JP2009532387A - 経口で生物学的に利用できるコーヒー酸関連抗癌剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に、癌のような細胞増殖疾患の処置に関する。より詳しくは、本発明は、癌のような細胞増殖疾患の処置にとって有用であるコーヒー酸および関連類似体、これらの化合物の合成法、ならびにこれらの化合物を使用する処置法に関する。
化合物AG490は、ヤヌスキナーゼ2/シグナル伝達性転写因子3(Janus kinase 2/Signal transducer and activator of transcription-3, Jak2/STAT3)シグナル伝達経路を阻害するキナーゼ阻害剤である。AG490は、親天然物であるコーヒー酸およびコーヒー酸ベンジルエステルのようなその天然の誘導体によって定義される化合物群に属する。
本発明は、AG490およびコーヒー酸と構造的に関連する他の化合物と比較した場合に改善された薬理プロフィール(たとえば、生物学的安定性、生物学的利用率、増強された組織浸透、改善された薬物動態、増加した効力)を示す化合物を提供することによって当技術分野における限界を克服する;これらの化合物は、低いマイクロモル濃度でIL-6媒介Jak2/STAT3活性化を遮断して、関連する下流の抗アポトーシス、前アポトーシス、および増殖促進シグナル伝達を抑制する。本発明は、抗腫瘍および/または化学療法剤としての有用性を有する化合物、これらの化合物を合成する方法、ならびに癌を有する患者を処置するためにこれらの化合物を用いる方法を伴う。
である。
式中、Aは-C(O)-または-SO2-である。一定の態様において、R1はシクロドデシル、
である。これらの態様のいくつかにおいて、X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アセトキシル、アルキルアセトキシル、-OH、トリハロメチル、または-NO2であり;Y1は、ハロ、-OH、または-NO2であり;およびR2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロ、水素、-OH、-NO2、チオエーテル、アミノ、-SH、または-NH2からなる群より選択され;R3は、
であり;式中、Z3は二価のアルキルであってもよく、およびm1=1、2、3、または4であり;およびR4は、水素、-CN、置換アミン、-CH2S-アルキル、アルキル、または-CH2N3であってもよい。これらの態様のいくつかにおいて、R5およびR6はそれぞれ独立して、
単糖類、単糖類誘導体、多糖類、多糖類誘導体、アリール、またはアラルキルであり;Zは-NH、-S-、および-O-からなる群より選択され;ならびにX5およびX6はそれぞれ独立して、水素、高級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシル、またはアリールオキシルからなる群より選択され;ただし、R4=-CN、置換アミン、-CH2S-アルキル、アルキル、または-CH2N3である場合、R1は、シクロドデシル、
からなる群より選択される。
であり、式中X5またはX6は、高級アルキル、ヒドロキシル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アラルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシ、またはアリールオキシルである。
を有するアラルキルおよび以下の構造:
を有するアリールであり、式中、m=0、1、2、3、4、5、6、または7であり、X5およびX6はそれぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され、R7、R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-OH、トリハロメチル、および-NO2からなる群より選択される。
I.本発明
これまでの研究から、転写因子を活性化するサイトカイン経路(たとえば、NF-kB、STAT3)が、多数の腫瘍タイプにおいて遺伝子病変またはオートクライン/パラクライン機構によってアップレギュレートまたは活性化されることが証明されている(Hallek et al., 1998;Hideshima et al., 2002)。これらの経路は、腫瘍形成性および癌の進行に関与している。本発明において、新規化合物を合成して、インビトロスクリーニングにより、これらの化合物がIL-6媒介STAT3活性化を低濃度(約1μM)で遮断できることを明らかにした。AG490と比較して、これらの化合物は、腫瘍細胞において、IL-6処置細胞におけるJak2/STAT3シグナル伝達の阻害において有意に強力(20〜50倍)である。これらの化合物はまた、そのJak2/STAT3経路のダウンレギュレーション活性に匹敵する濃度で、広範囲の固形および血液腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができる。本発明は、腫瘍細胞の生存および進行にとって重要な遺伝子およびシグナル伝達経路を不活化する化合物を開示し、これらの化合物は、癌の処置のために、単独または他の物質と併用して用いてもよい。
