BRPI0709916B1 - Drogas anticâncer associadas ao ácido caféico biodisponível por via oral e uso das referidas drogas - Google Patents

Drogas anticâncer associadas ao ácido caféico biodisponível por via oral e uso das referidas drogas Download PDF

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Izabela Fokt
Slawomir Szymanski
Timothy Madden
Jeffrey Myers
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Abstract

drogas anticancer associadas ao ácido caféico biodisponível por via oral e uso das referidas drogas. a presente invenção refere-se a compostos e seu uso para tratar doenças proliferativas celulares tais como câncer. os compostos da presente invenção apresentam potência significativa como inibidores das vias de jak2/stat3 e alvos a jusante e inibem o crescimento e a sobrevivência de linhagens de células cancerosas.

Description

Antecedentes da Invenção
[0001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade para Pedido Provisório US Série N° 60/744.105, depositado em 31 de março de 2006, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência.
[0002] O governo norte-americano é titular dos direitos à presente invenção em conformidade com o subsídio do National Institute of Health através da concessão número CA101936.
1. Campo da Invenção
[0003] A presente invenção refere-se de um modo geral ao tratamento de doenças prol iterativas celulares tais como câncer. Mais particularmente, ela se refere-se ao ácido caféico e análogos afins úteis para o tratamento de doenças prol iterativas celulares tais como câncer, métodos de síntese desses compostos, e métodos de tratamento empregando esses compostos.
2. Descrição da Técnica relacionada
[0004] O composto AG490 é um inibidor de quinase que inibe quinase Janus 2/transdutor e ativador de sinal da via de sinalização da transcrição-3 (Jak2/STAT3). O AG490 pertence a um grupo de compostos definido pelo produto natural primitivo ácido caféico e seus derivados naturais como éster benzílico do ácido caféico.
Figure img0001
[0005] A inibição alvejada da via de Jak2/STAT3 com análogos de ácido caféico tais como AG490 inibe o crescimento de células tumorosas e aumenta a sensibilidade aos estímulos apoptóticos; assim sendo, os inibidores desta via possivelmente representam terápicos em potencial para a terapia contra o câncer (Catlett-Falcone et al., 1999; Alas & Bonavida, 2003; Burdelya etal., 2002). O AG490 não seria considerado uma molécula semelhante à droga devido a sua instabilidade em matrizes biolóficas (sangue, tecidos etc.) e uma falta de potência (Kondo, et al., 2007; Burdelya et al., 2002; Meydan et al., 1996; Constantin et al., 1998). A ativação à base de receptor ou direta da via de Jak2/STAT3 por estimulantes tais como EGF, scr, e IL-6 (múltiplas interleucinas e citoquinas) promovendo a sobrevivência, proliferação e angiogênese de tumores humanos (Bharti et al.,Verma et al., Kerr et al.), requer inibidores mais potentes e mais estáveis que o AG490 para ter potencial como drogas anticâncer.
[0006] As vias de sinalização de Jak2/STAT3 participam na progressão de várias malignidades. A STAT3 é constitutivamente ativada no carcinoma de pâncreas, glioblastoma multiforme, e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, entre similares, e foi mostrado que sua ativação afeta a expressão de VEGF, a angiogênese, o crescimento do tumor, e a metástase in vivo. Como tal, STAT3 pode ser um alvo excelente para o desenvolvimento de drogas (Yu & Jove, 2004). Atualmente não se encontram disponíveis inibidores eficazes.
[0007] AG490, um análogo do ácido caféico, é às vezes denominado descritivamente de tirfostina. A Patente US N° 6.426.366 e a Publicação de Patente US N° 2003/0013748 descrevem compostos que possuem semelhanças estruturais com o AG490.
[0008] O AG490, no entanto, possui atividade limitada em estudos animais e deve ser usado em concentrações altas (~ 50 a 100 pM) para obter inibição da sinalização de Jak2/STAT3 e efeitos antitumorais. Esta baixa potência do AG490 não é suficiente para garantir uma investigação clínica deste composto para o tratamento de câncer (Burdelya et al., 2002; Meydan et al., 1996; Constantin et al., 1998). Portanto são necessários terápicos que apresentem efeitos antiproliferatives fortes através de um mecanismo semelhante em concentrações terapêuticas mais baixas.
Sumário da Invenção
[0009] A presente invenção supera as limitações da técnica fornecendo compostos que apresentam perfis farmacológicos melhorados (por exemplo, bioestabilidade, biodisponibilidade, penetração no tecido melhorada, farmacocinética aperfeiçoada, potência aumentada) quando comparados com o AG490 e similares compostos que são estruturalmente relacionados ao ácido caféico; esses compostos bloqueiam a ativação de Jak2/STAT3 mediada pela IL-6 em concentrações micromolares baixas e suprimem a sinalização antiapoptótica, proangiogênica e promotora de proliferação a jusante associada. A presente invenção envolve compostos que são úteis como drogas antitumorais e/ou quimioterapêuticas, métodos de síntese desses compostos, e métodos de uso desses compostos para tratar pacientes com câncer.
[00010] Descrita nesta invenção encontra-se uma nova classe de compostos que inibe a fosforilação de Jak2 e STAT3 e muitos de seus alvos a jusante relacionados. Ela também inibe potentemente o crescimento tumoral in vitro e in vivo. Ao contrário do AG490, os compostos da presente invenção, por exemplo os análogos do ácido caféico com substituintes cicloalquila (vide abaixo), são altamente ativos contra uma variedades de cânceres incluindo tumores do pâncreas, tais como Colo357-FG, tumores do cérebro, tais como U87- MG , D54, U251 e linhagens de células-tronco cancerosas de glioblastoma multiforme, e tumores da cabeça e pescoço, incluindo linhagens de células cancerosas de carcinoma de células escamosas. Estes compostos inibem a ativação de STAT3 constitutiva e estimulada por IL-6, EGF; suprimiram a expressão de Bcl-2, Bcl-XL, survivina, e Mcl-1; e induziram a apoptose, todos em concentrações micromolares baixas.
[00011] Um aspecto da presente invenção fornece compostos de acordo com as fórmulas estruturais mostradas na Tabela 1. Tabela 1: Exemplos de diferentes tipos de análogos do ácido caféico:
Figure img0002
[00012] Em certos aspectos da invenção, as estruturas químicas mostradas na Tabela 1 podem ser definidas da seguinte maneira: Ri é -H ou ciano e R2 é Cs-Cy-cicloalquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; Xi é halo e R3 é Ci-Cz-cicloalquila, Ce-Cw-arila, ou Cz-Cw-aralquila substituída por heteroátomo ou não- substituído por heteroátomo; X2 é halo e R4 é hidróxi ou Ci-Cw-acilóxi substituído por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; X3 é halo ou Ci-Cw-alquila ou Ci-Cw-alcóxi substituído por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; Rs é -H ou ciano, e Re é C1-C10- alquila, Ci-Cycicloalquila, Ci-Cw-acilóxi, Ce-Cw-arila, ou CyCw- aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; X4 é halo ou Ci-Cio-alquila ou Ci-Cw-alcóxi substituído por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; R7 é -H ou ciano, Rs é Ci-Cw-alquila, Ci-Cycicloalquila, Ci-Cw-acilóxi, Ce-Cw-arila, ou CyCw-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; Xs é Ci-Cw-alquila ou Ci-Cw-alcóxi substituído por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; R9 é -H ou ciano; Rw é Ci-Cw-alquila, Ci-C?-cicloalquila, Ci-Cw-acilóxi, Ce-Cw-arila, ou C7- Cw-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; A é -C(O)- ou -S(θ2)-; Xe é halo ou Ci-Cw-alquila ou C-i-Cw-alcóxi substituído por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; Rn é Ci-Cw-alquila, Ci-C7-cicloalquila, Ci-Cw-acilóxi, Ce-Cw-arila, ou C7-Cw-aralquila substituída por heteroátomo ou não- substituído por heteroátomo; R12 é ciclododecila, imidazoíla, ou ciclohexenila; Rw é -H ou Ci-Cw-alquila, Ci-C7-cicloalquila, Ci-Cw- acilóxi, Ce-Cw-arila, ou C7-Cw-aralquila substituída por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; X7 é halo ou Ci-Cw-alquila ou CwCw-alcóxi substituído por heteroátomo ou não-substituído por heteroátomo; R14 é:
Figure img0003
[00013] Outros aspectos da invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, amina-N-óxidos, imina-N- óxidos, tautômeros, e isômeros óticos dos compostos descritos acima e em todo este pedido.
[00014] Em certas modalidades R2 pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em outras modalidades R3 pode ser fenila, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em ainda outras modalidades, Xi ou X2 pode ser -F, -Cl, -Br or -I. Em ainda outras modalidades, R4 pode ser hidróxi, acetóxi ou 2,2- dimetilpropionilóxi. Em ainda outras modalidades, X3 ou X4 pode ser metóxi, -F, -Cl, -Br ou -I. Em algumas modalidades, RΘ OU RSpode ser metila ou ciclopropila. Em certos aspectos, X5 pode ser metila ou acetoximetila.
[00015] Os compostos mostrados na Tabela 2 são exemplos específicos dos compostos fornecidos por esta invenção: Tabela 2: Exemplos adicionados de análogos do ácido caféico.
Figure img0004
Figure img0005
Figure img0006
Figure img0007
[00016] Alguns dos compostos na Tabela 2 estão mostrados como enantiômeros ou diastereômeros simples. A invenção fornece todos os estereoisômeros possíveis de qualquer um dos compostos mostrados na Tabela 2 acima, assim como daqueles descritos em todo o pedido. Em algumas modalidades, o composto fornecido será um enantiômero simples substancialmente livre de similares estereoisômeros. Em outras modalidades, o composto será uma mistura de diferentes estereoisômeros, onde cada estereoisômero tem a mesma fórmula molecular. Em algumas dessas modalidades, a invenção fornece uma mistura racêmica de uma dada fórmula molecular.
[00017] Um outro aspecto da invenção compreende compostos tendo a fórmula:
Figure img0008
onde A é -C(O)- ou -SO2-. Em certas modalidades Ri é ciclododecila,
Figure img0009
[00018] Em algumas dessas modalidades, Xi, X2, X3, θ X4, sao cada um independentemente hidrogênio, halo, alquila, alcoxila, acetoxila, alquilacetoxila, -OH, trihalometila, ou -NO2; Yi θ hal0’-0H or -NO2; e R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, halo, hidrogênio, -OH, -NO2, alquiniléter, amino, -SH, ou -NH2; R3 é:
Figure img0010
onde Z3 pode ser uma alquila divalente; e onde mi=1, 2. 3, ou 4, e R4 pode ser hidrogênio, -CN, amina substituída, -ChhS-alquila, alquila, ou -CH2N3. Em algumas dessas modalidades, Rs θ sao cada um independentemente:
Figure img0011
monossacarídeo, derivado de monossacarídeo, polissacarídeo, derivado de polissacarídeo, arila ou aralquila; Z é selecionado do grupo que consiste em -NH, -S-, e -O-, e Xs e Xe são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila superior, alquila inferior, cicloalquila, cicloarilalquila, aralquila, arila, alcoxila, hidroxila, hidroxilalquila, alquiléster, alquilesteralquila, alquilacetoxila, ou ariloxila; com a condição de que se R4 = -CN, amina substituída, -CFkS-alquila, alquila, ou -CH2N3, então R1 é selecionado do grupo que consiste em: ciclododecila,
Figure img0012
[00019] Em outras modalidades,R3 é:
Figure img0013
onde Xs ou X6 é alquila superior, hidroxila, arila, alcoxila, ariloxila; cicloalquila, cicloarilalquila, aralquila, alquiléster, alquilésteralquila, alquilacetóxi, ou ariloxila.
[00020] Em modalidades específicas, Z3 pode ser -C2H4-. Em alguns exemplos, Xi, X2, X3, e X4, são cada um independentemente -F, -Cl, -Br, -CH3, metóxi ou alquilacetoxila. Em outras modalidades, Xs ou X6 é independentemente hidrogênio, ciclopropila, ciclobutila, -CH3, - CH2OH, ciclopentila, -CH2OAC, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH2C6H5, ciclohexila ou arila.
[00021] Em outras modalidades, R5 é um aralquila tendo a estrutura:
Figure img0014
uma arila tendo a estrutura:
Figure img0015
onde m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 e onde Xs e Xe são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila, e onde R?, Rs, RΘ>RIO, e ^11 sθ° cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, alcóxi, -OH, trihalometila, e -NO2.
[00022] Um método de tratamento de uma doença proliferativa celular compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade de um primeiro composto eficaz para tratar a doença proliferativa celular, onde 0 primeiro composto é ácido caféico, 0 éster benzílico de ácido caféico, ou um dos compostos da presente invenção, tal como um composto de acordo com a Tabela 1 ou um composto mostrado na Tabela 2.
[00023] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença proliferativa celular compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro composto da presente invenção a um indivíduo. O indivíduo pode ser um mamífero, e o mamífero pode ser um ser humano. O primeiro composto pode estar compreendido em um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A doença proliferativa celular pode ser câncer. O câncer pode ser melanoma, câncer de pulmão de não-pequenas células, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma, glioblastoma, leucemia, câncer de sangue, cérebro, pele, olho, língua, gengiva, neuroblastoma, câncer de cabeça, pescoço, mama, pâncreas, rim, osso, testículo, ovácio mesotelioma, câncer cervical, gastrointestinal, linfoma, câncer de cólon, ou bexiga.
