o ponto de ligação,tendo ainda um, dois ou três átomos de carbono saturados presos ao átomode silício, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica,contendo um total de η átomos de carbono, todos eles sendo não aromáti-cos, 5 ou mais átomos de hidrogênio, um total de 1 átomo de silício, e ne-nhum heteroátomo adicional. Por exemplo, uma c-i-Cio-alquilsilila não-substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. Um grupo al-quilsilila inclui grupos dialquilamino. Os grupos, -Si(CH3)3 e -Si(CH3)2C(CH3)3, são exemplos de grupos alquilsilila não-substituída por he-teroátomo.
O termo "Cn-alquilsilila substituída por heteroátomo" refere-se aum radical, tendo um único átomo de silício como o ponto de ligação, tendoainda pelo menos um, dois ou três átomos de carbono saturados presos aoátomo de silício, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, tendoainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda umtotal de η átomos de carbono, todos eles sendo não aromáticos, 0, 1, oumais de um átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo adicional,isto é, além do átomo de silício no ponto de ligação, onde cada heteroátomoadicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O,F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um CrCi0-alquilsilila substituída por he-teroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono.
—— O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"-, conforme usadoneste relatório, refere-se a sais dos compostos desta invenção que sãosubstancialmente atóxicos para organismos vivos. Sais farmaceuticamenteaceitáveis típicos incluem os sais preparados por reação de um compostodesta invenção com um ácido inorgânico ou orgânico, ou uma base orgâni-ca, dependendo dos substituintes presentes nos compostos da invenção.
Exemplos de ácidos inorgânicos que podem ser usados parapreparar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem: ácido clorídrico, ácidofosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fosforoso esimilares. Exemplos de ácidos orgânicos que podem ser usados para prepa-rar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem: ácidos mono- e dicarboxíli-cos alifáticos, tais como ácido oxálico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácidosuccínico, ácidos fenila-alcanóicos substituídos com heteroátomo, ácidossulfúricos alifáticos e aromáticos e similares. Sais farmaceuticamente acei-táveis preparados a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos incluem por-tanto cloridrato, bromidrato, nitrato, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito,bissulfato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato,pirofosfato, iodidrato, fluoridrato, acetato, propionato, formiato, oxalato, citra-to, lactato, p-toluenossulfonato, metanossullfonato, maleato, e similares. Ou-tros sais adequados são conhecidos pelo versado na técnica.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados também podemser formados por reação dos agentes da invenção com uma base orgânicatal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e similares. Ou-tros sais adequados são conhecidos pelo versado na técnica.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais formadosentre grupos carboxilato ou sulfonato encontrados em alguns dos compos-tos desta invenção e cátions inorgânicos tais como sódio, potássio, amônio,ou cálcio, ou cátions orgânicos tais como isopropilamônio, trimetilamônio,tetrametilamônio, e imidazólio.
Deve ser observado que o ânion ou cátion particular que fazparte de qualquer sal desta invenção não é crítico, contanto que o sal, comoum todo, seja farmaceuticamente aceitável e contanto que o ânion ou cátionnão contribua com qualidades ou efeitos indesejados. Além-disso, sais far-maceuticamente aceitáveis adicionais são conhecidos pelos versados natécnica, e podem ser usados dentro do escopo da invenção. Exemplos adi-cionais de sais farmaceuticamente aceitáveis é seus métodos de prepara-ção e uso estão apresentados em Pharmaceutical Salts: Properties, Selecti-on and Use—A Handbook (2002), que está aqui incorporado a título de refe-rência.
Conforme usado neste relatório, o termo "paciente" inclui orga-nismos vivos nos quais podem ocorrer certas condições como as descritasneste relatório. Exemplos incluem seres humanos, macacos, vacas, carnei-ros, cabras, cães, gatos, camundongos, ratos e espécies transgênicas dosmesmos. Em uma modalidade preferida, o paciente é um primata. Em umamodalidade ainda mais preferida, o primata é um ser humano. Outros e-xemplos de indivíduos incluem animais experimentais tais como camundon-gos, ratos, cães, gatos, cabras, carneiros, porcos, e vacas. O animal expe-rimental pode ser um modelo de animal para um distúrbio, por exemplo, umcamundongo transgênico com uma neuropatologia tipo mal de Alzheimer.Um paciente pode ser um ser humano sofrendo de uma doença neurodege-nerativa, tal como mal de Alzheimer, ou mal de Parkinson.
Conforme usado neste relatório, o termo "IC5o" refere-se a umadose inibitória que 50% da resposta máxima obtida.
Conforme usado neste relatório, o termo "solúvel em água" sig-nifica que o composto dissolve em água pelo menos até o ponto de 0,010mol/litro ou é classificado como solúvel de acordo com precedentes da lite-ratura.
Conforme usado neste relatório descritivo, "predominantementeum enantiômero" significa que o composto contém pelo menos 85% de umenantiômero, ou mais preferivelmente pelo menos 90% de um enantiômero,ou ainda mais preferivelmente pelo menos 95% de um enantiômero, oumais preferivelmente ainda pelo menos 99% de um enantiômero. Da mesmaforma, a expressão "substancialmente livre de similares isômeros óticos"significa que a composição contém no máximo 5% de um outro enantiômeroou diastereômero, mais preferivelmente 2% de-um outro enantiômero oudiastereômero, e ainda mais preferivelmente 1% de um outro enantiômeroou diastereômero.
Conforme usado neste relatório, "um" ou "uma" pode ser signifi-car um ou mais. Conforme usado nas reivindicações, quando usadas juntocom a palavra "compreendendo" ou "tendo", as palavras "um" ou "uma" po-dem significar um ou mais de um. Conforme usado neste relatório "um ou-tro" pode significar pelo menos um segundo ou mais.
Outras abreviações usadas neste relatório são as seguintes:DMSO, dimetila sulfóxido; iNOS, oxido nítrico sintase induzível; COX-2, ci-clooxigenase-2; NGF, fator de crescimento nervoso; IBMX, isobutilmetilxan-tina; FBS1 soro bovino fetal; GPDH, glicerol 3-fosfato desidrogenase; RXR1receptor de retinóide X; TGF-β, fator transformador de crescimento β; IFN-γ,interferon-γ; LPS, lipopolissacarídeo endotóxico bacteriano; TNF-α, fator denecrose tumoral a; 1L-1 β, interleucina-ΐβ; GAPDH, gliceraldeído-3-fosfatodesidrogenase; MTT, brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-ila]-2,5-difeniltetrazólio; TCA, ácido tricloroacético; HO-1, heme oxigenase induzível.
III. Ácido caféico, seus derivados e seus análogos
A presente invenção fornece compostos semelhantes a caféicopara o tratamento de doenças proliferativas celulares tais como câncer. Oscompostos da presente invenção estão mostrados acima, no resumo da in-venção, nas reivindicações, bem como nos exemplos abaixo.
IV. Doenças proliferativas celulares
O termo "doenças proliferativas celulares" refere-se a distúrbiosresultantes do crescimento anormalmente aumentado e/ou descontroladode células em um organismo multicelular que resulta em lesão (por exemplo,desconforto ou expectativa de vida diminuída) ao organismo multicelular.Doenças proliferativas celulares podem ocorrer em animais ou seres huma-nos. Câncer é um exemplo de uma doença proliferativa celular, e certasmodalidades da presente invenção estão voltadas para o tratamento de câncer.
Em certas modalidades, os compostos e métodos da presenteinvenção podem serusados para-tratar uma-ampla variedade de estadoscancerosos que incluem, por exemplo, melanoma, câncer de pulmão denão-pequenas células, câncer de pulmão de células pequenas, câncer depulmão, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma, glioblastoma, leu-cemia, câncer de sangue, cérebro, pele, olho, língua, gengiva, neuroblasto-ma, câncer de cabeça, pescoço, mama, pâncreas, rim, osso, testículo, ová-rio, mesotelioma, câncer cervical, gastrointestinal, linfoma, câncer de cólon,e/ou bexiga. O câncer pode compreender um tumor feito de células cance-rosas. Esses estados cancerosos podem incluir células que são cancerosas,pré-cancerosas e/ou malignas.
Também é previsto que os compostos da presente invençãotambém podem ser usados para tratar doenças proliferativas celulares quenão câncer. Outras doenças proliferativas celulares que podem ser tratadasem certas modalidades da presente invenção incluem, por exemplo, artritereumatóide, doença do intestino inflamado, osteoartrite, leiomiomas, ade-nomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusão vascular, restenose, ar-trosclerose, uma lesões pré-neoplásicas (por exemplo, hiperplasia adeno-matosa, neoplasia intraepitelial de próstata), carcinoma in situ, Ieucoplaquiapilosa oral, e/ou psoríase e as formas variantes de psoríase incluindo artritepsoriática, outras condições inflamatórias da pele tais como urticária, exce- ma, dermatite atópica, granuloma anular, angiomas, carcinoma de célulasbasais, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno, dermatite se-borréica, rosácea, outros distúrbios autoimunes hiperativos tais como artritereumatóide, hepatite ativa crônica, tireoidite de Hashimoto, lúpus, distúrbiosdo tecido conjuntivo, distúrbios mistos do tecido conjuntivo, e doenças infla-matórias neurológicas tais como esclerose múltipla, Ieucoencefalite inflama-tória.
