SU1560057A3

SU1560057A3 - Способ получени кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7 @ -/(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноиламино/-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Info

Publication number: SU1560057A3
Application number: SU874202961A
Authority: SU
Inventors: Хамасима Есио; Минами Киодзи; Кавата Киозо; Сакамото Теруо; Такеда Тоехико; Сузуки Юсуке; Тудзикава Масанори
Original assignee: Сионоги Энд Ко., Лтд (Фирма)
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-07-01
Publication date: 1990-04-23
Also published as: PH24474A; JPH0717651B2; JPS6372691A

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7β -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, котора вл етс бактерицидным препаратом. Цель изобретени - разработка способа получени соединений, обладающих повышенной стабильностью к действию влаги и света при хранении. Получение целевых продуктов, имеющих определенную рентгеновскую дифракционную решетку, сн тую на медном излучении с никелевым фильтром (CU:NI) при длине волны γ 1,5405, в которой D - межплоскостное рассто ние в Ангстремах и относительна интенсивность 1/1₀ выражает процент интенсивности при 20,95 А ведут путем повышени PH водного раствора, содержащего 2,69-9,21% 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноил-амино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, до 1,5-3,5 добавлением триэтиламина, гидроокиси аммони , карбоната натри , карбоната кали , бикарбоната натри или бикарбоната кали или разбавлением водой. Образующийс раствор выдерживают дл вызревани кристаллов при 2-45°С в течение 30 мин - 24 ч. Полученные мокрые кристаллы подвергают сушке с помощью воздуха или азота при относительной влажности 40-75% при 10-40°С в течение периода времени 0,5 ч - 1 мес. 4 табл.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых кристаллических форм цефалоспоринового антибиотика, а . женно кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7 ft- C(Z)- -2-(2- минотиазол 4-ил)-4-карбоксибут-2-еноиламино -3-песЬем-4-карбоно- вой кислоты.

7 |у- (Z) -2- (2-аминотиа зол-4-ил) -4- карбоксибут-2-еноиламино -3-ие ем-4- карбонова кислота (соединение 7432-S) вл етс бактерицидным препа см

ратом широкого спектра действи , про вл ющим активность как против грам- положительных, так и против грамотри- цательных микроорганизмов.

Цель изобретени - получение новых кристаллических форм цефалоспориново- го антибиотика, обладающих повышенной стабильностью к действию влаги и света при хранении.

Характеристики кристаллического гидрата, получаемого по предлагаемому способу.

Данный кристаллический гидрат представл ет собой микрокристаллический порошок, имеющий слабое от желтовато- белого до палевого окрашивание.

Элементный анализ кристаллов показывает , что гидрат содержит 2 моль кристаллизационной воды с добавлени- ем до 1 моль добавочной кристаллизационной воды в зависимости от условий, при которых провод т кристаллизацию и высушивание.

Содержание воды определенное по методу Карла-Шифера, находитс в пределах 7-14% (особенно 8,7-12,5%),, т.е в пределах от дигидрата до тригидрата или их смеси.

Термограмма при атмосферном давле- нии показывает, что одна и две молекулы воды сохран ютс примерно до , однако треть молекула воды утрачиваетс при температуре 30-60 С.

Приведенные выше факты объ сн ют про вление того, что треть молекула воды в кристаллизационной структуре удерживаетс менее прочно и легко тер етс (при воздействи х, например, нагревани , незначительной влажности или пониженного давлени ).

Как показано в табл. 1, каждый кристаллический гидрат, имеющий вла- госодержание в указанных выше пределах (т.е.,. в пределах от дигидрата до тригидрата), имеет почти ту же рентгеновскую дифракционную решетку. Рентгеновскую дифракционную решетку наблюдают при следующих услови х: рентгеновское излучение - длина волны Л 1,5405А, фильтр (Cu-rK Ni) 40 kV - 20 mA. Шаг решетки d выражен в ангстремах. Относительна интенсивность 1/10 показывает процент интен

сивности при 20,95 А.

Кристаллический гидрат по препла гаемому способу содержит 96-100% (особенно 99,0-99,8%} геометрического цис-изомера (т.е., (г)-геометрическо .

. Q

jc

п

5

50 35

55

го изомера) при двойной св зи 7-иепи независимо от их отношени в исходном материале.

