HUT75229A - Cephalosporin synthesis - Google Patents

Description

A találmány cefalosporinok szintéziseiben felhasználható új köztitermékekre vonatkozik.

Közelebbről a találmány tárgya egy (IA) általános képletű vegyület — amelynek képletében

a) R^a jelentése hidrogénatom vagy egy szililcsoport;

R^b jelentése -0R^e általános képletű csoport, amelyben R^e jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R^c és R^d együtt egy kötést képez; vagy β) R és R jelentése hidrogénatom vagy egy szililcsoport;

R^b és R^c együtt egy =N-Y általános képletű iminocsoportot képez, amelyben

Y jelentése alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport; vagy

γ) R jelentése hidrogénatom vagy egy szililcsoport;

R^a jelentése hidrogénatom, ha R^d hidrogénatomot jelent; vagy

R^a jelentése hidrogénatom vagy egy szililcsoport, ha R egy szililcsoportot jelent;

R^b és R^c együtt oxocsoportot képez szabad formában vagy só formájában.

Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás egy olyan (I) általános képletű vegyületre vonatkozik, amelynek képletében X~ egy szervetlen vagy szerves sav anionját jelenti; és R₄ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.

Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás egy olyan (la) általános képletű vegyületre vonatkozik, amelynek képleté• · · • ·

- 3 ben R jelentése hidrogénatom vagy egy szililcsoport.

Egy további előnyös találmány szerinti megoldás tárgyát egy olyan, szabad formában vagy só formájában lévő (II) általános képletű vegyület képezi, amelynek képletében Y és R jelentése a fentiekben meghatározott.

Az Y szubsztituens jelentésében szereplő alkil-, arilvagy heterociklusos csoport adott esetben halogénatommal, amino-, dialkil-amino-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-, aril-, nitro-, alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport. Y jelentése előnyösen tercbutil-, fenil-, naftil- vagy pirimidinilcsoport.

Amennyiben másképpen nem jelezzük, az alkilcsoport kifejezés egy 1-22 szénatomos, például 1-12 szénatomos, így 1-8 szénatomos, előnyösen rövid szénláncú, például 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az alkilcsoportot adott esetben az adott reakciókörülmények között inért helyettesítők szubsztituálhatják. A szililcsoport előnyösen egy szilil-védőcsoportot, például egy hagyományos szilil-védőcsoportot jelent, amilyen például egy trialkil-szilil-csoport, így a trimetil-szilil-csoport. Az arilcsoport kifejezés 6-18 szénatomos árucsoportokra vonatkozik, előnyösen fenil- vagy naftilcsoportot jelent. A heterociklusos csoport kifejezés az alábbiakban az R₅ és Rg szubsztituensek jelentésében felsorolt heterociklusos csoportokra vonatkozik. A heterociklusos csoportot adott esetben az adott reakciókörülmények között inért helyettesítők szubsztituálhatják.

Az olyan (la) általános képletű vegyület, amelynek képletében R és R jelentése hidrogénatom, az olyan, szabad bázis

Λ ·

- 4 • · · · ······ · • · « « · · formájában lévő (I) általános képletű vegyületnek a tautomer aldehidformája, amelynek képletében Rj_ jelentése hidrogénatom. A (II) általános képletű vegyületek intermedierként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállításában.

Az (IA) általános képletú vegyületek, különösen az (I), (la) vagy (II) általános képletű vegyületek intermedierekként alkalmazhatók különféle, igen nagy aktivitású antibiotikumok előállítása során. Felhasználhatók például olyan cefalosporinok előállítására, amelyekben a cefalosporin-struktúra 7-es vagy 3as helyzetében lévő nitrogénatomot különféle, az adott cefalosporin aktivitása szempontjából előnyös csoportok szubsztituálj ák.

Egy (I) általános képletű vegyület önmagában vagy az olyan (la) általános képletű tautomer aldehidformájával alkotott keverékének formájában, amelynek képletében R egy szililcsoportot jelent, alkalmas kiindulási anyag a legkülönfélébb aldehidszármazékok előállítására módot nyújtó reakciók számára, amilyenek például a Wittig-reakciók vagy a dekarbonilezési reakciók. Ugyanakkor lehetőség van a 7-es helyzetű kívánt származékok előállítására, például acilezés útján.

A találmány szerinti vegyületekből szokásos módon előállítható, igen nagy aktivitású antibiotikumok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: dekarbonilezési termék például a ceftibutén; Wittig-reakcióval előállítható termék a cefixim, a cefdinir, az E-1077 képletű vegyület vagy a 620 225. számú európai szabadalmi bejelentés szerinti vegyületek, például a 620 225. számú európai szabadalmi bejelentésben ismerte• · · · · • · • · · · · · · ·«··*· ·

- 5 tett A-P. vegyület; vagy tioacetálként a 392 796. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett (A) képletű vegyület [az (A) képletű tioacetál-vegyület például a következő helyen ismertetett eljárással állítható elő: J. Antibiotics, 44 (4),

415-421 (1991)].

A szakirodalomból ismertek a 3-formil-cefalosporinok, valamint az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásai, amelyekben a 7-es helyzetű nitrogénatom acilezett. Ezek az eljárások kizárólag a következő vegyületekből indulnak ki: 7-(acil-amino)-3-(hidroxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavak (észterek) , 7- (acil-amino) -3- (halogén-metil) -3-cefém.-4-karbonsav-észterek vagy 7-(acil-amino)-cefalosporin-laktonok.

Egy 7-es helyzetben acilezett nitrogénatomot tartalmazó 3-formil-cefalosporin például úgy állítható elő, hogy a megfelelő benzhidril-7-[(fenil-acetil)-amino]-3-(hidroxi-metil)-3-cefém-4-karboxilátot oxidálják, majd ezt követően az olyan (I) általános képletű analógokat, amelyek képletében R_T jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, úgy állítják elő, hogy a megfelelő, a 7-es helyzetben lévő nitrogénatomon fenil-acetil-csoporttal szubsztituált származékot metil-ortoformiát jelenlétében trifluor-ecetsavval hasítják [H. Peter und H. Bickel, Helvetica Chimica Acta, 57 (219), 2044 (1974)]. Azon túlmenően, hogy az eljárás végrehajtása során bonyolult védőcsoport-alkalmazásokra van szükség, az eljárás igen jelentős hátrányát jelenti az a tény, hogy az alkohol aldehiddé történő oxidációja nemkívánt Δ-2 izomerizációval és laktonizációval jár együtt. Ezenkívül a felhasznált oxidálószerek, például a króm(VI)-oxid, • · · · · * ·

- 6 valamint az említett hasítóreagensek, így a trifluor-ecetsav ipari méretekben történő alkalmazására gazdaságossági okok miatt nincs lehetőség.

A (p-metoxi-benzil)-7-[(fenil-acetil)-amino]-3-formil-3-cefém-4-karboxilátnak a megfelelő 3-(jód-metil)-származékból kiinduló előállítási eljárása ugyancsak ismert [H. Tanaka et al., Synlett, 660 (1990)]. Az oxidálószer ebben az esetben ródium-klorid- és alumíniumkatalizátor mellett alkalmazott oxigéngáz. Az oxidációs reakció termékét kromatográfiás úton tisztítani kell. A kitermelés értéke legfeljebb 66 %.

A 2 360 620. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés szerint egy 7-(acil-amino)-3-(hidroxi-metil)-3-cefém-4-karboxilátot krómsav/kénsav alkalmazásával oxidálnak, és így a megfelelő laktont állítják elő. Az (I) általános képletű laktonformával kapcsolatban a leírásban utalás történik a megfelelő tautomer aldehid stabilitási problémáira. Környezetvédelmi okokból a krómvegyületek ipari méretű alkalmazására nincs lehetőség.

A 7-(acil-amino)-3-formil-3-cefém-4-karbonsav-(hidroxi-laktolok)-nak a megfelelő laktonokból kiinduló, majd brómozás és ezt követően halogén-hidroxi-csere útján végzett szintézise is ismert [Chem. Pharm. Bull., 28, 1339 (1980)]. A tiazinmag brómozásának elkerülése érdekében a reakciókörülményeket rendkívül gondosan kell megválasztani.

Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a találmány szerinti (IA) általános képletű vegyületek, különösen az (I), (la), (Ib) és (II) általános képletű vegyületek védőcsoportok • · · ·····« · bonyolult alkalmazása nélkül, valamint a technika állásával kapcsolatban ismertett hátrányok nélkül előállíthatok. Ennek megfelelően a vegyületek előállítása nagyon egyszerű és kiváló hozamokat eredményez.

A találmánynak egy további tárgya eljárás a fentiekben meghatározott (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során

a) az (IA) általános képletű vegyületek a) csoportjába tartozó származékok előállításához egy (III) általános képletű vegyületnek — amelyben

R₂ és R₃ jelentése azonosan vagy különbözően és egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy szerves csoport, és

X' jelentése az (I) általános képletnél meghatározott — a gyűrűszerkezet 3-as helyzetében lévő kettős kötését hasítjuk, és kívánt esetben egy így kapott, az (IA) általános képletű vegyületek a) csoportjába tartozó származékot — amelyben R^e jelentése alkilcsoport — átalakítunk egy (lb) általános képletű szabad bázissá — amelyben R^e jelentése alkilcsoport —, és kívánt esetben az (lb) általános képletű szabad bázist átalakítjuk egy olyan (IA) általános képletű sóvá, amely a (III) általános képletű kiindulási vegyületben alkalmazott aniontól eltérő anionnal rendelkezik; vagy

b) az (IA) általános képletű vegyületek β) csoportjába tartozó származékok előállításához egy (IV) általános képletű vegyületet — amelyben

R egy szililcsoportot jelent,

Z jelentése P⁺(R₄)₃I vagy P(O)(OR₄)₂ általános képletű csoport, amelyben

R₄ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport — legalább egy erős bázissal és egy szililezőszerrel kezelünk, majd egy egy (V) általános képletű nitrozovegyülettel — amelyben Y jelentése az (IA) általános képletnél meghatározott — reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott, szabad formában lévő (IA) általános képletű vegyületet átalakítjuk az (IA) általános képletű vegyületnek egy sóformájává; vagy

c) egy, az (IA) általános képletű vegyületek a) csoportjába tartozó (Ic) általános képletű vegyület — amelyben X^- jelentése a fentiekben meghatározott — előállításához egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R egy szililcsoportot jelent, és Y jelentése a fentiekben meghatározott — vagy egy (Ha) általános képletű vegyületet — amelyben Y jelentése a fentiekben meghatározott - legalább egy erős, vizes, szervetlen savval vagy legalábbegy erős szerves savval reagáltatunk; vagy

d) egy, az (IA) általános képletű vegyületek γ) csoportjába tartozó vegyület előállításához γα) egy (Ic) általános képletű vegyületet bázissal reagáltatunk, és így egy olyan (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R jelentése hidro• · ·

- 9 génatom, és kívánt esetben az olyan (la) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, egy szililezőszerrel reagáltatjuk, amelynek eredményeként egy olyan (la) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R egy szililcsoportot jelent;

vagy γβ) egy (Ic) általános képletű vegyületet egy szililezőszerrel reagáltatunk, és így egy olyan (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R egy szililcsoportot jelent;

és kívánt esetben egy, az a)-d) eljárásváltozat szerint előállított, szabad formában lévő vegyületet átalakítunk a vegyület sóformájává, illetve egy, az a)-d) eljárásváltozat szerint előállított, sóformában lévő vegyületet átalakítunk a vegyület szabad formájává.

Az a) eljárás során a (III) általános képletű vegyületet ozonolízisnek vetjük alá, majd az így nyert köztiterméket i) vizes savval reagáltatva egy (Ic) általános képletű vegyületté alakítjuk át, vagy ii) egy RiOH általános képletű alkohollal reagáltatva egy (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Az (Ic) általános képletű vegyület egy RjOH általános képletű alkohollal reagáltatva az (I) általános képletű vegyületté konvertálható, illetve az (I) általános képletű vegyület (Ic) általános képletű vegyületté hidrolizálható.

Az a) eljárás első lépésében szereplő ozonolízist egy adott esetben vizet tartalmazó olyan oldószerben vagy oldószerkeverékben hajthatjuk végre, amely i) alkoholtartalmú, vagy ii) • · · • · · · · · · ····· »

- 10 alkoholmentes. Az adott esetben vizet tartalmazó oldószerek közé tartoznak — egyebek mellett - például a következők: alkoholok, például egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkoholok; az adott reakciókörülmények között inért szerves oldószerek, például halogénezett szénhidrogének, így metilén-diklorid, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkohollal kombinációban; észterek, például ecetsavészterek, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkohollal kombinációban.

