JPH09512259A - セファロスポリン合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 遊離形態もしくは塩形態にある、式（ＩＡ）で表されるセファロスポリンの製造における中間体。 α）Ｒ^aは水素もしくはシリル基を示し；Ｒ^bは式−ＯＲ^e（ここで、Ｒ^eは水素もしくはアルキル）を表す基を示し；かつＲ^c及びＲ^dは一緒になって結合を示すか、β）Ｒ^d及びＲ^aは水素もしくはシリル基を示し；かつＲ^b及びＲ^cは一緒になって式＝Ｎ−Ｙのイミノ基（ここで、Ｙはアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリル）のイミノ基を示すか、又はγ）Ｒ^dは水素もしくはシリル基を示し；Ｒ^dが水素を示す場合にはＲ^aは水素を示し、Ｒ^dがシリル基を示す場合にはＲ^aは水素もしくはシリル基を示し；かつＲ^b及びＲ^cは一緒になってオキソ基を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン合成 本発明は、セファロスポリンの製造における新規中間体に関する。特には、本 発明は、遊離形態もしくは塩形態の、下記式 （ここで、 α）Ｒ^aは水素もしくはシリル基を示し；Ｒ^bは式−ＯＲ^e（ここで、Ｒ^eは水素 もしくはアルキル）を表す基を示し；かつＲ^c及びＲ^dは一緒になって結合を示す か、 β）Ｒ^a及びＲ^dは水素もしくはシリル基を示し；かつＲ^b及びＲ^cは一緒になっ て式＝Ｎ−Ｙ（Ｙはアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリル）を表すイミ ノ基を示すか、又は γ）Ｒ^dは水素もしくはシリル基を示し；Ｒ^dが水素を示す場合にはＲ^aは水素 を示し、Ｒ^dがシリル基を示す場合にはＲ^aは水素もしくはシリル基を示し；かつ Ｒ^b及びＲ^cは一緒 になってオキソ基を示す） の化合物に関する。 １つの特定具体態様において、本発明は、下記式 （ここで、Ｘ^-は無機酸もしくは有機酸のアニオンを示し、Ｒ₁は水素もしくはア ルキル基を示す） の化合物に関する。 別の特定の具体態様において、本発明は、下記式 （ここで、Ｒは水素もしくはシリル基を示す） の化合物に関する。 別の特定の具体態様において、本発明は、遊離形態もしくは塩形態の、下記式 （ここで、Ｙ及びＲは上に定義される通りである） の化合物に関する。 Ｙの意味において、アルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルは、非置換 アルキル、アリールもしくはヘテロサイクリル；又は、アミノ、ジアルキルアミ ノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ニトロ、ハロゲン、カルボ アルコキシもしくはカルバミドによって置換されたアルキル、アリールもしくは ヘテロサイクリルを含む。好ましくは、Ｙはｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフ チル又はピリミジニルを示す。 特に明言されない場合には、アルキルは、１ないし２２個、例えば、１ないし ８個等の１ないし１２個の炭素原子を有するアルキル基であり、好ましくは、（ Ｃ_1-4）アルキル等の低級 アルキルである。アルキル基は、非置換であっても、当該反応条件下において不 活性の基によって置換されていてもよい。シリル基は好ましくはシリル保護基で あり、トリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリル基）のような通常のシリ ル保護基を含む。アリール基は６ないし１８個の炭素原子を有するアリールであ り、好ましくは、フェニル、ナフチルである。アリール基は、非置換であっても 、当該反応条件において不活性の基によって置換されていてもよい。ヘテロサイ クリルは、Ｒ₅及びＲ₆の意味において以下に述べるヘテロサイクリルを含む。ヘ テロサイクリルは非置換であっても、当該反応条件下において不活性の基によっ て置換されていてもよい。 Ｒ^a及びＲ^dが水素を示す式Ｉａの化合物は、Ｒ₁が水素を示す遊離形態の式Ｉ の化合物の互変異性アルデヒド形態である。式IIの化合物は、式Ｉの化合物の製 造において中間体として用いることができる。 式ＩＡの化合物、特には、式Ｉ、ＩａもしくはIIの化合物は、高活性抗生物質 の製造における有用な中間体である。これらの化合物は、セファロスポリン構造 の７位及び３位の窒素原子が、対応するセファロスポリンの活性に関して有用な 種々の基で置 換されている広範な種類のセファロスポリンの調製に用いることができる。Ｒが シリル基を示す式Ｉａの互変異性アルデヒド形態であっても、又は互変量性アル デヒドと平衡状態にあっても、式Ｉの化合物は例えば、ウィッティヒ反応、脱カ ルボニル化反応、異なるアルデヒド誘導体のほとんどを製造するための出発物質 として適切である。同時に、あるものは遊離であって、７位を例えばアシル化す ることにより所望の誘導体を形成することができる。 通常の方法で本発明の化合物から得ることができる高活性抗生物質の例は、脱 カルボニル化生成物の例としてのセフチブテン；ウィッティヒ生成物の例として のセフィキシム、セフジニル、Ｅ‐１０７７、もしくはＥＰ ６２０ ２２５の 化合物、例えば、ＥＰ ６２０ ２２５の化合物ＡないしＰ；又は、チオアセタ ールとしてのＥＰ ３９２ ７９６に開示されている式Ａの構造を有する化合物 （式Ａのチオアセタール構造は、例えば、J．Antibiotics 44(4)，415-21(1991) に従って調製することができる）である。 ７位の窒素原子がアシル化されている３−ホルミル−セファロスポリンもしく は式Ｉの化合物の製造方法は、文献より公知である。それらは、７−アシルアミ ノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（エステル類）、７ −ベンジリデン−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（エス テル類）、７−アシルアミノ−３−ハロゲンメチル−３−セフェム−４−カルボ ン酸エステル類もしくは７−アシルアミノ−３−セファロスポリンラクトン類か ら主に製造される。 例えば、Peter及びBickelによるHelvetica Chimica Acta，vol．57，no．219 ，pages 2044ff（1974）によると、７位の窒素原子がアシル化されている３−ホ ルミル−セファロスポリン は、対応する７−フェニル−アセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを酸化し、続いて、オルト蟻酸メチ ルエステルの存在下においてトリフルオロ酢酸で開裂することによって式Ｉの類 似体（Ｒ₁＝Ｈもしくはメチル）ではあるが７位の窒素原子がフェニルアセチル 基でアシル化されている類似体を生成させることにより製造される。複雑な保護 基技術は別にして、この方法は、アルコールのアルデヒドへの酸化が望ましくな いΔ−２異性化及びラクトン化を伴うという特に不利な点を有する。加えて、用 いられる酸化剤、例えば酸化クロム（VI）、及び開裂試薬、例えばトリフルオロ 酢酸は、生態環境上の理由から技術的スケールで用いることはできない。 対応する３−ヨードメチル化合物から出発する７−フェニルアセチルアミノ− ３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステル の製造方法が、H．TanakaらによってSynlett，page 660，Nov．1990に記述され ている。用いられる酸化剤はＯ₂であり、塩化ロジウム及びアルミニウムを触媒 とする。酸化生成物はクロマトグラフィーによって精製しなければならず、収率 は最高でも６６％である。 ＤＥ ２ ３６０ ６２０においては、対応するラクトンを得るため、７−ア シルアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートがク ロム酸／硫酸を用いて酸化される。式Ｉのラクトン形態に関して、対応する互変 異性アルデヒドとの安定性の問題が言及されている。クロム化合物の使用は、生 態環境上の理由から、技術スケールから排除される。 Chem．Pharm．Bull．Vol．28，pages 1339ff，1980には、対応するラクトン類 から出発し、臭素化後、ハロゲン−水素交換を行う７−アシルアミノ−３−ホル ミル−３−セフェム−４−カルボン酸ヒドロキシラクトール類の製造方法が記載 されている。チアジン核の臭素化を回避するための条件は、注意深く選択しなけ ればならない。 本発明によると、驚くべきことに、式ＩＡ、特には式Ｉ、Ｉａ及びIIの化合物 を、複雑な保護基技術及び上に詳述される従来技術の不利な点を伴うことなく製 造することができる。これは、非常に簡潔な方法で行うことが可能であり、高い 収率が得られる。 したがって、本発明は上に定義される式ＩＡの化合物の製造方法に関し、 ａ）式ＩＡ、α）群の化合物の製造については、 下記式 （ここで、Ｒ₂及びＲ₃は同じかもしくは異なっており、互いに独立に水素もしく は有機基を示し、並びにＸ^-は式Ｉにおいて定義される通りである） の化合物の環構造の３位の二重結合をオゾンの存在下において開裂させ、所望で あれば、得られたＲ^eがアルキルを示す式ＩＡ、α）群の化合物を下記式 （ここで、Ｒ_eはアルキルを示す） の対応遊離塩基に変換させ、所望であれば、この式Ｉｂの遊離塩基を、式IIIの 出発化合物に用いられるものとは異なる塩アニオンを有する式ＩＡの塩に変換し 、あるいは、 ｂ）式ＩＡ、β）群の化合物の製造については、下記式 （ここで、Ｒはシリル基を示し、ＺはＰ⁺（Ｒ₄）₃Ｉ^-もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ₄ ）₂を示し、かつＲ₄は低級アルキルもしくはアリールを示す） の化合物をシリル化剤と組み合わせた少なくとも１種の強有機塩基で処理し、下 記式 Ｙ−Ｎ＝Ｏ Ｖ （ここで、Ｙは式ＩＡにおいて定義される通りである） のニトロソ化合物と反応させ、所望であれば、得られた式ＩＡの遊離形態を式Ｉ Ａの塩形態に変換させ、あるいは、 ｃ）下記式の化合物 （ここで、Ｘ^-は上に定義される通りである） である式ＩＡ、α）群の化合物の製造については、下記式 （ここで、Ｒはシリル基を示す） の化合物又は下記式 （ここで、Ｙは上に定義される通りである） で表される脱シリル化形態の化合物を少なくとも１種の強無機酸もしくは少なく とも１種の強有機酸で処理し、あるいは、 ｄ）式ＩＡ、γ）群の化合物の製造については、 γα）下記式 の化合物を塩基で処理して、下記式 （ここで、Ｒは水素を示す） の化合物を生じさせ、所望であるならば、Ｒが水素を示す式Ｉａの化合物をシリ ル化剤と反応させて、Ｒがシリル基を示す 式Ｉａの化合物を生じさせ、又は、 γβ）式Ｉｃの化合物をシリル化剤と反応させて、Ｒがシリル基を示す式Ｉａ の化合物を生じさせ、 所望であるならば、ａ）ないしｄ）に従って得られた遊離形態の化合物をそれ らの塩形態に、又はその逆に変換することを包含する。 方法ａ）は以下の反応式に従う。 式IIIの化合物 方法ａ）はオゾン分解反応である。これは、任意に水の存在下で、アルコール 含有もしくはアルコール非含有の溶媒もしくは溶媒混合液中で行うことができる 。使用可能な溶媒には、任 意に水の存在下で（Ｃ_1-4）アルコールと組み合せても良い、直鎖もしくは分岐 （Ｃ_1-4）アルコールのようなアルコール類；又は、ハロゲン化炭化水素、例え ばジクロロメタンのような反応条件下で不活性の有機溶媒；又は、酢酸エステル のようなエステル類が含まれる。例えば、好ましくはＲ₂もしくはＲ₃が水素を示 し、かつ対応するＲ₃もしくはＲ₂が好ましくは水素、アルキル、シクロアルキル 、アリールもしくは式−ＣＨ₂−Ａ（ここで、Ａは好ましくは水素、ヒドロキシ 、アルコキシ、アシロキシ、ハロゲンを示し、かつＸ^-は上に定義される通りで ある）の基を示す式IIIの化合物（これは、例えば、ＥＰ ５０３ ４５３に従 って調製することができる）、又は、アルコール中もしくはアルコール含有溶媒 混合液中において無機もしくは有機酸で処理された式IIIの化合物の遊離塩基を 、アルコール中もしくはアルコール及びオゾンの存在下において安定な溶媒を含 有する溶媒混合液中に懸濁もしくは溶解し、通常の方法でオゾン分解を行う。所 望であるならば、オゾン分解の過程で、もしくはその後に、硫化物もしくはホス フィンのような還元剤を反応混合物に添加することができる。Ｒ^a＝Ｈである 式ＩＡ、α）群の化合物（＝Ｒ₁が上に定義される通りである式Ｉの化合物）は 、所望であるならば溶媒（混合液）の（部分的な）除去の後に、反溶媒で沈殿さ せることにより単離することができる。オゾン分解がアルコール非含有媒体中で 行われる場合には、Ｒ₁が水素を示す式Ｉの化合物を得ることができる。オゾン 分解がアルコール含有媒体中で行われる場合には、Ｒ₁が水素を示す式Ｉの化合 物又はＲ₁がアルキルを示す式Ｉの化合物を得ることができる。溶媒としてのア ルコール中におけるオゾン分解及び低温での後処理によって、Ｒ₁が水素を示す 式Ｉの化合物が得られ得る。反応混合物がより高温、例えば室温で、特にＸが無 機酸もしくは有機酸のアニオンを示す過剰の酸ＨＸの存在下に放置される場合に は、Ｒ₁がアルキルを示す式Ｉの化合物を得ることができる。アルコール含有溶 媒中にさらに水が存在し、あるいは過剰の酸ＨＸを添加することなく水が添加さ れる場合には、Ｒ₁が水素を示す式Ｉの化合物が単離され得る。Ｒ₁が水素を示す 式Ｉの化合物は、少量の水を添加することにより、又は、アルコール含有媒体中 で長時間放置することにより、Ｒ₁がアルキルを示す式Ｉの化合物に変換す ることができる。Ｒ₁がアルキルを示す式Ｉの化合物のＲ₁が水素を示す式Ｉの化 合物への変換及びその逆は、以下に記述するように別々の工程で行うことができ る。 単離された、Ｒ₁がアルキルを示す式Ｉの化合物は、以下のように、Ｒ₁が水素 を示す式Ｉの化合物に容易に変換させることができる。Ｒ₁がアルキルを示す式 Ｉの化合物を、水中又は少量の水と混合した有機溶媒中に溶解もしくは懸濁させ る。さらに酸を添加してもよく、Ｒ₁が水素を示す式Ｉの化合物及び対応するア ルコールが形成される。生成物を沈殿させてもよく、常法に従って、例えば、任 意に溶媒及び水を除去した後に反溶媒を添加することにより、単離を行ってもよ い。適切な溶媒には、少なくとも１種のアルコール、ニトリル類（例えばアセト ニトリル）、又はケトン（例えばアセトン）と組み合わせた水が含まれる。反溶 媒には、水を含有しない有機溶媒、例えば、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類 、エーテル類又はエステル類のような、沈殿又は収率の向上を為し遂げる溶媒が 含まれる。 代わりに、Ｒ₁が水素を示す式Ｉの化合物を、アルコール中又はアルコールを 含有する溶媒混合液中に、任意にさらなる酸 を加えて、溶解もしくは懸濁させ、Ｒ₁がアルキルを示す式Ｉの生成物を、任意 に濃縮した後、単に濾過することにより単離し、あるいは反溶媒を添加すること により沈殿させることができる。適切な溶媒には、例えば、対応するアルコール 類；アセトニトリルのようなニトリル類；酢酸エチルのようなエステル類；対応 するアルコールの存在下におけるアセトンのようなケトン類；特定のアルコール 類が含まれる。反溶媒は、例えば、エーテル類又は炭化水素類である。沈殿を完 了させるため、反応混合物を炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、エーテル類又 はエステル類で希釈してもよい。適切な酸には、例えば、ハロゲン化水素酸（hy drohalic acid）、硝酸もしくは過塩素酸のような（強）無機酸、及び、例えば 、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホン酸のような有機スルホン酸のよ うな（強）有機酸が含まれる。 驚くべきことに、オゾン分解反応において異性体スルホキシドは生成せず、同 様に、単離された式Ｉの化合物は望ましくないΔ−２化合物を含まない。さらに 、アミノアルデヒド誘導体とみなされる式Ｉの化合物の重合が回避される。 式ＩＡの化合物において、本発明の製造方法により、ラクト ール環に非対称性中心が存在する。反応条件により、ジアステレオ異性体両者の 混合物又はジアステレオ異性体の一方もしくは他方を得ることができる。特定の ジアステレオ異性体形態は、例えば、¹Ｈ−ＮＭＲによって検出することができ る。本発明は、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体の混合物の他に、ジアス テレオ異性体の両者に関する。ジアステレオアイソマーの分離は、通常の方法、 所望であるならば、例えばクロマトグラフィーによって行うことができる。 Ｒ₁がアルキルを示す式Ｉの化合物は、塩基を用いることによりＲ^eがアルキル を示す式Ｉｂの化合物に変換され、その後、Ｘが無機酸もしくは有機酸の所望の アニオンである酸ＨＸを用いることにより、Ｘ^-が式IIIの化合物の本来のＸ^-と は異なる式Ｉの化合物に再変換させることができる。適切な塩基には、芳香族ア ミン類、例えばピリジン、又は脂肪族アミン類、例えばトリエチルアミンのよう な有機アミン類が含まれる。式Ｉｂの化合物の製造に適切な溶媒には、任意にエ ステル、ケトン、エーテルもしくはニトリルと組み合わされる対応するアルコー ルが含まれる。 方法ｂ）は、Ｒがシリル基を示す式IVの化合物（これは、例えば、ＥＰ ５０ ３ ４５３に記載の方法によって得ることができる）と式Ｖのニトロソ化合物と の、遊離塩基形態にある式ＩＡ、β）群の化合物（＝式IIの化合物）を得る反応 に関する。この反応は、シリル化剤及び溶媒と共に少なくとも１種の強有機酸の 存在下において行うことができる。強有機酸には、例えば、１，８−ジアジビシ クロ［５．４．０］−ウンデセン−７−エン（＝ＤＢＵ）もしくは１，５−ジア ジビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（＝ＤＢＮ）のようなグアニジンもし くはアミジン；ヘキサメチルジシラザンもしくはイミノホスホランのＬｉもしく はＮａ塩のような窒素含有化合物のアルカリ塩；酢酸Ｌｉのようなカルボン酸の Ｌｉ塩；又は、プロピレンオキシドもしくはブチレンオキシドのようなエポキシ ド；好ましくはプロピレンオキシドもしくはブチレンオキシドが含まれる。シリ ル化剤の例には、ビストリメチルシリルアセトアミド、ビストリメチルシリル尿 素が含まれる。この反応は、好ましくは、反応条件下において不活性な溶媒中で 行う。適切な溶媒には、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチル ホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；テトラヒド ロフランのようなエーテル類が含まれる。エポキシドが用いられる場合には、こ れは塩基として作用し得る。 式IVの出発化合物１モル当たり、約１ないし１．５モル、好ましくは約１．２ モルの有機塩基及び約０．５ないし２モル、好ましくは約１．５モルのシリル化 剤を用いることができる。 ニトロソ化合物の化学的性質は重要ではない。適切なニトロソ化合物には、脂 肪族、芳香族又は複素環式ニトロソ化合物、好ましくは芳香族ニトロソ化合物、 より好ましくはｐ−ニトロベンゼンのようなニトロベンゼン化合物が含まれる。 このニトロソ化合物は、非置換であっても、あるいは、ハロゲン、ニトロ、アル キル、アルコキシ、窒素含有置換基もしくは例えばカルボアルコキシもしくはカ ルボキサミドのような官能基によっていかなる位置で置換されていてもよい。等 量の式IVの出発化合物及び式Ｖのニトロソ化合物を用いることができる。一方も しくは他方を過剰にすることも有用であり得る。この方法は広範な温度範囲、例 えば、＋５ないし−２０℃で行うことができる。 このようにして得られる式ＩＡ、β）群の化合物におけるシリル基Ｒ^a及びＲ^d は、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応の後に、単純な加水分解もしくはア ルコール分解、例えば、 （Ｃ_1-4）アルコールのようなアルコールを反応混合物中に添加することにより 、除去することができる。式IIａの脱シリル化イミノ化合物が沈殿する。 通常の方法により、得られた遊離形態の式ＩＡの化合物を塩形態の式ＩＡの化 合物に、あるいはその逆に変換することができる。 方法ｃ）は加水分解反応であり、結果として、塩形態にあるＲ_aが水素を示す 式ＩＡ、α）群の化合物、すなわち、式Ｉｃの化合物を生じる。加水分解は、式 II又は式IIａの化合物を、水性溶媒もしくは溶媒混合液中において、少なくとも １種の、塩酸、臭化水素酸、硫酸のような強無機酸、又は少なくとも１種の、ス ルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸）のような 強有機酸で処理することにより行う。加水分解反応のための溶媒は公知である。 この方法は、それぞれ式II又は式IIａの化合物を単離した後に、あるいは、式II の化合物が調製された反応混合物に直接行うことができる。式Ｉｃの化合物は、 例えば、その水性反応混合物を水非混和性溶媒で抽出することにより、あるいは 、所望により少なくとも溶媒の一部を除去することにより濃縮した後に、例えば アセトン、 アセトニトリルもしくはイソプロパノールのような水混和性の反溶媒を用いて式 Ｉｃの化合物を沈殿させることにより、反応の過程で生成するアミンから分離す ることができる。式Ｉｃの化合物の単離は、例えば、凍結乾燥により行うことが できる。 式IIの中間体を用いる式IVの化合物の式Ｉｃの化合物への反応は新規であり、 驚くべきものである。本発明による方法により、湿性条件下におけるβ−ラクタ ム系の強い開環傾向（Y．Fujisawa and T．Kanzaki，J．Antibiotics 28，376， 377；J．E．Baldwin，R．M．Adlington，N．P．Crouch and I．A．C．Pereira， Tetrahedron vol．49，no．22，4915（1993）；J．E．Baldwin，K．C．Goh and C．J．Schofield，J．Antibiotics vol．45，No．8，1378-1380，(1992)）及び 縮合反応によるアミノアルデヒドの非常に強い重合傾向（Houben Weyl，Methode n der Organischen Chemie，7/1，pages 156 and 403，Beilstein H 14，pages 23，28，30；及びE II，page 22）にもかかわらず、式Ｉの化合物の製造が可能 である。 方法ｄ）は、式ＩＡ、γ）群のアルデヒドの製造に関し、式ＩＡ、α）群（式 Ｉｃ）の化合物と式ＩＡ、γ）群（式Ｉａ）の化合物との互変異性平衡に影響を 及ぼす方法に関連する。例 えば方法ａ）もしくは方法ｃ）に従って製造された式Ｉｃの化合物を、式Ｉａの 化合物の製造に用いることができる。単離された式Ｉｃの化合物、又は、その調 製の過程において形成された式Ｉｃの化合物をそのまま用いることができる。こ の反応は、好ましくはこの反応条件下において不活性な溶媒もしくは溶媒混合液 の存在下において、塩基を反応混合物に添加することにより行うことができる。 適切な不活性溶媒には、例えば、メタノールのようなアルコール類、アセトニト リルのようなニトリル類、アセトンのようなケトン類、エステル類もしくはハロ ゲン化溶媒類、水又は上述の溶媒の混合液が含まれる。適切な塩基には、脂肪族 もしくは芳香族アミン類、用いられる溶媒に可溶な、例えば、トリエチルアミン もしくはピリジンの共役酸が含まれる。水が溶媒として用いられる場合、又は、 反応混合物中に水が存在する場合には、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような無機 塩基又は酢酸ナトリウムのような弱有機酸の塩を用いることができる。塩基は、 出発物質として用いられる式Ｉｃの化合物に対してほぼ等量もしくは過剰に、好 ましくはほぼ等量、用いることができる。この反応の過程で形成される、Ｒが水 素を示す式Ｉａのアミノアルデヒドカルボン酸は、それが反 応媒体に不溶であるならば、例えば濾過により、単離することができる。 Ｒがシリル基を示す式Ｉａの化合物は、Ｒが水素を示す式Ｉａの化合物又は式 Ｉｃの化合物からシリル化剤を用いるシリル化により得ることができる。 シリル化剤には、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミドのよ うなＮ，Ｏ−ビス−トリアルキルシリルアセトアミド類、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメ チルシリルホルムアミド、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトア ミド及びビス−トリメチルシリル尿素のようなシリル化尿素類が含まれる。適切 な溶媒には、シリル化剤に対して不活性な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素類 ；アセトニトリルのようなニトリル類；エステル類、例えば、酢酸エチルエステ ル；エーテル類、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、テトラヒドロフ ラン；プロピレンオキシド、ブチレンオキシドのようなエポキシド類が含まれる 。シリル化剤の量は、７位のアミン基の他に４位のカルボン酸をほぼ定量的にシ リル化するのに十分なものであればよい。これにより、遊離アミン基とアルデヒ ド官能基との自己縮合が回避され得ることが見出されている。特には、 例えばシリル化されるべき出発物質１モル当たり、２ないし３モルのシリル化剤 を用いることができる。 Ｒが水素を示す式Ｉａの化合物は、驚くべきことに、水溶液から単離するに十 分な安定性を有している。所望であるならば、シリル化剤を添加することにより 、それを、Ｒ₁がシリル基を示す式Ｉのビシリル化合物に変換することができる 。Ｒ₁がシリル基を示す式Ｉの化合物は安定であり、所望であるならば、溶液中 でさらに反応させることができる。したがって、式Ｉ及び式Ｉａの化合物は、例 えば、７位のアミン基のアシル化により、又は３位のアルデヒド基とアルデヒド 試薬との反応により、抗生物質の製造に使用される。これらの反応は、通常の方 法で行うことができる。 適切なアシル化剤には、例えば、酸塩化物類のような活性化カルボン酸、混合 無水物類又は活性エステル類が含まれる。アシル化は、通常の方法で行うことが できる。Ｎ−アシル化化合物の単離は、通常通り、例えば、アルコールもしくは 水のようなプロトン性溶媒で脱シリル化することにより行うことができる。アシ ル化化合物は直接沈殿させることが可能であり、あるいは、反溶媒を用いて、又 はカルボン酸塩の形態で沈殿させ ることができる。また、この脱シリル化生成物をジフェニルジアゾメタンと反応 させることにより、対応するカルボン酸エステルの形態、例えば、ベンズヒドリ ルエステルとして単離することもできる。 Ｒ₁が水素を示す式Ｉの互変異性形態の潜在（ｌａｔｅｎｔ）アルデヒド官能 基及びＲが上に定義されている通りである式Ｉａの化合物のアルデヒド官能基は 、アルデヒド試薬と反応することが可能である。様々な分離体、すなわち、例え ば、Ｒが水素を示す式Ｉａの化合物；又は式Ｉａの化合物、すなわち、Ｒ₁が水 素を示す式Ｉの化合物と互変異平衡の状態にある化合物；又はＲがシリル基を示 す式Ｉａの化合物の間での選択は、各々の場合に用いられる反応のタイプ及び反 応条件に依存する。 通常の窒素含有アルデヒド試薬、例えば、アミン、ヒドロキシルアミン、ヒド ラジン、グアニジンもしくはセミカルバジドが用いられる場合には、Ｒが上に定 義される通りである式Ｉａの遊離体の全て；又はＲ₁が水素を示す式Ｉの遊離体 の全てを用いることができる。 Ｒ₁がシリル基を示す式Ｉａの化合には、両基、すなわち、環系の４位のカル ボン酸基に加えて７位のアミン基はほぼ定量 的にシリル化されるべきである。これは、カルボン酸基でのモノシリル化が重合 及び分解を生じる結果となることが見出されたためである。 アルデヒド試薬がシリル化され得る基を有する場合には、このアルデヒド試薬 をそのシリル化類似体として都合よく用いることができる。この対応するアルデ ヒド試薬を用いる反応は、例えば、シリル化について上述した溶媒中で行われる 。所望であるならば、ＤＭＦもしくはスルホランのような双極性非プロトン性溶 媒を添加することにより、このアルデヒド試薬の溶解度を増大させることができ る。反応温度は重要ではない。反応は、例えば、室温で、もしくは冷却しながら 行うことができる。反応生成物の単離は通常の方法、例えば、アルコールもしく は水のようなプロトン性溶媒での脱シリル化、又は抽出を行った後水もしくは有 機溶媒（混合液）からの単離とのいずれかにより行うことができる。生成物は沈 殿する。 Ｒ₁が水素を示す式Ｉの化合物のアルデヒド官能基を反応させることが望まれ る場合には、適切な溶媒中において、それをアルデヒド試薬と直接反応させるこ とができる。例えば、上に定義される窒素含有アルデヒド試薬が用いられる場合 には、こ れは遊離化合物もしくはそれらの塩として用いられる。適切な溶媒には、例えば 、水、極性有機溶媒（例えば有機アミド類、ケトン類、エステル類、ハロゲン化 炭化水素類、アルコール類、酢酸のような有機酸類）が含まれる。アルコール類 は、特には、水との混合液として用いることができる。反応生成物は沈殿させる ことも、通常の方法、例えば、反溶媒の添加又は有機溶媒もしくは溶媒混合液か らの抽出により単離することもできる。 Ｒが水素を示す式Ｉａの化合物のアルデヒド官能基を反応させることが望まれ る場合には、酸を反応混合物に添加して式Ｉａの化合物の溶解性を高め、かつそ の反応性を高めることができる。上述の通り、この反応は、Ｒ₁が水素を示す式 Ｉの化合物との互変異平衡の状態において行うことが可能である。 ３位にアルデヒド基を有するセファロスポリン類が不安定であることが周知で あることを考慮すると、式Ｉａの化合物が存在し得ることは新規であり、最も驚 くべきことである。 式 （ここで、Ａｃはアシル基を示す） で表されるそれらの異性体ヒドロキシラクトンの形態で存在する、式Ｉａの７− アシル誘導体の幾つかは公知である。 これらのヒドロキシラクトン類を式 （ここで、Ａｃは上に定義される通りであり、Ｗはカチオンを示す） の異性体７−アシルアミノ−３−ホルミル−４−カルボン酸の塩に変換すると、 特に水の存在下においては、不安定なβ−ラクタム環が開環して分解するという 結果を生じることがあり得る。 自己縮合によりアミノアルデヒドが重合する傾向が非常に強いため、式Ｉａの 化合物の存在は驚くべきことである（Houben-Weyl；Methoden der Organischen Chemie 7/1，pages 156，403及びH 14，pages 23，28，30；E II，page22を参照 ）。 化合物 が、ＵＳ−ＰＳ ３ ９９７ ５２８において、その式IIによって定義される広 範な種類の一部として言及されている。単離したとも特性化したとも記載されて いない。その製造条件下でのこの化合物の存在は疑わしい。さらに、セファロス ポリンＣに相当し、かつＣｅｆＣの推定生体内変換生成物である、環系の３位に 遊離アルデヒドを有する式 の化合物を単離する従来の試みの全てが失敗している（例えば、Y，Fujisawa an d T．Kanzaki，J，Antibiotics 28，pages 376 to 377；J．E．Baldwin，R．M．Adlington，N．P．Crouch and I．A．C．Perei ra，Tetrahedron Vol．49，No．22，page 4915；J．E，Baldwin，K．C．Goh und C．J．Schofield，J．Antibiotics 45，pages 1378-1380を参照）。全ての場合 において、予測される構造の代わりに、式 の開環構造物が単離された。 既述の通り、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物は、セファロスポリンの製造におい て出発物質もしくは中間体として用いることができる。したがって、本発明は、 セファロスポリンの製造における式ＩＡの化合物の使用にも関する。 別に、本発明は、環系の３位の遊離もしくは潜在的アルデヒド官能基と窒素含 有アルデヒド試薬との反応による対応する生成物の製造における、Ｒ₁が水素を 示す請求の範囲第２項に定義される式Ｉの化合物；又は、Ｒ^eが水素を示す請求 の範囲第 ５項に定義される式Ｉｂで表されるそれらの遊離形態；又は、請求の範囲第３項 に定義される式Ｉａの化合物の使用に関する。 本発明の式Ｉもしくは式Ｉａの化合物は式 （ここで、Ｒ₅及びＲ₆は同じであるかもしくは異なっており、水素もしくは有機 基を示すか、あるいはＲ₅及びＲ₆は一緒になって置換もしくは非置換環を示す） の化合物の製造に適している。 Ｒ₅及びＲ₆の意味における有機基は、例えば、非置換もしくは置換のアルキル 、アリール又はヘテロサイクリルを含む。例えば、ハロゲン、アルコキシ、アリ ールオキシ、窒素もしくはイオウ含有置換基又はカルボアルコキシもしくはカル ボキサミド基のような官能基による置換は、いかなる位置であってもよい。 Ｒ₅及びＲ₆は、窒素、酸素、イオウのようなヘテロ原子を含 んでいてもよい非置換もしくは置換環系の一部であってもよい。 例えば、置換基Ｒ₅又はＲ₆の一方が水素を示し、他方が ａ）水素、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニル； ｂ）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル 、ヘテロサイクリルもしくはヘテロサイクリルアルキル；これらの基は非置換で あっても、あるいは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アル キル、ニトロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、低 級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニル、 低級アミノアルキルアミノ、アシルアミドで、１ないし数回、例えば１ないし３ 回、置換されていてもよい； ｃ）式−ＣＨ₂Ｒ₇の基であって、Ｒ₇が α）ヒドロキシ、低級アルコキシ、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、低級 アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、Ｎ−モノ（低級）アルキルカルバモイル オキシもしくはＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイルオキシ、 β）複素環式基、 γ）式−Ｓ（Ｏ）_mＲ₈の基であって、Ｒ₈が脂肪族、芳香脂肪族、脂環式、 芳香族、複素環基を示し、ｍが０、１もしくは２を示す基、又は δ）非環式もしくは環式アンモニウム基、 を表す基を示してもよい。 本明細書において“低級”はＣ_1-6、好ましくはＣ_1-4を意味する。 適切な複素環式基には、例えば、非縮合環、又は、各環に、例えば５もしくは ６員のように４ないし７個の環員(ring members)を有する縮合環が含まれる。各 環は、例えば、酸素、窒素もしくはイオウのようなヘテロ原子を４個まで含んで いてもよい。複素環基は、例えば３回まで、置換されていてもよい。適切な置換 基には、例えば、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ハロゲン、トリハ ロ−（Ｃ_1-4）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アミノ、カルボキ シル、カルバモイル、ジ−（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、カルボキシメチル、カル バモイルメチル、スルホメチル及びメトキシカルボニルアミノが含まれる。 複素環基の例には、非置換もしくは置換のイミダゾリル、ジ アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアト リアゾリル、オキサゾリル、オキシジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオ キサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、 ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びトリアジニル；例えば、非置換も しくは置換の４−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、１，２，３−トリアゾ リル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキシゾリル、チアゾリル、 １，３，４−オキシジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チ アジアゾリル；特には、１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、５− ヒドロキシ−１−メチル−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−４−ピリ ドン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−メチル−１ ，３，４−チアジアゾール−５−イル、１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾ ール−４−イル、６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−２Ｈ−１，２，４ −トリアジン−３−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチルチ アゾール−５−イルが含まれる。 非環式アンモニウム基の例には、（１−カルバモイル−２− ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウム、（カルバモイルメチル）（エチル） −メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウムが含まれる。 環式アンモニウム基の例には、アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアル キル、カルボキシアルキルによって窒素原子の位置で一もしくは二置換されてい てもよいピロリジウム；アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキサミド、ア ルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノによって 窒素原子の位置で置換されていてもよいピリジニウムもしくはシクロペンテノピ リジニウムが含まれる。 環の各々に窒素、酸素、イオウのようなヘテロ原子を含んでいてもよい非置換 もしくは置換環系の一部としてのＲ₅及びＲ₆の例には、例えば、５もしくは６員 等の３ないし７個の環員を有する非縮合もしくは縮合環が含まれる。これらの環 は非置換であってもよく、例えば、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、 ハロゲン、チオハロ（Ｃ_1-4）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、ア ミノ、カルボキシル、カルバモイル、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、カルボキシ メチル、カルバモイルメチル、スルホメチル、メトキシカルボニルアミノで置換 されていてもよい。 式VIの化合物の調製方法は公知である。しかしながら、式VIの化合物は、従来 の技術によっては、幾つかの反応工程を介する複雑な保護基技術によってのみ調 製することができる。例えば、３−ビニル−セファロスポリン類の調製には、と りわけウィッティヒもしくはホーマー反応による２種類の方法が存在する。 第１の方法は、対応する３−ビニルセファロスポリンを得る、式 の化合物又は式 （ここで、Ｒ₉はアシル基もしくは保護基を示し、Ｒ₁₀はアリ ール、特にはフェニル、又は低級アルキルを示し、Ｒ₁₁は開裂し得るエステル保 護基を示し、Ｃａｔ⁺はアルカリ金属のカチオン又は強有機塩基のプロトン化形 態を示す） の化合物と式 （ここで、Ｒ₅およびＲ₆は上に定義される通りである） のアルデヒド又はケトンとの反応である。Ｒ₉及びＲ₁₁の開裂の後、式VIの化合 物を得ることができる。 第２の方法は、式 （ここで、Ｒ₁₂はアシル基もしくはカルボアルコキシ基を示し、Ｒ₁₁は上に定義 される通りである） の化合物と、式 Ｒ₁₀ のウィッティヒ試薬又は式 （ここで、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₁₀及びＣａｔ⁺は上に定義される通りである） のホーマー試薬との反応である。保護基の開裂の後、式VIの化合物を得ることが できる。 第２の方法である３−ホルミルセフェム化合物の反応は、第１の方法と比較し て、収率に関して、（第１の方法の）式IXの対応するアルデヒドもしくはケトン の利用可能性に関して、生成物の純度に関して、あるいは生成物、すなわち、両 方法によって得られる３−ビニル化合物の対応するＺ／Ｅ含有量に関して、経済 的に好ましいように思われる。 しかしながら、先行技術によると、第２の方法は以下の不利な点を有している ：J．A．Webber，J．L．Ott及びR．T．Vasileffは、Journal of Medical Chemis try vol,18，no.10，page s 986ffに、７−フェニルオキシアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム− ４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−スルホキシドとホスホラン類との反 応が記述されている。このようにして得られたスルホキシドは、還元し、クロマ トグラフィーによって精製しなければならない。その後、エステル保護基の開裂 及びフェノキシ酢酸の開裂を行って、スルホキシドを対応する７−アミノ−３− ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸に変換しなければならない。クロマトグ ラフィーによるさらなる精製工程が必要である。 ＤＯＳ ２ １０３ ０１４、実験の部Ｂ、例１（ｂ）に、対応する３−ビニ ル−セファロスポリンを得るための７−（２−チエニル）アセトアミド−３−ホ ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルとエトキシカ ルボニルトリメチレントリフェニルホスホランとの反応が記述されている。クロ マトグラフィーによる精製の後、不純なＥ−異性体がわずか２１％の収率で得ら れる。 ＥＰ １０３ ２６４には、第１工程において７−［２−（２−ホルムアミド チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド」−３−ホルミル− ３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリルエステルを対応するΔ−２−化合物に変換し、このΔ−２ −化合物を第２工程でウィッティヒ反応において反応させて対応する３−ビニル 化合物を得ることが記述されている。この３−ビニル化合物は、クロマトグラフ ィーで精製し、対応するΔ−３−スルホキシドを得るために酸化し、さらに所望 のΔ−３−化合物を得るために還元しなければならない。 本発明による方法は、先行技術の欠陥を回避し、第２の方法を経済的に興味深 いものとする。 したがって、別の側面において、本発明は式 （ここで、Ｒ₅及びＲ₆は同じであるかもしくは異なっており、水素もしくは有機 基を示すか、あるいはＲ₅及びＲ₆は一緒にになって置換もしくは非置換環を示す ） の化合物の製造方法であって、式 （ここでＲはシリル基を示す） の化合物を、式 の化合物又は式 （ここで、Ｒ₅及びＲ₆は上に定義される通りであり、Ｒ₁₀はアリールもしくは低 級アルキルを示し、Ｃａｔ⁺はアルカリ金属のカチオンもしくは強有機塩基のプ ロトン化形態を示す） の化合物と反応させて式 （ここで、Ｒ、Ｒ₅及びＲ₆は上に定義される通りである） の化合物を得、式XIIIの化合物を脱シリル化して式VIの化合物を得ることによる 方法を指向する。 ウィッティヒ又はホーマー反応は非常に簡単な方法で行うことができる。例え ば、出発物質としてのＮ，Ｏ−ビシリル化７−アミノ−３−ホルミル−３−セフ ェム−４−カルボン酸を、この出発物質に添加される、対応するホスホラニリデ ンと反応させ、あるいは、この出発物質に式 （ここで、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₁₀は上に定義される通りであり、Ｈａｌ^-は塩素、臭 素、ヨウ素のようなハロゲンアニオンを示す） の塩基を添加することによりその場で反応を行って、対応する 生成物を得；あるいは、対応するジアルコキシ（ジアリールオキシ）ホスフィニ ル化合物のアニオンを出発物質に添加する。反応の終了後、例えば通常の方法、 すなわち、水もしくはアルコールのようなプロトン性溶媒でシリル基を加水分解 することにより式VIの化合物を単離することが可能であり、あるいは、例えば、 抽出及び等電位ｐＨ近傍での沈殿により化合物を単離する。 ウィッティヒ又はホーマー反応に適切な溶媒には、シリル化剤に対して不活性 な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレン；Ｎ，Ｎ−ジアル キルアミド類、例えばＤＭＦ；ニトリル類、例えばアセトニトリル；エステル類 、例えば酢酸エチル等の酢酸アルキル；エーテル類、例えばテトラヒドロフラン もしくはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；プロピレンオキシドもしくはブチ レンオキシドのような（同時に塩基としても作用し得る）エポキシド類；又はそ れらの混合物が含まれる。ウィッティヒ又はホーマー反応の反応温度は重要では ない。反応は、例えば、０℃未満もしくは０℃近傍に冷却しながら行うことがで きる。用いられるイリドによって、より低温もしくはより高温を用いることがで きる。 対応するホスホニウム塩からのイリドのその場での形成に適切な塩基には、例 えば、プロピレンオキシドのような（同時に溶媒として作用し得る）エポキシド 類；又は、シリル化剤と組み合わせたカルボン酸の塩が含まれる。このシリル化 剤は、反応の過程でシリル化合物として形成されるカルボン酸の中和に用いるこ とができる。適切なシリル化剤には、例えば、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルア セトアミド（＝ＢＳＡ）、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトア ミドが含まれる。 用いられるホスホニウム塩、ホスホアニレン化合物又はホスフィニル化合物（ ＝リン化合物）がシリル化され得る基を含む場合には、ウィッティヒ又はホーマ ー反応に先立って、これらのリン化合物をシリル化することができる。 適用し得るアルデヒド化合物及びリン化合物の化学量論は、用いられるリン化 合物の塩基性強度に依存する。アルデヒドもしくはリン化合物は過剰に用いるこ とが可能であり、あるいは、両者はほぼ等モル量で用いられる。高塩基強度を有 するイリド類又はホスフィニルアニオン類が用いられる場合には、式Ｉａの化合 物は、イリドもしくはホスフィニルアニオンよりもむしろ過剰に用いられるべき である。 式Ｉａ又は式XIIIの化合物は、この反応条件下において、Δ−２化合物を形成 する傾向が驚くほど低い。安定化イリドが用いられる場合には、Δ−２化合物は 全く、もしくはほとんど形成されない。加えて、反応の過程で形成され得るΔ− ２化合物は後処理の過程で消費される。 本発明による方法は、反応の間に形成される二重結合に関して高いトランス選 択性を示す。例えば、式Ｉａの化合物をエトキシカルボニルメチレントリフェニ ルホスホランと反応させる場合には、驚くべきことに、トランス化合物のみが実 際に単離される。これは、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルとメトキシカルボニルメチレント リフェニルホスホランとの反応が約８ないし９％のシス異性体を含む生成物を生 じる結果となるS．C．M，Fell et al.，J．Chem．Soc．Perkin I，1361ff，1991 の結果と対照的である。 本発明によるこの方法の先行技術に関しての利点は、反応の純然たる実現可能 性；簡潔な生成の完了；Δ−２異性化に対する系の高度の非感応性；及びウィッ ティヒ又はホーマー反応におけるトランス選択性である。 以下の例は、本発明を、その範囲を限定することなく、より詳細に説明するた めのものである。指示されている全ての温度は℃（未補正）である。例に従って 得られた異性体の混合物は、例えばクロマトグラフィーによって分離することが できる。 例１：６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７ −ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］ チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩 酸塩のヒドロキシラクトン）（方法ａ） １３．８ｇの７−アミノ−３−［Ｚ（／Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］ −３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩（７−ＰＡＣＡ）をメタノール２００ｍ ｌに溶解し、この僅かに黄色がかった溶液を−５０℃に冷却する。この温度で、 約２容量％のオゾンを含有するＯ₂をこの溶液に毎分８Ｌ、攪拌しながら導入す る。およそ２０分後にオゾン分解が完了する。ＨＰＬＣは、実質的に定量的であ り、かつ均一な、表題化合物への出発物質の反応を示す。反応混合液に８ＬのＮ₂ を約２分間通過させ、この僅かに濁った溶液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエー テル１４００ｍｌに攪拌しながら注ぐ。沈殿生成物をＮ₂の下で濾過し、少量の メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びアセトニトリルで洗浄して、真空乾燥チ ャンバー内において乾燥剤を用いて乾燥させる。６−アミノ−１，４，５ａ，６ −テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２ ，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン塩酸塩を、９５％を越える純 度（ＨＰＬＣ）の白色粉末の形態で得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ＋ＤＣｌ）：３．６２（ＡＢ_q、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ− ＣＨ₂）；５．１０（２ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、β−ラクタム Ｈ）；６．２０ （ｓ、ブロード、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。 例２：６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７ −ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］ チアジンのトシレート（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボ ン酸のトシレートのヒドロキシラクトン）（方法ａ） １２ｇの７−ＰＡＣＡをメタノール２００ｍｌに懸濁させ、９．５ｇのｐ−ト ルエンスルホン酸水和物を添加することにより溶液にする。この溶液を、例１に 記述する通りにオゾン化し、 後処理する。６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ− １，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１ ，３］チアジンのトシレートを僅かに黄色がかった粉末として得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．３５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）；３．７−３． ９（ｍ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；５．１−５．４（ｍ、２Ｈ、β−ラクタム Ｈ） ；６．３（ｄ、ブロード、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）；７．１及び７．５（Ａ₂Ｂ₂、 Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。 例３：６−アミノ−１，４，５ａ，６−ジヒドロ−３−メトキシ−１，７−ジオ キソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジ ン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩の メトキシラクトン）（方法ａ） １３．８ｇの７−ＰＡＣＡ塩酸塩をメタノール２５０ｍｌに溶解して例１に記 述される通りにオゾン化し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させる。 この生成物を濾別して、湿ったメタノール含有状態でアセトニトリル２００ｍｌ に懸濁させ、この懸濁液を約３０分間攪拌する。６−アミノ−１，４， ５ａ，６−ジヒドロ−３−メトキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［ ２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン塩酸塩である沈殿を単離し 、真空乾燥チャンバー内において五酸化リンを用いて乾燥させる（黄色がかった 粉末）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３．５５（ｓ、３Ｈ、Ｏ−ＣＨ₃）；３．８（ ＡＢ_q、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；５．３（２ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、β −ラクタム Ｈ）；６．２（ｓ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。 例４：６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−メトキシ−１，７− ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チ アジン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸 塩のメトキシラクトン）（方法ａ） １３．３ｇの７−アミノ−３−［（Ｚ／Ｅ）−３−アセトキシ−１−プロプ− １−エン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸を約２３０ｍｌのメタノ ールに懸濁させる。１３．１ｇのトリフェニルホスフィンを添加し、約１ｇの乾 燥ＨＣｌを含有する１０ｍｌのジイソプロピルエーテル、さらに１００ｍｌのメ タノールを添加した後に溶液を得る。この溶液を、全 量約２．４モル当量のオゾンを約３０分に亘って導入することを除いて例１に記 述される通りにオゾン化する。結果として生じるオゾンの残渣をＮ₂で除去した 後、反応混合物を約１８００ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルに注ぐ。 ６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−メトキシ−１，７−ジオキ ソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン 塩酸塩が沈殿する。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは例３において再現されたスペクトルと同一である。 例５：６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−メトキシ−１，７− ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チ アジン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸 塩のメトキシラクトン） １ｇの６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１， ７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３ ］チアジン塩酸塩を５ｍｌのメタノールに溶解する。ＨＣｌガスを混合した約０ ．５ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加し、この混合物を約１０分間 攪拌する。約５０ｍｌのアセトニトリルを添加することにより、６−アミノ−１ ，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−メトキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ −アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン塩酸塩が沈殿す る。３位に関するジアステレオアイソマーの一方のみが得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３．４８（ｓ、３Ｈ、Ｏ−ＣＨ₃ ）；３．７３及び３．８９（ＡＢ_q、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₃）；５． ２２及び５．３２（ＡＢ_q、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、β−ラクタム Ｈ）；６．１７ （ｓ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。 例６：６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−エトキシ−１，７− ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チ アジン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸 塩のエトキシラクトン） ５ｇの６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１， ７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３ ］チアジン塩酸塩をエタノール３０ｍｌに溶解する。ＨＣｌガスを混合した約２ ｍｌのジ イソプロピルエーテルを添加し、この混合物を約１０分間攪拌する。減圧下で溶 媒を除去し、残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理して濾別する。こ の沈殿は、６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−エトキシ−１， ７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３ ］チアジン塩酸塩の３位ジアステレオ異性体の約９：１１の混合物である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．１８（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ３Ｈ、ＣＨ₃）；３．３７（２ｑ、２Ｈ、ＣＨ₂−ＣＨ₃）；３．９（ｍ、２×Ａ Ｂ_q、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；５．２０（ｄ）、５．２２（ｄ）及び５．３１（２ア イソクロンｄ）の各々（２×ＡＢ_q、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、β−ラクタム Ｈ）； ６．２１及び６．３１（ｓ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。 例７：６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−プロポキシ−１，７ −ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］ チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸塩 酸塩のプロポキシラクトン） ５ｇの６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１， ７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３ ］チアジン塩酸塩をｎ−プロパノール５０ｍｌに溶解する。ＨＣｌを混合した約 ２ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加し、この混合物を約１０分間攪拌する。 溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理して濾 別する。この沈殿は、６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−プロ ポキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４− ｄ］［１，３］チアジン塩酸塩の３位ジアステレオ異性体の約１：１の混合物で ある。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．８５（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ） ３Ｈ、ＣＨ₃）；１．６（ｍ、２Ｈ、 ＣＨ₂−ＣＨ₃）；３．７（ｍ、２Ｈ、Ｏ −ＣＨ₂）；４．９（ｍ、２×ＡＢ_q、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；５．２０（ｄ）、５ ．２１（ｄ）及び５．３１（２アイソクロンｄ）の各々（ＡＢ_q、Ｊ＝５Ｈｚ、 ２Ｈ、β−ラクタム Ｈ）；６．２１及び６．３（ｓ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。 例８：６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−メトキシ−１，７− ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チ アジントシレ−ト（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸 トシレートのメトキシラクトン） １５ｇの６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−メトキシ−１， ７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３ ］チアジン塩酸塩をメタノール３０ｍｌに溶解する。２０ｍｌのトリブチルアミ ンを０℃で添加し、この混合液を約１５分間攪拌する。沈殿を濾別し、少量のメ タノール（０℃）で洗浄する。このようにして得られる６−アミノ−１，４，５ ａ，６−テトラヒドロ−３−メトキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ、７Ｈ−アセト ［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジンの遊離塩基は、３位ジア ステレオ異性体の一方のみを含有する褐色の粉末である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＣＤ₂Ｃｌ₂）：３．５１及び３．６１（ＡＢ_q、Ｊ ＝１８Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；３．５６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）；４．９１（ｓ 、ブロード）及 び４．９７（ＡＢ_q、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、β−ラクタム Ｈ）；５．８２（ｓ、 １Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。 上記のようにして得られた遊離塩基１ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、１ ｍｌのメタノール中７８０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の溶液で処理 する。５分後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで処理して濾過 する。このようにして、６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−メ トキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４− ｄ］［１，３］チアジントシレートのジアステレオ異性体の一方の、僅かに着色 した結晶が得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３．４８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃） ；３．７５及び３．８８（ＡＢ_q、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；５．２３ 及び５．３２（ＡＢ_q、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、β−ラクタム Ｈ）；６．２（ｓ、 １Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）；７．１及び７．４８（Ａ₂Ｂ₂、Ｊ＝８Ｈｚ、４Ｈ、Ａｒ Ｈ）。 例９：７−アミノ−３−（Ｎ−フェニルイミノ）メチル−３−セフェム−４−カ ルボン酸（方法ｂ） １０６．５ｍｌのビストリメチルシリルアセトアミド及び４１２ｍｌのプロピ レンオキシドを、４６０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中２１２．８ｇの７− トリメチルシリルアミノ−３−トリフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム −４−カルボン酸トリメチルシリルエステルヨウ化物に０℃で添加する。続いて 、この溶液をこの温度で３時間攪拌する。１１９．６ｇのｐ−ニトロソベンゼン を添加する。−１３℃で１６時間攪拌した後、この暗色反応溶液を攪拌しながら この温度でエタノール２４００ｍｌに加える。生成物が沈殿する。冷却浴で３０ 分間攪拌した後、堆積物を濾別し、冷エタノールで洗浄して乾燥させる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＢＳＡ）：０．０９（ｓ、９Ｈ、Ｎ−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃ ）；０．２５（ｓ、９Ｈ、Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃）;１．８７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈ ｚ、１Ｈ、ＮＨ−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃）；４．０４（ＡＢ_q、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、２ Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；４．８７（２ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１１Ｈ 、β−ラクタム−Ｈ）；５．０６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム− Ｈ）；７．１４−７．４１（ｍ、５Ｈ、芳香族−Ｈ）；８．７２（ｓ、１Ｈ、Ｃ Ｈ＝Ｎ）。 例１０：６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１， ７−ジオキソ−３Ｈ、７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３ ］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸 塩酸塩のヒドロキシラクトン）（方法ｃ） ５ｇの７−アミノ−３−（Ｎ−フェニルイミノ）メチル−３−セフェム−４− カルボン酸を１５０ｍｌの２Ｎ塩酸に０℃で導入する。この温度で１０分間攪拌 した後、濾過により少量の不溶性出発物質を分離する。アニリンを除去するため 透明濾液をイソブタノールで数回洗浄し、凍結乾燥する。このようにして、６− アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ −３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン塩 酸塩が薄い明黄色の粉末として得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ＋ＤＣｌ）：３．７７（ＡＢ_q、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ− ＣＨ₂）；５．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム Ｈ）；５．２ ７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム Ｈ）；６．３５（ｓ、ブロード 、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。 例１１：６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１， ７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３ ］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸 塩酸塩のヒドロキシラクトン）（方法ｂ＋ｃ） １３．４ｍｌのビストリメチルシリルアセトアミド及び５１．５ｍｌのプロピ レンオキシドを、０℃で、５０ｍｌのヘキサメチルジシラザン含有ジクロロメタ ン中２６．６ｇの７−トリメチルシリルアミノ−３−トリフェニルホスホニウム メチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステルヨウ化物に添 加する。この溶液をこの温度で１時間攪拌する。７．９ｇのｐ−ニトロソベンゼ ンを添加する。０℃で１８時間攪拌した後、プロピレンオキシドを減圧下で留去 する。この反応混合物を攪拌しながら１００ｍｌの冷１Ｎ塩酸に加える。相が分 離した後、水相をイソブタノールで数回洗浄してアニリンを分離し、凍結乾燥す る。これにより、６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキ シ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］ ［１，３］チアジン塩酸塩が明黄色がかった粉末として得られる。 反応混合物の後処理は以下の通りに行うこともできる：蒸発の後の残渣を１０ ０ｍｌの冷１Ｎ塩酸に攪拌しながら加え、０℃で１０分間攪拌する。この２相混 合物は濾過されたブランクである。相分離の後、生成物含有水相をイソブタノー ルで数回洗浄する。この水相を減圧下で濃縮し、吸着剤樹脂ＨＰ２０で精製する 。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥する。これにより、６−アミノ−１ ，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７ Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン塩酸塩が白色 粉末として得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは例１のスペクトルと同一である。 例１２：（６Ｒ−トランス）−７−アミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チ ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（＝７ −アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸）（方法ｄ） ２．６４ｇの６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ −１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［ １，３］チアジン塩酸塩（７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カル ボン酸 塩酸塩のヒドロキシラクトン）をメタノール５０ｍｌに溶解する。この溶液に、 攪拌並びに氷で冷却しながら、１０ｍｌのメタノール中０．７８ｇのピリジンの 溶液を滴下により添加する。沈殿生成物を、窒素の下、水分を排除しながら濾別 し、少量のメタノールで洗浄して、減圧下、室温で、乾燥剤で乾燥させる。これ により、（６Ｒ−トランス）−７−アミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チ ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸が明褐 色粉末の形態で得られる。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９９ｃｍ^-1（β−ラクタム）、１６７２ｃｍ^-1（ＣＨＯ） 、１６０６及び１５４２ｃｍ^-1（カルボキシレート） ＵＶスペクトル：Ｈ₂Ｏ中でのλ_max＝３０２ｎｍ。 例１３：７−トリメチルシリルアミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カル ボン酸トリメチルシリルエステル（方法ｄ） １ｍｌのデューテロクロロホルム中１００ｇの６−アミノ−１，４，５ａ，６ −テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２ ，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン（７−アミノ−３−ホルミル −３−セ フェム−４−カルボン酸塩酸塩のヒドロキシラクトン）の懸濁液を、室温で、０ ．２８ｍｌのＢＳＡと混合する。この反応混合物を室温で１０分間攪拌する。透 明な溶液が得られる。この反応溶液は以下の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する： １．４０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ−［ＴＭＳ］₂）；３．５７（ＡＢ_q、 Ｊ＝１８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；４．８０（２ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）Ｊ＝ ５．３Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ）；４．９０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ 、β−ラクタム−Ｈ）：９．８１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｏ）。 この溶液から、蒸発させることにより、７＝トリメチルシリルアミノ−３−ホル ミル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステルを得ることがで きる。 例１４：７−トリメチルシリルアミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カル ボン酸トリメチルシリルエステル ２．２８ｇの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を、 ０℃で、５．４ｍｌのＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドを含 むジクロロメタン５０ｍｌ及びアセトニトリル２０ｍｌの混合液中において、１ ５分間攪拌する。明黄色の溶液が得られる。この溶液から、蒸発させる ことにより、７−トリメチルシリルアミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４− カルボン酸トリメチルシリルエステルを得ることができる。 