Os compostos da presente invenção podem funcionar inibindoseletivamente a fosforilação de STAT3 como fora descrito por Iwamaru etai, (2006), que está aqui incorporado a título de referência. Nesses estudos, WP1066, um inibidor estruturalmente relacionado ao AG490 porém signifi-cativamente mais potente e ativo, contra células U87-MG e U373-MG deglioma maligno humano in vitro e in vivo. Foi mostrado que os valores deIC50 para WP1066 são 5,6 μΜ em células U87-MG e 3,7 μΜ em célulasU373-MG, o que representa um aumento de 18 vezes e oito vezes em po-tência, respectivamente, em relação ao AG490. Bax ativado por WP1066suprimiu a expressão de c-myc, BcI-Xl e Mcl-1, e induziu a apoptose. A ad-ministração intraperitoneal sistêmica de WP1066 em camundongos inibiusignificativamente (P < 0,001) o crescimento de xenoenxertos de glioma ma-ligno subcutâneo durante um período de acompanhamento de 30 dias. Aná-lise imuno-histoquímica de tumores excisados revelou que os níveis eSTAT3 fosforilado no tratamento de tratamento com WP1066 continuaraminibidos 3 semanas depois da injeção final de WP1066, ao passo que ostumores do grupo de controle expressaram níveis altos de STAT3 fosforilado. Os compostos da presente invenção podem ser ainda mais potentes queo WP1066. Por exemplo, como mostrado na Fig. 34, foi mostrado que ocomposto WP1193 inibe a fosforilação de STAT3 de forma mais potenteque o WP1066. Dada a semelhança estrutural entre os compostos da presente invenção e os compostos em Iwamaru et al., 2006, a invenção contempla que os compostos da presente invenção serão eficazes para trataruma variedade de tipos de câncer, incluindo: gliomas malignos humanos,que são as malignidades mais comuns no cérebro, e tumores astrocíticoscom gaus II-IV da Organização Mundial de Saúde (2002). A invenção con-templa ainda que os compostos da presente invenção serão úteis para tratartumores nos quais o STAT2 é constitutivamente ativado, tais como os cân-ceres descritos em Yu & Jove (2004), que está aqui incorporado a título dereferência. Esses tumores incluem tumores sólidos, tais como câncer demama, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer de ovário, câncerde pulmão, câncer de pâncreas e câncer de próstata, e tumores sangüí-neos, tais como mieloma múltiplo, Ieucemias (por exemplo dependente deHTLV-I, leucemia mielogenosa aguda, leucemia linfocítica granular grande),e Iinfomas (por exemplo Iinfoma de Burkitt associado ao EBV1 micoses fungóides, Iinfomas de células T cutâneas, Iinfoma não-Hodgkin e Iinfoma decélulas grandes anaplásicas. Também se espera que os compostos da pre--sente-invenção sejam -capazes de -penetrar a barreira -hemato-encefálica,com base em sua semelhante estrutúral com o WP1066.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem serusados para tratar outras doenças que não doenças hiperproliferativas. Porexemplo, certos compostos WP podem ser úteis para o tratamento de hiper-trofia e isquemia (Patente US 6.433.018) assim como infecção por hepatiteB (Patente US 6.420.338). Portanto os compostos da presente invençãotambém podem ser úteis para o tratamento de outras doenças que incluemhipertrofia, isquemia, e uma infecção viral (por exemplo, infecção por hepati-te B), psoríase e as formas variantes da psoríase incluindo artrite psoriática,outras condições inflamatórias da pele tais como urticária, excema, dermati-te atópica, granuloma anular, angiomas, carcinoma de células basais, carci-noma de células escamosas, melanoma maligno, dermatite seborréica, ro-sácea, outros distúrbios autoimunes hiperativos tais como artrite reumatóide,hepatite ativa crônica, tireoidite de Hashimoto, lúpus, distúrbios do tecidoconjuntivo, distúrbios mistos do tecido conjuntivo, e doenças inflamatóriasneurológicas tais como esclerose múltipla, leucoencefalite inflamatória.
V. Composições farmacêuticas
Os compostos antitumorais desta invenção podem ser adminis-trados para eliminar certas células envolvidas em uma doença proliferativacelular, tais como células tumorosas, por qualquer método que possibilite ocontato do componente ativo com o local de ação do agente no tumor. Elespodem ser administrados por quaisquer métodos convencionais disponíveispara uso junto com fármacos, seja como componentes terapeuticamenteativos individuais ou em uma combinação de componentes terapeuticamen-te ativos. Eles podem ser administrados isolados mas geralmente são admi-nistrados com um carreador farmaceuticamente aceitável selecionado combase na via de administração selecionada e na prática farmacêutica tradi-cional.
As composições aquosas da presente invenção terão uma quan-tidade eficaz dos compostos para eliminar ou reduzir o crescimento de célu-las cancerosas. Tais composições geralmente serão dissolvidas ou disper-sadas em um carreador farmaceuticamente aceitável ou em um meio aquo-so.
Os termos "compostos AG" e "compostos WP" referem-se a e-xemplos específicos da presente invenção.
As expressões "farmaceuticamente ou farmacologicamente a-ceitável" referem-se a entidades moleculares e composições que não pro-duzem reações adversas, alérgicas ou outras reações desagradáveis quan-do administradas a um animal, ou a um ser humano, conforme apropriado.Conforme usado neste relatório, "carreador farmaceuticamente aceitável"inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimento, agenteantibacteriano e antifúngico, agente isotônico e retardador da absorção esimilares. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmacêuticasativas é bastante conhecido na técnica. Exceto quando qualquer meio ouagente convencional é incompatível com os componentes ativos, seu uso écontemplado nas composições terapêuticas. Ingredientes ativos suplemen-tares, tais como outros agentes anticâncer, também podem ser incorporadosnas composições.
Além dos compostos formulados para administração parenteral,tais como injeção intravenosa ou intramuscular, outras formas farmaceuti-camente aceitáveis incluem, por exemplo, comprimidos ou outros sólidospara administração oral; cápsulas de liberação controlada; e qualquer outraforma atualmente usada, incluindo cremes, loções, colutórios, inalantes, car-readores lipídicos, Iipossomas e similares.
A. Administração parenteral
Os compostos ativos geralmente serão formulados para admi-nistração parenteral, por exemplo, formulados para injeção pelas vias intra-venosa, intramuscular, subcutânea, ou ainda intraperitoneal. A preparaçãode uma composição aquosa que contém uma antraciclina da presente in-venção como um componente ativo ficará conhecida pelos versados na téc-nica à luz da presente descrição. Tipicamente, tais composições podem serpreparados como injetáveis, seja como soluções líquidas ou como suspen-sões; formas sólidas adequadas para uso para preparar soluções ou sus-pensões-pela adição de-um líquido antes da injeção também podem serpreparadas; e as preparações também podem ser emulsificadas.
Soluções dos compostos ativos como base livre ou sais farma-cologicamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequadamentemisturada com um tensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. Dispersõestambém podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, emisturas dos mesmos e em óleos. Em condições normais de armazenamen-to e uso, essas preparações contêm um conservante para prevenir o cres-cimento de microorganismos.
Em algumas formas, será desejável formular os compostos naforma de um sal, geralmente para aumentar a solubilidade e a biodisponibi-Iidade e para proporcionar uma forma medicamentosa ativa mais facilmenteassimilada. Conforme usado neste relatório, o termo "sal farmaceuticamenteaceitável" refere-se a compostos que são formados a partir da acidificaçãode uma solução de antraciclina substituída por ácidos fisiologicamente tole-rados adequados. Ácidos fisiologicamente tolerados adequados são ácidosorgânicos e inorgânicos, tais como ácido clorídrido, ácido sulfúrico, ácidofosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malônico, ácidosalicílico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido isotiônico, ácido lác-tico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido amidossulfúrico, ácido ben-zóico, ácido tartárico e ácido pamóico. Tipicamente, estas formas de sal docomposto ativo serão oferecidas ou misturas antes do uso.
As formas terapêuticas adequadas para uso injetável incluemsoluções ou dispersões aquosas estéreis; formulações incluindo óleo degergelim, óleo de amendoim ou propileno glicol aquoso; e pós estéreis paraa preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.
Em todos os casos a forma deve ser estérila e deve ser fluida na medida emque exista fácila seringabilidade. Ela deve ser estável nas condições de pro-dução e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminantede microorganismos, tais como bactérias e fungos.
Os compostos ativos podem ser formulados como uma compo-sição na forma neutra ou na forma de um sal. Sais farmaceuticamente acei-táveis incluem os sais de adição de ácido e que são formados com ácidosinorgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido fosfórico, ouácidos orgânicos tais como ácido acético, oxálico, tartárico, mandélico, esimilares.
Os compostos da presente invenção também podem ser formu-lados como uma composição compreendendo Iipossomas ou qualquer outrocarreador lipídico. Lipossomas incluem: Iipossomas multivesiculares, Iipos-somas multilamelares, e Iipossomas unilamelares.
