HU183206B - Process for preparing substituted oxirane-carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing substituted oxirane-carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
HU183206B
HU183206B HU802193A HU219380A HU183206B HU 183206 B HU183206 B HU 183206B HU 802193 A HU802193 A HU 802193A HU 219380 A HU219380 A HU 219380A HU 183206 B HU183206 B HU 183206B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
ethyl
ester
formula
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU802193A
Other languages
English (en)
Inventor
Hermann Amschler
Klaus Eistetter
Gerhard Ludwig
Erich Raph
Horst Wolf
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of HU183206B publication Critical patent/HU183206B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált oxiránkarbonsavak előállítására
Szubsztituált ltáromgyíírűs vegyületek tengerimalac májmikrozóma -epoxidhidráz szubsztrátumként vagy inhibitorként történő alkalmazásának vizsgálata során többek között feniloxiránkarbonsavésztereket, pl. 2-feniloxirán-2-karbonsavetilésztert próbáltak ki (F. Oesch és mások: Biochem. 10. köt., 26. sz., 4858-66; 1971). Az izámsav szerkezetének felderítése során metil-N-acetilizatinát fölös mennyiségű diazometánnal végzett reakciója útján metil-2-(o-acetaminobenzil)-glicidátot nyertek (P. de Mayo és J. J. Ryan: Can. J. Chem., 45. köt., 2177-2190. old., 1967.). Specifikus hatású gyógyászati hatóanyagokként bizonyos szubsztituált oxiránkarbonsavakat találtunk fel.
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű — ahol
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport ,
R2 jelentése R1 -nel azonos,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és n jelentése 1-től 8-ig terjedő egész szám — szubsztituált oxiránkarbonsavak, valamint sóik és alkilésztereik előállítására.
Rövidszénláncú alkilcsoport alatt 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk. Egyenes szénláncú alkilcsoportok pl. a metil-, etil-, n-propil- és n-butilcsoport, előnyösen az 1-2 szénatomos csoportok. Elágazó szénláncú alkilcsoportok, például az izopropil-, izobutil- és szek-butilcsoport, melyek közül a 3-szénatomos csoport előnyös. A rövidszénláncú alkoxicsoportok alkilcsoportja lehet egyenes és elágazó szénláncú alkilcsoport. Rövidszénláncú alkoxicsoportként a metoxicsoport használata előnyös.
Halogénatom alatt fluor-, klór- vagy brómatomot értünk, ezek közül különösen a fluor és klóratom előnyös.
Az R1 és R2 szubsztituensek előnyösen méta- vagy para-belyzetűek.
Sókként a szervetlen és szerves bázisokkal képezett sók jönnek számításba, A farmakológiailag el nem viselhető sókat önmagukban ismert módszerekkel farmakológíailag, vagyis biológiailag elviselhető, a találmány szerint előnyös sókká alakítjuk át. A sóképzéshez szükséges kationokként elsősorban alkálifémek-, alkállföldfémekvagy földfémek kationjait használjuk, de szerves nitrogénbázisok, mint aminok, aminoalkanolok, aminocukrok, bázikus aminosavak stb. megfelelő kationjai is alkalmazhatók.
Példaként a lítium, nátrium, kálium, magnézium, kalcium, alumínium, etilén-diamin, dimetil-amin, dietil-amin, morfolin, piperidin, piperazin, N-(rövidszénláncú) alkil-piperazin (pl. N-metil-piperazin), metil-ciklohexil-amin, benzil-amin, etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán, 2-amino-2-metil-propanol, 2-amino-2-metiI-l ,3-propándiol, glükantin, N-metil-glükamin, glükózamin, N-metil-glükózamin, lizin, ornitin, arginin, kinolin sóit említjük.
A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja az (I*) általános képletű — ahol R1* és R2* szubsztituensek méta- vagy para-helyzetűek, és
R1 * jelentése hidrogénatom,klóratom,metil-, metoxivagy trifluor-metil-csoport,
206
R2 * jelentése hidrogén- vagy klóratom.
R3* jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és n* jelentése 3-tól 7-ig terjedő egész szám — szubsztituált oxiránkarbonsavak, valamint sóik és alkilésztereik előállítására.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja olyan (1**) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képezett, farmakológiailag elviselhető sóik és alkil-észtereik előállítására vonatkozik, melyekben R1 ** és R2** szubsztituensek méta- vagy para-helyzetűek és rí ** jelentése hidrogénatom, klóratom vagy trifluor-metil-csoport,
R2** jelentése hidrogénatom,
R3** jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és n** jelentése 3 vagy 4.
A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foga20 natosítási módja olyan (V***) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képezett, farmakológiailag elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóik és alkil-észtereik előállítására vonatkozik, melyekben R1 *** és
R2*** szubsztituensek méta- vagy para-helyzetűek és R1 *** jelentése hidrogénatom, klóratom vagy trifluor-metil-csoport,
R2*** jelentése hidrogénatom,
R3*** jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és n*** jelentése 5.
A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös tulajdonságú vegyületek a:
2-(3-(3 -klór-fenil)- propil] -oxirán-2-karbonsav -etilészter,
-(3-(4 -klór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter,
2-(3-(3 -t ri fluor-me til-fenil) -propil] - oxirán -2-karbonsavetilészter,
2-(5-fenil-pentil)-oxirán-2-karbonsav-etilészter, 2-(5-(4-klór-fenil)-pentil]-oxirán-2-karbonsavetilészter, a megfelelő oxirán-2-karbonsavak, valamint farmakológiailag elviselhető sóik.
Az (I), (!*), (!**) és (1***) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavaknak kiralitási centruma van. A találmány szerinti eljárás oltalmi köre ezért kiterjed a racemátokra és enantiomerekre, valamint ezek elegyére is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ezért iparilag hasznosíthatók. Hypoglykemiás és hypoketonemiás hatásúak.
Az (1), (I*), (1**) és (|***) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak, valamint farmakológiailag elviselhető sóik előnyös hatása lehetővé teszi alkalmazásukat a humán- és állatgyógyászatban olyan betegségek profilaktikus kezelésére, amelyek a glükóz- és zsiradékanyagcsere zavarain alapszanak. Használhatók például prediabetikus állapotok kezelésére a diabetes kifejlődésének megakadályozására, kialakult diabetes, pl. felnőttek cukorbaja, fiatalok labilis cukorbaja és minden olyan betegségi állapot kezelésére, amely patológiásán megnövekedett ketontermeléssel kapcsolatos.
A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. Gyógyszerkészítményként a találmány
-2183 206 szerinti eljárással előállított vegyületeket mint ilyeneket vagy előnyösen alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal kombinált alakjukat használjuk. Abban az esetben, ha e gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeken kívül hordozóanyagokat is tartalmaznak, akkor e készítmények hatóanyagtartalma 0,5 és 95, előnyösen 15 és 85 súly% között változik. A gyógyszerkészítményeket orális, raktális vagy parenterális adagolásra alkalmas dózisokkal készítjük.
E gyógyszerkészítmények előnyösen a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokból és nem toxikus, gyógyszerészetileg elviselhető gyógyszer-hordozóanyagokból állnak. Ez utóbbiak szilárd, félszilárd vagy folyékony alakú hígítószerek, vagy kapszula, tabletta, zsacskó vagy egyéb bevonószer alakjában veszik körül a gyógyszerhatóanyagot. A hordozóanyag szolgálhatja a hatóanyag felszívódását, lehet recepturálís segédanyag, édesítőszer, ízesítőszer, színezék vagy konzerválószer.
A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított - nevezett szubsztituensekkel rendelkező - szubsztituált oxiránkarbonsavakon és/vagy sóikon kívül egyéb gyógyszerek, mint antidiabetikumok (szulfonamidok, szulfonilkarbamidok stb.) egy vagy több farmakológiailag aktív hatóanyagát, pl. karbutamidot, tolbutamidot, klórpropamidot, glibenklamidot, glibornuridot, glizoxepidet, glikidont, glimidint vagy hipolipidemikumokat, mint nikotinsavat, valamint ezek származékait és sóit is tartalmazhatják.
Az (I) általános képletű - ahol
R! jelentése hidrogénatom, klóratom, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport,
R2 jelentése R1 jelentésének valamelyike,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és n jelentése 1-8 közötti egész szám szubsztituált oxiránkarbonsavak találmány szerinti eljárással történő előállítása abban áll, hogy valamely (II) általános képletű - ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti - szubsztituált α-metilén-karbonsavat oxidálunk, majd adott esetben a nyert rövidszénláncú alkilésztert elszappanosítjuk, vagy a nyert savat sóvá vagy rövidszénláncú alkilészterré alakítjuk át.
A (II) általános képletű α-metilén-karbonsavak oxidációja a szakember számára szén-szén kettőskötések epoxidokká történő oxidációja céljára ismert módszerekkel történik. Oxidálószerként például peroxovegyületek, mint hidrogén-peroxid, perecetsav, trifluor-perecetsav, 3,5-dinitro-perbenzoesav, előnyösen m-klór-perbenzoesav jön számításba. A reakciót célszerűen valamely iners oldószerben, pl. aromás vagy klórozott szénhidrogénben, mint benzolban, toluolban, diklórmetánban, kloroformban hajtjuk végre. A reakcióhőmérsékletet 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőfokon, előnyösen 20 C és 70 °C közötti hőfokon tartjuk.
A rövidszénláncú alkilészter elszappanosítása önmagában ismert módon, például vizes vagy alkoholos (pl. etanolos) alkálifém-hidroxid- (pl. kálium-hidroxid) oldattal szobahőmérsékleten, adott esetben valamely iners hígítószer, mind dioxán vagy toluol jelenlétében történik.