Egy (például az 503 453. számú európai szabadalmi bejelentés szerinti eljárással előállított) (III) általános képletű vegyületet — amelyben előnyösen R₂ vagy R₃ jelentése hidrogénatom, és a megfelelő R₃ vagy R₂ jelentése előnyösen hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, arilcsoport vagy egy -CH₂-A általános képletű csoport, amelyben A jelentése előnyösen hidrogén-, halogénatom, hidroxi-, alkoxi- vagy acil-oxi-csoport, és X~ jelentése a fentiekben meghatározott — vagy egy (III) általános képletű vegyületnek egy alkoholban vagy egy alkoholtartalmú oldószerkeverékben egy szervetlen vagy szerves savval reagáltatott szabad bázisát egy alkoholban vagy egy alkoholból és egy ózon jelenlétében stabil oldószerből álló oldószerkeverékben szuszpendáljuk vagy oldjuk, majd szokásos módon végrehajtjuk az ozonolízist. Kívánt esetben az ozonolízis ideje alatt vagy után egy redukálószert, például egy szulfidot vagy foszfint adhatunk a reakciókeverékhez. Az (IA) általános képletű vegyületek a) csoportjába tartozó vegyületet, amelyben R^a jelentése hidrogénatom [azaz az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése a fentiekben meghatározott], izolálhatjuk, például

- 11 úgy, hogy a vegyületet egy kicsapószerrel (anti-solvent) precipitáljuk, kívánt esetben az oldószer(keverék) (részleges) eltávolítása után. Amennyiben az ozonolízist alkoholmentes közegben végezzük, egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R₂ jelentése hidrogénatom. Ha az ozonolízist alkoholtartalmú közegben hajtjuk végre, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R₄ jelentése hidrogénatom, vagy pedig egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R₂ jelentése alkilcsoport. Amennyiben az ozonolízist oldószerként alkoholban végezzük és a feldolgozást alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre, olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R₄ jelentése hidrogénatom. Ha a reakciókeveréket magasabb hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten tartjuk, egy olyan (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, amelyben R₂ jelentése alkilcsoport, különösen azokban az esetekben, ahol a reakciókeverék feleslegben egy olyan HX általános képletű savat tartalmaz, amelyben X egy szervetlen vagy egy szerves sav anionját jelenti. Amennyiben az alkoholtartalmú oldószerben víz is van, vagy egy HX általános képletű sav feleslegének hozzáadása nélkül vizet adunk a reakciókeverékhez, egy olyan (I) általános képletű vegyületet izolálhatunk, amelynek képletében R_x jelentése hidrogénatom. Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₂ jelentése hidrogénatom, kevés víz hozzáadásával átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R₄ jelentése alkilcsoport; ugyanez az eredmény érhető el, ha a vegyületet hoszszabb ideig tartjuk egy alkoholtartalmú közegben. Az alkilcso- 12 port jelentésű R_x szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek a hidrogénatomot jelentő R_x szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületté történő átalakítását, illetve a hidrogénatom jelentésű R_x szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek az alkilcsoportot jelentő R_x szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületté történő átalakítását külön lépésekben hajthatjuk végre, annak megfelelően, ahogyan azt az alábbiakban ismertetjük.

Egy izolált, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R_x jelentése alkilcsoport, a következők szerint egyszerűen átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R_x jelentése hidrogénatom. Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R_x jelentése alkilcsoport, vízben vagy egy kevés vízzel összekevert szerves oldószerben feloldunk vagy szuszpendálunk. Savat is adhatunk a keverékhez, így a megfelelő alkohol mellett az olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben R_x jelentése hidrogénatom. A termék kicsapódhat, vagy szokásos módon, például adott esetben az oldószer és a víz eltávolítása után egy kicsapószer hozzáadásával izolálható. Az alkalmas oldószerek közé tartoznak például a víznek legalább egy alkohollal, nitrilekkel, például acetonitrillel, vagy ketonokkal, például acetonnal alkotott keverékei.

A kicsapószerek körébe a precipitáció teljessé tételére vagy a kitermelés fokozására szolgáló oldószerek tartoznak, amilyenek például a vízmentes szerves oldószerek, így a vízmentes szénhidrogének, ketonok, nitrilek, éterek vagy észterek.

Alternatív módon az olyan (I) általános képletű vegyüle*« ·

- 13 tét, amelynek képletében R₄ jelentése hidrogénatom, egy alkoholban vagy egy alkoholtartalmú oldószerkeverékben oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk, a keverékhez adott esetben savat adhatunk, majd az olyan (I) általános képletű terméket, amelynek képletében R₄ jelentése alkilcsoport, egyszerű szűréssel izolálhatjuk, illetve adott esetben betöményítés után egy kicsapószer hozzáadásával precipitálhatjuk. Az alkalmas oldószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: a megfelelő alkoholok; nitrilek, például acetonitril; észterek, például etil-acetát; ketonok, például aceton a megfelelő alkohol jelenlétében. Előnyös oldószerek az alkoholok. A kicsapószerek például éterek vagy szénhidrogének lehetnek. A precipitáció teljessé tételéhez a reakciókeveréket szénhidrogénekkel, ketonokkal, nitrilekkel, éterekkel vagy észterekkel hígíthatjuk. Az alkalmas savak közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: (erős) szervetlen savak, például hidrogén-halogenidek, salétromsav vagy perklórsav, illetve (erős) szerves savak, például szerves szulfonsavak, így benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az ozonolízis reakció során nem képződnek izomer szulfoxidok, és az izolált (I) általános képletű vegyületek mentesek a nemkívánt Δ-2 vegyületektől is. Ezen túlmenően nem lép fel az (I) általános képletű vegyületek amino-aldehid-származékokként történő polimerizációja sem.

A találmány szerinti eljárással előállított (IA) általános képletű vegyületekben egy új aszimmetriacentrum alakul ki a • ·ti ·

- 14 laktolgyűrűben. A reakciókörülményektől függően előállíthatjuk a két diasztereomer keverékét, illetve az egyik vagy a másik diasztereomert. Az adott diasztereomer formát például ¹H-NMR útján detektálhatjuk. A találmány kiterjed mindkét diasztereomerre, valamint ezek keverékeire, köztük a racém keverékekre is. Kívánt esetben a diasztereomerek elválasztását szokásos módon, például kromatográfiás úton végezhetjük el.

Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₂ jelentése alkilcsoport, bázis alkalmazásával átalakíthatunk egy olyan (Ib) általános képletű vegyületté, amelyben R^e jelentése alkilcsoport, majd ezt követően egy HX általános képletű sav alkalmazásával, amelynek képletében X egy szervetlen vagy szerves sav kívánt anionját jelenti, a vegyületet visszaalakíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben X jelentése más, mint a (III) általános képletű vegyületben lévő X eredeti jelentése. Az alkalmas bázisok közé tartoznak a szerves aminok, például az aromás aminok, így a piridin, vagy az alifás aminok, így a trietil-amin. Az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas oldószerek közé tartoznak a megfelelő alkoholok, adott esetben egy észterrel, ketonnal, éterrel vagy nitrillel alkotott keverékeik formájában.

A b) eljárás egy (V) általános képletű nitrozovegyület és egy olyan (IV) általános képletű vegyület reakciójára vonatkozik, amelyben R egy szililcsoportot jelent; a reakció eredményeként egy szabad bázis formájában lévő, az (IA) általános képletű vegyületek β) csoportjába tartozó vegyületet [azaz egy (II) általános képletű vegyületet] nyerünk. A (IV) általános

- 15 képletű kiindulási vegyületet például az 503 453. számú európai szabadalmi bejelentésnek megfelelően állíthatjuk elő. A reakciót oldószerben, egy szililezőszer és legalább egy erős szerves bázis kombinációjának a jelenlétében hajthatjuk végre. Alkalmas erős bázisok — egyebek mellett — például a következők: egy guanidin- vagy amidinvegyület, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN); egy nitrogéntartalmú vegyület alkálifémsója, például a hexametil-diszilazán vagy egy imino-foszforán lítium- vagy nátriumsója; egy karbonsav lítiumsója, például lítium-acetát; vagy egy epoxid, például propilén-oxid vagy bútilén-oxid; előnyösen propilén-oxid vagy butilén-oxid. Az alkalmas szililezőszerek közé tartozik a bisz(trimetil-szilil)-acetamid és a bisz (trimetil-szilil)-karbamid. Az alkalmas oldószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid; amidok, például N, N-dimetil-formamid, N, N-dimetil-acetamid; éterek, például tetrahidrofurán. Azokban az esetekben, amelyekben egy epoxidot alkalmazunk, az epoxid bázisként funkcionálhat.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyület 1 mól mennyiségére vonatkoztatva a szerves bázist körülbelül 1-1,5 mól, előnyösen körülbelül 1,2 mól mennyiségben, míg a szililezőszert körülbelül 0,5-2 mól, előnyösen körülbelül 1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk.

A nitrozovegyület kémiai jellege nem kritikus jelentőségű.

Az alkalmas nitrozovegyületek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: alifás, aromás vagy heterociklusos nit- 16 rozovegyületek, előnyösen egy aromás nitrozovegyület, még előnyösebben egy nitro-benzol-vegyület, például p-nitro-benzol. A nitrozovegyületet adott esetben bármely pozíciójában szubsztituálhatják például a következő helyettesítők: halogénatom, nitro-, alkil-, alkoxicsoport, egy nitrogéntartalmú szubsztituens vagy egy funkciós csoport, például egy alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet és az (V) általános képletű nitrozovegyületet ekvivalens mennyiségekben használhatjuk. Bizonyos esetekben az egyik vagy másik reaktáns feleslege előnyös lehet. Az eljárást széles hőmérséklet-tartományban, például +5 °C és -20 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.

Az így kapott, az (IA) általános képletű vegyületek β) csoportjába tartozó vegyület R^a és R^d szililcsoportjait egy szerű hidrolízissel vagy alkohol!zissel távolíthatjuk, például úgy, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületek közötti reakció után egy alkoholt, például egy 1-4 szénatomos alkoholt adunk a reakciókeverékhez. A deszililezett, (Ila) általános képletű vegyület precipitálódhat.

Egy szabad formában nyert (IA) általános képletű vegyületet szokásos módon átalakíthatunk egy sóformában lévő (IA) általános képletű vegyületté, illetve egy só formájában nyert (IA) általános képletű vegyületet szokásos módon átalakíthatunk egy szabad formában lévő (IA) általános képletű vegyületté.

A c) eljárás egy hidrolitikus reakció, amelynek eredményeként só formájában egy olyan, az (IA) általános képletű vegyületek a) csoportjába tartozó vegyületet nyerünk, amelyben R^a ··· · • ·

- 17 jelentése hidrogénatom, azaz a hidrolízissel egy (Ic) általános képletű vegyületet állítunk elő. A hidrolízis végrehajtása során egy (II) vagy egy (Ha) általános képletű vegyületet vizes oldószerben vagy oldószerkeverékben legalább egy erős szervetlen savval, például hidrogén-kioriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, vagy legalább egy erős szerves savval, például egy szulfonsavval, így p-toluolszulfonsavval vagy metánszulfonsavval reagáltatunk. A hidrolitikus reakciók körülményei ismertek. Az eljárást a (II), illetve (Ha) általános képletű vegyület izolálása után, vagy pedig közvetlenül a (II) általános képletű vegyület előállítási reakciókeverékében egyaránt végrehajthatjuk. A reakció során képződő amintól az (Ic) általános képletű vegyületet például úgy választhatjuk el, hogy a vizes reakciókeveréket egy vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, vagy pedig úgy, hogy az (Ic) általános képletű vegyületet egy vízzel elegyedő kicsapószerrel, például acetonnal, acetonitrillel vagy izopropil-alkohollal, kívánt esetben az oldószer legalább egy részének eltávolítása után precipitáljuk. Az (Ic) általános képletű vegyület izolálását például liofilezés útján is végrehajthatjuk.

A (IV) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű intermediereken keresztül (Ic) általános képletű vegyületekké történő átalakulása új és meglepő reakció. A találmány szerinti eljárással lehetőség nyílik az (I) általános képletű vegyületek előállítására, annak ellenére, hogy egyrészt vizes körülmények között a β-laktám rendszer igen hajlamos a gyűrű felnyílására [Y. Fujisawa and T. Kanzaki, J. Antibiotics, 28, ··· ·

- 18 376-377; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, N. P. Crouch amd I. A.

C. Pereira, Tetrahedron, 49 (22), 4915 (1993); J. E. Baldwin,

K. C. Goh and C. J. Schofield, J. Antibiotics, 45 (8), 1378-1380 (1992)], másrészt az amino-aldehidek igen erős hajlamot mutatnak arra, hogy kondenzációs reakciók útján polimerizálódjanak (Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 7/1, 156,

403; Beilstein, H 14, 23, 28, 30; Ε II, 22).