Общий способ получени Кристаллического гидрата.

Кристаллический гидрат можно приготовить по следующему способу. Исходный 7432-S раствор ют в водном растворе кислоты и повышают рН раствора (в пределах 1 ,5-3,5) при температуре 2-45 С дл отделени кристаллов. Ес- ли необходимо, смесь перемешивают до завершени кристаллизации. Влажные кристаллы отдел ют и высушивают приблизительно при комнатной темпера™- ре, примерно при атмосферном давлении в среде инертного газа и при относительной влажности не ниже 15%.

Исходный материал может быть влажным или безводным. Он может быть сое- динением в свободном виде или в виде соли при аминогруппе, полученной присоединением кислоты, или при карбок- сигруппе, образованной щелочным металлом .

Высушивание целесообразно прово- -дить при м гких услови х (например, стационарных, в потоке, при циркул ции , в кип щем слое), в среде инертного газа (напримес, воздуха или азота ) при относительной влажности не менее 35%, температуре JO-40 С при атмосферном давлении, в зависимости от перемешивани или условий перемещени порошка в потоке.

Высушивание провод т до тех пор, пока перва точка перегиба на кривой зависимости времени о т температуры выход щего воздуха или на кривой зависимости времени от влагосодержани выход щего воздуха (от 1 до 5ч, если исходный материал содержит 30-60% воды) не отметит получени кристаллического тригидрата. Высушивание продолжают также до тех пор, пока втора точка перегиба (от 3 до 7 ч, если исходный материал содержит 30-60% воды) не покажет наличи кристаллического дигидрата как основного компонента.

В примерах получени гидратов содержание воды определ ют по способу Карла--Фишера.

Пример 1. Раствор 25 г неочищенного 7432-S в 75 мл 6 н. хлористоводородной кислоты оставл ют, на 1 ч при 15-20°С дл отделени гидрохлорида . Кристаллы собирают сЬильтро- ванием, пром ывают 75 мл ацетонитвила , содержащего 1 каплю концентрированной хлористоводородной кислоты, и высушивают, что дает 18 г кристаллического 7432-S гидрохлорида монигидч рата.

Раствор J г этого моногидрата в

4мл 3 н. хлористоводородной кислоты довод т до рН 1,5 добавлением 30 мл воды и перемешивают 2,5 ч при температуре 25-45 С. Выпавшие в осадок кристаллы собирают Фильтрованием и промывают водой. Кристаллы высушивают в циркул ционной сушилке при 10 С

5ч s что дает 0,7 г кристаллического гидрата 7432-S с 1О,2%-ным влагосо- держанием. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) « 98,8:0,2.

Пример 2. 1,17 г неочищенного кристаллического 7432-S суспендируют в смеси 3 мл трет-бутанола с 3 мл аиетонитрила. К этой суспензии добавл ют 1 мл 35%-ной хлористоводородной кислоты (5 моль), что приводит к раствору. Этот раствор разбавл ют смесью 3 мл трет-бутанола, 9 мл аиетонитрила и 5 мл воды, довод т до рН 2,3 три тиламином и перемешивают 3 ч при г е;-.пэра ту ре 30-35°С. Выпавшие в осадок кристаллы собирают, промывают смесью алетонитрила, трет-бутанола и воды (2:1:1,5 мл) и 1 0 мл воды и высушгоают в сушилке с проход щим по- токок воздуха при температуре 25- 30°С 2 ч, что дает 1 ,06 г кристаллического гидрата, содержащего 8,75% воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,2:0,8.

Пример З.К суспензии 1,0 г неочищенного кристаллического 7432-S в смеси 8 мл воды и 1 млiацетонитри- ла добавл ют 0,41 г бикарбоната натри (2 моль), что приводит к прозрачному раствору. Этот раствор разбавл ют 6 мл метанола, обрабатывают 0,1 г активированного угл , перемешивают при комнатной температуре 10 мин и отфильтровывают активированный уголь. Фильтрат подкисл ют 1,62 мл 6 н. хлористоводородной кислоты (4,5 моль) и выливают в смесь 3,4 мл воды с ч5 мл ацеТонитрила. Смесь довод т до рН 2,3 посредством 30%-ного раствора карбоната кали , перемешивают 1 ч при 40 Г и 1,5 ч при температуре 20-25и. Выпавшие кристаллы собирают, последовательно промывают 5 мл смеси метанола, ацетонитрила и воды (1:1:2), 20 мл воды и 5 мл метанола и высушивают в

0

сушилке с проход ч;и потоком при температуре 20-25°С в течение 1,5 ч, что дает 0,876 г кристаллегод рата с влагосодержанием 9,33%. Отношение геометрических изомеров (иис/транс) 99,6:0,4.