Az (I) (R3 = Η), (I*), (I**) és (I***) általános képletű savak sóikká történő átalakítása az (1) általános képletű (R3 = rövidszénláncú alkilcsoport) savszármazékok lúgos hidrolízisével történhet. Lúg-reagensként azt a szervetlen vagy szerves bázist alkalmazzuk, amelynek sóját kívánjuk előállítani. A sók azonban úgy is előállíthatók, hogy az (I) általános képletű savakat (R3 = H) a megfelelő bázis, pl. nátrium-hidroxid vagy nátrium-etilát sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk vagy könynyen oldódó sókat kétszeres reagáltatással nehezen oldódó sókká alakítunk át vagy tetszőleges sót farmakológiailag elviselhető sóvá alakítunk.
Az (I) (R3 = H), ill. (I*), (I**) és (1***) általános képletű oxiránkarbonsavak rövidszénláncú alkilészterekké (R3 - rövidszénláncú alkilcsoport) történő átalakítása a szokásos módon történik. Így pl. azokat rövidszénláncú alkanolokkal erős savak, mint kénsav, p-toluolszulfonsav vagy savas ioncserélők jelenlétében észterezzük olyan körülmények között, melyek mellett nem megy végbe dekarboxűezés vagy dialkíl-szulfáttal vagy aikii-halogenidekkel észterezzük diazabicikloundecén vagy diazobiciklonok jelenlétében iners oldószerekben, mint benzolban, toluolban, acetonban.
Λζ (I) általános képletű vegyületeket normális körülmények között racém-elegyek alakjában kapjuk meg, melyeket ismert módszerekkel az enantiomerekké választunk szét. így például a racemátot optikailag aktív hasítószerekkel diasztereomerekké alakítjuk át, amelyeket azután szelektív kristályosítással elválasztunk egymástól és a megfelelő optikai izomerekké alakítunk át. Optikailag aktív hasítószerekként alkalmasak pl. optikailag aktív bázisok, mint az ¢- és d-£-feniletilamin, kinkonidin vagy d-efedrin, melyekből az (1) általános képletű savak sói, vagy optikailag aktív alkoholok, mint borneol vagy mentol, melyekből az (I) általános képletű savak sóinak észtereit nyerjük. A racém elegyek optikailag aktív szorbenseken végzett kromatografálással is szétválaszthatok optikailag aktív izomerekké. Alternatív módon előbb a (II) általános képletű a-metilén-karbonsavakat valamely optikailag aktív hasítószerrel, pl. borneollal vagy mentollal reagáltatjuk, a nyert termékeket az oxiránkarbonsavészterek megfelelő diasztereomer elegyeivé oxidáljuk, majd ezekből a szokásos módon az (I) általános képletű savak optikai izomereit nyerjük.
Az (1*), (I**) és (I***) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak előállítására a (11*), (11**) és (II***) általános képletű α-metilén-karbonsavakat ahol R1*, R2*, R3* és n*, ill. R1**, R2**, R3** és n**, valamint R1***, R2***, r3*** gs n*** jelentése a fenti - használjuk fel.
A (II), (II*), (II**) és (II***) általános képletű o-metilén-karbonsavak ismertek vagy ismert módon állíthatók elő, az (1), (I*), (I**) és (1***) általános képletű oxiránkarbonsavak szintéziséhez szolgáló értékes közbenső termékek. Ezen túlmenően a (II**) általános képletű α-metilén-karbonsavak, melyekben R1 ** jelentése klóratom, és R2**, R3** és n** a fenti, továbbá a (II***) általános képletű a-metilén-karbonsavak, melyekben R1***, R2***, r3*** gs n*** jelentése a fenti, szintén hipoglikémiás hatásúak. Példaként említjük az 5-(3-klór-fenii)-a-metilén-valeriánsavésztert, a 7-féri il-a-metilén-heptánsavat, 7-(4-klór-fenil)-a-metilén-heptánsavat és különösen az 5-(4-klór-fenil)-a-metilén-va!eriánsav-etilésztert. Azon (11**) általános képletű vegyüle1 ek, melyekben R1 ** jelentése klóratom, és R2**, R3**, valamint n** jelentése a fenti, továbbá azon (II***) általános képletű vegyületek, melyekben R1***, R2***, R3*** és n*** jelentése a fenti, nemcsak közbenső termékként, de gyógyszerként is használhatók. A gyógy3
183 206 szerkészítmények előállítása a már ismertetett módon történik.
A (II) általános képletű α-metiién-karbonsavak előállítása H. Stetter és H.Kuhlmann(Synthesis, 19 79., 29.) módszerével analóg módon történhet (Iii) általános képletű - ahol R1, R5 és n jelentése a fenti, és R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - malonsav-félészterek formaldehiddel, piridinben, szekunder amin, előnyösen piperidin jelenlétében történő reagáltatása, majd adott esetben a nyert rövidszénláncú alkilészter elszappanosítása útján.
A (II) általános képletű α-metilén-karbonsavak alternatív módon az E. Pfeffer és mások [J. Org. Chem., 37. (1972.) 1256.], valamint W. S. Wadsworth és W. D. Enimons [J. Am. Chem. Soc., 83. (1961.) 1733.] által leirt módszerekkel is előállithatők. Az 5-fenil-a-metilén-valeriánsavat és 3-fenil-a-nietilén-propionsavat C. Mannich és E. Ganz [Bér. Dtsch. Chem. Ges., 55. (1922.) 3486.], a 3-fenil-a-metiIén-propionsavetilésztert Y. Ueno és mások (Tetrahedron Letters, 1978., 3753.), a4-fenii-α-metilén-vajsav-etilésztert F. Hahne és F. Zymalkowski [Arch. Pharm., 312. (1979.) 472.] írták le.
A (III) általános képletű malonsavfélészterek előállítása szakemberek szerint jó! ismert módon, pl. (IV) általános képletű dialkil-malonátok (V) általános képletű fenil-alkil-vegyületekkel végzett reakciója és a nyert (VI) általános képletű malonsav-diészterek 1. reakcióséma szerinti parciátis hidrolízise útján történik — mimellett az R1, R2, R4 és n szubsztituensek jelentése a fenti, X jelentése pedig valamely reakcióképes csoport, pl. klórvagy brómatom, meziloxi- vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport.
A (II*), (II**), ill. (II***) képletű a-metilén-karbonsavak előállítására megfelelő (III*), (III**), ill. (III***), (IV*), (IV**), ill. (IV***),(V*), (V**), ill. (V***),(VI*), (VI**), ill. (VI***) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk, melyekben R1*, R2 * és n*, ill. R1 **, R2** és n**, ill. R1***, R2*** és n*** jelentése a fenti, R4* jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R4**, ill. R4*** jelentése metil- vagy etilcsoport, és X*, X**, ill. X*** jelentése klór- vagy brómatom, meziloxi- vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport.
Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárás korlátozás nélküli szemléltetését célozzák.
1. példa
2-(3-Feml-propil)-oxirán-2-karborisav-etilészter
a) 2-(3-Fenil-propil)-oxirán-2-karbonsav-etilészter lOg 5-fenil-2-metilén-valeriánsav-etilészter és 18,3 g 85 %os m-klór-perbenzoesavat 180 ml metilén-kloridban 40 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az elegyet lehűlni hagyjuk, a kicsapódott m-klór-benzoesavat leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 40 ml acetonban vesszük fel, 20 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá és 1 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízzel hígítjuk,
3-szor, egyenként 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. A címvegyület 8,3 g-ját kapjuk meg, melynek forráspontja 0,03 Torr (4 Pa) nyomáson 115 °C.
b) 5-Fenil-2-metilén-valeriánsav-etilészter g 3-Fenil-propil-malonsav-inonoetilésztert, 7,5 g paraformaldehidet, 37,5 ml piridint és 2,5 ml piperidint órán át 50 °C-on keverünk. A reakcióelegyhez lehűlés után 350 ml vizet adunk és háromszor, egyenként 150 ml hexánnal extraháljuk. A szerves fázist n sósavval, vízzel és nátriumhidrogén-karbonát-oldattal végzett mosás után bepároljuk és desztilláljuk. Színtelen folyadék formájában 5-fenil-2-metilén-valeriánsav-etilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,02 Torr (2,66 Pa) nyomáson 78-79 °C.
Alternatív módon 5-fenil-2-metilén-valeriánsav p-toluolszulfonsav jelenlétében etanollal végzett észterezésével 5-fenil-2-metilén-valeriánsav-etilésztert nyerünk.
2. példa
2]3-Fenil-propil)-oxirán-2-karbonsav
6,0 g 2-(3-fenil-propil)-oxirán-2-karbonsav-etilésztert, 26 ml n nátrium-hidroxid-oldatot és 60 ml etanolt 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk; az oldathoz jéghűtés közben 13 ml 2n sósavat adunk és vákuumban térfogatának harmadára pároljuk be. Az oldathoz 50 ml vizet adunk és 3-szor, egyenként 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázis nátrium-szulfáton végzett szárítása és az oldószer elpárologtatása után 4,3 g viszkózus olajat nyerünk.
3. példa
2-í4-Fenil-butil)oxirán-2-karbonsav-etilészter
a) 2-(4-Fenil-butil)-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 12 g 6-fenil-2-metilén-hexánsav-etilészterből és 26,5 g m-klór-perbenzoesavból 160 ml metilén-kloridban a címben nevezett vegyület 7,6 g-ját nyerjük, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 105 °C.
b) 6-Fenil-2-metilén-hexánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 72 g 4-fenil-butil-malonsav-monoetilészterből, 11,3 g para-formaldehidből, 51,3 ml piridinből és 3,4 ml piperidinből 49 g 6-fenil-2-metilén-hexánsav-etilésztert kapunk, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 120—125 °C.
c) 4-Fenil-butil-malonsav-monoetilészter
17,8 g kálium-hidroxid 200 ml etanollal készített oldatába 91 g 200 ml etanolban oldott 4-fenil-butil-malonsav-dietilésztert csepegtetünk. Az elegyet 24 órán át keverjük, vákuumban alaposan bepároljuk, a maradékot 500 ml vízzel vesszük fel és 2-szer, egyenként 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist jéghűtés mellett koncentrált sósavval savanyítjuk meg, és 3-szor, egyenként 200 ml dietil-éterrel extraháljuk; a szerves fázist nátrium-szulfáton végzett szárítás után bepároljuk.