A d) eljárás az (IA) általános képletű vegyületek γ) csoportjába tartozó aldehidek előállítására vonatkozik. Az eljárás azt a tautomer egyensúlyt befolyásolja, amely egy, az (IA) általános képletű vegyületek a) csoportjába tartozó vegyület [egy (Ic) általános képletű vegyület] és egy, az (IA) általános képletű vegyületek γ) csoportjába tartozó vegyület [egy (la) általános képletű vegyület] között alakul ki. Egy (la) általános képletű vegyület előállítására felhasználhatunk egy, például az a) eljárás vagy a c) eljárás szerint előállított (Ic) általános képletű vegyületet. Erre a célra egy izolált (Ic) általános képletű vegyület vagy egy, az előállítási eljárásban in situ képződött (Ic) általános képletű vegyület egyaránt alkalmazható. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reakciókeverékhez hozzáadunk egy bázist, előnyösen egy, az adott reakció körülményei között inért oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében. Az alkalmas inért oldószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: alkoholok, például metanol; nitrilek, például acetonitril; ketonok, például aceton; észterek; halogénezett oldószerek; víz; vagy az előbbiekben említett oldószerek keverékei. Az alkalmas bázisok olyan alifás vagy aromás aminok, • · · · ··«··· · • ·« · · ·

-igamelyekkel konjugált savak az oldószerben oldhatók, például trietil-amin vagy piridin. Amennyiben oldószerként vizet alkalmazunk vagy ha a reakciókeverékben víz van jelen, egy szervetlen bázist, például egy karbonátot vagy egy hidrogénkarbonátot, illetve egy gyenge szerves sav sóját, például nátrium-acetátot alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (Ic) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a bázist hozzávetőleg ekvivalens mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen körülbelül ekvivalens mennyiségben használhatjuk. A reakció során képződő olyan (la) általános képletű amino-aldehidkarbonsavat, amelyben R jelentése hidrogénatom, például szűréssel izolálhatjuk, ha a vegyület nem oldódik a reakcióközegben.

Egy olyan (la) általános képletű vegyületet, amelyben R egy szililcsoportot jelent, egy (Ic) általános képletű vegyületből vagy egy olyan (la) általános képletű vegyületből, amelyben R jelentése hidrogénatom, egy szililezőszerrel végzett szililezés útján állíthatunk elő.

Az alkalmas szililezőszerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: N, O-bisz(trialkil-szilil)-acetamidok, például N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, N, O-bisz(trimetil-szilil) -formamid, N,O-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid, valamint szililezett karbamidszármazékok, például bisz(trimetil-szilil)-karbamid. Az alkalmas oldószerek közé a szililezőszerrel szemben inért oldószerek tartoznak, amilyenek például a következők: halogénezett szénhidrogének; nitrilek, például acetonitril; észterek, például etil-acetát; éterek, például metil-(terc-butil)-éter, tetrahidrofurán; epoxidok,

- 20 például propilén-oxid, butilén-oxid. A szililezőszert előnyösen olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely elegendő mind a 4-es helyzetű karboxilcsoport, mind pedig a 7-es helyzetű aminocsoport hozzávetőleg kvantitatív szililezésére. Azt tapasztaltuk, hogy ily módon elkerülhető a szabad aminocsoport és a formilcsoport önkondenzációja. A szililezendő kiindulási anyag egy mól mennyiségére vonatkoztatva a szililezőszert különösen előnyösen például két vagy három mól mennyiségben használjuk.

Az olyan (la) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom, meglepő módon eléggé stabil ahhoz, hogy vizes oldatból izolálni lehessen; kívánt esetben a vegyületet egy szililezőszer hozzáadásával átalakíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R egy szililcsoportot jelent. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R₄ egy szililcsoportot jelent, stabilak és kívánt esetben oldatban tovább reagáltathatók. így az (I) és az (la) általános képletű vegyületek alkalmasak az antibiotikumok előállításában történő felhasználásra, például olyan reakciókban, amelyek során a 7-es helyzetben lévő aminocsoportot acilezzük vagy a 3-as helyzetben lévő formilcsoportot egy aldehidreagenssel reagáltatjuk. Ezeket a reakciókat szokásos módon hajthatjuk végre.

Az alkalmas acilezőszerek közé tartoznak például az aktivált karbonsavak, például a savkloridok, a vegyes anhidridek vagy az aktív észterek. Az acilezést szokásos módon végezhetjük el. Az N-acilezett vegyületet szokásos módon izolálhatjuk, például úgy, hogy egy protikus oldószerrel, így egy alkhollal vagy vízzel deszililezést végzünk. Az acilezett vegyület közvetlenül ··«· »

- 21 kicsapódik, vagy egy kicsapószerrel, illetve a karboxilátsó formájában precipitálható. A vegyület a megfelelő karbonsavészter, például benzhidrilészter formájában is izolálható; az utóbbi esetben a deszililezett terméket difenil-diazo-metánnal reagáltatjuk.

Az (la) általános képletű vegyületek esetén, amelyekben R jelentése a fentiekben meghatározott, a formilcsoport, valamint az ilyen vegyület (I) általános képletű tautomer formájában lévő látens formilcsoport aldehidreagensekkel reagáltatható. A különféle kiindulási vegyületek [például az olyan (la) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom; vagy az olyan vegyület, amely tautomer egyensúlyban van egy (la) általános képletű vegyülettel, azaz az olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R₄ jelentése hidrogénatom; vagy egy olyan (la) általános képletű vegyület, amelyben R egy szililcsoportot jelent] közötti választást valamennyi esetben a reakció típusa és az adott reakciókörülmények határozzák meg.

Amennyiben egy hagyományos nitrogéntartalmú aldehidreagenst, például egy amint, hidroxil-amint, hidrazint, guanidint vagy szemikarbazidot alkalmazunk, kiindulási vegyületként felhasználhatjuk valamennyi olyan (la) általános képletű vegyületet, amelyek képletében R jelentése a fentiekben meghatározott, illetve valamennyi olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyek képletében R₃ jelentése hidrogénatom.

Ha egy olyan (la) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R₄ egy szililcsoportot jelent, a gyűrűrendszer mindkét funkciós csoportjának, azaz a 7-es helyzetben lévő ami·«· *

- 22 nocsoportnak és 4-es helyzetben lévő karboxilcsoportnak egyaránt közel kvantitatíven szililezettnek kell lennie, mivel tapasztalataink szerint a karboxilcsoport monoszililezése esetén polimerizáció és bomlás történik.

Amennyiben az aldehidreagens szililezhető csoportokat tartalmaz, az aldehidreagenst szililezett analógjának formájában is felhasználhatjuk. A megfelelő aldehidreagenssel végzett reakciót például a fentiekben a szililezéssel kapcsolatban említett oldószerekben hajthatjuk végre. Kívánt esetben egy dipoláros, aprotikus oldószer, például N, N-dimetil-formamid vagy szulfolán hozzáadásával megnövelhetjük az aldehidreagens oldékonyságát. A reakció hőmérséklete nem kritikus jellemző. A reakciót elvégezhetjük szobahőmérsékleten vagy hűtés mellett is.

A reakciótermék izolálását hagyományos módon végezhetjük, például egy protikus oldószerrel, így egy alkohollal vagy vízzel végzett deszililezés útján, vagy extrakcióval és ezt követő, vízből vagy szerves oldószer(keverék)bői történő izolálással. A termék ki is csapódhat.

Amennyiben egy olyan (I) általános képletű vegyület formilcsoportját kívánjuk reagáltatni, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom, a formilcsoport egy alkalmas oldószerben közvetlenül reagáltatható a kívánt aldehidreagenssel. Ha például egy fentiekben meghatározott nitrogéntartalmú aldehidreagenst használunk, a reagenst egyaránt alkalmazhatjuk a szabad vegyület formájában vagy a vegyület sójaként. Az alkalmas oldószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők:

víz, poláros, szerves oldószerek, például szerves amidok, keto·«··

- 23 ♦ · · · • ·* « · ·» < ···· · · • a · · * · nők, észterek, halogénezett szénhidrogének, alkoholok, szerves savak, például ecetsav. Az alkoholokat különösen előnyösen vizes keverékeik formájában használhatjuk. A reakciótermékek kicsapódhatnak, illetve hagyományos módon izolálhatok, például úgy, hogy egy kicsapószert adunk a reakciókeverékhez, vagy pedig szerves oldószeres vagy oldószerkeverékes extrakciót végzünk.

Amennyiben egy olyan (I) általános képletű vegyület formilcsoport j át kívánjuk reagáltatni, amelynek képletében jelentése hidrogénatom, az (la) általános képletű vegyület stabilitásának növelése és reaktivitásának fokozása érdekében egy savat adhatunk a reakciókeverékhez. A reakciót a fentiekben ismertetetteknek megfelelően az olyan (I) általános képletű vegyülettel képezett tautomer egyensúlyban hajthatjuk végre, amelynek képletében R]_ jelentése hidrogénatom.

A 3-as helyzetben formilcsoporttal rendelkező cefalosporinok instabil jellegét ismerve az (la) általános képletű vegyületek létképessége új, ugyanakkor rendkívül meglepő tény.

Néhány (la) általános képletű 7-acil-származék a (XV) általános képletű izomer hidroxi-laktonjának formájában ismert (a képletben Ac jelentése acilcsoport).

Kísérletek történtek ezeknek a hidroxi-laktonoknak a (XVI) általános képletű — a képletben Ac jelentése a fentiekben meghatározott, és W egy kationt jelent — izomer 7-(acil-amino)-3-formil-4-karboxilát sóvá történő átalakítására, azonban ezek a próbálkozások a labilis β-laktám gyűrű felnyílása közben bomláshoz vezettek, különösen víz jelenlétében.

- 24 ···· · ·· • · · · ··· · · ·· ·«··»· · ··· V ··

Figyelembe véve azt, hogy az amino-aldehidek rendkívül hajlamosak az önkoncenzáció útján történő polimerizálódásra (Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 7/1, 156, 403;

Beilstein, H 14, 23, 28, 30; Ε II, 22), egy (la) általános képletű vegyület létezése önmagában véve is igen meglepő.

A 3 997 528. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy, az ottani (II) általános képlettel meghatározott terjedelmes vegyületosztály részeként említés történik a (XVII) képletű vegyületről. A vegyület elkülönítése és jellemzése nem szerepel a leírásban. A vegyület előállítására megadott körülmények között a (XVII) képletű vegyület létezése erőteljesen vitatható. Ezenkívül eredménytelennek bizonyult minden olyan próbálkozás, amely egy, a CefC biotranszformációs termékeként megtervezett, a cefalosporin C-nek megfelelő, a gyűrűrendszer 3-as helyzetében szabad formilcsoporttal rendelkező (XVIII) képletű vegyület izolálására irányult [Y. Fujisawa and T. Kanzaki, J. Antibiotics, 28, 376-377; J. E. Baldwin, R.

M. Adlington, Ν. P. Crouch amd I. A. C. Pereira, Tetrahedron, (22), 4915 (1993); J. E. Baldwin, K. C. Goh and C. J.

Schofield, J. Antibiotics, 45 (8), 1378-1380 (1992)]. A várt struktúra helyett valamennyi esetben a (XIX) képletű, felnyílt gyűrűs szerkezetet izolálták.

Amint azt a fentiekben már említettük, az (I) általános képletű vegyületeket vagy az (la) általános képletű vegyületeket kiindulási anyagokként vagy köztitermékekként felhasználhatjuk a cefalosporinok előállításában. A találmány egy további tárgya egy (IA) általános képletű vegyületnek a cefalosporinok

- 25 ···· · ·· • · · · ··· · · ·· • ···· · · ··· · ·· előállítására történő felhasználására vonatkozik.

A találmánynak egy ismét további tárgya egy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek — amelynek képletében R]_ jelentése hidrogénatom —, vagy egy, az 5. igénypontban meghatározott (Ib) általános képletű vegyület — amelynek képletében R^e jelentése hidrogénatom — szabad formájának, vagy egy 3. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületnek a felhasználása a gyűrűrendszer 3-as helyzetében lévő szabad vagy látens formilcsoportnak és egy nitrogéntartalmú aldehidreagensnek a kívánt terméket eredményező reakciójában.

A találmánynak egy további tárgya egy (I) vagy egy (la) általános képletű vegyületnek egy olyan (VI) általános képletű vegyület előállításában történő felhasználására vonatkozik, amelynek képletében

R₅ és Rg jelentése azonosan vagy különbözően és egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy szerves csoport, vagy

R5 és R₆ együtt egy adott esetben szubsztituált gyűrűt képez.

A R₅ és Rg jelentésében szereplő szerves csoport például egy adott esetben szubsztituált alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport. A bármely helyzetben előforduló szubsztituensek például a következők lehetnek: halogénatom, alkoxi-, aril-oxi-csoport, egy nitrogén- vagy kéntartalmú szubsztituens vagy egy funkciós csoport, például egy alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport. Az R₅ és Rg szubsztituens egy adott esetben heteroatomokat, például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált gyűrűrendszer része is lehet.

