SK482000A3 - Pyrazine derivatives, preparation and medicines containing them - Google Patents

Pyrazine derivatives, preparation and medicines containing them Download PDF

Info

Publication number
SK482000A3
SK482000A3 SK48-2000A SK482000A SK482000A3 SK 482000 A3 SK482000 A3 SK 482000A3 SK 482000 A SK482000 A SK 482000A SK 482000 A3 SK482000 A3 SK 482000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
bis
pyridine
pyrazine
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
SK48-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Bashiardes
Jean-Christophe Carry
Michel Evers
Bruno Filoche
Serge Mignani
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of SK482000A3 publication Critical patent/SK482000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Deriváty pyrazínu, spôsob ich prípravy a liečivá, ktoré ich obsahujú
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka liečiv obsahujúcich ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I
(I) stereoizomér alebo sol tejto zlúčeniny s anorganickou alebo organickou kyselinou, nových zlúčenín všeobecného vzorca I a spôsobu ich prípravy.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde buď R je atóm dusíka, R1 je skupina -C0-NR5R6, skupina -C0-N[CH(CH20H)2]2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N[CH2-CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-C0-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH]2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-N[CH(CH2OH)2]2 alebo skupina -CH2-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, a jeden zo substituentov R3 alebo R4 je atóm vodíka a druhý je rovnaký ako je R1, a R2 je atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N(CH2OH)2, skupina -CO-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N[CH2- (CHOH)n~CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
- CH2-O-R6, skupina -NRS-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina
-CH2-N(CH2OH)2, skupina -CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná
0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-N [CH (CH2OH) 2]2 alebo skupina
-CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2]2 a R2 a R3 sú atóm vodíka, alebo R je sku2 pina CH, R1 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N[CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N [CH2-CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH]2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina
-CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH)2, skupina -CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH]2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-N[CH(CH2OH)2]2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2]2 a R2 a R4 sú atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N(CH2OH)2, skupina -CO-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N[CH2- (CHOH) n-CH2OH]2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
-CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N(CH2OH)2, skupina -CH2-N-[CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-N [CH (CH2OH) 2]2 alebo skupina
-CH2-N[CH2-CH(CH2OH)2]2 a R1 a R4 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -alk-O-alk-CH2OH, skupina
-alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C(CH3) (CH2OH)2, skupina -CH2-CH (CH2OH) 2 alebo skupina -CH(CH2OH)(CHOH)X-CH2OH, kde x sa rovná 1, 2, 3 alebo 4, alk je alkylová skupina.
Vo všetkých definíciách obsahuje alkylová skupina 1 až 6 atómov uhlíka a je priama alebo rozvetvená.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce asymetrické atómy uhlíka sa vyskytujú v stereoizomérnych formách. Tieto stereoizomérne formy tvoria súčasť predkladaného vynálezu.
Výhodné liečivá sú tie, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I vybranú z nasledovných zlúčenín:
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N, N'-bis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N,N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N,N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2,3-dihydroxy-l -propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2,3-dihydroxy-l -propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N, N, N',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1,3-dihydroxy-2 -propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1,3-dihydroxy-2 -propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-Ν'-(2,3,4-trihydŕoxy-l-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- (2,3, 4-trihydroxy-l-butyl) -N'-metyl-N'- (2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis((1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis((1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- (1, 3,4-trihydroxy-2-butyl) -N'-metyl-N'- (1, 3, 4-trihydroxy-2-butyl) -pyrazín-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl] -N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid,
N,N,N',N'-tetrakis [2- (hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazin-2, 5-dikarboxamid,
N,N,N',N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazin-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]pyräzin-2, 5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis [1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2, 6-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl) metyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- [1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl] -N'-metyl-N'- [1,1,15
-tri (hydroxymetyl)metyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-l-etyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-l-etyl]pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-l-etyl]-N'-metyl-N'-[l,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- [1,1-di (hydroxymetyl) -1-etyl]-N'-metyl-Ν'- [1,1-di(hydroxymetyl) -1-etyl]pyrazin-2, 6-dikarboxamid,
N, N' -bis(2-hydroxyetyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N, N'-bis(2-hydroxyetyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)pyridín-2, 5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)pyridín-2, 6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-Ν'-(2-hydroxyetyl)pyridín-3, 5-dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N, N '-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,•6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2, 3-dihydroxy-1-propyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- (2,3-dihydroxy-l-propyl) -N'-metyl-N' - (2,3-dihydroxy6
-1-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2,3-dihydroxy-1-propýl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N,N,N',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N,N,N',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N, N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1,3-dihydroxy-2 -propyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1, 3-dihydroxy-2 -propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2, 5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl )pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-Ν'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl) pyridín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl) pyridín-3,5-dikarboxamid,
N, N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl] -N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-3, 5-dikarboxamid,
N, N, N',N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N',N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2, 6-dikarboxamid,
N,N,N',N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,
N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,5-dikarboxamid,
N, N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-Ν'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridxn-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]pyridxn-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-l-etyl]pyridin-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-l-etyl]pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridin-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl) -1-etyl]pyridin-2, (5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyrazin-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyrazin-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)pyrazxn-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-Ν'-(2-hydroxyetyl)pyrazin-2,6-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazin-2,5-dimetánamín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazin-2,6-dimetánamin,
N,N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5-dimetánamin,
Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,6-dimetánamin,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-mety1-N'-(2,3-dihydroxy-l propyl)-pyrazin-2,5-dimetánamin,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2,3-dihydroxy-l propyl)-pyrazin-2,6-dimetánamin,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5-dimetánamin,
N,N,N',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2, 6-dimetánamin,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2, 5-dimetánamin,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dimetánamin,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimetánamin,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,6-dimetánamin,
N,N,N',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimetánamín,
N,N,N',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propy1)pyrazin-2,6-dimetánamin,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,5-dimetánamin,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazin-2,6-dimetánamin,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-Ν'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3, 4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,6-dimetánamín,
N,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazín-2,6-dimetánamín,
N, N'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,N'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2, 6-dimetánamin,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,6-dimetánamín,
N, N, N',N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-pyrazín-2,5-dimetánamín,
I t 1
N,N,N' ,N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-pyrazín-2,6-dimetánamín,
N, N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyrázín-2,5-dimetánamín,
N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2, 6-dimetánamin,
N, N'-bis [1,1-di (hydroxymetyl) -1-etyl] pyrazín-2,5-dimetánamin,
N, N'-bis [1,1-di (hydroxymetyl) -1-etyl] pyrazín-2, 6-dimetánamín,
N-metyl-N- [1,1-di (hydroxymetyl) -1-etyl] -N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl) -1-etyl]pyrazin-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N- [1,1-di (hydroxymetyl) -1-etyl] -N'-metyl-N'- [1,1-di(hydroxymetyl) -1-etyl]pyrazín-2, 6-dimetánamín,
N, N'-bis (2-hydroxyetyl)pyridin-2,5-dimetánamín,
N, N'-bis (2-hydroxyetyl) pyridín-2, 6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N-metyl-N- (2-hydroxyetyl) -N'-metyl-N' - (2-hydroxyetyl)pyridin-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N- (2-hydroxyetyl) -N'-metyl-N'- (2-hydroxyetyl)pyridin-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N- (2-hydroxyetyl) -N'-metyl-N'- (2-hydroxyetyl)pyridin-3,5-dimetánamin,
N,N, N', N' -tetrakis (2-hydroxyetyl)pyridin-2,5-dimetánamín,
N,N,N', N'-tetrakis (2-hydroxyetyl) pyridín-2, 6-dimetánamin,
N,N,N',N'-tetrakis (2-hydroxyetyl) pyridín-3,5-dimetánamin,
Ν,Ν'-bis (2, 3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis (2, 3-dihydroxy-l-propyl)pyridin-2,-6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis (2, 3-dihydroxy-l-propyl)pyridin-3,5-dimetánamin,
N-metyl-N- (2,3-dihydroxy-l-propyl) -N'-metyl-N'- (2,3-dihydroxy-l propyl)pyridin-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N- (2,3-dihydroxy-l-propyl) -N'-metyl-N' - (2, 3-dihydroxy-l propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N- (2,3-dihydroxy-l-propyl) -N' -metyl-N' - (2, 3-dihydroxy-l propyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl) -N' -metyl-N'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-Ν'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N- (1,3-dihydroxy-2-propyl) -N'-metyl-Ν' - (1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl) pyridín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2,6-dimetánamin,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dimetánamin,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridin-2,5-dimetánamin,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridin-2,6-dimetánamin,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridin-3,5-dimetánamin,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridin-2,5-dimetanánamin,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridin-2,6-dimetanánamin,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridin-3,5-dimetanánamin,
N,N,N',N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-pyridín-2,5-dimetánamín,
N, N,N', N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-pyridín-2,6-dimetánamin,
N,N,N',N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2, 6-dimetánamin,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-3,5-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-Ν'-[1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,5-dimetánamin,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N‘-metyl-N'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-l-etyl]pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-2,6-dimetánamin,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-3,5-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-Ν'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-Ν'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-2,6-dimetánamin,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-3,5-dimetánamín,
2.5- bis(2-hydroxyetyloxymetyl)pyrazín,
2.6- bis(2-hydroxyetyloxymetyl)pyrazin,
2.5- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2, 5-bis[(2S)-2, 3-dihydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.6- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.6- bis[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymetyl)pyrazín,
2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymetyl)pyrazín,
2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymetyl)pyrazín,
2.6- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymetyl)pyrazín,
2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymetyl)pyrazín,
2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymetyl)pyrazín,
2.5- bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.6- bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyloxymetyl]pyrazín,
2.6- bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyloxymetyl]pyrazín,
2.5- bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyloxymetyl]pyrazín,
2.6- bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyloxymetyl]pyrazín,
2.5- bis(2-hydroxyetyloxymetyl)pyridín,
2.6- bis(2-hydroxyetyloxymetyl)pyridín,
3.5- bis(2-hydroxyetyloxymetyl)pyridín,
2.5- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl)pyridín,
2.6- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl)pyridín,
3.5- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl)pyridín,
2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymetyl)pyridín,
2, 6-bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymetyl)pyridín,
3, 5-bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymetyl)pyridín,
2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymetyl)pyridín,
2, 6-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymetyl)pyridín,
3.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymetyl)pyridín,
2, 5-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymetyl)pyridín,
2, 6-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymetyl)pyridín,
3, 5-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymetyl)pyridín,
2.5- bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyloxymetyl]pyridín,
2, 6-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyloxymetyl]pyridín,
3.5- bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyloxymetyl]pyridín,
2.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyloxymetyl]pyridín,
2, 6-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyloxymetyl]pyridín,
3, 5-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyloxymetyl]pyridín,
2, 5-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyloxymetyl]pyridín,
2, 6-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyloxymetyl]pyridín,
3.5- bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyloxymetyl]pyridín, bis-Ν,Ν'-(2-hydroxyetylamido)-2, 5-pyrazín, bis-Ν,Ν'- (2-hydroxyetylamido) -2, 6-pyrazín,· bis[N-metyl-(2-hydroxymetylamido)]-2,5-pyrazín, bis[N-metyl-(2-hydroxymetylamido)]-2,6-pyrazín, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-2,5-pyrazín, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-2,6-pyrazín, bis[N-metyl-(2,3-dihydroxy-l-propylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-metyl-(2,3-dihydroxy-l-propylamido)]-2, 6-pyrazin, bis[N-metyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-metyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,6-pyrazin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,5-pyrazín, bis(2, 3, 4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyrazín, bis[N-metyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,5-pyrazín, bis[N-metyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,6-pyrazin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyrazin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-metyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,5-pyrazín, bis[N-metyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyrazín, bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-2,5-pyrazin, bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-2,6-pyrazin, bis{N-metyl-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}-2,5-pyrazín, bis{N-metyl-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}-2,6-pyrazin, bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]-2,5-pyrazin, bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]-2,6-pyrazín, bis{N-metyl-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]}2,5-pyrazín, bis[N-metyl-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]}2,6-pyrazín, bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]-2,5-pyrazín, bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]-2,6-pyrazín, bis{N-metyl-[1,1-di (hydroxymetyl) -1-etylamido] }-2,5-pyrazín, bis{N-metyl- [1,1-di (hydroxymetyl) -1-etylamido] }-2,6-pyrazín, bis [N,N'-(2-hydroxyetylamido)]-2,5-pyridín, bis[N,N'-(2-hydroxyetylamido)]-2,6-pyridín, bis[N, N'-(2-hydroxyetylamido)]-3,5-pyridín, bis [N-metyl- (2-hydroxyetylamido) ] -2,5-pyridín, bis [N-metyl- (2-hydroxyetylamido) ] -2, 6-pyridín, bis [N-metyl- (2-hydroxyetylamido) ] -3, 5-pyridín, bis (2,3-dihydroxy-l-propylamido) -2,5-pyridín, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-2,6-pyridín, bis (2, 3-dihydroxy-l-propylamido) -3, 5-pyridín, bis [N-metyl- (2,3-dihydroxy-l-propylamido) ] -2,5-pyridín, bis [N-metyl- (2,3-dihydroxy-l-propylamido) ] -2,6-pyridín, bis [N-metyl- (2,3-dihydroxy-l-propylamido) ] -3, 5-pyridín, bis [N-metyl- (1,3-dihydroxy-2-propylamido) ] -2,5-pyridín, bis [N-metyl- (1, 3-dihydroxy-2-propylamido) ] -2,6-pyridin, bis [N-metyl- (1,3-dihydroxy-2-propylamido) ] -3,5-pyridín, bis (2, 3, 4-trihydroxy-l-butylamido) -2,5-pyridín, bis(2, 3, 4-trihydroxy-l-butylamido)-2, 6-pyridín, bis (2,3, 4-trihydroxy-l-butylamido) -3,5-pyridín, bis[N-metyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,5-pyridín, bis [N-metyl- (2,3,4-trihydroxy-l-butylamido) ] -2, 6-pyridín, bis [N-metyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-3,5-pyridín, bis(1,3, 4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyridín, bis(1,3, 4-trihydroxy-2-butylamido)-2,6-pyridín, bis(1,3, 4-trihydroxy-2-butylamido)-3,5-pyridín, bis [N-metyl- (1, 3, 4-trihydroxy-2-butylamido) ] -2,5-pyridín, bis [N-metyl- (1,3, 4-trihydroxy-2-butylamido) ] -2, 6-pyridín, bis [N-metyl- (1,3, 4-trihydroxy-2-butylamido) ] -3, 5-pyridín, bis [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propylamido] -2, 5-pyridín, bis [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propylamido] -2, 6-pyridín, bis [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propylamido] -3, 5-pyridín, bis {N-metyl- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propylamido] }-2,5-pyridín, bis {N-metyl- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propylamido] }-2,6-pyridín, bis (N-metyl- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propylamido] }-3,5-pyridín, bis [1,1,1-tri (hydroxymetyl)metylamido] -2,5-pyridín, bis [1,1,1-tri (hydroxymetyl)metylamido] -2, 6-pyridín, bis [1,1,1-tri (hydroxymetyl) metylamido] -3, 5-pyridín, bis {N-metyl- [1,1,1-tri (hydroxymetyl) metylamido] }-2, 5-pyridín, bis{N-metyl- [1,1,1-tri (hydroxymetyl)metylamido] }-2,6-pyridín, bis (N-metyl- [1,1,1-tri (hydroxymetyl) metylamido] } — 3, 5-pyridín, bis [1,1-di (hydroxymetyl) -1-etylamido] -2, 5-pyridín, bis [1,1-di (hydroxymetyl) -1-etylamido] -2, 6-pyridín, bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]-3,5-pyridín, bis{N-metyl-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]} —2,5-pyridin, bis{N-metyl-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]}-2,6-pyridin, bis{N-metyl-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]}-2,6-pyridin, alebo stereoizoméry týchto zlúčenín alebo soli takýchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami .
Liečivá, ktoré sú obzvlášť výhodné, obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde buď R je atóm dusíka, R1 je skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH2- (CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N[CH2-(CHOH) y-CH2OH]2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, a jeden zo substituentov R3 alebo R4 je atóm vodíka a druhý je rovnaký ako je R1, R2 je atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -alk-O-alk-CH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2 alebo skupina -C(CH2OH)3; alebo R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, R2 a R3 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH(CHOH)2; alebo R je skupina CH, R1 a R3 sú rovnaké a sú skupina -NR5-CO-NR6, R2 a R4 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk; alebo R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú to skupina -CO-NR5R6, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina —CH2—NR5R6, R1 a R4 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C (CH3) (CH2OH) 2, alk je alkylová skupina, ich stereoizoméry a ich soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými a organickými kyselinami.
Ešte výhodnejšie liečivá obsahujú ako aktívnu zložku zlúče21 ninu všeobecného vzorca I vybranú z nasledovných zlúčenín:
Ν,Ν'-bis[tris(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[{2S,3R,4R, 5R) -2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N'-metyl-N'-[(2 S,3R,4R,5R) -2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1, 3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid, bis{N-[2(R,S),3-dihydroxy-l-propyl]-N-metyl}pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-metoxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N,N'-bis(2-hydroxyetyloxyetyl)pyrazín-2, 5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3, 5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1, 3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
2.5- bis[N,N'-(3-metoxy-l-propylamido)]pyridín,
2.6- bis(2-metoxyetyloxymetyl)pyridín,
N-metyl-N-[(2S, 3R, 4R, 5B) -2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N'-metyl-N'-[(2S, 3R, 4R, 5R) -2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazín-2,522
-dimetánamín,
2,6-bis[N,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propylamido)]pyridín-2, 6-bis[N,N'~(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propylamido)]pyridín alebo soli týchto zlúčenín s farmaceutický prijatelnými anorganickými alebo organickými kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R4 sú atóm vodíka a buď (a) R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, kde R5 je atóm vodíka a R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH20H, kde m sa rovná 0, alebo alternatívne R5 je alkylová skupina obsahujúca jeden atóm uhlíka a R6 je skupina -CH2“ (CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0; alebo (b) R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2~NR5R6, kde R5 je atóm vodíka a R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 4; alebo (c) R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2~NR5R6, kde R5 je alkylová skupina obsahujúca jeden atóm uhlíka a R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0; alebo (d) R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2-OR6, kde R6 je skupina —CH2— (CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0, sú opísané, ale nie je pri nich žiadna zmienka o farmakologickej aktivite (J. Rammo a kol., Liebigs Ann., 11, 1757 (1995); I. O. Kady a kol., Tetrahedron
Lett., 36(23), 4031 (1995); S. Kumar a kol., Tetrahedron Lett., 37(12), 2071 (1996); T. Izumi a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 3565 (1988)).
Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, kde R5 je atóm vodíka, R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH a n sa rovná 0, a R2 a R3 sú atóm vodíka, sa opisuje v japonskom patente JP 63-8143.
Pre tieto známe zlúčeniny sa neopisuje žiadna farmakologická aktivita.
Ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú nové a tvoria vo svojej prirodzenej forme súčasť podía predkladaného vynálezu.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, kde buď R je atóm dusíka, R1 je skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH2- (CHOH)n-CH2OH] 2» kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N [CH2- (CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, a jeden zo substituentov R3 alebo R4 je atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, R2 je atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH2- (CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -alk-O-alk-CH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2 alebo skupina -C(CH2OH)3,· alebo R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, R2 a R3 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH(CH2OH)2;
alebo R je skupina CH, R1 a R3 sú rovnaké a sú skupina -NR5-CO-R6, R2 a R4 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk;
alebo R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, R1 a R4 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2z skupina -C(CH2OH)3, skupina -C(CH3) (CH2OH)2, alk je alkylová skupina, ich stereoizoméry a ich soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca I sú nasledovné zlúčeniny:
Ν,Ν'-bis[tris(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N'-metyl-N'- [ (2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2, 3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N, N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid, bis {N-[2(R,S),3-dihydroxy-l-propyl]N-metyl}pyrazin-2,5-di karboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-metoxyetyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyloxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1, 3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dimetánamin,
Ν,Ν'-bis(1, 3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1, 3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridín-2, 6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
2.5- bis[N,N'-(3-metoxy-l-propylamido)]pyridín,
2.6- bis(2-metoxyetoxymetyl)pyridín,
N-metyl-N-[(2S,3R, 4R, 5R) -2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N'-metyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propylamido)]pyridín-2,6-bis [N, Ν'-(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propylamido)]pyridín, a ich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je atóm dusíka, R1 je zvyšok -CO-NR5R6, zvyšok -CO-N[CH (CH2OH)2]2» zvyšok -CO-N (CH2OH) 2r zvyšok -CO-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, zvyšok -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, a jeden zo substituentov R3 a R4 je atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1,.a R2 je atóm vodíka, sa dajú pripraviť pôsobením derivátu všeobecného vzorca II
kde jeden zo substituentov Ra alebo Rb reprezentuje karboxylovú skupinu a druhý reprezentuje atóm vodíka, alebo reaktívneho derivátu tejto dikyseliny, na amín
HNRcRd (III) kde buď Rc reprezentuje atóm vodíka alebo alkylový zvyšok a Rd reprezentuje zvyšok -CH2-(CHOH) m-CH20H, kde m je 0, 1, 2, 3 alebo 4 zvyšok -alk-O-alk-CH2OH, zvyšok -alk-O-alk, zvyšok -CH(CH20H)2, zvyšok -C(CH2OH)3, zvyšok -C (CH3) (CH2OH) 2, zvyšok -CH2-CH(CH2OH)2 alebo zvyšok -CH (CH2OH) (CHOH) X-CH2OH, kde x je 1, 2, 3 alebo 4 a alk reprezentuje alkylový zvyšok, alebo Rc a Rd sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-(CHOH)n-CH2OH, kde n je 0, 1, 2, 3 alebo 4, zvyšok -CH(CH2OH)2, zvyšok -CH2OH alebo zvyšok -CH2-CH (CH2OH) 2.
Ak sa použije dikyselina všeobecného vzorca II, postup sa uskutočňuje v prítomnosti činidla používaného v chémii peptidov, ako je karbodiimid (napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimid) alebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán), amid (dimetylformamid) alebo chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo chloroform) pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi. Ak sa použije diester, uskutočňuje sa postup buď v organickom médiu, prípadne v prítomnosti akceptora kyseliny, ako sú dusíkaté organické bázy (napríklad trialkylamín, pyridín, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én alebo 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-én), v rozpúšťadle, ktoré sú už uvedené alebo v zmesi rozpúšťadiel, pri teplote medzi O °C a teplotou varu reakčnej zmesi, alebo v dvojfázovom vodno-organickom médiu v prítomnosti alkalickej bázy alebo bázy alkalickej zeminy (hydroxid sodný alebo hydroxid draselný) alebo v prítomnosti uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, pri teplote medzi 0 °C a 40 °C.
Deriváty všeobecného vzorca II a ich reaktívne deriváty sú komerčne dostupné, alebo sa dajú získať aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných v W. J. Schut, H. I. X. Mager a W. Berends, Rec. Tráv. Chim. Pays-Bas, 80, 391 (1961) a H. I. X. Mager a W. Berends, Rec. Tráv. Chim. Pays-Bas, 77, ' 827 (1958) alebo oxidáciou zodpovedajúcich dimetylderivátov napríklad použitím oxidu seleničitého v zmesi pyridínu a vody pri teplote medzi 60 °C a 100 °C. Diestery sa dajú získať esterifikáciou dikyselín, výhodne použitím nižších alifatických alkoholov obsahujúcich 1 až 4 atómy uhlíka, v prítomnosti kyseliny (výhodne kyseliny sírovej) pri teplote varu reakčného média.
Zodpovedajúce dimetylderiváty sú komerčne dostupné, alebo sa dajú získať najmä adaptáciou alebo aplikáciou postupov opísaných v The Pyrazines, G. B. Barlin, kapitola 4, strany 68-77 v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger a E. C. Taylor, Interscience Publishers 1982.
Amíny všeobecného vzorca III sú komerčne dostupné, alebo sa dajú získať adaptáciou alebo aplikáciou postupov opísaných v Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, diel XI/1, strany 1-1037, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je buď zvyšok CH, R1 a R4 sú rovnaké a každý predstavuje zvyšok -CO-NR5R6, skupinu -CO-N[CH(CH2OH)2]2, skupinu -CO-N (CH2OH) 2, skupinu -CO-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, skupinu -CO-N[CH2-(CHOH)n-CH2OH]2 a R2 a R3 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CO-NR5R6, zvyšok -CO-N[CH(CH2OH)2]2, zvyšok -CO-N (CH2OH) 2, zvyšok -CO-N [CH2-CH(CH2OH)2]2, zvyšok -CO-N [CH2- (CHOH) n-CH2OH] 2 a R2 a R4 každý repre27 zentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R2 a R3 sú rovnaké a každý · reprezentuje zvyšok -CO-NR5R6, zvyšok -CO-N[CH(CH2OH)2]2, zvyšok -CO-N (CH2OH) 2, zvyšok -CO-N [CH2-CH(CH2OH)2]2, zvyšok -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2 a R1 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; sa dajú pripraviť pôsobením dikyseliny všeobecného vzorca IV
kde buď R® a Rh sú rovnaké a každý reprezentuje karboxylový zvyšok a Rf a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo R® a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje karboxylový zvyšok a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Rf a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje karboxylový zvyšok a R® a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; alebo reaktívneho derivátu tejto dikyseliny, na amín
HNRcRd (III) kde Rc buď reprezentuje atóm vodíka alebo alkylový zvyšok a Rd reprezentuje zvyšok -CH2- (CHOH)m-CH2OH, v ktorom m je 0, 1, 2, 3 alebo 4, zvyšok -alk-O-alk-CH2OH, zvyšok -alk-O-alk, zvyšok -CH(CH2OH)2, zvyšok -C(CH2OH)3, zvyšok -C (CH3) (CH2OH) 2, zvyšok -CH2-CH(CH2OH)2 alebo zvyšok -CH (CH2OH) (CHOH) X-CH2OH, v ktorom x je 1, 2, 3 alebo 4, a alk reprezentuje alkylový zvyšok; alebo Rc a Rd sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2- (CHOH) n-CH2OH, v ktorom n je 0, 1, 2, 3 alebo 4, zvyšok -CH(CH2OH)2, zvyšok -CH2OH alebo zvyšok -CH2-CH (CH2OH) 2.
Táto reakcia sa uskutočňuje použitím podmienok už uvedených pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III.
Deriváty všeobecného vzorca IV sú komerčne dostupné alebo sa dajú získať aplikáciou alebo adaptáciou postupov opísaných v
H. Meyer, Mont. Chem., 24, 195 (1903) a Mont. Chem., 35, 782 (1914) alebo oxidáciou zodpovedajúceho dimetylderivátu, ktorý je komerčne dostupný, napríklad pomocou manganistanu draselného, pri teplotách medzi 20 °C a 100 °C. Diestery sa získavajú esterifikáciou dikyselín, výhodne použitím nižších alifatických alkoholov obsahujúcich 1 až 4 atómy uhlíka, v prítomnosti kyseliny (výhodne kyseliny sírovej), pri teplote varu reakčného média.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R reprezentuje atóm dusíka, R1 reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6 a jeden zo substituentov R3 alebo R4 reprezentuje atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, a R2 reprezentuje atóm vodíka, sa dajú pripraviť pôsobením derivátu všeobecného vzorca V
(V) kde jeden zo substituentov R1 alebo Rj reprezentuje zvyšok -CH2CI a druhý reprezentuje atóm vodíka, na derivát
R6OH (VI) kde R6 má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I a kde je hydroxylová skupina prípadne chránená vo forme cyklického acetálu.
Táto reakcia sa vo všeobecnosti uskutočňuje pôsobením alkoxidu alkalického kovu (výhodne sodíka alebo draslíka) zodpovedajúceho alkoholu R6OH v inertnom rozpúšťadle ako je éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán) alebo amid (dimetylformamid) pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi. Alkoxid alkalického kovu sa dá získať pôsobením bázy (hydroxidu alebo metoxidu sodného alebo draselného) na zodpovedajúci alkohol R6OH.
Deriváty všeobecného vzorca V sú komerčne dostupné alebo sa dajú získať spôsobmi opísanými v The Pyrazines, G. B. Barlin, kapitola 5, strany 114-116 v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger a E. C. Taylor, Interscience Publishers 1982, a najmä halogenáciou zodpovedajúcich dimetylderivátov použitím halogenačného činidla, ako je N-chlórsukcínimid, v inert29 nom rozpúšťadle, ako je tetrachlórmetán, v prítomnosti alkylperoxidu (napríklad benzoylperoxidu) pri teplote medzi 40 °C a teplotou varu reakčného média.
Deriváty všeobecného vzorca R6OH (VI) sú komerčne dostupné alebo sa dajú získať najmä aplikáciou alebo adaptáciou postupov opísaných v Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, diel VI/1A, časť 1, strany 1-653, 4. vydanie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1979, diel VI/1A, časť 2, strany 771-1516, 4. vydanie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1980 a diel VI/1B, strany 1-976, 4. vydanie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1984.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom buď R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R4 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6 a R2 a R3 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6 a R2 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R2 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6 a R1 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka, sa dajú
I pripraviť pôsobením derivátu všeobecného vzorca IV, kde sú buď R® a Rh rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2CI a Rf a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo R® a R9 každý reprezentuje zvyšok -CH2CI a Rc a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Rf a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2C1 a R® a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; na derivát všeobecného vzorca R6OH (VI), kde R6 má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I a kde je hydroxylová skupina prípadne chránená vo forme cyklického acetálu.
Táto reakcia sa uskutočňuje použitím rovnakých podmienok, ako sa už uviedli pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI.
Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorých sú buď R® a Rh rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2CI a Rf a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo R® a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2C1 a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo R£ a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2CI a R® a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; sa dajú získať aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných v Pyridín and its Derivatives Supplement (Part Two) v knihe The Chemistry of Heterocyclic Ccimpounds, A. Weissberger a E. C. Taylor, strany 456-475, Interscience Publishers 1974; a najmä halogenáciou zodpovedajúcich dimetylderivátov použitím halogenačného činidla, ako je N-chlórsukcínimid, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrachlórmetán, v prítomnosti alkylperoxidu (napríklad benzoylperoxidu) pri teplote medzi 40 °C a teplotou varu reakčného média.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R reprezentuje atóm dusíka, R1 reprezentuje zvyšok -CH2-NR5R6, zvyšok -CH2-N(CH2OH)2, zvyšok -CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, zvyšok -CH2-N[CH(CH2OH)2]2 alebo zvyšok -CH2-N[CH2-CH(CH2OH)2]2 a jeden zo substituentov R3 alebo R4 reprezentuje atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1 a R2 reprezentuje atóm vodíka; sa dajú pripraviť pôsobením derivátu všeobecného vzorca V, v ktorom jeden zo substituentov R1 a Rj reprezentuje zvyšok -CH2C1 a druhý reprezentuje atóm vodíka, na amín všeobecného vzorca HNRcRd (III) , v ktorom zvyšky Rc a Rd majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo.
Táto reakcia sa vo všeobecnosti uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako je éter (napríklad tetrahydrofúrán alebo dioxán) alebo chlórované rozpúšťadlo (napríklad tetrachlórmetán, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo chloroform) pri teplote medzi 0 ’C a teplotou varu reakčného média, prípadne v prítomnosti akceptora kyseliny ako je dusíkatá organická báza (napríklad trialkylamín, pyridín, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én alebo 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-én).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom buď R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R4 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-NR5R6, zvyšok -CH2-N (CH2OH) 2, zvyšok -CH2- [CH2- (CHOH) y-CH2OH] 2, zvyšok -CH2-N-[CH(CH2OH)2]2 alebo zvyšok -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2]2 a R2 a R3 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-NR5R6, zvyšok -CH2-N(CH2OH)2, zvyšok -CH2-[CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, zvyšok CH2-N- [CH(CH2OH)2]2 alebo zvyšok -CH2-N [CH2-CH(CH2OH) 2]2 a R2 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH,
R2 a Ŕ3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-NR5R6, zvyšok -CH2-N(CH2OH)2, zvyšok -CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, zvyšok -CH2-N-[CH(CH2OH)2]2 alebo zvyšok -CH2-N[CH2-CH(CH2OH)2]2 a R1 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; sa dajú pripraviť pôsobením derivátu všeobecného vzorca IV, v ktorom sú buď Re a Rh rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2C1 a Rc a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo R® a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2C1 a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Rf a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2C1 a R® a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; na amín všeobecného vzorca HNRcRd (III), v ktorom majú Rc a Rd rovnaký význam ako sa už uviedlo.
Táto reakcia sa uskutočňuje použitím rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca III.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R reprezentuje atóm dusíka, R1 reprezentuje zvyšok -NR5-CO-R6 a jeden zo substituentov R3 alebo R4 reprezentuje atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, a R2 reprezentuje atóm vodíka, sa dajú pripraviť pôsobením derivátu všeobecného vzorca VII
v ktorom má R5 rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I a jeden zo substituentov Rk alebo R1 reprezentuje atóm vodíka a druhý reprezentuje zvyšok -NHr5, v ktorom R5 má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I; na kyselinu všeobecného vzorca HOOC-R6 (VIII), kde R6 má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I, alebo na reaktívny derivát tejto kyseliny, najmä na halogenid tejto kyseliny.
Táto reakcia sa vo všeobecnosti uskutočňuje v prítomnosti činidla používaného v chémii peptidov, ako je karbodiimid (napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimid) alebo N,N'-karbonyldiimidazol, v inertnom rozpúšťadle ako je éter (napríklad tetrahydro32 furán alebo dioxán), amid (dimetylformamid) alebo chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo chloroform) Λ pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, v prítomnosti akceptora kyseliny ako je dusíkatá organická báza (napríklad trialkylamín, pyridín, 1, 8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én alebo 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-én), v už uvedených rozpúšťadlách alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi. Ak sa použije chlorid kyseliny všeobecného vzorca VIII, postup sa vo všeobecnosti uskutočňuje v tetrahydrofuráne pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Deriváty všeobecného vzorca VII sú komerčne dostupné alebo sa dajú získať najmä pomocou aplikácie alebo adaptácie spôsobov opísaných v The Pyrazines, G. B. Berlín, kapitola 8, strany 205-246 v knihe The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger a E. C. Taylor, Interscience Publishers 1982.
Deriváty všeobecného vzorca HOOC-R6 (VIII) sú komerčne dostupné alebo sa dajú získať najmä aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných v Houben-Weyl Methoden der Organischen Chémie, diel VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R buď reprezentuje zvyšok CH, R1 a R4 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NR5-CO-R6 a R2 a R3 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok NR5-CO-R6 a R2 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R2 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NRS-CO-R6 a R1 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; sa dajú pripraviť pôsobením derivátu všeobecného vzorca IV, kde sú buď R® a Rh rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NHR5 a Rf a Rg každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R® a R9 rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NHR5 a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; alebo Rf a R9 rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NHR5 a R® a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; na derivát všeobecného vzorca HOOC-R6 (VIII), kde R6 má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I, alebo na reaktívny derivát tejto kyseliny ako je chlorid.
Táto reakcia sa uskutočňuje použitím rovnakých podmienok ako sa už uviedli pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII.
Deriváty všeobecného vzorca IV, kde sú buď R® a Rh rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NHR5 a Rc a R9 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R® a R9 rovnaké a každý reprezentuje zvyšok NHR5 a Rŕ a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; alebo Rf a R9 rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NHR5 a R® a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; sa dajú získať aplikáciou alebo adaptáciou postupov opísaných v Pyridine and its Derivatives Supplement (Part Three) v knihe The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger a E. C. Taylor, strany 41-256, Interscience Publishers 1974.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R reprezentuje atóm dusíka, R1 reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, kde R6 reprezentuje zvyšok -alk-O-alk a jeden zo substituentov R3 alebo R4 reprezentuje atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, a R2 reprezentuje atóm vodíka, sa dajú pripraviť pôsobením derivátu všeobecného vzorca IX
^CH2OH (IX) kde jeden zo substituentov Rm alebo Rn reprezentuje zvyšok -CH2OH a druhý reprezentuje atóm vodíka, na derivát všeobecného vzorca
Hal-alk-O-alk (X) kde alk reprezentuje alkylový zvyšok a Hal reprezentuje atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu.
Táto reakcia sa vo všeobecnosti uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote 20 °C.
Deriváty všeobecného vzorca IX sú komerčne dostupné alebo sa dajú získať spôsobmi opísanými v The Pyrazines, G. B.
Berlin v knihe The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A.
Weissberger a E. C. Taylor, Interscience Publishers 1982.
Deriváty všeobecného vzorca Hal-alk-O-alk sú komerčne dostupné alebo sa dajú získať postupmi opísanými v Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, diel V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1960.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R buď reprezentuje zvyšok CH, R1 a R4 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, v ktorom R6 reprezentuje zvyšok -alk-O-alk a R2 a R3 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, v ktorom R6 reprezentuje zvyšok -alk-O-alk a R2 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R2 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, v ktorom R6 reprezentuje zvyšok alk-O-alk a R1 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; sa dajú pripraviť pôsobením derivátu všeobecného vzorca IV, kde sú Re a Rh buď rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH a Rf a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Re a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Rf a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH a Re a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; na derivát všeobecného vzorca
Hal-alk-O-alk (X) kde alk reprezentuje alkylový zvyšok a Hal reprezentuje atóm halogénu a výhodne atóm brómu alebo chlóru.
Táto reakcia sa uskutočňuje použitím rovnakých podmienok ako sa už uviedli pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorca X.
Deriváty všeobecného vzorca IV, kde sú buď R® a Rh rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH a Rf a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo R® a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Rf a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH a R® a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; sa dajú získať spôsobom opísaným v Tsuda a kol., Farm. Bull. 1, 142 (1953); Momenteanu a kol., J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1, 61 (1985); Dawson a kol., J. Med. Chem. 26, 1282 (1983); Mathes a kol., Chem. Ber. 86, 584 (1953); Baker a kol., J. Chem. Soc. 3594 (1958); Boekelheid a kol., J. Am. Chem. Soc. 76, 1286 (1954).
Jednotlivé stereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca I sa získajú zo zodpovedajúcich stereoizomérov jednotlivých intermediátov.
Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že na uskutočnenie opísaného spôsobu podlá predkladaného vynálezu, môže byt nevyhnutné použitie ochranných skupín v prípade hydroxylových skupín s cielom zabrániť vedlajším reakciám. Takýmito skupinami sú tie, ktoré sa dajú odstrániť bez zmeny na zvyšku molekuly. Príkladmi ochranných skupín hydroxylovej skupiny sú trialkylsilylová (napríklad trietylsilylová) a benzylová skupina. Ďalšie ochranné skupiny, ktoré sa dajú použiť v týchto postupoch sú opísané v W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Willey & Sons 1991 a P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994.
Reakčné zmesi získané v jednotlivých opísaných postupoch sa spracúvajú štandardnými fyzikálnymi metódami (napríklad odparenie, extrakcia, destilácia, chromatografia alebo kryštalizácia) alebo chemickými metódami (napríklad tvorba solí).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú prípadne reakciou s anorganickými alebo organickými kyselinami previesť na adičné soli, a to pôsobením týchto kyselín v organickom rozpúšťadle ako je alkohol, ketón, éter alebo chlórované rozpúšťadlo. Aj tieto soli tvoria súčasť vynálezu.
Ako príklad farmaceutický využiteľných solí sa dajú uviesť adičné soli anorganických alebo organických kyselín ako je octan, propionát, sukcinát, benzón, fumaran, malean, šťavelan, metánsulfonát, izotionát, teofylínacetát, salicylát, metylénbis-p-oxynaftoát, hydrochlorid, síran, dusičnan a fosforečnan.
Vynález ilustrujú nasledovné príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad· 1
Roztok 392 mg 2,5-dimetoxykarbonylpyrazínu a 485 mg tris-(hydroxymetyl)aminometánu v 3 cm3 etanolu sa počas 90 minút zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a počas 2 minút sa pridá 10 cm3 etanolu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 20 °C. Potom sa odfiltruje vzniknutá biela zrazenina a starostlivo sa premyje dvakrát 10 cm3 vriaceho etanolu a dvakrát 10 cm3 dietyléteru. Tým sa získa 650 mg Ν,Ν'-bis[tris(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2, 5-dikarboxamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia nad 260 °C.
XH-NMR spektrum (250 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 12H: 6 x OCH2); 4,90 (t, J = 5,5 Hz, 6H: 6 x OH); 8,25 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 6); 9,26 (s, 2H: 2 x CONH)
2,5-Dimetoxykarbonylpyrazín sa dá získať podľa W. J. Schut, H. I. X. Mager a W. Berends, Rec. Tráv. Chim. Netherlands, 80, 391 (1961).
Príklad 2
Roztok 392 mg 2,5-dimetoxykarbonylpyrazínu a 780 mg N-metylglukamínu v 5 cm3 etanolu sa počas 3 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu a potom sa za horúca prefiltruje. Biela tuhá látka sa dvakrát premyje 10 cm3 vriaceho etanolu. Tým sa získa 1000 mg N-metyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N'-metyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-pyrazín-2,5-dikarboxamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 152 °C.
XH-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, pri teplote 130 °C, δ v ppm): 3,14 (s, 6H: 2 x NCH3); od 3,45 do 4,28 (mt, 16H: 8 x CHO, x CH2O a 2 x CH2N); 8,78 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 6)
Príklad 3
Roztok 392 mg 2,5-dimetoxykarbonylpyrazínu a 364 mg 2-amino-1,3-propándiolu v 5 cm3 etanolu sa počas 3 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Reakčná zmes sa za horúca prefiltruje a biela tuhá látka sa trikrát premyje 10 cm3 vriaceho etanolu. Tým sa získa 530 mg Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)-pyrazín-2,5-dikarboxamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 218 °C.
1H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): od 3,45 do 3,65 (mt, 8H: 4 x CH2O) ; 4,02 (mt, 2H: 2 x NCH); 4,85 (t, J = 5,5 Hz, 4H: 4 x OH); 8,48 (d, J = 9 Hz, 2H: 2 x CONH); 9,25 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 6)
Príklad 4
Roztok 490 mg 2,5-dimetoxykarbonylpyrazínu a 0,40 cm3 3-amino-1,2-propándiolu sa počas 3 hodín zohrieva v 5 cm3 etanolu na teplotu blízku teplote varu. Potom sa zmes za horúca prefiltruje a biela tuhá látka sa trikrát premyje 15 cm3 vriaceho etanolu. Tým sa získa 416 mg N,N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)-pyrazín-2,5-dikarboxamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 234 °C.
^-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): od 3,20 do 3,60
(mt, 8H: 2 x OCH2 a 2 x NCH2) ; 3,68 (mt, 2H: 2 x OCH); 4,67 (t,
J = 5,5 Hz, 2H: OH na 2γ a OH na 5γ) / 41 95 (d, J - 5 Hz, 2H: OH
na 2β a OH na 5β); 8,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H: 2 x CONH); 9,23 (s,
2H: =CH na 3 a =CH na 6)
Príklad 5
Roztok 500 mg 2,5-dimetoxykarbonylpyrazínu a 0,48 cm3 dietanolamínu sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu blízku teplote varu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 20 °C a vzniknutá biela tuhá látka sa odfiltruje a premyje 2 cm3 etanolu. Tým sa získa 600 mg N,N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxami38 du s teplotou topenia 143 eC.
1H-NMR spektrum (250 MHz, (CD3)2SO-d6, pri teplote 130 °C, δ v ppm) :od 3,50 do 3,80 (mt, 16H: 4 x NCH2CH2O) ; 4,32 (mt, 4H: 4 x OH); 8,76 (s, 2H: =CH na 3 a ČH na 6)
Príklad 6
Roztok 500 mg 2,5-dimetoxykarbonylpyrazínu a 525 mg 2-amiηο-2-metyl-l,3-propándiolu v 3 cm3 etanolu sa počas 90 minút zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Reakčná zmes sa potom za horúca prefiltruje a biela tuhá látka sa premyje 5 cm3 vriaceho etanolu. Tým sa získa 200 mg Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamidu s teplotou topenia 208 °C.