72,8 g viszkózus olaj marad vissza.
4. példa
2[342-Klór-fei!il)-propil]x)xii'd)>-2-karbo}isav-eti!ész:er
a) 2-[3-(2-Klór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az la) kiviteli példában leírt módszerrel 14 g 5-(2-klór-fenil)-2-metilén-vaieriánsav-etiíészterből és 22,5 g 170 ml metilén-kloridban oldott m-klór-perbenzoesavból a címben jelzett vegyület 5,0 g-ját nyerjük, melynek for-4183 206 ráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 110- 113 °C.
b) 5-(2-Klór-fenil)-2-metilén-vaIeriánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 71 g 3-(2-klór-fenil)-propil-malonsav-monoetilészterből, 10,42 g paraformaldehidből, 47 ml piridinből és 3,1 ml piperidinből
53,3 g 5-(2-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 95-98 °C.
c) 3-(2-Klór-fenil)-prqpil-malonsav-monoetilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módon 92 g 3-(2-klór-fenil)-propil-malonsav-dietilészterből és 16,8 g, 400 ml etanolban oldott kálium-hidroxidból 71,8 g 3-(2-klór-fenil)-propil-malonsav-monoetilésztert nyerünk viszkózus olaj formájában.
5. példa
2-[3-(3-Klór-fe>iil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter a) 2-[3-(3-Klór-feniÍ)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etílészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 14 g 5-(3-klór-fenil)-2-metiIén-valeriá»sav-etílészterbó'l és 22,5 g, 170 ml metílén-kloridban oldott m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 10,8 g-ját nyerjük, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 135—138 °C.
b) 5-(3-Klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírtak szerint 57 g 3-(3-klór-fenil)-propil-malonsav-etilészterből, 8,36 g paraformaldehidből 37,7 ml piridinből és 2,5 ml piperidinből 35,75 g 5-(3-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilésztert kapunk, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 105-110 °C.
c) 3-(3-Klór-fenil)-propíl-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt munkamódszerrel 74 g 3-(3-klór-feni!)-propil-malonsav-dietilészterből és 200 ml etanolban oldott 13,5 g kálium-hidroxidból 57,7 g 3-(3-klór-fenil)-propil-malonsav-etilésztert kapunk viszkózus olaj alakjában.
d) 3-(3-Klór-fenil)-propil-malonsav-dietilészter
91,3 g malonsav-dietilésztert 50 °C-on 13,11 g nátriumból és 650 ml etanolból frissen készített nátrium-etilát-oldathoz csepegtetünk. Az elegyet 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ezután 185 g p-1oIuolszulfonsav-[3-(3-klór-fenil)-propil]-észtert csepegtetünk hozzá. A csepegtetés befejezése után 6 órán át 50 °C-on keverjük, ezután 800 ml vizet adunk hozzá és 3-szor, összesen I 1 dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton végzett szárítás és az oldószer elpárologtatása után desztilláljuk. 74,2 g 3-(3-klór-feni])-propil-malonsav-dietilésztert kapunk, melynek forráspontja 0,01 Torr (1,33 Pa) nyomáson 145-152°C.
e) p-Toluolszulfonsav-[3-(3-klór-fenil)-propiI]-észter
C-on 86 ml piridint 300 ml kloroformban oldott 90 g 3-(3-klór-fenií)-propanol-l-hez és 124 g p-toluolszulfonsav-kloridhoz csepegtetünk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldatot 400 ml vízből és 120 ml koncentrált sósavból készült elegyhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 3-szor mossuk vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban viszkózus olajjá pároljuk be.
6. példa
2-[3j4-Klór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészrer
a) 2-[ 3-(4-Klór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészier
Az la) kiviteli példában leírt módon 10,0 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilészterből és 20,3 g, 150 ml metílén-kloridban oldott m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 4,3 g-ját nyerjük, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 110 °C.
b) 5-(4-Klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módszerrel 91,7 g3-(4-klor-fenil)-propil-malonsav-etilészterből, 14,5 g paraformaldehidből, 73,1 ml piridinből és 4,8 ml piperidinből
58,8 g 5-(4-kiór-fenil)-2-metiIén-valeriánsav-etiiésztert kapunk, melynek forráspontja 0,05 Torr (6,65 Pa) nyomáson 120—123 °C.
c) 3-(4-Klór-fenil)-propil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módon 125,15 g3-(4-klór-fenil)-propil-malonsav-dietilészterből és 500 ml etanolban oldott 25,5 g kálium-hidroxidból 92,2 g 3-(4-klór-fenil)-propil-malonsav-etilésztert kapunk viszkózus olaj alakjában.
d) 3-(4-Klór-fenil)-propil-malonsav-dietilészter
Az 5d) kiviteli példában leírt módon 220 g p-toluolszulfonsav-[3-(4-klór-fenil)-propil]-észterbó'I, 108,5 g malonsav-dietilészterből és 15,6 g nátrium 750 ml etanollal készült oldatából 105,6 g 3-(4-klór-fenil)-propil-malonsav-dietilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,01 Torr (1,33 Pa) nyomáson 145-155 °C.
c) p-Toluolszulfonsav-[3-(4-klór-fenil)-propil]-észter
Az 5e) kiviteli példában leírt módon 150 g 3-(4-klór-fenil)-propanol-1-ből, 206,6 g p-toluolszulfonsav-kloridból és 300 ml kloroformban oldott 135 ml piridinből 285 g p-toluolszulfonsav-[3-(4-klór-feníl)-propil]-észtert kapunk, sárgás színű, viszkózus olaj alakjában.
7. példa
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-eti!észter
a) 2-[3-(4-Metoxi-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-et ilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 100 g 5-(4-metoxi-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilészterből és 150 ml metilénkloridban oldott 20 g m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 5,8 g-ját nyerjük, amelynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 120125 °C.
b) 5-(4-Metoxi-fenil)-2-meíilén-valeriánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 50 g 3-(4-metoxi-fenilj-propil-malonsav-etilészterbői, 33,7 ml piridinből, 2,2 ml piperidinből és 7,4 g paraformaldehidből 3!,5 g 5-(4-metoxi-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilésztert kapunk, melynek forráspontja 0,05 Torr (6,65 Pa) nyomáson 134-135 °C.
c) 3-(4-Metoxi-fenil)-propil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt munkamódszerrel 63 g
3-(4-metoxi-fenil)-propil-malonsav-dietilészterből és 250 ml etanolban oldott 12,7 g kálium-hidroxidból
50,3 g 3-(4-metoxi-feniI)-propi[-malonsav-etílésztert nyerünk viszkózus olaj alakjában.
183 206
8. példa
2)3-13-Trifluor-metilfenil'j-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter
a) 2-[3-(3-Trifluor-metil-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 15 g 2-meti1én-5-(3-trifluor-metil-feniI)-valeriánsav-etilészterből és 150 ml metilén-kloridban oldott 21,27 g m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 8,5 g-ját nyerjük, melynek forráspontja 0,07 Torr (9,31 Pa) nyomáson 110°C.
b) 2-Metilén-5-(3-trifluor-metil-fenil)-valeriánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt munkamódszerrel 35,4 g 3 -(3 -trifluor -metil-fenil)-propil-malonsav-etilészterből, 4,24 g paraformaldehidből, 19,2 ml piridinből és 1,27 ml piperidinből 19,53 g 2-metilén-5-(3-trifluor-metil-fenil)-valeriánsav-etilésztert nyerünk, mely 0,07 Torr (9,31 Pa) nyomáson 98-110 °C-on forr.
c) 3-(3-Trifluor-metil-feni!)-propil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módszerrel 45,3 g 3-(3-trifluor-metil-fenil)-propil-maionsav-dietilészterből és 260 ml etanolban oldott 7,5 g kálium-hidroxidból 36,2 g
3-(3-trifluoi-metil-fenil)-propil-malonsav-etilésztert nyerünk viszkózus olaj alakjában.
d) 3-(3-Trifíuor-metil-fenil)-propil-malonsav-dietilészter
Az 5d) kiviteli példában leírt módon 125 g p-toluolszulfonsav - [3 -(3 -trifluor -metil -fenil) - propil]-észté rb ől,
58,1 g malonsav-dietilészterből és 8,5 g, 400 ml etanolban oldott nátriumból 50,6 g 3-(3-trifluor-metil-fenil)-propil-malonsav-dietilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,07 Torr (9,31 Pa) nyomáson 118-120 °C.
e) p-Toluolszulfonsav-[3-(3-trifluor-meíil-fenil)-propil]-észter
Az 5e) kiviteli példában leírt módon 71,5 g 3-(3-trifluor-metil-fenil)-propanol-1-ből, 83 g p-toluolszulfonsav-kloridból és 54 ml, 160 ml kloroformban oldott piridinből 125 g p-toluolszulfonsav-[3-(3-trifluor-metil-fenil)-propil]-észtert kapunk sárgás színű olaj alakjában.
f) 3-(3-Trifluor-metil-fenil)-propanol-l g oxirán 120 ml dietil-éterrel készített oldatát 0-10 °C-on olyan Grignard-oldathoz csepegtetjük, melyet 14,8 g magnéziumból és 100 g, 450 ml dietil-éterben oldott 3-(klór-metil)-benzotrifluoridból állítunk elő. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük még, majd 300 ml 10 %-os kénsavval jéghűtés mellett elbontjuk. A szerves fázist összegyűjtjük, dietil-éterrel még kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk és desztilláljuk. 76,7 g
3-(3-trifluor-metil-fenil)-propanol-l-et kapunk, amely 0,02 Torr (2,66 Pa) nyomáson 85—95 °C-on forr.
