CN108324713B - 一种烷基吲哚酮衍生物的应用及抗甲状腺肿瘤药物 - Google Patents

一种烷基吲哚酮衍生物的应用及抗甲状腺肿瘤药物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种烷基吲哚酮衍生物的应用及抗甲状腺癌药物。所述基吲哚酮衍生物应用于制备抗癌药物具有明显的癌症细胞抑制作用。本发明提供的抗甲状腺癌药物，包括浓度0.025μM或者以上的所述烷基吲哚酮衍生物，抗甲状腺癌作用明显。

Description

一种烷基吲哚酮衍生物的应用及抗甲状腺肿瘤药物
技术领域
本发明属于医药领域，更具体地，涉及一种烷基吲哚酮衍生物的应用及抗甲状腺肿瘤药物。
背景技术
恶性癌的病因尚未完全了解。多年的流行病学研究及实验和临床观察，发现环境与行为对人类恶性癌的发生有重要影响。据估计约80％以上的恶性癌与环境因素有关。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或(和)灭活癌的抑制基因，加上凋亡调节基因和(或)DNA修复基因的改变，使细胞发生转化。被转化的细胞可先呈多克隆性增生，经过一个漫长的多阶段演进过程，其中某个克隆相对无限制扩增，通过附加突变，选择性形成不同特点的亚克隆，从而获得浸润和转移能力，形成恶性癌。目前恶性癌已经成为人类健康的一大杀手，开发针对癌的有效药物是医药领域的热点问题。
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性癌，其发病率在世界范围内逐年上升，因此甲状腺癌的诊断与治疗越来越受到重视。甲状腺癌按组织类型可分为乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌和未分化癌，其中乳头状癌发病率最高，约占全部甲状腺癌的85-90％。临床上甲状腺乳头状癌的治疗方法多为手术切除和放射性碘治疗，但存在疗效差或治疗后复发等问题，随着甲状腺癌分子研究的不断深入，小分子靶向药物已成为难治性甲状腺癌的重要治疗手段。然而目前有效的甲状腺癌的小分子药物亟待开发。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种烷基吲哚酮衍生物的应用及抗甲状腺肿瘤药物，其目的在于，提供一种抗癌药物，由此解决现有技术需要更有效的抗癌药物的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种烷基吲哚酮衍生物在制备抗甲状腺肿瘤药物中的应用，所述烷基吲哚酮衍生物具有以下结构：
Figure RE-GDA0001606689730000021
其中，R1为氢原子或C1～C3的烷基链，R2为氢原子或甲基，R3为氢原子或甲基。
优选地，所述应用，其所述烷基吲哚酮衍生物中R1为C1～C3的烷基链， R2为甲基，R3为甲基。
优选地，所述应用，其甲状腺癌为BRAFV600E突变型甲状腺癌。
优选地，所述应用，其烷基吲哚酮衍生物的有效浓度在0.0125μM至 1.6μM。
优选地，所述应用，其烷基吲哚酮衍生物和STAT3抑制剂同时应用于抗甲状腺肿瘤药物的制备。
优选地，所述应用，其所述STAT3抑制剂为WP1066。
按照本发明的另一方面，提供了一种抗甲状腺肿瘤药物，包括浓度 0.025μM或者以上的烷基吲哚酮衍生物，所述烷基吲哚酮衍生物具有以下结构：
Figure RE-GDA0001606689730000031
其中，R1为氢原子或C1～C3的烷基链，R2为氢原子或甲基，R3为氢原子或甲基。
优选地，所述抗甲状腺肿瘤药物，其R1为C1～C3的烷基链，R2为甲基， R3为甲基。
优选地，所述抗甲状腺肿瘤药物，其还包括浓度在1.0μM至2.8μM的 STAT3抑制剂。
优选地，所述抗甲状腺肿瘤药物，其所述STAT3抑制剂为WP1066。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
本发明提供了一种烷基吲哚衍生物，其具备明显的抗甲状腺肿癌的效果，能用于制备抗甲状腺肿瘤的药物。
优选方案，本发明提供的烷基吲哚衍生物与STAT3抑制剂联合用药，在制备抗甲状腺肿瘤方面，能起到明显的协同作用。
附图说明
图1是本发明实施例1提供的烷基应多衍生物抑制BCPAP细胞结果图；
图2是本发明实施例1提供的烷基应多衍生物对BCPAP细胞凋亡的影响结果图；
图3是本发明实施例1提供的烷基应多衍生物对MEK下游ERK1/2的磷酸化水平影响示意图；
图4是本发明实施例1提供的烷基吲哚酮衍生物对BAX、BIM、BCL-2的表达影响结果；
图5本发明实施例1提供的烷基吲哚酮衍生物对NIS的表达影响结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供了烷基吲哚酮衍生物在制备抗甲状腺肿瘤药物中的应用，所述烷基吲哚酮衍生物具有以下结构：
Figure RE-GDA0001606689730000041
其中，R1为氢原子或C1～C3的烷基链，R2为氢原子或甲基，R3为氢原子或甲基；优选R1为C1～C3的烷基链，R2为甲基，R3为甲基。
优选，所述甲状腺癌BRAFV600E突变型甲状腺癌。
所述烷基吲哚酮衍生物的有效浓度在0.0125μM至1.6μM，所述有效浓度是指靶标组织的药物浓度，优选有效浓度为0.025μM至1.6μM。优选还包括1.0μM至2.8μM的STAT3抑制剂。所述顽疾吲哚酮衍生物与所述 STAT3抑制剂联合使用，产生协同作用，更好的抑制BCPAP细胞增殖，具有更加明显的抗癌效果，尤其是抗甲状腺肿瘤效果。所述STAT3抑制剂优选为WP1066。