Пример 4.К раствору ,848 г бикарбоната натри (3 коль) в 42 MI воды добавл ют 4,66 г неочищенного кристаллического 7432-S. Раствор обрабатывают 19 мл ацетонитрила,. 2,34 г активированной окиси алюмини и 0,466 г активированного угл , переме5 шивают при 15-20 Г 30 мин и фильтруют дл удалени активированного угл и окиси алюмини . Фильтрат выливают в смесь 37 мл ацетонитрила с 3,95 г 62%-ной серной кислоты и 28 мл води.1.

0 Смесь разбавл ют 30%-ным водным раствором карбоната кали при 20-25°CS чтобы довести значение показател рН до 3,0, и перемешивают 30 мин при той же температуре. Отделившиес кристал5 лы собирают фильтрованием и высушивают путем циркул ционного высушивани при 20-25°С за 2-3 ч, что дает 4,384 г кристаллогидрата, содержащего 12,2% воды. Отношение геометрических нзоме0 РОВ (цис/транс) 99,6:0,4.

При аналогичном условии раствор 1,0 г 7432-S в 12 мл водного раствора бикарбоната натри обрабатывают активированной окисью алюмини и активированным углем. Раствор разбавл ют 6 мл растворител (вода, изопропанол или аиетонитрил) и подкисл ют 85%-ног фосфорной кислотой (8 моль) последовательно , затем довод т рН до 3,0

Q 80%-ным раствором карбоната калик при 20-25 С. и перемешивают при той же температуре 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и высушивают в потоке при 20-25 С 2с 3 ч, что дает около 0,90 г кристаллогидрата , содержащего 11,0% воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,2-99,7:0,8-0,3. При тех же услови х, однако, при

Q замене фосфорной кислоты метансульфо- кислотой (4 моль) получают 0,879 г кристаллогидрата. Содержание воды llsЈ%. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,6:0,4.

Пример 5. К суспензии 2,0 г неочищенного кристаллического 7432-S в 1В мл дихлорэтана и 2 мл этанола добавл ют 0,89 мл 6 н.хлористоводородной кислоты (1,3 копь) при 2-5°С и

5

перемешивают смесь при той же температуре 2 ч. Выпавние в осадок кристаллы гидрохлорида собирают фильтрованием , промывают смесью 10 мл диме- токсиэтана и этанола (9:1), а также 10 мл ацетонитрила и высушивают при 25- 30 С 2 ч, что дает 1,878г гидрохлорида.

Суспензию 1,0 г этого гидрохлорида в смеси 6 мл метанола и 5 мл воды раствор ют добавлением 0,61 г бикарбоната натри (Змоль), что приводит к раствору,

К этому раствору добавл ют г активированного угл , перемешивают при 25-30 С 10 мин и Фильтруют дл удалени активированного угл . т ильт- рат выливают в смесь 1 ,01 мл 35%-ной хлористоводородной кислоты (А моль), 3 мл воды и 6 мл анетонитрила, довод т рН этой смеси до 3,0 30%-ным водным раствором карбоната кали и перемешивают при 25-30°С 30 мин и при 5-7°С 1 ч.

Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают 5 мл этанола и 10 мл воды последовательно и высушивают в проход щем потоке ри 20-25°С 2 ч, что дает 0,8 г кристаллогидрата , содержащего 10,6% воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) - 99,5:0,5.

Пример 6. К раствору 1,3 г бикарбоната натри (2,2 моль) в 18мл воды добавл ют 3,0 г неочищенного кристаллического 7432-S Раствор обрабатывают 1,5 г активированной окиси алюмини и 0,3 г активированного угл , перемешивают при 20-25 С 30 мин и фильтруют дл удалени активированного угл и окиси алюмини . Фильтрат выливают в смесь блочной кислоты (10 моль), 17 мл воды и 36 мл ацетонитрила. Смесь нейтрализуют 30%-ным водным раствором карбоната кали при 20-25°С, устанавливают рН до 3,0 и перемешивают 30 мин при той же температуре. Отделившиес кристаллы собирают фильтрованием и высушивают по циркул ционному способу при 2 ч, что дает 2,665 г крис-, таллогидрата, содержащего 11,7% воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,1:0,9.