例１５：（６Ｒ−トランス）−７−アミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チ ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（７− アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸）（方法ａ＋ｄ） メタノール７Ｌ中９５６ｇの７−アミノ−３−［（Ｅ／Ｚ）−プロプ−１−エ ン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩の溶液を、例１に記述さ れる通りにオゾン化する（温度：−５０℃；約４容量％のオゾンを含む酸素１０ Ｌ／分を導入する）。約４時間後にオゾン分解が終了する。４０ＬのＮ₂を約５ 分間でこの反応混合物に通す。反応温度を−３５℃に上昇させ、酢酸ナトリウム の５％ウェスリーゲン（ｗａｓｓｒｉｇｅｎ）水溶液５．６Ｌを攪拌しながらさ らに冷却することなく添加する。沈殿を、窒素の下で、水分を排除しながら、直 ちに濾過し、２．５Ｌのアセトニトリルで２回洗浄して、乾燥チャンバー内にお いて３０℃で５時間乾燥させる。これにより、（６Ｒ−トランス）−７−アミノ −３−ホルミル −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン− ２−カルボン酸が明黄色がかった粉末として得られる。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９９ｃｍ^-1（β−ラクタム）、１６７２ｃｍ^-1（ＣＨＯ） 、１６０６及び１５４２ｃｍ^-1（カルボキシレート） ＵＶスペクトル：Ｈ₂Ｏ中でのλ_max＝３０２ｎｍ。 式Ｉ、Ｉａ及びIIの化合物は、セファロスポリン類の製造、例えば、以下のも のの製造に用いることができる。 １６）Ｎ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−メトキシ−１，７−ジオキ ソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン −６−イル）−フェニル酢酸アミド ６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−メトキシ−１，７−ジオ キソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジ ンのトシレート２ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却してＮ，Ｏ− ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１．８５ｇで処理する。３０分後、１． ４ｇの塩化フェニル酢酸を添加し、この反応混合物を室温で約３０分間攪拌する 。２ｍｌのメタノールを添加し、続 いて、室温で５分間攪拌して濾過する。溶媒を除去した後、残渣を５０ｍｌのメ チル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び２０ｍｌのメタノールで処理し、濾過する 。これにより、Ｎ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−メトキシ−１，７ −ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］ チアジン−６−イル）−フェニル酢酸アミドのジアステレオ異性体の一方が無色 の粉末の形態で得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₂Ｃｌ₂）：３．５０及び３．６０（ＡＢ_q、Ｊ ＝１８Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；３．５７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）；３．６３（Ａ Ｂ、２Ｈ、ＣＨ₂）；５．０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム Ｈ）；５ ．８０（ｓ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）；５．９４（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ及び５Ｈｚ、 １Ｈ、β−ラクタム Ｈ）；６．４（ｄ ブロード、Ｊ＝９Ｈｚ、ＮＨ）；７． ２３−７．４（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃） ；３．４９及び３．５５（ＡＢ_q、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂）；３．６１及び ３．７６（ＡＢ_q、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；５．１１（ｄ、Ｊ＝５Ｈ ｚ、１Ｈ、β−ラクタム Ｈ）：５．８７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ及び５Ｈｚ、１Ｈ 、β−ラクタム Ｈ）；６．１２（ｓ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）；７．２−７．３ （ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；９．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。 １７）７−アミノ−３−（Ｎ−フェニルイミノ）メチル−３−セフェム−４−カ ルボン酸 クロロホルム５ｍｌ中０．５０ｇの６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒ ドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］ フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン塩酸塩の懸濁液を０℃で２．３ｍｌのＢ ＳＡと混合し、１５分間攪拌する。透明な溶液が得られる。０．３５ｍｌのアニ リンを添加する。０℃で３時間攪拌した後、この反応混合物を攪拌しながら３０ ｍｌの冷エタノールに加える。イミノ化合物が沈殿する。冷却浴において３０分 間攪拌した後、堆積物を濾別し、エタノールで洗浄して乾燥させる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＢＳＡ）：１．８７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ Ｈ−（ＴＭＳ）₂）：４．０４（ＡＢ_q、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂） ；４．８７（２ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ ）；５． ０６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ）；７．１４−７．４１（ ｍ、５Ｈ、芳香族 Ｈ）；８．７２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８９ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ、β−ラクタム）。 １８）［５ａＲ（５ａα、６β）］−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒ ドロキシ−６−フェニルアセトアミド−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−１，７（４Ｈ）−ジオン（＝７−フェニル アセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸のヒドロキシラク トン） ２．８５ｍｌのＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドを、０℃ で、ジクロロメタン５０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合液中１．３９ｇ の６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジ オキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チア ジンの懸濁液に添加する。１０分間攪拌した後、透明な溶液を得、この溶液に０ ．６ｍｌの塩化フェニル酢酸を滴下により添加する。この反応混合物を０℃で３ ０分間攪拌し、０．２ｍｌの水を添加する。沈殿したアセトアミド−ＨＣｌを分 離 した後、減圧下で蒸発させる。残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理 し、乾燥させる。これにより、［５ａＲ（５ａα、６β）］−１，４，５ａ，６ −テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−６−フェニルアセトアミド−３Ｈ，７Ｈ−ア セト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−１，７（４Ｈ）− ジオンが明黄色粉末の形態で得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：３．５（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ₂−Ｃ Ｏ）；３．７５（ｓ、ブロード、２Ｈ、ＳＣＨ₂）；５．１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 １Ｈ）；５．９（ｄｄ、Ｊ＝５及び８Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ 、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ−Ｏ）；７．２５−７．３（ｓ、ブロード、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ） ；９．２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。 １９）７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン 酸ナトリウム塩 ２．２８ｇの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を、 ５．４ｍｌのＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドを含むジクロ ロメタン５０ｍｌ及びアセトニトリル２０ｍｌの混合液中において、０℃で１５ 分間攪拌する。得られた明黄色溶液に、１．３２ｍｌの塩化フェニル酢 酸を滴下により添加する。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、０．４ ｍｌの水で加水分解する。この濁った褐色の溶液を透明になるまで濾過し、減圧 下でジクロロメタンを除去する。残渣をアセトニトリル２０ｍｌで希釈した後、 攪拌しながら、１．７ｇのナトリウム−２−エチルヘキサノエートと混合する。 室温で１０分間攪拌を続け、沈殿生成物を濾過する。減圧下で乾燥させた後、７ −フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ ウム塩が得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：３．４５（ＡＢ_q、Ｊ＝１５Ｈｚ 、２Ｈ、ＳＣＨ₂）；３．６０（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ₂−ＣＯ）；５．１（ｄ、Ｊ＝ ５Ｈｚ、１Ｈ）；５．６５（ｄｄ、Ｊ＝５及び８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２−７．５ （ｓ、ブロード、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；９．２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）； ９．７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｏ）。 ２０）７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリルエステル ２．２８ｇの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を、 ５．４ｍｌのＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドを用いて、例 １９に記述される通りにビ シリル化し、塩化フェニル酢酸と反応させた後、０．４ｍｌの水で加水分解する 。加水分解した反応混合物を１ｇの活性炭で処理した後、濾過する。この黄色濾 液をジフェニルジアゾメタンの１０％ジクロロメタン溶液２０ｍｌと混合した後 、減圧下で１０ｍｌに濃縮する。１００ｍｌのｎ−ヘキサンを添加することによ り、得られた蒸発残渣から生成物を沈殿させる。これにより、７−フェニルアセ トアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ ルが僅かに黄色がかった生成物として得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：３．１５及び３．９０（ＡＢ_q、Ｊ ＝１８Ｈｚ、２Ｈ、ＳＣＨ₂）；３．５５（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ₂−ＣＯ）；４．９ （ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−６）；５．９０（ｄｄ、Ｊ＝５及び８Ｈｚ、１Ｈ 、Ｈ−７）；６．６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）；７．０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ Ｐｈ₂）；７．２５及び７．３０（２ｓ、１５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；９．６２（ｓ、 １Ｈ、ＣＨ＝Ｏ）。 ２１）７−アミノ−３−［［（アミノカルボニル）ヒドラゾノ］メチル］−３− セフェム−４−カルボン酸 １．３ｇのセミカルバジド塩酸塩を水３０ｍｌに溶解し、こ の溶液を０℃に冷却する。この溶液に、３．０ｇの６−アミノ−１，４，５ａ， ６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［ ２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン塩酸塩を少しずつ添加する 。この反応混合物を３ないし５°で４時間攪拌する。７−アミノ−３−［［（ア ミノカルボニル）ヒドラゾノ］メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸である 沈殿を濾別し、アセトン１０ｍｌで洗浄する。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：８．３５（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）； ５．