本发明提供的抗甲状腺肿瘤的药物，包括浓度0.025μM或者更多的烷基吲哚酮衍生物，所述烷基吲哚酮衍生物具有以下结构：
Figure RE-GDA0001606689730000051
其中，R1为氢原子或C1～C3的烷基链，R2为氢原子或甲基，R3为氢原子或甲基；优选R1为C1～C3的烷基链，R2为甲基，R3为甲基。
优选，所述抗癌药物还包括浓度在1.0μM至2.8μM的STAT3抑制剂。所述STAT3抑制剂为WP1066。
以下为实施例：
本实施例采用的相关实验材料，包括：人甲状腺乳头状癌BRAFV600E突变型细胞株BCPAP细胞由中国科学院干细胞库提供。
本实施例采用的相关试剂，包括：PRMI 1640培养基购自美国Hyclone 公司；非必需氨基酸、L-谷氨酰胺、丙酮酸钠购自美国Thermo Fisher Scientific公司；胎牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司；CCK- 8试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司；Annexin-APC/7-AAD细胞凋亡试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司；磷酸化MEK 1/2、磷酸化ERK 1/2、BIM抗体购自美国CST公司；MEK 1/2、ERK 1/2、BAX、BCL-2、NIS、 GAPDH抗体购自武汉三鹰公司。
本实施例采用的主要仪器，包括电热恒温培养箱(美国西盟公司)；高速冷冻离心机(上海力申科学仪器有限公司)；电泳仪(美国BIO-RAD公司)；凝胶成像分析系统(上海山富科学仪器有限公司)；全自动酶标仪(美国 Awareness公司)；流式细胞仪(美国AcurriCytometers公司)。
实施例1
本发明提供了烷基吲哚酮衍生物，具有以下结构：
Figure RE-GDA0001606689730000061
其中R1为乙基，R2为甲基，R3为甲基。
细胞培养
人甲状腺乳头状癌BRAFV600E突变型细胞株BCPAP用含有10％胎牛血清， 2mmol/L谷氨酰胺，2mmol/L丙酮氨酸，2mmol/L非必须氨基酸，100μg/mL 硫酸链霉素，100U/mL盘尼西林的PRMI1640培养基于37℃、5％CO2饱和湿度的细胞培养箱中进行培养。
细胞增殖检测
以2.5×103/100μL的密度接种细胞于96孔板培养过夜，待细胞贴壁后将孔板中的培养基吸去，并加入含有梯度浓度的本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物的培养基继续培养细胞48h。实验同时设置不含药物处理的细胞作为对照组。仅含培养基的孔板为空白组。药物作用后吸去培养基，每孔加入100μL新鲜培养基和10μLCCK-8试剂，于恒温培养箱继续培养30min 后，用酶标仪测定在450nm处的吸光度值。计算不同浓度本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物对BCPAP细胞的抑制率，并计算IC50。实验独立重复3 次。
细胞凋亡检测
以1×104/mL的密度接种细胞于6孔板并于恒温培养箱中培养过夜，待细胞贴壁后吸去孔板中的培养基，然后用含有梯度浓度的本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物的培养基于恒温培养箱中继续培养细胞48h。实验设置不含药物处理的细胞为对照组。药物作用后收集细胞并洗涤，加入Annexin- APC和7-AAD染色液，用流式细胞仪测定BI847325对BCPAP细胞凋亡的影响。实验独立重复3次。
Westernblot检测相关蛋白表达
用含不同浓度本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物的培养基处理BCPAP 细胞48h后吸去培养基并用PBS洗涤1次，每孔加入200μL含PMSF的细胞裂解液，在冰上充分裂解细胞，4℃、12000r/min离心5分钟，取上清分装后置于-70℃保存。实验前采用BCA法测定蛋白质浓度，加入等体积的蛋白上样缓冲液，各组蛋白样品经煮沸变性5分钟后，依次进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳和转膜。TBST洗膜10min，加入5％脱脂奶粉室温封闭1h，加入按照1:1000稀释的一抗于4℃摇床孵育过夜，弃去一抗稀释液，用TBST 洗膜3次，每次10min，加入按1:3000稀释的二抗室温孵育1h，TBST洗膜 3次，每次10min。ECL显影。
统计学处理
将相关实验数据结果用统计软件SPSS16.0进行分析，组间比较采用单因素
方差分析，p<0.05为差异有统计学意义。
本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物抑制BCPAP细胞的生长浓度梯度 (0.0125、0.025、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6μM)的本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物处理BCPAP细胞48h，CCK8法测定BCPAP细胞的存活率，结果表明在较低浓度下，本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物即能明显抑制 BCPAP细胞的存活，随着浓度的上升，BCPAP的存活率迅速下降，半抑制浓度IC50为0.46μM(图1)。
