FI89052C - Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint hydrat av 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboxibut-2-enoylamino/-3-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents

Description

1 89052

Menetelmä 7&-Γ m-2-(2-aminotiatsol-4-vl)-4-karboksibut-2-enoyvliamino')-3-kefem-4-karbokswlihapon kiteisen hydraatin valmistamiseksi 5 Kyseinen keksintö käsittelee stabiilia antibakteriellista lääkettä, joka sisältää 7B-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yl)-4-karboksibut-2-enoyyliamino] -3-kefem-4-karboksyylihappoa (merkitään tämän jälkeen 7432-S). Erityisemmin keksintö käsittelee mainitun yhdisteen hydraattia ja mainittujen antibakteri-10 eilisten aineiden stabiilia kapselirakennetta.

Kyseinen keksintö tarjoaa stabiilin kiteisen (di- tai tri-)-hydraatin 7432-S, oraalisen kefalosporiinin, jota voidaan käyttää esim. bakteriellisten tulehdusten hoitamiseen ja tor-15 jumiseen.

Lähtöyhdistettä 7432-S, joka on käyttökelpoinen laajan kirjonsa ja suuren tehokkuutensa johdosta Gram-positiivisia ja -negatiivisia bakteereja vastaan, kuvataan japanilaisessa 20 patenttihakemuksessa (Kokai) 60-78 987.

Gelatiinisulkeella suojatusta kapselirakenteesta kerrotaan japanilaisessa käyttömallijulkaisussa ("Utility Model") 45-20800, jossa kuvataan, miten neste täytetään ja suljetaan 25 kapseliin.

On käynyt ilmi, että lähtöyhdiste 7432-S on epästabiili jopa kiteisessä muodossa ja menettää tehoaan tai muuttaa väriään seisottuaan pitemmän aikaa. Lukuisten kokeiden jälkeen syyksi 30 osoittautui se, että yhdiste valmistettiin kuivaamalla alen netussa paineessa fosforipentoksidin avulla tavanomaisella tavalla, jolloin vedetöntä ainetta tunnetusti jäi jäljelle. Lisätutkimukset, joissa sovellettiin eräitä tavallisia stabi-lisointimenetelmiä (esim. stabilisointiaineen lisäys, vedessä 35 epästabiilien antibakteriellien aineiden kuivagranulointi, granulaattien kalvopinnoitus) eivät antaneet tyydyttävää tulosta antibakteriellisen aineen stabilisoimisesta. Tämän yhdisteen kliinistä käyttöä varten vaadittiin stabiilimpaa muotoa.

2 89052

Keksinnön mukaan kiteisellä 7432-S-hydraatilla on konstantti röntgensädediffraktiomalli ja korkea kemiallinen stabiliteetti.

5 I Hydraatti

Kyseisen keksinnön mukaisesti on yritetty löytää jokin menetelmä 7432-S:n stabiliteetin parantamiseksi ja havaittu tällöin, että kiteisellä hydraatilla, joka on valmistettu eri-10 tyisolosuhteissa, on lähes sama röntgensädedif fraktiomalli ja korkea kemiallinen stabiliteetti, joten pitempiaikainen varastointi käy mahdolliseksi. Tämä havainto on kyseisen keksinnön perustana. Tämä kiteinen hydraatti on kiteistä pulveria, jonka värisävy vaihtelee lievästi kellertävän valkoises-15 ta kalpean kellertävän valkoiseen.

Kiteiden alkuaineanalyysi osoittaa, että hydraatti sisältää 2 moolia kidevettä sekä lisäksi aina yhteen mooliin asti kidevettä riippuen olosuhteista esim. kiteyttämisen ja kuivat-20 tamisen aikana.

Vesipitoisuus määrättiin Karl-Fischer-menetelmän avulla ja se sijoittui välille 7-14 %, (erityisesti 8,7-12,5 %), mikä vastaa (di -> tri)hydraattia tai näiden sekoitusta.

25

Ilmakehäpaineen termogrammi osoittaa, että ensimmäiset ja toiset vesimolekyylit säilyvät aina noin 140 °C asteeseen mutta että kolmas vesimolekyyli häviää 30-60 °C asteessa.