Például az R₅ és Rg szubsztituens egyikének jelentése hid• · e · · ο ·

- 26 • ·· · · ·· ······ · • · · · · · rogénatom, és a másik jelentése

a) hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport vagy rövid szénláncú alkinilcsoport;

b) cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol az előbbi csoportok mindegyike adott esetben a következő helyettesítőkkel egyszeresen vagy többszörösen, például 1-3-szorosan szubsztituált lehet: rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitro-, hidroxi-, acil-oxi-, karboxi-, alkoxi-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkil-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, rövid szénláncú alkoxi-szulfonil-csoport, rövid szénláncú amino-alkil-amino-csoport és/vagy acil-amido-csoport;

c) -CH2R7 általános képletű csoport, amelyben R₇ jelentése

a) hidroxicsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, formil-oxi-, acetoxicsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, halogénatom, N- (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-oxi- vagy N,N-di(rövid szénláncú alkil)-karbamoil-oxi-csoport,

β) heterociklusos csoport,

γ) -S(O)_mR₉ általános képletű csoport, amelyben

Rg jelentése alifás, aralifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoport, és m értéke 0, 1 vagy 2, vagy • · · · · • · • · · · · · · • · · · · w

- 27 δ) aciklusos vagy ciklusos ammóniumcsoport.

A jelen leírásban alkalmazott rövid szénláncú kifejezés

1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos láncra vonatkozik.

Az alkalmas heterociklusos csoportok közé tartoznak például az olyan, nemkondenzált vagy kondenzált gyűrűk, amelyek valamennyi gyűrűben 4-7, például 5 vagy 6 gyűrűtagot tartalmaznak. Valamennyi gyűrű legfeljebb négy heteroatomot, például oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazhat. A heterociklusos csoport például legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet. Az alkalmas szubsztituensek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: 1-4 szénatomos alkilcsoport,

1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos trihalogén-alkil-csoport, hidroxi-, oxo-, merkapto-, amino-, karboxil-, karbamoil-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, szulfo-metil- és metoxi-karbonil-amino-csoport.

A heterociklusos csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő, adott esetben szubsztituált csoportok:

imidazolil-, diazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, tiatriazolil-, oxazolil-, oxadiazolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, triazolil-piridil-, purinil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazolil- és triazinilcsoport; ilyen például az adott esetben szubsztituált

4-hidroxi-4-oxo-2-piridil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,3-tiadiazolil-csoport. Különösen előnyösek a következő csoportok: 1,5-dihidroxi-4-oxo-2-piridil-, 5-hidroxi- 28 -l-metil-4-oxo-2-piridil-, 5-hidroxi-4-oxo-l-piridil-, 1-metil-ΙΗ-5-tetrazolil-, 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, l-(karboxi-metil) -líf-4-tetrazolil-, 6-hidroxi-2-metil-5-oxo-2H-l, 2,4-triazin-3-il-, 1,2,3-triazol-5-il- és 4-metil-5-tiazolil-csoport.

Az aciklusos ammóniumcsoportok közé tartozik például az (2-hidroxi-l-karbamoil-etil)-dimetil-ammónium-, az etil-(karbamoil-metil )-metil-ammónium- és a trimetil-ammónium-csoport.

A ciklusos ammóniumcsoportok — egyebek mellett — például a következőket foglalják magukban: adott esetben a nitrogénatomon alkil-, karbamoil-alkil-, amino-alkil- és/vagy karboxi-alkil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált pirrolidiniumcsoport;

adott esetben a nitrogénatomon alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-, karbamoil-, alkoxi-karbonil-, amino-, alkil-aminovagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált piridinium- vagy ciklopentenopiridinium-csoport.

Az az adott esetben szubsztituált gyűrűrendszer, amelynek R₅ és Rg részét képezi, egy 3-7 gyűrűtaggal, például 5 vagy 6 gyűrűtaggal rendelkező, kondenzálatlan vagy kondenzált gyűrűrendszer, amely a gyűrűk mindegyikében heteroatomokat, például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazhat. A gyűrűket adott esetben a következő szubsztituensek szubsztituálhatják: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos trihalogén-alkil-csoport, hidroxi-, oxo-, merkapto-, amino-, karboxil-, karbamoil-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, szulfo-metil- és metoxi-karbonil-amino-csoport.

A (VI) általános képletű vegyületek előállítási eljárásai

- 29 ismertek. Azonban a technika állása szerint a (VI) általános képletű vegyületek csak bonyolult védőcsoport-alkalmazásokkal és nagyszámú reakciólépésen keresztül állíthatók elő. Például a 3-vinil-cefalosporinok előállítására két, egy Wittig-reakción és egy Horner-reakción át vezető eljárás létezik.

Az első eljárásváltozat szerint egy (VII) általános képletű vegyületet vagy egy (VIII) általános képletű vegyületet — amelyek képletében

Rg egy acilcsoportot vagy egy védőcsoportot jelent;

R₁₀ jelentése aril-, előnyösen fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

Rn egy hasítható észtervédő csoportot jelent; és

Cat⁺ egy alkálifém kationját vagy egy erős szerves bázis protonált formáját jelenti — egy (IX) általános képletű aldehiddel vagy ketonnal — a képletben Rg és Rg jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatnak, és így a megfelelő 3-vinil-cefalosporint állítják elő. Az Rg és az R_T1 csoport hasítása után egy (VI) általános képletű vegyületet nyernek.

A második eljárásváltczat értelmében egy (X) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

R₁₂ jelentése acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport; és R₁₄ jelentése a fentiekben meghatározott — egy (XI) általános képletű Wittig-reagenssel vagy egy (XII) általános képletű Horner-reagenssel reagáltatnak, ahol a képletekben R₅, Rg, R₁₀ és Cat⁺ jelentése a fentiekben meghatáro- 30 zott. A védőcsoportok lehasítása után egy (VI) általános képletű vegyület nyerhető.

Az első eljárásváltozathoz képest a második eljárásváltozat, azaz a 3-formil-cefém-származék reakciója gazdaságossági szempontok alapján jobbnak tűnik; a hozamokat, az első variánsban alkalmazott (IX) általános képletű megfelelő aldehidek vagy ketonok elérhetőségét, a termékek, azaz a két eljárásváltozattal nyerhető 3-vinil-vegyületek tisztaságát vagy megfelelő Z/E tartalmát tekintve a második eljárásváltozat jobb eredményeket mutat.

Ugyanakkor azonban a technika állása szerinti második eljárásváltozat az alábbi hátrányokat mutatja.

Webber ismerteti a terc-butil-7-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-formil-3-cefém-4-karboxilát-szulfoxid foszforánokkal végzett reakcióit. Az így nyert szulfoxídot redukálni, majd kromatográfiás úton tisztítani kell. A szulfoxidnak a megfelelő 7-amino-3-vinil-3-cefém-4-karbonsavvá történő átalakításához hasítani kell az észter-védőcsoportot, továbbá le kell hasítani a fenoxi-ecetsavat. Ezt követően további kromatográfiás tisztítási lépésekre van szükség.

A 2 103 014. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés B. kísérleti részének 1 (b). példájában azt írják le, hogy a (difenil-metil)-7-{[(2-tienil)-acetil]-amino}-3-formil-3-cefém-4-karboxilát (etoxi-karbonil)-trimetilén-trifenil-foszforánnal végzett reakciója a megfelelő 3-vinil-cefalosporint eredményezi. Kromatográfiás tisztítás után a szennyezett

E-izomert nyerik, azt is csak 21 %-os kitermeléssel.

• · · • · · · β · · • · · · · · « • · · · · Λ

- 31 Α 103 264. számú európai szabadalmi bejelentés szerint benzhidril-7-[(2-[2-(formil-amino)-4-tiazolil]-2-(metoxi-imino)-acetil}-amino]-3-formil-3-cefém-4-karboxilátot egy első lépésben átalakítanak a megfelelő Δ-2-vegyületté, amelyet egy második lépésben Wittig-reakcióba visznek, és így a megfelelő 3-vinil-vegyületet állítják elő. A 3-vinil-vegyületet kromatográfiás úton tisztítani kell, a megfelelő Δ-3-szulfoxid előállításához oxidációt kell végezni, majd a kívánt Δ-3-vegyület előállításához egy redukciós lépést kell végrehajtani.

A találmány szerinti eljárás elkerüli a technika állása szerinti megoldások hibáit, illetve hátrányait, így alkalmas arra, hogy a második változatot gazdaságossá tegye.

Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy eljárás egy (VI) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R₅ és R₆ jelentése azonosan vagy különbözően és egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy szerves csoport, vagy

R₅ és Rg együtt egy adott esetben szubsztituált gyűrűt képez — előállítására, amelynek során egy (la) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

R egy szililcsoportot jelent egy (XI) általános képletű vegyülettel vagy egy (XII) általános képletű vegyülettel — amelyek képletében

R5 és Rg jelentése a fentiekben meghatározott;

R₁₀ jelentése arilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

- 32 és

Cat⁺ egy alkálifém kationját vagy egy erős szerves bázis protonált formáját jelenti — reagáltatva egy (XIII) általános képletű vegyületet — amelyben R, R₅ és Rg jelentése a fentiekben meghatározott — nyerünk, majd a (XIII) általános képletű vegyületet deszililezzük, és így egy (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő.

A Wittig- vagy a Horner-reakciót rendkívül egyszerűen végrehajthatjuk. Például egy N, O-diszililezett 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav kiindulási anyagot úgy reagáltatunk, hogy a foszforánilidént hozzáadjuk a kiindulási anyaghoz, vagy a reakciót in situ, egy (XIV) általános képletű bázisnak — amelyben R₅, Rg és R₁₀ jelentése a fentiekben meghatározott, és Hal jelentése halogenion — a kiindulási anyaghoz történő hozzáadásával végezzük, és így a megfelelő ilidet nyerjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő dialkoxi-di(aril-oxi)-foszfinil-vegyület anionját adjuk a kiindulási anyaghoz. A reakció befejeződése után a (VI) általános képletű vegyületet szokásos módon, például a szililcsoportok protikus oldószerrel, például vízzel vagy alkohollal végzett hidrolízisével izolálhatjuk. A vegyület extrakcióval, majd az izoelektromos pont körüli pH-η végzett kicsapással is kinyerhető.

A Wittig- vagy a Horner-reakció számára alkalmas oldószerek közé a szililezőszerekkel szemben inért szerves oldószerek tartoznak, amilyenk például a következők: halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid; N, N-dialkil-amidok, például

V, N-dimetil-formamid; nitrilek, például acetonitril; észterek,

- 33 például egy alkil-acetát, így etil-acetát; éterek, például tetrahidrofurán vagy metil-(terc-butil)-éter; epoxidok (amelyek egyidejűleg bázisként is funkcionálnak) , például propilén-oxid vagy butilén-oxid; valamint az előbbiek keverékei. A Wittigvagy a Horner-reakciók hőmérséklete nem kritikus jellemző. A reakciót például 0 °C körüli vagy ez alatti hőmérsékleteken végezhetjük. Az alkalmazott ilidtől függően alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleteket használhatunk.

Az ilidnek a megfelelő foszfóniumsóból in situ történő előállítása szempontjából alkalmas bázisok közé — egyebek mellett — például a következők tartoznak: epoxidok (amelyek egyidejűleg oldószerként is funkcionálnak), például propilén-oxid; vagy egy karboxilátsó egy szililezőszerrel kombinálva. A szililezőszer a reakció során képződő karbonsav szililvegyület formájában történő semlegesítésére használható. Alkalmas szililezőszer például az N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid (BSA) és az N, O-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid.

Amennyiben szililezhető csoportokat tartalmazó foszfóniumsót, foszforanilénvegyületet vagy foszfinilvegyületet (összefoglaló néven foszforvegyületet) alkalmazunk, a foszforvegyületet a Wittig- vagy a Horner-reakció előtt szililezhetjük.

Az aldehidvegyület és a foszforvegyület alkalmas sztöchiometriája a felhasznált foszforvegyület báziserősségétől függ. Az aldehidvegyületet vagy a foszforvegyületet alkalmazhatjuk feleslegben, illetve mindkettőt hozzávetőleg ekvimoláris menynyiségben használhatjuk. Amennyiben nagy báziserősségű ilideket vagy foszfinil-anionokat használunk, az ilidhez vagy a foszfi- 34 nil-anionhoz képest az (la) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazzuk.

Az (la) általános képletű vegyületek vagy a (XIII) általános képletű vegyületek a reakció körülményei között meglepően csekély hajlamot mutatnak Δ-2 vegyületek kialakítására. Amenynyiben stabilizált ilideket használunk, Δ-2 vegyületek nem vagy csak alig képződnek. A reakció során esetlegesen képződő Δ-2 vegyületek viszont a feldolgozás során eltűnnek.