При тех же услови х, однако при замене блочной кислоты фумаровой кислотой (10 моль),,получают кристаллогидрат , содержащий 10,1% воды,

Подобным образом раствор 1,0 г 7432-S в водном бикарбонате натри

-

,

а .

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

обрабатывают активированной окисью алюмини и активированным углем. Раствор смешивают с раствором муравьиной кислоты (4 моль) в водном аието- нитриле. Смесь обрабатывают, как ука зано выше, что дает 0,925 г кристаллогидрата , содержащего 12,7% воды. Отношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,8:0,2.

Упом нутое количество муравьиной кислоты можно повысить до 75 моль, что приводит к тому же самому кристаллогидрату .

Пример 7. Раствор неочищенного 7432-S гидрохлорид гидрата (21 г1) в смеси воды (ПО мл) изопропанола или т-бутанола (50 мл) и ацетонитрила (50 мл) подвергают нейтрализации водным 30%-ным карбонатом кали (9S4 г) до рН 3,3, перемешивают в течение 0,5 ч при температуре 22-22,5°С и охлаждают до 2 С в течение 1 ч. Выделенную кристаллическую массу, содержащую приблизительно 60% воды, собирают путем фильтровани , промывают водным 30%-ным этанолом (160 мл) и высушивают путем использовани сун ил- ки с помощью воздуха с относительной влажностью 40-50% при температуре 30- 40 С в течение 7-16 ч с получением кристаллогидрата 7432-S (0,876 г) с содержанием воды 9,7%. Соотношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,2:0,8.

Пример 8. Раствор неочищенного 7432-S гидрохлоргидрата (1 г) в смеси воды (15 мл) и метоксиэтанола или диметоксиэтана (21 мл) обрабатывают активированным углем (0,1 г), перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и отфильтровывают с целью выделени твердого материала. Смесь довод т с помощью гидроокиси аммони или бикарбоната аммони до рН 2 и перемешивают в течение 0,5 ч при температуре 25°С и в течение 1 ч при 10-25°С, Выделенную кристаллическую массу, содержащую приблизительно 65% воды, собирают путем Аильтрова- ни , промывают водным этанолом (5 мл) и высушивают с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем с помощью азота с относительной влажностью приблизительно 60% при температуре 12- 26СС в течение 1-1,5 ч с целью получени кристаллогидрата 7432-S (30,8- 12 г) с водосодержанием 10-12,5%. Соотношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,0 - 99,7:1,0 - 0,3.

Пример 9.К суспензии неочищенного кристаллита 7432-S (1,0 г) в- смеси воды (8 мл ) и аиетонитрила (1 мл) добавл ют бикарбонат натри (0,4J г), дающего светлый раствор. Этот раствор разбавл ют метанолом (6 мл), подкисл ют 1,5 н. сол ной кислотой (5 моль) и сливают в смесь воды (3,4 мл) и ацетонитрила (5 мл). Смесь довод т при помощи 30%-ног з карбоната кали до рН 2,3, перемешивают в течение 24 ч при температуре 2 С. Выделенную кристаллическую массу , содержащую приблизительно 50% воды, собирают путем фильтровани , промывают водным 30%-ным апетонитри- лом (5 мл) и водой (20 мл) и высушивают путем использовани сушилки с псевдоожиженным слоем с помощью воздуха с относительной влажностью 61- 65% в течение 3-10 ч при температуре

ф

31 -35 С с получением кристаллогидрата 7432-S (0,876 г) с содержанием воды 10,2%. Соотношение геометрических изомеров (цис/транс) 99,6:0,4.

Пример 10. Раствор неочищенного 7432-S гидрохлорид моногидрата (1,0 г) в 4 н. сол ной кислоте (14 мл) довод т до рН 3,5 добавлением водного 25%-ного карбоната натри и перемешивают в течение I ч при температуре 20-25°С. Выделенные кристаллы собирают путем фильтровани и промывают водным метанолом. Кристаллы высушивают с использованием сушилки поточного действи с помощью воздуха с относительной влажностью 50-55% при 35°С в течение 2-11 ч с получением кристаллогидрата 7432-S (1 ,-0 г) с содержанием воды 8,32%. Соотношение гео- метрическкх размеров (цис/транс) 99,4:0,6.