30 ylläesitetyt seikat selittävät sen, että kolmas vesimolekyyli on heikosti sidoksissa kiteiseen rakenteeseen ja häviää helposti (esim. lämmön, alhaisen kosteuden tai alipaineisuuden vaikutuksesta).

35 Jokaisella kiteisellä hydraatilla tässä vesipitoisuusinter-vallissa (ts. intervallissa dihydraatista trihydraattiin) on lähes sama röntgensädediffraktiomalli kuten taulukossa 1 osoitetaan.

3 89052 T9VilukK<? 3, Röntgensädediffraktiomallia havainnoitiin seuraavin edellytyksin: Röntgensädeaaltopituus * 1,5418Ä (kupari Ka:Ni-suoda-5 tin) 40kV-20mA. Hilaväli d ilmaistaan yksiköllä Ä. suhteelli nen voimakkuus I/I0:ssa ilmaisee prosentuaalisen voimakkuuden 20,95Ä:ssa.

d I/I0 d I/I0 d I/I0 d I/I0 j 10 5,90 12 20,95 100 28,70 17 35,93 8 .

7,35 8 21,15 70 29,40 27 36,38 24 j 9,45 92 21,75 25 29,60 11 37,00 7 10,15 21 22,25 49 29,90 16 38,30 26 12,08 46 23,85 62 30,40 19 38,65 10 15 14,87 30 24,50 39 31,10 53 39,20 15 15,65 14 24,80 16 31,60 23 39,60 21 16,25 13 25,50 34 31,78 34 40,27 15 18,35 24 25,85 66 33,02 28 41,22 22 j i 18,90 71 26,60 16 33,55 23 42,55 8 ; 20 19,14 77 27,02 59 33,86 17 44,20 9 19,40 60 27,30 35 35,20 16 20,58 88 28,35 54 35,65 10 j 25 Kyseisen keksinnön mukaan sisältää kiteinen hydraatti 96-100 % (erityisesti 99,0-99,8 %) cis-geometrista isomeeriä (ts. (Z)-geometrista isomeeriä), jossa on 7-sivuketjun kak-soissidos riippumatta lähtöaineen määräsuhteesta.

30 Kyseisen keksinnön mukaan kiteisellä hydraatilla on vahva absorptionauha 1700 cm_1:ssa IR-absorptiospektrissä havainnoituna kaliumbromidilevyllä. Tätä nauhaa ei ei tavata vedettömien kiteiden tapauksessa.

4 89052

Kiteisen hydraatin valmistus kuvataan seuraavassa.

(1) Yleinen kulku 5 Kiteistä hydraattia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: lähtöaine 7432-S liuotetaan vesipitoiseen happoon ja liuoksen pH-arvoa kohotetaan (erityisesti pH-arvoon 1,5-5,0) suunnilleen huoneen lämpötilassa (erityisesti 0-70 °C) kiteiden erottamista varten. Tarvittaessa hämmennetään seosta kilo teytyksen loppuun saattamiseksi. Märät kiteet eroitetaan ja kuivataan suunnilleen huoneen lämpötilassa ja suunnilleen ilmakehän paineessa inertissä kaasussa, jonka suhteellinen kosteus ei ole alle 15 %.

15 (2) Lähtöaine Lähtöaine voi olla märkää tai vedetöntä. Se voi olla vapaa yhdiste tai suola, jossa on aminoa (esim. happoadditiosuola) tai karboksi (esim. alkalimetallisuola). Kyseisen keksinnön 20 mukainen menetelmä yhdessä esikäsittelyn kanssa (esim. puh distaminen, isomerointi cisisomeeriksi, eristäminen) käyttämällä lähtöaineena vesiliukoista suolaa (esim. alkalimetal-lisuolaa, hydrokloridia) vesipitoisen happoliuoksen saamiseksi on tässä keksinnössä käytetty valmistusmuoto.