9. példa
2-[3-(4-Metil-fenil)-propil}-Qxirán-2-karbonsav-etilészter
a) 2-[3-(4-Metil-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 10 g 5-(4-metil-fenil)-2-inetilén-va]eriánsav-elilészteiből és 100 ml metilén-kloridban oldott 11,8 g 3,5-dinitro-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 6,8 g-ját nyerjük, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 1 ΙΟΙ 15 °C.
b) 5-(4-Metil-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 72 g 3-(4-metil-fenil)-propil-malonsav-etilészterből, 11,3 g paraformaldehidből, 51 ml piridinből és 3,4 ml piperidinből 46,5 g 5-(4-metil-fenil)-2-nietilén-valeriánsav-etilésztert nyerünk, amely 0,008 Torr (1,06 Pa) nyomáson 120— 128 °C-on forr.
c) 3-(4-Metil-fenil)-propil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példa szerinti munkamódszerrel 90 g
3-(4-metil-feni!)-propil-malonsav-dietilészterböl és 17,6 g kálium-hidroxidból 73,2 g 3-(4-metil-fenil)-propil-malonsav-etilésztert kapunk.
10. példa
2j5-Feml-pentil)-oxircm-2-karbonsav-etilészter
a) 2-(5-Fenil-penti!)-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 13 g 2-metilén-7-fenil-heptánsav-etilészterből és 21,4 g, 160 ml metilén-kloridban oldott m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 7,9 g-ját nyerjük, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 115-120 °C.
b) 2-Metilén-7-fenil-heptánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 44 g 5-fenil-pentil-malonsav-etilészterből, 6,6 g paraformaldehidből, 30 ml piridinből és 2 ml piperidinből 20,65 g 2-metilén-7-fenil-heptánsav-etilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,07 Torr (9,31 Pa) nyomáson 122-125 °C.
c) 5-Fenil-pentil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módon 60 g 5-fenil-pentil-malonsav-dietilészterből és 250 ml etanolban oldott
11,16 g kálium-hidroxidból 44,8 g 5-fenil-pentil-ma!onsav-etilésztert nyerünk viszkózus olaj alakjában.
d) 5-Fenil-pentil-maIonsav-dietilészter
Az 5d) kiviteli példában leírt módon 80,8 g l-bróm-5-fenil-pentánból, 64,1 g malonsav-dietilészterből és 8,2 g nátrium 400 ml etanollal készült oldatából 66,8 g 5-fenil-pentil-inalonsav-dietilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,02 Torr (2,66 Pa) nyomáson 142-148 °C.
11. példa
2-{5-(4-Klór-fenil)-pentil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter
a) 2 [5-(4-Klór-fenil)-pentil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 15 g 7-(4-klór-fenil)-2-metilén-heptánsav-etilészterből és 180 ml metilén-kloridban oldott 23 g m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 8,8 g-ját nyerjük, amelynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 135—140 °C.
b) 7-(4-Klór-fenil)-2-metilén-heptánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 25 g 5-(4-klór-fenilj-pentil-malonsav-etilészterből, 3,8 g paraformaldehidből, 16 inl piridinből és 1 ml piperidinből 15,5 g 7-(4-klór-fenil)-2-metilén-heptánsav-etilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,008 Torr (1,06 Pa) nyomáson 140-145°C.
c) 5-(4-Klór-fenil)-penti!-malonsav-etílészter
-6183 206
A 3c) kiviteli példában leírt módon 34 g 5 (4-klór-fenil)-pentil-malonsav-dietilészterből és 150 ml etanolban oldott 5,7 g kálium-hidroxidból 26,5 g 5-(4-k!ór-fenil)-pentil-malonsav-etilésztert nyerünk viszkózus olaj alakjában.
d) 5-(4-Klór-fenil)-pentil-malonsav-dietilészter
Az 5d) kiviteli példában leírt módon 70,5 g p-toluolszulfonsav-[5-(4-klór-feriil)-pentil]-észterből, 32 g malonsav-dietilészterből és 4,6 g nátrium 250 ml etanollal készült oldatából 35,5 g 5-(4-klór-ferül)-pentil-malonsav-dietilésztert nyerünk olaj alakjában.
12. példa
2-[3f 4-Klór-fenii)-propoxi]-oxirán-2-karbonsav A 2. kiviteli példában leírt módon 1,0 g 2-[3-(4-klór-fenil)-propi!]-oxirán-2-karbonsav-etiIészterből és 3,72 ml n nátrium-hidroxid-oldatból a címben nevezett vegyületet nyerjük viszkózus olaj alakjában.
13. példa
2-(3-Fenil-propil)-oxirán-2-karbonsav-metilészter
A 3a) kiviteli példában leírttal analóg módon nyerjük a címben nevezett vegyületet színtelen olaj alakjában, amely 0,01 Torr (1,33 Pa) nyomáson 75-80 °C-on forr.
Az 5-fenil-2-metilén-valeriánsav-metilészter kiindulási vegyületet a 3b) és 3c) kiviteli példákban leírtakkal analóg módon 3-fenil-propil-maIonsav-dimetilészterből állítjuk elő'.
14. példa
Nátrium-2-(3-feml-propil)-Oxirán-2-karboxilát 5 g 2-(3-Fenil-propil)-oxirán-2-karbonsavat ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, a vizes oldatot egyszer dietil-éterrel mossuk és szárazra pároljuk be. A 20 C-on vákuumban megszárított maradék üveges massza alakjában a tiszta nátriumsóból áll.
75. példa
2-Benziloxirán-2-karbonsav-etilészter Az la) kiviteli példában leírt módon 15,0 g 2-metiIén-3-fenil-propionsav-etilészterből és 300 ml metilén-kloridban oldott 32,0 g m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 7,6 g-ját nyerjük, melynek forráspontja 0,003 Torr (0,4 Pa) nyomáson 79-80 °C.
16. példa
2f 2-FenH-etil)-oxiriín-2-karbonsav-etiiészter 9 g 4-Fenil-2-metiIén-vajsav-etilésztert és 150 ml metilén-kloridban oldott 22,3 g 85 %-os m-klór-perbenzoesavat 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 30 ml acetonban vesszük fel, 15 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és 0 °C-on 1 órán át keverjük. 100 ml vízzel hígítjuk,
3-szor, egyenként 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist bepároljuk és az olajos maradékot desztilláljuk. A címben nevezett vegyület 7,3 g-ját nyerjük, mely 0,01 Torr (1,33 Pa) nyomáson 110-112 °C-on forr.
17. példa
Nátrium-2-\3-(3-klór-fenil)-propil)-oxirán-2-karboxilát
2,7 g 2-[3-(3-klór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilésztert 10 ml n nátrium-hidroxid-oldattal és 10 ml etanollal 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után a címben nevezett vegyület színtelen, üvegszerű por alakjában marad vissza.
18. példa
2-[3-(2-Klór-fénil)-propil]-oxirdn-2-karbonsav-etiiészter
104 ml 15 %-os, hexános butil-lítium, 19 g diizopropii-antin és 400 ml tetrahidrofurán —78 °C-on összekevert elegyéhez 39 g [3-(2-klór-fenil)-propil-tozilátból és acetecetészterből előállított] 5-(2-klór-fenil)-2-acetil-valeriánsav-etilésztert csepegtetünk és a reakcióelegyet további 20 percig keverjük. A hűtőfürdő eltávolítása után részletekben 19,4 g vízmentes paraformaldehidet arunk hozzá. Egy órás keverés után 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és éjszakán át állni hagyjuk. A szilárd komponenseket kiszűrjük, a szűrletet rotációs bepárló készüléken bepároljuk. A maradékhoz 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk és 30 percig keverjük az elegyet. Metilén-kloriddal végzett extrakció és az oldószer elpárologtatása után a desztillációval végzett tisztítás 14 g 5-(2-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-elilésztert eredményez, amely 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 95-98 °C-on forr. A címben nevezett vegyületté történő oxidáció a 4a) kiviteli példában leírttal analóg módon történik.
19. példa
Nátrium-2-[3-(4-klór-fenil)-propH]-oxirán-2-karboxilát 0,36 g nátrium 15 ml etanollal készült oldatához
4,2 g 2-[3-(4-klór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter-oldatot adunk, ezután 0,28 g vizet adunk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódó csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és etanol-dietil-éter elegyből egyszer átkristályosítjuk. A címben nevezett vegyület 2,0 g-ját nyerjük, melynek olvadáspontja 160-167 °C. f
20. példa
Ndtrium-2-[3f3-trifluor-met il-f enil)-pro pil]-oxirán-2-karboxilát
92,6 ml n nátrium-hidroxid-oldatból és 50 ml tetrabidrofuránból készült oldathoz szobahőmérsékleten 28 g 2-[3-(3-trifluor-metil-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. Átlátszó oldat képződése után az oldatot
183 206 vákuumban viszkózus masszává pároljuk be. Ezt 70 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, a kis mennyiségű, nem oldódott anyagtól leszűrjük és az átlátszó oldathoz cseppen-, ként 200 ml diklór-metánt adunk. A voluminózus csapadékot leszűrjük, még egyszer 200 ml dietil-éterrel keverjük össze, leszívatjuk és kalcium-kloridon szárítjuk. A 2 mól kristályvizet tartalmazó, 64—70 °C olvadáspontú, címben nevezett vegyület foszfor-pentoxidon végzett szárítás alatt kristályvízmentes formájává alakul át, melynek olvadáspontja nagyobb, mint 170 °C (kitermelés: 22,9 g).
21. példa
Nátrium-2-(5-fenil-pentil)-oxirán-2-karboxilát
43,6 g 2-{5-Fenil-pentil)-oxirán-2-karbonsav-etilészter ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 166 ml n nátrium-hidroxid-oldat és 90 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után kb. 45 percig keverjük, amíg átlátszó oldat képződik. Ezután 3 órán belül 1,6 1 acetont csepegtetünk hozzá, amikor is kristályos csapadék válik ki, melyet leszűrünk és acetonual mossuk. Vízből átkristályosítva a címben nevezett vegyület 42,9 g-ját kapjuk meg dihidrát alakjában, melynek olvadáspontja 82-86 °C.