３１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）１Ｈ、ＣＨ）；５．１４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ 、１Ｈ、ＣＨ）；４．２８及び３．８４（ＡＢ_q、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ₂ ）。 ２２）７−アミノ−３−（メトキシイミノ）メチル−３−セフェム−４−カルボ ン酸 水７ｍｌ中０．２５ｇのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、０℃ で、０．７９ｇの６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキ シ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］ ［１，３］チアジン塩酸塩と混合する。０℃で１５時間攪拌した後、得られ た懸濁液を濾過する。結晶ケーキを冷水及びアセトンで洗浄する。減圧下で乾燥 させた後、７−アミノ−３−（メトキシイミノ）メチル−３−セフェム−４−カ ルボン酸がほとんど白色の結晶性粉末として得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）：３．９９（２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂） ；４．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃Ｏ）；５．３９（２Ｈ、β−ラクタム−Ｈ）；８ ．６７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９９ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ、β−ラクタム）。 ２３）７−アミノ−３［（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］エテニル −３−セフェム−４−カルボン酸 塩化メチレン１０ｍｌ中１ｇの６−アミノ−１，４，５ａ，６−テトラヒドロ −３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ ［３，４−ｄ］［１，３］チアジンの懸濁液を、室温で、３．６ｍｌのＢＳＡで 処理する。この反応混合物を室温で１０分間攪拌する。Ｎ，Ｏ−ビストリメチル シリル−７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含有する 透明な溶液が得られる。この溶液を０℃に冷却し、０．３７ｇの酢酸リチウム及 び１．５ｍｌのＤＭ Ｆで処理する。１５分後、氷浴において冷却した状態で攪拌しながら、１．４２ ｇのｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチレン−トリフェニルホスホランを添加 する。０℃で２４時間攪拌した後、この反応混合物を、攪拌しながら、メタノー ル３０ｍｌに加える。生成物が結晶化する。室温で３０分間攪拌した後、この結 晶懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄する。乾燥後、明色結晶性粉 末としての７−アミノ−３［（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］エテ ニル−３−セフェム−４−カルボン酸が得られる。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１８０３ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ、β−ラクタム）、１７０ ５ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ エステル）¹ Ｈ- ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ＋Ｋ₂ＣＯ₃）１．５０（ｓ、９Ｈ、 Ｃ（ＣＨ₃）₃）；３．６１（２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂）；４．８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈ ｚ、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ）：５．３１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ、β−ラ クタム−Ｈ）：５．９７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ）；７ ．６５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ）。 ２４）７−アミノ−３［（Ｅ）−２−エトキシカルボニル］エテニル−３−セフ ェム−４−カルボン酸 １０ｍｌのプロピレンオキシド中１ｇの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフ ェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室温で、４．７ｍｌのＢＳＡで処理する。反 応混合物を室温で１０分間撹拌する。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル−７−アミ ノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な溶液が得られる 。この溶液を０℃に冷却し、１．４５ｇの塩化エトキシカルボニルメチルトリフ ェニルホスホニウムで処理する。０℃で４４時間攪拌した後、この反応混合物を 例２３）に記述される通りに処理する。乾燥後、明色結晶性粉末としての７−ア ミノ−３［（Ｅ）−２−エトキシカルボニル］エテニル−３−セフェム−４−カ ルボン酸０．９０ｇ（７１．７％）が得られる。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１８０１ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ、β−ラクタム）、１７０ ９ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ エステル） ＵＶスペクトル（Ｈ₂Ｏ）：λ_max＝３１６．１ｎｍ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₂＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）：２． ２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃）；３．９０（ＡＢ_q、Ｊ＝１８．０Ｈ ｚ、２Ｈ、Ｓ− ＣＨ₂）；４．１８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、Ｏ−ＣＨ₂ ^-）；５．３０（ｄ 、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ、；５．３６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ 、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ）；６．３０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ＝Ｃ Ｈ−ＣＯ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ）。 ２５）７−アミノ−３［（Ｅ）−２−エトキシカルボニル］エテニル−３−セフ ェム−４−カルボン酸 １０ｍｌのプロピレンオキシド中１ｇの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフ ェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室温で、４．７ｍｌのＢＳＡで処理する。こ の反応混合物を室温で１０分間攪拌する。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル−７− アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な溶液が得ら れる。この溶液を０℃に冷却し、１．３２ｇのエトキシカルボニルメチルトリフ ェニルホスホランで処理する。０℃で２４時間攪拌した後、この反応混合物を例 ２３）に記述される通りに処理する。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１８０３ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタム）、１７３ ６ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ エステル） ＵＶスペクトル（Ｈ₂Ｏ）：λ_max＝３１６．１ｎｍ¹ Ｈ−ＮＭＲ、ＵＶ及びＩＲスペクトルは例２３）のスペクトルと同一である。 ２６）７−アミノ−３［（Ｅ）−２−エトキシカルボニル］エテニル−３−セフ ェム−４−カルボン酸 ２ｍｌのＴＨＦ中２００ｍｇの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４ −カルボン酸の懸濁液を、室温で、１．０８ｍｌのＢＳＡで処理する。この反応 混合物を室温で１０分間攪拌する。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル−７−アミノ −３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な溶液が得られる。 この溶液を０℃に冷却し、２ｍｌのＴＨＦ中１９７ｍｇのジエチルエトキシカル ボニルメチルホスホネート及び９８ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレートの混合 物で、滴下により処理する。０℃で１８時間攪拌した後、この反応混合物を例２ ３）に記述される通りに処理する。これにより、褐色粉末として７−アミノ−３ ［（Ｅ）−２−エトキシカルボニル］エテニル−３−セフェム−４−カルボン酸 ３９ｍｇ（１５．５％）が得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ、ＵＶ及びＩＲスペクトルは例２３）のスペクト ルと同一である。 ２７）７−アミノ−３［（Ｅ）−２−Ｎ−ジエチルカルバモイル］エテニル−３ −セフェム−４−カルボン酸 ３ｍｌのプロピレンオキシド中３００ｍｇの７−アミノ−３−ホルミル−３− セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室温で、１．４ｍｌのＢＳＡで処理する 。この反応混合物を室温で１０分間攪拌する。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル− ７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な溶液が 得られる。この溶液を０℃に冷却し、３７７ｍｇのＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイ ルメチレンホスホランで処理する。０℃で２４時間攪拌した後、この反応混合物 を例２３）に記述される通りに処理する。明黄色がかった粉末として７−アミノ −３［（Ｅ）−２−Ｎ−ジエチルカルバモイル］エテニル−３−セフェム−４− カルボン酸２０５ｍｇ（４９．８％）が得られる。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１７９８ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタム）、１６３ ５ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ アミド） ＵＶスペクトル（Ｈ₂Ｏ）：λ_max＝３１５．７ｎｍ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆＋ ＣＦ₃ＣＯＯＤ）：１．０３−１．３３（ｍ、６Ｈ、２×ＣＨ₃）；３．６０−３ ．６６（ｍ、４Ｈ、２×Ｎ−ＣＨ₂ ^-）；３．８７（ＡＢ_q、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂ ^-） ；５．１０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ）；５．３１（ｄ、 Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ）；６．６７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ 、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ −ＣＯ）。 ２８）７−アミノ−３−（２−フェニル）エテニル−３−セフェム−４−カルボ ン酸 ３ｍｌのＴＨＦ中０．３ｇの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４− カルボン酸の懸濁液を、室温で、１．４ｍｌのＢＳＡで処理する。この反応混合 物を室温で１０分間攪拌する。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル−７−アミノ−３ −ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な溶液が得られる。この 溶液を０℃に冷却し、４ｍｌのＴＨＦ中０．５３ｇのフェニルメチレントリフェ ニルホスホランの溶液で処理する。０℃で２４時間攪拌した後、この反応混合物 を例２３）に記述される通りに処理する。異性体（Ｚ−異性体６部及びＥ−異性 体１１部）の混合物が得られる。 ２９）｛６Ｒ−［３（Ｅ）α，７β（Ｚ）］｝−７−｛［２−アミノ−４−チア ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（３−エトキシ−３−オ キソ−１−プロペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［３．２． ０］オクト−２−エン−４−カルボン酸（＝７−［（２−アミノ−４−チアゾリ ル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ−３−（３−エトキシ−３−オキソ− １−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸） ０．３４ｇのトリエチルアミンを、０℃で、５ｍｌのエタノール中０．５ｇの ７−アミノ−３−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−３ −セフェム−４−カルボン酸及び０．６７ｇの（２−アミノ−４−チアゾリル） （メトキシイミノ）酢酸メルカプトベンズチアゾリルエステルの懸濁液に滴下に より添加する。この反応混合物をこの温度で５時間攪拌する。透明な溶液が得ら れる。希塩酸を滴下により添加することにより、ｐＨを約２．５に調整する。沈 殿が形成される。０℃で１時間攪拌した後、この結晶懸濁液を濾過し、濾過ケー キをエタノールで洗浄する。