В табл. 2 сведены услови получени кристаллических гидратов 7|3-((Z)- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут- 2-еноиламино 3-цефем-4-карбоновой кислоты по примерам 1-10.

Устойчивость кристаллогидрата, получаемого по предлагаемому способу, устанавливают посредством ускоренного испытани , показывающего 97,8%-ное сохранение эффективности действи через 1 мес по сравнению с показателем (73,6%) дл безводного материала.

Эффективное в фармакологическом отношении количество кристаллогидра-

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

та по предлагаемому способу можно использовать в форме композиции дл приема внутрь (особенно капсупы, гранулы , таблетки) дл профилактики или лечени инфекиий, вызываемых бактери ми . Кристаллогидрат можно хранить дл дальнейшей обработки после определенного периода времени.

Значительно меньшие изменени цветности и утраты эффективности имеют место в случае заполнени гидратом капсул из жесткой желатины, заклеенных желатиновой лентой.

-Пример 11 . Образец 1 ,0 г 7432-S, приготовленный по примеру 3, помещают в плотно закрытьй сосуд, в котором зафиксирована посто нна относительна влажность, составл юща О, 12, 20, 44, 57 или 75%, путем подбора высушивающего средства, обеспечивающего надлежащую степень влажности , и выдерживают при комнатной температуре 6 ч. Затем определ ют содержание воды в каждом образце по способу Карла-Фишера, что дает, соответственно , показатели 1,05, 5,83, 8,54, 11 ,21, 12,19 и 12,21%.

Приведенные величины свидетельствуют о том, что основным компонентом вл етс дигидрат (вычисленное содержание воды 8,07%) при относительной влажности 20% и тригидрат (вычисленное содержание воды 11,64%) при относительной влажности, превыпающей 44%.

Если высушивание продолжать дополнительно 30 ч, утрата влагосодержа- ни за врем 6-30 ч составит величину , меньшую 0,2%, в- случае относительной влажности, превышающей 20%.

Пример 12. Образец 1 г 7432- S, приготовленный по примеру 3, помещают в плотно закрытый сосуд, в котором зафиксирована посто нна относительна влажность, составл юща 20, 44, 57 или 75%, путем подбора высушивающего средства, при 40 С на I мес. После этого определ ют содержание воды в каждом образце по способу Карла- Фишера, что дает, соответственно, показатели 7,92, 10,69, 11,73 и 12,4%. Утрата содержани воды за врем от 30 ч до 1 мес составл ет величину, меньшую 0,5%, что свидетельствует о стабильности содержани влаги.

Изготовление заклеенных капсул.

В примерах 13-18 и ссылочных примерах 1-6 гидрат 7432-S находитс в кристаллической форме, содержащей

11

около 10% кристаллизационной воды, наличие которой испытано по способу Карла-Фишера.

Пример 13. 1 кг гидрата, 1,18 г кристаллической целлюлозы и 0,02 кг стеарата магни (каждый порошок имеет .степень измельчени бОмего) смешивают 20 мин, использу дес тилитровый смеситель V-образного типа. Смешанным порошком в количестве 253 мг дл каждой навески заполн ют капсулу 2 из жесткой белой желатины, содержащей 3,5% двуокиси титана. После этого по окружности участка соединени верхней и нижней половинок капсулы нанос т 17-26 мг склеивающего раствора желатины при 60°С, 21,13% водного раствора желатины и 2% поли- сорвата-80.(примен ют машину дл заклеивани жестких капсул типа S-1 00 фирмы Джапан Эланко Компани.) и высушивают 5 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Продукт содержит 100 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.

Пример 14. 1кг гидрата,, 1,9 кг лактозы и 0,1 кг гидрированного касторового масла (каждый порошок имеет степень измельчени , соответствующую 60 меш) смешивают 20 мин, использу дес тилитровый смеситель V-образного типа. Смешанным порошком в количестве 172 мг дл каждой навески заполн ют каждую белую капсулу 2 из жесткой желатины, содержащей 6% двуокиси титана. После этого склеивающий водный раствор желатины (20- 25 мг при 55°С) , водньй раствор желатины (22%), глицерина (5%) и этанола (30%) нанос т вдоль окружности по участку соединени верхней и нижней половин капсулы и высушивают 5 мин при комнатной температуре в воздушном потоке. Продукт содержит 50 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.