22. példa
Nátrium-2-[5 (4-klór-fenil)-pentil]-oxirán-2-karboxilát
8,05 g 2-[5-(4-klór-fenil)-pentil]-oxirán-karbonsavetilészter, 27 ml tetrahidrofurán és 27 ml n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 1 órán át átlátszó oldat képződéséig keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a színtelen maradékot etanol-dietil-éter elegyből átkristályositjuk. A címben nevezett vegyület 6,5 g-ját nyerjük, melynek olvadáspontja 136-142°C.
23. példa
Nátrium-2-[3-(4-metil-fenil)-propil]-oxirán-2-karboxilát
A 19. kiviteli példában leírt módon 0,7 g 70 ml etanolban oldott nátrium, 0,5 ml víz és 7,0 g 2-[3-(4-metil-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter oldatából a címben nevezett vegyület 2,7 g-ját nyerjük, melynek olvadáspontja metanol-dietil-éter oldószereiegyből végzett átkristályosítás után >250 °C.
24. példa
-[3-( 4-Fliior-fenil)-propH]-oxirán-2 -karbonsav-et ilészter
a) 2-[3-(4-Fluor-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az 1. kiviteli példában leírt módon 25,4 g 5-(4-fluor-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilészterből és 32,2 g, 330 ml metilén-kloridban oldott m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 23,8 g-ját nyerjük, melynek forráspontja 0,02 Torr(2,66 Pa) nyomáson 115—117 °C.
b) 5 -(4-Fluor-fenil)-2-metilén-va!eriánsav-etiIészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 43,5 g 3-(4-fluor-fenir)-propil-malonsav-etilészterből, 5,1 g paraformaldehidből, 50 ml piridinből és 1,6 ml piperidinből
25,7 g 5-(4-fluor-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,01 Torr (1,33 Pa) nyomáson 84-86 °C.
c) 3-(4-Fluor-fenil)-propil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módon 80 g 3-(4-fluor-fenil)-propil-malonsav-dietilészterből és 170 ml etanolban oldott 16,6 g kálium-hidroxidból sárgás színű olaj alakjában 43,5 g 3-(4-fluor-fenil)-propil-malonsav-etilésztert nyerünk.
d) 3-{4-Fluor-fenil)-propil-malonsav-dietiIészter
Az 5d) kiviteli példában leírt módon 83 g p-toluolszulfonsav-[3-(4-fluor-feníl)-propil]-észterből, 43,3 g malonsav-dietilészterből és 6,5 g nátrium 400 ml etanollal készült oldatából sárgás színű olaj alakjában 80 g 3-(4-fluor-fenil)-propil-malonsav-dietilésztert kapunk.
e) p-Toluolszulfonsav-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-észter
Az 5e) kiviteli példában leírt módon 39,7 g 3-(4-fluor-fenil)-propanol-l-böl, 54 g p-toluolszulfonsav-kloridból és 83 ml 200 ml toluolban oldott piridinből 40 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után sárgás olaj alakjában 83 g p-toluolszulfonsav-[3-(4-fluor-feniI)-propil]-észtert nyerünk.
f) 3-(4-Fluor-fenil)-propanol-l
19,7 g lítium-alumínium-hidrid 300 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához kb. 45 °C reakcióhőmérsékleten és keverés közben 43,6 g 3-(4-fluor-fenil)-propionsav 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet még 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd egymás után 80 ml vizet és 20 ml 4n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel többször mossuk, az egyesített oldatokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 39,7 g 3-(4-fluor-fenil)-propanol-1- marad vissza, színtelen olaj alakjában.
g) 3-(4-Fluor-fenil)-propionsav
12,6 g nátrium 300 ml etanollal készült oldatához
91,6 g malonsav-dietilésztert csepegtetünk, majd 98,3 g
4-fluor-benzil-bromidot adunk hozzá. Ezután még 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, az oldószer legnagyobb részét ledesztilláljuk, a maradékot 800 ml jeges vizzel és 600 ml metilén-kloriddal vesszük fel és jól összerázzuk. A szerves fázist összegyűjtjük, bepároljuk és a maradék 137,6 g 4-fluor-benzil-malonsav-dietilészterhez 133 g kálium-hidroxid 780 ml metanollal készült oldatával 12 órán át keverjük. Vákuumban erősen bepároljuk, a maradékot víz-dietil-éter oldószerelegyben oldjuk, jól összerázzuk, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist jéghűtés közben 10η kénsawal savanyítjuk meg. Metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist bepároljuk és az olajos maradékot 3:1 arányú petroléter-etil-acetát eleggyel dörzsöljük el, amikoris 53,6 g
4-fluor-benziI-maionsav kristályosodik ki, melynek olvadáspontja 134-136 °C.
A 4-fluor-benzil-malonsavat 1,5 órán át 170175 °C-on melegítjük. A reakcióterméket lehűtés után kevés dietil-éterrel keverjük el. Ekkor 41,6 g 3-(4-fluor-fenilj-propionsav kristályosodik ki, mely 1:4 arányú etil-acetát-petroléter elegyből átkristályosítva 8588 °C-on olvad.
-8183 206
25. példa
2-(6-Fenil-hexil)-oxirán-2-karbonsav-etilészter
a) 2-(6-Fenil-hexil)-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az 1 a) kiviteli példában leírt módon 4 g 2-metilén-8-fenil-oktánsav-etilészterből és 5,4 g, 150 ml metilén-kloridban oldott m-klór-perbenzoesavból 2,1 g címben nevezett vegyületet nyerünk színtelen olaj alakjában, melyet kovasavgélen végzett kromatografálással ’ (futtatószer: 95:5 arányú petroléter-ecetsavetilészter elegy) tisztítunk.
b) 2-Metilén-8-fenil-oktánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 7 g 6-fenil-hexil-malonsav-etilészterből, 0,8 g paraformaldehidből, 10 ml piridinből és 0,5 ml piperidinből színtelen olaj alakjában 4,0 g 2-metilén-8-fenil-oktánsav-etilésztert nyerünk, melyet kovasavgél oszlopon (futtatószer: metilénklorid) tisztítunk.
c) 6-Fenil-hexil-maIonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt munkamódszerrel 20 g
6-fenil-hexil-malonsav-dietilészterből és kálium-hidroxidból viszkózus olaj alakjában 14,5 g 6-fenil-hexil-malonsav-etilésztert nyerünk.
d) 6-Fenil-hexíI-maIonsav-dietílészter g 6-fenil-hexil-bromidból, 24 g malonsav-dietilészterből és 2,6 g nátrium 150 ml etanollal készült oldatából világos színű olaj formájában 22 g ó-fenil-hexil-malonsav-dietilésztert nyerünk.
26. példa
2j5-Fenil-pentil)-oxirán-2-karbonsav 3 g nátrium-2-(5-fenil-pentil)-oxirán-2-karboxilátot ml jéghideg in sósawal és 50 ml dietil-éterrel keverjük át; a szerves fázist összegyűjtjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 1,5 g címben nevezett vegyület marad vissza viszkózus, színtelen olaj alakjában.
7. példa
2f7-Feiiil-heptil)-oxirán-2-karbonsav-etilészter
a) 2-(7-Fenil-hepti!)-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 4,88 g 2-metilén-9-fenil-nonánsav-etilészterből és 6,2 g m-klór-perbenzoesavból a címben jelzett vegyület 1,7 g-ját kapjuk, melynek forráspontja 0,15 Torr (2 Pa) nyomáson 126— 132 °C.
b) 2-Metilén-9-fenil-nonásvav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 7,77 g 7-fenil-heptil-malonsav-etilészterből, 1,08 g paraformaldehidből, 4,8 ml piridinből és 0,32 ml piperidinből 5,88 g 2-metilén-9-fenil-nonánsav-etilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,05 Torr (6,65 Pa) nyomáson 136 °C.
c) 7-Fenil-heptil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módon 10,2 g 7-fenil-heptil-malonsav-dietilészterből és 30 ml etanolban oldott 1,71 g kálium-hidroxidból 7,77 g 7-fenil-heptil-malonsav-etilésztert nyerünk viszkózus olaj alakjában.
d) 7-Fenil-heptil-malonsav-dietilészter
Az 5d) kiviteli példában leírt módon 17 g 7-fenil-heptil-bromidból, 16 g malonsav-dietilészterből és 100 ml etanolban oldott 2,0 g nátriumból 12,1 g 7-fenil-heptil-malonsav-dietilésztert nyerünk színtelen olaj alakjában.
28. példa
2-[3-(3,4-Diklcr-fenil)-propil]-Oxirán-2-karboiisav-etilészter
a) 2-(3-(3,4-Diklór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 33,1 g 5-(3,4-diklór fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilészterből és 45,6 g m-kiór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 27,0 g-ját nyerjük színtelen olaj formájában, melyet kovasavgélen végzett kromatográfiával (futtatószer: metilénklorid) tisztítunk.
b) 5-(3,4-Diklór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt munkamódszerrel 53,9 g
3-(3,4-diklór-fenil)-propil-malonsav-etilészterből, 5,4 g paraformaldehidből, 55 ml piridinből és 1,7 ml piperidinből 33,1 g ; 5-(3,4-diklór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,02 Torr (2,66 Pa) nyomáson 128—130 °C.
c) 3-(3,4-Diklór-fenil)-propil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módon 81 g 3-(3,4-diklór-fen:l)-propil-malonsav-dietilészterből és 14,8 g 340 ml etanolban oldott káliumhidroxidból 53,4 g 3-(3,4-diklór-feiiil)-propil-malonsav-etilésztert nyerünk világos színű olaj alakjában.
d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-propil-malonsav-dietilészter
Az 5d) kiviteli példában leírt módon 82,1 g p-toluolszuIfonsav-[3-(3,4-diklór-feniI)-propil]-észterből, 38,4 g malonsav-dietilészterből és 400 ml etanolban oldott
5,3 g nátriumból 79 g 3-(3,4-diklór-fenil)-propil-malonsav-dietilésztert nyerünk sárgás színű olaj alakjában.
e) p-Toluolszulfonsav-[3-(3,4-diklór-fenil)-propil]-észter
Az 5e) kiviteli példában leírt módon 125 g 3-(3,4-diklói -fenil)-propanol-l -bői, 117,4 g p-toluolszulfonsav-kloridból és 600 ml toluolban oldott 200 ml piridinből
175,4 g p-toluolszulfonsav-[3-(3,4-diklór-feniI)-propil]-észtert nyerünk viszkózus olaj formájában.