乾燥後、明色結晶性粉末として７−［（２−アミノ −４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア セチル］アミノ−３−（３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−３−セ フェム−４−カルボン酸が得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₅）：１．２２（ｔ、Ｊ＝７ ．０Ｈｚ、３Ｈ、−ＣＨ₃）；３．８０（ＡＢ_q、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂ ）；３．８７（ｓ、３Ｈ、Ｏ−ＣＨ₃）；４．１８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ 、Ｏ−ＣＨ₂）；５．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム Ｈ）； ５．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム Ｈ、 ；６．２４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ）；７．７３（ｄ、 Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ）；９．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、 １Ｈ）。 ３０）７−アミノ−３［（Ｅ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロ リジン−２−オン−３−イリデンメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸 ２ｍｌのプロピレンオキシド中１２６ｇの７−アミノ−３−ホルミル−３−セ フェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室温で、５７２ｍｇのＢＳＡで処理する。 この反応混合物を室温で１０分間攪拌する。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル−７ −アミノ− ３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な溶液が得られる。こ の溶液を０℃に冷却し、１５２ｍｇのＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル） −ピロリジン−２−オン−３−イルトリフェニルホスホニウム臭化物で処理する 。０℃で２４時間攪拌した後、この反応混合物を例２３）に記述される通りに処 理する。乾燥後、明色結晶性粉末として７−アミノ−３［（Ｅ）−Ｎ−（２，２ ，２−トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン−３−イリデンメチル］−３ −セフェム−４−カルボン酸１１９ｍｇ（５７％）が得られる。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１７９１ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタム）、１６９ ２ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ アミド） ＵＶスペクトル（Ｈ₂Ｏ）：λ_max＝３２４．３ｎｍ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₂＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）：２． ９１−３．２３（ｍ、２Ｈ、Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ−ピロリジノン）；３．４７−３． ５８（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ₂−ピロリジノン）；３．９９（ｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ、 ２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂−）；４．１７（ＡＢ_q、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ₂−ＣＦ₃）； ５．２５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ）；５．３２（ｄ、Ｊ ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、 β−ラクタム−Ｈ）；７．４７（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ）。 ３１）７−アミノ−３［（Ｅ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン−３−イリデ ンメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸 ３ｍｌのプロピレンオキシド中３００ｍｇの７−アミノ−３−ホルミル−３− セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、室温で、１．６ｍｌのＢＳＡで処理する 。この反応混合物を室温で１０分間攪拌する。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル− ７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を含む透明な溶液が 得られる。この溶液を０℃に冷却し、４４５ｍｇのＮ−メチルピロリジン−２− オン−３−イルメチレントリフェニルホスホランで処理する。０℃で１５時間攪 拌した後、この反応混合物を例２３）に記述される通りに処理する。乾燥後、明 色粉末として７−アミノ−３［（Ｅ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン−３− イリデンメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸３２８ｍｇ（８３．９％）が 得られる。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１７８３ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタム）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆＋ ＣＦ₃ＣＯＯＤ）：２．８８（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃）；２．８０−３．５６（ｍ 、４Ｈ、Ｈ−ピロリジノン）；３．９５（ＡＢ_q、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｓ −ＣＨ₂）；５．２１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ）；５． ２９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ、β−ラクタム−Ｈ）；７．３２（ｔ、Ｊ＝３ Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 Ａ１０６６／９４ (32)優先日 1994年５月25日 (33)優先権主張国 オーストリア（ＡＴ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シユトウルム，フベルト オーストリア国、アー−6020・インスブル ツク、レオポルトシユトラーセ・40 (72)発明者 ビーザー，ヨーゼフ オーストリア国、アー−6330・クフシユタ イン、シヤフテンアオ・76

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 遊離形態もしくは塩形態にある、下記式 （ここで、 α）Ｒ^aは水素もしくはシリル基を示し；Ｒ^bは式−ＯＲ^e（ここで、Ｒ^eは水素 もしくはアルキル）を表す基を示し；かつＲ^c及びＲ^dは一緒になって結合を示す か、 β）Ｒ^a及びＲ^dは水素もしくはシリル基を示し；かつＲ^b及びＲ^cは一緒になっ て式＝Ｎ−Ｙ（ここで、Ｙはアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリル）を 表すイミノ基を示すか、又は γ）Ｒ^dは水素もしくはシリル基を示し；Ｒ^dが水素を示す場合にはＲ^aは水素 を示し、Ｒ^dがシリル基を示す場合にはＲ^aは水素もしくはシリル基を示し；かつ Ｒ^b及びＲ^cは一緒 になってオキソ基を示す； のいずれかである） の化合物。 ２． 下記式 （ここで、Ｘ^-は無機酸もしくは有機酸のアニオンを示し、Ｒ₁は水素もしくはア ルキル基を示す） の請求の範囲第１項記載の化合物。 ３． 下記式 （ここで、Ｒは水素もしくはシリル基を示す） の請求の範囲第１項記載の化合物。 ４． 遊離形態もしくは塩形態にある、下記式 （ここで、Ｙは請求の範囲第１項に定義される通りであり、Ｒは請求の範囲第３ 項に定義される通りである） の請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５． 請求の範囲第１項に定義される式ＩＡの化合物の製造方法であって、 ａ）式ＩＡ、α）群の化合物の製造については、 下記式 （ここで、Ｒ₂及びＲ₃は同じかもしくは異なっており、互いに独立に水素もしく は有機基を示し、並びにＸ^-は請求の範囲第２項に定義される通りである） の化合物の環構造の３位の二重結合をオゾンの存在下において開裂させ、所望で あれば、得られたＲ^eがアルキルを示す式ＩＡ、α）群の化合物を下記式 （ここで、Ｒ^eはアルキルを示す） の対応遊離塩基に変換させ、所望であれば、該式Ｉｂの遊離塩基を、式IIIの出 発化合物に用いられるものとは異なる塩アニオンを有する式ＩＡの塩に変換し、 あるいは、 ｂ）式ＩＡ、β）群の化合物の製造については、下記式 （ここで、Ｒはシリル基を示し、ＺはＰ⁺（Ｒ₄）₃Ｉ^-もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ₄ ）₂を示し、かつＲ₄は低級アルキルもしくはアリールを示す） の化合物をシリル化剤と組み合わせた少なくとも１種の強有機塩基で処理し、下 記式 Ｙ−Ｎ＝Ｏ Ｖ （ここで、Ｙは請求の範囲第１項に定義される通りである） のニトロソ化合物と反応させ、所望であれば、得られた式ＩＡの遊離化合物を式 ＩＡの塩形態に変換させ、あるいは、 ｃ）下記式の化合物 （ここで、Ｘ^-は上に定義される通りである） である式ＩＡ、α）群の化合物の製造については、下記式 （ここで、Ｒはシリル基を示す） の化合物又は下記式 （ここで、Ｙは上に定義される通りである） で表される脱シリル化形態の化合物を少なくとも１種の強無機酸の水溶液もしく は少なくとも１種の強有機酸で処理し、あるいは、 ｄ）式ＩＡ、γ）群の化合物の製造については、 γα）下記式 の化合物を塩基で処理して、下記式 （ここで、Ｒは水素を示す） の化合物を生じさせ、所望であれば、Ｒが水素を示す式Ｉａの化合物をシリル化 剤と反応させて、Ｒがシリル基を示す式Ｉａの化合物を生じさせ、又は、 γβ）式Ｉｃの化合物をシリル化剤と反応させて、Ｒがシリル基を示す式Ｉ ａの化合物を生じさせ、 所望であるならば、ａ）ないしｄ）に従って得られた遊離形態の化合物をそれ らの塩形態に、又はその逆に変換すること、を包含する方法。 ６． 式 （ここで、Ｒ₅及びＲ₆は同じであるかもしくは異なっており、水素もしくは有機 基を示すか、あるいはＲ₅及びＲ₆は一緒になって置換もしくは非置換環を示す） の化合物の製造方法であって、式 （ここでＲはシリル基を示す） の化合物を、式 の化合物又は式 （ここで、Ｒ₅及びＲ₆は上に定義される通りであり、Ｒ₁₀はアリールもしくは低 級アルキルを示し、Ｃａｔ⁺はアルカリ金属のカチオンもしくは強有機塩基のプ ロトン化形態を示す） の化合物とを反応させて式 （ここで、Ｒ、Ｒ₅及びＲ₆は上に定義される通りである） の化合物を得、式XIIIの化合物を脱シリル化して式VIの化合物を得ることを包含 する方法。 ７． セファロスポリン類の製造における中間体としての、請求の範囲第１項に 記載の式ＩＡの化合物の使用。 ８． Ｒ^eが水素もしくはアルキルを示す請求の範囲第５項に定義される式Ｉｂ の化合物；又は、請求の範囲第２項に定義 される式Ｉの化合物；又は、請求の範囲第３項に定義される式Ｉａの化合物；又 は請求の範囲第４項に定義される式IIの化合物を用いる、請求の範囲第７項に記 載の使用。 ９． Ｒ₁が水素を示す請求の範囲第２項に定義される式Ｉの化合物；又は、Ｒ^e が水素を示す請求の範囲第５項に定義される式Ｉｂで表される遊離形態の化合物 ；又は、請求の範囲第３項に定義される式Ｉａの化合物を用い、かつ環系の３位 の遊離もしくは潜在アルデヒド官能基を窒素含有アルデヒド試薬と反応させて対 応する生成物を得る請求の範囲第７項記載の使用。 １０． 請求の範囲第６項に定義される式VIの化合物を調製し、かつ該生成物を 他のセファロスポリンに変換することを包含するセファロスポリンの製造方法。 １１． ７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ヒドロキシ ラクトン類（３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］ チアジン−１，７（４Ｈ）−ジオン，６−アミノ−５ａ，６−ジヒドロ−３−ヒ ドロキシ−）及び７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ア ルコキシラクトン類（３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１ −ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−１，７（４Ｈ）−ジオン，６− アミノ−５ａ，６−ジヒドロ−３−アルコキシ−）の酸付加塩。 １２． ３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チア ジン−１，７（４Ｈ）−ジオン，６−アミノ−５ａ，６−ジヒドロ−３−ヒドロ キシ塩酸塩、 ３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−１ ，７（４Ｈ）−ジオン，６−アミノ−５ａ，６−ジヒドロ−３−ヒドロキシトル エンスルホン酸塩、 ３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−１ ，７（４Ｈ）−ジオン，６−アミノ−５ａ，６−ジヒドロ−３−メトキシ塩酸塩 、及び ３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−１ ，７（４Ｈ）−ジオン，６−アミノ−５ａ，６−ジヒドロ−３−メトキシトルエ ンスルホン酸塩 からなる群より選択される化合物。 １３． 下記式 （ここで、ＡＮＩ^-は無機酸もしくは有機酸のアニオンを表す） の化合物。 １４． 下記式 （ここで、Ｙは任意にアミノ−、ジアルキルアミノ−、ヒドロキシ−、アルコキ シ−、アルキル−、ニトロ−、ハロゲン−、カルボアルコキシ−、又は、カルバ ミド置換アルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルを示し、Ｒはシリル保護 基もしくは水素を示す） の化合物。 １５． ７−アミノ−３−（Ｎ−フェニルイミノ）メチル−３−セフェム−４− カルボン酸。