Пример 15. 1кг гидрата, 0,5 кг кристаллической целлюлозы и 0,02 кг тонкоизмельченного карнаубс- кого воска (каждый компонент измельчен до порошкообразного состо ни при степени измельчени 60 меш) смешивают 20 мин с применением дес тилитрового V-образного смесител . Навесками перемешанного порошка (кажда 171 мг) заполн ют белые капсулы 4 из жесткой желатины, содержащие 2,1% двуокиси титана. После этого 10 ,

10

15

20

25

56005712

20 мг заклеивающего раствора желатины при 60°С, 22% водного раствора желатины и 2% полисорвата-80 нанос т вдоль окружности по участку соедине- 5 ни верхней и нижней половин капсулы и высушивают 4 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Готовое изделие содержит 100 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.

Пример 16. Капсулы изготовл ют по примеру 13 с тем отличием, что при этом берут капсулы 4 из прозрачной жесткой желатины.

Пример 17. Капсулы изготовл ют по примеру 14 с тем отличием, что берут непрозрачные синие капсулы 4 из жесткой желатины, содержащие следы синего красител 1, красного красител 3 и двуокиси титана.

Пример 18. Капсулы изготовл ют по примеру 14 с тем отличием, что берут непрозрачные красные ампулы 4 из жесткой желатины, содержащей следы синего красител 1, красного красител 3, желтого красител 5 и двуокиси титана.

Изготовление незаклеенных капсул.

Ссылочный пример 1. 1 кг гидрата, J,08 кг кристаллической целлюлозы, в качестве антиоксиданта 10 мг бензилоксианизола (в виде порошка со степенью измельчени 60 меш) и 0,02 кг стеарата магни смешивают 20 мин в дес тилитровом смесителе V-образного типа. Навесками кажда по 253 мг заполн ют белые капсулы 2 из жесткой желатины, содержащей 3,5% двуокиси титана. Готовое изделие содержит 100 мг активного 7432-S в каждой капсуле.

Ссылочный пример 2.

1кг гидрата, 1,18 кг кристаллической целлюлозы и 0,02 кг стеарата магни (каждый порошок со степенью измельчени 60 меш) перемешивают 20 мин в дес тилитровом смесителе V-образного типа. Навесками смешанного порошка (кажда по 253 мг) заполн ют капсулы

2из белой жесткой желатины, содержащей 3,5% двуокиси титана. Готовое изделие содержит 100 мг активного 7432-S в каждой капсуле.

СсылочныепримерыЗ- 6. Капсулу каждого из примеров 11-14 до нанесени заклеивающег о раствора желатины дл проведени последующих экспериментов обозначают ак капсулы ссылочных примеров.

30

35

40

45

50

55

131

Следующие опыты дл капсул показывают устойчивость композиции, наблюдаемой при условии осуществлени жидкостной хроматографии, проводимой . при повышенном давлении (HPLC) колонка Polygosil 60 10С (804 ммх250 мм (М.Нагель и К°): подвижна фаза - водный 0,05 М раствор ацетата аммони /метанола (96/4); скорость потока 1,5 мл/мин; внутренний стандарт - никотин-амид; ультрафиолетовое определение при 254 нм.

При первом опыте 10 капсул помещают в стекл нный сосуд 500 мл, закрываемый плотно, и выдерживают его в камере при 4511°С. Содержание в виде 7432-S определ ют ежемес чно в течение 4 мес. по HPLC,

В табл. 3 показано выраженное в процентах сохранение содержимого по сравнению с содержимым свежеизготовленных капсул.

Капсула незаклеенна , независимо от наличи антиоксиданта в качестве стабилизирующего средства, оказалась менее устойчивой по сравнению с капсулой по предлагаемому способу.

При втором опыте 10 капсул, положенных на белу)о толстую бумагу, сохран ют в камере при 2511°С и подвергают их облучению флуоресцентной лампой при 10000 лк. Содержание 7432-S определ ют в течение 2 мес ежемес чно посредством HPLC и изменение цвета устанавливают с применением дифференциальной единицы измерени NBS с применением измерительного прибора дл разницы в цвете (исследование цветности по Nibon Densuoku Kogyo).