O carreador também pode ser um solvente ou um meio de dis-persão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol,propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similares), misturas adequadasdos mesmos, e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, porexemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutençãodo tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de ten-soativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser feita por váriosagentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobuta-nol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, será prefe-rível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. Aabsorção prolongada das composições injetáveis pode ser produzida pelouso nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo,monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis são preparadas por incorporaçãodos compostos ativos na quantidade requerida no solvente apropriado comvários dos outros componentes enumerados acima, conforme necessário,seguido de esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadaspor incorporação dos vários componentes ativos esterilizados em um veículoestérila que contém o meio de dispersão básico e os outros componentesnecessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para apreparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação pre-feridos são técnicas de secagem a vácuo e liofilização que produzem um pódo componente ativo mais qualquer componente adicional desejado a partirde uma solução previamente filtrada estérila do mesmo.
Em certos casosr as formulações-farmacêuticas da invençãotambém podem ser preparadas em formas adequadas para administraçãotópica, tais como cremes e loções. Estas formas podem ser usadas paratratar doenças associadas à pele, tais como vários sarcomas.
Depois da formulação, as soluções serão administradas de ma-neira compatível com a formulação de dosagem em uma quantidade tal queseja terapeuticamente eficaz. As formulações são facilmente administradasem uma variedade de formas de dosagem, tais como o tipo de soluções in-jetáveis descritas acima, podendo ser empregadas cápsulas de liberação dadroga e similares.
Para administração parenteral em uma solução aquosa, por e-xemplo, a solução deve ser adequadamente tamponada se necessário e odiluente líquido deve ser primeiro tornado isotônico com solução salina ouglicose suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmenteadequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea eintraperitoneal. Neste contexto, meios aquosos estéreis que podem ser em-pregados serão conhecidos pelos versados na técnica à luz da presente in-venção. Por exemplo, uma dosagem pode ser dissolvida em 1 ml de soluçãoisotônica de NaCI e adicionada a 1000 ml de fluido de hipodermóclise ouinjetada no local de infusão proposto (vide por exemplo, "Remington1SPharmaceutical Sciences" 15th Edition, páginas 1035-1038 e 1570-1580).Certamente ocorrerá alguma variação na dosagem dependendo da condi-ção do indivíduo sendo tratado. A pessoa responsável pela administração,em qualquer caso, vai determinar a dose apropriada para o indivíduo parti-cular.
B. Administração oral
Em certas modalidades, os compostos ativos podem ser administrados porvia oral. Isto é contemplado para agentes que geralmente são resistentes,ou tenham se tornado resistentes, à proteólise pelas enzimas digestivas.Contempla-se que tais compostos incluem todos os compostos, ou drogas,que estão disponíveis na forma de comprimidos no fabricante e derivados eanálogos dos mesmos.
-Para administração oral, os compostos ativos podem ser administrados, porexemplo, com um diluente inerte ou com um carreador comestível assimilá-vel, ou eles podem ser encerrados em cápsulas de gelatina dura ou mole,ou prensados como comprimidos, ou diretamente incorporados na comidada dieta. Para administração terapêutica oral, os compostos ativos podemser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos deglu-tíveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaro-pes, wafers, e similares. Tais composições e preparações devem conter pe-lo menos 0,1% de composto ativo. A percentagem das composições e pre-parações pode, naturalmente, ser variada e pode convenientemente estarentre cerca de 2 e cerca de 60% em peso da unidade. A quantidade decompostos ativos em tais composições terapeuticamente úteis é tal que sejaobtida uma dosagem adequada.
Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e similares tambémpodem conter os seguintes: um aglutinante, como goma tragacanto, acácia,amido de milho ou gelatina; excipientes, tais como fosfato dicálcico; um a-gente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algíni-co e similares; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agenteadoçante, tal como sacarose, Iactose ou sacarina podem ser adicionados ouum agente flavorizante, tal como hortelã, óleo de gualtéria, ou sabor cereja.Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, alémdos materiais do tipo acima, um carreador líquido. Vários outros materiaispodem estar presentes como revestimentos ou para de alguma forma modi-ficar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílu-las ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos.Um xarope de elixir pode conter os compostos ativos sacarose como agenteadoçante, metila e propilparabenos como conservantes, um corante e flavo-rizante, tal como sabor cereja ou laranja. Naturalmente, qualquer materialusado na preparação de qualquer forma unitária de dosagem deve ser far-maceuticamente puro e substancialmente atóxico nas quantidades empre-gadas. Além disso, os compostos ativos podem ser incorporados em prepa-rações e formulações de liberação sistemática.
Depois da formulação, os -compostos serão administrados demaneira compatível com a formulação de dosagem e em quantidade tal queseja terapeuticamente eficaz. As formulações são facilmente administradasem uma variedade de formas de dosagem, tais como aquelas descritas a-baixo nos exemplos específicos.VI. Terapias
Um dos maiores desafios da oncologia atual é o tratamento efi-caz de um dado tumor. Os tumores geralmente são resistentes às terapiastradicionais. Portanto, um grande esforço vem sendo direcionado para adescoberta de tratamento eficaz do câncer. Uma maneira de conseguir istoé pela combinação de novas drogas com as terapias tradicionais. No contex-to da presente invenção, contempla-se que terapias usando os compostospoderiam ser usadas em combinação com cirurgia, quimioterapia, radiotera-pia, e/ou com uma terapia genética.
"Quantidades eficazes" ou uma "quantidade terapeuticamenterelevante" são aquelas quantidades de um composto suficientes para pro-duzir um benefício terapêutico (por exemplo, eficazes para inibir de formareproduzível a diminuição, redução, inibição ou de alguma forma anular ocrescimento de uma célula cancerosa). Uma quantidade eficaz, no contextode tratar um indivíduo, é suficiente para produzir um benefício terapêutico. Otermo "benefício terapêutico" conforme usado neste relatório refere-se aqualquer coisa que promova ou melhore o bem-estar do indivíduo em rela-ção ao tratamento médico da doença proliferativa celular do indivíduo. Umalista de exemplos não Iimitativos desses benefícios inclui prolongamento davida do paciente por qualquer período de tempo; diminuição ou retardamen-to no desenvolvimento neoplásico da doença; diminuição na hiperprolifera-ção; redução no crescimento do tumor; retardamento de metástases; redu-ção da taxa de proliferação de uma célula cancerosa, célula tumorosa, ouqualquer outra célula hiperproliferativa; indução de apoptose em qualquercélula tratada ou em qualquer célula afetada por uma célula tratada; e/oudiminuição na dor do indivíduo que possa ser atribuída à condição do paci-ente.
Os exemplos a seguirforam incluídos para demonstrar modali-dades preferidas da invenção. Deve ser observado pelos versados na técni-ca que as técnicas apresentadas nos exemplos a seguir representam técni-cas que o inventor descobriu que funcionam bem na prática da invenção, epor conseguinte devem ser consideradas como constituindo modos preferi-dos para sua prática. No entanto, os versados na técnica devem, à luz dapresente descrição, apreciar que é possível fazer alterações nas modalida-des específicas que estão apresentadas e ainda obter um resultado seme-Ihante ou igual sem se afastar do espírito e escopo da invenção.
EXEMPLO 1
Método geral para a síntese de compostosO esquema a seguir mostra um método para a preparação deum análogo de ácido caféico específico. Usando análogos dos materiais departida indicados, o versado na técnica pode utilizar este método para fazeroutros análogos de ácido caféico.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Preparação de piridinas 2-metila-1-oxido-6-substituídas.
Peróxido de hidrogênio (1 ml de 35%, p/v, 10 mmols) foi adicionado a umasolução do composto de piridina (10 mmols) em ácido acético glacial (6 ml),e a mistura foi aquecida a 70-80°C com agitação por 3 horas. Mais uma alí-quota de H2O2 35% (p/v) foi adicionada e a reação foi deixada prosseguirpor 9 horas a 70 - 80°C. O volume da mistura reacionaTfoi reduzido a vácuo,água (2 ml) foi adicionada, a mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foialcalinizado usando Na2CO3 seco. Clorofórmio (5 ml) foi adicionado, estamistura foi deixada repousar a 25°C por 5 minutos e os Na2CO3 e NaOAcinsolúveis foram removidos por filtração. Secagem do filtrado (sulfato de só-dio) e remoção do solvente a vácuo deram o produto alvo. O rendimentodepende do substituinte na posição 2 55% a 85%. Os produtos sem purifi-cação posterior foram usados na etapa seguinte.
Método geral para a preparação de piridinas 2-(acetoximetila)-6-substituídas.
Uma solução da piridina 2-metila-1-oxído-3-substituída (6mmols) em anidrido acético (4,32g, 42 mrnols, 4 ml) foi refluxada por 1 hora.Etanol (3 ml) foi adicionado à mistura reacional, e a reação foi deixada pros-seguir ao refluxo por 10 minutos. A mistura reacional foi resfriada em umbanho de água gelada, despejada em água (10 ml), e neutralizada comNaHCO3 aquoso a 10%. Extração com éter (2x25 ml), lavagem do extratocom solução de salmoura (10 ml), secagem da fração orgânica (sulfato desódio), e remoção do solvente a vácuo deu um resíduo. Purificação do resí-duo por cromatografia em coluna de sílica-gel usando hexanos/acetato deetila (70/30, v/v) como eluente deu o respectivo produto como um óleo, quefoi subseqüentemente usado para a preparação de piridinas 2-hidroximetila-6-substituídas.