XH-NMR spektrum (400 MHz, CDC13, Ô v ppm): 1,34 (s, 6H: 2 x CH3) ;
3,55 a 3,66 (2 dd, J = 11 a 5,5 Hz, 8H: 4 x OCH2) ; 5,01 (t, 6); 9,20
J = 5,5 Hz, 4H: 4 x OH); (s, 2H: 2 x CONH) 8,22 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na
Príklad 7
Roztok 500 mg 2,5- dimetoxykarbonylpyrazínu a 525 mg 3-me-
tylamino-1,2-propándiolu sa počas 2 hodín zohrieva v 3 cm3 eta-
nolu na teplotu blízku teplote varu. Reakčná zmes sa ochladí na 20 °C a získaný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšok sa prevedie do 5 cm3 etanolu, zohreje sa na teplotu varu a za horúca sa prefiltruje. Po ochladení filtrátu vznikne tuhá biela látka, ktorá sa odfiltruje a dvakrát premyje 10 cm3 etanolu. Tým sa získa 230 mg bis{N-[2(R,S),3-dihydroxy-1-propyl]-N-metyl}pyrazín-2,5-dikarboxamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 158 °C.
^-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, pri teplote 120 °C, δ v ppm) :3,12 (s, 6H: 2 x CONCH3) ; od 3,30 do 3,65 (nerozlíšený multiplet, 8H: NCH2 na 2a-NCH2 na 5a, -OCH2 na 2γ a OCH2 na 5γ); 3,82 (nerozlíšený multiplet, 2H: CH 2β a CH 5β) ; 3,98 a 4,29 (2 x nerozlíšený multiplet, 2H každý: 4 x OH); 8,77 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 6)
Príklad 8
Roztok 500 mg 2,5-dimetoxykarbonylpyrazínu a 0,430 cm1 * 3 2-metoxyetylamínu v 3 cm3 etanolu sa počas 5 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 20 °C a odfiltruje sa tuhá biela látka, ktorá sa potom dvakrát premyje 5 cm3 etanolu. Tým sa získa 150 mg Ν,Ν'-bis(2-metoxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 165 °C.
XH-NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 6 v ppm): 3,29 (s, 6H:
x OCH3); 3,51 (mt, 8H: 2 x NCH2CH2O); 8,99 (mt, 2H: 2 x CONH); 9,22 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 6)
Príklad 9
Roztok 500 mg 2,5-dimetoxykarbonylpyrazínu a 0,720 cm3 2-(2-aminoetoxy)etanolu v 3 cm3 etanolu sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu blízku teplote varu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a vzniknutá biela tuhá látka sa potom odfiltruje a dvakrát premyje 5 cm3 etanolu. Tým sa získa 150 mg Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyloxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 125 °C.
1H-NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): od 3,35 do 3,65 (mt, 16H: 2 x NCH2CH2OCH2CH2O); 4,62 (t, J = 5,5 Hz, 12H: 2 x OH); 9,00 (t, J = 6 Hz, 2H: 2 x NHCO); 9,20 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 6)
Príklad 10
Roztok 500 mg 2,6-dimetoxykarbonylpyrazínu a 525 mg 2-amino-2-mety1-1,3-propándiolu v 5 cm3 etanolu sa zohrieva počas hodín na teplotu blízku teplote varu. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a vzniknutá biela tuhá látka sa odfiltruje a dvakrát premyje 5 cm3 etanolu. Tým sa získa 260 mg N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 169 °C.
1H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 1,34 (s, 6H: 2 x CH3); 3,61 a 3,69 (2 dd, J = 11 a 5,5 Hz, 8H: 4 x CH2O); 4,88 (t, J = 5,5 Hz, 4H: 4 x OH); 8,16 (s, 2H: 2 x CONH) ; 9,35 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 5)
2,6-Dimetoxykarbonylpyrazín sa dá získať podľa H. I. X. Mager a W. Berends, Rec. Tráv. Chim. Netherlands, 77, 827 (1958).
Príklad 11
Dichlorid kyseliny pyridín-2,5-dikarboxylovej (3,61 g) sa pridá do roztoku 3,50 g 2-amino-2-metyl-l,3-propándiolu v 100 cm3 toluénu, a potom sa po kvapkách pridá počas 10 minút 7 cm3 trietylamínu. Reakčná zmes sa počas 5 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Olejovitý zvyšok (12 g) sa chromatograficky prečisti na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 4 cm v priemere, s mobilnou fázou chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (12 : 6 : 1 objemovo).
Frakcie obsahujúce produkt (frakcie 1 až 20) sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšok (4,6 g) sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 4 cm v priemere, s mobilnou fázou chloroform/metanol (9 : 1 objemovo) a odoberajú sa frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie obsahujúce produkt sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Tým sa získa 1,4 g Ν,Ν'-biá(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridín-2,5-dikarboxamidu vo forme svetložltého oleja (Rf = 0,15; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent: zmes dichlórmetán/metanol; 9 : 1 objemovo).
1H-NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ v ppm): 1,30 a 1,34 (2 s, 3H každý: 2 x CH3); od 3,45 do 3,70 (mt, 8H’: 4 x CH2O); 4,75 a 5,00 (2t, J = 5,5 Hz, 2H každý: 4 x OH); ; 7,73 (s, IH: CONH); 8,10 (d, J = 8 Hz, IH: = CH na 3); 8,35 (dd, J = 8 a 2 Hz, IH: =CH na 4); 8,3fi (s, IH: CONH); 8,95 (d, J = 2 Hz, IH: =CH na 6)
Príklad 12
Dichlorid kyseliny pyridín-2,5-dikarboxylovej (3,61 g) sa pridá k roztoku 3,07 g 2-amino-l, 3-propándiolu v 100 cm3 toluénu a potom sa po kvapkách počas 10 minút pridá 7 cm3 trietylamínu. Reakčná zmes sa počas 5 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 20 eC a zahustí sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Olejovitý zvyšok (11,6 g) sa chromatografický prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045), 4 cm v priemere, s mobilnou fázou chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (26 : 6 : 1 objemovo) pre prvých 50 frakcií a chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (12 : 6 : 1 objemovo) pre zvyšné frakcie. Frakcie obsahujúce produkt (frakcie 50 až 70) sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Tým sa získa 5,3 g N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)-pyridín-2,5-dikarboxamidu vo forme krémovo žltej tuhej látky (Rf = 0,56; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent: chloroform/metanol/20 % vodný amoniak; 12 : 6 : 1 objemovo).
1H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 3,55 (mt, 8H: 4 x CH2O) ; 4,00 (mt, 2H: 2 x NCH); od 4,45 do 5,05 (nerozlíšený multiplet, 4H: 4 x OH); 8,13 (d, J = 8 Hz, IH: =CH na 3); od 8,35 do 8,50 (mt, 3H: 2 x CONH a =CH na 4); 9,05 (široký s, IH: =CH na 6)
Dichlorid kyseliny pyridín-2,5-dikarboxylovej sa dá získať podlá H. Meyer a F. Stagffen, Mont. Chem. '34, 517 (1913).
Príklad 13
Dichlorid kyseliny pyridín-2,6-dikarboxylovej (2 g) sa počas 5 minút pridá k roztoku 2-amino-l,3-propándiolu (2 g) v
100 cm3 toluénu a potom sa po kvapkách pridá počas 10 minút
4,6 cm3 trietylamínu. Reakčná zmes sa počas 5 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšok sa rozpustí v 100 cm3 etanolu a nerozpustná látka sa odfiltruje. Tuhá látka (1,2 g) sa rozpustí v 250 cm3 destilovanej vody a roztok sa lyofilizuje (teplota - 36 °C až + 25 °C počas 16 hodín pri 2,7 kPa) . Tým sa získa 750 mg Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamidu vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky (Rf = 0,76; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent: chloroform/metanol/20 % vodný amoniak; 12 : 6 : 1 objemovo).
1H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 3,63 (mt, 8H: 4 x CH2O); 4,00 (mt, 2H: 2 x NCH); 4,83 (mt, 4H: 4 x OH); od 8,10 do 8,30 (mt, 3H: aromatické H pyridínu); 8,63 (d, J = 8 Hz, 2H: 2 x CONH)
Dichlorid kyseliny 2,6-pyridín-dikarboxylovej sa získa podľa H. Meyer, Mont. Chem. 24, 195 (1903).
Príklad 14
Dichlorid kyseliny pyridín-2,6-dikarboxylovej (2 g) sa počas 5 minút pridá k roztoku 2,3 g 2-amino-2-metyl-l,3-propándiolu v 100 cm3 toluénu a potom sa po kvapkách počas 10 minút pridá 4,6 cm3 trietylamínu. Reakčná zmes sa počas 5 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a zahustí sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšok sa prevrství v 20 cm3 etanolu a vzniknutá biela tuhá látka sa odfiltruje a zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 3 cm v priemere, mobilná fáza chloroform/metanol (9 : 1 objemovo).
Frakcie obsahujúce produkt sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšok sa prevrství 10 cm3 zmesi dichlórmetán/metanol (19 : 1 objemovo). Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje a vysuší sa do konštantnej hmotnosti. Tým sa získa mg Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridín-2,6-dikar43 boxamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 184 °C.
1H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 1,34 (s, 6H:
x CH3); 3,60 (dd, J = 11 a 6 Hz, 4H: 4 x CH2O) ; 3,68 (dd, J = 10 a 6 Hz, 4H: druhé 4 x CH2O); 4,92 (t, J = 6 Hz, 4H: 4 x OH); 8,20 (s, 3H: aromatické H pyridínu); 8,24 (s, 2H: 2 x
CONH)
Príklad 15
Dichlorid kyseliny pyridín-3,5-dikarboxylovej (2 g) sa počas 5 minút pridá k roztoku 2 g 2-amino-l,3-propándiolu v 100 cm3 toluénu a potom sa po kvapkách počas 10 minút pridá 4,6 cm3 trietylamínu. Reakčná zmes sa počas 5 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 3 cm v priemere, mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (12 : 6 : 1 objemovo) a potom metanol. Frakcie obsahujúce produkt sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšok (1,48 g) sa prevrství 10 cm3 etanolu a vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje, premyje 5 cm3 etanolu a vysuší sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Tým sa získa 240 mg N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)-pyridín-3,5-dikarboxamidu vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia 196 °C.
XH-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 3,55 (mt, 8H:
4 x CH2O); 4,01 (mt, 2H: 2 x NCH); 4,70 (t, J = 5,5 Hz, 4H:
4 x OH) ; 8,36 (d , J = Hz, 2H: 2 x CONH); 8,63 (t, J = 2 Hz, 1H:
=CH na 4); 9,11 (d, J = 2 Hz, 2H: =CH na 2 a =CH na 6)
Dichlorid kyseliny pyridín-3,5-dikarboxylovej sa dá pripraviť podlá H. Meyer a H. Tropsch, Mont. Chem. 35, 781 (1914).
Príklad 16
Dichlorid kyseliny pyridín-3,5-dikarboxylovej (2 g) sa po44 čas 5 minút pridá k roztoku 2,3 g 2-amino-2-metyl-l,3-propándiolu v 100 cm3 toluénu a potom sa po kvapkách pridá počas 10 minút 6,2 cm3 trietylamínu. Reakčná zmes sa počas 5 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 3 cm v priemere, mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (12 : 6 : 1 objemovo). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a potom sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Tým sa získa N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid.
Príklad 17
Benzoylperoxid (110 mg) a 4,43 g N-chlórsukcínimidu sa pridá k roztoku 1,80 g 2,5-dimetylpyrazínu v 50 cm3 tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa počas 24 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu a potom sa ochladí na teplotu 20°C a prefiltruje sa. K získanému roztoku sa pridá roztok 3,42 g 2-amino-1,3-propándiolu v 60 cm3 tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa počas 4 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Olejovitý zvyšok (7,0 g) sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 3,5 cm v priemere, mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (24 : 6 : 1 objemovo), pričom sa odoberajú frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a potom sa
I zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získaný oranžový olej (1,0 g) sa prevedie do 15 cm3 vriaceho etanolu, pridá sa 500 mg aktívneho uhlia a zmes sa. za horúca prefiltruje. Filtrát sa nechá stáť počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje, dvakrát sa premyje 2 cm3 etanolu a potom sa vysuší pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Tým sa získa 260 mg N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5dimetánamínu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 132 °C.
1H-NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 2,56 (mt, 2H: 2 x NCH); od 3,20 do 3,50 (mt, 8H: 4 x OCH2) ; 3,90 (s, 4H:
x ArCH2N); 4,48 (t, J = 5 Hz, 4H: 4 x OH); 8,62 (s, 2H: =CH na a =CH na 6)
Príklad 18
Benzoylperoxid (220 mg) a 8,86 g N-chlórsukcínimidu sa pridá k roztoku 3,60 g 2,5-dimetylpyrazínu v 100 cm3 tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa počas 24 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu a potom sa ochladí na teplotu 20 °C a prefiltruje sa. K získanému roztoku sa pridá roztok 24,11 cm3 dietanolamínu v 130 cm3 tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa počas 4 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Olejovitý zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 3,5 cm v priemere, mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (24 : 6 : 1 objemovo), pričom sa odoberajú frakcie s objemom 200 cm3. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a potom sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získaný hnedý olej (1,0 g) sa prevedie do 30 cm3 etanolu a 5 cm3 2N roztoku chlorovodíka v éteri a potom 5 cm3 dietyléteru. Zmes sa ponechá počas 1 hodiny pri teplote 5 °C. Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje a dvakrát sa premyje 10 cm3 dietyléteru. Potom sa prekryštalizuje z 30 cm3 etanolu. Tým sa získa 400 mg N,N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl) pyrazín-2,5-dimetánamínu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 185 °C.
1H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6 s prídavkom niekolkých kvapiek CD3COOD-d4, δ v ppm): 3,39 a 3,85 (široký t a t, J = 5 Hz, 8H každý: 4 x NCH2CH2O); 4,74 (s, 4H: 2 x ArCH2N); 8,97 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 6). V prípade (CD3)2SO-d6 sa pozorovalo aj: od 5,20 do 5,60 (široký nerozlíšený multiplet, 4H: 4 x OH); od
10,30 do 10,50 (nerozlíšený multiplet, 2H: 2 x NH/Cl)
Príklad 19
Benzoylperoxid (50 mg) a 6,81 g N-chlórsukcínimidu sa pridá k roztoku 2,76 g 2,6-dimetylpyrazínu v 60 cm3 tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa počas 24 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a prefiltruje sa. Potom sa k získanému roztoku pridá 100 cm3 tetrachlórmetánu a pridá sa roztok 9,30 g 2-amino-l, 3-propándiolu v 50 cm3 tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa počas 6 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Olejovitý zvyšok (13 g) sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 5 cm v priemere, mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (24 : 6 : 1 objemovo) pre prvých 60 frakcií a chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (12 : 6:1) pre nasledovné frakcie. Odoberajú sa frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie obsahujúce produkt (frakcie 61 až 75) sa spoja a potom sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získaný oranžový olej (4,7 g) sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0m045 mm), 4 cm v priemere, mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (12 : 6 : 1 objemovo) , pričom sa odoberajú frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a potom sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšok sa prevrství 10 cm3 acetónu a dietyléteru. Získaná tuhá látka sa rozpustí v 10 cm3 etanolu. Potom sa k získanému roztoku po kvapkách pridá 30 cm3 izopropyléteru zmes sa potom ponechá počas 48 hodín pri teplote 20 °C. Vzniknutá oranžová látka sa odfiltruje, trikrát sa premyje 5 cm3 zmesi metanol/izopropyléter (1 : 9 objemovo) a potom sa vysuší pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Tým sa získa 260 mg Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamínu vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 87 °C.