A reakció során kialakuló kettős kötésre nézve a találmány szerinti eljárás nagy transz-szelektivitást mutat. Ha például egy (la) általános képletű vegyületet [(etoxi-karbonil)-métáién] -trifenil-foszforánnal reagáltatunk, meglepő módon gyakorlatilag csak a transz-vegyületet izoláljuk. Ez eltér a korábbi megfigyelésektől, amikor benzhidril-7-[(fenil-acetil)-amino]-3-formil-3-cefém-4-karboxilátot [(etoxi-karbonil)-metilén]-trifenil-foszforánnal reagáltatva olyan terméket nyertek, amely körülbelül 8-9 % clsz-izomert tartalmazott [S. C. M. Feli et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1361 (1991)].

A technika állása szerinti megoldásokhoz képest a találmány szerinti eljárás a következő előnyökkel rendelkezi: a reakció egyszerűen végrehajtható; a feldolgozás egyszerű; a Δ-2 izomerizációra nézve a rendszer nem érzékeny; a Wittig- vagy a

Horner-reakció transz-szelektív.

A következő példák a találmány részletesebb ismertetését szolgálják. A példák a találmány terjedelmét nem korlátozzák. Valamennyi hőmérsékleti érték Celsius-fok (’C) egységben van megadva, az értékek korrigálatlanok. A példákban kapott izomé• · · · ······ « • · · · * ·

- 35 rek keverékei például kromatográfiás úton elválaszthatók.

1. példa

A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin hidrokloridja (a 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav hidrokloridjának hidroxi-laktonja) (a. eljárás)

13,8 g 7-amino-3-[Z(/£)-1-propenil]-3-cefém-4-karbonsav— —hidrokloridot (7-PACA) feloldottunk 200 ml metanolban, majd a halványsárga oldatot -50 °C hőmérsékletre hűtöttük. Ezen a hőmérsékleten az oldat keverése közben közben percenként 8 liter olyan oxigént vezettünk az oldatba, amely körülbelül 2 térfogat?; ózont tartalmazott. Körülbelül 20 perc alatt az ozonolízis teljessé vált. A HPLC elemzés azt mutatta, hogy a kiindulási vegyület egy gyakorlatilag kvantitatív és egységes reakcióban átalakult a címvegyületté. Hozzávetőleg 2 perc alatt 8 liter nitrogént vezettünk át a reakciókeveréken, majd az enyhén opalizáló oldatot 1400 ml kevertetett metil-(terc-butil)-éterre öntöttük. A kicsapódott terméket nitrogénatmoszféra alatt kiszűrtük, kevés metil-(terc-butil)-éterrel és acetonitrillel mostuk, majd szárítószer felett vákuum-szárítószekrényben szárítottuk. A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H, 7íf-aceto [2,1-b] furo [3, 4-d] [1,3] tiazin hidrokloridját 95 % feletti tisztaságú (HPLC) fehér por formájában nyertük.

¹H-NMR (D₂0 + DC1) : δ 3,62 (ABq, J = 16 Hz, 2H, S-CH₂) , 5,10 (2d, J = 5 Hz, 2H, β-laktám H) , 6,20 (széles s, 1H,

O-CH-O).

- 36 2. példa

A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3ff,ΊΗ-aceto [2,1-b] furo [3,4-d][l_z3]tiazin tozilátja (a 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav tozilátjának hidroxi-laktonja) (a. eljárás) g 7-PACA-t 200 ml metanolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 9,5 g p-toluolszulfonsav—hidrát hozzáadásával oldattá alakítottuk. Az oldatot az 1. példában leírtaknak megfelelően ozonizáltuk és dolgoztuk fel. A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3tf,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazin tozilátját halványsárga por formájában nyertük.

1H-NMR	(DMSO-dg) : δ 2,35 (s,	3H, CH3), 3,7-3,9	(m, 2H,
S-CH2), 5,1-	•5,4 (m, 2H, β-laktám	H) , 6,3 (széles	d, 1H,
O-CH-O), 7,1	és 7,5 (A2B2, J = 7 Hz,	4H, Ar-H).

3. példa

A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-metoxi-l,7-dioxo-3H,ΊΗ-aceto [2 , l-b>] furo [3,4-d] [l,3]tiazin hidrokloridja (a 7-amino-3-formil-3-cefóm-4-karbonsav hidrokloridjának metoxi-laktonja) (a. eljárás)

13,8 g 7-PACA—hidrokloridot feloldottunk 250 ml metanolban, a vegyületet az 1. példában ismertetetteknek megfelelően ozonizáltuk, majd metil-(terc-butil)-éterrel precipitáltuk. A terméket kiszűrtük, még nedves, metanoltartalmú állapotában 200 ml acetonitrilben szuszpenáltuk, majd a szuszpenziót körülbelül percen keresztül kevertettük. A csapadékot, azaz a 6-amino-1,4,5a, 6-tetrahidro-3-metoxi-l, 7-dioxo-3/í, 7H-aceto [2,1-b] furo- 37 [3, 4-d][l,3]tiazin hidrokloridját kiszűrtük, majd vákuum-szárí-

tószekrényben	foszfor (V)	-oxid	felett szárítva	egy	sárgás	port
nyertünk.
1H-NMR (	DMSO-d6) : δ	3,55	(s, 3H, O-CH3),	3, 8	(ABq, J	= 4
Hz, 2H, S-CH2	), 5,3 (2d,	J = 5	Hz, 2H, β-laktám	H) ,	6,2 (s,	1H,
O-CH-O).

4. példa

A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-metoxi-l,7-dioxo-3H,7H-aceto [2 , l-b] furo [3,4-d] [l,3]tiazin hidrokloridja (a 7-amino-3-formil-3-cefóm-4-karbonsav hidrokloridjának matoxi-laktonja) (a. eljárás)

13,8 g 7-amino-3-[(Z/E)-3-acetoxi-l-propenil]-3-cefém-4-karbonsavat körülbelül 230 ml metanolban szuszpendáltunk. Hozzáadtunk 13,1 g trifenil-foszfint. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 10 ml olyan diizopropil-étert, amely körülbelül 1 g vízmentes hidrogén-kloridot tartalmazott, majd további 100 ml metanolt. A szuszpenzió oldattá alakult, amelyet ezt követően az 1. példa szerint ozonizáltunk, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben hozzávetőleg 30 perc alatt összesen körülbelül 2,4 mólekvivalens ózont vezettünk az oldatba. Az ózon maradékát nitrogénnel eltávolítottuk, majd a reakciókeveréket körülbelül 1800 ml metil-(terc-butil)-éterre öntöttük. A 6-amino-l,4,5a, 6-tetrahidro-3-metoxi-l, 7-dioxo-3íí, 77í-aceto [2, l-b] furo [3, 4-d] [1, 3] tiazin hidrokloridja kicsapódott.

Az ¹H-NMR spektrum azonos volt azzal, amelyet a 3. példában nyertünk.

• · · · · • · · · • · · · · · · ······ · • · · · · ·

- 38 5. példa

A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-metoxi-l,7-dioxo-3H,7H-aceto [2 , l-b] furo [3,4-d] [l,3]tiazin hidrokloridja (a 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav hidrokloridjának metoxi-1aktónj a) g 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H, 7H-aceto [2, 1-b] furo [3,4-d] [1,3] tiazin—hidrokloridot feloldottunk ml metanolban. Az oldathoz hozzáadtunk körülbelül 0,5 ml hidrogén-klorid-gázzal telített diizopropil-étert, majd a keveréket 10 percen keresztül kevertettük. Ezt követően a 6-amino-1,4,5a, 6-tetrahidro-3-metoxi-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3, 4-d] [1,3]tiazin hidrokloridját 50 ml acetonitril hozzáadásával precipitáltuk. Csak egyetlen 3-as helyzetű diasztereomert nyertünk.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 3,48 (s, 3H, O-CH₃), 3,73 és 3,89 (ABq, J - 18 Hz, 2H, S-CH3), 5,22 és 5,32 (ABq, J = 5 Hz, 2H, β-laktám Η), 6,17 (s, 1H, O-CH-O).

6. példa

A 6-amino-l,4,5a, 6-tetrahidro-3-Qtoxi-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin hidrokloridja (a 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav hidrokloridjának etoxi-laktonja) g 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H, 7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d] [1,3]tiazin—hidrokloridot feloldottunk ml metanolban. Az oldathoz hozzáadtunk körülbelül 2 ml hidrogén-klorid-gázzal telített diizopropil-étert, majd a keveré- 39 két 10 percen keresztül kevertettük. Ezt követően az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, a maradékhoz metil-(terc-butil)-étert adtunk, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. A csapadék a

6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-etoxi-l, 7-dioxo-3H, 7/í-aceto[2,1-b]-furo[3,4-d] [1,3]tiazin—hidroklorid 3-as helyzetű diasztereomer j einek körülbelül 9:11 arányú keveréke volt.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₅): δ 1,18 (2t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 3,37 (2q, 2H, CH₂-CH₃), 3,9 (m, 2* ABq, 2H, S-CH₂) , 5,20 (d) , illetve 5,22 (d) , valamint 5,31 (2 izokrón d) (2* ABq, J = 5 Hz, 2H, β-laktám Η), 5,21 és 6,31 (s, 1H, O-CH-O).

7. példa

A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-propoxi-l,7-dioxo-3H,ΊΗ-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin hidrokloridja (a 7-amino-3-formil-3-cöfém-4-karbonsav hidrokloridjának propoxi-lak tón j a) g 6-amino-l, 4, 5a, 6-tetrahidro-3-hidroxi-l, 7-dioxo-3.H, ΊΗ-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazin—hidrokloridot feloldottunk ml 1-propanolban. Az oldathoz hozzáadtunk körülbelül 2 ml hidrogén-klorid-gázzal telített diizopropil-étert, majd a keveréket 10 percen keresztül kevertettük. Ezt követően az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, a maradékhoz metil-(terc-butil) -étert adtunk, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. A csapadék a 6-amino-l, 4,5a, 6-tetrahidro-3-propoxi-l, 7-dioxo-3Ef, 7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazin—hidroklorid 3-as helyzetű diasztereomer j einek körülbelül 1:1 arányú keveréke volt.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,85 (2t, J - 7 Hz, 3H, CH₃),

- 40 1,6 (m, 2H, CH₂-CH₃), 3,7 (m, 2H, O-CH₂), 4,9 (m, 2χ ABq, 2H, S-CH₂), 5,20 (d) , illetve 5,21 (d) , valamint 5,31 (2 izokrón d) (2χ ABq, J = 5 Hz, 2H, β-laktám H) , 6,21 és 6,3 (s, 1H,

O-CH-O).

8. példa

A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-motoxi-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d] [l,3]tiazin tozilátja (a 7-amino-3-formil-3-cefóm-4-karbonsav tozilátjának metoxi-laktonja) g 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-metoxi-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3, 4-d] [1,3]tiazin—hidrokloridot feloldottunk ml metanolban. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 20 ml tributil-amint, majd a keveréket körülbelül 15 percen keresztül kevertettük. A csapadékot kiszűrtük, majd kevés, 0 °C hőmérsékletű metanollal mostuk. A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-metoxi-l,7-dioxo-3H, 7H-aceto[2,1-b]furo[3, 4-d] [1,3]tiazin szabad bázist egy olyan, barna por formájában nyertük, amely a 3-as helyzetű diasztereomerek közül csak egyet tartalmazott.

¹H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂) : δ 3,51 és 3,61 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 3,56 (s, 3H, CH3) , 4,91 (széles s) és 4,97 (ABq, J = 5 Hz, 2H, β-laktám H), 5,82 (s, 1H, O-CH-O).

A fentiek szerint előállított szabad bázis 1 grammját feloldottuk 10 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtuk 780 mg p-toluolszulfonsav—monohidrát 1 ml metanollal készített oldatát. Öt perc elteltével az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot dietil-éterrel kezeltük és kiszűrtük.

• · · · ·

- 41 Ily módon a 6-amino-l, 4,5a, 6-dihidro-3-metoxi-l, 7-dioxo-3H·, 7H-aceto [2, 1-b] furo [3, 4-d] [1,3] tiazin—tozilát egyik diasztereomerjének némileg színes kristályait nyertük.

^XH-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 3,48 (s, 3H, CH₃), 3,75 és

3,88 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 5,23 és 5,32 (ABq, J = 5 Hz, 2H, β-laktám H) , 6,2 (s, 1H, O-CH-O), 7,1 és 7,48 (A₂B₂, J = 8 Hz, 4H, Ar-H).