Método geral para a preparação de piridinas 2-hidroximetila-6-substituídas.
Uma mistura de uma piridina 2-(acetoximetila)-6-substituída (5mmols), NaOH 1 N (6 ml) e MeOH (12 ml) foi agitada a 25°C por 1,5 hora. Amistura reacional foi despejada em água (30 ml). Extração com acetato deetila (2 χ 50 ml), lavagem do extrato de EtOAc com salmoura (10 ml), seca-gem da fração de acetato de etila (Na2S04), e remoção do solvente a vácuoderam o resíduo. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna desílica-gel usando hexanos/acetato de etila (60/40, v/v) como eluente deu orespectivo produto como um óleo, que foi subseqüentemente usado para apreparação de 2-piridinacarboxialdeídos 6-substituídos.Método geral para a preparação de 2-piridinacarboxialdeídos 6-substituídos.
Uma solução de H3PO4 anidro em DMSO (1,5 ml of 1 ,OM) foiadicionada a uma solução da 2-(hidroximetila)-piridina 6-substituída (3mmols) e Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimida (1,86g, 9 mmols) em DMSO (7 ml), ea reação foi deixada prosseguir com agitação a 25°C por 1,5 hora. A diciclo-hexiluréia precipitada foi filtrada, o sólido filtrado foi lavado com éter (15 ml),e a lavagem aquosa foi extraída com éter (2 χ 30 ml). As soluções orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), a fração orgânica foi se-cada (sulfato de sódio), e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo obtidofoi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando éter/hexanos(40/60, v/v), como eluente para dar o respectivo produto.Preparação do ligando: (S)-2-amino-3-metila-1,1-difenilbutan-1-ol
Uma solução de brometo de fenilmagnésio (3,0 M1 600 ml_), 1,7mol) em éter dietílico foi agitada a 0°C e diluída com THF (300 mL), seguidada adição aos poucos de cloridrato de éster metílico de L-valina (50g, 0,298mol) enquanto a temperatura era mantida abaixo de 10°C. Depois de agitarpor 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi despejada len-tamente em solução de cloreto de amônio gelada. Éter dietílico (500 mL) eacetato de etila (500 mL) foram adicionados à mistura. Depois da separaçãode fases, a fase aquosa foi novamente extraída com éter terc-butilmetílico (1I). As fases orgânicas combinadas foram agitadas a O0C e acidificadas len-tamente com ácido clorídrico a 35% (cerca de 40 ml) e água. O precipitadode cloridrato assim formado foi removido por filtração e enxaguado com éterter-butilmetílico. A mistura foi então recuperado em diclorometano (1 I) e á-gua (1 I) e basificada a 0°C com hidróxido de sódio a 35% (cerca de 50 ml).Depois da separação das fases a fase aquosa foi novamente extraída comdiclorometano (1 I). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com á-gua e em seguida com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentra-das. Depois de cristalização a partir de éter isopropílico foi obtido o (S)-2-amino-3-metila-1,1-difenilbutan-1-ol (61 g, 87%).Síntese de aminas enantioméricas.
Uma solução de (S)-2-amino-3- metila-1,1-difenilbutan-1-ol (47mmols, 12g) em THF (80 mL) foi agitada a uma temperatura abaixo de 30°Cseguida da lenta adição de uma solução de borano-tetrahidrofurano (1M, 95mL). A temperatura foi aumentar até a temperatura ambiente durante 2 ho-ras. A mistura reacional foi então agitada a O0C e a solução de anti-ciclopropila(fenila)metamina-benzila oxima pura (19 mmols, 5g), em THF (10mL) foi adicionada. Depois de agitar a mistura por 20 horas à temperaturaambiente, a mistura reacional foi resfriada para 0°C e foi tratada com ácidoclorídrico (2 N1 100 ml). A mistura foi agitada por 16 horas e em seguida ba-sificada a 0°C pela adição de hidróxido de sódio a 35% (100 ml) seguida deextração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura,secado em sulfato de sódio e evaporado até a secura. A amina foi purificadapor LC (sistema de purificação BIOTAGE SP1), usando clorofórmio: metanol(gradiente até 25% de metanol) para dar 2,1 g de (S)-ciclopropila(fenila)metanamina, rendimento 72%.
Preparação cianoacetato de etila.
A mistura de ácido cianoacético (1 mmols), álcool etílico (1 ml) eácido p-toluenossulfônico (0,1 mmol) foi refluxada com tolueno (20 ml) por12 horas. A mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio saturado,e em seguida com água até ficar neutra. A solução orgânica foi secada emsulfato de sódio. O agente secante e os solventes foram removidos, e o és-ter bruto foi destilado à pressão reduzida a 97-98°C/21,3 hPa (16 mm Hg).Rendimento 72%.
Preparação de N-(Fenilalquila)cinnamidas (procedimento geral)
A mistura de (S)-ciclopropila(fenila)metanamina (4,12g, 28mmols) e cianoacetato de etila (9,4 g, 84 mmols) em tolueno (10 mL) foipreparada e agitada ao refluxo por 4 horas. O progresso da reação foi moni-torado pelo método de TLC. Depois de completada a reação o solvente foievaporado até a secura. O produto foi purificado usando LC (Biotage SP1,sistema de purificação) para dar 4,08g (68%) de N-((S)-ciclopropila(fenila)metila)-2-isocianoacetamida como um intermediário.
Uma mistura de N-((S)-ciclopropila(fenila)metila)-2-isocianoacetamida (1 mmol), 2-piridinacarboxialdeído 6-substituído (1mmol),e piperidina (catalítica, 1 gota) em acetonitrila (50 ml) foi preparada e reflu-xada por 24 horas. O solvente foi evaporado até a secura e o produto foipurificado usando LC (Biotage SP1, sistema de purificação) para darWP1140 (WP1193) como um pó branco (50%).Síntese de WP1204
<formula>formula see original document page 51</formula>
Síntese de N-((S)-1-feniletila)acrilamida
S-(a)-Metilbenzilamina (6 mL) foi dissolvida em diclorometano seco (10 ml),resfriada para 0°C e em seguida o cloreto de acroílaa (4 ml) foi adicionadoem gotas. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 15minutos, e em seguida o solvente foi evaporado até a secura. O produto bru-to foi purificado por cromatografia em coluna usando hexanos, hexa-nos:acetato de etila 9:1 para dar com um bom rendimento uma N-((S)-1-feniletila)acrilamida pura.
Síntese de (£)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-W-((S)-1 -feniletila)acrilamida
À solução de trifenilfosfina (0,496 mmol) em DMF (10 mL), ace-tato de paládio (0,245 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente em umaatmosfera de argônio. A mistura foi agitada por 5 minutos e em seguida 2,6-dibromopiridina (12,7 mmols) seguida de N-((S)-1-feniletila)acrilamida (14,0mmols) e4rietNamina-(35,9-mmols) foram adicionadas e a mistura reacionalfoi agitada a 140°C por 7 horas. A maior parte do solvente foi removida àpressão reduzida. HCI diluído foi adicionado e o produto foi extraído comacetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas comsalmoura, secadas em sulfato de sódio. O agente secante e o solvente fo-ram removidos e o produto foi purificado por cromatografia em coluna usan-do hexanos e hexanos:acetato de etila 2:1 como eluentes, para dar o produ-to puro com um bom rendimento.
EXEMPLO 2
Desvios químicos de RMN de compostos selecionados
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cedimento indicado acima.