29. példa
2-[3-(3,4-Diklór-fenil)-propil]oxirán-2-karbonsav-metilcszter
A címben nevezett vegyület 8,0 g-ját nyerjük az 1 a,i kiviteli példában leírttal analóg módon 19,2 g 5-(3,4-di<lór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-metilészterbő] és 27,5 g m-klór-perbenzoesavból színtelen olaj alakjában, melyet kovasavgél oszlopon 1:1 arányú metilén-klorid-petroléter futtatószer felhasználásával tisztítunk.
A kiindulási vegyületként szolgáló 5-(4,3-diklór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-metilésztert (olaj) 3-(3,4-diklór-fenilj-propil-malonsav-dimetilészterből kiindulva a 3b) és 3c) kiviteli példákban leírtakkal analóg módon nyerjük.
30. példa
2-[3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-propil]-oxircm-2-karbonsav-etilészter
a) 2-(3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 19,5 g5-(5-klór9
183 306
-2-metoxi-fenil)-2-metil-va!erÍánsav-etilészterből és 28 g, 250 ml metilén-kloridban oldott m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 8,8 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 150° C.
b) 5-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-2-metil-valeriánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt munkamódszerrel 28,5 g
3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-propil-malonsav-etilész térből,
3,2 g paraformaldehidből, 16,3 ml piridinből és 1,1 ml piperidinből 20,3 g 5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilésztert kapunk, melynek forráspontja 0,01 Torr (1,33 Pa) nyomáson 136-140 °C.
c) 3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-propil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módon 34,8 g 3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-propil-malonsav-dietilészterből és 400 ml etanolban oldott 6,4 g kálium-hidroxidból 28,5 g 3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-propil-malonsav-etilésztert nyerünk viszkózus olaj alakjában.
d) 3-(5-Klór-2-meloxi-fenil)-propil-malonsav-dietilészter
Az 5d) kiviteli példában leírt módon 38 g 3-(5-klór-2-metoxi-feníl)-propil-kloridból, 44 g malonsav-dietilészterből és 3,9 g 150 ml etanolban oldott nátriumból
19,1 g 3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-propil-malonsav-dietilésztert kapunk, melynek forráspontja 0,01 Torr (1,33 Pa) nyomáson 136-145 °C.
e) 3-(5 -Klór-2-metoxi-fenil)-propil-klorid
58,2 g 3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-propanol-l-et és 50 ml tionil-kloridot 8 órán át 50 °C-on keverünk; a tionil-klorid fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. 50,9 g 3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-propil-kloridot kapunk, amely 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 87-95 °C-on forr.
f) 3-(5-Klór-2-metoxí-feníl)-propanol-l
A 24f) kiviteli példában leírt munkamódszerrel 96,6 g
3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-propionsavból és 900 ml dietil-éterben oldott 14 g lítium-alumínium-hidridből 66,7 g 3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-propanol-l-et kapunk, mely 0,001 Torr (0,13 Pa) nyomáson 94-97 °C-on forr.
g) 3-(5 -Klór-2-metoxi-fenil)-propionsav
A 24g) kiviteli példában leírt módon 100 g 5-klór-2-metoxi-benzil-kloridból, 120 ml malonsav-dietilészterből és 12,07 g nátrium 1,1 liter etanollal készült oldatából 124 g 5-klór-2-metoxi-benzil-malonsav-dietilésztert nyerünk, amely kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítás és a képződött 5-klór-2-metoxi-benzil-malonsav 160— 170 °C-ra történő hevítése 63,2 g 3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-propionsavat eredményez, melynek olvadáspontja 91-92 C.
31. példa
2]8-Fenil-oktil)-oxirán-2-karbonsav-etilészter
a) 2-(8-Fenil-oktil)-oxirán-2-karbonsav-etilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 11,3 g 2-metilén-10-feniI-dekánsav-etilészterből és 16 g 300 ml metilén-kloridban oldott m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 10,4 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában, melyet kovasavgélen végzett kromatografálással (futtatószer: metilén-klorid) tisztítunk.
b) 2-Metilén-l O-fenil-dekánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 16,5 g 8-fenil-oktil-malonsav-etilészterből, 1,65 g paraformaldehidből, 10 ml piridinből és 0,5 ml piperidinből 11,4 g 2-metilén-10-fenil-dekánsav-etilésztert nyerünk színtelen olaj alakjában, melyet kovasavgélen végzett kromatografálással (futtatószer: kloroform) tisztítunk.
c) 8-Fenil-oktil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módon 25,3 g 8-fenil-oktil-malonsav-díetilészterből és 150 ml etanolban oldott
4,6 g kálium-hidroxidból 16,7 g 8-fenil-oktil-malonsav-etilésztert nyerünk viszkózus olaj alakjában.
d) 8-Fenil-óktil-malonsav-dietilészter
Az 5d) kiviteli példában leírt módon 17,4 g 8-fenil-oktil-kloridból, 13 g malonsav-dietilészterből és 1,8 g nátrium 70 ml etanollal készült oldatából és késhegynyi káliurn-jodidból 25,3 g 8-fenil-oktil-malonsav-dietilésztert nyerünk sárgás színű olaj alakjában.
e) 8-Fenil-oktil-klorid
A 30e) kiviteli példában leírt munkamódszerrel 16,35 g 8-fenil-oktanol-l-ből és 16 ml tionil-kloridból
17,4 g 8-fenil-oktil-kloridot nyerünk világos színű olaj formájában.
32. példa
2-[3-(4-terc-Butil-fenil)-propil}-oxirán-2-karbonsav-metilészter
a) 2-[3-(4-terc-Butil-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-metilészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 13 g 5-(4-terc-butil-fenil)-2-metilén-valeriánsav-metilészterből és
300 ml metilén-kloridban oldott 17,7 g m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 10,7 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában, amelyet kovasavgélen végzett kromatografálással (futtatószer: 90:10 arányú petroléter-etil-acetát) tisztítjuk.
b) 5-(4-terc-ButiI-fenil)-2-metilén-valeriánsav-metilészter
Az lb) kiviteli példában leírt munkamódszerrel 18 g 3-(4-terc-butil-fenil)-propil-malonsav-metilészterből,
1,94 g paraformaldehidből, 20 ml piridinből és 0,5 ml piperidinből 13,1 g 5-(4-terc-butil-fenil)-2-metilén-valeriánsav-metilésztert nyerünk, színtelen olaj formájában, amely kovasavgélen végzett kromatografálással (futtatószer: metilénklorid) tisztítható.
c) 3-(4-terc-Butil-fenil)-propil-ma)onsav-metilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módon 20,9 g 3-(4-terc-butil-fenil)-propil-malonsav-dimetilészterből és 4,5 g, 140 ml metanolban oldott 4,5 g kálium-hidroxidból 18,0 g 3-(4-terc-butil-fenil)-propil-malonsav-metilésztert nyerünk viszkózus olaj alakjában.
d) 3-(4-terc-Butil-fenil)-propiI-malonsav-dimetiIészter
Az 5d) kiviteli példában leírt munkamódszerrel 64,9 g p-toluolszulfonsav-[3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-észterből, 26 g malonsav-dimetilészterből és 4,74 g nátrium 250 ml metanollal készült oldatából 51,8 g 3-(4-terc-butil-fenil)-propil-malonsav-dimetilésztert kapunk sárgás színű olaj alakjában.
e) p-Toluolszulfonsav-[3-(4-terc-butil-fenil)-propilj-észler
Az 5e) kiviteli példában leírt módon 33 g 3-(4-terc-butil-fenil)-propanol-1-ből, 38,5 g p-toluolszulfonsav-kloridból és 200 ml toluolban oldott 65 ml piridinből
64,9 g p-toluolszulfonsav-[3-(4-terc-butil-fenil)-propilj-észtert nyerünk halványsárga olaj alakjában.
-10jük, az oldatot a kicsapódó, viszkózus csapadékából dekantáljuk, vízzel összekeverjük és újra dekantáljuk.
Foszforpentoxidon végzett szárítás után a címben nevezett vegyület 820 mg-ját kapjuk, amely 270 °C-on lágyul és kb. 300 °C-on, bomlás közben olvad.