[00024] A doença proliferativa celular pode ser artrite reumatóide, doença do intestino inflamado, osteoartrite, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusão vascular, restenose, arterosclerose, uma lesão pré-neoplásica, carcinoma in situ, leucoplaquia pilosa oral, ou psoríase e as formas variantes de psoríase incluindo artrite psoriática, outras condições inflamatórias da pele tais como urticária, excema, dermatite atópica, granuloma anular, angiomas, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno, dermatite seborréica, rosácea, outros distúrbios autoimunes hiperativos tais como artrite reumatóide, hepatite ativa crônica, tireoidite de Hashimoto, lúpus, distúrbios do tecido conjuntivo, distúrbios mistos do tecido conjuntivo, e doenças inflamatórias neurológicas tais como esclerose múltipla, leucoencefalite inflamatória.
[00025] Em certas modalidades, a ativação de STAT3 é reduzida em uma célula do indivíduo. A expressão de c-myc pode ser reduzida em uma célula do indivíduo. O primeiro composto pode ser administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente relevante de um segundo composto. O segundo composto pode ser um composto anticâncer. O primeiro composto pode ser administrado em combinação com uma cirurgia, uma radioterapia, ou uma terapia gênica.
[00026] Qualquer modalidade discutida neste relatório com relação a um aspecto da invenção também se aplica a outros aspectos da invenção, a menos que especificamente observado.
[00027] O termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui o desvio de erro padrão para o dispositivo ou método sendo empregado para determinar o valor. O uso do termo "ou" nas reivindicações é usado para indicar "e/ou" a menos que explicitamente indicado para indicar as alternativas apenas ou as alternativas são mutuamente exclusivas, embora a descrição suporte a definição de que indica alternativas apenas e a "e/ou". Quando usado junto com a palavra "compreendendo" ou outra linguagem aberta nas reivindicações, as palavras "um" e "uma" indicam "um ou mais", a menos que especificamente observado. Os termos "compreendem", "têm" e "incluem" são verbos de ligação de terminação aberta. Quaisquer formas ou tempos de um ou mais desses verbos, tais como "compreende", "compreendendo", "tem", "tendo", "inclui" e "incluindo" também são de terminação aberta. Por exemplo, qualquer método que "compreende", "tem" ou "inclui" uma ou mais etapas não está limitado a possuir somente aquela uma ou mais etapas e também cobre outras etapas não mencionadas. Da mesma forma, qualquer planta que "compreende", "tem" ou "inclui" um ou mais traços não está limitada a possuir aquele um ou mais traços e cobre similares traços não mencionados.
[00028] Os termos "inibição", "redução" ou "prevenção", ou qualquer variações destes termos, quando usados nas reivindicações e/ou no relatório descritivo incluem qualquer redução mensurável ou inibição completa para obter um resultado desejado.
[00029] O termo "eficaz", quando este termo é usado no relatório descritivo e/ou nas reivindicações, significa adequado para obter um resultado desejado, esperado, ou pretendido.
[00030] Conforme usado neste relatório, predominantemente um enantiômero ou substancialmente livre de similares isômeros óticos significa que o composto contém pelo menos 95% de um enantiômero, ou mais preferivelmente pelo menos 98% de um enantiômero, ou ainda mais preferivelmente pelo menos 99% de um enantiômero.
[00031] Outros objetivos, aspectos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão aparentes a partir da descrição detalhada a seguir. Deve ficar entendido, no entanto, que a descrição detalhada e quaisquer exemplos específicos oferecidos, apesar de indicar modalidades específicas da invenção, são dados a título ilustrativo apenas, uma vez que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da invenção tornar-se-ão aparentes para os pets a partir desta descrição detalhada.
Breve Descrição dos Desenhos
[00032] Os desenhos a seguir fazem parte do presente relatório descritivo e estão incluídos para demonstrar melhor certos aspectos da presente invenção. A invenção pode ser melhor compreendida com referência a qualquer um ou mais desses desenhos junto com a descrição detalhada das modalidades específicas apresentadas neste relatório.
[00033] FIG. 1: Inibição de STAT3 constitutivamente ativada em células Colo357-FG WP1066 e WP1193. Manchas do oeste de STAT3 fosforilado em Tyr705 e STAT3 total.
[00034] FIG. 2: Curva de dose-resposta para WP1193 na presença de várias linhagens celulares. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiências em triplicata.
[00035] FIG. 3: Curva de dose-resposta para WP1145 na presença de várias linhagens celulares.
[00036] FIG. 4: Curva de dose-resposta para WP1163 na presença da linhagem celular U87.
[00037] FIG. 5: Curva de dose-resposta para WP1164 na presença da linhagem celular U87.
[00038] FIG. 6: Curva de dose-resposta para WP1164 na presença de da linhagem celular Colo357-FG.
[00039] FIG. 7: Curva de dose-resposta para WP1166 na presença da linhagem celular U87.
[00040] FIG. 8: Curva de dose-resposta para WP1167 na presença da linhagem celular U87.
[00041] FIG. 9: Curva de dose-resposta para WP1168 na presença da linhagem celular U87.
[00042] FIG. 10: Curva de dose-resposta para WP1169 na presença da linhagem celular U87.
[00043] FIG. 11: Curva de dose-resposta para WP1229 na presença das linhagens celulares U87 e FG.
[00044] FIG. 12: Curva de dose-resposta para WP1229 na presença da linhagem celular U87.
[00045] FIG. 13: Curva de dose-resposta para WP1146 na presença da linhagem celular U87. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiências em triplicata.
[00046] FIG. 14: Curva de dose-resposta para WP1267 na presença de da linhagem celular Colo357-FG. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiências em triplicata.
[00047] FIG. 15: Curva de dose-resposta para WP1267 na presença da linhagem celular U87. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiências em triplicata.
[00048] FIG. 16: Curva de dose-resposta para WP1268 na presença de da linhagem celular Colo357-FG. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiências em triplicata.
[00049] FIG. 17: Curva de dose-resposta para WP1268 na presença da linhagem celular U87. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiências em triplicata.
[00050] FIG. 18: Curva de dose-resposta para WP1269 na presença da linhagem celular U87. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiências em triplicata.
[00051] FIG. 19: Curva de dose-resposta para WP1269 na presença de da linhagem celular Colo357-FG. Os valores são a média ± s.d. (barras de erro) de experiências em triplicata
[00052] FIG. 20: Curva de dose-resposta para WP1282 na presença de da linhagem celular Colo357-FG.
[00053] FIG. 21: Curva de dose-resposta presença da linhagem celular U87. para WP1282 na
[00054] FIG. 22: Curva de dose-resposta para WP1283 na presença de da linhagem celular Colo357-FG.
[00055] FIG. 23: Curva de dose-resposta presença da linhagem celular U87. para WP1283 na
[00056] FIG. 24: Curva de dose-resposta para WP1284 na presença da linhagem celular U87.
[00057] FIG. 25: Curva de dose-resposta para WP1284 na presença de da linhagem celular Colo357-FG.
[00058] FIG. 26: Curva de dose-resposta presença da linhagem celular U87. para WP1285 na
[00059] FIG. 27: Curva de dose-resposta para WP1285 na presença de da linhagem celular Colo357-FG.
[00060] FIG. 28: Curva de dose-resposta para WP1286 na presença da linhagem celular U87.
[00061] FIG. 29: Curva de dose-resposta presença de da linhagem celular Colo357-FG. para WP1286 na
[00062] FIG. 30: Curva de dose-resposta para WP1293 na presença de da linhagem celular Colo357-FG.
[00063] FIG. 31: Curva de dose-resposta para WP1293 na presença da linhagem celular U87.
[00064] FIG. 32: Curva de dose-resposta para WP1302 na presença da linhagem celular U87.
[00065] FIG. 33: Curva de dose-resposta para WP1302 na presença de da linhagem celular Colo357-FG.
[00066] FIG. 34: O composto WP1193 inibe a forsofrilação de STAT3 de forma mais potente que o WP1066. O gráfico mostra sobrevivência (% de controle) vs. concentração em unidades micromolares.
Descrição de Modalidades Ilustrativas I . A Presente Invenção
[00067] Estudos anteriores demonstraram que as vias de citoquina que ativam fatores de transcrição (por exemplo, NF-KB, STAT3) são desreguladas ou ativadas por lesões genéticas ou mecanismos autócrinos/parácrinos em vários tipos de tumor (Hallek et al., 1998; Hideshima et al., 2002). Essas vias contribuem para a tumorigenicidade e evolução de câncer. Na presente invenção, foram sintetizados novos compostos, e rastreamento in vitrorevelaram que esses compostos podem bloquear a ativação de STAT3 mediada por IL-6 em concentrações baixas (~ 1 pM). comparados com o AG490, esses compostos são significativamente mais potentes (20 a 50 vezes) em células tumorosas para inibir a sinalização de Jak2/STAT3 em células tratadas com IL-6. Esses compostos também podem induzir a apoptose em uma ampla gama de células tumorosas sólidas e hematológicas em concentrações que são equiparáveis a sua atividade infra-reguladora da via Jak2/STAT3. A presente invenção apresenta compostos que inativam os genes e as vias de sinalização importantes para a sobrevivência e evolução de células tumorosas, e esses compostos podem ser usados isolados ou em combinação com outros agentes para o tratamento de câncer.
II .Definições Químicas
[00068] Conforme usado neste relatório, o termo "amino"significa - NH2; o termo "nitro" significa -NO2; 0 termo "halo" designa -F, -Cl, -Br ou -I; 0 termo "mercapto"significa -SH; 0 termo "ciano" significa -CN; 0 termo "silila" significa -SÍH3, e 0 termo "hidróxi" significa -OH.
[00069] Um "alcano"refere-se a um hidrocarboneto ramificado ou não ramificado acíclico, em muitos casos tendo a fórmula geral CnH2n+2. Um "alquila"refere-se a um grupo univalente derivado de um alcano por remoção de um átomo de hidrogênio de qualquer átomo de carbono tendo portanto a fórmula -CnH2n+i em muitos casos. Os grupos alquila, seja de cadeia reta ou de cadeia ramificada, podem ser substituídos com grupo alquila acíclico, cicloalquila, ou alquila cíclicos adicionais. O grupo pode ser substituído por heteroátomos ou não- substituído por heteroátomos, vide abaixo. De preferência, 0 grupo alquila tem 1 a 12 carbonos. Mais preferivelmente, ele é uma alquila inferior tendo 1 a 7 carbonos, mais preferivelmente 1 a 4 carbonos. Uma alquila superior tem 8 ou mais átomos de carbono. Um "alquila divalente"refere-se a um grupo divalente derivado de um alcano por remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono {por exemplo metileno, etilideno, propilideno) ou de átomos de carbono diferentes (por exemplo -C2H4-).
[00070] Um "cicloalcano"refere-se a um hidrocarboneto monocíclico saturado com ou sem cadeias laterais.
[00071] Um "cicloalquila"refere-se a um grupo univalente derivado de um cicloalcano por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel.
[00072] O termo "substituído por heteroátomo", quando usado para modificar uma classe de radicais orgânicos (por exemplo alquila, arila, acila, etc.), significa que um, ou mais de um, átomo de hidrogênio daquele radical fora substituído por um heteroátomo, ou um grupo contendo heteroátomos. Exemplos de heteroátomos e grupos contendo heteroátomos incluem: hidróxi, ciano, alcóxi, =0, =S, -NO2, - N(CHS)2,amino, ou -SH. Radicais orgânicos substituídos com heteroátomos específicos estão definidos de forma mais completa abaixo.
[00073] O termo "não-substituído por heteroátomo", quando usado para modificar uma classe de radicais orgânicos (por exemplo alquila, arila, acila, etc.) significa que nenhum dos átomos de hidrogênio daquele radical fora substituído por um heteroátomo ou um grupo contendo heteroátomo. A substituição de um átomo de hidrogênio por um átomo de carbono, ou um grupo consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, não é suficiente para fazer um grupo substituído por heteroátomo. Por exemplo, 0 grupo -CeH4C=CH é um exemplo de um grupo arila não-substituída por heteroátomo, ao passo que -C6H4F é um exemplo de um grupo arila substituída por heteroátomo. Radicais orgânicos não-substituídos com heteroátomo específicos estão definidos de forma mais completa abaixo.
[00074] O termo "Cn-alquila não-substituída por heteroátomo"refere-se a uma alquila, tendo ainda um total de n átomos de carbono, todos eles sendo não aromáticos, 3 ou mais átomos de hidrogênio, e nenhum heteroátomo. Por exemplo, um Ci-Cw-alquila não-substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos, -CH3, ciclopropilmetila, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, e -CH2C(CH3)3 são todos exemplos de grupos alquila não-substituídas com heteroátomo.
[00075] O termo "Cn-alquila substituída por heteroátomo"refere-se a uma alquila, tendo ainda um total de n átomos de carbono, todos eles sendo não aromáticos, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroátomo, onde cada heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um Ci-Cw-alquila substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos a seguir são todos exemplos de grupos alquila substituída por heteroátomo: trifluormetila, -CH2F, -CH2CI, -CH2Br, -CH2OH, -CH2OCH3, - CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2OCH2CF3, - CH2OCOCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2CH3, - CH2N(CH3)CH2CH3, -CH2NHCH2CH2CH3, -CH2NHCH(CH3)2, - CH2OCH(CH2)2, -CH2NHCH(CH2)2, -CH2CH2NHCH(CH2)2, CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CH2CI, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, - CH2CH2OH, CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2NH2I -CH2CH2N(CH3)2, - CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2N(CH3)CH2CH3, CH2CH2NHCH2CH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, - CH2CH2NHCO2C(CH3)3, e -CH2Si(CH3)3.