9. példa

7-Amino-3-[(fenil-imino)-metil]-3-cefém-4-karbonsav (b. eljárás)

212,8 g {(trimetil-szilil)-7-[(trimetil-szilil)-amino]-3-[(trifenil-foszfónium)-metil]-3-cefém-4-karboxilát}-jodid 460 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 106,5 ml Ν,Ο-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA) és 412 ml propilén-oxidot. Az oldatot 3 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően hozzáadtunk 119,6 g p-nitrozo-benzolt, a reakciókeveréket 16 órán keresztül -13 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd a sötét oldatot keverés közben hozzáadtuk 2400 ml -13 ’C hőmérsékletű etanolhoz. A termék kicsapódott. A keveréket 30 percen keresztül a hűtőfürdőben kevertettük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük, hideg etanollal mostuk és szárítottuk.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃ + BSA): δ 0,09 [s, 9H, N-Si(CH₃)₃],

0,25 [s, 9H, O-Si(CH₃)₃], 1,87 [d, J= 9,4 Hz, 1H, NH-SÍ(CH₃)₃], 4,04 (ABq, J= 18,5 Hz, 2H, S-CH₂), 4,87 (2d, J =

9,4 Hz, J = 5,3 Hz, 1H, β-laktám H) , 5,06 (d, J - 5,3 Hz, 1H,

- 42 • · · · · » · • « · · • · V · · · · ······ · • · · · · · β-laktám Η), 7,14-7,41 (m, 5Η, aromás Η), 8,72 (s, 1H, CH=N).

10. példa

A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H,ΊΗ-aceto[2,1-b]furo[3,4-d] [l,3]tiazin hidrokloridja (a 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav hidrokloridjának hidroxi-laktonja) (c. eljárás)

150 ml 2 M sósavoldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 5 g 7-amino-3-[(fenil-imino)-metil]-3-cefém-4-karbonsavat. A keveréket 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kevés feloldatlan kiindulási anyagot kiszűrtük. Az anilin eltávolítása érdekében a tiszta szűrletet izobutil-alkohollal többször mostuk, majd liofilizáltuk. Csillogó, halványsárga por formájában nyertük a 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-1,7-dioxo-3H, 7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d] [l,3]tiazin hidrokloridj át.

¹H-NMR (D₂0 + DC1) : δ 3,77 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂) , 5,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H, β-laktám H) , 5,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H, β-laktám H) , 6,35 (széles s, 1H, O-CH-O) .

11. példa

A 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin hidrokloridja (a 7-amino-3-formil-3-ceféni-4-karbonsav hidrokloridjának hidroxi-laktonja) (b. + c. eljárás)

26,6 g {(trimetil-szilil)-7-[(trimetil-szilil)-amino]-3-[(trifenil-foszfónium)-metil]-3-cefém-4-karboxilát}-jodid 50

- 43 ml, hexametil-diszilazánt tartalmazó metilén-dikloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 13,4 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA) és 51,5 ml propilén-oxidot. Az oldatot egy órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük.

Ezt követően hozzáadtunk 7,9 g p-nitrozo-benzolt, a keveréket 18 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a propilén-oxidot vákuum alatt kidesztilláltuk. A reakciókeveréket keverés közben 100 ml hideg 1 M sósavoldatra öntöttük. A fázisok szétválasztása után a vizes réteget az anilin eltávolítása érdekében izobutil-alkohollal többször mostuk, majd liofilizáltuk. Halványsárga por formájában nyertük a 6-amino-l, 4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H, 7H-aceto[2,1-b]furo[3, 4-d][l,3]tiazin hidrokloridját.

A reakciókeverék feldolgozása a következő módon is elvégezhető. A bepárlás után nyert maradékot 0 ’C hőmérsékleten 100 ml hideg 1 M sósavoldattal 10 percen keresztül kevertettük. A kétfázisú keveréket szűrtük. A rétegek szétválasztása után a terméket tartalmazó vizes fázist izobutil-alkohollal többször mostuk, majd vákuum alatt betöményítettük és HP20 adszorbens gyantán tisztítottuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és liofilizáltuk. Fehér por formájában nyertük a 6-amino-1,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H, 7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin hidrokloridját.

Az ¹H-NMR spektrum azonos volt azzal, amelyet az 1. példában nyertünk.

- 44 12. példa (6R-transz)-7-Amino-3-formil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (7-amino-3-fonnil-3-cefóm-4-karbonsav) (d. eljárás)

2,64 g 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H, 7/í-aceto [2,1-b] furo [3, 4-d] [ 1,3] tiazin—hidrokloridot (7-amino-3-forrni1-3-cefém-4-karbonsav—hidroklorid hidroxi-1aktont) feloldottunk 50 ml metanolban. Az oldathoz keverés és jeges hűtés mellett cseppenként hozzáadtuk 0,78 g piridin 10 ml metanollal készített oldatát. A kicsapódott terméket nitrogénatmoszféra alatt, a nedvesség kizárásával kiszűrtük, kevés metanollal mostuk, majd vákuumban, szobahőmérsékleten, szárítószer felett szárítottuk. Ennek eredményeként világosbarna por formájában nyertük a (6R-transz)-7-amino-3-formil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat.

IR (KBr): 1799 cm^-1 (β-laktám) , 1672 cm^-1 (CHO) , 1606 és

1542 cm ¹ (karboxilát) .

UV spektrum: λ^χ (vízben) = 302 nm.

13. példa (Trimetil-szilil)-7-[(trimetil-szilil)-amino]-3-formil-3-cefém-4-karboxilát (d. eljárás)

100 mg 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H, 7K-aceto [2,1-b] furo [3, 4-d] [1,3]tiazin—hidroklorid (7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav—hidroklorid hidroxi-lakton) 1 ml deuterokloroformmal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten összekevertük 0,28 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal • > ·· * «·« V · ·» ·«···· * ··· · ··

- 45 (BSA). A reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek eredményeként egy tiszta oldatot kaptunk. A reakciókeverékből (oldatból) vett mintát ''H-NMR útján vizsgáltuk.

1H-NMR:	δ 1,	40 [s,	J = 12 Hz, 1H,	NH-(TMS)2]	, 3,57 (ABq,
J = 18,3 Hz,	2H,	s-ch2)	, 4,80 (2d, J =	12 Hz, J =	5,3 Hz, 1H,
β-laktám Η) ,	4,90	(d, J	= 5,3 Hz, 1H, β-	laktám Η),	9,81 (s, 1H,

CH=0).

Az oldatot bepárolva maradékként a (trimetil-szilil)-7-[(trimetil-szilil)-amino]-3-formil-3-cefém-4-karboxilátot nyertük.

14. példa (Trimetil-szilil)-7-[(trimetil-szilil)-amino]-3-formil-3-cefém-4-karboxilát

2,28 g 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav, 50 ml metilén-diklorid, 20 ml acetonitril és 5,4 ml N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid (BSA) keverékét 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. Az így kapott halványsárga oldatot bepárolva a (trimetil-szilil)-7-[(trimetil-szilil)-amino]-3-formil-3-cefém-4-karboxilátot nyertük.

15. példa (6R-transz)-7-Amino-3-formil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav) (a. + d. eljárás)

956 g 7-amino-3-[{E/Z)-1-propenil]-3-cefém-4-karbonsav— »·«* ··· · V «» • ·#·· » * ··· « ··

- 46 —hidroklorid 7 liter metanollal készített oldatát az 1. példában ismertetetteknek megfelelően ozonizáltuk (hőmérséklet: -50 °C; 4 térfogati ózont tartalmazó oxigén; gázbevezetési sebesség: 10 liter/perc). Az ozonolizist körülbelül 4 óra elteltével leállítottuk. A reakciókeveréken körülbelül 5 perc alatt 40 liter nitrogént fúvattunk át. A reakciókeverék hőmérsékletét -35 ’C-ra emeltük, majd további hűtés nélkül, keverés közben hozzáadtunk 5,6 liter 5 tömeg%-os vizes nátrium-acetát-oldatot. A csapadékot nitrogénatmoszféra alatt, a nedvesség kizárásával azonnal kiszűrtük, kétszer 2,5 liter acetonitrillel mostuk, majd 30 °C hőmérsékletű szárítókamrában 5 órán keresztül szárítottuk. Halványsárga por formájában nyertük a (6R-transz)-7-amino-3-formil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat .

IR (KBr): 1799 cm'¹ (β-laktám) , 1672 cm^-1 (CHO), 1606 és

1542 cm'¹ (karboxilát) .

UV spektrum: λ^χ (vízben) = 302 nm.

A következő példák az (I), (la) és (II) általános képletű vegyületeknek a cefalosporinok előállításában történő felhasználására vonatkoznak.

16. példa

N-{1,4,5a,6-Tetrahidro-3-metoxi-l,7-dioxo-3H,ΊΗ-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazin-6-il}-fenil-acetamid g 6-amino-l,4,5<3,6-dihidro-3-metoxi-l,7-dioxo-3H,7íf-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazin—tozilátot feloldottunk 50 ml • · · · ·

- 47 metilén-dikloridban, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 1,85 g N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA). Harminc perc elteltével 1,4 g fenil-acetil-kloridot adtunk a keverékhez, majd a reakciókeveréket körülbelül 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően keverés közben, körülbelül 5 perc alatt, szobahőmérsékleten 2 ml metanolt adtunk a reakciókeverékhez. Az oldószert eltávolítottuk, a maradékot 50 ml metil-(terc-butil)-éterrel és 20 ml metanollal kezeltük, majd szűrtük. Ily módon színtelen por formájában az

N- {1, 4,5a, 6-tetrahidro-3-metoxi-l, 7-dioxo-3H, 7H-aceto [2, 1 -£>] fúró [3, 4-d] [1,3]tiazin-6-il}-fenil-acetamid diasztereomereinek egyikét nyertük.

¹H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): δ 3,50 és 3,60 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 3,57 (s, 3H, CH₃), 3,63 (AB, 2H, CH₂) , 5,0 (d, J = 5 Hz, 1H, β-laktám Η) , 5,80 (s, 1H, O-CH-O) , 5,94 (dd, J= 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, β-laktám Η) , 6,4 (széles d, J - 9 Hz, NH) ,

7,23-7,4 (m, 5H, Ar-H).

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 3,40 (s, 3H, CH₃), 3,49 és

3,55 (ABq, J = 13 Hz, 2H, CH₂) , 3,61 és 3,76 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 5,11 (d, J = 5 Hz, 1H, β-laktám Η) , 5,87 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H, β-laktám Η) , 6,12 (s, 1H, O-CH-O), 7,2-7,3 (m, 5H, Ar-H), 9,20 (d, J = 8 Hz, 1H, NH).

17. példa

7-Amino-3-[(fenil-imino)-metil]-3-cefém-4-karbonsav

0,50 g 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H, 7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d] [1,3]tiazin—hidroklorid 5 ml kló- 48 roformmal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 2,3 ml N, O-bisz (trimetil-szilil)-acetamidot (BSA), majd a keveréket 15 percen keresztül kevertettük. Egy tiszta oldatot nyertünk, amelyhez hozzáadtunk 0,35 ml anilint. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 30 ml hideg etanolra öntöttük. Az iminovegyület kicsapódott. A keveréket a hűtőfürdőben 30 percen keresztül kevertettük, ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, etanollal mostuk és szárítottuk.

	2Η-	NMR	(300	MHz, CDC13 + BSA): δ 1,87	[d,	J	= 9,4	Hz,	1H,
NH-	(TMS)	' 2 D	4,04	(ABq, J = 18,5 Hz, 2H, S	-CH2)	f	4, 87	(2d,	J =
9,4	Hz,	J -	5, 3	Hz, 1H, β-laktám Η), 5,06	(d,	J	-5,3	Hz,	1H,

β-laktámH), 7,14-7,41 (m, 5H, aromás Η), 8,72 (s, 1H, CH=N).

IR (KBr): 1789 cm*¹ (C=O, β-laktám).

18. példa [5aJR(5aa, 6β) ] -1,4,5a, 6-Tetrahidro-3-hidroxi-6- [ (fenil-acetil) -amino] -3H, 7H-aceto [2,1-b] furo [3,4-d] [1,3] tiazin-1,7 (4ΣΓ) -dión (a 7-[(fenil-acetil)-amino]-3-formil-3-cefém-4-karbonsav hidroxi-laktonj a}

1,39 g 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3, 4-d] [1,3]tiazin 50 ml metilén-diklorid és 10 ml acetonitril elegyével készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 2,85 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA). A keveréket 10 percen keresztül kevertettük, amelynek eredményeként egy tiszta oldatot nyertünk. Az oldathoz cseppenként hozzáadtunk 0, 6 ml fenil-acetil-kloridot, a reak• · · · · · · ······ · • · · · · ·

- 49 ciókeveréket 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,2 ml vizet. A kicsapódott acetamid—hidrokloridot elkülönítettük, majd a szűrletet vákuum alatt bepároltuk. A maradékot metil-(terc-butil)-éterrel kezeltük és szárítottuk. Ennek eredményeként halványsárga por formájában nyertük az [5aJ?(5aa, 6β) ]-1,4,5a, 6-tetrahidro-3-hidroxi-6-[ (fenil-acetil)-amino]-3H, 7H-aceto[2,1-b]furo[3, 4-d][1,3]tiazin-1,7(4H) -diont.