WP1082
(2E)-N-benzila-2-ciano-3-(ciclohex-3-enila)acrilamida
1HRMN (CDCI3, &) ppm 7,78 (d, 1H, J = 10,5 Hz, H-3), 7,40 - 7,32 (m, 5H,Haromat. de benzila), 6,54 (bs, 1H, NH), 5,79 (m, 1H, H-3'), 5,71 (dddd, 1H,J = 11,8 Hz, J = 6,4 Hz, J = 4,3 Hz, J = 2,0 Hz, H-4'), 3,01 - 2,93 (m, 1H, H-1'), 4,57 (d, 2H, J = 5,7 Hz, CH2 de benzila), 2,23 - 2,14 (m, 3H, 2', 2', 6'),2,05 - 2,00 (m, 1H, 6'), 1,86 - 1,83 (m, 1H, 6'), 1,66 - 1,60 (m, 2H, 5\ 5')
WP1193
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((S)-ciclopropila(fenila)metila) acrilami-da
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,22 (s, 1H, H-3), 7,68 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, J = 6,3Hz, H-4'), 7,60 (d, 1H, J = 6,3 Hz, H-5'), 7,59 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H-3'), 7,43-7,28 (m, 5H, fenila), 7,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 4,53 (dd, 1H, J = J = 8,5, 15 Hz, H-1"), 1,37 - 1,23 (m, 1H, H-2"), 0,74 - 0,64 (m, 2H, CH2-ciclopropila),0,55 - 0,42 (m, 2H, CH2-ciclopropila)
WP1145
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((S)-1,2-difeniletila)acrilamida
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,13 (s, 1H, H-3), 7,66 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 7,3Hz, H-4'), 7,58 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 1,1 Hz, H-5'), 7,56 (dd, 1H, J = 7,3Hz, J = 1 Hz, H-3'), 7,39 - 7,11 (m, 10H, fenila), 6,93 (d, 1H, J = 7,3 Hz, NH),5,38 (ddd, 1H, J = J =7,7 Hz, J = 14,4 Hz, H-1"), 3,25 (dd, H, J = 14,3 Hz, J =6.4 Hz, H-2"), 3,17 (dd, H, J = 14,3 Hz, J = 6,4 Hz, H-2")
WP1159
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-(2-fenoxietila)acrilamida
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,22 (s, 1H, H-3), 7,67 (dd, 1H, J = J = 7,5 Hz, H-4'), 7,61 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz, H-5'), 7,58 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J =1.5 Hz, H-3'), 7,32 - 7,27 (m, 3H, fenila), 7,04 (bs, 1H, NH), 7,00 - 6,91 (m,2H, fenila), 4,14 (t, 2H, J = 5,1 Hz, H-2"), 3,85 (dd, 2H, J = 10,7 Hz, J = 5,1Hz, H-1")
WP1163
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((R)-ciclopropila(fenila)metila)acrilamida
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,19 (s, 1H, H-3), 7,66 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 6,4Hz, H-4'), 7,575 (d, 1H, J = 6,4 Hz, H-5'), 7,57 (d, 1H, J = 9,0 Hz, H-3'), 7,41- 7,26 (m, 5H, fenila), 7,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 4,50 (dd, 1H, J = J = 8,3 Hz, H-1"), 1,35 - 1,23 (m, 1H, H-2"), 0,72 - 0,62 (m, 2H, CH2-ciclopropila),0,54 - 0,40 (m, 2H, CH2-ciclopropila)WP1164
(E)-3-(6-bromopirldin-2-ila)-2-ciano-N-((S)-ciclobutila(fenHa)metHa)acrilamida1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,18 (s, 1H, H-3), 7,65 (dd, 1H, J = J = 7,5 Hz1 H-4'), 7,57 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H-5'), 7,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H-3'), 7,36 - 7,24(m, 5H, fenila), 6,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH), 5,05 (dd, 1H, J = J = 9,0 Hz, H-1"), 2,78 (dd, 1H, J = J = 9,0 Hz, H-2"), 2,16 - 1,75 (m, 6H, CH2 de ciclobuti-la)
WP1166
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((S)-ciclohex
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,19 (s, 1H, H-3), 7,68 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 7,3Hz, H-4'), 7,59 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 1,1 Hz, H-5'), 7,58 (dd, 1H, J = 7,3Hz, J = 1,1 Hz, H-3'), 7,40 - 7,29 (m, 5H, fenila), 6,90 (d, 1H, J = 9,2 Hz,NH), 4,87 (dd, 1H, J = J = 8,5 Hz, H-1"), 1,93 - 0,9 (m, 10 H, H-ciclohexila).WP1167
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((1 S,2R)-2,3-dihidro-2-hidróxi-1H-inden-1 -ila)acrilamida
1HRMN (DMSO-d6, &) ppm: 8,25 (s, 1H, H-3), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz, NH),7,96 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, Hz, H-41), 7,89 (dd, 1H, J = 7,6 Hz1 J = 1,0 Hz, H-5'), 7,82 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,1 Hz, H-3'), 7,27 - 7,21 (m, 4H, H aromat.de indeno), 5,38 (d, 1H, J = 4,5 Hz1 OH), 5,34 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 5,2Hz, H-1"), 4,53 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 4,7 Hz, J = 1,3 Hz, H-2"), 3,13 (dd,1H, J = 16,4 Hz, J = 5,3 Hz, H-3"), 2,87 (d, 1H, J= 16,4 Hz, H-3")
WP1168
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((1R,2S)-2,3-dihidro-2-hidróxi-1H-inden-1 -ila)acrilamida
1HRMN (DMSO-d6, &) ppm: 8,25 (s, 1H, H-3), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz, NH),7,96 (dd, 1 Η, J = 7,6 Hz, Hz, Η-4'), 7,90 (dd, 1 Η, J = 7,6 Hz, J = 1,0 Hz1 H-5'), 7,82 (dd, 1 Η, J = 7,6 Hz, J = 1,0 Hz, Η-31), 7,29 - 7,21 (m, 4Η, H aromat.de indeno), 5,38 (d, 1Η, J = 4,5 Hz1 OH), 5,33 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 5,2Hz, H-1"), 4,54 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, J = 1,8 Hz, H-2"), 3,13 (dd, 1H, J = 16,4 Hz, J = 5,2 Hz, H-3"), 2,87 (dd, 1H, J= 16,4 Hz, J = 1,3 Hz, H-3")WP1169
(E)-N-benzhidrila-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-cianoacrilamida1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,24 (s, 1H, H-3), 7,67 (dd, 1H, J = J = 7,6 Hz, Η-41), 7,60 (d, 1H, J = 7,6 Hz, H-5'), 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz, H-3'), 7,40 - 7,27(m, 10H, fenila), 7,16 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 6,37 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H-1")WP1179
(E)-2-ciano-3-(6-metilpiridin-2-ila)-N-((S)-1-feniletila)acrilamida)1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,29 (s, 1H, H-3), 7,70 (dd, 1H, J = J = 7,7 Hz, H-4'), ), 7,44 - 7,26 (m, 7H, H-3', H-5' e fenila), 6,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz, NH),5,28 (dt, 1H1 J = 14,4 Hz, J = 6,9 Hz, H-1"), 2,66 (s, 3H, Me de metilpiridina),1,63 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)WP1180
(E)-2-ciano-3-(6-metilpiridin-2-ila)-N-((R)-1-feniletila)acrilamida1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,29 (s, 1H, H-3), 7,70 (dd, 1H, J = J = 7,8 Hz, H-4'), ), 7,44 - 7,26 (m, 7H, H-3', H-51 e fenila), 6,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz, NH),5,16 (dt, 1H, J = 14,2 Hz, J = 7,1 Hz, H-1"), 2,66 (s, 3H, Me de metilpiridina),1,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz, Me)WP1196
(E)-2-ciano-3-(1H-imidazol-2-ila)-N-((S)-1-feniletila)acriIamida1HRMN (CDCI3, &) ppm: 11,25 (bs, 1H, NH), 8,39 (s, 1H, H-3), 7,44 - 7,26(m, 7H, H-2', H-3' e fenila), 7,00 (bs, 1H, NH), 6,76 (d, 1H, J = 6,6 Hz, NH-CO), 5,20 (dt, 1 H1J = 14,0 Hz, J = 7,1 Hz, H-1"), 1,63 (d, 3H,J = 7,1 Hz1 Me)WP1203
(E)-2-ciano-3-ciclododecila-N-((S)-1-feniletila)acrilamida1HRMN (CDCI3, &) ppm: 7,33 - 7,20 (m, 6H, H-3 e fenila), 6,33 (d, 1H, J =7,0 Hz, NH), 5,16 (dt, 1H, J = 14,4 Hz, J = 7,0 Hz, H-1"), 2,76 (ddd, 2H, J = J= 7,0 Hz, J = 3,5 Hz, H-2' ou H-12'), 2,54 (dd, 2H, J = J = 7,6 Hz, H-2' ou H-12'), 1,69-1,37 (m, 22Η, Η-1', Me e ciclododecila).