本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物诱导BCPAP细胞凋亡
为了明确本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物对BCPAP细胞凋亡的影响，我们用不同浓度的本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物处理BCPAP细胞48h，流式细胞术Annexin-APC/7-AAD双染法测定细胞凋亡率。结果显示，本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物处理后，细胞凋亡率相比未处理对照组呈浓度依赖性上升(图2)，说明本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物能诱导BCPAP 细胞凋亡。
本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物抑制MEK/ERK信号通路
不同浓度的本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物处理BCPAP细胞48h，Westernblotting测定MEK1/2、ERK1/2的磷酸化水平，结果表明本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物不仅能抑制总MEK1/2的表达，也能抑制MEK1/2 的磷酸化。此外，MEK下游ERK1/2的磷酸化水平也受到抑制(图3)。BCL家族的促凋亡成员BAX、BIM和抗凋亡成员BCL-2位于MEK/ERK信号通路下游，实验结果表明本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物能浓度依赖性诱导BAX和 BIM、抑制BCL-2的表达(图4)，提示本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物通过抑制MEK/ERK信号通路的活化诱导BCPAP细胞凋亡。所述烷基吲哚酮衍生物可能通过其分子骨架结构，抑制蛋白活性位点，从而起到抑制BCPAP细胞的作用，因此其枝端的烷基小范围内变化，具备类似的作用。
本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物促进摄碘相关基因的表达BRAFV600E突变导致MEK/ERK信号通路的过度活化，从而抑制NIS的表达。 Westernblotting实验结果表明本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物可以浓度依赖性上调NIS的表达，暗示本实施例提供的烷基吲哚酮衍生物有促进甲状腺癌细胞的碘摄取的潜力，可能有利于131I治疗(图5)。
未处理对照组相比，实验重复3次。
实施例2
实施例1提供的烷基吲哚酮衍生物和STAT3抑制剂WP1066联合使用， IC30和IC50浓度的药物进行组合，测定抑制率，CaluSyn软件计算联合用药的CI值，CI＜1、CI＝1、CI＞1分别代表协同、相加和拮抗效应，CI<0.7 代表强烈的协同效应，可知实施例1提供的烷基吲哚酮衍生物和WP1066存在着协同效应(下表)，抑制率检测条件同实施例1。
Figure RE-GDA0001606689730000091
以上数据显示实施例1提供的烷基吲哚酮衍生物和WP1066，联合使用具有明显的协同作用，能制备更加有效的抗甲状腺肿瘤药物。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种烷基吲哚酮衍生物和STAT3抑制剂组合在制备抗甲状腺癌药物中的应用，其特征在于，所述烷基吲哚酮衍生物具有以下结构：
Figure FDA0002578520320000011
其中，R1为乙基，R2为甲基，R3为甲基；
所述STAT3抑制剂为WP1066；
所述甲状腺癌为BRAFV600E突变型甲状腺癌；
所述烷基吲哚酮衍生物的有效浓度在0.0125μM至1.6μM；所述有效浓度是指靶标组织的药物浓度；
所述STAT3抑制剂的浓度为1.0μM至2.8μM。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述烷基吲哚酮衍生物的有效浓度在0.025μM至1.6μM。
3.一种抗甲状腺癌药物，其特征在于，包括浓度0.025μM或者以上的烷基吲哚酮衍生物，所述烷基吲哚酮衍生物具有以下结构：
Figure FDA0002578520320000021
其中，R1为乙基，R2为甲基，R3为甲基；
还包括浓度在1.0μM至2.8μM的STAT3抑制剂；所述STAT3抑制剂为WP1066；
所述甲状腺癌为BRAFV600E突变型甲状腺癌。
4.如权利要求3所述的抗甲状腺癌药物，其特征在于，所述烷基吲哚酮衍生物的浓度在0.025μM至1.6μM。
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