В табл. 4 показано сохранение содержимого и изменение окраски в единицах NBS по сравнению с таковыми у свежеприготовленных капсул.

Единица NBS представл ет единицу различи цвета, соответствующую требовани м Национального бюро стандартов США (NBS).

Исход из этих опытов, можно сделать вывод о том, что хранение 7432-S в заклеенных ампулах позвол ет сохранить 7432-S устойчивым даже в услови х ускоренного воздействи (например, тепла, радиации) . Кроме того, заклеенные ампулы защищают 7432-S от изменени цвета.

Контраст между цветом капсулы и цветом раствора, используемого дл

7

14

склеивани , которые могут быть выбра- ны произвольно, позвол ет легко обнаружить разрушенное место у заклеивающего по са капсулы (табл. 5).

Форм-ула изобретени

10

Способ получени кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7/3- С(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- 4-карбоксибут-2-еноиламиноЗ-3-цефем- 4-карбоновой кислоты, имеющих следующую рентгеновскую дифракционную ре- 5 шетку, сн тую на медленном излучении с никелевым фильтром (Cu:Ni) при длине волны у 3,5405, в которой d представл ет межплоскостное рассто ние в ангстремах и относительна интенсивность

0

5

0

5

0

5

J/1.

тенсивности при 20,95 А:

1/1

выражает процент ин0

5

d

5,90 J-2

7,35 08

9,45 92

10,15 21

12,08 46

14,87 30

15,65 14

16,25 13

18,35 24

18,90 71

19,J4 77

19,40 60

20,58 88

20,95 100

21,15 70

21,75 25

22,25 49

23,85 62

24,50 39

24,80 16

25,50 34

25,85 66

26,60 16

27,02 59

27,30 35

28,35 54

отличающийс тем, что повышают рН водного раствора, содержащего 2,69-9,21% 7|3-(2)-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноип- амино -3-цефем-4-карбоновой кислоты, до 1,5-3,5 путем добавлени триэтил- амина, гидроокиси аммони , карбоната натри , карбоната кали , бикарбоната натри или бикарбоната кали или путем разбавлени водой, образующийс

раствор выдерживают дл вызревани кристаллов при температуре 2-45°С в течение от -30 мин до 24 ч и полученные мокрые кристаллы подвергают сушке с помощью воздуха или азота при относительной влажности 40-75% при температуре 10-40°С в течение периода времени от 0,5 ч до 1 мес ца.

i

а б л И и а 1

17

,5Незначитель- 3,0-3,6Заметное ное

0,5 1,5 Слабое6,0-12,0Явное

1,5 3,0 Существенное более Значитель12 ,Сное

Составитель З.Латыпова Редактор Н.Тупииа Техред М.ХоданичКорректор О.Кравцова

Заказ 844

Тираж 329

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

156005718

Таблица 4

Подпигкое

Claims

Форм^-ула изобретения

Способ получения кристаллического тригццрата или дигвдрата или их смесей 7/3— ['(Ζ) -2-(2-аминотиазол-4-ил) 4 -ка рбокс ибу т-2 -ено ил амин о ] -3 -цефем4-карбоновой кислоты, имеющих следующую. рентгеновскую дифракционную решетку, снятую на медленном излучении с никелевым фильтром (Си:Ш) при длине волны у 1,5405, в которой <1 представляет межплоскостное расстояние в ангстремах и относительная интенсивность 1/1₀ выражает процент интенсивности при 20,95 А:

а 1/’о а :/1₀ 5,90 1-2 28,70 17 7,35 08 29,40 27 .9,45 92 29,60 11 10,15 21 · 29,90 16 12,08 46 30,40 1 9 14,87 30 31 ,10 53 15,65 14 31 ,60 23 16,25 13 31,78 34 18,35 24' 33,02 . 28 18,90 71 33,55 23 1 9,14 77 33,86 17 1 9,40 60 35,20 16 20,58 88 · 35,65 10 20,95 100 35,93 08 21 ,15 70 36,38 24 21 ,75 25 37,00 07 22,25 49 38,30 26 23,85 62 38,65 10 24,50 39 39,20 15 24,80 16 39,60 21 25,50 34 40,27 15 25,85 66 41 ,22 22 26,60 1 6 42,55 08 27,02 59 44,20 09 27 ,30 35 28,35 54 о т л и ч а ю щ и й с я тем , что по вышают рН водного раствора, содержа-