WP1225
(E)-3-(6-cloropiridin-2'ila )-2-ciano-N-((R)-ciclopropila(fenila)metila)acrilamida
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,25 (s, 1H, H-3), 7,79 (dd, 1H, J = J = 7,9 Hz, H-4'), 7,57 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H-5'), 7,45 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H-3'), 7,43 - 7,31(m, 5H, fenila), 7,0 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 4,54 (dd, 1H, J = J = 8,5 Hz, Η-1"), 1,37 - 1,26 (m, 1H, H-2"), 0,75 - 0,65 (m, 2H, CH2-ciclopropila), 0,58 -0,44 (m, 2H, CH2-ciclopropila)
WP1246
Acetado de (6-((E)-2-((S)-ciclopropila(fenila)metilcarbamoíla)-2-cianovinila)piridin-2-ila)metila
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,28 (s, 1H, H-3), 7,83 (dd, 1H, J = J = 7,8 Hz, H-4'), 7,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H-5'), 7,45 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H-3'), 7,43 - 7,29(m, 5H, fenila), 7,02 (d, 1H, J = 7,7 Hz, NH), 5,34 (s, 2H, CH2Ac), 4,53 (dd,1H, J = J = 8,4 Hz, H-1"), 2,22 (s, 3H, Ac), 1,37 - 1,26 (m, 1 Η, H-2"), 0,71 -0,67 (m, 2H, CH2-ciclopropila), 0,53 - 0,45 (m, 2H, CH2-ciclopropila)
WP1267
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((R)-ciclobutila(femla)metHa)acrilamida1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,20 (s, 1H, H-3), 7,68 (dd, 1H, J =8,0 Hz, J = 7,1Hz, H-4'), 7,59 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, H-5'), 7,58 (d, 1H, J = 7,5 Hz,J = 1,0 Hz, H-31), 7,38 - 7,26 (m, 5H, fenila), 6,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz, NH),5,08 (dd, 1H, J = J = 9,8 Hz, H-1"), 2,85 - 2,76 (m, 1H, H-2"), 2,16 - 1,78 (m,6H, CH2 de ciclobutila)
WP1268
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila )-2-ciano-N-((S)-1 -hidróxi-3-fenilpropan-2-ila)acrilamida
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,22 (s, 1H, H-3), 7,71 (dd, 1H, J = J = 7,65 Hz, H-4'), 7,66 (d, 1H, J = 7,65 Hz, H-5'), 7,63 (d, 1H, J = 7,65 Hz, H-3'), 7,40 -7,28 (m, 5H, fenila), 6,85 (d, 1H, J = 7,1 Hz, NH), 4,4 - 4,37 (m, 1H, H-1"),3,83 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 3,6 Hz, CH2Ph), 3,75 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 4,9Hz, CH2Ph), 3,08 (dd, 1H, J = 13,75 Hz, J = 7,15 Hz, CH2OH), 3,01 (dd, 1H,J = 13,75 Hz, J = 7,15 Hz, CH2OH), 2,22 (bs, 1 Η, OH)WP1269
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((R)-2-tiidróxi-1-feniletila)acrilamida1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,26 (s, 1H, H-3), 7,71 (dd, 1H, J = J = 7,65 Hz, H-4'), 7,66 (d, 1H, J = 7,65 Hz, H-5'), 7,64 (d, IH1J = 7,65 Hz, H-3'), 7,45 -7,38 (m, 5H, fenila), 7,27 (bs, 1H, NH), 5,29 - 5,26 (m, 1H, H-1"), 4,05-4,04(m, 2H, CH2OH), 2,06 (bs, 1H, OH)WP1271
(E)-2-ciano-3-(2-fluorpiridin-3-ila)-N-((S)-1-feniletil^)acrilamida1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,61 (ddd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz1 H-10 6'), 8,51 (s, 1H, H-3), 8,31 (m, 1H, H-4'), 7,42 - 7,26 (m, 6H, H-5' e fenila),6,54 (d, 1H, J = 7,2 Hz1 NH), 5,25 (dt, 1H, J = 14,1 Hz, J = 6,8 Hz, H-1"),1,62 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)WP1272
(E)-2-ciano-N-((S)-ciclopropila(fenila)metila)-3-(2-fluorp1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,63 (ddd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz, H-6'), 8,51 (s, 1H, H-3), 8,37 (m, 1H, H-4'), 7,41 - 7,27 (m, 6H, H-5' e fenila),6,77 (d, 1H, J = 7,1 Hz, NH), 4,51 (dd, 1H, J = J = 8,3 Hz, H-1"), 1,35 - 1,23(m, 1H, H-2"), 0,73 - 0,41 (m, 4H, CH2, de ciclopropila)WP1280
(E)-2-ciano-3-(3'fluorpiridin-4-ila)-N-((S)-1 -fenÍletila)acrilamida1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H-21), 8,59 (d, 1H, J = 5,1Hz, H-6'), 8,52 (d, 1H, J = 0,6 Hz, H-3), 7,95 (dd, 1H, J = J = 5,4 Hz, H-5'),7,42 - 7,29 (m, 5H, fenila), 6,59 (d, 1H, J = 6,6 Hz, NH), 5,25 (dd, IH1J = J =7,2 Hz, H-1"), 1,62 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)WP1282
(E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((R)-ciclopentila(fenila)metila)acrilamida
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,16 (s, 1H, H-3), 7,65 (dd, 1H, J = J =8,0 Hz, H-4'),7,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H-5'), 7,55 (d, 1H, J = 8,00 Hz, H-3'), 7,36 - 7,28 (m,5H, fenila), 6,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH), 4,86 (dt, 1H, J = J = 9,5 Hz, H-1"),2,37 (ddd, 1H, J = J = 10,2 Hz, J = 5,1 Hz, H-2"), 1,92-1,18 (m, 8H, CH2 deciclopentila)WP1283
(E)-3-(3-bromopiridin-4-ila)-2-ciano-N-((S)-1-feniletila)acrilamida1HRMN (CDCI3l &) ppm: 8,87 (s, 1H, H-21), 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz, H-6'),8,53 (s, 1H, H-3), 7,79 (dd, 1H, J = J = 5,1 Hz, H-5'), 7,41 - 7,29 (m, 5H, fe-nila), 6,61 (d, 1H, J = 7,2 Hz, NH), 5,25 (dt, 1H, J = 14,2 Hz, J = 7,2 Hz, H-1"), 1,62 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)
WP1284
(E)-3-(5-bromopiridin-3-ila)-2-ciano-N-((S)-1-feniletila^1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,86 (d, 1H, J = 2,1 Hz, H-6'), 8,79 (d, 1H, J = 2,1Hz, H-2'), 8,46 (dd, 1H, J = J = 2,1 Hz, H-4'), 8,26 (s, 1H, H-3), 7,42 - 7,29(m, 5H, fenila), 6,55 (d, 1H, J = 8,1 Hz, NH), 5,25 (dt, 1H1 J = 14,1 Hz, J =6,9 Hz, H-1"), 1,62 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)
WP1285
(E)-3-(2-bromopiridin-3-ila)-2-ciano-N-((S)-1-feniletila)acrilamida
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,59 (d, 1H, J = 3,0 Hz, H-3), 8,47 (dd, 1H, J = 4,8Hz, J = 1,8 Hz, H-6'), 8,28 (ddd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 1,8 Hz, J= 0,6 Hz1 H-4'),7,41 (ddd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 4,8 Hz, J = 0,6 Hz, H-5'), 7,39 - 7,29 (m, 5H,fenila), 6,55 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 5,25 (dt, 1H, J = 14,1 Hz, J = 7,2 Hz, H-1"), 1,62 (d, 3H, J = 7,2 Hz, Me)
WP1286
(E)-3-(6-bromopiridin-3-ila)-2-ciano-N-((S)-1-feniletila)acrilamida1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,66 (d, 1H, J = 2,1 Hz, H-2'), 8,27 (s, 1H, H-3),8,23 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, H-4'), 7,63 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H-5'), 7,35- 7,26 (m, 5H, fenila), 6,56 (d, 1H, J = 6,9 Hz, NH), 5,24 (dt, 1H, J = 14,1 Hz,J = 7,2 Hz, H-1"), 1,61 (d, 3H, J = 7,2 Hz, Me)
WP1293
cetato de (R)-2-((E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-cianoacrilamido)-2-fenila etila
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,19 (s, 1H, H-3), 7,67 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, H-4'),7,59 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz, H-5'), 7,58 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 1,2Hz, H-3'), 7,41 - 7,21 (m, 5H, fenila), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz, NH), 5,40 (dt,1H, J = 11,4 Hz, J = 6,0 Hz, H-1"), 4,43 (d, 2H, J = 6,3 Hz, CH2OAc), 2,08 (s,3H, OAc)WP1302
pivalato de (R)-2-((E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-cianoacrilamido)-2-feniletila1HRMN (CDCI3, &) ppm: 8,19 (s, 1H, H-3), 7,67 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 6,3Hz, H-4'), 7,59 (d,ΊΗ, J = 6,3 Hz, H-5'), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H-3'), 7,38 -7,30 (m, 5H, fenila), 7,26 (d, 1H, J = 6,5 Hz, NH), 5,43 (dt, 1H, J = 11,4 Hz, J= 5,4 Hz, H-1"), 4,43 (d, 2H, J = 5,4 Hz, CH2O), 2,08 (s, 9H, CH3)Síntese de WP1201 {(S)-N-((E)-2-(6-bromopiridin-2-ila)vinilsulfonila)-1-feniletanamina)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Cloreto de 2-cloroetanossulfonila (5,7 mmols, 930 mg) foi dissol-vido em diclorometano (10 ml). A solução obtida foi resfriada para -78°C.Trietilamina (TEA), (5,7 mmols, 0,8 mL) foi adicionada, e a mistura reacionalfoi agitada a -78°C por 30 minutos, e em seguida por 45 minutos a 0°C. Amistura reacional foi resfriada para -78°C e a mistura de (S)-metilbenzilamina (5,7 mmols, 690 mg) e TEA (5,7 mmols, 0,8 mL) em diclo-rometano (10 ml) foi adicionada. A agitação a -78°C continuou por mais 20minutos, e em seguida o banho de resfriamento foi removido e a misturareacional foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente. Os solventesforam evaporados até a secura, e o produto bruto foi purificado por croma-tografia LC (sistema de purificação ISCO LC) usando um gradiente de he-xanos:acetato de etila até 50% de acetato de etila como eluente, para dar0,78 g de sulfonamida (A) (rendimento 65%).