¹H-NMR (60 MHz, DMSO-d₆) : Ő 3,5 (s, 2H, -CH₂-CO) , 3,75

(széles s,	2H,	S-CH2), 5,1 (d,	J = 5 Hz, 1H) , 5, 9	(dd, J = 5
Hz, J = 8	Hz,	1H) , 6,25 (d, J	= 6 Hz, 1H, O-CH-O)	, 7,25-7,3
(széles s,	5H,	Ar-H), 9,2 (d, J	- 7 Hz, 1H, NH).

19. példa

Nátrium-7-[(fenil-acetil)-amino]-3-formil-3-cefóm-4-karboxilát

2,28 g 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav, 50 ml metilén-diklorid, 20 ml acetonitril és 5,4 ml N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid (BSA) keverékét 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. Az így kapott halványsárga oldathoz cseppenként hozzáadtunk 1,32 ml fenil-acetil-kloridot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 0,4 ml vízzel hidrolizáltuk. A homályos, barna oldatot addig szűrtük, amíg teljesen kitisztult, majd a metilén-dikloridot vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot meghígítottuk ml acetonitrillel, majd keverés közben hozzáadtunk 1,7 g nátrium-2-etil-hexanoátot. A keveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a kicsapódott terméket ki• ·

- 50 szűrtük. Vákuum alatti szárítás után a nátrium-7-[(fenil-acetil)-amino]-3-forrni1-3-cefém-4-karboxilátót nyertük.

¹H-NMR (60 MHz, DMSO-dg): δ 3,45 (ABq, J = 15 Hz, 2H,

-S-CH₂), 3,60 (s, 2H, -CH₂-CO) , 5,1 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5,65 (dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7,2-7,5 (széles s, 5H, Ar-H), 9,2 (d, J = 7 Hz, 1H, NH), 9,7 (s, 1H, CH=O).

20. példa

Benzhidril-7-[(fenil-acetil)-amino]-3-formil-3-cefém-4-karboxilát

2,28 g 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsavat a 19. példa szerint 5,4 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal (BSA) diszilileztünk, majd fenil-acetil-kloriddal reagáltattunk és ezt követően 0,4 ml vízzel hidrolizáltunk. A hidrolizált reakciókeverékhez 1 g aktív szenet adtunk, majd a keveréket szűrtük. A sárga szűrlethez hozzáadtunk 20 ml 10 %-os metilén-dikloridos difenil-diazo-metán-oldatot, majd a reakciókeveréket vákuum alatt 10 ml-es térfogatra töményítettük be. A bepárlási maradékból 100 ml n-hexán hozzáadására kicsapódott terméket kiszűrtük. Ennek eredményeként halványsárga termékként nyertük a benzhidril-7-[(fenil-acetil)-amino]-3-formil-3-cefém-4-karboxilátót.

¹H-NMR (60 MHz, DMSO-dg): δ 3,15 és 3,90 (ABq, J = 18 Hz,

2H,	-S-CH2-), 3,55	(s, 2H,	-CH2-CO), 4,9 (d,	J = 5, 2 Hz, 1H,
H-6)	i , 5,90 (dd, J =	5 Hz, J	= 8 Hz, 1H, H-7),	6,6 (d, J = 8 Hz,
1H,	NH), 7,0 (s, 1H,	CHPH2),	7,25 és 7,30 (2s,	15H, Ar-H), 9,62

(s, 1H, CH=O).

• · · · · • · • · · · • · · · · · · • · · · »·

- 51 21. példa

7-Amino-3-{[(amino-karbonil)-hidrazono]-metil}-3-cefém-4-karbonsav

1,3 g szemikarbazid—hidrokloridot feloldottunk 30 ml vízben, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz kis részletekben hozzáadtunk 3,0 g 6-amino-l, 4,5a, 6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3H, 7H-aceto[2,1-b]furo[3, 4-d][1,3]tiazin—hidrokloridot. A reakciókeveréket 4 órán keresztül 3-5 °C hőmérsékleten kevertettük. A csapadék formájában kivált 7-amino-3-{[(amino-karbonil)-hidrazono]-metil}-3-cefém-4-karbonsavat kiszűrtük, majd 10 ml acetonnal mostuk.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,35 (s, 1H, CH=N) , 5,31 (d,

J = 5,1 Hz, 1H, CH) , 5,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H, CH) , 4,28 és 3,84 (ABq, J = 17,9 Hz, -S-CH₂-) .

22. példa

7-Amino-3-[(metoxi-imino)-metil]-3-cefém-4-karbonsav

0,25 g O-metil-hidroxil-amin—hidroklorid 7 ml vízzel készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,79 g 6-amino-1,4,5a, 6-tetrahidro-3-hidroxi-l, 7-dioxo-37í, 7H-aceto [2,1-b] furo[3,4-d][1,3]tiazin—hidrokloridot. A reakciókeveréket 15 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kapott szuszpenziót szűrtük. A kiszűrt kristályos anyagot hideg vízzel és acetonnal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként csaknem fehér, kristályos por formájában nyertük a 7-amino-3-[(metoxi-imino)-metil]-3-cefém-4-karbonsavat.

¹H-NMR (CD3COOD + CF3COOD) : δ 3,99 (2H, -S-CH₂“) , 4,01 (s, • ·

- 52 3Η, CH₃O), 5,39 (2H, β-laktám Η), 8,67 (s, 1Η, CH=N).

IR (KBr): 1799 cm^-1 (C=0, β-laktám).

23. példa

7-Amino-3-[ (£) -2- (teirc-butoxi-karbonil) -vinilJ-3-cefém-4-karbonsav g 6-amino-l,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-l,7-dioxo-3íí,7/í-aceto[2,1-b]furo[3, 4-d] [1,3]tiazin 10 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadtunk 3,6 ml

N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA). A reakciókeveréket percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek eredményeként egy tiszta, az N, O-bisz(trimetil-szilil)-7-amino-3-formil-3-cefém-4-karboxilátot tartalmazó oldatot nyertünk.

Az oldatot lehűtöttük 0 °C-ra, majd hozzáadtunk 0,37 g lítium-acetátot és 1,5 ml N, N-dimetil-formamidot. A keveréket jéghűtés mellett 15 percen kevertettük, majd hozzáadtunk 1,42 g [(terc-butoxi-karbonil)-metilén]-trifenil-foszforánt. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük, ezt követően pedig keverés közben 30 ml etanolra öntöttük. A termék kikristályosodott. A kristályos szuszpenziót 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, szűrtük, majd a kiszűrt anyagot metanollal mostuk. Szárítás után élénk színű, kristályos por formájában és 0,76 g mennyiségben (65,4 %-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-3-[(E)-2-(terc-butoxi-karbonil)-vinil]-3-cefém-4-karbonsavat.

IR (KBr) : 1803 cm'¹ (C=O β-laktám) , 1705 cm'¹ (C=O észter) .

- 53 ¹H-NMR (90 MHz, D₂O + K₂CO₃): 1,50 [s, 9H, C(CH₃)₃], 3,61 (2H, S-CH₂), 4,82 (d, J - 4,5 Hz, 1H, β-laktám H) , 5,31 (d, J =

4,5 Hz, 1H, β-laktám H) , 5,97 (d, J= 15,0 Hz, 1H, C-CH-CO),

7,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H, CH=C-CO).

24. példa

7-Amino-3-[(£)-2-(etoxi-karbonil)-vinil]-3-cefém-4-karbonsav g 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav 10 ml propilén-oxiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 4,7 ml N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal (BSA) reagáltattuk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek eredményeként egy N,O-bisz(trimetil-szilil)-7-amino-3-formil-4-cefém-4-karbonsavat tartalmazó tiszta oldatot nyertünk. Az oldatot lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadtunk 1,45 g [(etoxi-karbonil)-metil]-trifenil-foszfónium-kloridot. A reakciókeveréket 44 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a 23. példában leírtak szerint feldolgoztuk.

Szárítás után élénk színű, kristályos por formájában és 0,90 g mennyiségben (71,7 %-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-3-[(E)-2-(etoxi-karbonil)-vinil]-3-cefém-4-karbonsavat.

	IR	(KBr): 1801 cm'1 (C=O β-laktám), 1709 cm-1 (C=0	ész-
tér)	•
	uv	(H20) : Xjnax = 316,1 nm.
	3h-	NMR (90 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD): δ 2,24 (t, J = 7,0	Hz,
3H,	ch3,	3,90 (ABq, J = 18,0 Hz, 2Η, S-CH2), 4,18 (q, J =	7,0
Hz,	2H,	O-CH2), 5,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H, β-laktám H) , 5,36	(d,
J =	5, 0	Hz, 1H, β-laktám H) , 6,30 (d, J - 16,0 Hz,	1H,

- 54 C=CH-CO), 7,80 (d, J = 16,0 Hz, 1H, CH=C-CO).

25. példa

7-Amino-3-[(£)-2-(etoxi-karbonil)-vinil]-3-cefém-4-karbonsav g 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav 10 ml propilén-oxiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 4,7 ml

N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal (BSA) reagáltattuk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek eredményeként egy N, O-bisz(trimetil-szilil)-7-amino-3-formil-4-cefém-4-karbonsavat tartalmazó tiszta oldatot nyertünk. Az oldatot lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadtunk 1,32 g [(etoxi-karbonil)-metil]-trifenil-főszforánt. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a 23. példában leírtak szerint feldolgoztuk.

IR (KBr): 1803 cm^-1 (C=O β-laktám), 1736 cm'¹ (C=O észter) .

UV (H₂O) : X_rnax = 316,1 nm.

Az ¹H-NMR, az UV és az IR spektrum azonos volt azzal, amelyet a 23. példában nyertünk.

26. példa

7-Amino-3-[(E)-2-(etoxi-karbonil)-vinil]-3-cefém-4-karbonsav

200 mg 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav 2 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 1,08 ml

N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal (BSA) reagáltattuk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek eredményeként egy V, O-bisz(trimetil-szilil)-7- 55 -amino-3-formil-4-cefém-4-karbonsavat tartalmazó tiszta oldatot nyertünk. Az oldatot lehűtöttük 0 ’C hőmérsékletre, majd cseppenként hozzáadtuk 197 mg [(etoxi-karbonil)-metil]-trifenil-foszfonát, 98 mg kálium-terc-butanolát és 2 ml tetrahidrofurán keverékét. A reakciókeveréket 18 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a 23. példában leírtak szerint feldolgoztuk. Barna por formájában és 39 mg mennyiségben (15,5 %-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-3-[(£j-2-(etoxi-karbonil)-vinil ] -3-cefém-4-karbonsavat.

Az ¹H-NMR, az UV és az IR spektrum azonos volt azzal, amelyet a 23. példában nyertünk.

27. példa

7-Amino-3-[(£)-2-(Ν,Ν-dietil-karbamoil)-vinil]-3-cefóm-4-karbonsav

300 mg 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav 3 ml propilén-oxiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 1,4 ml

N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal (BSA) reagáltattuk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek eredményeként egy N, O-bisz(trimetil-szilil)-7-amino-3-formil-4-cefém-4-karbonsavat tartalmazó tiszta oldatot nyertünk. Az oldatot lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadtunk 377 mg [(Ν,Ν-dietil-karbamoil)-metilén]-foszforánt. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd a 23. példában leírtak szerint feldolgoztuk. Világossárga por formájában és 205 mg mennyiségben (49,8 %-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-3-[(£j-2-(Ν,Ν-dietil-karbamoil)-vi- 56 nil]-3-cefém-4-karbonsavat.

IR (KBr): 1798 cm^-1 (C=0 β-laktám), 1635 cm ¹ (C=0 amid).

UV (H₂0) : Á_max = 315,7 nm.

''H-NMR (90 MHz, DMSO-d₆ + CF₃COOD) : δ 1,03-1,33 (m, 6H,

2xCH₃), 3, 60-3, 66 (m, 4H, 2*N-CH₂), 3,87 (TVBq, 2H, S-CH₂), 5,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H, β-laktám H) , 5,31 (d, J = 4,8 Hz, β-laktám

H) , 6,67 (d, J = 15,0 Hz, 1H, C=CH-CO) , 7,88 (d, J = 15,0 Hz,

1H, CH=C-CO) .

28. példa

7-Amino-3-(2-fenil-vinil)-3-cefém-4-karbonsav

300 mg 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav 3 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 1,4 ml

N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal (BSA) reagáltattuk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek eredményeként egy N, O-bisz (trimetil-szilil)-7-amino-3-formil-4-cefém-4-karbonsavat tartalmazó tiszta oldatot nyertünk. Az oldatot lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadtuk 0,53 g (fenil-metilén)-trifenil-foszforán 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a 23. példában leírtak szerint feldolgoztuk. Az izomerek keverékét nyertük (6 rész Z-izomer és 11 rész E-izomer).

29. példa {6R- [3(E)a,7β(Z)]}—7 — {[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-3-(3-etoxi-3-oxo-l-propenil)-8-oxo-5-tia-l-aza• · · · · • ·

- 57 -biciklo[3.2.0]okt-2-én-4-karbonsav [7-{[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-3-(3-etoxi-3-oxo-1-propenil)-3-cefém-4-karbonsav]

0,5 g 7-amino-3-[(£)-3-etoxi-3-oxo-l-propenil]-3-cefém-4-karbonsav és 0,67 g (merkapto-benztiazolil)-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetát] 5 ml etanollal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 0,34 g trietil-amint. A reakciókeveréket 5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, amelynek eredményeként egy tiszta oldatot nyertünk. Híg sósavoldat hozzáadásával az oldat pH-ját körülbelül 2,5-es értékre állítottuk be. Csapadék képződött. A kristályos szuszpenziót egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szűrtük, és a kiszűrt anyagot etanollal mostuk.

Szárítás után élénk színű kristályos por formájában és 0,27 g mennyiségben (33,6 i-os kitermeléssel) nyertük a 7-{[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-3-(3-etoxi-3-oxo-l-propenil)-3-cefém-4-karbonsavat.

¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d₆): δ 1,22 (t, J = 7, 0 Hz, 3H, CH₃),

3,80 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 3,87 (s, 3H, O-CH₃) , 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH₂), 5,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H, β-laktám H) ,

5,86 (dd, J - 5,8 Hz, J = 4,8 Hz, 1H, β-laktám H) , 6,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H, C=CH-CO), 7,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H, CH=C~CO), 9,70 (d, J = 8, 5 Hz, 1H) .

30. példa

7-Amino-3-{ (£) - [27- (2,2,2-trifluor-etil) -2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil}-3-cefém-4-karbonsav

- 58 126 mg 7-amíno-3-formil-3-cefém-4-karbonsav 2 ml propilén-oxiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 572 mg

N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal (BSA) reagáltattuk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek eredményeként egy N, O-bisz(trimetil-szilil)-7-amino-3-formil-4-cefém-4-karbonsavat tartalmazó tiszta oldatot nyertünk. Az oldatot lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadtunk 152 mg [N-(2,2, 2-trifluor-etil)-2-oxo-3-pirrolidinil]-trifenil-foszfónium-bromidot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd a 23. példában leírtak szerint feldolgoztuk. Szárítás után élénk színű, kristályos por formájában és 119 mg mennyiségben (57 %-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-3-{(£’)-[Ar-(2,2,2-trifluor-etil)-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil}-3-cefém-4-karbonsavat.

IR (KBr): 1791 cm^-1 (C=O β-laktám), 1692 cm ¹ (C=O amid). UV (H₂0) : λ_Ιπ3Χ = 324,3 nm.

¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d₆ + CF₃COOD) : δ 2,91-3,23 (m 2H,

C-CH₂-C-pirrolidinon), 3,47-3,58 (m, 2H, N-CH₂-pirrolidinon),

3,99 (q, J = 15 Hz, 2H, S-CH₂), 4,17 (ABq, J = 15 Hz, N-CH₂-CF₃), 5,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H, β-laktám H) , 5,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H, β-laktám H), 7,47 (t, J = 3 Hz, 1H, CH=C).

31. példa

7-Amino-3-[(E)-(N-metil-2-oxo-3-pirrolidinilidén)-metil]-3-cefóm-4-karbonsav

300 mg 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav 3 ml propilén-oxiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 1,6 ml • ·

-59N, O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal (BSA) reagáltattuk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek eredményeként egy W, O-bisz(trimetil-szilil)-7-amino-3-formil-4-cefém-4-karbonsavat tartalmazó tiszta oldatot nyertünk. Az oldatot lehűtöttük 0 ’C hőmérsékletre, majd hozzáadtunk 445 mg (2V-metil-2-oxo-3-pirrolidinil)-trifenil-foszforánt. A reakciókeveréket 15 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a 23. példában leírtak szerint feldolgoztuk. Szárítás után élénk színű por formájában és 328 mg mennyiségben (83,9 %-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-3-[(£)-(N-metil-2-oxo-3-pirrolidinilidén)-metil]-3-cefém-4-karbonsavat.

IR (KBr): 1783 cm^-1 (C=0 β-laktám).

¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d₆ + CF₃COOD) : Ő 2,88 (s, 3H, N-CH3),

2,80-3,56 (m, 4H, H-pirrolidinon), 3,95 (ABq, J = 19,3 Hz, 2H,

S-CH₂), 5,21 (d, J - 5,7 Hz, 1H, β-laktám H), 5,29 (d, J - 5,7

Hz, 1H, β-laktám H), 7,32 (t, J - 3 Hz, 1H, CH=C).

Claims (15)

1. Egy (IA) általános képletű vegyület — amelynek képletében ot) R^a jelentése hidrogénatom vagy egy szililcsoport;

R jelentése -OR általános képletű csoport, amelyben

R^e jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R^c és R^d együtt egy kötést képez; vagy

β) R^a és R^d jelentése hidrogénatom vagy egy szililcsoport;

R^b és R^c együtt egy =N-Y általános képletű iminocsoportot képez, amelyben

Y jelentése alkil-, aril- vagy heterocikluso csoport; vagy

γ) R^d jelentése hidrogénatom vagy egy szililcsoport;

R^a jelentése hidrogénatom, ha R^d hidrogénatomot jelent;

vagy

R^a jelentése hidrogénatom vagy egy szililcsoport, ha R^d egy szililcsoportot jelent; b c

R és R együtt oxocsoportot kepez — szabad formában vagy só formájában.

2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü let, amelynek képletében

X^- egy szervetlen vagy szerves sav anionját jelenti; és R]_ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.

3. Egy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyü let, amelynek képletében

R jelentése hidrogénatom vagy egy szililcsoport.

- 61

4. Egy 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyület — amelynek képletében

Y jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és

R jelentése a 3. igénypontban meghatározott — szabad formában vagy só formájában.

5. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (IA) általános képletű vegyületek a) csoportjába tartozó származékok előállítása esetén egy (III) általános képletű vegyületnek — amelyben

R₂ és R₃ jelentése azonosan vagy különbözően és egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy szerves csoport, és

X^- jelentése az (I) általános képletnél meghatározott — a gyűrűszerkezet 3-as helyzetében lévő kettős kötését hasítjuk, és kívánt esetben egy így kapott, az (IA) általános képletű vegyületek a) csoportjába tartozó származékot — amelyben R^e jelentése alkilcsoport — átalakítunk egy (Ib) általános képletű szabad bázissá — amelyben R^e jelentése alkilcsoport —, és kívánt esetben az (Ib) általános képletű szabad bázist átalakítjuk egy olyan (IA) általános képletű sóvá, amely a (III) általános képletű kiindulási vegyületben alkalmazott aniontól eltérő anionnal rendelkezik; vagy

b) az (IA) általános képletű vegyületek β) csoportjába tartozó származékok előállítása esetén egy (IV) általános kép- 62 letű vegyületet — amelyben

R egy szililcsoportot jelent,

Z jelentése P⁺(R₄)₃I~ vagy P(0)(OR₄)₂ általános képletű csoport, amelyben

R₄ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport — legalább egy erős bázissal és egy szililezőszerrel kezelünk, majd egy egy (V) általános képletű nitrozovegyülettel - amelyben Y jelentése az (IA) általános képletnél meghatározott — reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott, szabad formában lévő (IA) általános képletű vegyületet átalakítjuk az (IA) általános képletű vegyületnek egy sóformájává; vagy

c) egy, az (IA) általános képletű vegyületek a) csoportjába tartozó (Ic) általános képletű vegyület — amelyben X jelentése a fentiekben meghatározott — előállítása esetén egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R egy szililcsoportot jelent, és Y jelentése a fentiekben meghatározott — vagy egy (Ha) általános képletű vegyületet — amelyben Y jelentése a fentiekben meghatározott — legalább egy erős, vizes, szervetlen savval vagy legalábbegy erős szerves savval reagáltatunk; vagy

d) egy, az (IA) általános képletű vegyületek γ) csoportjába tartozó vegyület előállítása esetén γα) egy (Ic) általános képletű vegyületet bázissal reagáltatunk, és így egy olyan (la) általános képletű • · · « ·

- 63 vegyületet állítunk elő, amelyben R jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben az olyan (la) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, egy szililezőszerrel reagáltatjuk, amelynek eredményeként egy olyan (la) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R egy szililcsoportot jelent;

vagy γβ) egy (Ic) általános képletű vegyületet egy szililezőszerrel reagáltatunk, és így egy olyan (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R egy szililcsoportot jelent;

és kívánt esetben egy, az a)-d) eljárásváltozat szerint előállított, szabad formában lévő vegyületet átalakítunk a vegyület sóformájává, illetve egy, az a)-d) eljárásváltozat szerint előállított, sóformában lévő vegyületet átalakítunk a vegyület szabad formájává.

6. Eljárás egy (VI) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R₅ és Rg jelentése azonosan vagy különbözően és egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy szerves csoport, vagy

R₅ és R₆ együtt egy adott esetben szubsztituált gyűrűt képez előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (la) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

R egy szililcsoportot jelent — egy (XI) általános képletű vegyülettel vagy egy (XII) általános képletű vegyülettel — ···« ·

- 64 amelyek képletében

R₅ és Rg jelentése a fentiekben meghatározott;

R_lo jelentése arilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

és

Cat⁺ egy alkálifém kationját vagy egy erős szerves bázis protonált formáját jelenti — reagáltatva egy (XIII) általános képletű vegyületet - amelyben R, R₅ és Rg jelentése a fentiekben meghatározott - nyerünk, majd a (XIII) általános képletű vegyületet deszililezzük, és így egy (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő.

7. Egy 1. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületnek mint intermediernek a felhasználása a cefalosporinok előállítására.

8. A 7. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy egy 5. igénypont szerinti olyan (Ib) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R^e jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy egy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk; vagy egy 3. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet alkalmazunk; vagy egy 4. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

9. A 7. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom; vagy egy 5. igénypont szerinti olyan (Ib) általános képletű vegyületnek a szabad bázis formáját alkalmazzuk, amelynek képletében R^e jelentése hidrogénatom; vagy egy 3.

• · · « ·

- 65 igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet alkalmazunk; és a gyűrűrendszer 3-as helyzetében lévő szabad vagy látens formilcsoportot egy nitrogéntartalmú aldehidreagenssel reagálhatjuk, és így a megfelelő terméket nyerjük.

10. Eljárás egy cefalosporin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással előállítunk egy (VI) általános képletű vegyületet, majd a terméket átalakítjuk más cefalosporinokká.

11. A 6-amino-5a,6-dihidro-3-hidroxi-l,7(477)-dioxo-377, ΊΗ-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazin 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav-hidroxi-lakton és a 6-amino-5a,6-dihidro-3-alkoxi1,7 (477)-dioxo-377, 777-aceto [2, 1-b] furo [3, 4-d] [1,3] tiazin 7-amino-3-formil-3-cefém-4-karbonsav-alkoxi-laktonok savaddíciós sói.

12. Egy, a következő csoportból kiválasztott vegyület:

6-amino-5a, 6-dihidro-3-hidroxi-l, 7 (477) -dioxo-377, 777-aceto[2, 1-b]furo[3, 4-d] [1,3]tiazin—hidroklorid;

6-amino-5a, 6-dihidro-3-hidroxi-l, 7 (477) -dioxo-377, 777-aceto[2,1-b]furo[3, 4-d] [1,3]tiazin—toluolszulfonát;

6-amino-5a, 6-dihidro-3-metoxi-l, 7 (477) -dioxo-377, 777-aceto[2,1-b] furo [3, 4-d] [1,3]tiazin—hidroklorid; és

6-amino-5a, 6-dihidro-3-metoxi-l, 7 (477) -dioxo-377, 777-aceto[2,1-b]furo[3, 4-d] [1,3]tiazin—toluolszulfonát.

13. (Ic) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X^- egy szervetlen vagy szerves sav anionját jelenti.

14. (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Y jelentése adott esetben halogénatommal, amino-, dialkil-amino-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-, aril-, nitro-, alkoxi···· « ··· · · «· • ···· · · «·· · r«

- 66 -karbonil- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport; és

R jelentése hidrogénatom vagy egy szilil-védőcsoport.

15. 7-Amino-3-[(fenil-imino)-metil]-3-cefém-4-karbonsav.