щего 2,69-9,21 % 7β-[(Ζ)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноипамино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, до 1,5-3,5 путем добавления триэтиламина, гцдроокиси аммония, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия или путем разбавления водой, образующийся ίο раствор выдерживают для вызревания кристаллов при температуре 2-45°С в течение от -30 мин до 24 ч и полученные мокрые кристаллы подвергают сушке с помощью воздуха или азота при относительной влажности 40-75% при температуре 10-40^еС в течение периода времени от 0,5 ч до 1 месяца.

Ί а б л й ц а 1

а ι/ι₀ · Ί /Р 1 /1_о п:: а ] 1/1 5,90 12 20,95 100 28,70 17 35,93 8 7,35 8 21 ,15 70 29,40 27 36,38 24 9,45 92 21 ,75 25 29,60. 11 37,00 7 10,15 21 22,25 49 29,90 16 38,30 26 12,08 46 23,85 62 30,40 1 9 38,65 10 14,87 30 24,50 39 31,10 53 39,20 15 15,65 14 24,80 16 31,60 23 39,60 21 16,25 13 25,50 34 3.1,78 34 40,27 15 18,35 24 25,85 66 33,02 28 41 .22 22 18,90 71 26,60 16 33,55 23 42,55 8 1 9,14 77 27,02 • 59 33,86 1 7 44,20 9 19,40 60 27,30 35 35,20 16 20,58 88 28,35 54 35,65 1 0

Таблица' 2

При- Концент- Основание рЙ Темпера- Время, Осушитель т- Относит. Темпе- Время, мер родня, X тура, ч влажность, 2 ратура, *С Ч

1 2,55 н_го 3,5 25-45 2,5 1'иркуляднок. 50-70 10 5 2 4,88 НЕС, 2,3 30-35 з.о Поточного действия 50-70 25-30 2 3 3,79 КаНОО, 2,3 40 н 20-2$ 1,0 1,5 н То пе 50-70 20-25 1.5 4 3,48. «ЦСОз 3,0 20-25 0,5 Пиркуляцион. 50-70 20-25 2-3 н 4 4,43 , к_гсо_} 3,0 20-ίδ .2-3 Поточного действия 50-70 20-25 2,0 5 4,09 к.со. 3,0· 25-30 0,5 То же 50-70 20-25 2-3 6 4,01 к^со, 3,0 2О-*25 0,5 ЦиркуляНЦОН. 50-70 20-30 2 7 8,43 к^соа 3,1 22-25 0,5 Псевдоож» слой 40-50 30-40 7-16 8 2,36 ' ΝΗφΟΗ или НЙ^СО} 2,0' 2,0 25 и 10-25 0,5 1,0 н То же Прибл. 60 12-26 1-8,5 9 3,94. К5СО5 2,3 2 24 61-75 31-35 34 0 10 3,41 . На$С©5 3,5 . 20-25 1,0 Поточного дейст- 50-55 35 2-П

ВИЯ

Таблица 3

Способ по при- Сохранение содержимого, %, завремеру мя, мес

и 2 Т~'~ 17’ 9 99,4 96,5 94,2 . 91,8 10 98,0 95,8 93,4 91 ,2 1 (ссьшочный) 96,7 ' 93,0 86,3 81 ,4 2 (ссылочный) 94,5 89,4 87,3 80,4

Таблица 4 Способ по ^! Сохранение содержимого, примеру % (в единицах ΝΒ5), за время, мес ¹ ί ² 11 99,7(0,68) 100,2(',47) 12 100,1 (1 ,35)' 100,0(2,85) 13 100,1(0,07) 99,8(3,00) 14 99,7(0,04) 100,1 (2,61) 3 (ссылоч- . ный) 98,3(1,62) 98,0(6,98) 4 (ссылоч- ный) 97,0(4,06) 96,1 (7,39) 5 (ссылоч- ный) 98,8(3,23) 98,3(8,12) 6 <ссылоч- ный) 99,6(0,87) 99,8(4,65)

Единица ΝΒδ