Trifenilfosfina (1,1 mmol, 28 mg) foi dissolvida em DMF (3 mL).Acetato de paládio (II) (0,53 mmol, 113,5 mg) foi adicionado e a mistura foiagitada em uma atmosfera de Ar por 5 minutos. Sulfonamida (A) (2,8mmols, 600 mg), 2,6-dibromopiridina (2,8 mmols, 640 mg), TEA (1 mL) eDMF (3 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo por 2,5horas. A mistura reacional foi resfriada, e em seguida diluída com água (50ml). A mistura obtida foi extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extra-tos combinados foram secados em sulfato de sódio. O produto foi purificadopor LC (sistema de purificação BIOTAGE LC) usando um gradiente de he-xanos:acetato de etila até 50% de acetato de etila como eluente, para dar460 mg de WP1201 (rendimento 45%)
1HRMN (CDCI3, &) ppm: 7,55 (dd, 1H, J =8,0Hz, J = 7,4 Hz, H-4'), ), 7,46(dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 0,9 Hz, H-5') 7,33 - 7,20 (m, 5H, fenila), 7,17 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 0,9 Hz, H-3'), 7,17 (d, 1H, J = 14,9 Hz, H-3), 7,09 (d, 1H,J = 14,9 Hz, H-2), 4,80 (d, 1H, J = 7,1 Hz, NH), 4,62 (dt, 1H, J = 13,8 Hz, J =6,9 Hz, H-1"), 1,59 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)EXEMPLO 3
Métodos gerais de ensaio
Culturas de células
As linhagens celulares de glioblastoma U87 e câncer de pân-creas, AsPc-1, Panc-1, Colo357-FG e Colo357-L3,6 foram mantidas emDMEM com 10% de soro bovino fetal (FBS), 100 mg/ml de estreptomicina, e100 IU/mI de penicilina em 5% de CO2 a 37°C.
Linhagens de células tumorosas foram mantidas em DMEM com10% de soro bovino fetal (FBS), 100 microg/ml de estreptomicina, e 100IU/mI de penicilina em 5% de CO2 a 37°C.
AsPc-1: Uma linhagem de células de tumor de pâncreas huma-na estabelecida a partir dos ascitos de um paciente com adenocarcinoma dacabeça do pâncreas histopatologicamente confirmado. Vide Chen et al.(1982).
Panc-1: Uma linhagem de células epitelióides iniciadas a partirde um carcinoma de pâncreas humano de origem nas células dutais. VideLieber et ai (1975).
Colo357 foi derivada de uma metástase de um adenocarcinomade pâncreas. Vide Morgan etal. (1980).
Colo357-FG e Colo357-L3: Colo357-FG, uma variante de cres-cimento rápido produziu metástase do nódulo linfático regional em 58% doscamundongos nus depois de implante subcutâneo e crescimento. Ela tam-bém produziu metástase hepática em 64% e metástase pulmonar em 43%dos camundongos nus depois de implante intrasplênico de células tumoro-sas. Vide Vezeridis et al. (1990).
Colo357-L3,5 Estabelecida por passagens seqüenciais de umalinhagem de células de câncer de pâncreas humano através do fígado decamundongos nus. Vide Vezeridis etal. (1992).
WM793 linhagens de células tumorosas de melanoma humanoforam usadas a partir de diferentes estágios de evolução e suas análisesbiológicas e moleculares. Vide Satyamoorthy etal. (1997).
Ensaio citotóxico
Para os ensaios citotóxicos, 1.500 células tumorosas foram pla-queadas em placas de cultura de tecido de fundo plano com 96 cavidadesem meio completo. Depois de 20 horas foi adicionado um meio fresco con-tendo diferentes concentrações de WP1066. O número de células foi conta-do depois de 72 horas usando o ensaio de MTS (Promega CeIITiter AQNon-Radioactive Cell Proliferation Assay kit, Madison, Wl, EUA) medindo-sea absorvência a 490 nm com uma leitora de placa de 96 cavidades. Os da-dos estão apresentados como inibição relativa da proliferação mais DP deoito medidas. O número de células na presença de DMSO foi tomado como100%.
Ensaio de apoptose
6 x105 células de câncer de pâncreas cultivadas foram plaquea-das em pratos de 100 mm por 24 horas antes do tratamento. Seguindo umtratamento com tempos e concentrações diferentes de WP1066 ou DMSO(solvente) as células foram coloridas com Annexin V-FITC. A fluorescênciafoi quantificada em um Becton Dickinson (San Jose, CA) FACScan por pelomenos 10.000 eventos.
Análise de Western blot
Células de câncer de pâncreas cultivadas tratadas com tempose concentrações diferentes de compostos WP ou DMSO (solvente) foramIisadas em um tampão de Iise e quantidades iguais de extratos de proteínaforam fracionadas por eletroforese em gel de dodecila sulfato de sódio poli-acrilamida e transferidas para membranas Hybond-P. As membranas foramanalisadas por análise imunoquímica usando anticorpos para STAT3 fosfo-específico, STAT3 total, Bcl-xL, survivina, PARP, caspase-8 e GADPH. Osanticorpos primários foram visualizados com anticorpos de cabra anticoelhoe de cabra anticamundongo conjugados à peroxidase usando um sistemade quimioluminescência intensificada (ECF) e um Molecular DynamicsStorm Phosphorlmager.
Todas as composições descritas e reivindicadas neste relatóriopodem ser feitas e executadas sem experimentação desnecessária à luz dapresente descrição. Embora as composições e os métodos desta invençãotenham sido descritos em termos de modalidades preferidas, será aparentepara os versados na técnica que é possível aplicar variações às composi-ções e às etapas ou à seqüência de etapas do método descrito neste relató-rio sem que se afaste do conceito, espírito e escopo da invenção. Mais es-pecificamente, será aparente que certos agentes que são quimicamente efisiologicamente relacionados podem substituir os agentes descritos nestainvenção sendo obtidos os mesmos resultados ou resultados semelhantes.Todos esses substitutos e modificações aparentes para os versados na téc-nica são considerados dentro do espírito, escopo e conceito da invençãoconforme definida pelas reivindicações anexas.
REFERÊNCIAS
As referências a seguir, na medida em que oferecem procedi-mentos exemplificativos ou outros detalhes suplementares àqueles apresen-tados nesta invenção, estão especificamente aqui incorporados a título dereferência.
Patente US 6.433.018
Patente US 6.420.338
Patente US 6.426.366
Arbel et ai, Am. J. Obstet. Gynecol., 188(5): 1283-90, 2003.
Bharti et ai, J. Immunol., 171(7):3863-3871, 2003.Burdelya et ai, Mol. Câncer Ther., 1(11):893-9, 2002.Catlett-Falcone etal., Immunity, 70(1 ):105-15, 1999.Chen etal., In Vitro, 18(1):24-34, 1982.Constantin etal., Eur. J. Immunol., 28(11):3523-9, 1998.Hallek et al., Blood, 91 (1 ):3-21, 1998.
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Satyamoorthy et al., Melanoma Res., 7(Suppl,2):S35-S42, 1997.Alas e Bo-navida, Clin. CancerRes., 9(1 ):316-26, 2003.Selvanayagam etal., Blood, 71(1):30-5, 1988.Verma etal., CâncerMetastasis Rev., 22(4):423-34, 2003.Vezeridis etal., Câncer, 69(8):2060-2063, 1992.Vezeridis etal., J. Surg. Res., 48(1):51-55, 1990.