183 206
33. példa
2-[ 7-(4-Klór-feiiil)-heptil]<jxirán-2-karbonsav-etilészter
a) 2-[7-(4-Klór-fenil)-heptil]-oxirán-2-karbonsav-etílészter
Az la) kiviteli példában leírt módon 10,0 g 9-(4-klór-fenil)-2-metiIén-nonánsav-etiIészterbőI és 50 ml metilén-kloridban oldott 13,15 g m-klór-perbenzoesavból a címben nevezett vegyület 6,13 g-ját nyerjük, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 145-148 °C.
b) 9-(4-Klór-fenil)-2-metilém-nonánsav-etilészter
Az lb) kiviteli példában leírt módon 33 g 7-(4-klór-fenil)-heptil-malonsav-etilészterből, 4,1 g paraförmaldehidből, 17,8 ml piridinből és 1,2 ml piperidinből 15,9 g 9 -(4-kló r-fenil)-2-me tilén-nonánsav-etilésztert kapunk színtelen olaj alakjában, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 134—136 °C.
c) 7-(4-Rlór-fenil)-heptil-malonsav-etilészter
A 3c) kiviteli példában leírt módon 37,37 g 7-(4-klór-fenil)-heptil-malonsav-dietilészterből és 100 ml etanolban oldott 6,56 g kálium-hidroxidból 33,62 g 7-(4-klór-fenil)-heptíl-malonsav-etilésztert nyerünk viszkózus olaj alakjában.
d) 7-(4-Klór-fenil)-heptil-malonsav-dietilészter
Az 5d) kiviteli példában leírt módon 33,0 g 7-(4-klór-fenil)-heptil-bromidból, 27,36 g malonsav-dietilészterből és 200 ml etanolban oldott 2,62 g nátriumból 37,37 g
7-(4-klór-fenil)-heptil-malonsav-dietilésztert nyerünk, melynek forráspontja 0,005 Torr (0,66 Pa) nyomáson 160-165°C.
e) 7-(4-Klór-fenil)-heptil-bromid g 7-(4-klór-fenil)-heptanol-l-et, 0,13 g foszfort és 37 ml 62 % brómhidrogént 6 órán át főzünk, azután 8 ml koncentrált kénsavat csepegtetünk hozzá és még egyszer 6 órán át forraljuk. A reakeióelegyet 100 ml jeges vízre öntjük, és kétszer dietil-éterrel mossuk; az éteres extraktumokat bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. 33,5 g 7-(4-klór-fenil)-heptil-bromidot kapunk, melynek forráspontja 0,1 Torr (13,3 Pa) nyomáson 125-127 °C.
f) 7<4-Klór-feníl)-heptanol
A 24f) kiviteli példában leírt módon 51 g 7-(4-klór-fenil)-heptánsavból és 500 ml dietil-éterben oldott 8,0 g lítium-alumíniuni-hidridből 31,2 g 7-(4-kIór-fenií)-heptanolt nyerünk, melynek forráspontja 0,3 Torr (40 Pa) nyomáson 140 °C.
g) 7-(4-Klór-fenil)-heptánsav g 5-(4-klór-fenil)-pentil-malonsav-etilésztert 230 ml vízben és ,10 ml etanolban oldott 45 g kálium-hidroxiddal 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk; a reakcióelegy pH-ját lehűlés után koncentrált sósavval 1-2-re állítjuk be, majd dietil-éterrel 3-szor extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat bepároljuk, és a maradék 5-(4-klór-fenil)-pentil-malonsavat 3,5 órán át 160 °C-onbepároljuk. A maradék 51 g 7-(4-klór-fenil)-heptánsav, melynek forráspontja 75-78 °C.
34. példa
Kalcium-2f5-fenil-pentil)-oxirán-24(arboxilát 30 ml vízben oldott 1,0 g nátrium-2-(5-fenil-pentil)-oxirán-2-karboxiláthoz 5 ml vízben feloldott 400 mg kalcium-kloridot adunk. A reakeióelegyet jól összekever35. példa
2-(3-Fenil-propil)-oxirán-2-karbonsav-szek-butilészter
a) 2-(3-Fenil)-propil-oxirán-2-karbonsav-szek-butilészter g 2-metiién-5-fenil-valeriánsav-szek-butilészterből és 18 g m-klór-perbenzoesavból 200 ml metilén-kloridban az la) példában leírt módon eljárva 6,1 g címben szereplő vegyületet kapunk, csaknem színtelen, olajszerű anyag alakjában. A terméket kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk, a futtatószer 9:1 arányú petroléler-eíilacetát elegy.
b) 2-Metilén-5-fenil-valeriánsav-szek-butilészter
100 ml szék-butanol és 20 ml trietil-amin 300 ml dietil-éterrel készített oldatához 25—30 °C-on hozzácsöpögtetiink 27 g 2-metilén-5-fenil-valeríánsav-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakeióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 500 ml jeges vizet, kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Bepárlás után
19,5 g 2-metilén-5-fenil-valeriánsav-szek-butilésztert kapunk, amelynek forráspontja 0,01 Torr (1,3 Pa) nyomáson 115-126 °C.
c) 2-Metilén-5-fenil-valeriánsav-klorid g 2-metilén-5-fenil-valeriánsavat és 20 ml frissen desztillált tionil-kloridot 6 órán át 50 °C-on keverünk, majd a tionil-klorid fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk. 27 g 2-metiJén-5-fenil-valeriánsav-klorld marad vissza barna színű folyadék alakjában, amelyet tisztítás nélkül feldolgozhatunk.
36. példa
2-[3-(4-Klór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-izopropiiészter
a) 2-[3-(4-Klór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-izopropilészter g 5-(4-klór-fenil)-metilén-valeriánsav-izopropil-észterből és 20 g m-klór-perbenzoesavból 150 ml metilén-kloridban az la) példában leírt módon eljárva 5,4 g címben szereplő vegyületet kapunk sárga színű, olajszerű anyag alakjában. A terméket kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk, a futtatószer 9:1 arányú petroléter-e tilacetát elegy.
b) 5-(4-Klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-izopropilészter
21.5 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-kIoridból, 100 ml izopropanolból és 18 ml trietil-aminból 300 ml dietil-éterben a 35b) példában leírt módon eljárva 12,2 g
5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsáv-izopropilésztert kapunk, amelynek forráspontja 0,01 Torr (1,3 Pa) nyomáson 128-134 °C.
c) 5 -(4-klór-fenil)-2-metiIén-valeriánsav-klorid
20.5 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsavból és 20 ml tionil-kloridból a 35c) példában leírt módon eljárva 21,5 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-vaIeriánsav-klori11
-111
183 206 dót kapunk, barna színű, olajszerű anyag alakjában,
d) 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav 25 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilésztert,
100 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot és 50 ml etanolt 3 órán át keverünk 50 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet jéggel való hűtés közben lassan összekeverjük 110 ml 2n sósav-oldattal és négy alkalommal, 50—50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 20,5 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav marad vissza barna színű, olajszerű anyag alakjában.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítményekben történő felhasználását írják le.
37. példa
A mpulla-készitmény
1000 g 2-[3-(4-klórfenil)-propil]-oxirán-2-karbonsavat 80 liter kétszer desztillált vízben, ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxid hozzáadása mellett oldunk. Az oldatot 7,0 ± 0,5 pH-ra állítjuk be és kétszer desztillált vízzel 100 literre töltjük fel. Ezután az oldatot sterilen szűrjük és csíramentes körülmények között 2 ml-es ampullákba töltjük be.
38. példa
100 000 db, egyenként 30 mg hatóanyag-tartalmú kapszulát állítunk elő oly módon, hogy 3000 g 2-(4-fenilbutil)-oxirán-2-karbonsavetilésztert 5000 g neutrálolajjal keverünk össze, majd lágy-zselatin-kapszulákba töltjük.
39. példa
000 db, egyenként 25 mg hatóanyag-tartalmú kapszulát állítunk elő a következő módon:
250 g 2-[3-kIór-fenil)-propil]-oxirán-karbonsav-etilésztert 1000 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot 750 g mikronizált kovasavval keverjük össze. A keveréket szárazra pároljuk, majd kemény-zselatin kapszulákba töltjük.
40. példa
000 db, egyenként 20 mg hatóanyag-tartalmú kapszulát a következő módon állítunk elő:
200 g 2-[3-(3-trifluor-metil-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilésztert 1000 ml metilénkloridban oldunk. Az oldatot 800 g mikronizált kovasavval jól összekeverjük. Az elegyet szárazra pároljuk és kemény-zselatin kapszulákba töltjük.
41. példa
000 db, egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát a következő módon állítunk elő:
250 g 2-[5-(4-kIór-fenil)-pentil]-oxirán-2-karbonsav-etilésztert 1000 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot 750 g mikronizált kovasavval jól összekeverjük. Az elegyet szárazra pároljuk be, és keményzselatin kapszulákba töltjük.
42. példa mg hatóanyagtartalmú tablettákat a következő 10 módon állítunk elő:
kg nátrium-2-[5-(4-klór-fenil)-pentil]-oxirán-2-karboxilátot, 45 kg xilitet és 30 kg kalcium-foszfátot 2,5 kg (25 000 molekulasúlyú) polivinilpirrolidonnal kb. 6 1 vízben granulálunk. A granulátumot 1,25 mm lyukméretű 15 szitán át szitáljuk és megszáradás után 9 kg karboximetil-cellulózt, 2,5 kg talkumot és 1 kg magnézium-sztearátot adunk hozzá. A granulátumot 8 mm átmérőjű, 250 mg súlyú, és 5—6 kg keménységű tablettákká sajtoljuk.

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak, a képletben
    25 R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport ,
    R2 jelentése R1 valamelyik jelentésével azonos,
    R3 jelentése lúdrogénatom vagy rövidszénláncú alkil30 csoport, és n jelentése 1,
  2. 2, 3,4, 5, 6, 7 vagy 8-, valamint e savak sóinak és rövidszénláncú alkil-észtereinek az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű, szubsztituált α-metilén-karbonsavat —
    35 ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, oxidálunk és adott esetben ezt követően a kapott rövidszénláncú alkilésztert elszappanosítjuk vagy a kapott savat sójává vagy rövidszénláncú alkilészterévé alakítjuk át.
    (Elsőbbsége: 1980. szeptember 5.)
    40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I*) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak - a képletben R1* és R2* szubsztituensek méta- vagy parahelyzetűek és
    R1 * jelentése hidrogénatom,klóratom, metil-, metoxi45 vagy trifluor-metil-csoport,
    R2 * jelentése hidrogénatom vagy klóratom,
    R3* jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és n* jelentése 3,4, 5,6 vagy 7 —,
    50 valamint e savak sóinak és rövidszénláncú alkilésztereinek az előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II*) általános képletű α-metilénkarbonsavból indulunk ki, amelynek a képletében R1*, R2*, R3* és n* jelentése a fenti.
    55 (Elsőbbsége: 1980. szeptember 5.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II*) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben n jelentése 3, 4 vagy 5, és R1 *, R2 * és R3* a 2. igénypontban meg60 adott jelentésű.