25 (3) Happo

Vesipitoinen happoliuos 7432-S voidaan valmistaa liettämällä vapaa happo tai ammoniumsuola tai liuottamalla karboksylaat-30 tisuola lähtöaineena veteen ja lisäämällä sitten happoa. Mai nittu happo voi olla epäorgaanista happoa (esim. kloorivety-happo, rikkihappo, fosforihappo), karboksihappoa (esim. etik-kahappo, omenahappo, fumaarihappo, sitruunahappo), sulfoni-happoa (esim. metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, tolu-35 eenisulfonihappo), hapanta suolaa (esim. dimetyyliaminihydro-kloridi, 7432-S-sulfaatti) tai samankaltainen hydrofiilinen happo, joka voi hapottaa lähtöaineen vesipitoisen liuoksen. Lähinnä voidaan käyttää n. 0-20 (erityisesti 1-10) hapon moläärisiä ekvivalentteja.

5 89052 (4) Yhteisvaikutteiset liuotinaineet

Vesipitoinen liuos voi sisältää 0-70 % veteen sekoittuvaa orgaanista liuotusainetta, esim. jotain alkoholia (esim. meta-5 noli, etanoli, isopropanoli, t-butanoli, metoksietanoli), amidia (esim. dimetyyliformamidi), nitriiliä (esim. aseto-ninitriili), sulfoksidia (esim. dimetylisulfoksidi), eetteriä (esim. dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani), keto-nia (esim. asetoni, metyylietyyliketoni) tai vastaavia yh-10 teisvaikutteisina liuotinaineina.

(5) Konsentraatio Lähtöaineen konsentraatio vesipitoiseen happoliuokseen voi 15 lähinnä tapahtua välillä 2,0-15,0 % (erityisesti 3,0- 5,0 %) .

(6) Neutralisaatio 20 Emästä (kiinteä aine tai neste), joka voi neutralisoida vesipitoisen happoliuoksen etukäteen määrättyyn pH-arvoon, voidaan käyttää säätämään vesipitoinen happoliuos huoneen lämpötilassa (n. 0-70 °C, erityisesti 10-50 °C) suunnilleen iso-elektriseen pisteeseen (pH noin 1,5-5,0, erityisesti 2,0-25 3,5). Happoliuoksen voi vaihtoehtoisesti laimentaa vedellä, jotta pH-arvo nousisi riittävästi hydraatin erottamista varten. Sopiva emäs sisältää orgaanisia emäksiä (esim. trietyl-aminia) ja epäorgaanisia emäksiä (esim. ammoniumhydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, ka-30 liumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaat-ti), joista vesiliukoiset ovat yksinkertaisia käsitellä, vaikkakaan näihin ei olla rajoituttu. Veteen liukenematonta emästä (esim. anionivaihdinhartsit) voidaan myös käyttää tähän tarkoitukseen.

6 89052 7) Kristallisaatio

Kiteiden eristämistä ja kypsyttämistä varten jatketaan eristettävien kiteiden suspension hämmentämistä lähinnä 10 minuu-5 tista 50 tuntiin 0-70 °C:ssa (erityisesti 5-35 °C:ssa).

(8) Kuivaus

Kuivaus suoritetaan lähinnä miedoissa kuivausolosuhteissa 10 (esim. paikallinen kuivaus, läpivirtauskuivaus, kiertokuivaus tai leijuarinakuivaus) inertillä kaasulla (esim. ilma, typpi, hiilidioksidi) suhteellisessa kosteudessa (ei alle 15 %) suunnilleen huonelämpötilassa (esim. 0-60 °C) ilmankehäpai-neessa, joka riippuu hämmentämis- ja pulverivirtausolosuh-15 teista.

Laboratorioasteikossa on tehty seuraavat havainnot: esim. tapauksessa, missä kuivaus tapahtuu suljetussa astiassa ilmakehäpä ineessa, saavuttaa vesipitoisuus ensimmäisen kohopin-20 ta-arvon, mikä vastaa dihydraattia ilmassa, jonka suhteelli nen kosteus on 15-50 % (erityisesti 20-30 %) 25-60 °C:ssa 1-8 tunnin aikana, ja toisen kohopinta-arvon, joka vastaa trihy-draattia ilmassa, jonka suhteellinen kosteus on 45 % tai enemmän (erityisesti 50-80 %) 25-60 °C:ssa (erityisesti 10-25 25 °C) 1-8 tunnin aikana.

Tapauksessa, jossa käytetään läpivirtaus- tai kiertokuivaus-ta, saadaan tuote, joka vastaa dihydraattia pääasiallisena ainesosanaan. Tämä riippuu hämmentämis- ja pulverivirtaus-30 olosuhteista, esim. lämpövirtauskuivaus ilmassa, jonka suh teellinen kosteus on 15-60 % lämpötilassa 25-40 °C kääntöpis-teeseen saakka aikaan nähden kontra poistoilman lämpökäyrä tai aika kontra poistoilman kosteuskäyrä (n. 2-10 tuntia, kun lähtöaine sisältää 30-60 % vettä).

35

Tapauksessa, jossa käytetään leijuarinakuivausta, saadaan - riippuen ilmavirtausolosuhteista, esim. kuivaus ilmassa, jonka suhteellinen kosteus on 50-60 % lämpötilassa 10-35 °C (erityisesti 20-32 °C), kunnes saavutetaan ensimmäinen kään- η 89052 nepiste aikaan nähden kontra poistoilmalämpö tai aika kontra poistoillaan kosteuden kosteuskäyrä (n. l tunti, kun lähtöaine sisältää 30-60 % vettä) - tuote, joka vastaa trihydraattia, ja vastaavasti, kunnes saavutetaan samojen käyrien toinen 5 käännepiste (n. 1,5 tuntia, kun lähtömateriaali sisältää 30-60 % vettä), tuote, joka vastaa dihydraattia pääainesosa-naan. Laajemmassa tuotannossa voidaan soveltaa mielellään kiertokuivausta, läpivirtauskuivausta ja leijuarinakuivausta.

10 Tyypillisessä leijuarinakuivaustapauksessa saadaan - riippuen ilman virtausnopeudesta per painoyksikkö märkiä kiteitä, tai muista olosuhteista - ilmakuivauksella, jossa suhteellinen kosteus on 20-80 % (erityisesti 50-60 %) 10-60 °C:ssa (erityisesti 20-30 °C:ssa) ensimmäiseen käännepisteeseen saakka 15 aikaan nähden kontra poistoilman lämpö tai aika kontra poistoillaan kosteuskäyrä (n. 1-5 tuntia, kun lähtömateriaali sisältää 30-60 % vettä) - kiteistä trihydraattia ja vastaavasti toiseen käännepisteeseen (n. 3-7 tuntia, kun lähtöaine sisältää 30-60 % vettä ) kiteistä dihydraattia pääainesosana.

20

Kuivaus korkeammassa lämpötilassa kuin n. 60 °C, kun mukana on jokin kuivausaine, alipaineessa tai muissa vastaavissa vaikeissa olosuhteissa, alentaa kideveden vähempään kuin 2, mikä tekee tuotteesta epästabiilin (esim. kuivaus alle 0,01 25 mmHg kalsiumkloridilla 25-28 °C:ssa alentaa vesipitoisuutta määrään 1,5-4,8 % kolmessa tunnissa; kuivaus kiertävässä kuivassa typessä 25 °C-lämpötilassa laskee 30 minuutissa vesipitoisuuden 1,08 prosenttiin).

.30 Kyseisen keksinnön mukaisen kiteisen hydraatin stabiliteetti varmistettiin kiihdytystestillä, joka näyttää 97,8 % tehon säilymisen kuukauden kuluttua verrattuna vedettömän aineen .. . arvoon (73,6 %).

35 Tässä keksinnössä esitetyn kiteisen hydraatin farmakologisesti tehokasta määrää voidaan käyttää oraalisessa rakennemuo-dossa (erityisesti kapselit, granulaatit, tabletit) bakte-riellisten tulehdusten ehkäisyyn tai hoitoon. Kiteistä hyd- β 89052 raatia voidaan vaihtoehtoisesti varastoida myöhempää lisäkä-sittelyä varten.

Seuraavat esimerkit ja kokeet valaisevat kyseistä keksintöä. 5 Niitä ei kuitenkaan pidä ymmärtää kyseisen keksinnön laajuut ta rajoittavina. Vesipitoisuus määrättiin Karl-Fischer-mene-telmän avulla.

I Hydraatti 10

Esimerkki 1

Raaka 7432-S-liuos (25 g) 6N kloorivetyhapossa (75 ml) sai seistä 1 tunnin ajan 15-20 °C:ssa hydrokloridin erottamista 15 varten. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin ase-toninitriilillä (75 ml), joka sisälsi 1 pisaran konsentroitua kloorivetyhappoa ja kuivattiin, mikä antoi tulokseksi kiteisen 7432-S-hydrokloridimonohydraatin (18 g).

20 Tämä monohydraattiliuos (1,0 g) 3N hiilivetyhapossa (4 ml) tarkennettiin arvoon pH 1,5 lisäämällä vettä (30 ml) ja emästä ja hämmennettiin 2,5 tunnin ajan 25-45 °C:ssa. Separoitavat kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiteet kuivattiin kiertokuivauksella 5 tunnin ajan 25 10 °C:ssa, mikä antoi tulokseksi kiteisen 7432-S-hydraatin (0,7 g), jonka vesipitoisuus oli 10,2 %. Geometristen isome-rien suhde (cis/trans) =98,8 : 0,2.

Esimerkki 2 30

Raaka kiteinen 7432-S (1,17 g) lietettiin t-butanoli- (3 ml) ja asetonitriili (3 ml)-seoksessa. Tähän suspensioon lisättiin 35 % kloorivetyhappoa (1 ml; 5 mooliekvivalenttia) niin että saatiin liuos. Tämä liuos laimennettiin sekoittamalla 35 t-butanolia (3 ml), asetoninitriiliä (9 ml) ja vettä (5 ml), tarkennettiin arvoon pH 2,3 trietylamiinilla ja hämmennettiin 3 tuntia 30-35 °C:ssa. Separoitavat kiteet otettiin talteen, pestiin asetoninitriilin, t-butanolin ja veden sekoituksella (2:1:1; 5 ml) ja vedellä (10 ml) ja kuivattiin läpi- 9 89052 virtauskuivauksella 2 tunnin ajan 25-30 °C:ssa, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraatin (1,06 g), jonka vesipitoisuus oli 8,75 %. Geometristen isomerien suhde oli (cis/trans) 99,2 : 0,8.

5

Esimerkki 3

Raakaan kiteiseen 7432-S-suspensioon (1,0 g) vesi- (8 ml) ja asetoninitriili- (1 ml) seoksessa lisättiin natriumvetykar-10 bonaattia (0,41 g; 2 mooliekvivalenttia), mikä antoi tulokseksi kirkkaan liuoksen. Tämä liuos laimennettiin metanolilla (6 ml), käsiteltiin aktiivisella hiilellä (0,1 g), hämmennettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia ja suodatettiin aktiivisen hiilen poistamista varten. Suodate hapotettiin 6N kloo-15 rivetyhapolla (1,62 ml; 4,5 mooliekvivalenttia) ja kaadettiin vesi- (3,4 ml) ja asetoninitriili- (5 ml) seokseen. Seos tarkennettiin 30 % kaliumkarbonaatilla arvoon pH 2,3, hämmennettiin tunnin ajan 40 °C:ssa ja 1,5 tunnin ajan 20-25 °C:ssa.

20 Separoitavat kiteet otettiin talteen, pestiin seoksella me-tanolia asetoninitriiliä ja vettä (1:1:2; 5 ml), vettä (20 ml) ja metanolia (5 ml) vuoronperään ja kuivattiin läpivir-tauskuivauksella 20-25 °C:ssa 1,5 tunnin ajan, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraatin (0,876 g), jonka vesipitoisuus 25 oli 9,35 %. Geometristen isomerien suhde (cis/trans) oli 99,6 : 0,4.

Esimerkki 4 30 Natriumvetykarbonaattiliuokseen (1,848 g; 3 mooliekvivalenttia) vedessä (42 ml) lisättiin raaka kiteinen 7432-S (4,66 g). Liuosta käsiteltiin asetoninitriilillä (19 ml), aktiivisella aluminiumoksidilla (2,34 g) ja aktiivisella hiilellä (0,466 g), hämmennettiin 15-20 °C:ssa 30 minuuttia ja suoda-35 tettiin aktiivisen hiilen ja aluminiumoksidin poistamiseksi.