[00076] O termo "Cn-cicloalquila não-substituída por heteroátomo" refere-se a um cicloalquila, tendo ainda um total de n átomos de carbono, todos eles sendo não aromáticos, 3 ou mais átomos de hidrogênio, e nenhum heteroátomo. Por exemplo, um Ci-Cio-cicloalquila não-substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos -CH(CH2)2 (ciclopropila), ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila, são todos exemplos de grupos cicloalquila não-substituída por heteroátomo.
[00077] O termo "Cn-cicloalquila substituída por heteroátomo" refere-se a um cicloalquila, tendo ainda um total de n átomos de carbono, todos eles sendo não aromáticos, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroátomo, onde cada heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um Ci-Cio-cicloalquila substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono.
[00078] O termo "Cn-alquenila não-substituída por heteroátomo", tendo uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, mas nenhuma ligação tripla carbono-carbono, um total de n átomos de carbono, três ou mais átomos de hidrogênio, e nenhum heteroátomo. Por exemplo, um C2-Cw-alquenila não-substituída por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquenila não-substituída por heteroátomo incluem: -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, - CH=CHCH2CH2CH3, -CH=CHCH(CH3)2, -CH=CHCH(CH2)2, CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, CH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2CH=CHCH(CH3)2, CH2CH=CHCH(CH2)2, e -CH=CH-C6H5.
[00079] O termo "Cn-alquenila substituída por heteroátomo"refere- se a um radical, tendo um único átomo de carbono não aromático com o ponto de ligação e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, mas nenhuma ligação tripla carbono-carbono, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de n átomos de carbono, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo, onde cada heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um C2-Cw-alquenila substituída por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono. Os grupos, -CH=CHF, - CH=CHCI e -CH=CHBr, são exemplos de grupos alquenila substituída por heteroátomo.
[00080] O termo "Cn-alquinila não-substituída por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono, um total de n átomos de carbono, pelo menos um átomo de hidrogênio, e nenhum heteroátomo. Por exemplo, um C2-Cw-alquinila não-substituída por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono. Os grupos, -C=CH, -C=CCH3, e -C=CC6H5 são exemplos de grupos alquinila não-substituída por heteroátomo.
[00081] O termo "Cn-alquinila substituída por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de carbono não aromático como o ponto de ligação e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, e tendo um total de n átomos de carbono, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo, onde cada heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um C2-Cw-alquinila substituída por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono. O grupo, -C=CSi(CH3)3, é um exemplo de um grupo alquinila substituída por heteroátomo.
[00082] O termo "Cn-arila não-substituída por heteroátomo" refere- se a um radical, tendo um único átomo de carbono como o ponto de ligação, onde o átomo de carbono faz parte de um estrutura de anel aromático contendo somente átomos de carbono, tendo ainda um total de n átomos de carbono, 5 ou mais átomos de hidrogênio, e nenhum heteroátomo. Por exemplo, um Ce-Cw-arila não-substituída por heteroátomo tem 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos arila não-substituída por heteroátomo incluem fenila, metilfenila, (dimetila)fenila, -C6H4CH2CH3, -C6H4CH2CH2CH3, -C6H4CH(CH3)2, - C6H4CH(CH2)2, -C6H3(CH3)CH2CH3, -C6H4CH=CH2, -C6H4CH=CHCH3I -CeH4C=CH, -C6H4C=CCH3, naftila, quinolila, indolila, e o radical derivado de bifenila. O termo "arila não-substituída por heteroátomo" inclui grupos arila carbocíclico, grupos biarila, e radicais derivados de hidrocarbonetos fundidos policíclicos (PAHs).
[00083] O termo "Cn-arila substituída por heteroátomo" refere-se a um radical, refere-se a um radical, tendo um único átomo de carbono aromático ou um único heteroátomo aromático como o ponto de ligação, tendo ainda um total de n átomos de carbono, pelo menos um átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo, e ainda onde cada heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um C1-C10- heteroarila não-substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo "arila substituída por heteroátomo" inclui grupos heteroarila e arila heterocíclico. Ele também inclui os grupos derivados dos compostos: pirrol, furano, alquinilfeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, e similares. Outros exemplos de grupos arila substituída por heteroátomo incluem os grupos: -C6H4F, -CeFkCI, -CeFkBr, -CeHJ, - C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H4OCH2CH3, -C6H4OCOCH3, -C6H4OC6H5, - C6H4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4NHCH2CH3, -C6H4CH2CI, -C6H4CH2Br, - C6H4CH2OH, -C6H4CH2OCOCH3, -C6H4CH2NH2, -C6H4N(CH3)2, - C6H4CH2CH2CI, -C6H4CH2CH2OH, -C6H4CH2CH2OCOCH3, C6H4CH2CH2NH2, -C6H4CH2CH=CH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, - C6H4C=CSi(CH3)3, -C6H4COH, -C6H4COCH3, -C6H4COCH2CH3, - C6H4COCH2CF3, -C6H4COC6H5, -C6H4CO2H, -C6H4CO2CH3, - C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3, -C6H4CON(CH3)2, furanila, thienila, piridila, pirrolila, pirimidila, pirazinila, e imidazoíla.
[00084] O termo "Cn-aralquila não-substituída por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo um único átomo de carbono saturado como 0 ponto de ligação, tendo ainda um total de n átomos de carbono, onde pelo menos 6 dos átomos de carbono formam uma estrutura de anel aromático contendo somente átomos de carbono, 7 ou mais átomos de hidrogênio, e nenhum heteroátomo. Por exemplo, um CyCio-aralquila não-substituída por heteroátomo tem 7 a 10 átomos de carbono. Um "aralquila" inclui uma alquila substituída por heteroátomo com um grupo arila. Exemplos de aralquila não- substituída por heteroátomo incluem fenilmetila (benzila) e feniletila.
[00085] O termo "Cn-aralquila substituída por heteroátomo" refere- se a um radical, tendo um único átomo de carbono saturado como o ponto de ligação, tendo ainda um total de n átomos de carbono, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo, onde pelo menos um dos átomos de carbono é incorporado em uma estrutura de anel aromático, e ainda onde cada heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, uma Cs-Cw-heteroaralquila substituída por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono.
[00086] O termo "Cn-acila não-substituída por heteroátomo" refere- se a um radical, tendo um único átomo de carbono de um grupo carbonila como o ponto de ligação, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de n átomos de carbono, 1 ou mais átomos de hidrogênio, um total de um átomo de oxigênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um C1-C10- acila não-substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos, -COH, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, - COCH(CH3)2, -COCH(CH2)2, -COC6H5, -COC6H4CH3, COC6H4CH2CH3, -COC6H4CH2CH2CH3, -COC6H4CH(CH3)2, COC6H4CH(CH2)2, e -COC6H3(CH3)2, são exemplos de grupos acila não-substituída por heteroátomo.
[00087] O termo "Cn-acila substituída por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de carbono como 0 ponto de ligação, 0 átomo de carbono sendo parte de um grupo carbonila, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de n átomos de carbono, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroátomo adicional além do oxigênio do grupo carbonila, onde cada heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um Ci-Cio-acila substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo acila substituída por heteroátomo inclui grupos carbamoíla, alquinilcarboxilato, e ácido alquinilcarboxílico. Os grupos, -COCH2CF3, -CO2H, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH(CH2)2, - CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, - CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)CH3, - CON(CH2CH3)2 e -CONHCH2CF3, são exemplos de grupos acila substituída por heteroátomo.
[00088] O termo "Cn-alcóxi não-substituído por heteroátomo"refere- se a um grupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é uma Cn-alquila não- substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Grupos alcóxi não-substituído por heteroátomo incluem: -OCH3, - OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, e -OCH(CH2)2.
[00089] O termo "Cn-alcóxi substituído por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é um Cn-alquila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Por exemplo, -OCH2CF3 é um grupo alcóxi substituído por heteroátomo.
[00090] O termo "Cn-alquenilóxi não-substituído por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é um Cn- alquenila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[00091] O termo "Cn-alquenilóxi substituído por heteroátomo"refere- se a um grupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é um Cn-alquenila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[00092] O termo "Cn-alquinilóxi não-substituído por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é um Cn- alquinila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[00093] O termo "Cn-alquinilóxi substituído por heteroátomo"refere- se a um grupo, tendo a estrutura -OR, na qual R é um Cn-alquinila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[00094] O termo "Cn-arilóxi não-substituído por heteroátomo"refere- se a um grupo, tendo a estrutura -OAr, na qual Ar é uma Cn-arila não- substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um exemplo de um grupo arilóxi não-substituído por heteroátomo é - OC6H5.
[00095] O termo "Cn-arilóxi substituído por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -OAr, na qual Ar é uma Cn-arila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[00096] O termo "Cn-aralquilóxi não-substituído por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -OAr, na qual Ar é um Cn- aralquila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[00097] O termo "Cn-aralquilóxi substituído por heteroátomo"refere- se a um grupo, tendo a estrutura -OAr, na qual Ar é um Cn-aralquila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[00098] O termo "Cn-acilóxi não-substituído por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -OAc, na qual Ac é um Cn-acila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo acilóxi não-substituído por heteroátomo inclui grupos alquilcarbonilóxi e arilcarbonilóxi. Por exemplo, -OCOCH3 é um exemplo de um grupo acilóxi não-substituído por heteroátomo.
[00099] O termo "Cn-acilóxi substituído por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -OAc, na qual Ac é um Cn-acila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo acilóxi substituído por heteroátomo inclui grupos alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, e alquilalquinilcarbonila.
[000100] O termo "Cn-alquilamino não-substituído por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como 0 ponto de ligação, tendo ainda um ou dois átomos de carbono saturados presos ao átomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, contendo um total de n átomos de carbono, todos eles sendo não aromáticos, 4 ou mais átomos de hidrogênio, um total de 1 átomo de nitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um Ci-Cio-alquilamino não-substituído por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-alquilamino não-substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura - NHR, na qual R é um Cn-alquila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo alquilamino não- substituído por heteroátomo inclui -NHCH3, -NHCH2CH3, - NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3, - NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, - N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, /V-pirrolidinila, e /V-piperidinila.
[000101] O termo "Cn-alquilamino substituído por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como 0 ponto de ligação, tendo ainda um ou dois átomos de carbono saturados presos ao átomo de nitrogênio, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de n átomos de carbono, todos eles sendo não aromáticos, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo adicional, isto é, além do átomo de nitrogênio no ponto de ligação, onde cada heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um Ci-Cio-alquilamino substituído por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-alquilamino substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-alquila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000102] O termo "Cn-alquenilamino não-substituído por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, tendo ainda um ou dois átomos de carbono presos ao átomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, um total de n átomos de carbono, 4 ou mais átomos de hidrogênio, um total de um átomo de nitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um C2-C10- alquenilamino não-substituído por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-alquenilamino não-substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-alquenila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Exemplos de grupos Cn-alquenilamino não-substituído por heteroátomo também incluem grupos dialquenilamino e alquila(alquenila)amino.
[000103] O termo "Cn-alquenilamino substituído por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como 0 ponto de ligação e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, mas nenhuma ligação tripla carbono-carbono, tendo ainda um ou dois átomos de carbono presos ao átomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de n átomos de carbono, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo adicional, isto é, além do átomo de nitrogênio no ponto de ligação, onde cada heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um C2-Cio-alquenilamino substituído por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-alquenilamino substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-alquenila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000104] O termo "Cn-alquinilamino não-substituído por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, tendo ainda um ou dois átomos de carbono presos ao átomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, um total de n átomos de carbono, pelo menos um átomo de hidrogênio, um total de um átomo de nitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um C2-Cio-alquinilamino não- substituído por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-alquinilamino não-substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-alquinila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo alquinilamino inclui grupos dialquinilamino e alquila(alquinila)amino.
[000105] O termo "Cn-alquinilamino substituído por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, tendo ainda um ou dois átomos de carbono presos ao átomo de nitrogênio, tendo ainda pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono não aromática, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, e tendo ainda um total de n átomos de carbono, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo adicional, isto é, além do átomo de nitrogênio no ponto de ligação, onde cada heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um Cs-Cw-alquinilamino substituído por heteroátomo tem 2 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-alquinilamino substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-alquinila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000106] O termo "Cn-arilamino não-substituído por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, tendo ainda pelo menos uma estrutura de anel aromático presa ao átomo de nitrogênio, onde a estrutura de anel aromático contém somente átomos de carbono, tendo ainda um total de n átomos de carbono, 6 ou mais átomos de hidrogênio, um total de um átomo de nitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um Ce-Cio-arilamino não-substituído por heteroátomo tem 6 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-arilamino não-substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-arila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo arilamino não-substituído por heteroátomo inclui grupos diarilamino e alquila(arila)amino.
[000107] O termo "Cn-arilamino substituído por heteroátomo"refere- se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, tendo ainda um total de n átomos de carbono, pelo menos um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroátomo adicional, isto é, além do átomo de nitrogênio no ponto de ligação, onde pelo menos um dos átomos de carbono é incorporado em uma ou mais estruturas de anel aromático, e ainda onde cada heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um Ce-Cw-arilamino substituído por heteroátomo tem 6 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-arilamino substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-arila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo arilamino substituído por heteroátomo inclui grupos heteroarilamino.