1H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 2,58 (mt, 2H:
x NCH); od 3,30 do 3,50 (mt, 8H: 4 x CH2O); 3,92 (s, 4H:
x ArCH2N); 4,48 (nerozlíšený multiplet, 4H: 4 x OH); 8,58 (s,
2H: =CH na 3 a =CH na 5)
Príklad 20
Roztok 1,78 g 2,6-dichlórmetylpyridínu, 2,34 g 2-amino-2-metyl-l,3-propándiolu a 2,8 cm3 trietylamínu v 50 cm3 etanolu sa počas 48 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Olejovitý zvyšok (6 g) sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 4 cm v priemere, mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (12 : 6 : 1· objemovo). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a potom sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získaný bezfarebný olej (0,7 g) sa prevrství 10 cm3 acetónu a dietyléteru. Zvyšná tuhá látka sa rozpustí v 50 cm3 etanolu a k získanému roztoku sa po kvapkách pridá 30 cm3 izopropyléteru a zmes sa ponechá počas 48 hodín pri teplote 20 °C. Vzniknutá biela tuhá látka sa odfiltruje, päťkrát sa premyje 5 cm3 dietyléteru a potom sa vysuší pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 eC. Tým sa získa 440 mg N,N'-(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamínu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 97 °C.
1H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 0,94 (s, 6H: 2 x CH3); od 3,20 do 3,40 (s, 8H: 4 x CH2O); 3,76 (s, 4H: 2 x ArCH2N) ; 4,49 (nerozlíšený multiplet, 4H: 4 x OH); 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H: =CH na 3 a =CH na 5); 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH na 4)
Príklad 21
Roztok 550 mg 2,6-bis(2',2'-dimetyl-ľ,3'-dioxolan-4'-ylmetyloxymetyl)pyridínu v 9 cm3 1 N kyseliny, chlorovodíkovej sa počas 3 hodín mieša pri teplote 20 °C a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Olejovitý zvyšok sa prevedie do 3 x 30 cm3 etanolu a 50 cm3 dietyléteru a zahustí sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Tým sa získa 480 mg 2, 6-bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl)pyridín hydrochloridu vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 3,39 (d,
J = 6 Hz, 4H: OCH2 2γ a OCH2 6γ); od 3,45 do 3,75 (2 mt, 2H a 4H: CH-26 CH-βδ CH2O 2ε a CH2O 6ε); 4,83 (s, 4H: 2 x ArCH2O) ; 7,80 (d, J » 8 Hz, 2H: =CH na 3 a =CH na 5); 8,35 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH na 4)
I
2.6- Bis(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan-4'-ylmetyloxymetyl)pyridín sa dá získať nasledovným spôsobom:
4,95 g hydroxidu draselného sa pridá k roztoku 3,30 g (S)-(+)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-metanolu v 125 cm3 o-xylénu a reakčná zmes sa potom zohrieva počas 4 hodín na teplotu 130°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 20 °C a potom sa pridá 2,20 g
2,6-bis(chlórmetyl)pyridínu. Reakčná zmes sa potom zohrieva počas 3 hodín na teplotu 130 eC a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 60 °C. Olejovitý zvyšok (6 g) sa prevedie do 150 cm3 destilovanej vody a tento roztok sa extrahuje celkove 180 cm3 dietyléteru. Spojené organické fázy sa premyjú celkove 180 cm3 destilovanej vody, vysušia sa nad síranom horečnatým a potom sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 60 °C. Olejovitý zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 4 cm v priemere, mobilná fáza dichlórmetán/etylacetát (4:1 objemovo). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a potom sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Tým sa získa 1 g 2,6-bis(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan-4'-ylmetyloxymetyl)pyridínu.
(S) -( + )-2,2-Dimetyl-l,3-dioxolán-4-metanol sa dá pripraviť podlá Baer, J. Biol. Chem., 128, 463 (1939).
2.6- Bis(chlórmetyl)pyridín sa dá pripraviť podía W. Baker, J. Chem. Soc., 3594 (1958).
Príklad 22
Roztok 1,78 g 2,6-dichlórmetylpyridínu, 2,34 g 2-amino-1,3-propándiolu a 2,8 cm3 trietylamínu v 50 cm3 toluénu sa počas hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu. Reakčná zmes sa potom ochladí na 20 °C a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPá) pri teplote 40 ’C. Olejovitý zvyšok (4 g) sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,02-0,045 mm), 4 cm v priemere, mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (12 : 6 : 1 objemovo). Frakcie obsahujúce produkt sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získaný žltý olej (0,5 g) sa rozpustí v 15 cm3 destilovanej vody a roztok sa prefiltruje. Filtrát sa lyofilizuje (- 36 °C až + 25 °C, 16 hodín, 2,7 kPa) . Tým sa získa 120 mg N,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamínu vo forme živice.
XH-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, Ô v ppm): 2,62 (mt, 2H: 2 x NCH); 3,38 a 3,45 (2 dd, J = 11 a 6 Hz, 8H: 4 x CH2O) ; 3,89 (medzný AB, 4H: 2 x ArCH2N); od 4,30 do 4,70 (široký nerozlíšený multiplet, 4H: 4 x OH); 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H: =CH na 3 a =CH na 5); 7,71 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH na 4)
Príklad 23
Roztok 4,15 g hydrochloridu 2,5-diaminopyridínu a 12,82 cm3 trietylaminu v 100 cm3 tetrahydrofuránu sa počas 30 minút mieša pri teplote 20 °C. Potom sa počas 20 minút pridá roztok 5,59 g 3-metoxypropanoylchloridu v 30 cm3 tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote 20 °C. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Viskózny zvyšok sa prevedie do 100 cm3 acetónu, vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje a premyje sa celkove 300 cm3 acetónu. Filtráty sa spoja a zahustia sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50 °C, čím sa získa hnedý olej (1,8 g), ktorý sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza dichlórmetán/metanol (19 : 1 objemovo) pre prvých 50 frakcií a dichlórmetán/metanol (9:1 objemovo) pre ďalšie frakcie, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 60 cm3. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50 ’C. Žltý olej sa rozpustí v 25 cm3 etanolu, pridá sa 100 cm3 izopropyléteru a zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 20 °C. Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa celkove cm3 izopropyléteru a vysuší sa do konštantnej hmotnosti, čím sa získa 0,35 g 2,5-bis-N,N'- (3-metoxy-l-propylamido) pyridínu vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 124 “C.
1H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 2,57 a 2,62 (2 t, J = 6 Hz, 2H každý: COCH2); 3,24 a 3,26 (2 s, 3H každý: OCH3) ; 3,62 (mt, 4H: 2 x OCH2); 7,94 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H: H4 pyridín),· 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H: H3 pyridín); 8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H: H6 pyridín); 10,09 a 10,41 (2 s, 1H každý: CONH)
Príklad 24
Uhličitan draselný (6,91 g) a 8,75 g tetrabutylamónium hydrogensulfátu sa postupne pridajú k roztoku 7,1 g 2,6-pyridíndimetanolu v 100 cm3 tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 20 °C v kúpeli s ľadom a vodou a pridá sa 6,60 g hydroxidu draselného, pričom sa reakčná teplota udržiava na 30 °C. Zmes sa pri tejto teplote mieša počas 15 minút a potom sa počas ďalších 15 minút pridá roztok 4,73 cm3 2-brómetylmetyléteru v 10 cm3 tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote 20 °C a potom sa počas 15 minút pridá roztok 4,73 cm3 2brómetylmetyléteru v 10 cm3 tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote 20 °C. Tým sa získa biela suspenzia, ktorá sa prefiltruje. Tuhá látka sa premyje celkove 750 cm3 tetrahydrofuránu. Spojené filtráty sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získaný olej (18 g) sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/metanol (9 : 1 objemovo), pričom sa odoberajú frakcie s objemom 50 cm3. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50 °C. Získaný olej (1,6 g) sa rozpustí v 12 cm3 destilovanej vody a roztok sa prefiltruje. Po lyofilizácii sa získa 1,52 g 2,6-bis(2-metoxyetyloxymetyl)pyridínu vo forme žltého oleja.
hi-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 3,29 (s, 6H: 2 x OCH3); 3,53 a 3,66 (2 mt, 4H každý:' OCH2CH2O); 4,57 (s, 4H:
x ArCH2O); 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H: =CH na 3 a =CH na 5); 7,83 (t, J --8 Hz, 1H: =CH na 4)
Príklad 25
Benzoylperoxid (0,33 g) a 13,30 g N-chlórsukcínimidu sa pridá k roztoku 5,40 g 2,5-dimetylpyrazínu v 150 cm3 tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa počas 24 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu a potom sa ochladí na teplotu 20 °C a prefiltruje sa. Potom sa k získanému roztoku pridá roztok 7,32 g N-metylglukamínu v 60 cm3 tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa počas 4 hodín zohrieva na teplotu blízku teplote varu a potom zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšný olej (10 g) sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (24 : 6 : 1 objemovo) pre prvých 13 frakcií a chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (12 : 6 : 1 objemovo) pre ďalšie frakcie, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50 ’C. Získaný žltý olej (1,3 g) sa opäť chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm) , mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (24 : 6 : 1 objemovo), pričom sa odoberajú frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50 °C. Získaný žltý olej (0,6 g) sa prekryštalizuje zo zmesi metanol/metyletylketón/acetón. Tuhá látka sa odfiltruje a vysuší sa do konštantnej hmotnosti, čím sa získa 0,10 g N-metyl-N-[(2S,3Λ,4Λ,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl] -N'- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazín-2,5-dimetánamínu vo forme béžovej tuhej látky.
XH-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6 s prídavkom niekolkých kvapiek CD3COOD-d4, Ô v ppm): 2,56 (mt, 2H: 2,42 (široký s, 6H:
NCH3) ; 2,72 a 2,83 (2 dd, J = 13 a 8 Hz a J = 13 a 4 Hz, 2H každý: NCH2) ; 3,40 a 3,59 (2 dd, J = 11 a 5,5 Hz a J = 11 a
2,5 Hz, 2H každý: OCH2); od 3,40 do 3,55 (mt, 4H: CH na ξ a CH na
η); 3,67 (d, J = 2,5 Hz, 2H: CH na s); 3,88 (mt, 2H: CH na δ); 3,99 (AB, 4H: ArCH2N) ; 8,71 (s, 2H: -CH)
Príklad 26
Chlorid kyseliny 2,2-bis (acetoxymetyl)propánovej (5 g) sa pridá k roztoku 1,1 g 2,6-diaminopyridínu v 20 cm3 toluénu. Reakčná zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote 20 °C. Získaná žltá suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získaný olej (3,46 g) sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza chloroform/metanol/20 % vodný amoniak (12 : 6 : 1 objemovo), pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Oranžový olej sa prevedie do 10 cm3 destilovanej vody a roztok sa prefiltruje. Lyofilizáciou sa získa 0,230 g 2,6-bis-N,N'-(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propylamido)pyridín-2,6-bis-N,N'-(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propylamido)pyridínu vo forme žltého oleja.
XH-NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 1,04 (s, 6H:
x CH3) ; 3,59 (s, 8H: 4 x CH2O); 5,00 až 5,45 (nerozlíšitelný multiplet, 4H: 4 x OH); 7,78 (mt, 3H: aromatické H pyridínu); 9,89 (s, 2H: 2 x CONH)
Chlorid kyseliny 2,2-bis(acetoxymetyl)propiónovej sa dá pripraviť podía postupu opísaného v I. Henrik, J. Am. Chem. Soc., 118, 6388-95 (1996).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú výhodné farmakologické vlastnosti. Sú to hypoglykemické činidlá.
Hypoglykemická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I sa určila pomocou hypoglykemickej odozvy pri orálnom podávaní glukózy normoglykemických myší podía nasledovného postupu:
Albíni švajčiarskych myší s hmotnosťou 22 až 26 g sa nechali 2 hodiny bez potravy. Na konci tejto doby sa merala glyké53 mia a okamžite potom sa orálne podávala dávka 2 g/kg glukózy. O 30 minúť neskôr sa znova zmerala glykémia. Vybrali sa myši, ktorých hyperglykemická odozva bola vyššia než 170 mg/dl a použili sa na určenie hypogylkemickej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Takto vybrané myši sa rozdelili náhodne do skupín po 10 zvieratách. Niektoré skupiny dostali roztok 3 až 50 mg/kg testovanej zlúčeniny vo vehikule, ako je voda alebo zmes metylcelulóza/tween a voda, alebo samotné vehikulum, denne pomocou gastrickej intubácie. Liečenie trvalo 4 dni. Na štvrtý deň po ukončení liečenia dostali zvieratá dávku glukózy (2g/kg) a po 20 až 40 minútach sa zmerala glykémia. Vypočítala sa percentuálna inhibícia hyperglykemickej odozvy na podávanie glukózy vzhladom na odozvu zmeranej u zvierat liečených vehikulom.
Pri tomto teste sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vyznačujú percentuálnou inhibície glykémie vyššou alebo rovnou 10 %.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu majú nízku toxicitu. Pri orálnom podávaní myšiam je ich LD50 vyššie než 2000 mg/kg.
Pri liečení ludí sú tieto látky vhodné na prevenciu a liečenie diabetu, najmä diabetu typu II (NID diabetes), diabetu pri obezite, diabetu vo veku asi 50 rokov, metapletorického diabetu, diabetu postihujúceho starších ludí a ľahkého diabetu. Môžu sa použiť ako doplnok pri liečení inzulínom pri diabete závislom od inzulínu, kedy umožňujú postupné zníženie dávok inzulínu, a ako doplnok hypoglykemických sulfamidov, ak tieto látky neposkytujú dostatočné zníženie glykémie. Tieto látky sa môžu použiť aj pri komplikáciách diabetu, ako je hyperlipémia, poruchy metabolizmu tukov, dyslipémia a obezita. Sú vhodné aj pri prevencii a liečení lézií pri ateroskleróze a ich komplikáciách (koronopatia, infarkt myokardu, kardiomyopatia, postup týchto troch nedostatočností lavej komory, rôzne ateriopatie, arteritídy dolných končatín s krívaním a progresiou k vredom a gangréne, mozgovo cievna nedostatočnosť a jej komplikácie a sexuálna impotencia cievneho pôvodu), diabetickej retinopatie a všetkých ich prejavov (zvýšenie priepustnosti kapilár, kapilárna trombóza a dilatácia, mikroaneurizmus, arteriovenózny skrat, rozťahovanie ciev, bodkované a škvrnité krvácanie, výpotky, škvrnité edémy, prejavy proliferačnej retinopatie: nové cievy, proliferačné retinitídne jazvy, krvácanie sklovca, retinálne odchlípenie), pri diabetických očných komplikáciách, diabetickej neuropatii v jej rôznych formách (periférna polyneuropatia a jej prejavy, ako je paraestesiáza, hyperestesiáza a bolesť, mononeuropatia, rádiokulopatia, autonómna neuropatia, diabetická amyotrofia), pri prejavoch diabetu na nohách (vredy dolných končatín a nôh), pri diabetickej neuropatii v jej dvoch difúznych a modulárnych formách, ateromatóze (vzrast HDL lipoproteínov vyvolávajúci elimináciu cholesterolu z povlaku aterómu, pokles LDL lipoproteínov, pokles pomeru LDL/HDL, inhibícia oxidácie LDL, pokles priľnavosti povlaku) , pri hyperlipémii a dyslipémii (hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, normalizácia hladiny mastných kyselín, normalizácia uricémie, normalizácia A a B apoproteínov), katarakty, arteriálna hypertenzia a jej následky.