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Claims (97)

1. Composto selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 63</formula>onde R1 é -H ou ciano e R2 é C3-C7-cicloalquila substituída por heteroátomoou não-substituído por heteroátomo;<formula>formula see original document page 63</formula>onde X1 é halo e R3 é C1-C7-cicloalquila, C6-C10-arila, ou C7-C10-aralquilasubstituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo;<formula>formula see original document page 63</formula>onde X2 é halo e R4 é hidróxi ou C1-C10-acilóxi substituído por heteroátomoou não-substituído por heteroátomo;<formula>formula see original document page 63</formula>onde:X3 é halo ou C1-C10-alquila ou C1-C10-alcóxi substituído por heteroátomo ounão-substituído por heteroátomo,Rs é -H ou ciano, eR6 é C1-C10-alquila, C1-C7-cicloalquila, C1-C10-acilóxi, C6-Cicrarila1 ou C7-C10-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo;<formula>formula see original document page 64</formula>onde:X4 é halo ou C1-C-10-alquila ou C1-C10-alcóxi substituído por heteroátomo ounão-substituído por heteroátomo,R7 é-H ou ciano, eR8 é C1-C10-alquila, C1-C7-cicloalquila, C1-C10-acilóxi, C6-C10-arila, ou C7-C10-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo;<formula>formula see original document page 64</formula>onde:X5 é C1-C10-alquila ou C1-C-10-alcóxi substituído por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo,R9 é-H ou ciano, eR10 é C1-C10-alquila, C1-C7-cicloalquila, C1-C10-acilóxi, C6-C10-arila, ou C7-C10-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroáto-mo;<formula>formula see original document page 64</formula>(VII),onde:A é-C(O)-ou-S(O2)-, eX6 é halo ou C1-C10-alquila ou C1-C10-alcóxi substituído por heteroátomo ounão-substituído por heteroátomo,R11 é C1-C10-alquila, C1-C7-CiCloalquila, C1-C10-acilóxi, C6-C10-arila, ou C7-C10-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroáto-mo;<formula>formula see original document page 65</formula>onde:R12 é ciclododecila, imidazoíla, ou ciclohexenila,R13 é -H ou C1-C10-alquila, C1-C7-cicloalquila, C1-C10-acilóxi, C6-C10-arila, ouC7-C10-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroá-tomo; e<formula>formula see original document page 65</formula>onde:X7 é halo ou CrCio-alquila ou C1-C10-alcóxi substituído por heteroátomo ounão-substituído por heteroátomo,R14 é<formula>formula see original document page 65</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, amina-N-óxidos, imina-N-óxidos, tautômeros, e isômeros óticos do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R2 é sele-cionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ci-clohexila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é sele-cionado do grupo que consiste em fenila, benzila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila e ciclohexila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Xi ou X2 éselecionado do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br e -I.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R4 é sele-cionado do grupo que consiste em hidróxi, acetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde X3 ou X4 éselecionado do grupo que consiste em metóxi, -F1 -Cl, -Br e -I.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R6 ou Rs éselecionado do grupo que consiste em metila e ciclopropila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde X5 é sele-cionado do grupo que consiste em metila e acetoximetila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde A é -S(O2)-.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 66</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 66</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 66</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 66</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 67</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 67</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:substancialmente livre de similares enantiômeros.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 67</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 67</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 67</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 68</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 68</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 68</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 68</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 68</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 68</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmu-Ia:<formula>formula see original document page 69</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 69</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 69</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 69</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 69</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 69</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 70</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 70</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 70</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo afórmula:<formula>formula see original document page 70</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 70</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 70</formula>
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 71</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 71</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 71</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 71</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
42. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo afórmula:<formula>formula see original document page 71</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
43. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 71</formula>
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 72</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
45. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 72</formula>substancialmente livre de similares enantiômeros.
46. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 72</formula>
47. Composto compreendendo a fórmula química:<formula>formula see original document page 72</formula>onde:A é selecionado do grupo que consiste em -C(O)- e -SO2-;R1 é selecionado do grupo que consiste em: ciclododecila,<formula>formula see original document page 73</formula>onde:X1l X2, X3, e X4, são cada um independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, halo, alquila, alcoxila, acetoxila, alquilacetoxila,-OH1 trihalometila, e -NO2;Y1 é selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -NO2; eR2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, al-cóxi, alquilarila, halo, hidrogênio, -OH, -NO2, alquiniléter, amino, -SH, e -NH2;R3 é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 73</formula>onde Z3 é uma alquila divalente; eonde mi=1, 2, 3, ou 4; eR4 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, -CN, amina substi-tuída, -CH2S-alquila, alquila, e -CH2N3;onde:R5 e R6 são cada um independentemente selecionados do grupo que con-siste em:<formula>formula see original document page 74</formula>monossacarídeo, derivado de monossacarídeo, polissacarídeo, derivado depolissacarídeo, arila e alquilarila;Z é selecionado do grupo que consiste em -NH,-S-, e -O-, eX5 e X6 são cada um independentemente selecionados do grupo que consis-te em hidrogênio, alquila superior, alquila inferior, cicloalquila, cicloarilalquila,alquilarila, arila, alcoxila, hidroxila, hidroxilalquila, alquiléster, alquilésteralqui-la, alquilacetoxila, ou ariloxila;com a condição de que se R4 = -CN, amina substituída, -CH2S-alquila, alqui-la, ou -CH2N3, então R1 é selecionado do grupo que consiste em: ciclodode-<formula>formula see original document page 74</formula>cila,<formula>formula see original document page 75</formula>R3 é:<formula>formula see original document page 75</formula>onde X5 ou Χ6 é alquila superior, hidroxila, arila, alcoxila, ariloxila; cicloalqui-la, cicloarilalquila, alquilarila, alquiléster, alquilésteralquila, alquilacetóxi, ouariloxila.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde FU é -CN.
49. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde FU é hi-drogênio.
50. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde R2 é hi-drogênio.
51. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde Z3 é -C2H4-.
52. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde Ri é se-lecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 76</formula>
53. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde R1 é:<formula>formula see original document page 76</formula>
54. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde R1 é:<formula>formula see original document page 76</formula>
55. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde R1 é:<formula>formula see original document page 76</formula>
56. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde R1 é:<formula>formula see original document page 76</formula>
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, onde X1 é um halo.
58. Composto de acordo com a reivindicação 57, onde o halo éBr.
59. Composto de acordo com a reivindicação 57, onde o halo é -Cl.
60. Composto de acordo com a reivindicação 56, onde Xi é al-quila.
61. Composto de acordo com a reivindicação 60, onde a alquilaé -CH3.
62. Composto de acordo com a reivindicação 56, onde Xi é al-quilacetoxila.
63.Composto de acordo com a reivindicacao 47, onde R1 e:
64. Composto de acordo com a reivindicação 63, onde Xi é ha-lo.
65. Composto de acordo com a reivindicação 64, onde o halo é -F.
66. Composto de acordo com a reivindicação 64, onde o halo é -Br.
67. Composto de acordo com a reivindicação 63, onde Xi é me-tóxi.
68. Composto de acordo com a reivindicação 63, onde X2 é umhalo.
69. Composto de acordo com a reivindicação 68, onde o halo é -Br.
70. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde Ri é:<formula>formula see original document page 78</formula>
71. Composto de acordo com a reivindicação 70, onde Xi é ha-
72. Composto de acordo com a reivindicação 71, onde o halo é -
73. Composto de acordo com a reivindicação 71, onde o halo é
74. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde A é -
75. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde A é -SO2-
76. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde Z é -NH-.
77. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde Z é -O-.
78. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde A é -C(O)- e Z é -NH-.
79. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde A é -C(O)- e Z é -O-.
80. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde A é -SO2-eZé-NH-.
81. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde Ffe é se-lecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 78</formula>
82. Composto de acordo com a reivindicação 81, onde qualquerum de X5 ou X6 é independentemente ou junto selecionado do grupo queconsiste em: hidrogênio, ciclopropila, ciclobutila, -CH3, -CH2OH, ciclopentila,-CH2OAc, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH2C6H5, ciclohexila e arila.
83. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde R5 é:<formula>formula see original document page 79</formula>
84. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde R5 é se-lecionado do grupo que consiste em uma alquilarila tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 79</formula>onde m=0, 1,2,3, 4, 5, 6, ou 7 e onde X5 e X6 são cada um independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e alquila, eonde R7, R8, R9, R10, e R11 são cada um independentemente selecionadosdo grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, alcóxi, -OH, trihalometila,e -NO2.
85. Composto de acordo com a reivindicação 47, onde R5 é se-lecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 80</formula>
86. Método para tratar uma doença proliferativa celular compre-endendo administrar a um indivíduo uma quantidade de um primeiro com-posto eficaz para tratar a doença proliferativa celular, onde o primeiro com-posto é ácido caféico, o éster benzílico de ácido caféico, ou um compostocomo definido na reivindicação 1 ou 47.
87. Método de acordo com a reivindicação 86, onde o indivíduoé um mamífero.
88. Método de acordo com a reivindicação 87, onde o mamíferoé um ser humano.
89. Método de acordo com a reivindicação 86, onde o primeirocomposto está compreendido em um excipiente, diluente ou veículo farma-ceuticamente aceitável.
90. Método de acordo com a reivindicação 86, onde a doençaproliferativa celular é câncer.
91. Método de acordo com a reivindicação 90, onde o câncer émelanoma, câncer de pulmão de não-pequenas células, câncer de pulmãode células pequenas, câncer de pulmão, hepatocarcinoma, retinoblastoma,astrocitoma, glioblastoma, leucemia, câncer de sangue, cérebro, pele, olho,língua, gengiva, neuroblastoma, câncer de cabeça, pescoço, mama, pân-creas, rim, osso, testículo, ovário, mesotelioma, câncer cervical, gastrointes-tinal, linfoma, câncer de cólon, ou bexiga.
92. Método de acordo com a reivindicação 86, onde a doençaproliferativa celular é artrite reumatóide, doença do intestino inflamado, os-teoartrite, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusãovascular, restenose, artrosclerose, uma lesão pré-neoplásica, carcinoma insitu, Ieucoplaquia pilosa oral, ou psoríase.
93. Método de acordo com a reivindicação 86, onde a ativaçãode STAT3 é reduzida em uma célula do indivíduo.
94. Método de acordo com a reivindicação 86, onde a expressãode c-myc é reduzida em uma célula do indivíduo.
95. Método de acordo com a reivindicação 86, onde o primeirocomposto é administrado em combinação com quantidade terapeuticamenterelevante de um segundo composto.
96. Método de acordo com a reivindicação 95, onde o segundocomposto é um composto anticâncer.
97. Método de acordo com a reivindicação 86, onde o primeirocomposto é administrado em combinação com uma cirurgia, uma terapia porradiação, ou uma terapia genética.
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