[000108] O termo "Cn-aralquilamino não-substituído por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, tendo ainda um ou dois átomos de carbono saturados presos ao átomo de nitrogênio, tendo ainda um total de n átomos de carbono, onde pelo menos 6 dos átomos de carbono formam uma estrutura de anel aromático contendo somente átomos de carbono, 8 ou mais átomos de hidrogênio, um total de um átomo de nitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um C7-C10- aralquilamino não-substituído por heteroátomo tem 7 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-aralquilamino não-substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-aralquila não- substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. Um grupo aralquilamino inclui grupos diaralquilamino.
[000109] O termo "Cn-aralquilamino substituído por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como 0 ponto de ligação, tendo ainda pelo menos um ou dois átomos de carbono saturados presos ao átomo de nitrogênio, tendo ainda um total de n átomos de carbono, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroátomo adicional, isto é, além do átomo de nitrogênio no ponto de ligação, onde pelo menos um dos átomos de carbono é incorporado em um anel aromático, e ainda onde cada heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um C7-C10- aralquilamino substituído por heteroátomo tem 7 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-aralquilamino substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-aralquila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. O termo "aralquilamino substituído por heteroátomo" inclui 0 termo "heteroaralquilamino".
[000110] O termo "Cn-amido não-substituído por heteroátomo"refere- se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como 0 ponto de ligação, tendo ainda um grupo carbonila preso por seu átomo de carbono ao átomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de n átomos de carbono, 1 ou mais átomos de hidrogênio, um total de um átomo de oxigênio, um total de um átomo de nitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um Ci-Cio-amido não-substituído por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-amido não- substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-acila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. O termo amido inclui grupos A/-alquila- amido, A/-arila-amido, A/-aralquila-amido, acilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, e ureído. O grupo, -NHCOCH3, é um exemplo de um grupo amido não-substituído por heteroátomo.
[000111] O termo "Cn-amido substituído por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como 0 ponto de ligação, tendo ainda um grupo carbonila preso por seu átomo de carbono ao átomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de n átomos de carbono aromáticos ou não aromáticos, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroátomo adicional além do oxigênio do grupo carbonila, onde cada heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um Ci-Cio-amido substituído por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo "Cn-amido substituído por heteroátomo" inclui grupos, tendo a estrutura -NHR, na qual R é um Cn-acila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. O grupo, -NHCO2CH3, é um exemplo de um grupo amido substituído por heteroátomo.
[000112] O termo "Cn-sulfonamido não-substituído por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como 0 ponto de ligação, tendo ainda um grupo sulfonila preso por seu átomo de enxofre ao átomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de n átomos de carbono, 1 ou mais átomos de hidrogênio, um total de um átomo de oxigênio, um total de um átomo de nitrogênio, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, um C1-C1 o-amido não-substituído por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo amido inclui grupos A/-alquila-sulfonamido, /V-arila-sulfonamido, ZV-aralquila- sulfonamido, sulfonilamino, alquilsulfonamino, e arilsulfonamino. O grupo, -NHS(O)2CH3, é um exemplo de um grupo sulfonamido não- substituído por heteroátomo.
[000113] O termo "Cn-sulfonamido substituído por heteroátomo"refere-se a um radical, tendo um único átomo de nitrogênio como 0 ponto de ligação, tendo ainda um grupo sulfonila preso por seu átomo de enxofre ao átomo de nitrogênio, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de n átomos de carbono aromáticos ou não aromáticos, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroátomo adicional além dos átomos de enxofre e oxigênio do grupo sulfonila, onde cada heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um Ci-Cw-sulfonamido substituído por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. O grupo, - NHS(O)2OCH3, é um exemplo de um grupo sulfonamido substituído por heteroátomo.
[000114] O termo "Cn-alquiltro não-substituída por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é um não- substituído por heteroátomo Cn-alquila, este termo sendo como definido acima. O grupo, -SCH3, é um exemplo de um grupo alquiltro não-substituída por heteroátomo.
[000115] O termo "Cn-alquiltro substituída por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é uma Cn-alquila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000116] O termo "Cn-alquenilalquinila não-substituída por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é uma Cn-alquenila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000117] O termo "Cn-alquenilalquinila substituída por heteroátomo" refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é uma cn- alquenila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000118] O termo "Cn-alquinilalquinila não-substituída por heteroátomo" refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é uma cn-alquinila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000119] O termo "Cn-alquinilalquinila substituída por heteroátomo" refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SR, na qual R é Cn-alquinila um substituído por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000120] O termo "Cn-arilalquinila não-substituída por heteroátomo" refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SAr, na qual Ar é uma cn-arila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. O grupo, -SCeHs, é um exemplo de um grupo arilalquinila não- substituída por heteroátomo.
[000121] O termo "Cn-arilalquinila substituída por heteroátomo" refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SAr, na qual Ar é uma cn-arila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000122] O termo "Cn-aralquiltro não-substituída por heteroátomo" refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SAr, na qual Ar é uma cn- aralquila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. O grupo, -SCH2C6H5, é um exemplo de um grupo aralquila não-substituída por heteroátomo.
[000123] O termo "Cn-aralquiltro substituída por heteroátomo" refere- se a um grupo, tendo a estrutura -SAr, na qual Ar é uma cn-aralquila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000124] O termo "Cn-acilalquinila não-substituída por heteroátomo"refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SAc, na qual Ac é uma cn- acila não-substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima. O grupo, -SCOCH3, é um exemplo de um grupo acilalquinila não-substituída por heteroátomo.
[000125] O termo "Cn-acilalquinila substituída por heteroátomo" refere-se a um grupo, tendo a estrutura -SAc, na qual Ac é uma cn- acila substituída por heteroátomo, este termo sendo como definido acima.
[000126] O termo "Cn-alquilsilila não-substituída por heteroátomo" refere-se a um radical, tendo um único átomo de silício como 0 ponto de ligação, tendo ainda um, dois ou três átomos de carbono saturados presos ao átomo de silício, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, contendo um total de n átomos de carbono, todos eles sendo não aromáticos, 5 ou mais átomos de hidrogênio, um total de 1 átomo de silício, e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, uma ci-Cio-alquilsilila não-substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono. Um grupo alquilsilila inclui grupos dialquilamino. Os grupos, -Si(CH3)3 e -Si(CH3)2C(CH3)3, são exemplos de grupos alquilsilila não-substituída por heteroátomo.
[000127] O termo "Cn-alquilsilila substituída por heteroátomo" refere- se a um radical, tendo um único átomo de silício como 0 ponto de ligação, tendo ainda pelo menos um, dois ou três átomos de carbono saturados presos ao átomo de silício, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, tendo ainda um total de n átomos de carbono, todos eles sendo não aromáticos, 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio, e pelo menos um heteroátomo adicional, isto é, além do átomo de silício no ponto de ligação, onde cada heteroátomo adicional é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S. Por exemplo, um Ci-Cio-alquilsilila substituída por heteroátomo tem 1 a 10 átomos de carbono.
[000128] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", conforme usado neste relatório, refere-se a sais dos compostos desta invenção que são substancialmente atóxicos para organismos vivos. Sais farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem os sais preparados por reação de um composto desta invenção com um ácido inorgânico ou orgânico, ou uma base orgânica, dependendo dos substituintes presentes nos compostos da invenção.
[000129] Exemplos de ácidos inorgânicos que podem ser usados para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem: ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fosforoso e similares. Exemplos de ácidos orgânicos que podem ser usados para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem: ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, tais como ácido oxálico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido succínico, ácidos fenila-alcanóicos substituídos com heteroátomo, ácidos sulfúricos alifáticos e aromáticos e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis preparados a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos incluem portanto cloridrato, bromidrato, nitrato, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, iodidrato, fluoridrato, acetato, propionato, formiato, oxalato, citrato, lactato, p-toluenossulfonato, metanossullfonato, maleato, e similares. Outros sais adequados são conhecidos pelo versado na técnica.
[000130] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados também podem ser formados por reação dos agentes da invenção com uma base orgânica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e similares. Outros sais adequados são conhecidos pelo versado na técnica.
[000131] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais formados entre grupos carboxilato ou sulfonato encontrados em alguns dos compostos desta invenção e cátions inorgânicos tais como sódio, potássio, amónio, ou cálcio, ou cátions orgânicos tais como isopropilamônio, trimetilamônio, tetrametilamônio, e imidazólio.
[000132] Deve ser observado que o ânion ou cátion particular que faz parte de qualquer sal desta invenção não é crítico, contanto que o sal, como um todo, seja farmaceuticamente aceitável e contanto que o ânion ou cátion não contribua com qualidades ou efeitos indesejados. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais são conhecidos pelos versados na técnica, e podem ser usados dentro do escopo da invenção. Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso estão apresentados em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use—A Handbook (2002), que está aqui incorporado a título de referência.
[000133] Conforme usado neste relatório, o termo "paciente" inclui organismos vivos nos quais podem ocorrer certas condições como as descritas neste relatório. Exemplos incluem seres humanos, macacos, vacas, carneiros, cabras, cães, gatos, camundongos, ratos e espécies transgênicas dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o paciente é um primata. Em uma modalidade ainda mais preferida, o primata é um ser humano. Outros exemplos de indivíduos incluem animais experimentais tais como camundongos, ratos, cães, gatos, cabras, carneiros, porcos, e vacas. O animal experimental pode ser um modelo de animal para um distúrbio, por exemplo, um camundongo transgênico com uma neuropatologia tipo mal de Alzheimer. Um paciente pode ser um ser humano sofrendo de uma doença neurodegenerativa, tal como mal de Alzheimer, ou mal de Parkinson.
[000134] Conforme usado neste relatório, o termo "IC50"refere-se a uma dose inibitória que 50% da resposta máxima obtida.
[000135] Conforme usado neste relatório, 0 termo "solúvel em água"significa que o composto dissolve em água pelo menos até o ponto de 0,010 mol/litro ou é classificado como solúvel de acordo com precedentes da literatura.
[000136] Conforme usado neste relatório descritivo, "predominantemente um enantiômero" significa que o composto contém pelo menos 85% de um enantiômero, ou mais preferivelmente pelo menos 90% de um enantiômero, ou ainda mais preferivelmente pelo menos 95% de um enantiômero, ou mais preferivelmente ainda pelo menos 99% de um enantiômero. Da mesma forma, a expressão "substancialmente livre de similares isômeros óticos" significa que a composição contém no máximo 5% de um outro enantiômero ou diastereômero, mais preferivelmente 2% de um outro enantiômero ou diastereômero, e ainda mais preferivelmente 1% de um outro enantiômero ou diastereômero.
[000137] Conforme usado neste relatório, "um" ou "uma" pode ser significar um ou mais. Conforme usado nas reivindicações, quando usadas junto com a palavra "compreendendo" ou "tendo", as palavras "um" ou "uma" podem significar um ou mais de um. Conforme usado neste relatório "um outro" pode significar pelo menos um segundo ou mais.
[000138] Outras abreviações usadas neste relatório são as seguintes: DMSO, dimetila sulfóxido; iNOS, óxido nítrico sintase induzível; COX-2, ciclooxigenase-2; NGF, fator de crescimento nervoso; IBMX, isobutilmetilxantina; FBS, soro bovino fetal; GPDH, glicerol 3-fosfato desidrogenase; RXR, receptor de retinóide X; TGF-β, fator transformador de crescimento β; IFN-y, interferon-y; LPS, lipopolissacarídeo endotóxico bacteriano; TNF-oc, fator de necrose tumoral α; IL-1β, interleucina-1β; GAPDH, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase; MTT, brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-ila]-2,5- difeniltetrazólio; TCA, ácido tricloroacético; HO-1, heme oxigenase induzível.
III .Ácido caféico, seus derivados e seus análogos
[000139] A presente invenção fornece compostos semelhantes a caféico para o tratamento de doenças prol iterativas celulares tais como câncer. Os compostos da presente invenção estão mostrados acima, no resumo da invenção, nas reivindicações, bem como nos exemplos abaixo.
IV . Doenças proliferativas celulares
[000140] O termo "doenças prol iterativas celulares" refere-se a distúrbios resultantes do crescimento anormalmente aumentado e/ou descontrolado de células em um organismo multicelular que resulta em lesão (por exemplo, desconforto ou expectativa de vida diminuída) ao organismo multicelular. Doenças prol iterativas celulares podem ocorrer em animais ou seres humanos. Câncer é um exemplo de uma doença proliferativa celular, e certas modalidades da presente invenção estão voltadas para o tratamento de câncer.
[000141] Em certas modalidades, os compostos e métodos da presente invenção podem ser usados para tratar uma ampla variedade de estados cancerosos que incluem, por exemplo, melanoma, câncer de pulmão de não-pequenas células, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma, glioblastoma, leucemia, câncer de sangue, cérebro, pele, olho, língua, gengiva, neuroblastoma, câncer de cabeça, pescoço, mama, pâncreas, rim, osso, testículo, ovário, mesotelioma, câncer cervical, gastrointestinal, linfoma, câncer de cólon, e/ou bexiga. O câncer pode compreender um tumor feito de células cancerosas. Esses estados cancerosos podem incluir células que são cancerosas, pré-cancerosas e/ou malignas.