Liečivá podľa predkladaného vynálezu sa skladajú zo zlúčeniny podía predkladaného vynálezu alebo kombinácie týchto zlúčenín, v čistom stave alebo vo forme prostriedkov, v ktorých sú zmiešané s akýmkoľvek farmaceutický prijateľným produktom, ktorý môže byť buď inertný alebo fyziologicky aktívny. Liečivá podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť orálne, parenterálne, rektálne alebo miestne.
Ako tuhé prostriedky na orálne podávanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky (želatínové tobolky, oblátky) alebo granule. V týchto prostriedkoch sa aktívne zložky podía predkladaného vynálezu zmiešajú s jedným alebo viacerými inertnými riedidlami, ako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo oxid kremičitý, v prúde argónu. Tieto prostriedky môžu obsahovať aj iné látky než sú riedidlá, napríklad jedno alebo viacero mazadiel, ako je stearát horečnatý alebo mastenec, farbivá, povlaky (dražé) alebo polevu.
Ako kvapalné prostriedky na orálne podávanie sa môžu použiť farmaceutický prijatelné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a tinktúry obsahujúce inertné riedidlá, ako je voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo kvapalné parafíny. Tieto prostriedky môžu obsahovať aj iné látky než sú riedidlá, napríklad zvlhčovadlá, sladidlá, zahusťovadlá, príchute alebo stabilizačné látky.
Sterilné prostriedky na parenterálne podávanie môžu byť výhodne roztoky vo vodnej alebo nevodnej forme, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovatelné organické estery, napríklad etyloleát, alebo iné vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto prostriedky môžu obsahovať aj aditíva, najmä zvlhčovadlá, izotonizujúce emulgátory, dispergačné a stabilizačné činidlá. Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad aseptizačnou filtráciou, pridaním sterilizačných činidiel do prostriedku, ožiarením alebo zohriatím. Môžu sa pripraviť aj vo forme sterilných tuhých prostriedkov, ktoré sa môžu rozpustiť tesne pred použitím v sterilnej vode alebo v akomkolvek inom injikovatelnom sterilnom médiu.
Prostriedky na rektálne podávanie sú čapíky alebo rektálne tobolky, ktoré obsahujú okrem aktívnej látky prísady, ako je kakaové maslo, semikryštalické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Prostriedky na miestne podávanie môžu byť napríklad krémy, vody, očné kvapky, kloktadlá, nosné kvapky alebo aerosóly.
Dávky závisia od požadovaného účin.ku, trvania liečenia a spôsobu podávania; zvyčajne sa pohybujú medzi 150 mg a 600 mg na deň pri orálnom podávaní dospelému človeku, pričom sa jednotlivé dávky pohybujú medzi 50 mg až 200 mg aktívnej látky.
Lekár zvyčajne určí príslušnú dávku podía veku, hmotnosti a všetkých ďalších faktorov špecifických pre pacienta, ktorý sa má liečiť.
Nasledovné príklady ilustrujú prostriedky podľa predkladaného vynálezu.
Príklad A
Tvrdé želatínové tobolky pri dávke 50 mg aktívnej látky, ktoré majú nasledovné zloženie a pripravia sa použitím zvyčajného postupu:
Aktívna zložka 50 mg
Celulóza 18 mg
Laktóza 55 mg
Koloidný oxid kremičitý 1 mg
Sodná soľ karboxymetylškrobu 10 mg
Mastenec 10 mg
Stearát horečnatý 1 mg
Príklad B
Tablety obsahujúce 50 mg aktívnej látky, ktoré majú nasledovné zloženie a pripravia sa podľa zvyčajného postupu:
Aktívna zložka 50 mg Laktóza .104 mg Celulóza 40 mg Polyvidon 10 mg Sodná soľ karboxymetylškrobu 22 mg Mastenec 10 mg Stearát horečnatý 2 mg Koloidný oxid kremičitý 2 mg
Zmes hydroxymetylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého (72/3,5/24,5) do 1 na povrchovú úpravu tabliet potiahnutých filmom obsahujúcich 245 mg
Príklad C
Injikovateľný roztok obsahujúci 50 mg aktívnej zložky, ktorý má nasledovné zloženie:
Aktívna zložka
Kyselina benzoová
Benzylalkohol
Benzoát sodný
Etanol 95 %
Hydroxid sodný
Propylénglykol
Voda mg 80 mg
0,06 ml 80 mg
0,4 ml 24 mg
1,6 ml qs do 4 ml
Predkladaný vynález sa týka aj použitia zlúčenín všeobec ného vzorca I pri príprave farmaceutických prostriedkov na pou žitie pri liečení alebo prevencii diabetu a komplikácií diabetu.

Claims (18)

1. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I (I) kde buď R je atóm dusíka, R1 je skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N[CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N [CH2-CH (CH2OH) 2]2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n~CH2OH]2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-N[CH(CH2OH)2]2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a jeden zo substituentov R3 alebo R4 je atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, a R2 je atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH]2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N[CH2- (CHOH)y-CH2OH]2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
-CH2-N[CH(CH2OH)2]2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a R2 a R3 sú atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R1 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N[CH2- (CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
-CH2-N[CH(CH2OH)2]2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a R2 a R4 sú atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina ' -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N-[CH2- (CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
-CH2-N[CH(CH2OH)2]2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a R1 a R4 sú atóm vodíka,
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina,
R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -alk-O-alk-CH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C (CH3) (CH2OH) 2, skupina -CH2-CH(CH2OH)2 alebo skupina -CH (CH2OH) - (CHOH)X-CH2OH, kde x sa rovná 1, 2, 3 alebo 4, alk je alkylová skupina.
okrem liečiv obsahujúcich ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -NR5-CO-R6, kde R5 je atóm vodíka, R6 je skupina -alk-O-alk obsahujúca v alkylových častiach vždy 1 atóm uhlíka, R1 a R4 sú atómy vodíka; alebo R je skupina CH, R1 a R4 alebo R1 a R3 alebo R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, R6 je skupina -alk-O-alk, ostatné substituenty R1, R2, R3 a R4 sú atóm vodíka, ak sa neuvádza inak, alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a je priama alebo rozvetvená, jej stereoizoméry a jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
2. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 vybranú z nasledovných zlúčenín:
N,N'-bis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis (2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2, 3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2, 3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2, 3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,5—dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1, 3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N * -(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2, 5-dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis (2,3, 4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis (2,3, 4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2, 6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- (2,3, 4-trihydroxy-l-butyl) -N'-metyl-N'- (2, 3, 4-trihydroxy-l-butyl) pyrazín-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis((1,3, 4-trihydroxy-2-butyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis ((1, 3, 4-trihydroxy-2-butyl)pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N- (1, 3, 4-trihydroxy-2-butyl) -N'-metyl-N'- (1,3, 4-trihydroxy-2-butyl)-pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- (1, 3, 4-trihydroxy-2-butyl) -N'-metyl-N'- (1,3, 4-trihydroxy-2-butyl)-pyrazín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N, N' -bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl] -N'-metyl-N'-[2- (hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2, 6-dikarboxamid,
N, N, N' ,Ν'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis[2- (hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis [1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2, 5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2, 6-dikarboxamid,
N-metyl-N- [1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl] -N'-metyl-N'62
-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N,N'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-l-etyl]pyrazín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyrazín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N,N'-bis(2-hydroxyetyl)pyridín-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)-pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)-pyridín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)-pyridín-3,5-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N,N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N,N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2,3-dihydroxy63
-1-propyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2,3-dihydroxy-1-propýl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2, 3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N, N, N',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,5-dikarbox amid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,6-dikarbox amid,
N,N,N',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-3,5-dikarbox amid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2, 5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- (1, 3-dihydroxy-2-propyl) -N' -metyl-N' - (1, 3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N- (1, 3-dihydroxy-2-propyl) -N'-metyl-N' - (1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dikarbox amid,
N,N,N',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2, 6-dikarbox amid,
Ν,Ν'-bis (2,3, 4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2, 5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis (2,3, 4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2, 3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2, 3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridxn-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridxn-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridxn-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trxhydroxy-2-butyl)pyridxn-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trxhydroxy-2-butyl)pyridxn-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridxn-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridxn-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridxn-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridxn-2,5-dikar boxamid,
N,N'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridxn-2,6-dikar boxamid,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridxn-3,5-dikar boxamid,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridxn-2,5-dikarboxamid
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridxn-2,6-dikarboxamid
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-3,5-dikarboxamid
N,N,N',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,5-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,6-dikarboxamid,
N,N,N',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,6-dikarboxamid,
N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-Ν'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-3,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl) -1-etyl]pyridín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N- [1, l-di'(hydroxymetyl) -1-etyl] -N'-metyl-Ν'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-2,6-dikarboxamid,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N- (2-hydroxyetyl) -N'-metyl-N'- (2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)pyrazín-2, 6-dimetánamín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,N,N', N'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,6-dimetánamín,
N, N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,N'-bis (2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2, 6-dimetánamín,
N-metyl-N- (2,3-dihydroxy-l-propyl) -N'-metyl-N'- (2,3-dihydroxy-l-propyl) -pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2, 3-dihydroxy-l-propyl) -pyrazín-2,6-dimetánamín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2, 5-dimetán amín,
N,N,N',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2, 6-dimetán amín,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,N'-bis (1, 3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2, 6-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1,3-dihydroxy -2-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N- (1, 3-dihydroxy-2-propyl) -N'-metyl-N' - (1,3-dihydroxy -2-propyl)pyrazín-2,6-dimetánamín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dimetán amín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2, 6-dimetán amín,
N,N'-bis(2,3, 4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3, 4-trihydroxy-l-butyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3, 4-trihydroxy-l-butyl) pyrazín-2, 6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazxn-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1, 3, 4-trihydroxy-2-butyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1, 3, 4-trihydroxy-2-butyl)pyrazín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-[2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl] -N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl] pyrazín-2, 6-dimetánamín,
N,N,N' ,N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-pyrazín -2,5-dimetánamín,
N,N,N' ,N'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-pyrazín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[1,1-di (hydroxymetyl) -1-etyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyrazín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]-N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-l-etyl]pyrazín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N- (2-hydroxyetyl) -N'-metyl-N' - (2-hydroxyetyl) pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-(2-hydroxyetyl)-N'-metyl-N'-(2-hydroxyetyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N, N, N',N'-tetrakis-(2-hydroxyetyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis- (2-hydroxyetyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis-(2-hydroxyetyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2, 3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2, 6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2, 3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-3, 5-dimetánamín,
N-metyl-N- (2,3-dihydroxy-l-propyl) -N'-metyl-N'- (2, 3-dihydroxy
-l-propyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N- (2,3-dihydroxy-l-propyl) -N'-metyl-Ν' - (2,3-dihydroxy
-1-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N'-metyl-N'-(2,3-dihydroxy -1-propyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2, 5-dimetán amín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-2,6-dimetán amín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridín-3,5-dimetán amín,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1, 3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N-metyl-N- (1,3-dihydroxy-2-propyl) -N' -metyl-N' - (1, 3-dihydroxy -2-propyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N- (1,3-dihydroxy-2-propyl) -N'-metyl-Ν' - (1, 3-dihydroxy -2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-metyl-N'-(1, 3-dihydroxy -2-propyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,5-dimetán amín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dimetán amín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dimetán amín,
Ν,Ν'-bis (2, 3, 4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis (2,3, 4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2, 6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-metyl-N'-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-metyl-N'-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,5-dime tánamín,
N,N'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,6-dime tánamín,
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-3,5-dime tánamín,
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,5-dimetánamín
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2, 6-dimetánamín
N-metyl-N-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]-N'-metyl-N'71
- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl] pyridín-3, 5-dimetánamín,
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν,Ν' ,Ν'-tetrakis [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propyl]pyridín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyl]pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis [1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]pyridín-2, 6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis [1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]pyridín-3, 5-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-Ν'-[1,1,1-tri (hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]-N'-metyl-N'- [1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyl]pyridín-3,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis [1,1-di (hydroxymetyl) -1-etyl]pyridín-2, 5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis [1,1-di (hydroxymetyl) -l-etyl]pyridín-2,6-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis [1,1-di (hydroxymetyl) -1-etyl]pyridín-3, 5-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl] -N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl) -1-etyl]pyridín-2,5-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl] -N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-2,6-dimetánamín,
N-metyl-N-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl] -N'-metyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyl]pyridín-3,5-dimetánamín,
2, 5-bis(2-hydroxyetyloxymetyl)pyrazín,
2,6-bis(2-hydroxyetyloxymetyl)pyrazín,
2.5- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.5- bis[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.6- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.6- bis[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymetyl)pyrazín,
2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymetyl)pyrazín,
2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymetyl)pyrazín,
2.6- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymetyl)pyrazín,
2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymetyl)pyrazín,
2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymetyl)pyrazín,
2.5- bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.6- bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyloxymetyl]pyrazín,
2.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyloxymetyl]pyrazín,
2.6- bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyloxymetyl]pyrazín,
2.5- bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyloxymetyl]pyrazín,
2.6- bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyloxymetyl]pyrazín,
2.5- bis(2-hydroxyetyloxymetyl)pyridín,
2.6- bis(2-hydroxyetyloxymetyl)pyridín,
3.5- bis(2-hydroxyetyloxymetyl)pyridín,
2.5- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl)pyridín,
2.6- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl)pyridín,
3,5-bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymetyl)pyridín,
2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymetyl)pyridín,
2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymetyl)pyridín,
3.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymetyl)pyridín,
2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymetyl)pyridín,
2.6- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymetyl)pyridín,
3.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymetyl)pyridín,
2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymetyl)pyridín,
2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymetyl)pyridín,
3.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymetyl)pyridín,
2.5- bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyloxymetyl]pyridín,
2.6- bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyloxymetyl]pyridín,
3.5- bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propyloxymetyl]pyridín,
2.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyloxymetyl]pyridín,
2.6- bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyloxymetyl]pyridín,
3.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metyloxymetyl]pyridín,
2.5- bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyloxymetyl]pyridín,
2.6- bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyloxymetyl]pyridín,
3,5-bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etyloxymetyl]pyridín, bis-Ν,Ν'- (2-hydroxyetylamido) -2,5-pyrazín,· bis-Ν,Ν'-(2-hydroxyetylamido)-2,6-pyrazín, bis[N-metyl-(2-hydroxymetylamido)]-2,5-pyrazín, bis[N-metyl-(2-hydroxymetylamido)]-2,6-pyrazín, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-2,5-pyrazín, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-2,6-pyrazín, bis[N-metyl-(2,3-dihydroxy-l-propylamido)]-2,5-pyrazín, bis[N-metyl-(2,3-dihydroxy-l-propylamido)]-2,6-pyrazín, bis[N-metyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,5-pyrazín, bis[N-metyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,6-pyrazín, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,5-pyrazín, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyrazín, bis[N-metyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,5-pyrazín, bis[N-metyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,6-pyrazín, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyrazín, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,6-pyrazín, bis[N-metyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,5-pyrazín, bis[N-metyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyrazín, bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-2,5-pyrazín, bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-2,6-pyrazín, bis{N-metyl-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}-2,5-pyrazín, bis{N-metyl-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}-2,6-pyrazín, bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]-2,5-pyrazín, bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]-2,6-pyrazín, bis{N-metyl-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]} 2,5-pyrazín, bis{N-metyl-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]}2, 6-pyrazín, bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]-2,5-pyrazín, bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]-2, 6-pyrazín, bis{N-metyl-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]}-2,5-pyrazín, bis(N-metyl-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido])-2,6-pyrazín, bis[N,N'-(2-hydroxyetylamido)]-2,5-pyridín, bis[NZN'-(2-hydroxyetylamido)]-2,6-pyridín, bis[N,N'-(2-hydroxyetylamido)]-3,5-pyridín, bis[N-metyl-(2-hydroxyetylamido)]-2,5-pyridín, bis[N-metyl-(2-hydroxyetylamido)]-2,6-pyridín, bis[N-metyl-(2-hydroxyetylamido)]-3,5-pyridín, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-2,5-pyridín, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-2,6-pyridín, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-3,5-pyridín, bis[N-metyl-(2,3-dihydroxy-l-propylamido)]-2,5-pyridín, bis[N-metyl-(2,3-dihydroxy-l-propylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-metyl-(2,3-dihydroxy-l-propylamido)]-3,5-pyridín, bis[N-metyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,5-pyridín, bis[N-metyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,6-pyridín, bis[N-metyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-3,5-pyridín, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,5-pyridín, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyridín, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-3,5-pyridín, bis[N-metyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido,]-2,5-pyridín, bis[N-metyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2, 6-pyridín, bis[N-metyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-3, 5-pyridín, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyridín, bis(1, 3, 4-trihydroxy-2-butylamido)-2,6-pyridín, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-3, 5-pyridín, bis[N-metyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2, 5-pyridín, bis[N-metyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyridín, bis[N-metyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-3, 5-pyridín, bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-2,5-pyridín, bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-2,6-pyridín, bis[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-3,5-pyridín, bis{N-metyl-[2-(hydroxymetyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}-2,5-pyridín, bis {N-metyl- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propylamido] }-2,6-pyridín, bis {N-metyl- [2- (hydroxymetyl) -3-hydroxy-l-propylamido] }-3,5-pyridín, bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]-2, 5-pyridín, bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]-2,6-pyridín, bis[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]-3,5-pyridín, bis{N-metyl-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]}-2,5-pyridín, bis{N-metyl-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]}-2,6-pyridín, bis {N-metyl-[1,1,1-tri(hydroxymetyl)metylamido]}-3,5-pyridín, bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]-2,5-pyridín, bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]-2,6-pyridín, bis[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]-3,5-pyridin, bis{N-metyl-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]}-2,5-pyridin, bis(N-metyl-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]} —2,6-pyridín, bis{N-metyl-[1,1-di(hydroxymetyl)-1-etylamido]}-3,5-pyridín, alebo stereoizoméry týchto zlúčenín alebo soli takýchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami .
3. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde buď R je atóm dusíka, R1 je skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, a jeden zo substituentov R3 alebo R4 je atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, R2 je atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -a!k-O-alk-CH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2 alebo skupina -C(CH2OH)3, alebo R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, R2 a R3 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH(CHOH)2, alebo R je skupina CH, R1 a R3 sú rovnaké a sú skupina -NR5-CO-NR6, R2 a R4 sú atóm vodíka, R5 je 'atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, alebo R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú to skupina -CO-NR5R6, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, R1 a R4 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C (CH3) (CH2OH) 2, alk je alkylová skupina, s výnimkou liečiv obsahujúcich ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde buď R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -NR5-CO-R6, kde R5 je atóm vodíka, R6 je skupina -alk-O-alk obsahujúca v alkylových častiach vždy 1 atóm uhlíka, R1 a R4 sú atómy vodíka; alebo R je skupina CH, R1 a R4 alebo R1 a R3 alebo R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, R6 je skupina -alk-O-alk, ostatné substituenty R1, R2, R3 a R4 sú atóm vodíka, ak sa neuvádza inak, alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ich stereoizoméry a ich soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými a organickými kyselinami.
4. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybranú zo skupiny, ktorú tvoria nasledovné zlúčeniny:
Ν,Ν'-bis[tris(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N'-metyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2, 5-dikarboxamid,
N,N,N',N'-tetrakis (2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid, bis{N-[2(R, S),3-dihydroxy-l-propyl]-N-metyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-metoxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N, N'-bis(2-hydroxyetyloxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
N, N'-bis (1, 3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl) pyridín-2, 6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,N,N' ,Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-(1, 3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridín-2, 6-dimetánamín,
Ν,Ν'- (1, 3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
2,5-bis [N,N' - (3-metoxy-l-propylamido) ]pyridín,
2, 6-bis (2-metoxyetyloxymetyl)pyridín,
N-metyl-N-[(2S,3R,4R, 5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N'-metyl-N'-[(2 S, 3R, 4R, 5R} -2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
2, 6-bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propylamido)]pyridín-2,6-bis [Ν,Ν' - (1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propylamido) ]pyridín alebo soli týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
R3 N R2 (I) kde buď R je atóm dusíka, R1 je skupina -CO-NR5R6, skupina
-CO-N [CH (CH2OH) 2] 2/ skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N [CH2-CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1,
2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina
-CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N [CH2-(CHOH) y- CH2OH]2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
-CH2-N [CH (CH2OH) 2] 2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a jeden zo substituentov R3 alebo R4 je atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, a R2 je atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N[CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N[CH2- (CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
-CH2-N[CH(CH2OH)2]2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a R2 a R3 sú atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R1 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH (CH2OH) 2]2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N[CH2- (CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
-CH2-N[CH(CH2OH)2]2 alebo skupina -CH2-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, a R2 a R4 sú atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N-[CH2- (CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
-CH2-N [CH (CH2OH) 2]2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH)2]2, a R1 a R4 sú atóm vodíka,
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina,
R6 je skupina -CH2-(CHOH) m-CH2OH, kde m sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo
4, skupina -alk-O-alk-CH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina
-CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina ' -C (CH3) (CH2OH) 2, skupina
-CH2-CH(CH2OH)2 alebo skupina -CH (CH2OH) - (CHOH) X-CH2OH, kde x sa rovná 1, 2, 3 alebo 4, alk je alkylová skupina, okrem zlúčenín, kde (A) R1 a R4 sú oba atóm vodíka a buď (a) R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, kde R5 je atóm vodíka a R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0, alebo alternatívne R5 je alkylová skupina obsahujúca 1 atóm uhlíka a R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0; alebo (b) R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atóm vodíka a R6 je skupina -CH2-(CHOH) m-CH2OH, kde m sa rovná 4; alebo (c) R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je alkylová skupina obsahujúca 1 atóm uhlíka a R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0; alebo (d) R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2-O-R6, kde R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0, alebo skupina -alk-O-alk obsahujúca 2 atómy uhlíka v jednej alkylovej časti a 1 atóm uhlíka v druhej alkylovej časti, (e) R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -NR5-COR6, kde R5 je atóm vodíka, R6 je skupina -alk-O-alk obsahujúca 1 atóm uhlíka v každej z alkylových častí (B) R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, kde R5 je atóm vodíka, R6 je skupina -CH2-(CHOH)ra-CH2OH, kde m sa rovná 0, R2 a R3 sú rovnaké a sú atóm vodíka, (C) R je skupina CH, R1 a R4 alebo R1 a R3 alebo R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, R6 je skupina -alk-O-alk, ostatné substituenty R1, R2,' R3 a R4 sú atóm vodíka, ak sa neuvádza inak, alkylové skupiny obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené, ich stereoizoméry a ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 5, kde buď R je atóm dusíka, R1 je skupina -CO-NR5R6, skupina
-CO-N [CH2-(CHOH)n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N [CH2- (CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, a jeden zo substituentov R3 alebo R4 je atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, R2 je atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -alk-O-alk-CH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2 alebo skupina -C(CH2OH)3, alebo R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6,
O C
R a R sú atóm vodíka, R je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH(CH2OH)2, alebo R je skupina CH, R1 a R3 sú rovnaké a sú skupina -NR5-CO-R6, R2 a R4 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, alebo R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, R1 a R4 sú atóm vodíka, R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C(CH3) (CH2OH)2, alk je alkylová skupina, okrem zlúčenín, kde R je skupina CH, R1 a R4 sú atóm vodíka a buď R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -alk-O-alk obsahujúca v prvej alkylovej časti 2 atómy uhlíka a v druhej alkylovej časti 1 atóm uhlíka, alebo R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -NR5-CO-R6, kde R5 je atóm vodíka, R6 je skupina -alk-O-álk obsahujúca v každej alkylovej časti 1 atóm uhlíka, alebo R je skupina CH, R1 a R4 alebo R1 a R3 alebo R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, R6 .je skupina -alk-O-alk, ostatné substituenty R1, R2, R3 a R4 sú atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené, ak sa neuvádza inak, alkylové skupiny obsahujú 1 až 6 atómov uhlxka a sú priame alebo rozvetvené, ich stereoizoméry a ich soli s farmaceutický prijateľnými anor ganickými alebo organickými kyselinami.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 5 vybrané z na sledovných zlúčenín:
Ν,Ν'-bis[tris(hydroxymetyl)metyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N-metyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N'-metyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
N, N,N' ,Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid, bis{N-[2(R,S),3-dihydroxy-l-propyl]N-metyl}pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-metoxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyloxyetyl)pyrazín-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridín-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,N,N',Ν'-tetrakis(2-hydroxyetyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazín-2,5-dimetánamín,
N,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propyl)pyridin-2,6-dimetánamín,
N,Ν'-(1, 3-dihydroxy-2-propyl)pyridín-2,6-dimetánamín,
2,5-bis[N,N'-(3-metoxy-l-propylamido)]pyridín,
2.6- bis(2-metoxyetoxymetyl)pyridín,
N-metyl-N- [ (2S, 3R, 4R, 52?) -2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl] -N'-metyl-N'- [ (2S, 32?, 42?, 52?) -2,3, 4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazín-2,5-dimetánamín,
2.6- bis[N,N'-(1,3-dihydroxy-2-metyl-2-propylamido)]pyridín-2,6-bis [N, N'-(1, 3-dihydroxy-2-metyl-2-propylamido)]pyridín, a ich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
8. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde R je atóm dusíka, R1 je zvyšok -CO-NR5R6, zvyšok -CO-N[CH(CH2OH)2]2, zvyšok -CO-N (CH2OH) 2, zvyšok -CO-N [CH2-CH(CH2OH)2]2, zvyšok -CO-N [CH2- (CHOH) n-CH2OH] 2/ a jeden zo substituentov R3 a R4 reprezentuje atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, a R2 reprezentuje atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca II
Rb .COOH (II) kde jeden zo substituentov Ra alebo Rb reprezentuje karboxylovú skupinu a druhý reprezentuje atóm vodíka, alebo reaktívny derivát tejto dikyseliny, reaguje s amínom všeobecného vzorca III
HNRcRd (III) kde buď Rc reprezentuje atóm vodíka alebo alkylový zvyšok a Rd reprezentuje zvyšok -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m je 0, 1, 2, 3 alebo 4, zvyšok -alk-O-alk-CH2OH, zvyšok -alk-O-alk, zvyšok -CH(CH2OH)2, zvyšok -C(CH2OH)3, zvyšok -C (CH3) (CH2OH) 2, zvyšok -CH2-CH (CH2OH)2 alebo zvyšok -CH(CH2OH) (CHOH)X-CH2OH, kde x je 1, 2, 3 alebo 4, a alk reprezentuje alkylový zvyšok, alebo Rc a Rd sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2- (CHOH) n-CH2OH, kde n je 0, 1, 2, 3 alebo 4, zvyšok -CH(CH2OH)2, zvyšok -CH2OH alebo zvyšok -CH2-CH (CH2OH) 2, alkylové zvyšky obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
9. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 5, kde buď R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CO-NR5R6, skupinu -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, skupinu -CO-N(CH2OH)2, skupinu -CO-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, skupinu -CO-N[CH2- (CHOH) n-CH2OH] 2 a R2 a R3 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CO-NR5R6, zvyšok -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, zvyšok -CO-N (CH2OH) 2, zvyšok -CO-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, zvyšok -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, a R2 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R2 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -C0-NR5R6, zvyšok -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, zvyšok -CO-N (CH2OH) 2, zvyšok -CO-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, zvyšok -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, a R1 a R4 každý rerezentuje atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa dikyselina všeobecného vzorca IV kde buď R® a Rh sú rovnaké a každý reprezentuje karboxylový zvyšok a Rf a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Re a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje karboxylový zvyšok a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Rf a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje karboxylový zvyšok a R® a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; alebo reaktívny derivát tejto dikyseliny, reaguje s amínom
HNRcRd (III) kde Rc buď reprezentuje atóm vodíka alebo alkylový zvyšok a Rd reprezentuje zvyšok -CH2-(CHOH)m-CH2OH, v ktorom m je 0, 1, 2, 3 alebo 4, zvyšok -alk-O-alk-CH2OH, zvyšok -alk-O-alk, zvyšok -CH(CH2OH)2, zvyšok -C(CH2OH)3, zvyšok -C (CH3) (CH2OH) 2, zvyšok -CH2-CH (CH2OH) 2 alebo zvyšok -CH (CH2OH) (CHOH) X-CH2OH, v ktorom x je 1, 2, 3 alebo 4, a alk reprezentuje alkylový zvyšok; alebo Rc a Rd sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-(CHOH)n-CH2OH, v ktorom .n je 0, 1, 2, 3 alebo 4, zvyšok -CH(CH2OH)2, zvyšok -CH2OH alebo zvyšok -CH2-CH (CH2OH) 2, alkylové zvyšky obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
10. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde R je atóm dusíka, R1 reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6 a jeden zo substituentov R3 alebo R4 reprezentuje atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, a R2 reprezentuje atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca V
Rl
R1 \xCH2C1 (V) kde jeden zo substituentov R1 alebo R-’ reprezentuje zvyšok -CH2C1 a druhý reprezentuje atóm vodíka, reaguje s derivátom všeobecného vzorca VI
R6OH (VI) kde R6 má rovnaký význam ako v nároku 1 a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
11. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde buď R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R4 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, a R2 a R3 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, a R2 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R2 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, a R1 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca IV,
R*
Re
R'
Rf (IV) kde sú buď Re a Rh rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2CI a Rf a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Re a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2CI a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Rf a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok ♦ * -CH2CI a Re a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; reaguje s derivátom všeobecného vzorca VI, «
R6OH (VI) kde R6 má rovnaký význam ako v nároku 1 a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
12. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde R reprezentuje atóm dusíka, R1 reprezentuje zvyšok -CH2-NR5R6, zvyšok -CH2-N(CH2OH)2, zvyšok -CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH]2, zvyšok -CH2-N [CH (CH2OH) 2] 2 alebo zvyšok
-CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a jeden zo substituentov R3 alebo R4 reprezentuje atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, a R2 reprezentuje atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca V ch2ci r^n (V) v ktorom jeden zo substituentov R1 alebo Rj reprezentuje zvyšok -CH2C1 a druhý reprezentuje atóm vodíka, reaguje s amínom všeobecného vzorca III
HNRcRd (III) v ktorom buď Rc je atóm vodíka alebo alkylová skupina a Rd je skupina -CH2- (CHOH)m-CH2OH, kde m je O, 1, 2, 3 alebo 4, zvyšok
-alk-O-alk-CH2OH, zvyšok -alk-O-alk, zvyšok -CH(CH2OH)2, zvyšok -C(CH2OH)3, zvyšok -C (CH3) (CH2OH) 2, zvyšok -CH2-CH (CH2OH) 2 alebo zvyšok -CH(CH2OH) (CHOH)x-CH2OH, v ktorom x je 1, 2, 3 alebo 4, alebo Rc a Rd sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH, zvyšok -CH2-(CHOH) y-CH2OH, v ktorom y je 0, 1, 2,3 alebo 4, alebo zvyšok -CH2-CH(CH2OH)2, a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde R buď reprezentuje zvyšok CH, R1 a R4 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-NR5R6, zvyšok -CH2-N (CH2OH) 2, zvyšok -CH2-[CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, zvyšok -CH2-N- [CH (CH2OH) 2] 2 alebo zvyšok —CH2—N [CH2-CH (CH2OH)2] 2, a R2 a R3 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-NR5R6, zvyšok -CH2-N (CH2OH) 2, zvyšok -CH2-[CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, zvyšok -CH2-N-[CH (CH2OH) 2] 2 alebo zvyšok -CH2-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, a R2 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R2 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-NR5R6, zvyšok -CH2-N (CH2OH) 2, zvyšok -CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, zvyšok -CH2-N-[CH (CH2OH) 2] 2 alebo zvyšok —CH2—N[CH2-CH(CH2OH)2]2, a R1 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka, vyznačujúci satým, že derivát všeobecného vzorca IV Ry^yRe íAnAe (IV) v ktorom sú buď Re a Rh rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2C1 a Rf a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Re a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2C1 a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Rf a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2C1 a Re a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; reaguje s amínom všeobecného vzorca III
HNRcRd (III) kde buď Rc je atóm vodíka alebo alkylová skupina a Rd je zvyšok
-CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m je 0, 1, 2, 3 alebo 4, zvyšok
-alk-O-alk-CH2OH, zvyšok -alk-O-alk, zvyšok -CH(CH2OH)2z zvyšok
-C(CH2OH)3, zvyšok -C (CH3) (CH2OH) 2, zvyšok -CH2-CH (CH2OH) 2 alebo zvyšok -CH(CH2OH) (CHOH) x-CH2OH, v ktorom x je 1, 2, 3 alebo 4, alebo Rc a Rd sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH, zvyšok -CH(CH2OH)2 alebo zvyšok -CH2- (CHOH) y-CH2OH, kde y je 0, 1, 2, 3 alebo 4, alebo zvyšok -CH2-CH(CH2OH)2, a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podía nároku 5, kde R je atóm dusíka, R1 reprezentuje zvyšok -NR5-CO-R6, a jeden zo substituentov R3 alebo R4 reprezentuje atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, a R2 reprezentuje atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca VII r1 n.nhr5 lAU (VII) v ktorom má R5 rovnaký význam ako v nároku 1 a jeden zo substituentov Rk alebo R1 reprezentuje atóm vodíka a druhý reprezentuje zvyšok -NHR5,. v ktorom R5 má rovnaký význam ako v nároku 1; reaguje s derivátom všeobecného vzorca VIII
HOOC-R6 (VIII) kde R6 má rovnaký význam ako v nároku 1, alebo s reaktívnym derivátom tejto kyseliny, a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
15. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podía nároku 5, kde R buď reprezentuje zvyšok CH, R1 .a R4 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NR5-CO-R6, a R2 a R3 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NR5-CO-R6, a R2 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R2 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NR5-CO-R6, a R1 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca IV
R*
Re
Re (IV) kde sú buď Re a Rh rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NHR5 a Rf a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Re a R9 rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NHR5 a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Rf a R9 rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -NHR5 a Re a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; reaguje s derivátom
HOOC-R6 (VIII) kde R6 má rovnaký význam ako v nároku 1, alebo s reaktívnym derivátom tejto kyseliny, a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
16. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde R reprezentuje atóm dusíka, R1 reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, kde R6 reprezentuje zvyšok -alk-O-alk a jeden zo substituentov R3 alebo R4 reprezentuje atóm vodíka a druhý je rov1 ? 1 naký ako R , a R reprezentuje atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca IX
Rn
R*
CH2OH (IX) kde jeden zo substituentov Rm alebo Rn reprezentuje zvyšok -CH2OH a druhý reprezentuje atóm vodíka, reaguje s derivátom všeobecného vzorca
Hal-alk-O-alk (X) kde alk reprezentuje alkylový zvyšok a Hal reprezentuje atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu, a produkt sa izoluje a pripadne prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou .
17. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 5, kde R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R4 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, v ktorom R6 reprezentuje zvyšok -alk-O-alk, a R2 a R3 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R1 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, v ktorom R6 reprezentuje zvyšok -alk-O-alk, a R2 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka; alebo R reprezentuje zvyšok CH, R2 a R3 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2-O-R6, v ktorom R6 reprezentuje zvyšok -alk-O-alk, a R1 a R4 každý reprezentuje atóm vodíka, vyznačujúcisa tým, že derivát všeobecného vzorca IV kde sú Re a Rh buď rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH a Rf a R9 každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Re a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH a Rf a Rh každý reprezentuje atóm vodíka, alebo Rf a R9 sú rovnaké a každý reprezentuje zvyšok -CH2OH a Re a Rh každý reprezentuje atóm vodíka; reaguje s derivátom všeobecného vzorca
Hal-alk-O-alk (X) kde alk reprezentuje alkylový zvyšok a Hal reprezentuje atóm halogénu, výhodne atóm brómu alebo chlóru, a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I kde buď R je atóm dusíka, R1 je skupina -CO-NR5RS, skupina -CO-N[CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N[CH2-CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina
-CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N[CH2- (CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
-CH2-N [CH (CH2OH) 2] 2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a jeden zo substituentov R3 alebo R4 je atóm vodíka a druhý je rovnaký ako R1, a R2 je atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R1 a R4 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N [CH2-(CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina
-CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-N [CH (CH2OH) 2] 2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a R2 a R3 sú atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R1 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina -CO-N [CH2-CH (CH2ÔH) 2] 2, skupina -CO-N [CH2- (CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina
-CH2-N [CH2-(CHOH) y-CH2OH] 2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-N [CH (CH2OH) 2] 2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a R2 a R4 sú atóm vodíka, alebo R je skupina CH, R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N [CH (CH2OH) 2] 2, skupina -CO-N (CH2OH) 2, skupina
-CO-N[CH2-CH(CH2OH)2]2, skupina -CO-N [CH2- (CHOH) n-CH2OH] 2, kde n sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NRS-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2OH) 2, skupina -CH2-N-[CH2- (CHOH).y-CH2OH]2, kde y sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina
-CH2-N[CH(CH2OH)2]2 alebo skupina -CH2-N [CH2-CH (CH2OH) 2] 2, a R1 a R4 sú atóm vodíka,
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina,
R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina -alk-O-alk-CH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C (CH3) (CH2OH) 2, skupina -CH2-CH(CH2OH)2 alebo skupina -CH (CH2OH) - (CHOH) X-CH2OH, kde x sa rovná 1, 2, 3 alebo 4, alk je alkylová skupina, okrem zlúčenín, kde R je skupina CH, R1 a R4 alebo R1 a R3 alebo R2 a R3 sú rovnaké a sú skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, R6 je skupina -alk-O-alk, ostatné substituenty R1, R2, R3 a R4 sú atóm vodíka, ak sa neuvádza inak, alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a je priama alebo rozvetvená, ich stereoizomérov a ich solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, na prípravu liečiv vhodných na liečenie alebo prevenciu diabetu a komplikácií diabetu.
SK48-2000A 1997-07-17 1998-07-15 Pyrazine derivatives, preparation and medicines containing them SK482000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9709058A FR2766187B1 (fr) 1997-07-17 1997-07-17 Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant
PCT/FR1998/001542 WO1999003844A1 (fr) 1997-07-17 1998-07-15 Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK482000A3 true SK482000A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=9509300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK48-2000A SK482000A3 (en) 1997-07-17 1998-07-15 Pyrazine derivatives, preparation and medicines containing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6399613B1 (sk)
EP (1) EP1001944B1 (sk)
JP (1) JP4443036B2 (sk)
KR (1) KR20010021901A (sk)
CN (1) CN1264371A (sk)
AT (1) ATE251144T1 (sk)
AU (1) AU747127B2 (sk)
BR (1) BR9810880A (sk)
CA (1) CA2296727C (sk)
DE (1) DE69818679T2 (sk)
DK (1) DK1001944T3 (sk)
ES (1) ES2205536T3 (sk)
FR (1) FR2766187B1 (sk)
HU (1) HUP0004602A3 (sk)
IL (1) IL134040A0 (sk)
MX (1) MXPA00000280A (sk)
NO (1) NO20000198D0 (sk)
NZ (1) NZ501906A (sk)
PL (1) PL338148A1 (sk)
PT (1) PT1001944E (sk)
RU (1) RU2194703C2 (sk)
SK (1) SK482000A3 (sk)
WO (1) WO1999003844A1 (sk)
ZA (1) ZA986337B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9905771D0 (en) * 1999-03-12 1999-05-05 Isis Innovation Compounds
US7598278B2 (en) * 2002-04-11 2009-10-06 L'oreal Administration of pyridinedicarboxylic acid compounds for stimulating or inducing the growth of human keratinous fibers and/or arresting their loss
JP2008543953A (ja) * 2006-04-20 2008-12-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エスゾピクロン結晶形態ａ、実質的に純粋なエスゾピクロン及び光学的に豊富なエスゾピクロンを調製するための方法
US20080015197A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-17 Alex Mainfeld Process for the preparatrion of zopiclone
EP2032557A2 (en) * 2007-01-31 2009-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for preparing eszopiclone
CN101891679B (zh) * 2009-05-19 2014-04-16 上海华明高技术（集团）有限公司 吡啶二甲酸与二氨基吡啶质子转移化合物的制备方法
FR3030248B1 (fr) 2014-12-22 2018-03-23 L'oreal Association derive d'acide pyridine-dicarboxylique/agent anti-oxydant particulier

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4220650A (en) * 1978-10-18 1980-09-02 Pfizer Inc. Organic diamine therapeutic compositions and methods
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
JPH01117863A (ja) * 1987-10-30 1989-05-10 Toyobo Co Ltd 新規なアミド化合物
DE4020570A1 (de) * 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999003844A1 (fr) 1999-01-28
NO20000198L (no) 2000-01-14
PT1001944E (pt) 2004-02-27
US6399613B1 (en) 2002-06-04
EP1001944B1 (fr) 2003-10-01
ATE251144T1 (de) 2003-10-15
KR20010021901A (ko) 2001-03-15
NZ501906A (en) 2002-04-26
EP1001944A1 (fr) 2000-05-24
MXPA00000280A (es) 2002-04-17
FR2766187B1 (fr) 2000-06-02
DK1001944T3 (da) 2004-02-09
JP4443036B2 (ja) 2010-03-31
CA2296727A1 (fr) 1999-01-28
DE69818679T2 (de) 2004-07-29
ES2205536T3 (es) 2004-05-01
HUP0004602A3 (en) 2001-12-28
AU747127B2 (en) 2002-05-09
CA2296727C (fr) 2009-06-09
IL134040A0 (en) 2001-04-30
NO20000198D0 (no) 2000-01-14
CN1264371A (zh) 2000-08-23
ZA986337B (en) 1999-01-27
BR9810880A (pt) 2002-05-21
HUP0004602A2 (hu) 2001-11-28
FR2766187A1 (fr) 1999-01-22
RU2194703C2 (ru) 2002-12-20
JP2001510188A (ja) 2001-07-31
AU8810298A (en) 1999-02-10
PL338148A1 (en) 2000-09-25
DE69818679D1 (de) 2003-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5679688A (en) Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
FR2517303A1 (fr) Derives d'imidazole
CZ200186A3 (en) Derivatives of 2-aminopyridines, pharmaceutical composition containing such derivative and their use as medicaments
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
KR20010012606A (ko) 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제 3-에이피 및3-에이엠피의 프로드럭제형
JPS6212754A (ja) Ｐａｆ合成阻害剤として有用なリン脂質類似体
FR2644456A1 (fr) Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK482000A3 (en) Pyrazine derivatives, preparation and medicines containing them
JPH06271543A (ja) 新規ピリジニウム誘導体
LU87719A1 (fr) Derives di-substitues des n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant
FR2615735A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de nouveaux (o-ammonio acyloxy methylene)-5 tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes
EP0003278A1 (en) Polysubstituted-2-(3-loweralkylamino-2-R0-propoxy)pyridines, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same
CZ2000120A3 (cs) Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahuj
FR2637593A1 (fr) Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n(prime)-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, ainsi que leur procede de preparation
AU631285B2 (en) Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acids, a process for the preparation thereof, and the use thereof
AU711525B2 (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof
SK171397A3 (en) Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2000506156A (ja) エンドセリン転化酵素の阻害剤としてのレトロアミド結合を含有する新規の硫黄誘導体
EP0323303B1 (fr) Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
EP0266246A1 (fr) Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
CH679858A5 (sk)
EP0210885B1 (fr) Dérivés d'alcools primaires halogéno biphényles utiles en thérapeutique dans le traitement de l'athérosclérose
KR810001776B1 (ko) 하이드라지노피리다진 유도체의 제조방법
KR100247561B1 (ko) 신규한 피리디닐메틸아민 유도체와 그 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물
FR2932480A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf