CZ297565B6 - Zpusob prípravy cefem-derivátu - Google Patents

Zpusob prípravy cefem-derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ297565B6
CZ297565B6 CZ0310696A CZ310696A CZ297565B6 CZ 297565 B6 CZ297565 B6 CZ 297565B6 CZ 0310696 A CZ0310696 A CZ 0310696A CZ 310696 A CZ310696 A CZ 310696A CZ 297565 B6 CZ297565 B6 CZ 297565B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
alkyl
cephem
Prior art date
Application number
CZ0310696A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ310696A3 (en
Inventor
Ascher@Gerd
Ludescher@Johannes
Sturm@Hubert
Wieser@Josef
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT85794A external-priority patent/AT402927B/de
Priority claimed from AT0085894A external-priority patent/AT402072B/de
Priority claimed from AT0106694A external-priority patent/AT402929B/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CZ310696A3 publication Critical patent/CZ310696A3/cs
Publication of CZ297565B6 publication Critical patent/CZ297565B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06139Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy cefem-derivátu obecného vzorce VI, pri nemz se cefem-derivát obecného vzorce Ia podrobí reakci s Wittigovým nebo Hornerovým cinidlem za vzniku cefem-derivátu obecného vzorce XIII, a cefem-derivát obecného vzorce XIII se desilyluje zavzniku cefem-derivátu obecného vzorce VI. Meziprodukt uvedeného zpusobu, cefem-derivát obecného vzorce Ia, ve kterém R predstavuje atom vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu obsahující 1 az 8 uhlíkových atomu v kazdé z alkylových cástí. Uvedené cefem-deriváty lze pouzít jako meziprodukty pro prípravu cefalosporinu.

Description

Způsob přípravy cefem-derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy cefem-derivátů, tj. meziproduktů pro přípravu cefalosporinů, a meziproduktu pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
Způsob přípravy 3-formylcefalosporinů, nebo sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I, které jsou acylované na atomu dusíku v poloze 7, jsou známé z literatury. Začínají výhradně od
7-acylamino-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-karboxylových kyselin (esterů), 7-benzyliden-3hydroxymethyl-3-cefem-4-karboxylových kyselin (esterů), esterů 7-acylamino-3-halogenmethyl-3-cefem-4-karboxylových kyselin nebo 7-acylamino-3-cefalosporin-laktonů.
Například podle článku v Helvetica Chemical Acta, svazek 57, č. 219, str. 2044ff (1974), který napsali H. Peter a H. Bickel, se 3-formylcefalosporin, který je acylovaný na atomu dusíku v poloze 7, připraví pomocí oxidace odpovídajícího benzhydrylesteru 7-fenylacetamido-3hydroxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a následně se připraví analogy sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I (kde Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu), které jsou však acylované na atomu dusíku v poloze 7 fenylacetylovou skupinou, štěpením trifluoroctovou kyselinou za přítomnosti methylesteru orthomravenčí kyseliny. Kromě používání složitého chránění chránícími skupinami spočívá nevýhoda tohoto postupu zejména v tom, že je oxidace alkoholu na aldehyd provázena nežádoucí Δ-izomerací a laktonizací. Kromě toho nelze používaná oxidační činidla, jako je oxid chromový a štěpící činidla, jako je kyselina trifluoroctová, používat z ekologických důvodů v technickém měřítku.
Způsob přípravy p-methoxybenzylesteru 7-fenylacetylamino-3-formyl-3-cefem^l-karboxylové kyseliny, počínaje od odpovídající 3-jodmethylové sloučeniny, popsali H. Tanaka a kol.,
V Synlett, str. 660, listopad 1990. Používaným oxidačním činidlem je kyslík s chloridem rhodia a hliníkem jako katalyzátorem. Produkt oxidace se musí chromatograficky čistit a výtěžky činí maximálně 66 %.
V DE 2 360 620 se 7-acylamino-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-karboxylát oxiduje za použití směsi kyseliny chromové a kyseliny sírové za vzniku odpovídajícího laktonu. Jsou uváděny problémy se stabilitou s odpovídajícím tautomemím aldehydem vzhledem k laktonové formě obecného vzorce 1. Chromové sloučeninu nelze používat v technickém měřítku z ekologických důvodů.
Chem. Pharm. Bull., svazek 28, str. 1339 ff, 1980, popisuje způsob přípravy hydroxylaktolů
7-acyIamino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, počínaje od odpovídajících laktonů, pomocí bromace s následující výměnou halogenu za hydroxylovou skupinu. Je třeba opatrně vybírat podmínky pro vyhnutí se bromaci thiazinového jádra.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce Ia
R I h-n
CHO
COOR
- 1 CZ 297565 B6 ve kterém
R představuje atom vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v každém z alkylových částí, ve volné formě nebo ve formě soli.
V dalším textu vynálezu budou zmíněny i další příbuzné sloučeniny, jako např. sloučeniny obecného vzorce IA
(ΙΑ) , ve kterém
A)
B)
Ra představuje atom vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
Rb znamená skupinu obecného vzorce ORe, kde
Re představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a symboly Rc a Rd společně znamenají vazbu, nebo
Rd představuje atom vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu, obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
Ra představuje atom vodíku, pokud Rd představuje atom vodíku, nebo
Ra představuje atom vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, pokud Rd představuje trialkylsilylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, a symboly Rb a Rc společně znamenají oxoskupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.
Dále budou zmíněny sloučeniny obecného vzorce I
i ve kterém
X představuje anion anorganické nebo organické kyseliny, a
Ri představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů.
Zmíněny budou také sloučeniny obecného vzorce II
CH=N-Y (II), ve kterém
R nabývá významů uvedených výše, a
Y představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, arylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů nebo nakondenzovanou nebo kondenzovanou heterocyklylovou skupinu se čtyř- až sedmičlennými kruhy, z nichž každý obsahuje 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu, trihalogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, karboxymethylovou skupinou, karbamoylmethylovou skupinou, sulfomethylovou skupinou nebo methoxykarbonylaminoskupinou, ve volné formě nebo ve formě soli.
Pokud zde není uvedeno jinak, patří mezi alkylové skupiny alkylové skupiny s 1 až 22 atomy uhlíku, například 1 až 12 atomy uhlíku, jako 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně nižší alkylové skupiny, jako je alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami, které jsou inertní za relevantních reakčních podmínek. Silylovou skupinou je výhodně silylová chránící skupina a patří sem běžně silylové chránící skupiny, jako jsou trialkylsilylové skupiny, například trimethylsilylová skupina. Mezi arylové skupiny patří arylové skupiny se 6 až 18 atomy uhlíku, výhodně fenylová a naftylová skupina. Arylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaný skupinami, které jsou inertní za relevantních reakčních podmínek. Mezi heterocyklylové skupiny patří heterocyklické skupiny uvedené níže ve významu symbolů R5 a Re. Heterocyklická skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami, které jsou inertní za relevantních reakčních podmínek.
Sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém symboly Ra a Rd představují atomy vodíku, je tautomemí aldehydovou formou sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze, kde Ri znamená atom vodíku. Sloučeninu obecného vzorce II lze použít jako meziprodukt v přípravě sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce IA, zejména sloučeniny obecného vzorce I, Ia nebo II, jsou vhodnými meziprodukty v přípravě vysoce účinných antibiotik. Lze je použít pro přípravu rozsáhlé řady cefalosporinů, které jsou substituované na atomu dusíku v poloze 7 a v poloze 3 cefalosporinové struktury rozsáhlou řadou skupin, které jsou užitečnými skupinami vzhledem k účinnosti odpovídajícího cefalosporinů. Sloučenina obecného vzorce I je jako taková, nebo v rovnováze stautomemí aldehydovou formou obecného vzorce Ia, ve kterém R představuje silylovou skupinu, vhodná jako výchozí materiál například pro Wittigovy reakce, pro dekarbonylační reakce, pro
-3 CZ 297565 B6 přípravu velmi rozdílných aldehydových derivátů. Současně lze volně vytvářet požadované deriváty v poloze 7, například acylací.
Mezi příklady vysoce účinných antibiotik, která lze získat běžným způsobem ze sloučenin podle vynálezu, patří cefitibuten jako příklad produktu dekarbonylace, cefixim, cefdinir, E-1077 nebo sloučeniny z EP 620 225, například sloučeniny A až P z EP 620 225, jako příklady Wittigových produktů, nebo sloučeniny mající strukturu obecného vzorce A, popsané v EP 392 796 jako thioacetaly (thioacetalovou strukturu obecného vzorce A lze připravit například podle J. Antibiotics 44(4), 415-21 (1991).
N*OH
COOH
(A) (E-1077)
Sloučeniny obecného vzorce IA, zejména obecných vzorců I, Ia, Ib a II, lze překvapivě připravit bez komplikovaného používání chránících skupin a bez nevýhod dosavadního stavu techniky specifikovaného výše. Příprava může probíhat velmi jednoduše a může se dosahovat vysokých výtěžků.
Sloučeniny obecného vzorce IA, jak jsou definovány výše, se mohou připravit způsobem, při kterém se
a) k přípravě cefem-derivátu obecného vzorce IA podle bodu A) rozštěpí dvojná vazba v poloze 3 kruhové struktury sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém
R2 představuje atom vodíku, a
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů nebo skupinu obecného vzorce -CH2-A, kde
-4CZ 297565 B6
A představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, acyloxyskupinu nebo atom halogenu, a X' má význam definovaný výše, za přítomnosti ozonu a, pokud je to žádoucí, se takto získaný cefem-derivát obecného vzorce IA, skupiny A), kde Re představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, převede na odpovídající volnou bázi obecného vzorce Ib
(Ib), kde Re znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů a, pokud je to žádoucí, se volná báze obecného vzorce Ib převede na sůl obecného vzorce IA, která má odlišný solný anion než byl použit ve výchozí sloučenině obecného vzorce III, nebo se
b) k přípravě cefem-derivátu obecného vzorce IA podle bodu A), kterou je sloučenina obecného vzorce Ic
OH (Ic) , ve kterém má X' výše definovaný význam, sloučenina obecného vzorce II
ve kterém (II) ,
R představuje trialkylsilylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů a každé z alkylových částí, nebo její desilylovaná forma obecného vzorce Ha
-5CZ 297565 B6
CH = N-Y (Ha), kde má Y výše definovaný význam, podrobí reakci s alespoň jednou silnou vodnou anorganickou kyselinou nebo alespoň jednou silnou organickou kyselinou, nebo se
c) k přípravě sloučeniny obecného vzorce IA podle bodu B)
Ba) cefem-derivát obecného vzorce Ic
OH (Ic), podrobí reakci s bází za vzniku cefem-derivátu obecného vzorce Ia
da) , ve kterém
R představuje atom vodíku, a, pokud je to žádoucí, se cefem-derivát obecného vzorce Ia, ve kterém R znamená atom vodíku, podrobí reakci se silylačním činidlem, za vzniku cefem-derivátu obecného vzorce Ia, ve kterém R představuje silylovou skupinu, nebo se
Bb) cefem-derivát obecného vzorce Ic podrobí reakci se silylačním činidlem za vzniku cefem-derivátu obecného vzorce Ia, ve kterém
R představuje trialkylsilylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, a, pokud je to žádoucí, se převede cefem-derivát získaný podle stupňů a) až c) ve volné formě na jeho solnou formu nebo naopak.
-6CZ 297565 B6
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce IV
CHj- Z (IV), ve kterém R představuje silylovou skupinu, Z znamená skupinu P+(R4)3r nebo P(O)(OR4)2, a R4 představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, podrobí reakci s alespoň jednou silnou organickou bází v kombinaci se silylačním činidlem a dále se podrobí reakci s nitrososloučeninou obecného vzorce V
Y-N = O (V), kdy Y má výše definovaný význam a, pokud je to žádoucí, se takto získaná sloučenina obecného vzorce IA ve volné formě převede na sloučeninu obecného vzorce IA ve formě soli.
Způsob a) probíhá podle následujícího reakčního schématu:
Sloučenina obecného vzorce III
Způsob A je ozonolýzní reakcí. Lze jej provádět v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, která obsahuje alkohol nebo která neobsahuje alkohol za přítomnosti nebo bez přítomnosti vody. Mezi rozpouštědla, která lze použít, patří alkoholy, jako jsou alkoholy s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo organická rozpouštědla, která jsou inertní za reakčních podmínek, nebojsou halogenované uhlovodíky, například dichlormethan; nebo estery, například estery kyseliny octové; v kombinaci s alkoholy obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku; za přítomnosti nebo za nepřítomnosti vody. Například se sloučenina obecného vzorce III (kterou lze připravit například podle EP 503 453), ve které výhodně R2 nebo R3 představuje atom vodíku a odpovídající zbytek R3 nebo R2 znamená výhodně atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
-CH2-A,
-7CZ 297565 B6 kde A představuje výhodně atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu nebo atom halogenu a X“ má výše definovaný význam, nebo sloučenina obecného vzorce III ve formě volné báze, která byla podrobena v alkoholu nebo rozpouštědlové směsi obsahující alkohol reakci s anorganickou nebo organickou kyselinou, suspenduje nebo rozpustí v alkoholu nebo rozpouštědlové směsi obsahující alkohol a rozpouštědlo, které je stabilní za přítomnosti ozonu, a běžným způsobem se provede ozonolýza. Pokud je to žádoucí, lze k reakční směsi během ozonolýzy nebo po ní přidat redukční činidlo, jako je sulfid nebo fosfin. Sloučeninu obecného vzorce IA podle bodu A), ve které Ra představuje atom vodíku (tedy sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém má R| výše definovaný význam) lze izolovat například vysrážením nerozpouštědlem (anti-solvent), v případě potřeby po (částečném) odstranění rozpouštědla nebo rozpouštědlové směsi. Pokud se ozonolýza provádí v prostředí neobsahujícím alkohol, lze získat sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje atom vodíku. Pokud se ozonolýza provádí v prostředí obsahujícím alkohol, lze získat sloučeninu obecného vzorce 1, ve kterém Ri představuje atom vodíku nebo sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu. Ozonolýzou v alkoholu jako rozpouštědle a zpracováním při nízkých teplotách se může získat sloučenina obecného vzorce i, ve kterém Ri představuje atom vodíku. Pokud se reakční směs nechá při zvýšených teplotách, například při teplotě místnosti, zejména za přítomnosti nadbytku kyseliny HX kde X představuje anion anorganické nebo organické kyseliny, lze získat sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R, znamená alkylovou skupinu. Pokud je v rozpouštědle obsahujícím alkohol dále přítomná voda nebo se přidá voda bez přídavku nadbytku kyseliny HX, lze izolovat sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R] představuje atom vodíku. Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená atom vodíku, lze převést na sloučeninu obecného vzorce i, ve kterém R| představuje alkylovou skupinu, přidáním malého množství vody nebo delším stáním v prostředí obsahujícím alkohol. Přeměnu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená alkylovou skupinu na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R, představuje atom vodíku a naopak lze provést v samostatných stupních, jak je popsáno níže.
Izolovanou sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená alkylovou skupinu, lze snadno přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje atom vodíku následujícím postupem: Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu, se rozpustí nebo suspenduje ve vodě nebo v organickém rozpouštědle smíchaném s malým množstvím vody. Dále lze přidat kyselinu, a vytvoří se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R, představuje atom vodíku a odpovídající alkohol. Produkt lze vysrážet nebo lze provést běžnou izolaci, například přidáním korozpouštědla, například po odstranění rozpouštědla a vody. Mezi vhodná rozpouštědla patří voda, se kterou je v kombinaci alespoň jeden alkohol, nitrily, například acetonitril, nebo ketony, například aceton. Mezi korozpouštědla patří rozpouštědla pro provedení vysrážení nebo zvětšení výtěžků, jako jsou organická rozpouštědla neobsahující vodu, například uhlovodíky, ketony, nitrily, ethery nebo estery.
Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje atom vodíku, rozpustit nebo suspendovat v alkoholu nebo v rozpouštědlové směsi obsahující alkohol, popřípadě přidat další kyselinu, a produkt obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu, lze izolovat buď jednoduchou filtrací nebo jej lze vysrážet přidáním korozpouštědla, popřípadě po zahuštění. Mezi vhodná rozpouštědla patří například odpovídající alkoholy, nitrily jako je acetonitril, estery jako je ethylacetát, nebo ketony jako je aceton za přítomnosti odpovídajícího alkoholu, zejména alkoholy. Mezi korozpouštědla patří například ethery nebo uhlovodíky. Pro provedení vysrážení lze reakční směs naředit uhlovodíky, ketony, nitrily, ethery nebo estery. Mezi vhodné kyseliny patří například (silné) anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, kyselina dusičná nebo kyselina chloristá a (silné) organické kyseliny, včetně například organických sulfonových kyselin, jako je benzensulfonová kyselina nebo toluensulfonová kyselina.
Překvapivě nejsou při ozonolýzní reakci produkovány žádné izomemí sulfoxidy a podobně neobsahují izolované sloučeniny obecného vzorce I nežádoucí A2-sloučeniny. Dále nedochází
-8CZ 297565 B6 k polymeraci sloučeniny obecného vzorce I, na kterou lze pohlížet jako na aminoaldehydový derivát.
Ve sloučenině obecného vzorce IA se v důsledku její přípravy podle vynálezu vytvoří nové asymetrické centrum v laktolovém kruhu. V závislosti na reakčních podmínkách lze získat směs obou diastereomerů nebo jeden nebo druhý diastereomer. Konkrétní diastereomemí formu lze detekovat například pomocí 'H-NMR. Vynález se týká obou diastereomerů, jakož i jejich směsí včetně racemických směsí. Separaci diastereomerů lze, pokud je žádoucí, provést běžným způsobem, například chromatografícky.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R] představuje alkylovou skupinu, lze přeměnit na sloučeninu obecného vzorce Ib, ve kterém Re znamená alkylovou skupinu pomocí báze a poté znovu přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X má odlišný význam nebo původní X ve sloučenině obecného vzorce III pomocí kyseliny HX, kde X představuje požadovaný anion anorganické aminy, jako jsou arylické aminy, například pyridin, nebo alifatické aminy, například triethylamin. Mezi vhodná rozpouštědla pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ib patří odpovídající alkoholy popřípadě v kombinaci s esterem, ketonem, etherem nebo nitrilem.
Způsob b) je hydrolýzní reakcí a jeho výsledkem je sloučenina obecného vzorce IA, podle bodu A), ve kterém Ra představuje atom vodíku, ve formě soli, tj. sloučenina obecného vzorce Ic. Hydrolýza se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo obecného vzorce Ha s alespoň jednou silnou anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, nebo alespoň jednou silnou organickou kyselinou, jako je sulfonová kyselina, například p-toluensulfonovou kyselinou nebo methansulfonovou kyselinou, ve vodném rozpouštědle nebo rozpouštědlové směsi. Rozpouštědla pro hydrolýzní reakce jsou známá. Způsob lze provádět buď po izolaci sloučeniny obecného vzorce II, respektive Ha, neb přímo v reakční směsi, ve které byla připravena sloučenina obecného vzorce II. Sloučeninu obecného vzorce Ic lze oddělit od aminu, který se vytvoří v průběhu reakce, například extrakcí vodné reakční směsi rozpouštědlem nemísitelným s vodou nebo vysrážením sloučeniny obecného vzorce Ic, například za použití korozpouštědla, které je mísitelné s vodou, jako je aceton, acetonitril nebo izopropanol, pokud je to žádoucí, po zahuštění odstraněním alespoň části rozpouštědla. Izolaci sloučeniny obecného vzorce Ic lze provést například lyofilizací.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce Ic přes meziprodukt obecného vzorce lije překvapující. Sloučeninu obecného vzorce I je možné připravit způsobem podle vynálezu přes velký sklon β-laktamového systému k otevření kruhu ve vodném prostředí (Y. Fujisawa a T. Kanzaki, J. Antibiotics 28, 376, 377; J. E. Baldwin, R.M. Adlington, N. P. Crouch a I. A. C. pereira, Tetrahedron, svazek 49, č. 22, 4915 (1993); J. E. Baldwin, K. C. Goh a C. J. Schofield, J. Antibiotics, svazek 45, č. 8, 1378 - 1380 (1992)) a velmi silný sklon aminoaldehydů polymerovat kvůli kondenzačním reakcím (Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 7/1, str. 156 a 403, Beilstein H 14, str. 23, 28, 30; a E II, str. 22).
Jak již bylo řečeno výše, lze reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R představuje silylovou skupinu (kterou lze získat například způsobem popsaným v EP 503 453), s nitrososloučeninou obecného vzorce V získat sloučeninu obecného vzorce II ve formě volné báze. Tato reakce se může provádět za přítomnosti alespoň jedné silné organické báze v kombinaci se silylačním činidlem a rozpouštědlem. Mezi silné organické báze patří například guanidin nebo amidin, jako je l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo l,5-diazabicyklo[4,3.0]non-5-en (DBN), sůl sloučeniny obsahující dusík s alkalickým kovem, jako je například lithná nebo sodná sůl hexamethyldisilazanu nebo iminofosforanu, lithná sůl karboxylové kyseliny, jako je například octan lithný, nebo epoxid, jako je propylenoxid nebo butylenoxid, výhodně propylenoxid nebo butylenoxid. Mezi příklady silylačních činidel patří bistrimethylsilylacetamid a bistrimethylsilylmočovina. Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek. Mezi vhodná rozpouštědla patří halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, amidy, jako
-9CZ 297565 B6 je dimethylformamid nebo dimethylacetamid a ethery, jako je tetrahydrofuran. V případě, že se použije epoxid, může působit jako báze.
Lze použít přibližně 1 až 1,5 molu, výhodně přibližně 1,2 molu organické báze a přibližně 0,5 až 2 moly, výhodně přibližně 1,5 molu silylačního činidla na mol výchozí sloučeniny obecného vzorce IV.
Chemická povaha nitrososloučeniny není rozhodující. Mezi vhodné nitrososloučeniny patří alifatické, aromatické nebo heterocyklické nitrososloučeniny, výhodně aromatické nitrososloučeniny, ještě výhodněji nitrobenzenové sloučeniny, jako je p-nitrobenzen. Nitrosloučenina může být nesubstituovaná nebo substituovaná v libovolné poloze, například halogenem, nitroskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, dusík obsahujícím substituentem nebo funkční skupinou, jako je alkoxykarbonylová skupina nebo karboxamidoskupina. Lze použít ekvivalentní množství výchozí sloučeniny obecného vzorce IV a nitrososloučeniny obecného vzorce V. Může být vhodný nadbytek jedné nebo druhé z těchto sloučenin. Způsob lze provádět v širokém teplotním rozmezí, například při teplotě mezi +5 a -20 °C.
Silylové skupiny Ra a Rd v takto získané sloučenině obecného vzorce II lze odstranit jednoduchou hydrolýzou nebo alkoholýzou, například přidáním alkoholu, například alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, k reakční směsi po reakci mezi sloučeninou obecného vzorce IV a obecného vzorce V. Desilylovaná iminosloučenina obecného vzorce Ha se může vysrážet.
Sloučeninu obecného vzorce 1A, resp. II, získanou ve volné formě lze přeměnit na sloučeninu obecného vzorce IA, respe. II, ve formě soli a naopak běžným způsobem.
Způsob c) je zaměřen na přípravu aldehydu obecného vzorce IA podle bodu B) a týká se způsobu, který ovlivňuje tautomemí rovnováhu mezi sloučeninou obecného vzorce IA podle bodu A) (obecného vzorce Ic) a sloučeninou obecného vzorce IA podle bodu B) (obecného vzorce Ia). Sloučeninu obecného vzorce Ic, například připravenou podle způsobu a) nebo způsobu b) lze použít pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ia. Lze použít izolovanou sloučeninu obecného vzorce Ic nebo sloučeninu obecného vzorce Ic vytvořenou in šitu ve způsobu její přípravy. Reakci lze provést přidáním báze k reakční směsi, výhodně za přítomnosti rozpouštědla nebo rozpouštědlové směsi, která je inertní za reakčních podmínek. Mezi vhodná inertní rozpouštědla patří například alkoholy, jako je methanol, nitrily, jako je acetonitril, ketony, jako je aceton, estery nebo halogenovaná rozpouštědla, voda nebo směs rozpouštědel uvedených výše. Mezi vhodné báze patří alifatické nebo aromatické aminy, jejichž konjugované kyseliny jsou rozpustné v použitém rozpouštědle, například triethylamin nebo pyridin. Pokud se jako rozpouštědlo použije voda nebo pokud jev reakční směsi přítomná voda, lze použít anorganickou bázi, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan nebo sůl slabé organické kyseliny, jako je octan sodný. Bázi lze použít v přibližně ekvivalentním množství nebo v nadbytku, výhodně v přibližně ekvivalentním množství vzhledem ke sloučenině obecného vzorce Ic použité jako výchozí materiál. Aminoaldehydovou karboxylovou kyselinu obecného vzorce Ia, ve kterém R představuje atom vodíku, vytvořenou v průběhu reakce, lze izolovat, například filtrací pokud je nerozpustná v reakčním prostředí.
Sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém R znamená silylovou skupinu, lze získat za sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém R představuje atom vodíku, nebo ze sloučeniny obecného vzorce Ic, silylací silylačním činidlem.
Mezi silylační činidla patří například Ν,Ο-bistrialkylsilylacetamidy, jako je N,O-bistrimethylsilylacetamid, N,O-bistrimethylsilylformamid, Ν,Ο-bistrimethylsilyltrifluoracetamid a silylované močoviny, jako je bistrimethylsilylmočovina. Mezi vhodná rozpouštědla patří rozpouštědla, která jsou inertní vůči silylačním činidlům, například halogenované uhlovodíky, nitrily, jako je acetonitril, estery, například ethylester kyseliny octové, ethery, například terc.butylmethylether nebo tetrahydrofuran a epoxidy, jako je propylenoxid nebo butylenoxid. Množství silylačního
-10CZ 297565 B6 činidla může být výhodně dostatečné pro přibližně kvantitativní silylaci karboxylové kyseliny v poloze 4, jakož i aminoskupiny v poloze 7. Bylo zjištěno, že se tak lze vyhnout samovolné kondenzaci volné aminoskupiny s aldehydovou funkční skupinou. Zejména lze použít například dva až tři moly silylačního činidla na mol výchozího materiálu, který má být silylován.
Sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R představuje atom vodíku, je překvapivě dostatečně stabilní, aby mohla být izolována z vodného roztoku: pokud je to žádoucí, může být přeměněna na bissilylovou sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená silylovou skupinu, přidáním silylačního činidla. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje silylovou skupinu, je stabilní a lze ji dále, pokud je to žádoucí, podrobit reakcím v roztoku. Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce Ia jsou tedy určeny pro použití k přípravě antibiotik, například acylací aminoskupiny v poloze 7 nebo reakcí aldehydové skupiny v poloze 3 s reakčním činidlem reagujícím s aldehydy. Tyto reakce lze provádět běžným způsobem.
Mezi vhodná acylační činidla patří například aktivované karboxylové kyseliny, jako jsou chloridy kyselin, směsné anhydrid nebo aktivní estery. Acylaci lze provádět běžným způsobem. Izolaci N-acylované sloučeniny lze provést jak je běžné, například desilylací protickým rozpouštědlem, například alkoholem nebo vodou. Acylovaná sloučenina se může přímo vysrážet, nebo ji lze vysrážet korozpouštědlem nebo ve formě soli karboxylové kyseliny. Lze ji rovněž izolovat ve formě odpovídajícího esteru karboxylové kyseliny, například jako benzhydrylester, reakcí desilylovaného produktu s difenyldiazomethanem.
Aldehydovou funkční skupinu sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém R má výše definovaný význam, jakož i latentní aldehydovou funkci v její tautomemí formě obecného vzorce I, ve kterém R, znamená atom vodíku, lze podrobit reakci s reakčním činidlem reagujícím s aldehydy. Výběr různých látek vstupujících do reakce, tj. například sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém R představuje atom vodíku, nebo sloučeniny, která je v tautomemí rovnováze se sloučeninou obecného vzorce Ia, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená atom vodíku, nebo sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém R představuje silylovou skupinu závisí na typu reakce a reakčních podmínkách použitých v každém konkrétním případě.
Pokud se použije obvyklé dusík obsahující reakční činidlo reagující s aldehydy, jako je amin, hydroxylamin, hydrazin, guanidin nebo semikarbazid, lze jako látky vstupující do reakce použít všechny sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém má R výše definovaný význam, nebo obecného vzorce 1, ve kterém Ri znamená atom vodíku.
Pokud se použije sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R| představuje silylovou skupinu, měly by být obě skupiny, tj. aminoskupina v poloze 7 jakož i karboxylová skupina v poloze 4 kruhového systému téměř kvantitativně silylované, jelikož bylo zjištěno, že monosilylace na karboxylové skupině může vést k polymeraci a rozkladu.
Pokud reakční činidlo reagující s aldehydy obsahuje skupiny, které lze silylovat, lze reakční činidlo reagující s aldehydy účelně použít ve formě jeho silylovaného analogu. Reakce s odpovídajícím reakčním činidlem reagujícím s aldehydy se provádí například v rozpouštědlech uvedených výše pro silylaci. Pokud je to žádoucí, lze rozpustnost reakčního činidla reagujícího s aldehydy zvýšit přidáním dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid nebo sulfolan. Reakční teplota není rozhodující. Reakci lze provádět například při teplotě místnosti nebo za chlazení. Izolaci reakčního produktu lze provést běžným způsobem, například buď desilylací protickým rozpouštědlem, jako je alkohol nebo voda, nebo extrakcí a následnou izolací z vody nebo organického rozpouštědla (nebo jejich směsi). Produkt lze vysrážet.
Pokud je žádoucí podrobit reakci aldehydovou funkci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje atom vodíku, lze ji ve vhodném rozpouštědle podrobit přímo reakci s požadovaným reakčním činidlem reagujícím s aldehydy. Pokud se například použije dusík obsahující reakční činidlo reagující s aldehydy, jak je definováno výše, lze je použít ve formě volné slouče
-11 CZ 297565 B6 niny nebo ve formě její soli. Mezi vhodná rozpouštědla patří například voda, polární organická rozpouštědla, jako jsou organické amidy, ketony, estery, halogenované uhlovodíky, alkoholy nebo organické kyseliny, jako je kyselina octová. Alkoholy lze zejména použít ve směsi s vodou. Reakční produkty lze vysrážet nebo je lze izolovat běžným způsobem, například přidáním korozpouštědla nebo extrakcí organickým rozpouštědlem nebo rozpouštědlovou směsí.
Pokud je žádoucí podrobit reakci aldehydovou funkci sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém R představuje atom vodíku, lze k reakční směsi přidat kyselinu pro zlepšení rozpustnosti sloučeniny obecného vzorce Ia a pro zvýšení její reaktivity. Reakci lze provádět v tautomemí rovnováze se sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R, znamená atom vodíku, jak je popsáno výše.
Vzhledem ke známé nestabilitě cefalosporinů s aldehydovou skupinou v poloze 3 je schopnost existence sloučenin obecného vzorce Ia nová a nejvíce překvapivá.
Jsou známé určité 7-acylderiváty obecného vzorce Ia, existující ve formě jejich izomemích hydroxylaktanů vzorce
Ac
ve kterém Ac představuje acylovou skupinu.
Pokusy přeměnit tyto hydroxylaktony na sůl izomemí 7-acylamino-3-formyl^l-karboxylové kyseliny obecného vzorce
Ac
ve kterém má Ac výše definovaný význam a W znamená kation, může mít za následek rozklad za otevření kruhu labilního β-laktamového kruhu, zejména za přítomnosti vody.
Existence sloučenin obecného vzorce Ia je překvapivá vzhledem k velmi silnému sklonu aminoaldehydů polymerovat kvůli samovolné kondenzaci (viz Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 7/1, str. 156, 403, a Beilstein H 14, str. 23, 28 38; a E II, str. 22).
Sloučenina vzorce
OH
- 12CZ 297565 B6 je uvedená v US 3 997 528 jako součást široké skupiny definované obecným vzorcem II. Není popsána její izolace ani charakterizace. Existence této sloučeniny za podmínek uvedených v uvedeném dokumentu pro její přípravu je sporná. Navíc všechny dřívější pokusy izolovat sloučeninu vzorce
O
CHO / která má volnou aldehydovou skupinu v poloze 3 kruhového systému, která odpovídá cefalosporinu C a která je předpovídaným biotransformačním produktem CefC, selhaly (viz například Y. Fujisawa a T. Kanzaki, J. Antibiotics 28, str. 376 až 377; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, N.P. Crouch a I. A. C. Pereia, Tetrahedron, svazek 49, č. 22, str. 4915; J. E. Baldwin, K.C. Goh a C. J. Schofíeld, J. Antibiotics 45, str. 1378-1380). Místo očekávané struktury byla izolována ve všech případech sloučenina s otevřeným kruhem vzorce
O
II ?
HOOC- CH - (CH,), - CH,- C - N c
HOOC H/ /
COOH
Jak již bylo zmíněno, lze sloučeninu obecného vzorce I, nebo obecného vzorce Ia použít jako výchozí materiál nebo meziprodukt při přípravě cefalosporinů.
Sloučenina obecného vzorce Ia, jak je definován výše, se může také použít pro reakci volné nebo latentní aldehydové funkce v poloze 3 kruhového systému s dusík obsahujícím reakčním činidlem, reagujícím s aldehydy za vzniku odpovídajícího produktu.
Podle dalšího konkrétního provedení vynálezu je sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia vhodná pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), ve kterém buď
Rs představuje atom vodíku a
Ré představuje
- 13 CZ 297565 B6
a) atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů v arylové části a 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části, kruhu nebo kondenzovaný kruhový systém se 4 až 7 členy v každém kruhu, který obsahuje alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku a může obsahovat v každém kruhu až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu, trihalogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé zalkylových částí, karboxymethylovou skupinou, karbamoylmethylovou skupinou, sulfomethylovou skupinou nebo methoxykarbonylaminoskupinou, nebo
b) skupinu obecného vzorce -CH2-R7, kde
R7 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, formyloxyskupinu, acetyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, atom halogenu, N-monoalkylkarbamoyloxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, N,N'-dialkylkarbamoyloxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v každé zalkylových částí, acyklickou nebo cyklickou amoniovou skupinu, kruh nebo kondenzovaný kruhový systém se 4 až 7 členy v každém kruhu, který obsahuje alespoň jeden atom kyslíku, síiy nebo dusíku a může obsahovat v každém kruhu až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený kruh nebo kondenzovaný kruhový systém je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu, trihalogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé zalkylových částí, karboxymethylovou skupinou, karbamoylmethylovou skupinou, sulfomethylovou skupinou nebo methoxykarbonylaminoskupinou, nebo
R7 představuje skupinu obecného vzorce -S(O)m-R8, kde m představuje 0, 1 nebo 2 a
R8 představuje alifatickou, aralifatickou, alicyklickou, aromatickou skupinu nebo kruh či kondenzovaný kruhový systém se 4 až 7 členy v každém kruhu, který obsahuje alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku a může obsahovat v každém kruhu až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu, trihalogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, karboxymethylovou skupinou, karbamoylmethylovou skupinou, sulfomethylovou skupinou nebo methoxykarbonylaminoskupinou, nebo
c) substituovanou cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části, arylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů v arylové části a 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části, nebo kruh či kondenzovaný kruhový systém se 4 až 7 členy v každém kruhu, který může obsahovat v každém kruhu až 4 heteroatomy zvolené ze
- 14CZ 297565 B6 skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku; přičemž uvedená cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části, arylová skupina obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů, arylalkylová skupina obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů v arylové části a 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části, nebo uvedený kruh či kondenzovaný kruhový systém jsou jednou až třikrát substituovány alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthioskupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbalkoxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aminoalkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxysulfonylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo
R5 a R(, společně znamenají část kruhu nebo kruhového systému tvořeného kruhy se 3 až 7 členy, který může obsahovat atom síry, dusíku nebo kyslíku a který je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, karboxymethylovou skupinou, karbamoylmethylovou skupinou, sulfomethylovou skupinou, methoxykarbonylaminoskupinou.
Mezi příklady heterocyklických skupin patří nesubstituované a substituované imidazolylové, diazolylové, triazolylové, tetrazolylové, thiazolylové, thiadiazolylové, thiatriazolylové, oxazolylové, oxydiazolylové, benzimidazolylové, benzoxazolylové, benzothiazolylové, triazolylpyridylové, purinylové, pyridylové, pyrimidinylové, pyridazinylové, pyrazolylové a triazinylové skupiny, jako je nesubstituovaná nebo substituovaná 4-hydroxy-4-pyridon-2-ylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, oxyzolylová, thiazolyová, 1,3,4-oxydiazolylová, 1,3,4—thiadiazolylová nebo 1,2,3-thiadiazolylová skupina, zejména 1,5-dihydroxy-A-pyridon-2-ylová, 5hydroxy-l-methyl-4-pyridon-2-ylová, 5-hydroxy-4-pyridon-l-ylová, 1-methyl-lH-tetrazol5-ylová, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylová, l-karboxymethyl-IH-tetrazol-4-ylová, 6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-2H-l,2,4-triazin-3-ylová, 1,2,3-triazol-5-ylová nebo 4-methylthiazol-5ylová skupina.
Mezi příklady acyklických amoniových skupin patří (l-karbamoyl-2-hydroxyethyl)dimethylamoniová, (karbamoylmethyl)(ethyl)methylamoniová a trimethylamoniová skupina.
Mezi příklady cyklických amoniových skupin patří pyrrolidiniová skupina, která může být mono- nebo disubstituovaná na atomu dusíku alkylovou skupinou, karbamoylalkylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou nebo karboxyalkylovou skupinou, pyridiniová skupina nebo cyklopentenopyridiniová skupina, která může být substituovaná na atomu dusíku alkylovou skupinou, halogenem, hydroxyskupinou, karboxamidoskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou.
Mezi příklady symbolů R5 a R6 jako částí nesubstituovaného nebo substituovaného kruhového systému, který může obsahovat heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra v každém z kruhů patří například nekondenzované nebo kondenzované kruhy obsahující 3 až 7 kruhových členů, jako 5 nebo 6 kruhových členů. Tyto kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované, například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, trihalogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxymethylovou skupinou, karbamoylmethylovou skupinou sulfomethylovou skupinou nebo methoxykarbonylaminoskupinou.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VI jsou známé. Sloučeniny obecného vzorce VI lze však podle dosavadního stavu techniky připravit pouze za použití složitého chránění chránícími
-15CZ 297565 B6 skupinami pomocí několika reakčních stupňů. Existují například zejména dva způsoby přípravy
3-vinylcefalosporinů, pomocí Wittigovy nebo Homerovy reakce:
První variantou je reakce sloučeniny obecného vzorce VII
H
(VII) nebo sloučeniny obecného vzorce VIII
O
II
0*w
Caí + (VIII)' kde R9 představuje acylovou skupinu nebo chránící skupinu, R]0 znamená arylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu, nebo nižší alkylovou skupinu, Rn představuje odštěpitelnou estero10 vou chránící skupinu a Cat+ znamená kation alkalického kovu nebo protonovanou formu silné organické báze, s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce IX (IX),
kde mají symboly R5 a R<, výše definovaný význam, čímž se získá odpovídající 3-vinylcefalosporin. Po odštěpení R9 a Rn lze získat sloučeninu obecného vzorce VI.
Druhou variantou je reakce sloučeninu obecného vzorce X
H
CHO (X), kde R12 představuje acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu a Rn má výše definovaný význam, s Wittigovým činidlem obecného vzorce XI
-16CZ 297565 B6 ^10
(XI) f nebo s Homerovým činidlem obecného vzorce XII
(XII)/ kde mají symboly R5, R(„ R|0 a Cat+ výše definovaný význam. Po odštěpení chránících skupin lze získat sloučeninu obecného vzorce VI.
Druhá varianta, reakce 3-formylcefemové sloučeniny vypadá ekonomicky příznivěji ve srovnání s první variantou pokud jde o výtěžek, dostupnost odpovídajícího aldehydu nebo ketonu obecného vzorce IX (v první variantě), čistotu produktů nebo pokud jde o odpovídající Z/E produktu, tj. o to, kolik 3-vinylových sloučenin lze oběma variantami získat.
Podle dosavadního stavu techniky má však druhá varianta následující nevýhody: J. A. Wevver, J.L. Ott a R. T. Vasileff popisují v Joumal of Medical Chemistry, svazek 18, č. 10, str. 986ff, reakci sulfoxidu terc.butylesteru 7-fenyloxacetamido-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s fosforany. Takto získaný sulfoxid musí být redukován a chromatograficky čištěn. Poté je nutné provést odštěpení esterové chránící skupiny a odštěpení fenoxyoctové kyseliny pro přeměnu sulfoxidu na odpovídající 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu. Je nutné další chromatografické čištění.
V DOS 2 103 014, experimentální části B, příklad 1 (b), je popsána reakce difenylmethylesteru 7-(2-thienyl)acetamido-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s ethoxykarbonyltrimethylen-trifenylfosforanem za vzniku odpovídajícího 3-vinylcefalosporinu. Nečistý E-izomer se získá po chromatografickém vyčištění s výtěžkem pouze 21 %.
V EP 103 264 je popsána v prvním stupni přeměna benzhydrylesteru 7-[2-(2-formamidothiazol4-yl)-2-methoxyiminoacetoamido]-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny na odpovídající A2-sloučeninu, která se ve druhém stupni podrobí Wittigově reakci za vzniku odpovídající 3-vinylové sloučeniny. 3-vinylovou sloučeninu je nutné chromatograficky čistit, podrobit oxidaci za vzniku odpovídajícího A3-sulfoxidu a redukovat za vzniku požadované A3-sloučeniny.
Způsob podle vynálezu se vyhýbá nedostatkům dosavadního stavu techniky a způsobuje, že je druhá varianta ekonomicky zajímavá.
V dalším provedení je vynález tudíž zaměřen na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI
- 17CZ 297565 B6 ve kterém mají symboly R5 a R() významy uvedené výše, při kterém se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce Ia
CHO (Ia) , kde R představuje trialkylsilylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, se sloučeninou obecného vzorce XI
I”
(XI) , nebo se sloučeninou obecného vzorce XII
O n
I ./ R^O-P — c Cat +
I 'X ORio (XII) kde mají symboly R5 a R<, výše definovaný význam, R10 představuje arylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu a Cat+ znamená kation alkalického kovu nebo protonovou formu silné organické báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
H
(XIII)z kde mají symboly R, R5 a R6 výše definovaný význam, a sloučenina obecného vzorce XIII se desilyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
Wittigovu nebo Homerovu reakci lze provést velmi jednoduše. Například se N,O-bissilylovaná 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina jako výchozí materiál podrobí reakci s odpovídajícím fosforanylidenem, který se přidá k výchozímu materiálu, nebo se reakce provádí in šitu tak, že se k výchozímu materiálu přidá báze obecného vzorce XVI
-18CZ 297565 B6 *5
Hal (XIV)/ R’Y+-\ R|0 ve kterém mají symboly R5, Rb a R|0 výše definovaný význam a Haf znamená anion halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, za vzniku odpovídajícího ylidu, nebo se k výchozímu materiálu přidá anion odpovídající dialkoxy(diaryloxy)fosfínylové sloučeniny. Po ukončení reakce lze sloučeninu obecného vzorce VI izolovat, například běžným způsobem, tj. hydrolýzou silylovou skupinu protickým rozpouštědlem jako je voda nebo alkohol, nebo se sloučenina izoluje například extrakcí a vysráží se blízko izoelektrického pH.
Mezi vhodná rozpouštědla pro Wittigovu nebo Homerovu reakci patří rozpouštědla, která jsou inertní vůči působení silylačních činidel, jak jsou halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, Ν,Ν-dialkylamidy, například Ν,Ν-dimeethylformamid, nitrily, například acetonitril, estery, například alkylacetáty, jako je ethylacetát, ethery, například tetrahydrofuran nebo methylterc-butylether, epoxidy (které mohou současně působit rovněž jako báze), jako je propylenoxid nebo butylenoxid, nebo jejich směsi. Reakční teplota není pro Wittigovu nebo Homerovu reakci rozhodující. Reakci lze provádět například za chlazení pod teplotu 0 °C nebo na teplotu blízko 0 °C. V závislosti na použitém ylidu lze použít nižší nebo vyšší teploty.
Mezi vhodné báze pro vytváření ylidu in šitu z odpovídající fosfoniové soli patří například epoxidy (které mohou současně působit jako rozpouštědlo), jako je propylenoxid, nebo soli karboxylových kyselin v kombinaci se silylačním činidlem. K neutralizaci karboxylové kyseliny vytvořené v průběhu reakce ve formě silylové sloučeniny lze použít silylační činidlo. Mezi vhodná silylační činidla patří například Ν,Ο-bistrimethylsilylacetamid (BSA) nebo N,O-bistrimethylsilyltrifluoracetamid.
Pokud použitá fosfoniová sůl, fosforanylenová sloučenina nebo fosfinylová sloučenina (sloučenina obsahující fosfor) obsahuje skupiny, které lze silylovat, lze sloučeninu obsahující fosfor silylovat před Wittigovou nebo Homerovou reakcí.
Stechiometrie aldehydové sloučeniny a sloučeniny obsahující fosfor, kterou lze použít, závisí na bazické síle použité sloučeniny obsahující fosfor. Aldehyd nebo sloučeninu obsahující fosfor lze použít v nadbytku nebo lze obě sloučeniny použít v přibližně ekvimolámích množstvích. Pokud se použijí ylidy nebo fosfinylové anionty s vysokou bázickou sílou, měla by být v nadbytku použita spíše sloučenina obecného vzorce Ia než ylid nebo fosfinylový anion.
Sloučeniny obecného vzorce Ia nebo obecného vzorce XIII vykazují za reakčních podmínek překvapivě nízký sklon k vytváření A2-sloučenin. Pokud se použije stabilizované ylidy, nemusí se vytvořit žádné nebo téměř žádné A2-sloučeniny. Kromě toho se A2-sloučeniny, které by se mohly vytvořit v průběhu reakce, odstraní k průběhu zpracování.
Způsob podle vynálezu vykazuje vysokou trans-selektivitu vzhledem k dvojné vazbě vytvářené v průběhu reakce. Pokud se například sloučenina obecného vzorce Ia podrobí reakci s ethoxykarbonylmethylen-trifenylfosforanem, překvapivě se izoluje prakticky pouze trans-sloučenina. To kontrastuje s výsledky popsanými v S.C. M. Fell a kol., J. Chem. Soc. Perkin I, 1361 ff, 1991, kde je výsledkem reakce benzhydrylesteru 7-fenylacetamido-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s methoxykarbonylmethylen-trifenylfosforanem produkt obsahující přibližně 8 až 9 % cis-izomeru.
Výhodami způsobu podle vynálezu ve srovnání s dosavadním stavem techniky jsou snadná proveditelnost reakce, jednoduché zpracování, vysoká necitlivost systému vůči A2-izomeraci, a trans-selektivita ve Wittigově nebo Homerově reakci.
-19CZ 297565 B6
Následující příklady konkrétně dokládají vynález, aniž by však omezovaly jeho rozsah. Všechny uváděné teploty nejsou korigovány. Směsi izomerů získané podle příkladů lze oddělit, například chromatograficky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thazinu (hydroxylakton hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem^l-karboxylové kyseliny) (způsob a)
13,8 g hydrochloridu 7-amino-3-[Z-(/E)-prop-l-en-l-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (7-PACA) se rozpustí ve 200 ml methanolu a mírně nažloutlý roztok se ochladí na teplotu -50 °C. Při této teplotě se do roztoku za míchání zavádí 81 O2 obsahujícího přibližně 2 % obj. ozonu za minut. Ozonolýza je dokončená po uplynutí přibližně 20 minut. Vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí (HPLC) se zjistí, že došlo k prakticky kvantitativní a uniformní reakci výchozí sloučeniny na sloučeninu uvedenou v názvu. Reakční směsí se nechá projít 8 1 dusíku během přibližně 2 minut, a mírně zakalený roztok se za míchání vylije do 1400 ml methylterc-butyletheru. Vysrážený produkt se odfiltruje v atmosféře dusíku, promyje se malým množstvím methylterc-butyletheru a acetonitrilu, a vysuší se ve vakuové sušicí komoře nad vysoušecím činidlem. Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-thiazinu se získá ve formě bílého prášku o čistotě, stanovené pomocí HPLC, více než 95 %.
'H-NMR (deuteriumoxid + deuteriumchlorid): 3,62 (ABq, J=16Hz, 2H, S-CH2), 5,10 (2d, J=5Hz, 2H, β-laktamový H), 6,20 (s, široký, 1H, O-CH-O).
Příklad 2
Tosylát 6-amino-l ,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2, l-b]furo[3,4-d]- [l,3]thiazinu (hydroxylakton tosylátu 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny) (způsob a) g 7-PACA se suspenduje ve 200 ml methanolu a převede se na roztok přidáním 9,5 g hydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Tento roztok se ozonizuje a zpracuje jak je popsáno v příkladu 1. Získá se tosylát 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d] [ 1,3]thiazinu ve formě slabě nažloutlého prášku.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,35 (s, 3H, CH3), 3,7-3,9 (m, 2H, S-CH2), 5,1-5,4 (m, 2H, β-laktamový H), 6,3 (d, široký, 1H, O-CH-O), 7,1 a 7,5 (A2B2, J=7Hz, 4H, Ar-H).
Příklad 3
Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-dihydro-3-methoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4d][l,3]thiazinu (methoxylakton hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny) (způsob a)
13,8 g 7-PACA-hydrochloridu se rozpustí ve 250 ml methanolu, ozonizuje jak je popsáno v příkladu 1, a provede se vysrážení methylterc.butyletherem. Produkt se odfiltruje, suspenduje se ve 200 ml acetonitrilu pokud je ve vlhkém stavu s obsahem methanolu a suspenze se míchá po
-20CZ 297565 B6 dobu přibližně 30 minut. Sraženina, kterou je hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-dihydro-3methoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu se izoluje a vysuší ve vakuové sušicí komoře nad oxidem fosforečným. Produkt se získá ve formě nažloutlého prášku.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 3,55 (s, 3H, O-CH3), 3,8 (ABq, J=4Hz, 2H, S-CH2), 5,3 (2d, J=5Hz, 2H, β-laktamový H), 6,2 (s, 1H, O-CH-O).
Příklad 4
Hydrochlorid 6-amino-l,4,5,6-tetrahydro-3-methoxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4d][l,3]thiazinu (methoxylakton hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem^l-karboxylové kyseliny (způsob a)
13,3 g 7-amino-3-[(Z/E)-3-acetoxy-prop-l-en-l-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v přibližně 230 ml methanolu. Přidá se 13,1 g trifenylfosfinu a po přidání 10 ml diisopropyletheru obsahujícího přibližně 1 g suchého chlorovodíku a poté dalších 100 ml methanolu se získá roztok. Tento roztok se ozonizuje jako v příkladu 1, ale zavede se celkem přibližně 2,4 molámích ekvivalentů ozonu v průběhu přibližně 30 minut. Po odstranění konečného zbytku ozonu dusíkem se reakční směs vylije do přibližně 1800 ml methylterc-butyletheru. Vysráží se hydrochlorid 6-amino-l ,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2, l-b]furo[3,4—
d][l,3]thiazinu.
Spektrum 'H-NMRje identické jako spektrum uvedené v příkladu 3.
Příklad 5
Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu (methoxylakton hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny) g 6-amino-l ,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2, l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-hydrochloridu se rozpustí v 5 ml methanolu. Přidá se přibližně 0,5 ml diizopropyletheru, který byl míchán s plynným chlorovodíkem, a směs se míchá po dobu přibližně 10 minut. Hydrochlorid 6-amino-l ,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -bjfuro[3,4-d][l,3]thiazinu se vysráží přidáním přibližně 50 ml acetonitrilu. Získá se pouze jeden z diastereomerů, pokud jde o polohu 3.
'H-NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 3,48 (s, 3H, O-CH3), 3,73 a 3,89 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH3), 5,22 a 5,32 (ABq, J=5Hz, 2H, β-laktamový H), 6,17 (s, 1H, O-CH-O).
Příklad 6
Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-ethoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4— d][l,3]thiazinu (ethoxylakton hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny) g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-bJfuro[3,4-d][l,3]thiazinu se rozpustí ve 30 ml ethanolu. Přidají se přibližně 2 ml diizopropyletheru, který byl míchán s plynným chlorovodíkem, a směs se míchá po dobu přibližně 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá methylterc.butylether a sraženina se odfiltruje. Sraženina je směsí diastereomerů hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3ethoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu pokud jde o polohu 3 v poměru přibližně 9:11.
-21 CZ 297565 B6 'H-NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 1,18 (2t, J=7Hz, 3H, CH3), 3,37 (2q, 2H, CH2-CH3), 3,9 (m, 2x ABq, 2H, S-CH2), 5,20 (d) resp. 5.22 (d) a 5,31 (s, isochronní d) (2x ABq, J=5Hz, 2H, β-laktamový H), 6,21 a 6,3 l(s, 1H, O-CH-O).
Příklad 7
Hydrochlorid 6-amino-l ,4,5a,6-tetrahydro-3-propoxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2, l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu (propoxylakton hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem^4-karboxylové kyseliny) g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu se rozpustí v 50 ml n-propanolu. Přidají se přibližně 2 ml diizopropyletheru, který byl míchán s plynným chlorovodíkem, a směs se míchá po dobu přibližně 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá methylterc.butylether a sraženina se odfiltruje. Sraženina je směsí diastereomerů hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3propoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu pokud jde o polohu 3 v poměru přibližně 1:1.
‘H-NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 0,85 (2t, J=7Hz, 3H, CH3), 1,6 (m, 2H, CH2-CH3), 3,7 (m, 2H, O-CH2), 4,9 (m, 2x ABq, 2H, S-CH2), 5,20 (d) resp. 5,21 (d) a 5,31 (2 isochronní d) (ABq, J=5Hz, 2H, β-laktamový H), 6,21 a 6,3 (s, 1H, O-CH-O).
Příklad 8
Tosylát 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d]- [l,3]thiazinu (methoxylakton tosylátu 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny) g hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu se rozpustí ve 30 ml methanolu. Při teplotě 0 °C se přidá 20 ml tributylaminu a směs se míchá po dobu přibližně 15 minut. Sraženina se odfiltruje a promyje se malým množstvím methanolu o teplotě 0 °C. Získá se 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxyl,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin ve formě volné báze jako hnědý prášek, přičemž obsahuje pouze jeden z diastereomerů pokud jde o polohu 3.
'H-NMR (300 MHz, perdeuterodichlormethan): 3,51 a 3,61 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH2), 3,56 (s, 3H, CH3), 4,91 (s, široký), 4,97 (ABq, J=5Hz, 2H, β-laktamový H), 5,82 (s, 1H, O-CH-O).
g volné báze získané jak je popsáno výše se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se roztok 780 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 1 ml methanolu. Po 5 minutách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá diethylether a zfiltruje se. Získají se lehce barevné krystaly jednoho diastereomerů tosylátu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-l,7dioxo-3 H,7H-aceto[2,1 -b] furo[3,4—d] [ 1,3]thiazinu.
‘H-NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 3,48 (s, 3H, CH3), 3,75 a 3,88 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH2), 5,23 a 5,32 (ABq, J=5Hz, 2H, β-laktamový H), 6,2 (s, 1H, O-CH-O), 7,1 a 7,48 (A2B2, J=8Hz, 4H, ArH).
Příklad 9
7-amino-3-(N-fenylimino)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
-22CZ 297565 B6
K 212,8 g jodidu trimethylsilylesteru 7-trimethylsilylamino-3-trifenylfosfoniumethyl-3-cefem4-karbxylové kyseliny ve 460 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 106,5 ml distrimethylsilylacetamidu a 412 ml propylenoxidu. Roztok se poté míchá při této teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se 119,6 g p-nitrosobenzenu. Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě -13 °C, a poté se tmavě zbarvený reakční roztok při této teplotě vmíchá do 2400 ml ethanolu. Produkt se vysráží. Po míchání po dobu 30 minut v chladicí lázni se sraženina odfiltruje, promyje se studeným ethanolem a vysuší.
’Η-NMR (deuterochloroform + N,O-bistrimethylsilylacetamid): 0,09 (s, 9H, N-Si(CH3)3), 0,25 (s, 9H, O-Si (CH3)3), 1,78 (d, J=9,4Hz, 1H, NH-Si(CH3)3), 4,04 (ABq, J=18,5 Hz, 2H, S-CH2), 4,87 (2d, J=9,4Hz, J=5,3Hz, 11H, β-laktamový H), 5,06 (d, J=5,3 Hz, 1H, β-laktamový H), 7,14-7,41 (m, 5H, aromatický H), 8,72 (s, 1H, CH=N).
Příklad 10
Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu (hydroxylakton hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny) (způsob b)
Ke 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0 °C přidá 5 g 7-amino-3-(N-fenylimino)methyl-3-cefem^l-karboxylové kyseliny. Směs se míchá při této teplotě po dobu 10 minut a poté se malé množství nerozpustného výchozího materiálu oddělí filtrací. Čirý filtrát se několikrát promyje izobutanolem pro odstranění anilinu a lyofilizuje se. Získá se hydrochlorid 6amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu ve formě světlého jasně žlutého prášku.
’Η-NMR (deuteriumoxid + deuteriumchlorid): 3,77 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH2), 5,22 (d, J=5,2Hz, 1H, β-laktamový H), 5,27 (d, J=5,2Hz, 1H, β-laktamový H), 6,35 (s, široký, 1H, O-CH-O).
Příklad 11
Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu (hydroxylakton hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny)
K 26,6 g jodidu trimethylsilylesteru 7-trimethylsilylamino-3-trifenylfosfoniummethyl-3cefem—4-karboxylové kyseliny v 50 ml dichlormethanu obsahujícího hexamethyldisilazan se při teplotě 0 °C přidá 13,4 ml bistrimethylsilylacetamidu a 51,5 ml propylenoxidu. Roztok se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny a poté se přidá 7,9 g p-nitrosobenzenu. Směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 0 °C a poté se propylenoxid oddestiluje ve vakuu. Reakční směs se vmíchá do 100 ml studené IN kyseliny chlorovodíkové. Po rozdělení fází se vodná fáze promyje několikrát izobutanolem pro oddělení anilinu a lyofilizuje se. Získá se hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu ve formě světlého nažloutle zbarveného prášku.
Zpracování reakční směsi lze rovněž provést následovně: Zbytek po odpaření se vmíchá do 100 ml studené IN kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 10 minut při teplotě 0 °C. Dvoufázová směs se zfiltruje za vzniku čirého filtrátu. Po rozdělení fází se vodná fáze obsahující produkt několikrát promyje izobutanolem. Vodná fáze se zahustí ve vakuu a vyčistí se za použití absorpční pryskyřice HP20. Frakce obsahující produkt se smíchají a lyofilizují. Získá se hydro
-23 CZ 297565 B6 chlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d]- [l,3]thiazinu ve formě bílého prášku.
Spektrum 'H-NMR je identické jako spektrum v příkladu 1.
Příklad 12 (6R-trans)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina) (způsob c).
2,64 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu (hydroxylaktonu hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem-4karboxylové kyseliny) se rozpustí v 50 ml methanolu. K tomuto roztoku se za míchání a chlazení ledem po kapkách přidá roztok 0,78 g pyridinu v 10 ml methanolu. Vysrážený produkt se odfiltruje v atmosféře dusíku za vyloučení přístupu vlhkosti, promyje se malým množstvím methanolu a vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu nad vysoušecím činidlem. Získá se (6R-trans)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina ve formě světle hnědého prášku.
Infračervené spektrum (KBr): 1799 cm’1 (β-laktam), 1672 cm'1 (CHO), 1606 a 1542 cm’1 (karboxylát).
Ultrafialové spektrum: λπ13Χ ve vodě = 302 nm.
Příklad 13
Trimethylsilylester 7-trimethylsilylamino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (způsob c)
Suspenze 100 mg 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu (hydroxylaktonu hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny) v 1 ml deuterochloroformu se při teplotě místnosti smíchá s 0,28 ml Ν,Ο-bistrimethylsilylacetamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Získá se čirý roztok.
Reakční roztok má následující spektrum ’Η-NMR: 1,40 (d, J=12Hz, 1H, NH-[trimethylsilyl]2), 3,57 (ABq, J=18,3 Hz, 2H, S-CH2), 4,80 (2d, J=12Hz, J=5,3Hz, 1H, β-laktamový H), 4,90 (d, J=5,3Hz, 1H, β-laktamový H), 9,81 (s, 1H, CH=O).
Trimethylsilylester 7-trimethylsilylamino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny lze z tohoto roztoku získat odpařením.
Příklad 14
Trimethylsilylester 7-trimethylsilylamino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
2,28 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se míchá po dobu 15 minut při teplotě 0 °C ve směsi 50 ml dichlormethanu a 20 ml acetonitrilu s 5,4 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Získá se světle žlutý roztok. Trimethylsilylester 7-trimethylsilylamino-3-formyl-3cefem-4-karboxylové kyseliny lze z tohoto roztoku získat odpařením.
-24CZ 297565 B6
Příklad 15 (6R-trans)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (7-amino—3~formyl-3—cefem^l—karboxylové kyseliny) (způsob a + c)
Roztok 956 g hydrochloridu 7-amino-3-[(E/Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 7 1 methanolu se ozonizuje jak je popsáno v příkladu 1 (při teplotě -50 °C, zavádí se 10 1 kyslíku obsahujícího přibližně 4 % obj. ozonu za minutu). Ozonolýza se ukončí po přibližně 4 hodinách. Reakční směsi se nechá projít 40 1 dusíku v průběhu přibližně 5 minut. Reakční teplota se zvýší na -35 °C a za míchání se bez dalšího chlazení přidá 5,6 1 5% vodného roztoku octanu sodného. Sraženina se okamžitě odfiltruje v atmosféře dusíku za nepřístupu vlhkosti, promyje se dvakrát 2,5 1 acetonitrilu a suší se v sušicí komoře při teplotě 30 °C po dobu 5 hodin. Získá se (6R-trans)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina ve formě světle nažloutlého prášku.
Infračervené spektrum (KBr): 1799 cm'1 (β-laktam), 1672 cm'1 (CHO), 1606 a 1542 cm’1 (karboxylát).
Ultrafialové spektrum: λΙΙ];ιχ ve vodě - 302 nm.
Sloučeniny obecných vzorců I, Ia a II lze použít pro přípravu cefalosporinů, například pro přípravu:
Příklad 16
N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-6yl)fenylacetamid g tosylátu 6-aminu-l,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4d][l,3]thiazinu se rozpustí v 50 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 1,85 g N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Po 30 minutách se přidá 1,4 g chloridu fenyloctové kyseliny a reakční směs se míchá po dobu přibližně 30 minut při teplotě místnosti. Přidají se 2 ml methanolu, poté se směs míchá po dobu 5 minut při teplotě místnosti a zfiltruje se. Po odstranění rozpouštědla se ke zbytku přidá 5 ml methyl-terc.butyletheru a 20 ml methanolu a směs se zfiltruje. Získá se jeden z diastereomerů N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-l,7-dioxo-3H,7Haceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-6-yl)fenylacetamidu ve formě bezbarvého prášku.
'H-NMR (300 MHz, perdeuterodichlormethan): 3,50 a 3,60 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH2), 3,57 (s, 3H, CH3), 3,63 (AB, 2H, CH2, 5,0 (d, J=5Hz, IH, β-laktamový H), 5,80 (s, IH, O-CH-O), 5,94 (d, J=9Hz, a 5Hz, IH, β-laktamový H), 6,4 (široký d, J=9Hz, NH), 7,23 - 7,4 (m, 5H, Ar-H).
’Η-NMR (300 Mhz, perdeuterodimethylsulfoxid): 3,40 (s, 3H, CH3), 3,49 a 3,55 (ABq, J=13Hz, 2H, CH2), 3,61 a 3,76 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH2), 5,11 (d, J=5Hz, IH, β-laktamový H), 5,87 (dd, J=8Hz a 5Hz, IH, β-laktamový H), 6,12 (s, IH, O-CH-O), 7,2-7,3 (m, 5H, Ar-H), 9,20 (d, J=8Hz, IH, NH).
Příklad 17
7-amino-3-(N-fenylimino)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Suspenze 0,50 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7Haceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu v 5 ml chloroformu se při teplotě 0 °C smíchá s 2,3 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a směs se míchá po dobu 15 minut, čímž se získá čirý roztok. Přidá se 0,35 ml anilinu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a poté se
-25CZ 297565 B6 vmíchá po 30 ml studeného ethanolu. Vysráží se iminosloučenina. Po třicetiminutovém míchání v chladicí lázni se sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší.
1 H-NMR (deuterochloroform + N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid): 1,87 (d, J=9,4Hz, 1H, NH-(trimethylsilyl)2), 4,04 (ABq, J=18,5Hz, 2H, S-CH2), 4,87 (2d, J=9,4Hz, J=5,3Hz, 1H, β-laktamový H), 5,06 (d, J=5,3Hz, 1H, β-laktamový H), 7,14-7,41 (m, 5H, aromatický H), 8,72 (s, 1H, CH=N).
Příklad 18 [5aR(5aa,6P]-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-6-fenylacetamido-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4d][l,3]thiazin-l,7(4H)-dion (hydroxylakton 7-fenylacetamido-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny)
K suspenzi 1,39 g 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu ve směsi 50 ml dichlormethanu a 10 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C přidá 2,85 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Po desetiminutovém míchání se získá čirý roztok, do kterého se po kapkách přidá 0,6 ml chloridu fenyloctové kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a přidá se 0,2 ml vody. Po odstranění vysráženého acetamidhydrochloridu se provede odpaření ve vakuu. Zbytek se zpracuje methylterc.butylether a vysuší se. Získá se [5aR(5aa,6p]-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-6-fenylacetamido-3H,7H-aceto[2,lb]furo[3,4-d][l,3]thiazin-l,7(4H)-dion ve formě světle žlutého prášku.
’Η-NMR (60 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 3,5 (s, 2H-CH2-CO), 3,75) (s, široký, 2H, SCH2), 5,1 (d, J=5Hz, 1H), 5,9 (dd, J=5 a 8Hz, 1H), 6,25 (d, J=6Hz, 1H, O-CH-O), 7,25 - 7,3 (s, široký, 5H, Ar-H), 9,2 (d, J=7Hz, 1H, NH).
Příklad 19
Sodná sůl 7-fenylacetamido-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
2,28 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se míchá po dobu 15 minut při teplotě 0 °C ve směsi 50 ml dichlormethanu a 20 ml acetonitrilu s 5,4 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. K získanému světle žlutému roztoku se po kapkách přidá 1,32 ml chlorid fenyloctové kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a poté se hydrolyzuje 0,4 ml vody. Kalný hnědý roztok se filtruje do dosažení čirého stavu a poté se dichlormethan odstraní ve vakuu. Zbytek se naředí 20 ml acetonitrilu a poté se za míchání smíchá s 1,7 g natrium-2-ethylhexanoátu. V míchání se pokračuje po dobu 10 minut při teplotě místnosti a vysrážený produkt se odfiltruje. Po vysušení ve vakuu se získá sodná sůl 7-fenylacetamido-3-formyl-3-cefem-4karboxylové kyseliny.
'H-NMR (60 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid), 3,45 (ABq, J=15Hz, 2H, SCH2), 3,60 (s, 2H, -CH2-CO), 5,1 (d, J=5Hz, 1H), 5,65 (dd, J=5 a 8Hz, 1H), 7,2 - 7,5 (s, široký, 5H, Ar-H), 9,2 (d, J=7Hz, 1H, NH), 9,7 (s, 1H, CH=O).
Příklad 20
Benzhydrylester 7-fenylacetamido-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
2,28 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se bisilyluje jak je popsáno v příkladu 19 5,4 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu, podrobí se reakci s chloridem fenyloctové kyseliny a poté se hydrolyzuje 0,4 ml voda. K hydrolyzované reakční směsi se přidá 1 g aktivní
-26CZ 297565 B6 uhlí a poté se zfiltruje. Žlutý filtrát se smíchá s 20 ml 10% roztoku difenyldiazomethanu v dichlormethanu, a poté se zahustí na objem 10 ml ve vakuu. Produkt se vysráží z takto získaného odparku přidáním 100 ml n-hexanu. Získá se benzhydrylester 7-fenylacetamido-3formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě mírně nažloutlého produktu.
'H-NMR (60 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 3,15 a 3,90 (ABq, J=18Hz, 2H, SCH2), 3,55 (s, 2H, -CH2-CO), 4,9 (d, J=5Hz, 1H, H-6), 5,90 (dd, J=5 a 8Hz, 1H, H-7), 6,6 (d, J=8Hz, 1H, NH), 7,0 (s, 1H, CH(fenyl)2), 7,25 a 7,30 (2S, 15H, Ar-H), 9,62 (s, 1H, CH=O).
Příklad 21
7-amino-3-[[(aminokarbonyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
1,3 g semikarbazid-hydrochlorid se rozpustí ve 30ml vody a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se po malých částech přidá 3,0 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 3 až 5 °C. Sraženina, kterou je 7-amino-3-[[(aminokarbonyl)hydrazono]methyl]-3-cefem^4-karboxylová kyselina, se odfiltruje a promyje 10 ml acetonu.
1 H-NMR (300 MHz, perdeuteromethanol): 8,35 (s, 1H, CH=N), 5,31 (d, J=5,lHz, 1H, CH), 5,14 (d, J=5,lHz, 1H, CH), 4,28 a 3,84 (ABq, J=17,9Hz, S-CH2).
Příklad 22
7-amino-3-(methoxyimino)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Roztok 0,25 g O-methylhydroxylamin-hydrochloridu v 7 ml vody se při teplotě 0 °C smíchá s 0,79 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,lb]furo[3,4S-d][l,3]thiazinu. Směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě 0 °C a poté se získaná suspenze zfiltruje. Krystalový koláč se promyje studenou vodou a acetonem. Po vysušení ve vakuu se získá 7-amino-3-(methoxyimino)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě téměř bílého krystalického prášku.
’Η-NMR (perdeuterooctová kyselina + deuterotrifluoroctová kyselina): 3,99 (2H, S-CH2), 4,01 (s, 3H, CH3O), 5,39 (2H, β-laktamový H), 8,67 (s, 1H, CH=N).
Infračervené spektrum (KBr): 1799 cm’1 (C=O, β-laktam).
Příklad 23
7-amino-3-[(E)-2-terc.butoxykarbonyl]ethenyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K suspenzi 1 g 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazinu v 10 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 3,6 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Získá se čirý roztok obsahující N,O-bistrimethylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k němu 0,37 g octanu lithného a 1,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 15 minutách za získání s chlazením v ledové lázni se přidá 1,42 g terc-butoxy-karbonylmethylen-trifenylfosforanu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 0 °C a poté se vmíchá do 30 ml methanolu. Produkt vykrystaluje. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se suspenze krystalů zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Po vysušení se získá 0,76 g (65,4 %) 7-amino-3-[(E)-2-terc-butoxykarbonyl]ethenyl-3cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě mírně zabarveného krystalického prášku.
-27CZ 297565 B6
Infračervené spektrum (KBr): 1803 cm'1 (C=O, β-laktam), 1705 cm'1 (C=O ester).
’Η-NMR (90 MHz, deuteriumoxid + uhličitan draselný): 1,50 (s, 9H, C(CH3)3), 3,61 (2H, S-CH2), 4,82 (d, J=4,5 Hz), 1H, β-laktamový H), 5,31 (d, J=4,5Hz, 1H, β-laktamový H), 5,97 (d, J=15,0Hz, 1H, C=CH-CO), 7,65 (d, J=15,0Hz, 1H, CH=C-CO).
Příklad 24
7-amino-3-[(E)-2-ethoxykarbonyl]ethenyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K suspenzi 1 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v lOml propylenoxidu se při teplotě místnosti přidá 4,7 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Získá se čirý roztok obsahující N,O-bistrimethylsilyl-7amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k němu 1,45 g ethoxykarbonylmethyltrifenylfosfonium-chloridu. Reakční směs se míchá po dobu 44 hodin při teplotě 0 °C a poté se zpracuje jak je popsáno v příkladu 23. Po vysušení se získá 0,90 g (71,7%) 7-amino-3-[(E)-2-ethoxykarbonyl]ethenyl-3-cefem^-karboxylové kyseliny ve formě mírně zabarveného krystalického prášku.
Infračervené spektrum (KBr): 1801 cm'1 (C=O, β-laktam), 1709 cm'1 (C=O ester).
Ultrafialové spektrum (voda): Zmax = 316,1 nm.
’Η-NMR (90 MHz, dideuterodimethylsulfoxid + deuterotrifluoroctová kyselina): 2,24 (t, J=7,0Hz, 3H, CH3), 3,90 (ABq, J=18,0Hz, 2H, S-CH2), 4,18 (q, J=7,0Hz, 2H, O-CH2-), 5,30 (d, J=5,0Hz, 1H, β-laktamový H), 5,36 (d, J=5,0Hz, 1H, β-laktamový H), 6,30 (d, J=16,0Hz, 1H, C=CH-CO), 7,80 (d, J=16,0Hz, 1H, CH=C-CO).
Příklad 25
7-amino-3-[(E)-2-ethoxykarbonyl]ethenyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K suspenzi 1 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 10 ml propylenoxidu se při teplotě místnosti přidá 4,7 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Získá se čirý roztok obsahující N,O-bistrimethylsilyl-7amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k němu 1,32 g ethoxykarbonylmethyltrifenylfosforanu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 0 °C a poté se zpracuje jak je popsáno v příkladu 23.
Infračervené spektrum (KBr): 1803 cm1 (C=O β-laktam), 1736 cm'1 (C=O ester).
Ultrafialové spektrum (voda): Zmax = 316,1 nm.
Spektrum ’Η-NMR, ultrafialové spektrum a infračervené spektrum jsou identická se spektry v příkladu 23.
Příklad 26
7-amino-3-[(E)-2-ethoxkarbonyl]ethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K suspenzi 200 mg 7—amino—3—formyl—3—cefem—4—karboxylové kyseliny ve 2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1,08 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Získá se čirý roztok obsahující N,O-bistrimethylsilyl—7-amino—3-formyl—3—cefem^l—karboxylovou kyselinu. Tento roztok se ochladí na teplotu
-28CZ 297565 B6 °C a přidá se k němu po kapkách směs 197 mg diethylethoxykarbonylmethylfosfonátu a 98 mg terc.butoxidu draselného ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po 18 hodinách míchání při teplotě 0 °C se reakční směs zpracuje jak je popsáno v příkladu 23. Získá se 39 mg (15,5 %) 7-amino-3-[(E)-2ethoxykarbonyl]ethenyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě hnědě zbarveného prášku.
Spektrum 1 H-NMR, ultrafialové spektrum a infračervené spektrum jsou identická se spektry v příkladu 23.
Příklad 27
7-amino-3-[(E)-2-N-diethylkarbamoyl]ethenyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K suspenzi 300 mg 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml propylenoxidu se při teplotě místnosti přidá 1,4 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Získá se čirý roztok obsahující N,O-bistrimethylsilyl-7amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k němu 377 mg Ν,Ν-diethylkarbamoylmethylenfosforanu. Po 24 hodinách míchání při teplotě 0 °C se reakční směs zpracuje jak je popsáno v příkladu 23. Získá se 205 mg (49,8 %) 7-amino-3-[(E)-2-N-diethylkarbamoyl]ethenyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě světle nažloutlého prášku.
Infračervené spektrum (IBr): 1798 cm'1 (C=O β-laktam), 1635 cm'1 (C=O amid).
Ultrafialové spektrum (voda): Zmax = 315,7 nm.
’Η-NMR (90 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid + deuterotrifluoroctová kyselina): 1,03 - 1,33 (m, 6H, 2xCH3), 3,60-3,66 (m, 4H, 2xN-CH2), 3,87 (ABq, S-CH2-), 5,10 (d, J=4,8Hz, 1H, β-laktamový H), 5,31 (d, J=4,8Hz, 1H, β-laktamový H), 6,67 (d, J=15,0Hz, 1H, C=CH-CO), 7,88 (d, J=15,0Hz, 1H, CH=C-CO).
Příklad 28
7-amino-3-(2-fenyl)ethenyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K suspenzi 0,3 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1,4 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Získá se čirý roztok obsahující N,O-bistrimethylsilyl-7amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k němu roztok 0,53 g fenylmethylentrifenylfosforanu ve 4 ml tetrahydrofuranu. Po 24 hodinách míchání při teplotě 0 °C se reakční směs zpracuje jak je popsáno v příkladu 23. Získá se směs izomerů (6 dílů Z-izomeru a 11 dílů E-izomeru).
Příklad 29 {6R-[3(E)a^(Z)]}-7-{[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino}-3-(3-ethoxy-3oxo-1—propenyl)-8—oxo—5—thia— 1—azabicyklo[3,2,0]okt—2—en—4—karboxylová kyselina (7—[(2— amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino-3-(3-ethoxy-3-oxo-l-propenyl)-3-cefem4-karboxylová kyselina)
K suspenzi 0,5 g 7—amino—3—[(E)—3—ethoxy—3—oxo— 1—propenyl]—3—cefem-4—karboxylové kyseliny a 0,67 g merkaptobenzthiazolylesteru (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)octové kyseliny v 5 ml ethanolu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 0,34 g triethylaminu. Reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 5 hodin. Získá se čirý roztok. Hodnota pH se upraví na 2,5 přikapáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se sraženina. Po jednohodinovém míchání
-29CZ 297565 B6 při teplotě 0 °C se suspenze krystalů zfíltruje a filtrační koláč se promyje ethanolem. Po vysušení se získá 0,27 g (33,6 %) 7-[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino-3-(3-ethoxy3-oxo-1 -propenyl)-3-cefem-4-karboxylově kyseliny ve formě mírně zabarveného krystalického prášku.
’Η-NMR (90 MHz, pentadeuterodimethylsulfoxid): 1,22 (t, J=7,0Hz, 3H, -CH3), 3,80 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,18 (q, J=7,0 Hz, 2H, O-CH2), 5,25 (d, J=4,8Hz, 1H, β-laktamový H), 5,86 (dd, J=8,5Hz, J=4,8Hz, 1H, β-laktamový H), 6,24 (d, J=16,0Hz, 1H, C=CH-CO), 7,73 (d, J=16,0Hz, 1H, CH=C-CO), 9,70 (d, J=8,5Hz, 1H).
Příklad 30
7-amino-3-[(E)-N-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-2-on-3-ylidenmethyl]-3-cefem-4karboxylová kyselina
K suspenzi 126 mg 7-amino-3-formyl-3-cefem^l-karboxylové kyseliny ve 2 ml propylenoxidu se při teplotě místnosti přidá 572 mg N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Získá se čirý roztok obsahující N,O-bistrimethylsilyl-7amino-3-formyl-3-cefenwl-karboxylovou kyselinu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k němu 152 mgN-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-2-on-3-yl-trifenylfosfoniumbromidu. Po 24 hodinách míchání při teplotě 0 °C se reakční směs zpracuje jak je popsáno v příkladu 23. Po vysušení se získá 119 mg (57 %) 7-amino-3-[(E)-N-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-2-on-3ylidenmethyl]-3-cefem^4-karboxylové kyseliny ve formě světle zabarveného krystalického prášku.
Infračervené spektrum (KBr): 1791 cm1 (C=O β-laktam), 1692 cm'1 (C=O amid).
Ultrafialovém spektrum (voda): Zmax = 324,3 nm.
’Η-NMR (90 MHz, dideuterodimethylsulfoxid + deuterotrifluoroctová kyselina): 2,91 - 3,23 (m, 2H, C-CH2-C-pyrrolidinon), 3,47-3,58 (m, 2H, N-CH2-pyrrolidinon), 3,99 (q, J=15Hz, 2H, S-CH2-), 4,17 (ABq, J=15Hz, N-CH2-CF3), 5,25 (d, J=3,0Hz, 1H, β-laktamový H), 5,32 (d, J=3,0 HZ, 1H, β-laktamový H), 7,47 (t, J=3Hz, 1H, CH=C).
Příklad 31
7-amino-3-[(E)-N-methylpyrrolidin-2-on-3-ylidenmethyl]-3-cefem-4-karboxyIová kyselina
K suspenzi 300 mg 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml propylenoxidu se při teplotě místnosti přidá 1,6 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetonidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Získá se čirý roztok obsahující N,O-bistrimethylsilyl-7amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k němu 445 mg N-methylpyrrolidin-2-on-3-ylmethylen-trifenylfosforanu. Po 15 hodinách míchání při teplotě 0 °C se reakční směs zpracuje jak je popsáno v příkladu 23. Po vysušení se získá 328 mg (83,9 %) 7-amino-3-[(E)-N-methylpyrrolidin-2-on-3-ylidenmethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě světle zbarveného prášku.
Infračervené spektrum (KBr): 1783 cm1 (C=O β-laktam).
’Η-NMR (90 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid + deuterotrifluoroctová kyselina): 2,88 (s, 3H, N-CH3), 2,80 - 3,56 (m, 4H, H-pyrrolidinon), 3,95 (ABq, J=19,3Hz, 2H, S-CH2), 5,21 (d, J=5,7Hz, 1H, β-laktamový H), 5,29 (d, J=5,7Hz, 1H, β-laktamový H), 7,32 (t, J=3Hz, 1H, CH=C).

Claims (2)

1. Způsob přípravy cefem-derivátu obecného vzorce VI (VI), ve kterém buď
R5 představuje atom vodíku a
Rň představuje
a) atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů v arylové části a 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části, kruhu nebo kondenzovaný kruhový systém se 4 až 7 členy v každém kruhu, který obsahuje alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku a může obsahovat v každém kruhu až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu, trihalogenalkylvou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé zalkylových částí, karboxymethylovou skupinou, karbamoylmethylovou skupinou, sulfomethylovou skupinou nebo methoxykarbonylaminoskupinou, nebo
b) skupinu obecného vzorce -CH2-R7, kde
R7 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, formyloxyskupinu, acetyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, atom halogenu, N-monoalkylkarbamoyloxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, N,N'-dialkylkarbamoyloxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, acyklickou nebo cyklickou amoniovou skupinu, kruh nebo kondenzovaný kruhový systém se 4 až 7 členy v každém kruhu, který obsahuje alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku a může obsahovat v každém kruhu až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený kruh nebo kondenzovaný kruhový systém je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu, trihalogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé zalkylových částí, karboxymethylovou skupinou, karbamoylmethylovou skupinou, sulfomethylovou skupinou nebo methoxykarbonylaminoskupinou, nebo
R7 představuje skupinu obecného vzorce -S(O)m-R8, kde m představuje 0, 1 nebo 2 a
Rs představuje alifatickou, aralifatickou, alicyklickou, aromatickou skupinu nebo kruh či kondenzovaný kruhový systém se 4 až 7 členy v každém kruhu, který obsahuje alespoň
-31 CZ 297565 B6 jeden atom kyslíku, síiy nebo dusíku a může obsahovat v každém kruhu až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu, trihalogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, karboxymethylovou skupinou, karbamoylmethylovou skupinou, sulfomethylovou skupinou nebo methoxykarbonylaminoskupinou, nebo
c) substituovanou cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části, arylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů v arylové části a 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části, nebo kruh či kondenzovaný kruhový systém se 4 až 7 členy v každém kruhu, který může obsahovat v každém kruhu až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku; přičemž uvedená cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části, arylová skupina obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů, arylalkylová skupina obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů v arylové části a 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části, nebo uvedený kruh či kondenzovaný kruhový systém jsou jednou až třikrát substituovány alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthioskupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbalkoxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aminoalkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxysulfonylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo
Rs a R6 společně znamenají část kruhu nebo kruhového systému tvořeného kruhy se 3 až 7 členy, který může obsahovat atom síry, dusíku nebo kyslíku a který je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, karboxymethylovou skupinou, karbamoylmethylovou skupinou, sulfomethylovou skupinou, methoxykarbonylaminoskupinou vyznačující se tím, že se cefem-derivát obecného vzorce Ia (Ia) , ve kterém
R představuje trialkylsilylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce XI
-32CZ 297565 B6 *10 R_r=c\ (XI) f *10 nebo se sloučeninou obecného vzorce XII kde mají symboly R5, R^výše definovaný význam,
Rio představuje arylovou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
Cat+ znamená kation alkalického kovu nebo protonovou formu silné organické báze, za vzniku cefem-derivátu obecného vzorce XIII ve kterém mají symboly R, R5 a R() výše definovaný význam, a cefem-derivát obecného vzorce XIII vzorce VI.
se desilyluje za vzniku cefem-derivátu obecného
2. Cefem-derivát obecného vzorce Ia ve kterém
R představuje atom vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí ve volné formě nebo ve formě soli.
CZ0310696A 1994-04-25 1995-04-24 Zpusob prípravy cefem-derivátu CZ297565B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT85794A AT402927B (de) 1994-04-25 1994-04-25 Neue cefalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT0085894A AT402072B (de) 1994-04-25 1994-04-25 Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT0106694A AT402929B (de) 1994-05-25 1994-05-25 Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ310696A3 CZ310696A3 (en) 1997-01-15
CZ297565B6 true CZ297565B6 (cs) 2007-02-07

Family

ID=27146806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0310696A CZ297565B6 (cs) 1994-04-25 1995-04-24 Zpusob prípravy cefem-derivátu

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5856474A (cs)
EP (2) EP0757691B1 (cs)
JP (1) JP3302369B2 (cs)
KR (1) KR100487833B1 (cs)
CN (3) CN1145629C (cs)
AT (2) ATE498627T1 (cs)
AU (1) AU686380B2 (cs)
BR (1) BR9507512A (cs)
CA (2) CA2180829C (cs)
CY (1) CY2494B1 (cs)
CZ (1) CZ297565B6 (cs)
DE (2) DE69531203T2 (cs)
DK (1) DK0757691T3 (cs)
ES (1) ES2202362T3 (cs)
FI (1) FI963761A7 (cs)
HU (3) HU0102726D0 (cs)
MX (1) MX9604353A (cs)
NO (1) NO318020B1 (cs)
NZ (2) NZ285084A (cs)
PL (2) PL182864B1 (cs)
PT (1) PT757691E (cs)
RU (2) RU2225411C2 (cs)
SI (1) SI0757691T1 (cs)
SK (1) SK285948B6 (cs)
TW (1) TW427992B (cs)
WO (1) WO1995029182A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248881B1 (en) * 1991-03-08 2001-06-19 Biochemie Gmbh Intermediates and process for the production of 3-vinyl cephalosporins
US5856474A (en) * 1994-04-25 1999-01-05 Biochemie Gesellschaft, M.B.H. Cephalosporin synthesis
DE60035925T2 (de) 1999-07-05 2008-05-15 Basilea Pharmaceutica Ag Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
BR0112393A (pt) 2000-06-21 2003-07-08 Internat Health Man Associates Composições e processos para aperfeiçoamento de absorção oral de agentes antimicrobiais
US7527807B2 (en) * 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
CA2533178C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258944B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009368A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004264939A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. Robust pellet
EP1653924A4 (en) 2003-08-12 2009-09-09 Middlebrook Pharmaceuticals In ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED
US8246996B2 (en) 2003-08-29 2012-08-21 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005027877A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
AU2006242535B2 (en) * 2005-04-29 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compositions
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
KR20120016662A (ko) * 2009-05-25 2012-02-24 산도즈 아게 세프토비프롤 메도카릴의 제조 방법
ITMI20131820A1 (it) * 2013-11-04 2015-05-05 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di olopatadina
CN109180704B (zh) * 2018-11-19 2020-06-05 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢妥仑匹酯的合成方法
EP4025577A1 (en) 2019-09-06 2022-07-13 Nabriva Therapeutics GMBH Siderophore cephalosporin conjugates and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997528A (en) * 1973-10-25 1976-12-14 Shionogi & Co., Ltd. Cephalosporin compounds
EP0597429A2 (en) * 1992-11-10 1994-05-18 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Process for the production of 3-vinylcephalosporins

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3351596A (en) * 1966-09-21 1967-11-07 Lilly Co Eli 3-formyl cephalosporins
US3769277A (en) 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
CH546794A (de) * 1970-06-18 1974-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von cephalosporansaeurederivaten.
CH556876A (de) * 1971-05-19 1974-12-13 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von cephalosporansaeurederivaten.
US3674784A (en) * 1970-07-27 1972-07-04 Lilly Co Eli 3-formyl cephalosporin sulfoxides
GB1368231A (en) * 1970-07-31 1974-09-25 Glaxo Lab Ltd Thio-substituted azetidinones and thiazolino azetidinones
US3880851A (en) * 1971-12-24 1975-04-29 Lilly Co Eli Antibiotic method
CA1109860A (en) * 1972-12-08 1981-09-29 Shinji Terao Process for producing lactol-type cephalosporins
JPS49109391A (cs) * 1973-02-28 1974-10-17
JPS5071691A (cs) * 1973-11-02 1975-06-13
JPS5129492A (en) * 1974-09-04 1976-03-12 Sankyo Co Sefuarosuhorinjudotai no seiho
GB1447959A (en) * 1975-02-27 1976-09-02 Shionogi & Co Process for preparing cephem aldehyde derivatives
US4101658A (en) * 1975-06-04 1978-07-18 Shionogi & Co., Ltd. Antibacterial hydrazono cephalosporins
GB8821797D0 (en) * 1988-09-16 1988-10-19 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH0347187A (ja) 1989-04-12 1991-02-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なセファロスポリン誘導体
JP2895900B2 (ja) * 1990-03-08 1999-05-24 大塚化学株式会社 3―ホルミルセフエム誘導体の製造法
PT503453E (pt) * 1991-03-08 2001-10-31 Biochemie Gmbh Novo processo para a producao de cefalosporinas e novos intermeiarios neste processo
EP0620225B1 (en) 1993-04-16 2002-11-13 Basilea Pharmaceutica AG Cephalosporin derivatives
US5856474A (en) * 1994-04-25 1999-01-05 Biochemie Gesellschaft, M.B.H. Cephalosporin synthesis

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997528A (en) * 1973-10-25 1976-12-14 Shionogi & Co., Ltd. Cephalosporin compounds
EP0597429A2 (en) * 1992-11-10 1994-05-18 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Process for the production of 3-vinylcephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
DK0757691T3 (da) 2003-10-27
CA2180829C (en) 2008-06-03
EP0757691B1 (en) 2003-07-02
SK135796A3 (en) 1997-05-07
BR9507512A (pt) 1997-09-02
ES2202362T3 (es) 2004-04-01
CA2533837A1 (en) 1995-11-02
DE69536140D1 (de) 2011-03-31
EP0757691A1 (en) 1997-02-12
AU686380B2 (en) 1998-02-05
CY2494B1 (en) 2005-09-02
DE69531203D1 (en) 2003-08-07
FI963761L (fi) 1996-09-20
DE69531203T2 (de) 2004-04-22
KR970702284A (ko) 1997-05-13
CN1326935A (zh) 2001-12-19
MX9604353A (es) 1997-06-28
JPH09512259A (ja) 1997-12-09
SK285948B6 (sk) 2007-11-02
CN1145629C (zh) 2004-04-14
NO318020B1 (no) 2005-01-24
HU0102726D0 (en) 2001-08-28
HU9602940D0 (en) 1996-12-30
TW427992B (en) 2001-04-01
PL184773B1 (pl) 2002-12-31
CA2180829A1 (en) 1995-11-02
US5856474A (en) 1999-01-05
PL182864B1 (pl) 2002-03-29
CN1146770A (zh) 1997-04-02
HU0102725D0 (en) 2001-08-28
CZ310696A3 (en) 1997-01-15
ATE244247T1 (de) 2003-07-15
HUT75229A (en) 1997-04-28
RU2150471C1 (ru) 2000-06-10
CN1344720A (zh) 2002-04-17
ATE498627T1 (de) 2011-03-15
NZ329984A (en) 1998-06-26
WO1995029182A1 (en) 1995-11-02
AU2407295A (en) 1995-11-16
US6093813A (en) 2000-07-25
FI963761A0 (fi) 1996-09-20
NO964493L (no) 1996-10-23
RU2225411C2 (ru) 2004-03-10
US6063917A (en) 2000-05-16
SI0757691T1 (en) 2003-12-31
EP1340762A1 (en) 2003-09-03
PT757691E (pt) 2003-11-28
JP3302369B2 (ja) 2002-07-15
FI963761A7 (fi) 1996-09-20
CN1145628C (zh) 2004-04-14
NO964493D0 (no) 1996-10-23
NZ285084A (en) 1998-05-27
US6034237A (en) 2000-03-07
PL316661A1 (en) 1997-02-03
KR100487833B1 (ko) 2005-10-14
CN1092662C (zh) 2002-10-16
EP1340762B1 (en) 2011-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297565B6 (cs) Zpusob prípravy cefem-derivátu
MXPA96004353A (en) Sistensis de cefalospori
FI74019C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat.
US6388070B1 (en) Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
EP1546155B1 (en) Intermediate cefdinir salts
JP2766116B2 (ja) セファロスポリン類の新規製造法およびその新規中間体
FR2465737A1 (fr) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne
IE59014B1 (en) Cephalosporanic acid derivatives
JPH0723379B2 (ja) セフエム化合物の製造方法
KR930007416B1 (ko) 3-(치환된)프로페닐아미노 티아졸릴 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법
KR940009793B1 (ko) 카복실산 아미드의 제조방법
KR800001554B1 (ko) 세펨유도체의 제조방법
JPH072751B2 (ja) 新規なセフアロスポリン類およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080424