[000142] Também é previsto que os compostos da presente invenção também podem ser usados para tratar doenças prol iterativas celulares que não câncer. Outras doenças prol iterativas celulares que podem ser tratadas em certas modalidades da presente invenção incluem, por exemplo, artrite reumatóide, doença do intestino inflamado, osteoartrite, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusão vascular, restenose, artrosclerose, uma lesões pré-neoplásicas (por exemplo, hiperplasia adenomatosa, neoplasia intraepitelial de próstata), carcinoma in situ,leucoplaquia pilosa oral, e/ou psoríase e as formas variantes de psoríase incluindo artrite psoriática, outras condições inflamatórias da pele tais como urticária, excema, dermatite atópica, granuloma anular, angiomas, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno, dermatite seborréica, rosácea, outros distúrbios autoimunes hiperativos tais como artrite reumatóide, hepatite ativa crônica, tireoidite de Hashimoto, lúpus, distúrbios do tecido conjuntivo, distúrbios mistos do tecido conjuntivo, e doenças inflamatórias neurológicas tais como esclerose múltipla, leucoencefalite inflamatória.
[000143] Os compostos da presente invenção podem funcionar inibindo seletivamente a fosforilação de STAT3 como fora descrito por Iwamaru et al., (2006), que está aqui incorporado a título de referência. Nesses estudos, WP1066, um inibidor estruturalmente relacionado ao AG490 porém significativamente mais potente e ativo, contra células U87-MG e U373-MG de glioma maligno humano in vitroe in vivo. Foi mostrado que os valores de ICso para WP1066 são 5,6 piM em células U87-MG e 3,7 pM em células U373-MG, o que representa um aumento de 18 vezes e oito vezes em potência, respectivamente, em relação ao AG490. Bax ativado por WP1066 suprimiu a expressão de c-myc, Bcl- XL e Mcl-1, e induziu a apoptose. A administração intraperitoneal sistêmica de WP1066 em camundongos inibiu significativamente (P < 0,001) o crescimento de xenoenxertos de glioma maligno subcutâneo durante um período de acompanhamento de 30 dias. Análise imuno- histoquímica de tumores excisados revelou que os níveis e STAT3 fosforilado no tratamento de tratamento com WP1066 continuaram inibidos 3 semanas depois da injeção final de WP1066, ao passo que os tumores do grupo de controle expressaram níveis altos de STAT3 fosforilado. Os compostos da presente invenção podem ser ainda mais potentes que o WP1066. Por exemplo, como mostrado na Fig. 34, foi mostrado que o composto WP1193 inibe a fosforilação de STAT3 de forma mais potente que o WP1066. Dada a semelhança estrutural entre os compostos da presente invenção e os compostos em Iwamaru et al., 2006, a invenção contempla que os compostos da presente invenção serão eficazes para tratar uma variedade de tipos de câncer, incluindo: gliomas malignos humanos, que são as malignidades mais comuns no cérebro, e tumores astrocíticos com gaus ll-IV da Organização Mundial de Saúde (2002). A invenção contempla ainda que os compostos da presente invenção serão úteis para tratar tumores nos quais o STAT2 é constitutivamente ativado, tais como os cânceres descritos em Yu & Jove (2004), que está aqui incorporado a título de referência. Esses tumores incluem tumores sólidos, tais como câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de pâncreas e câncer de próstata, e tumores sangüíneos, tais como mieloma múltiplo, leucemias (por exemplo dependente de HTLV-I, leucemia mielogenosa aguda, leucemia linfocítica granular grande), e linfomas (por exemplo linfoma de Burkitt associado ao EBV, micoses fungóides, linfomas de células T cutâneas, linfoma não-Hodgkin e linfoma de células grandes anaplásicas. Também se espera que os compostos da presente invenção sejam capazes de penetrar a barreira hemato- encefálica, com base em sua semelhante estrutural com o WP1066.
[000144] Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar outras doenças que não doenças hiperproliferativas. Por exemplo, certos compostos WP podem ser úteis para o tratamento de hipertrofia e isquemia (Patente US 6.433.018) assim como infecção por hepatite B (Patente US 6.420.338). Portanto os compostos da presente invenção também podem ser úteis para o tratamento de outras doenças que incluem hipertrofia, isquemia, e uma infecção virai (por exemplo, infecção por hepatite B), psoríase e as formas variantes da psoríase incluindo artrite psoriática, outras condições inflamatórias da pele tais como urticária, excema, dermatite atópica, granuloma anular, angiomas, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno, dermatite seborréica, rosácea, outros distúrbios autoimunes hiperativos tais como artrite reumatóide, hepatite ativa crônica, tireoidite de Hashimoto, lúpus, distúrbios do tecido conjuntivo, distúrbios mistos do tecido conjuntivo, e doenças inflamatórias neurológicas tais como esclerose múltipla, leucoencefalite inflamatória.
V.Composições farmacêuticas
[000145] Os compostos antitumorais desta invenção podem ser administrados para eliminar certas células envolvidas em uma doença proliferativa celular, tais como células tumorosas, por qualquer método que possibilite o contato do componente ativo com o local de ação do agente no tumor. Eles podem ser administrados por quaisquer métodos convencionais disponíveis para uso junto com fármacos, seja como componentes terapeuticamente ativos individuais ou em uma combinação de componentes terapeuticamente ativos. Eles podem ser administrados isolados mas geralmente são administrados com um carreador farmaceuticamente aceitável selecionado com base na via de administração selecionada e na prática farmacêutica tradicional.
[000146] As composições aquosas da presente invenção terão uma quantidade eficaz dos compostos para eliminar ou reduzir o crescimento de células cancerosas. Tais composições geralmente serão dissolvidas ou dispersadas em um carreador farmaceuticamente aceitável ou em um meio aquoso.
[000147] Os termos "compostos AG" e "compostos WP"referem-se a exemplos específicos da presente invenção.
[000148] As expressões "farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitável"referem-se a entidades moleculares e composições que não produzem reações adversas, alérgicas ou outras reações desagradáveis quando administradas a um animal, ou a um ser humano, conforme apropriado. Conforme usado neste relatório, "carreador farmaceuticamente aceitável" inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimento, agente antibacteriano e antifúngico, agente isotônico e retardador da absorção e similares. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmacêuticas ativas é bastante conhecido na técnica. Exceto quando qualquer meio ou agente convencional é incompatível com os componentes ativos, seu uso é contemplado nas composições terapêuticas. Ingredientes ativos suplementares, tais como outros agentes anticãncer, também podem ser incorporados nas composições.
[000149] Além dos compostos formulados para administração parenteral, tais como injeção intravenosa ou intramuscular, outras formas farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, comprimidos ou outros sólidos para administração oral; cápsulas de liberação controlada; e qualquer outra forma atualmente usada, incluindo cremes, loções, colutórios, inalantes, carreadores lipídicos, lipossomas e similares.
A.Administração parenteral
[000150] Os compostos ativos geralmente serão formulados para administração parenteral, por exemplo, formulados para injeção pelas vias intravenosa, intramuscular, subcutânea, ou ainda intraperitoneal. A preparação de uma composição aquosa que contém uma antraciclina da presente invenção como um componente ativo ficará conhecida pelos versados na técnica à luz da presente descrição. Tipicamente, tais composições podem ser preparados como injetáveis, seja como soluções líquidas ou como suspensões; formas sólidas adequadas para uso para preparar soluções ou suspensões pela adição de um líquido antes da injeção também podem ser preparadas; e as preparações também podem ser emulsificadas.
[000151] Soluções dos compostos ativos como base livre ou sais farmacologicamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos e em óleos. Em condições normais de armazenamento e uso, essas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos.
[000152] Em algumas formas, será desejável formular os compostos na forma de um sal, geralmente para aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade e para proporcionar uma forma medicamentosa ativa mais facilmente assimilada. Conforme usado neste relatório, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a compostos que são formados a partir da acidificação de uma solução de antraciclina substituída por ácidos fisiologicamente tolerados adequados. Ácidos fisiologicamente tolerados adequados são ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácido clorídrido, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido isotiônico, ácido láctico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido amidossulfúrico, ácido benzóico, ácido tartárico e ácido pamóico. Tipicamente, estas formas de sal do composto ativo serão oferecidas ou misturas antes do uso.
[000153] As formas terapêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis; formulações incluindo óleo de gergelim, óleo de amendoim ou propileno glicol aquoso; e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos a forma deve ser estérila e deve ser fluida na medida em que exista fácila seringabilidade. Ela deve ser estável nas condições de produção e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos, tais como bactérias e fungos.
[000154] Os compostos ativos podem ser formulados como uma composição na forma neutra ou na forma de um sal. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido e que são formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos tais como ácido acético, oxálico, tartárico, mandélico, e similares.
[000155] Os compostos da presente invenção também podem ser formulados como uma composição compreendendo lipossomas ou qualquer outro carreador lipídico. Lipossomas incluem: lipossomas multivesiculares, lipossomas multilamelares, e lipossomas unilamelares.
[000156] O carreador também pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similares), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser feita por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser produzida pelo uso nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[000157] Soluções injetáveis estéreis são preparadas por incorporação dos compostos ativos na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros componentes enumerados acima, conforme necessário, seguido de esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas por incorporação dos vários componentes ativos esterilizados em um veículo estérila que contém o meio de dispersão básico e os outros componentes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos são técnicas de secagem a vácuo e liofilização que produzem um pó do componente ativo mais qualquer componente adicional desejado a partir de uma solução previamente filtrada estérila do mesmo.
[000158] Em certos casos, as formulações farmacêuticas da invenção também podem ser preparadas em formas adequadas para administração tópica, tais como cremes e loções. Estas formas podem ser usadas para tratar doenças associadas à pele, tais como vários sarcomas.
[000159] Depois da formulação, as soluções serão administradas de maneira compatível com a formulação de dosagem em uma quantidade tal que seja terapeuticamente eficaz. As formulações são facilmente administradas em uma variedade de formas de dosagem, tais como o tipo de soluções injetáveis descritas acima, podendo ser empregadas cápsulas de liberação da droga e similares.
[000160] Para administração parenteral em uma solução aquosa, por exemplo, a solução deve ser adequadamente tamponada se necessário e o diluente líquido deve ser primeiro tornado isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Neste contexto, meios aquosos estéreis que podem ser empregados serão conhecidos pelos versados na técnica à luz da presente invenção. Por exemplo, uma dosagem pode ser dissolvida em 1 ml de solução isotônica de NaCI e adicionada a 1000 ml de fluido de hipodermóclise ou injetada no local de infusão proposto (vide por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences"15th Edition, páginas 1035- 1038 e 1570-1580). Certamente ocorrerá alguma variação na dosagem dependendo da condição do indivíduo sendo tratado. A pessoa responsável pela administração, em qualquer caso, vai determinar a dose apropriada para o indivíduo particular.
B. Administração oral
[000161] Em certas modalidades, os compostos ativos podem ser administrados por via oral. Isto é contemplado para agentes que geralmente são resistentes, ou tenham se tornado resistentes, à proteólise pelas enzimas digestivas. Contempla-se que tais compostos incluem todos os compostos, ou drogas, que estão disponíveis na forma de comprimidos no fabricante e derivados e análogos dos mesmos.
[000162] Para administração oral, os compostos ativos podem ser administrados, por exemplo, com um diluente inerte ou com um carreador comestível assimilável, ou eles podem ser encerrados em cápsulas de gelatina dura ou mole, ou prensados como comprimidos, ou diretamente incorporados na comida da dieta. Para administração terapêutica oral, os compostos ativos podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos deglutíveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, e similares. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode, naturalmente, ser variada e pode convenientemente estar entre cerca de 2 e cerca de 60% em peso da unidade. A quantidade de compostos ativos em tais composições terapeuticamente úteis é tal que seja obtida uma dosagem adequada.
[000163] Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e similares também podem conter os seguintes: um aglutinante, como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, lactose ou sacarina podem ser adicionados ou um agente flavorizante, tal como hortelã, óleo de gualtéria, ou sabor cereja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um carreador líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de alguma forma modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma- laca, açúcar ou ambos. Um xarope de elixir pode conter os compostos ativos sacarose como agente adoçante, metila e propilparabenos como conservantes, um corante e flavorizante, tal como sabor cereja ou laranja. Naturalmente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma unitária de dosagem deve ser farmaceuticamente puro e substancialmente atóxico nas quantidades empregadas. Além disso, os compostos ativos podem ser incorporados em preparações e formulações de liberação sistemática.
[000164] Depois da formulação, os compostos serão administrados de maneira compatível com a formulação de dosagem e em quantidade tal que seja terapeuticamente eficaz. As formulações são facilmente administradas em uma variedade de formas de dosagem, tais como aquelas descritas abaixo nos exemplos específicos.
VI. Terapias
[000165] Um dos maiores desafios da oncologia atual é o tratamento eficaz de um dado tumor. Os tumores geralmente são resistentes às terapias tradicionais. Portanto, um grande esforço vem sendo direcionado para a descoberta de tratamento eficaz do câncer. Uma maneira de conseguir isto é pela combinação de novas drogas com as terapias tradicionais. No contexto da presente invenção, contempla-se que terapias usando os compostos poderiam ser usadas em combinação com cirurgia, quimioterapia, radioterapia, e/ou com uma terapia genética.