本明細書において用いられるように、「アミノ」という用語は、-NH2を意味し;「ニトロ」という用語は、-NO2を意味し;「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Br、または-Iを表し;「メルカプト」という用語は、-SHを意味し;「シアノ」という用語は-CNを意味し;「シリル」という用語は、-SiH3を意味し;および「ヒドロキシ」という用語は、-OHを意味する。
が含まれる。
フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、およびイミダゾイルが含まれる。
は、ヘテロ原子非置換アシル基の例である。
はヘテロ原子置換アシル基の例である。
が含まれるであろう。
本発明は、癌のような細胞増殖疾患を処置するためのカフェイン様化合物を提供する。本発明の化合物は、上記の本発明の要約、特許請求の範囲と共に以下の実施例において示される。
「細胞増殖疾患」という用語は、それによって多細胞生物に対して害を与える(たとえば、不快感または寿命の減少)、多細胞生物における異常に増加したおよび/または制御されない細胞生育に起因する障害を指す。細胞増殖疾患は動物またはヒトにおいて起こりうる。癌は細胞増殖疾患の例であり、本発明の一定の態様は癌の処置に向けられる。
本発明の抗腫瘍化合物は、腫瘍における物質の作用部位に活性成分を接触させる任意の方法によって、腫瘍細胞のような細胞増殖疾患に関係する一定の細胞を殺すために投与することができる。それらは、個々の治療活性成分として、または治療活性成分との併用において薬剤と共に用いるために利用できる任意の通常の方法によって投与されうる。それらは、単独で投与されうるが、一般的に、選択された投与経路および標準的な薬学的実践に基づいて選択される薬学的に許容される担体と共に投与されうる。
活性化合物はしばしば、非経口投与のために製剤化され、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内経路による注射のために製剤化されるであろう。活性成分として本発明のアントラサイクリンを含有する水性組成物の調製は、本開示に照らして当業者に公知であろう。典型的に、そのような組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとしての注射剤として調製されうる;注射前に液体を加えることによって溶液または懸濁液を調製するために用いるために適した固体剤形も同様に調製することができ、調製物はまた乳化することができる。
一定の態様において、活性化合物は経口投与されてもよい。これは、消化酵素によるタンパク質分解に対して一般的に抵抗性である、または抵抗性にされている物質に関して企図される。そのような化合物には、製造元から錠剤として利用可能である全てのそれらの化合物または薬物、ならびにその誘導体および類似体が含まれると企図される。
今日の腫瘍学における主な難題の一つは、所定の腫瘍の有効な処置である。腫瘍はしばしば、従来の治療に対して抵抗性である。このように、癌の有効な処置を発見することに膨大な努力が向けられている。これを達成する一つの方法は、新規薬剤を従来の治療と併用することである。本発明の文脈において、化合物を用いる治療は、手術、化学療法、放射線療法、および/または遺伝子治療と併用して用いることができると企図される。
化合物の一般的合成法
以下のスキームは、特異的コーヒー酸類似体の調製法を示す。示した開始材料の類似体を用いることによって、当業者は、他のコーヒー酸類似体を作製するためにこの方法を用いてもよい。
過酸化水素(35%w/vを1 ml、10 mmol)を、氷酢酸(6 ml)においてピリジン化合物(10 mmol)の溶液に加えて、混合物を70〜80℃で撹拌しながら3時間加熱した。35%(w/v)H2O2をさらに少量加えて、反応を70〜80℃で9時間進行させた。反応混合物の容積を真空で低減させて、水(2 ml)を加えて、混合物を真空で濃縮して、無水Na2CO3を用いて残渣をアルカリにした。クロロホルム(5 ml)を加えて、この混合物を25℃で5分間放置して、不溶性のNa2CO3およびNaOAcを濾過によって除去した。濾液(硫酸ナトリウム)を乾燥させて、真空下で溶媒を除去すると、標的産物が得られた。収率は、2位の置換基に応じて55%〜85%であった。産物をさらに精製せずに次の段階に用いた。
2-メチル-1-オキシド-3-置換ピリジン(6 mmol)を無水酢酸(4.32 g、42 mmol、4 ml)において1時間還流した。エタノール(3 ml)を反応混合物に加えて、反応を還流しながら10分間進行させた。反応混合物を、水中(10 ml)に注いだ氷水浴において冷却して、10%NaHCO3水溶液によって中和した。エーテル(2×25 ml)による抽出、抽出物の塩水溶液(10 ml)による洗浄、有機分画(硫酸ナトリウム)の乾燥、および真空における溶媒の除去により、残渣が得られた。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(70/30、v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、それぞれの産物が油として得られ、これを次に2-ヒドロキシメチル-6-置換ピリジンの調製のために用いた。