Suodate kaadettiin seokseen asetoninitriiliä (37 ml), 62 % rikkihappoa (3,95 g) ja vettä (28 ml). Seos laimennettiin vesipitoisella 30 % kaliumkarbonaatilla (jotta pH-arvoksi saatiin 3,0), 20-25 °C:ssa, ja hämmennettiin 30 minuutin ajan ίο 8 9052 samassa lämpötilassa. Separoitavat kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin kiertokuivauksella 20-25 °C:ssa 2-3 tunnin ajan, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraatin (4,384 g), jonka vesipitoisuus oli 12,2 %. Geometristen 5 isomerien suhde (cis/trans) oli 99,6 : 0,4

Samankaltaisissa olosuhteissa käsiteltiin 7432-S-liuos (1,0 g) vesipitoisessa natriumvetykarbonaatissa (12 ml) aktiivisella aluminiumoksidilla ja aktiivisella hiilellä. 10 Liuos laimennettiin ja hapotettiin liuosaineella (vesi, isopropanoli tai asetoninitriili; (6ml) ja 85 % fosforihapol-la (8 mooliekvivalenttia) vuoronperään, minkä jälkeen pH tarkennettiin arvoon 3,0 vesipitoisella 30 % kaliumkarbonaatilla 20-25 °C:ssa ja hämmennettiin samassa lämpötilassa 30 min. 15 Separoitavat kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin läpivirtauskuivauksella 20-25 °C:ssa 2-3 tunnin ajan, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraatin (n. 0,90 g), jonka vesipitoisuus oli 11,0 %. Geometristen isomerien suhde (cis/trans) oli 99,2 -> 99,7 / 0,8 -> 0,3.

20

Samoin edellytyksin mutta korvaamalla fosforihappo metanisul-fonihapolla (4 mooliekvivalenttia) muodostui kiteinen hyd-raatti (0,879 g). Vesipitoisuus: 11,4 %. Geometristen isomerien suhde (cis/trans) = 99,6 / 0,4.

25

Esimerkki 5

Raakaan kiteiseen 7432-S-suspensioon (2 g) dimetoksietaanin (18 ml) ja etanolin (2,0 ml) seoksessa lisättiin 6N kloorive-30 tyhappoa (0,89 ml ; 1,3 mooliekvivalenttia) 2-5 °C:ssa ja seosta hämmennettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Separoitavat hydrokloridikiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin seoksella (10 ml) dimetoksietaania ja etanolia (9:1) ja asetoninitriilillä (10 ml) ja kuivattiin 25-30 °C:ssa, mikä 35 antoi tulokseksi hydrokloridia (1,878 g).

Tämä hydrokloridisuspensio (1,0 g) metanolin (6 ml) ja veden (5 ml) seoksessa liuotettiin lisäämällä natriumvetykarbonaat-tia (0,61 g; 3 mooliekvivalenttia), niin että saatiin liuos.

11 89052 Tähän liuokseen lisättiin aktiivista hiiltä (0,1 g), koko seosta hämmennettiin 25-30 °C:ssa 10 minuuttia ja suodatettiin aktiivisen hiilen poistamiseksi. Suodate kaadettiin seokseen 35 % kloorivetyhappoa (1,01 ml; 4 mooliekvivalent-5 tia), vettä (3 ml) ja asetoninitriiliä (6 ml), sen pH-arvo tarkennettiin arvoon 3,0 vesipitoisella 30 % kaliumkarbonaatilla ja koko seosta hämmennettiin 25-30 °C:ssa 30 minuuttia ja 5-7 °C;ssa 1 tunnin ajan. Separoitavat kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla (5 ml) ja vedellä 10 (10 ml) vuoronperään ja kuivattiin läpivirtauskuivauksella 20-25 °C:ssa 2 tuntia, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraa-tin (0,82 g), jonka vesipitoisuus oli 10,6 %. Geometristen isomerien suhde (cis/trans) oli 99,5 : 0,5.

15 Esimerkki 6

Natriumvetykarbonaattiliuokseen (1,3 g; 2,2 mooliekvivalent-tia vedessä (18 ml) lisättiin raakaa kiteistä 7432-S (3,0 g). Liuosta käsiteltiin aktiivisella aluminiumoksidilla (1,5 g) 20 ja aktiivisella hiilellä (0,3 g), hämmennettiin 20-25 °C:ssa 30 minuuttia ja suodatettiin aktiivisen hiilen ja aluminium-oksidin poistamiseksi. Suodate kaadettiin seokseen omenahap-poa (10 mooliekvivalenttia), (17 ml) ja asetoninitriiliä (36 ml). Seos neutralisoitiin vesipitoisella 30 % kaliumkarbonaa- ••25 tiliä 20-25 °C:ssa, jotta pH-arvoksi saatiin 3,0, ja hämmennettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Separoitavat kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin kiertokui-vauksella 20-30 °C:ssa 2 tunnin ajan, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraatin (2,665 g), jonka vesipitoisuus oli 11,7 %.

. 30 Geometristen isomerien suhde (cis/trans) oli 99,1 : 0,9.

Samoin edellytyksin mutta korvaamalla omenahappo fumarihapol-la (10 mooliekvivalenttia) muodostui kiteistä hydraattia, jonka vesipitoisuus oli 10,1 %.

. 35

Samankaltaisesti käsiteltiin 7432-S-liuosta (1,0 g) vesipitoisessa natriumvetykarbonaatissa aktiivisella aluminiumoksidilla ja aktiivisella hiilellä. Liuos sekoitettiin liuokseen muurahaishappoa (4 mooliekvivalenttia) vesipitoisessa aseto- 12 89052 ninitriilissä. Seosta käsiteltiin kuten edellä ja tulokseksi saatiin kiteinen hydraatti (0,925 g), jonka vesipitoisuus oli 12.7 %. Geometristen isomerien suhde (cis/trans) oli 99.8 : 0,2. Mainittua määrää muurahaishappoa voidaan lisätä 5 75 mooliekvivalenttiin, jolloin saadaan sama kiteinen hyd raatti .

Esimerkki 7 10 7432-S-hydraattinäyte (1 g), joka oli valmistettu esimerkissä 3 esitetyn menetelmän mukaan, sijoitettiin tiiviisti suljettuun astiaan, jonka suhteellinen kosteus oli 0 %, 12 %, 20 %, 44 %, 57 % tai 75 % (saatu valitsemalla sopiva märkä-kuivauskeino), ja pidettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa. 15 Sen jälkeen määrättiin Karl-Fischer-menetelmällä jokaiselle näytteelle vesipitoisuus, mikä antoi tulokseksi arvot 1,05 %, 5,83 %, 8,54 %, 11,21 *, 12,19 % tai 12,21 %.

Arvot osoittavat, että pääkomponentit ovat dihydraatti (arvi-20 oitu vesipitoisuus 8,07 %), kun suhteellinen kosteus on 20 % ja trihydraatti, kun suhteellinen kosteus on yli 44 %. Kun tätä kuivausta jatkettiin vielä 30 tuntia, väheni vesipitoisuus 6-30 tunnin aikana vähemmän kuin 0,2 % tapauksessa, jossa suhteellinen kosteus oli yli 20 %.

25

Esimerkki 8 7432-S-näyte (1 g), joka oli valmistettu esimerkissä 3 esitetyn menetelmän mukaan, sijoitettiin tiiviisti suljettuun 30 astiaan, jonka suhteellinen kosteus oli 20 %, 44 %, 57 % tai 75 % (saatu valitsemalla sopiva märkäkuivauskeino) ja pidettiin 40 °C:ssa kuukauden ajan. Sen jälkeen määrättiin Karl-Fischer-menetelmällä jokaiselle näytteelle vesipitoisuus, mikä antoi tulokseksi arvot 7,92 %, 10,69 %, 11,73 % tai 35 12,4 %. Vesipitoisuus pieneni aikavälillä 30 tunnista yhteen kuukauteen vähemmän kuin 0,5 %, mikä osoittaa stabiilia vesi-pitoisuutta.

13 89052

Hvdraattien säilvtvskokeet KQP l 5 Edellä mainitun näytteen 7432-S an-, mono-, di- ja trihy-draattia säilytettiin 1 kk ajan ja sen jälkeen määritettiin jäljellä oleva 7432-S-määrä. Tulokset käyvät ilmi oheisesta taulukosta 2.

10 TauluKKP 2 7432-S Anhydraatti Mono- Dihydraatti Tri- ji hydraatti hydraatti |j - ...... .... \: Jäljellä 1 ! kk säily- !> 15 tyksen < 85 % 93 % 98 % 97 % j jälkeen___ !

Claims (2)

14 89052 Patenttivaatimus