[000166] "Quantidades eficazes" ou uma "quantidade terapeuticamente relevante" são aquelas quantidades de um composto suficientes para produzir um benefício terapêutico (por exemplo, eficazes para inibir de forma reproduzível a diminuição, redução, inibição ou de alguma forma anular o crescimento de uma célula cancerosa). Uma quantidade eficaz, no contexto de tratar um indivíduo, é suficiente para produzir um benefício terapêutico. O termo "benefício terapêutico" conforme usado neste relatório refere-se a qualquer coisa que promova ou melhore o bem-estar do indivíduo em relação ao tratamento médico da doença proliferativa celular do indivíduo. Uma lista de exemplos não limitativos desses benefícios inclui prolongamento da vida do paciente por qualquer período de tempo; diminuição ou retardamento no desenvolvimento neoplásico da doença; diminuição na hiperproliferação; redução no crescimento do tumor; retardamento de metástases; redução da taxa de proliferação de uma célula cancerosa, célula tumorosa, ou qualquer outra célula hiperproliferativa; indução de apoptose em qualquer célula tratada ou em qualquer célula afetada por uma célula tratada; e/ou diminuição na dor do indivíduo que possa ser atribuída à condição do paciente.
[000167] Os exemplos a seguir foram incluídos para demonstrar modalidades preferidas da invenção. Deve ser observado pelos versados na técnica que as técnicas apresentadas nos exemplos a seguir representam técnicas que o inventor descobriu que funcionam bem na prática da invenção, e por conseguinte devem ser consideradas como constituindo modos preferidos para sua prática. No entanto, os versados na técnica devem, à luz da presente descrição, apreciar que é possível fazer alterações nas modalidades específicas que estão apresentadas e ainda obter um resultado semelhante ou igual sem se afastar do espírito e escopo da invenção.
EXEMPLO 1 Método geral para a síntese de compostos
[000168] O esquema a seguir mostra um método para a preparação de um análogo de ácido caféico específico. Usando análogos dos materiais de partida indicados, o versado na técnica pode utilizar este método para fazer outros análogos de ácido caféico.
Figure img0016
Preparação de piridinas 2-metila-1-oxido-6-substituídas.
[000169] Peróxido de hidrogênio (1 ml de 35%, p/v, 10 mmols) foi adicionado a uma solução do composto de piridina (10 mmols) em ácido acético glacial (6 ml), e a mistura foi aquecida a 70-80°C com agitação por 3 horas. Mais uma alíquota de H2O2 35% (p/v) foi adicionada e a reação foi deixada prosseguir por 9 horas a 70 - 80°C. O volume da mistura reacional foi reduzido a vácuo, água (2 ml) foi adicionada, a mistura foi concentrada a vácuo, e 0 resíduo foi alcalinizado usando Na2COs seco. Clorofórmio (5 ml) foi adicionado, esta mistura foi deixada repousar a 25°C por 5 minutos e os Na2COs e NaOAc insolúveis foram removidos por filtração. Secagem do filtrado (sulfato de sódio) e remoção do solvente a vácuo deram 0 produto alvo. O rendimento depende do substituinte na posição 2 55% a 85%. Os produtos sem purificação posterior foram usados na etapa seguinte.
Método geral para a preparação de piridinas 2-(acetoximetila)-6- substituídas.
[000170] Uma solução da piridina 2-metila-1-oxido-3-substituída (6 mmols) em anidrido acético (4,32g, 42 mmols, 4 ml) foi refluxada por 1 hora. Etanol (3 ml) foi adicionado à mistura reacional, e a reação foi deixada prosseguir ao refluxo por 10 minutos. A mistura reacional foi resfriada em um banho de água gelada, despejada em água (10 ml), e neutralizada com NaHCOs aquoso a 10%. Extração com éter (2x25 ml), lavagem do extrato com solução de salmoura (10 ml), secagem da fração orgânica (sulfato de sódio), e remoção do solvente a vácuo deu um resíduo. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel usando hexanos/acetato de etila (70/30, v/v) como eluente deu 0 respectivo produto como um óleo, que foi subsequentemente usado para a preparação de piridinas 2-hidroximetila-6-substituídas.
Método geral para a preparação de piridinas 2-hidroximetila-6- substituídas.
[000171] Uma mistura de uma piridina 2-(acetoximetila)-6-substituída (5 mmols), NaOH 1 N (6 ml) e MeOH (12 ml) foi agitada a 25°C por 1,5 hora. A mistura reacional foi despejada em água (30 ml). Extração com acetato de etila (2 x 50 ml), lavagem do extrato de EtOAc com salmoura (10 ml), secagem da fração de acetato de etila (Na2SO4), e remoção do solvente a vácuo deram o resíduo. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel usando hexanos/acetato de etila (60/40, v/v) como eluente deu o respectivo produto como um óleo, que foi subseqüentemente usado para a preparação de 2- piridinacarboxialdeídos 6-substituídos.
Método geral para a preparação de 2-piridinacarboxialdeídos 6- substituídos.
[000172] Uma solução de H3PO4 anidro em DMSO (1,5 ml of 1,0M) foi adicionada a uma solução da 2-(hidroximetila)-piridina 6-substituída (3 mmols) e N,N-diciclohexilcarbodiimida (1,86g, 9 mmols) em DMSO (7 ml), e a reação foi deixada prosseguir com agitação a 25°C por 1,5 hora. A diciclohexiluréia precipitada foi filtrada, 0 sólido filtrado foi lavado com éter (15 ml), e a lavagem aquosa foi extraída com éter (2 x 30 ml). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), a fração orgânica foi secada (sulfato de sódio), e 0 solvente foi removido a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando éter/hexanos (40/60, v/v), como eluente para dar 0 respectivo produto.
Preparação do ligando: (S)-2-amino-3-metila-1,1-difenilbutan-1-ol
[000173] Uma solução de brometo de fenilmagnésio (3,0 M, 600 mL), 1,7 mol) em éter dietílico foi agitada a 0°C e diluída com THF (300 mL), seguida da adição aos poucos de cloridrato de éster metílico de L-valina (50g, 0,298 mol) enquanto a temperatura era mantida abaixo de 10°C. Depois de agitar por 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi despejada lentamente em solução de cloreto de amónio gelada. Éter dietílico (500 mL) e acetato de etila (500 mL) foram adicionados à mistura. Depois da separação de fases, a fase aquosa foi novamente extraída com éter terc-butilmetílico (1 I). As fases orgânicas combinadas foram agitadas a 0°C e acidificadas lentamente com ácido clorídrico a 35% (cerca de 40 ml) e água. O precipitado de cloridrato assim formado foi removido por filtração e enxaguado com éter ter-butilmetílico. A mistura foi então recuperado em diclorometano (1 I) e água (1 I) e basificada a 0°C com hidróxido de sódio a 35% (cerca de 50 ml). Depois da separação das fases a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano (1 I). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e em seguida com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas. Depois de cristalização a partir de éter isopropílico foi obtido o (S)-2-amino-3- metila-1,1-difenilbutan-1-ol (61 g, 87%).
Síntese de aminas enantioméricas.
[000174] Uma solução de (S)-2-amino-3- metila-1,1-difenilbutan-1-ol (47 mmols, 12g) em THF (80 mL) foi agitada a uma temperatura abaixo de 30°C seguida da lenta adição de uma solução de borano- tetrahidrofurano (1M, 95 mL). A temperatura foi aumentar até a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi então agitada a 0°C e a solução de ant/-ciclopropila(fenila)metamina-benzila oxima pura (19 mmols, 5g), em THF (10 mL) foi adicionada. Depois de agitar a mistura por 20 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi resfriada para 0°C e foi tratada com ácido clorídrico (2 N, 100 ml). A mistura foi agitada por 16 horas e em seguida basificada a 0°C pela adição de hidróxido de sódio a 35% (100 ml) seguida de extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado em sulfato de sódio e evaporado até a secura. A amina foi purificada por LC (sistema de purificação BIOTAGE SP1), usando clorofórmio: metanol (gradiente até 25% de metanol) para dar 2,1 g de (S)-ciclopropila(fenila)metanamina, rendimento 72%.
Preparação cianoacetato de etila.
[000175] A mistura de ácido cianoacético (1 mmols), álcool etílico (1 ml) e ácido p-toluenossulfônico (0,1 mmol) foi refluxada com tolueno (20 ml) por 12 horas. A mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, e em seguida com água até ficar neutra. A solução orgânica foi secada em sulfato de sódio. O agente secante e os solventes foram removidos, e o éster bruto foi destilado à pressão reduzida a 97-98°C/21,3 hPa (16 mm Hg). Rendimento 72%.
Preparação de AZ-(Fenilalquila)cinnamidas (procedimento geral)
[000176] A mistura de (S)-ciclopropila(fenila)metanamina (4,12g, 28 mmols) e cianoacetato de etila (9,4 g, 84 mmols) em tolueno (10 mL) foi preparada e agitada ao refluxo por 4 horas. O progresso da reação foi monitorado pelo método de TLC. Depois de completada a reação o solvente foi evaporado até a secura. O produto foi purificado usando LC (Biotage SP1, sistema de purificação) para dar 4,08g (68%) de A/-((S)- ciclopropila(fenila)metila)-2-isocianoacetamida como um intermediário.
[000177] Uma mistura de A/-((S)-ciclopropila(fenila)metila)-2- isocianoacetamida (1 mmol), 2-piridinacarboxialdeído 6-substituído (1mmol), e piperidina (catalítica, 1 gota) em acetonitrila (50 ml) foi preparada e refluxada por 24 horas. O solvente foi evaporado até a secura e o produto foi purificado usando LC (Biotage SP1, sistema de purificação) para dar WP1140 (WP1193) como um pó branco (50%). Síntese de WP1204
Figure img0017
Síntese de Af-((S)-1 -feniletila)acrilamida
[000178] S-(α)-Metilbenzilamina (6 mL) foi dissolvida em diclorometano seco (10 ml), resfriada para 0°C e em seguida o cloreto de acroílaa (4 ml) foi adicionado em gotas. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, e em seguida o solvente foi evaporado até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando hexanos, hexanos:acetato de etila 9:1 para dar com um bom rendimento uma A/-((S)-1- feniletila)acrilamida pura.
Síntese de (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-/V-((S)-1 -feniletila)acrilamida
[000179] À solução de trifenilfosfina (0,496 mmol) em DMF (10 mL), acetato de paládio (0,245 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada por 5 minutos e em seguida 2,6-dibromopiridina (12,7 mmols) seguida de /V- ((S)-1-feniletila)acrilamida (14,0 mmols) e trietilamina (35,9 mmols) foram adicionadas e a mistura reacional foi agitada a 140°C por 7 horas. A maior parte do solvente foi removida à pressão reduzida. HCI diluído foi adicionado e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio. O agente secante e o solvente foram removidos e o produto foi purificado por cromatografia em coluna usando hexanos e hexanos:acetato de etila 2:1 como eluentes, para dar o produto puro com um bom rendimento.
EXEMPLO 2 Desvios químicos de RMN de compostos selecionados
[000180] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento indicado acima.
WP1082 (2E)-N-benzila-2-ciano-3-(ciclohex-3-enila)acrilamida
[000181] 1HRMN (CDCh, &) ppm 7,78 (d, 1H, J = 10,5 Hz, H-3), 7,40 - 7,32 (m, 5H, Haromat. de benzila), 6,54 (bs, 1H, NH), 5,79 (m, 1H, H-3'), 5,71 (dddd, 1H, J = 11,8 Hz, J = 6,4 Hz, J = 4,3 Hz, J = 2,0 Hz, H-4'), 3,01 - 2,93 (m, 1H, H-1'), 4,57 (d, 2H, J = 5,7 Hz, CH2 de benzila), 2,23 - 2,14 (m, 3H, 2', 2', 6'), 2,05 - 2,00 (m, 1H, 6'), 1,86 - 1,83 (m, 1H, 6'), 1,66 - 1,60 (m, 2H, 5', 5')
WP1193 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((S)-ciclopropila(fenila)metila) acrilamida
[000182] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,22 (s, 1H, H-3), 7,68 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, J = 6,3 Hz, H-4'), 7,60 (d, 1H, J = 6,3 Hz, H-5'), 7,59 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H-3'), 7,43 - 7,28 (m, 5H, fenila), 7,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 4,53 (dd, 1H, J = J = 8,5 Hz, H-1"), 1,37 - 1,23 (m, 1H, H-2"), 0,74 - 0,64 (m, 2H, CH2-ciclopropila), 0,55 - 0,42 (m, 2H, CH2-ciclopropila)
WP1145 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((S)-1!2-difeniletila)acrilamida
[000183] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,13 (s, 1H, H-3), 7,66 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 7,3 Hz, H-4'), 7,58 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 1,1 Hz, H-5'), 7,56 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1 Hz, H-3'), 7,39 - 7,11 (m, 10H, fenila), 6,93 (d, 1H, J = 7,3 Hz, NH), 5,38 (ddd, 1H, J = J =7,7 Hz, J = 14,4 Hz, H-1"), 3,25 (dd, H, J = 14,3 Hz, J = 6,4 Hz, H-2"), 3,17 (dd, H, J = 14,3 Hz, J = 6,4 Hz, H-2")
WP1159 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-(2-fenoxietila)acrilamida
[000184] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,22 (s, 1H, H-3), 7,67 (dd, 1H, J = J = 7,5 Hz, H-4'), 7,61 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz, H-5'), 7,58 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz, H-3'), 7,32 - 7,27 (m, 3H, fenila), 7,04 (bs, 1H, NH), 7,00 - 6,91 (m, 2H, fenila), 4,14 (t, 2H, J = 5,1 Hz, H-2"), 3,85 (dd, 2H, J = 10,7 Hz, J = 5,1 Hz, H-1")
WP1163 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((R)~ciclopropila (fenila) meti I a) a crila mid a
[000185] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,19 (s, 1H, H-3), 7,66 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 6,4 Hz, H-4'), 7,575 (d, 1H, J = 6,4 Hz, H-5'), 7,57 (d, 1H, J = 9,0 Hz, H-3'), 7,41 - 7,26 (m, 5H, fenila), 7,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 4,50 (dd, 1H, J = J = 8,3 Hz, H-1"), 1,35- 1,23 (m, 1H, H-2"), 0,72 - 0,62 (m, 2H, CH2-ciclopropila), 0,54 - 0,40 (m, 2H, CH2-ciclopropila)
WP1164 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((S)- ciclob util a (fenila)m etila) a crila mida
[000186] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,18 (s, 1H, H-3), 7,65 (dd, 1H, J = J = 7,5 Hz, H-4'), 7,57 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H-5'), 7,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H-3'), 7,36 - 7,24 (m, 5H, fenila), 6,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH), 5,05 (dd, 1H, J = J = 9,0 Hz, H-1"), 2,78 (dd, 1H, J = J = 9,0 Hz, H-2"), 2,16 - 1,75 (m, 6H, CH2 de ciclobutila)
WP1166 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((S)- ciclohexila(fenila) media)acrilamida
[000187] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,19 (s, 1H, H-3), 7,68 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 7,3 Hz, H-4'), 7,59 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 1,1 Hz, H-5'), 7,58 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, H-3'), 7,40 - 7,29 (m, 5H, fenila), 6,90 (d, 1H, J = 9,2 Hz, NH), 4,87 (dd, 1H, J = J = 8,5 Hz, H-1"), 1,93- 0,9 (m, 10 H, H-ciclohexila).
WP1167 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((lS,2R)-2,3-dihidro-2-hidróxi- 1H-inden-1-ila)acrilamida
[000188] 1HRMN (DMSO-d6, &) ppm: 8,25 (s, 1H, H-3), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz, NH), 7,96 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, Hz, H-4'), 7,89 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,0 Hz, H-5'), 7,82 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,1 Hz, H-3'), 7,27- 7,21 (m, 4H, H aromat. de indeno), 5,38 (d, 1H, J = 4,5 Hz, OH), 5,34 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 5,2 Hz, H-1"), 4,53 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 4,7 Hz, J = 1,3 Hz, H-2"), 3,13 (dd, 1H, J = 16,4 Hz, J = 5,3 Hz, H-3"), 2,87 (d, 1H, J= 16,4 Hz, H-3")
WP1168 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((1R,2S)-2,3-dihidro-2-hidróxi- 1 H-inden-1-ila)acrilamida
[000189] 1HRMN (DMSO-d6, &) ppm: 8,25 (s, 1H, H-3), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz, NH), 7,96 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, Hz, H-4'), 7,90 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,0 Hz, H-5'), 7,82 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,0 Hz, H-3'), 7,29 - 7,21 (m, 4H, H aromat. de indeno), 5,38 (d, 1H, J = 4,5 Hz, OH), 5,33 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 5,2 Hz, H-1"), 4,54 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, J = 1,8 Hz, H-2"), 3,13 (dd, 1H, J = 16,4 Hz, J = 5,2 Hz, H-3"), 2,87 (dd, 1H, J= 16,4 Hz, J = 1,3 Hz, H-3")
WP1169 (E)-N-benzhidrila-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-cianoacrilamida
[000190] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,24 (s, 1H, H-3), 7,67 (dd, 1H, J = J = 7,6 Hz, H-4'), 7,60 (d, 1H, J = 7,6 Hz, H-5'), 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz, H-3'), 7,40 - 7,27 (m, 10H, fenila), 7,16 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 6,37 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H-1")
WP1179 (E)-2-ciano-3-(6-metilpiridin-2-ila)-N-((S)-1-feniletila)acrilamida)
[000191] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,29 (s, 1H, H-3), 7,70 (dd, 1H, J = J = 7,7 Hz, H-4'), ), 7,44 - 7,26 (m, 7H, H-3', H-5' e fenila), 6,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz, NH), 5,28 (dt, 1H, J = 14,4 Hz, J = 6,9 Hz, H-1"), 2,66 (s, 3H, Me de metilpiridina), 1,63 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)
WP1180 (E)-2-ciano-3-(6-metilpiridin-2-ila)-N-((R)-1-feniletila)acrilamida
[000192] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,29 (s, 1H, H-3), 7,70 (dd, 1H, J = J = 7,8 Hz, H-4'), ), 7,44 - 7,26 (m, 7H, H-3', H-5' e fenila), 6,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz, NH), 5,16 (dt, 1H, J = 14,2 Hz, J = 7,1 Hz, H-1"), 2,66 (s, 3H, Me de metilpiridina), 1,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz, Me)
WP1196 (E)-2-ciano-3-( 1 H-imidazol-2-ila)-N-((S)-1-feniletila)acrilamida
[000193] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 11,25 (bs, 1H, NH), 8,39 (s, 1H, H- 3), 7,44 - 7,26 (m, 7H, H-2', H-3' e fenila), 7,00 (bs, 1H, NH), 6,76 (d, 1H, J = 6,6 Hz, NHCO), 5,20 (dt, 1H, J = 14,0 Hz, J = 7,1 Hz, H-1"), 1,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz, Me)
WP1203 (E)-2-ciano-3-ciclododecila-N-((S)-1-feniletila)acrilamida
[000194] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 7,33 - 7,20 (m, 6H, H-3 e fenila), 6,33 (d, 1H, J = 7,0 Hz, NH), 5,16 (dt, 1H, J = 14,4 Hz, J = 7,0 Hz, H- 1"), 2,76 (ddd, 2H, J = J = 7,0 Hz, J = 3,5 Hz, H-2' ou H-12'), 2,54 (dd, 2H, J = J = 7,6 Hz, H-2' ou H-12’), 1,69 - 1,37 (m, 22H, H-1', Me e ciclododecila).
WP1225 (E)-3-(6-cloropiridin-2-ila)-2-ciano-N-((R)- cido pro pi I a (fenila) metila) a crila mid a
[000195] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,25 (s, 1H, H-3), 7,79 (dd, 1H, J = J = 7,9 Hz, H-4'), 7,57 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H-5'), 7,45 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H-3'), 7,43 - 7,31 (m, 5H, fenila), 7,0 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 4,54 (dd, 1H, J = J = 8,5 Hz, H-1"), 1,37 - 1,26 (m, 1H, H-2"), 0,75 - 0,65 (m, 2H, CH2-ciclopropila), 0,58 - 0,44 (m, 2H, CH2-ciclopropila)
WP1246 Acetado de (6-((E)-2-((S)-ciclopropila(fenila)metilcarbamoila)-2- cianovinila) piridin-2-ila)metila
[000196] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,28 (s, 1H, H-3), 7,83 (dd, 1H, J = J = 7,8 Hz, H-4'), 7,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H-5'), 7,45 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H-3'), 7,43 - 7,29 (m, 5H, fenila), 7,02 (d, 1H, J = 7,7 Hz, NH), 5,34 (s, 2H, CH2AC), 4,53 (dd, 1H, J = J = 8,4 Hz, H-1"), 2,22 (s, 3H, Ac), 1,37 - 1,26 (m, 1H, H-2"), 0,71 - 0,67 (m, 2H, CH2-ciclopropila), 0,53 - 0,45 (m, 2H, CH2-ciclopropila)
WP1267 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((R)- ciclob util a (fenila) me til a) a crila mid a
[000197] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,20 (s, 1H, H-3), 7,68 (dd, 1H, J =8,0 Hz, J = 7,1 Hz, H-4'), 7,59 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, H-5'), 7,58 (d, 1H, J = 7,5 Hz, J = 1,0 Hz, H-3'), 7,38 - 7,26 (m, 5H, fenila), 6,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz, NH), 5,08 (dd, 1H, J = J = 9,8 Hz, H-1"), 2,85 - 2,76 (m, 1H, H-2"), 2,16 - 1,78 (m, 6H, CH2 de ciclobutila)
WP1268 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((S)-1-hidróxi-3-fenilpropan-2- ila)acrilamida
[000198] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,22 (s, 1H, H-3), 7,71 (dd, 1H, J = J = 7,65 Hz, H-4'), 7,66 (d, 1H, J = 7,65 Hz, H-5'), 7,63 (d, 1H, J = 7,65 Hz, H-3'), 7,40 - 7,28 (m, 5H, fenila), 6,85 (d, 1H, J = 7,1 Hz, NH), 4,4 -4,37 (m, 1H, H-1"), 3,83 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 3,6 Hz, CH2Ph), 3,75 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 4,9 Hz, CH2Ph), 3,08 (dd, 1H, J = 13,75 Hz, J = 7,15 Hz, CH2OH), 3,01 (dd, 1H, J = 13,75 Hz, J = 7,15 Hz, CH2OH), 2,22 (bs, 1H, OH)
WP1269 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((R)-2-hidróxi-1- feniletila)acrilamida
[000199] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,26 (s, 1H, H-3), 7,71 (dd, 1H, J = J = 7,65 Hz, H-4'), 7,66 (d, 1H, J = 7,65 Hz, H-5'), 7,64 (d, 1H, J = 7,65 Hz, H-3'), 7,45 - 7,38 (m, 5H, fenila), 7,27 (bs, 1H, NH), 5,29 - 5,26 (m, 1H, H-1"), 4,05-4,04 (m, 2H, CH2OH), 2,06 (bs, 1H, OH)
WP1271 (E)-2-ciano-3-(2-fluorpiridin-3-ila)-N-((S)-1-feniletila)acrilamida
[000200] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,61 (ddd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, H-6'), 8,51 (s, 1H, H-3), 8,31 (m, 1H, H-4'), 7,42 - 7,26 (m, 6H, H-5' e fenila), 6,54 (d, 1H, J = 7,2 Hz, NH), 5,25 (dt, 1H, J = 14,1 Hz, J = 6,8 Hz, H-1"), 1,62 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)
WP1272 (E)-2-ciano-N-((S)-ciclopropila(fenila)metila)-3-(2-fluorpiridin-3- ila)acrilamida
[000201] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,63 (ddd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz, H-6'), 8,51 (s, 1H, H-3), 8,37 (m, 1H, H-4'), 7,41 - 7,27 (m, 6H, H-5' e fenila), 6,77 (d, 1H, J = 7,1 Hz, NH), 4,51 (dd, 1H, J = J = 8,3 Hz, H-1"), 1,35 - 1,23 (m, 1H, H-2"), 0,73 - 0,41 (m, 4H, CH2, de ciclopropila)
WP1280 (E)-2-ciano-3-(3-fluorpiridin-4-ila)-N-((S)-1-feniletila)acrilamida
[000202] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H-2'), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz, H-6'), 8,52 (d, 1H, J = 0,6 Hz, H-3), 7,95 (dd, 1H, J = J = 5,4 Hz, H-5'), 7,42 - 7,29 (m, 5H, fenila), 6,59 (d, 1H, J = 6,6 Hz, NH), 5,25 (dd, 1H, J = J = 7,2 Hz, H-1"), 1,62 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)
WP1282 (E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-ciano-N-((R)- ciclopentila(fenila)m etila)acrilamida
[000203] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,16 (s, 1H, H-3), 7,65 (dd, 1H, J = J =8,0 Hz, H-4'), 7,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H-5'), 7,55 (d, 1H, J = 8,00 Hz, H-3'), 7,36 - 7,28 (m, 5H, fenila), 6,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH), 4,86 (dt, 1H, J = J = 9,5 Hz, H-1"), 2,37 (ddd, 1H, J = J = 10,2 Hz, J = 5,1 Hz, H-2"), 1,92 - 1,18 (m, 8H, CH2 de ciclopentila)
WP1283 (E)-3-(3-bromopiridin-4-ila)-2-ciano-N-((S)-1-feniletila)acrilamida
[000204] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,87 (s, 1H, H-2'), 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz, H-6'), 8,53 (s, 1H, H-3), 7,79 (dd, 1H, J = J = 5,1 Hz, H-5'), 7,41 - 7,29 (m, 5H, fenila), 6,61 (d, 1H, J = 7,2 Hz, NH), 5,25 (dt, 1H, J = 14,2 Hz, J = 7,2 Hz, H-1"), 1,62 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)
WP1284 (E)-3-(5-bromopiridin-3-ila)-2-ciano-N-((S)-1-feniletila)acrilamida
[000205] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,86 (d, 1H, J = 2,1 Hz, H-6'), 8,79 (d, 1H, J = 2,1 Hz, H-2'), 8,46 (dd, 1H, J = J = 2,1 Hz, H-4'), 8,26 (s, 1H, H-3), 7,42 - 7,29 (m, 5H, fenila), 6,55 (d, 1H, J = 8,1 Hz, NH), 5,25 (dt, 1H, J = 14,1 Hz, J = 6,9 Hz, H-1"), 1,62 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)
WP1285 (E)-3-(2-bromopiridin-3-ila)-2-ciano-N-((S)-1-feniletila)acrilamida
[000206] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,59 (d, 1H, J = 3,0 Hz, H-3), 8,47 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 1,8 Hz, H-6'), 8,28 (ddd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 1,8 Hz, J= 0,6 Hz, H-4'), 7,41 (ddd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 4,8 Hz, J = 0,6 Hz, H-5'), 7,39 - 7,29 (m, 5H, fenila), 6,55 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 5,25 (dt, 1H, J = 14,1 Hz, J = 7,2 Hz, H-1"), 1,62 (d, 3H, J = 7,2 Hz, Me)
WP1286 (E)-3-(6-bromopiridin-3-ila)-2-ciano-N-((S)-1-feniletila)acrilamida
[000207] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,66 (d, 1H, J = 2,1 Hz, H-2'), 8,27 (s, 1H, H-3), 8,23 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, H-4'), 7,63 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H-5'), 7,35 - 7,26 (m, 5H, fenila), 6,56 (d, 1H, J = 6,9 Hz, NH), 5,24 (dt, 1H, J = 14,1 Hz, J = 7,2 Hz, H-1"), 1,61 (d, 3H, J = 7,2 Hz, Me)
WP1293 cetato de (R)-2-((E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-cianoacrilamido)-2-fenila etila
[000208] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,19 (s, 1H, H-3), 7,67 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, H-4'), 7,59 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz, H-5'), 7,58 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz, H-3'), 7,41 - 7,21 (m, 5H, fenila), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz, NH), 5,40 (dt, 1H, J = 11,4 Hz, J = 6,0 Hz, H-1"), 4,43 (d, 2H, J = 6,3 Hz, CH2OAC), 2,08 (s, 3H, OAc)
WP1302 pivalate de (R)-2-((E)-3-(6-bromopiridin-2-ila)-2-cianoacrilamido)-2- feniletila
[000209] 1HRMN (CDCh, &) ppm: 8,19 (s, 1H, H-3), 7,67 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 6,3 Hz, H-4'), 7,59 (d, 1H, J = 6,3 Hz, H-5'), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H-3'), 7,38 - 7,30 (m, 5H, fenila), 7,26 (d, 1H, J = 6,5 Hz, NH), 5,43 (dt, 1H, J = 11,4 Hz, J = 5,4 Hz, H-1"), 4,43 (d, 2H, J = 5,4 Hz, CH2O), 2,08 (s, 9H, CH3) Síntese de WP1201 ((S)-N-((E)-2-(6-bromopiridin-2-ila)vinilsulfonila)-1- feniletanamina
Figure img0018
[000210] Cloreto de 2-cloroetanossulfonila (5,7 mmols, 930 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml). A solução obtida foi resfriada para -78°C. Trietilamina (TEA), (5,7 mmols, 0,8 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada a -78°C por 30 minutos, e em seguida por 45 minutos a 0°C. A mistura reacional foi resfriada para -78°C e a mistura de (S)-metilbenzilamina (5,7 mmols, 690 mg) e TEA (5,7 mmols, 0,8 mL) em diclorometano (10 ml) foi adicionada. A agitação a -78°C continuou por mais 20 minutos, e em seguida 0 banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados até a secura, e 0 produto bruto foi purificado por cromatografia LC (sistema de purificação ISCO LC) usando um gradiente de hexanos:acetato de etila até 50% de acetato de etila como eluente, para dar 0,78 g de sulfonamida (A) (rendimento 65%).
[000211] Trifenilfosfina (1,1 mmol, 28 mg) foi dissolvida em DMF (3 mL). Acetato de paládio (II) (0,53 mmol, 113,5 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em uma atmosfera de Ar por 5 minutos. Sulfonamida (A) (2,8 mmols, 600 mg), 2,6-dibromopiridina (2,8 mmols, 640 mg), TEA (1 mL) e DMF (3 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo por 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada, e em seguida diluída com água (50 ml). A mistura obtida foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram secados em sulfato de sódio. O produto foi purificado por LC (sistema de purificação BIOTAGE LC) usando um gradiente de hexanos:acetato de etila até 50% de acetato de etila como eluente, para dar 460 mg de WP1201 (rendimento 45%) 1HRMN (CDCh, &) ppm: 7,55 (dd, 1H, J =8,0Hz, J = 7,4 Hz, H-4'), ), 7,46 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 0,9 Hz, H-5') 7,33 - 7,20 (m, 5H, fenila), 7,17 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 0,9 Hz, H-3'), 7,17 (d, 1H, J = 14,9 Hz, H- 3), 7,09 (d, 1H, J = 14,9 Hz, H-2), 4,80 (d, 1H, J = 7,1 Hz, NH), 4,62 (dt, 1H, J = 13,8 Hz, J = 6,9 Hz, H-1"), 1,59 (d, 3H, J = 6,9 Hz, Me)
EXEMPLO 3 Métodos gerais de ensaio Culturas de células
[000212] As linhagens celulares de glioblastoma U87 e câncer de pâncreas, AsPc-1, Panc-1, Colo357-FG e Colo357-L3,6 foram mantidas em DMEM com 10% de soro bovino fetal (FBS), 100 mg/ml de estreptomicina, e 100 IU/ml de penicilina em 5% de CO2 a 37°C.
[000213] Linhagens de células tumorosas foram mantidas em DMEM com 10% de soro bovino fetal (FBS), 100 microg/ml de estreptomicina, e 100 IU/ml de penicilina em 5% de CO2 a 37°C.
[000214] AsPc-1: Uma linhagem de células de tumor de pâncreas humana estabelecida a partir dos ascitos de um paciente com adenocarcinoma da cabeça do pâncreas histopatologicamente confirmado. Vide Chen et al. (1982).
[000215] Panc-1: Uma linhagem de células epitelióides iniciadas a partir de um carcinoma de pâncreas humano de origem nas células dutais. Vide Lieber etal. (1975).
[000216] Colo357 foi derivada de uma metástase de um adenocarcinoma de pâncreas. Vide Morgan et al. (1980).
[000217] Colo357-FG e Colo357-L3: Colo357-FG, uma variante de crescimento rápido produziu metástase do nódulo linfático regional em 58% dos camundongos nus depois de implante subcutâneo e crescimento. Ela também produziu metástase hepática em 64% e metástase pulmonar em 43% dos camundongos nus depois de implante intrasplênico de células tumorosas. Vide Vezeridis et al. (1990).
[000218] Colo357-L3,5 Estabelecida por passagens sequenciais de uma linhagem de células de câncer de pâncreas humano através do fígado de camundongos nus. Vide Vezeridis et al. (1992).
[000219] WM793 linhagens de células tumorosas de melanoma humano foram usadas a partir de diferentes estágios de evolução e suas análises biológicas e moleculares. Vide Satyamoorthy et al. (1997).
Ensaio citotóxico
[000220] Para os ensaios citotóxicos, 1.500 células tumorosas foram plaqueadas em placas de cultura de tecido de fundo plano com 96 cavidades em meio completo. Depois de 20 horas foi adicionado um meio fresco contendo diferentes concentrações de WP1066. O número de células foi contado depois de 72 horas usando o ensaio de MTS (Promega CelITiter AQ Non-Radioactive Cell Proliferation Assay kit, Madison, Wl, EUA) medindo-se a absorvência a 490 nm com uma leitora de placa de 96 cavidades. Os dados estão apresentados como inibição relativa da proliferação mais DP de oito medidas. O número de células na presença de DMSO foi tomado como 100%.
Ensaio de apoptose
[000221] 6 x105células de câncer de pâncreas cultivadas foram plaqueadas em pratos de 100 mm por 24 horas antes do tratamento. Seguindo um tratamento com tempos e concentrações diferentes de WP1066 ou DMSO (solvente) as células foram coloridas com Annexin V-FITC. A fluorescência foi quantificada em um Becton Dickinson (San Jose, CA) FACScan por pelo menos 10.000 eventos.
Análise de Western blot
[000222] Células de câncer de pâncreas cultivadas tratadas com tempos e concentrações diferentes de compostos WP ou DMSO (solvente) foram lisadas em um tampão de lise e quantidades iguais de extratos de proteína foram fracionadas por eletroforese em gel de dodecila sulfato de sódio poliacrilamida e transferidas para membranas Hybond-P. As membranas foram analisadas por análise imunoquímica usando anticorpos para STAT3 fosfo-específico, STAT3 total, Bcl-xL, survivina, PARP, caspase-8 e GADPH. Os anticorpos primários foram visualizados com anticorpos de cabra anticoelho e de cabra anticamundongo conjugados à peroxidase usando um sistema de quimioluminescência intensificada (ECF) e um Molecular Dynamics Storm Phosphorlmager.
[000223] Todas as composições descritas e reivindicadas neste relatório podem ser feitas e executadas sem experimentação desnecessária à luz da presente descrição. Embora as composições e os métodos desta invenção tenham sido descritos em termos de modalidades preferidas, será aparente para os versados na técnica que é possível aplicar variações às composições e às etapas ou à sequência de etapas do método descrito neste relatório sem que se afaste do conceito, espírito e escopo da invenção. Mais especificamente, será aparente que certos agentes que são quimicamente e fisiologicamente relacionados podem substituir os agentes descritos nesta invenção sendo obtidos os mesmos resultados ou resultados semelhantes. Todos esses substitutos e modificações aparentes para os versados na técnica são considerados dentro do espírito, escopo e conceito da invenção conforme definida pelas reivindicações anexas.
REFERÊNCIAS
[000224] As referências a seguir, na medida em que oferecem procedimentos exemplificativos ou outros detalhes suplementares àqueles apresentados nesta invenção, estão especificamente aqui incorporados a título de referência. Patente US 6.433.018 Patente US 6.420.338 Patente US 6.426.366 Arbel etal., Am. J. Obstet. Gynecol.,188(5): 1283-90, 2003. Bharti et al., J. Immunol.,171(7):3863-3871,2003. Burdelya etal., Mol. Cancer Ther., 1 (11 ):893-9, 2002. Catlett-Falcone etal., Immunity,70(1): 105-15, 1999. Chen et al., In Vitro,18(1):24-34, 1982. Constantin etal., Eur. J. Immunol.,28(11):3523-9, 1998. Halleketal., Blood,91(1):3-21, 1998. Hideshima et al., J. Biol. Chem., 277(19): 16639-47, 2002. Iwamarul etal., Oncogene,1-10, 2006. Jernberg-Wiklund etal., Int. J. Cancer,51 (1):116-23, 1992. Kerr et al., FEBS Lett.,546(1): 1-5, 2003. Kuehl et al., Curr. Top Microbiol. Immunol.,224:277-82, 1997. Lieber et al., Int. J. Cancer, 15(5):741-747, 1975. Meydan etal., Nature, 379(6566):645-8, 1996. Morgan etal., Int. J. Cancer, 25(5):591-598, 1980. Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, pages 1035-1038 e 1570-1580. Satyamoorthy et al., Melanoma Res., 7(Suppl,2):S35-S42, 1997.Alas e Bonavida, Clin. Cancer Res., 9(1 ):316-26, 2003. Selvanayagam et al., Blood, 71 (1):30-5, 1988. Verma etal., Cancer Metastasis Rev., 22(4):423-34, 2003. Vezeridis etal., Cancer, 69(8):2060-2063, 1992. Vezeridis etal., J. Surg. Res., 48(1):51-55, 1990. Wermuth e Stahl, In: Pharmaceutical Salts: Properties, Selection e Use—A Handbook, Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002. World Health Organization grades ll-IV, Kleihues et al. (Eds.), 2002. Yu e Jove, Nature Rev. Cancer, 4(2):97-105, 2004.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0019
onde Ri é -H ou ciano e R2 é Cs-Cycicloalquila não-substituído por heteroátomo;
Figure img0020
onde Xi é halo e R3 é Ci-C7-cicloalquila não-substituído por heteroátomo;
Figure img0021
onde: X3 é halo ou Ci-Cio-alquila ou Ci-Cw-alcóxi substituído por heteroátomo, em que 0 heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S ou não-substituído por heteroátomo, R5 é -H ou ciano, e R6 é C3-C7-cicloalquila não-substituído por heteroátomo;
Figure img0022
onde: X4 é halo ou Ci-Cio-alquila ou Ci-Cw-alcóxi substituído por heteroátomo, em que 0 heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S ou não-substituído por heteroátomo, R7 é -H ou ciano, e R8 é Cs-Cycicloalquila não-substituído por heteroátomo;
Figure img0023
onde: X5 é Ci-Cio-alquila substituído por heteroátomo, em que 0 heteroátomo é independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, e S ou não-substituído por heteroátomo, R9 é -H ou ciano, e R10 é Cs-Cycicloalquila não-substituído por heteroátomo; e sais farmaceuticamente aceitáveis ou tautômero do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xi é selecionado do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br e -I.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X3 ou X4 é selecionado do grupo que consiste em metóxi, -F, -Cl, -Br e -I.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rε θu Rθ θ ciclopropila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xs é selecionado do grupo que consiste em metila e acetoximetila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta uma das seguintes fórmulas:
Figure img0024
Figure img0025
9. Uso de um primeiro composto, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença proliferativa celular, onde o primeiro composto é um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto está compreendido em um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença proliferativa celular é selecionada dentre o grupo consistindo em câncer, artrite reumatóide, doença do intestino inflamado, osteoartrite, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusão vascular, restenose, artrosclerose, uma lesão pré-neoplásica, carcinoma in situ, leucoplaquia pilosa oral e psoríase.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é melanoma, câncer de pulmão de não-pequenas células, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma, glioblastoma, leucemia, câncer de sangue, cérebro, pele, olho, língua, gengiva, neuroblastoma, câncer de cabeça, pescoço, mama, pâncreas, rim, osso, testículo, ovário, mesotelioma, câncer cervical, gastrointestinal, linfoma, câncer de cólon, ou bexiga.
13. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a ativação de STAT3 e/ou expressão de c-myc é reduzida em uma célula de um indivíduo ao qual o referido composto é administrado.
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