2-(アセトキシメチル)-6-置換ピリジン(5 mmol)、1N NaOH(6 ml)、およびMeOH(12 ml)の混合物を25℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水(30 ml)に注いだ。酢酸エチル(2×50 ml)による抽出、EtOAc抽出物の塩水(10 ml)による洗浄、酢酸エチル分画の乾燥(Na2SO4)、および真空下での溶媒の除去により、残渣が得られた。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(60/40、v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、それぞれの産物が油として得られ、これを次に6-置換-2-ピリジンカルボキシアルデヒドの調製のために用いた。
無水H3PO4のDMSO溶液(1.0 Mを1.5 ml)を、DMSO(7 ml)において6-置換-2-(ヒドロキシメチル)-ピリジン(3 mmol)およびN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.86 g、9 mmol)の溶液に加えて、反応を撹拌しながら25℃で1.5時間進行させた。沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾過して、濾過した固体をエーテル(15 ml)によって洗浄した。水洗浄液をエーテルによって抽出した(2×30 ml)。合わせた有機溶液を塩水(10 ml)によって洗浄し、有機分画を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、溶離液としてエーテル/ヘキサン(40/60、v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、それぞれの産物が与えられた。
臭化フェニルマグネシウム(3.0 M、600 ml、1.7 mol)のジエチルエーテル溶液を0℃で撹拌して、THF(300 ml)によって希釈した後、温度を10℃未満に維持しながらL-バリンメチルエステル塩酸塩(50 g、0.298 mol)を少量ずつ加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物を氷冷塩化アンモニウム溶液に徐々に注いだ。ジエチルエーテル(500 ml)および酢酸エチル(500 ml)を混合物に加えた。相を分離した後、水相をtert-ブチルメチルエーテル(1 L)によって再抽出した。合わせた有機層を0℃で撹拌して、35%塩酸(約40 ml)および水によって徐々に酸性にした。このように形成された塩酸沈殿物を濾去して、tert-ブチルメチルエーテルによってすすいだ。次に、混合物をジクロロメタン(1 L)および水(1 L)に溶解して、35%水酸化ナトリウム(約50 ml)によって0℃で塩基性にした。相を分離した後、水相をジクロロメタン(1 L)によって再抽出した。合わせた有機層を水によって洗浄した後、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムにおいて乾燥させて濃縮した。イソプロピルエーテルから結晶化させると、(S)-2-アミノ-3-メチル-1,1-ジフェニルブタン-1-オルが得られた(61 g、87%)。
(S)-2-アミノ-3-メチル-1,1-ジフェニルブタン-1-オル(47 mmol、12 g)のTHF(80 ml)溶液を30℃未満の温度で撹拌した後、ボラン-テトラヒドロフラン溶液(1 M、95 ml)を徐々に加えた。温度を2時間かけて室温まで上昇させた。次に、反応混合物を0℃で撹拌して、純粋なanti-シクロプロピル(フェニル)メタミン-ベンジルオキシム(19 mmol、5 g)のTHF(10 ml)溶液を加えた。混合物を室温で20時間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却して、塩酸(2 N、100 ml)によって処置した。混合物を16時間撹拌後、35%水酸化ナトリウム(100 ml)を加えることによって0℃で塩基性にした後、酢酸エチルによって抽出した。抽出物を水および塩水によって洗浄して、硫酸ナトリウムにおいて乾燥させて、蒸発乾固させた。アミンを、クロロホルム:メタノール(25%メタノールまでの勾配)を用いてLC(BIOTAGE SP1 purification system)によって精製すると、(S)-シクロプロピル(フェニル)メタミン2.1 gを得て、収率は72%であった。
シアノ酢酸(1 mmol)、エチルアルコール(1 ml)およびp-トルエンスルホン酸(0.1 mmol)の混合物をトルエン(20 ml)と共に12時間還流した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムによって洗浄した後、中性になるまで水によって洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムにおいて乾燥させた。乾燥物質および溶媒を除去して、粗エステルを97〜98℃/21.3 hPa(16 mmHg)の減圧下で蒸留した。収率72%。
(S)-シクロプロピル(フェニル)メタナミン(4.12 g、28 mmol)およびシアノ酢酸エチル(9.4 g、84 mmol)の混合物をトルエン(10 ml)において調製して、還流しながら4時間撹拌した。反応の進行をTLC法によってモニターした。反応が完了した後、溶媒を蒸発乾固させた。産物をLC(Biotage SP1, purification system)を用いて精製すると、N-((S)-シクロプロピル(フェニル)メチル)-2-イソシアノアセタミド4.08 g(68%)が中間体として得られた。
S-(α)-メチルベンジルアミン(6 ml)を無水ジクロロメタン(10 ml)に溶解して、0℃まで冷却した後、塩化アクロイル(4 ml)を滴下して加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した後、溶媒を蒸発乾固させた。粗産物をヘキサン、ヘキサン:酢酸エチル9:1を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋なN-((S)-1-フェニルエチル)アクリルアミドが良好な収率で得られた。
トリフェニルホスフィン(0.496 mmol)のDMF(10 ml)溶液に、酢酸パラジウム(0.245 mmol)を室温でアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を5分間撹拌した後、2,6-ジブロモピリジン(12.7 mmol)の後にN-((S)-1-フェニルエチル)アクリルアミド(14.0 mmol)およびトリエチルアミン(35.9 mmol)を加えて、反応混合物を140℃で7時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去した。希HClを加えて、産物を酢酸エチルによって抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにおいて乾燥させた。乾燥物質および溶媒を除去して、溶離液としてヘキサンおよびヘキサン:酢酸エチル2:1を用いるカラムクロマトグラフィーによって産物を精製すると、純粋な産物が良好な収率で得られた。
全般的アッセイ法
細胞培養
神経膠芽腫U87および膵臓癌細胞株AsPc-1、Panc-1、Colo357-FG、およびColo357-L3.6を、10%ウシ胎児血清(FBS)、100 mg/mlストレプトマイシン、および100 IU/mlペニシリンを含むDMEMにおいて5%CO2において37℃で維持した。
細胞障害アッセイに関して、腫瘍細胞1,500個を96ウェル平底組織培養プレートにおいて完全培地において播種した。20時間後、異なる濃度のWP1066を含有する新鮮な培地を加えた。細胞数を72時間後にMTSアッセイ(Promega CellTiter AQ Non-Radioactive Cell Proliferation Assay kit, Madison, WI, USA)を用いて96ウェルプレートリーダーによって490 nmでの吸光度を測定することによって計数した。データを、8回測定の相対的増殖阻害+SDとして表す。DMSOの存在下での細胞数を100%とした。
培養膵臓癌細胞6×105個を処置の24時間前に100 mm培養皿に播種した。WP1066またはDMSO(溶媒)の異なる期間および濃度による処置後に、細胞をアネキシンV-FITCによって染色した。Becton Dickinson (San Jose, CA) FACScanにおいて少なくとも10,000事象の蛍光を定量した。
WP化合物またはDMSO(溶媒)の異なる期間および濃度によって処置した培養膵臓癌細胞を溶解緩衝液において溶解して、等量のタンパク質抽出物をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分画して、Hybond-Pメンブレンに転写した。メンブレンを、リン特異的STAT3、総STAT3、Bcl-xL、サバイビン、PARP、カスパーゼ-8、およびGADPH抗体を用いてイムノブロットした。一次抗体を、高感度化学発光(ECF)システムおよびMolecular Dynamics Storm PhosphorImagerを用いて、ヤギ抗ウサギまたはヤギ抗マウスペルオキシダーゼ共役抗体によって可視化した。
Claims (97)
- 以下からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、アミン-N-オキシド、イミン-N-オキシド、互変異性体、および光学異性体:
式中、R1は-Hまたはシアノであって、R2はヘテロ原子置換またはヘテロ原子非置換C3-C7-シクロアルキルである;
式中、X1はハロであって、R3はヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C7シクロアルキル、C6-C10-アリール、またはC7-C10-アラルキルである;
式中、X2はハロであって、R4はヒドロキシまたはヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10-アシルオキシである;
式中、X3はハロまたはヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10アルキルもしくはC1-C10-アルコキシであり、
R5は-Hまたはシアノであり、および
R6はヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10-アルキル、C1-C7-シクロアルキル、C1-C10-アシルオキシ、C6-C10-アリール、またはC7-C10-アラルキルである;
式中、X4はハロまたはヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10-アルキルもしくはC1-C10-アルコキシであり、
R7は-Hまたはシアノであり、および
R8はヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10-アルキル、C1-C7-シクロアルキル、C1-C10-アシルオキシ、C6-C10-アリール、またはC7-C10-アラルキルである;
式中、X5はヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10-アルキルまたはC1-C10-アルコキシであり、
R9は-Hまたはシアノであり、および
R10はヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10-アルキル、C1-C7-シクロアルキル、C1-C10-アシルオキシ、C6-C10-アリール、またはC7-C10-アラルキルである;
式中、Aは-C(O)-または-S(O2)-であり、および
X6は、ハロまたはヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10-アルキルもしくはC1-C10-アルコキシであり、
R11は、ヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10-アルキル、C1-C7-シクロアルキル、C1-C10-アシルオキシ、C6-C10-アリール、またはC7-C10-アラルキルである;
式中、R12は、シクロドデシル、イミダゾイル、またはシクロヘキセニルであり、
R13は、-H、またはヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10-アルキル、C1-C7-シクロアルキル、C1-C10-アシルオキシ、C6-C10-アリール、もしくはC7-C10-アラルキルである;
式中、X7は、ハロまたはヘテロ原子置換もしくはヘテロ原子非置換C1-C10-アルキルもしくはC1-C10-アルコキシであり、
R14は
である。 - R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R3が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- X1またはX2が、-F、-Cl、-Br、および-Iからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R4が、ヒドロキシ、アセトキシ、および2,2-ジメチルプロピオニルオキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- X3またはX4が、メトキシ、-F、-Cl、-Br、および-Iからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R6またはR8が、メチルおよびシクロプロピルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- X5がメチルおよびアセトキシメチルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- Aが-S(O2)-である、請求項1記載の化合物。
- 以下の化学式を含む化合物:
式中、Aは-C(O)-および-SO2-からなる群より選択され;
R1は、シクロドデシル、
からなる群より選択され、
式中、X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アセトキシル、アルキルアセトキシル、-OH、トリハロメチル、および-NO2からなる群より選択され、
Y1は、ハロ、-OH、および-NO2からなる群より選択され;ならびに
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロ、水素、-OH、-NO2、チオエーテル、アミノ、-SH、および-NH2からなる群より選択され;
R3は、
からなる群より選択され、
式中、Z3は二価アルキルであり、および
m1=1、2、3、または4であり;ならびに
R4は、水素、-CN、置換アミン、-CH2S-アルキル、アルキル、および-CH2N3からなる群より選択され、
式中、R5およびR6はそれぞれ独立して、
単糖類、単糖類誘導体、多糖類、多糖類誘導体、アリール、およびアルキルアリールからなる群より選択され;
Zは、-NH、-S-、および-O-からなる群より選択され;ならびに
X5およびX6はそれぞれ独立して、水素、高級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシル、またはアリールオキシルからなる群より選択され;
ただし、R4=-CN、置換アミン、-CH2S-アルキル、アルキル、または-CH2N3である場合、R1は、シクロドデシル、
からなる群より選択され;ならびに
R3は
であり、
式中、X5またはX6は、高級アルキル、ヒドロキシル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシ、またはアリールオキシルである。 - R4が-CNである、請求項47記載の化合物。
- R4が水素である、請求項47記載の化合物。
- R2が水素である、請求項47記載の化合物。
- Z3が-C2H4-である、請求項47記載の化合物。
- X1がハロである、請求項56記載の化合物。
- ハロが-Brである、請求項57記載の化合物。
- ハロが-Clである、請求項57記載の化合物。
- X1がアルキルである、請求項56記載の化合物。
- アルキルが-CH3である、請求項60記載の化合物。
- X1がアルキルアセトキシルである、請求項56記載の化合物。
- X1がハロである、請求項63記載の化合物。
- ハロが-Fである、請求項64記載の化合物。
- ハロが-Brである、請求項64記載の化合物。
- X1がメトキシである、請求項63記載の化合物。
- X2がハロである、請求項63記載の化合物。
- ハロが-Brである、請求項68記載の化合物。
- X1がハロである、請求項70記載の化合物。
- ハロが-Brである、請求項71記載の化合物。
- ハロが-Fである、請求項71記載の化合物。
- Aが-C(O)-である、請求項47記載の化合物。
- Aが-SO2-である、請求項47記載の化合物。
- Zが-NH-である、請求項47記載の化合物。
- Zが-O-である、請求項47記載の化合物。
- Aが-C(O)-であって、Zが-NH-である、請求項47記載の化合物。
- Aが-C(O)-であって、Zが-O-である、請求項47記載の化合物。
- Aが-SO2-であって、Zが-NH-である、請求項47記載の化合物。
- X5またはX6のいずれか一つが独立してまたは共に、水素、シクロプロピル、シクロブチル、-CH3、-CH2OH、シクロペンチル、-CH2OAc、-CH2OC(O)C(CH3)3、-CH2C6H5、シクロヘキシル、およびアリールからなる群より選択される、請求項81記載の化合物。
- 細胞増殖疾患を処置するために有効な量の第一の化合物を被験者に投与する段階を含む、細胞増殖疾患を処置する方法であって、第一の化合物が、コーヒー酸、コーヒー酸のベンジルエステル、または請求項1もしくは47記載の化合物である、方法。
- 被験者が哺乳動物である、請求項86記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項87記載の方法。
- 第一の化合物が、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または媒体に含まれる、請求項86記載の方法。
- 細胞増殖疾患が癌である、請求項86記載の方法。
- 癌が、黒色腫、非小細胞肺、小細胞肺、肺、肝臓癌、網膜芽腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫、白血病、血液、脳、皮膚、眼、舌、歯肉、神経芽腫、頭部、頚部、乳腺、膵臓、腎臓、骨、精巣、卵巣、中皮腫、子宮頚部、消化管、リンパ腫、結腸、または膀胱である、請求項90記載の方法。
- 細胞増殖疾患が、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、変形性関節炎、平滑筋腫、腺腫、脂肪腫、血管腫、線維腫、血管閉塞、再狭窄、関節硬化症、前新生物病変、上皮内癌、口腔毛髪状白斑、または乾癬である、請求項86記載の方法。
- STAT3活性化が被験者の細胞において低減される、請求項86記載の方法。
- c-myc発現が被験者の細胞において低減される、請求項86記載の方法。
- 第一の化合物が、第二の化合物の治療的に関連する量と併用して投与される、請求項86記載の方法。
- 第二の化合物が抗癌化合物である、請求項95記載の方法。
- 第一の化合物が、手術、放射線治療、または遺伝子治療と併用して投与される、請求項86記載の方法。
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