    (Elsőbbsége: 1979. szeptember 7.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (1**) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak — a képletben az R1 ** és R ** szubsztituensek
    65 méta- vagy parahelyzetűek, és
    -12183 206
    R1 ** jelentése hidrogénatom, kióratom vagy trifluor-metilcsoport,
    R2 ** jelentése hidrogénatom,
    R3** jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és n** jelentése 3 vagy 4 valamint szervetlen és szerves bázisokkal képezett, farmakológiailag elviselhető sóik vagy rövidszénláncú alkil-észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II**) általános képletű α-metilénkarbonsavból indulunk ki, amelyben R1 **, R2**, R3** és n** jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 5.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II**) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R1 ** jelentése 1 hidrogénatom vagy klóratom, és R2**, R3** és n** a 4. igénypontban megadott jelentésű.
    (Elsőbbsége: 1979. szeptember 7.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (1***) általános képletű szubsztituált oxirán- 2 karbonsavak - a képletben az R1 *** és R2*** szubsztituensek méta- vagy parahelyzetűek és
    Rí *** jelentése hidrogénatom, klóratom vagy trifluoi-metilcsoport,
    R2*** jelentése hidrogénatom, 2
    R3*** jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és n*** jelentése 5 valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett, farmakológiailag elviselhető sóik és rövidszénláncú alkil-ész- 3 tereik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II***) általános képletű α-metilénkarbonsavból indulunk ki, amelyben R1***, R2***, r3*** és n*** jelentése a fenti.
    (Elsőbbsége: 1980. szeptember 5.) 3
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 2-[3-(3-klór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav, -karbonsav-etilészter vagy a karbonsav szervetlen vagy szerves bázissal képezett, farmakológiailag elviselhető 4 sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-(3-klór-l'enil)-2-metilén-valeriánsav-etiIészter m-klór-perbenzoesawal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet elszappanosítjuk vagy sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1979. szeptember 7.) 4
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 2-[3-(4-klór-fenil)-propii]-oxirán-2-karbonsav,
    -karbonsav-etilészter vagy a karbonsav szervetlen vagy szerves bázissal képezett, farmakológiailag elviselhető E sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy 5 -(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilésztert m-klór-perbenzoesawal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet elszappanosítjuk vagy sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1979. szeptember 7.)
  9. 9. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 2-f 3 -(3 -1 r i fluor - metil-fenil) -propi 1] -oxirán - 2-karbonsav, -karbonsav-etilésztert vagy a karbonsav szervetlen vagy szerves savval képezett, farmakológiailag elviselhető sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-metilén-5-(3 trifluor-metil-fenilj-valeriánsav-etilésztert m-klór-perbenzoesawal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet elszappanosítjuk vagy sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 7.)
  10. 10. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 2-(5-fenil-pentil)-oxirán-2-karbonsav, -karbonsav-etilészter vagy a karbonsav szervetlen vagy szerves savval képezett, farmakológiailag elviselhető sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-metilén-7-fenil-heptánsav-etilésztert m-klór-perbenzoesawal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet elszappanosítjuk vagy sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1979. szeptember 7.)
  11. 11. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 2-[5-(4-klór-fenii)-pentil]-oxirán-2 -karbonsav, -karbonsav-etilészter vagy a karbonsav szervetlen vagy szerves bázissal képezett, farmakológiailag elviselhető sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-(4-klór-fenil)-2-metilén-heptánsav-etilésztert m-klór-perbenzoesavval reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet elszappanosítjuk vagy sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1979. szeptember 7.)
  12. 12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket — amelyeknek a képletében R1, R2, R3 és n az 1. igénypontban megadott jelentésű vagy azok farmakológiailag elviselhető sóit vagy rövidszénláncú alkilésztereit mint hatóanyagokul a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
    (Elsőbbsége: 1980. szeptember 5.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket vagy azok farmakológiailag elviselhető sóit vagy rövidszénláncú alkil-észtereit alkalmazzuk, amelynek a képletében R1, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű és n értéke 3, 4 vagy 5.
HU802193A 1979-09-07 1980-09-05 Process for preparing substituted oxirane-carboxylic acids HU183206B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH806879 1979-09-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183206B true HU183206B (en) 1984-04-28

Family

ID=4334641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802193A HU183206B (en) 1979-09-07 1980-09-05 Process for preparing substituted oxirane-carboxylic acids

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4324796A (hu)
EP (1) EP0025192B1 (hu)
JP (1) JPS5645464A (hu)
KR (1) KR840002306B1 (hu)
AT (1) ATE3291T1 (hu)
AU (1) AU534361B2 (hu)
CA (1) CA1149404A (hu)
DD (1) DD154017A5 (hu)
DE (2) DE3032669A1 (hu)
DK (1) DK380680A (hu)
ES (1) ES494791A0 (hu)
FI (1) FI68048C (hu)
GR (1) GR69822B (hu)
HU (1) HU183206B (hu)
IE (1) IE50998B1 (hu)
IL (1) IL60975A (hu)
NZ (1) NZ194850A (hu)
PL (1) PL129063B1 (hu)
PT (1) PT71773B (hu)
YU (1) YU226880A (hu)
ZA (1) ZA805499B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337267A (en) * 1980-08-25 1982-06-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenalkoxyalkyl- and phenoxyalkyl-substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
EP0046961B1 (de) * 1980-08-29 1985-02-13 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Epoxi-cycloalkylalkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
EP0071175B1 (de) * 1981-07-24 1986-03-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phenylalkyloxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JP2556496B2 (ja) * 1985-08-02 1996-11-20 ホルスト パウル オットー ヴォルフ 高脂血症の治療のための薬剤
JPH0610053Y2 (ja) * 1986-09-24 1994-03-16 株式会社西製作所 受金具
US5112834A (en) * 1987-07-16 1992-05-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazole protectorant for the stomach and intestine
US4788304A (en) * 1987-12-07 1988-11-29 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
US5545672A (en) * 1993-02-11 1996-08-13 The University Of Texas System Treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus with a thiol protease inhibitor
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US6013666A (en) * 1996-07-02 2000-01-11 Sang Sup Jew Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
KR19980028082A (ko) * 1996-10-21 1998-07-15 김박광 혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제
DE19705718A1 (de) * 1997-02-14 1998-08-20 Horst P O Dr Wolf Neue Oxirancarbonsäuren zur Behandlung des Diabetes Typ 2 und anderer insulinresistenter Zustände
EP1594439A2 (en) * 2003-02-13 2005-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University REGULATION OF FOOD INTAKE AND GLUCOSE PRODUCTION BY MODULATION OF LONG-CHAIN FATTY ACYL-CoA LEVELS IN THE HYPOTHALAMUS
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3967482A (en) * 1975-03-17 1976-07-06 American Can Company Production of closed bottom shells
GB1551078A (en) 1975-09-22 1979-08-22 Mcneilab Inc Alkyl-substituted glycidates and thioglycidates
US4196300A (en) * 1975-09-22 1980-04-01 Mcneilabs, Inc. α-Alkyl-substituted glycidates and thioglycidates
US4132720A (en) * 1978-04-20 1979-01-02 Mcneil Laboratories, Inc. Alkenylglycidic acid derivatives
US4132719A (en) * 1978-04-20 1979-01-02 Mcneilab Inc. Dibromoalkylglycidic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE50998B1 (en) 1986-09-03
DE3032669A1 (de) 1981-04-02
JPS6112907B2 (hu) 1986-04-10
ES8105988A1 (es) 1981-07-01
JPS5645464A (en) 1981-04-25
GR69822B (hu) 1982-07-13
IE801861L (en) 1981-03-07
DK380680A (da) 1981-03-08
ATE3291T1 (de) 1983-05-15
FI68048B (fi) 1985-03-29
PL226600A1 (hu) 1982-03-01
FI802790A (fi) 1981-03-08
DE3063144D1 (en) 1983-06-16
IL60975A0 (en) 1980-11-30
AU6209880A (en) 1981-03-12
EP0025192A3 (en) 1981-05-06
PT71773B (de) 1982-03-26
EP0025192B1 (de) 1983-05-11
US4324796A (en) 1982-04-13
PL129063B1 (en) 1984-03-31
EP0025192A2 (de) 1981-03-18
KR830003462A (ko) 1983-06-20
PT71773A (de) 1980-10-01
NZ194850A (en) 1982-05-31
ZA805499B (en) 1981-08-26
DD154017A5 (de) 1982-02-17
YU226880A (en) 1983-02-28
AU534361B2 (en) 1984-01-26
IL60975A (en) 1984-03-30
FI68048C (fi) 1985-07-10
KR840002306B1 (ko) 1984-12-17
ES494791A0 (es) 1981-07-01
CA1149404A (en) 1983-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183206B (en) Process for preparing substituted oxirane-carboxylic acids
DK171890B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf og mellemprodukter til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden
JPH0776193B2 (ja) α−アリール飽和脂肪族カルボン酸の合成法
FR2661676A1 (fr) Derives d&#39;amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant.
FR2642065A1 (fr) Derives d&#39;acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant
SU1106444A3 (ru) Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров
JPH01213270A (ja) 新規な３，５―ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体
FR2493315A1 (fr) Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant
CS197248B2 (en) Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane
JPH0227326B2 (hu)
WO1982000822A1 (en) Substituted oxiranecarboxylic acids,their preparation and their use as medicaments
JPH0649668B2 (ja) 血中コレステロール低下薬としての３，５−ジヒドロキシ−６，８−ノナジエン酸および誘導体
SU1662349A3 (ru) Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот
CA2025478A1 (en) Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxybenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JPH07503462A (ja) カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアザビシクロ化合物
US3883565A (en) Ester of {60 -tocopherol
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR890000021B1 (ko) 아릴옥시사이클로알칸올 아미노 알킬렌 아릴케톤 및 이의 제조방법
IE63205B1 (en) 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyheptanoic acids, their corresponding Delta-lactones and salts, processes for their preparation, their use as medicaments, pharmaceutical products and intermediates
KR950004034B1 (ko) 신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물
FR2518992A1 (fr) Nouveaux derives aminoalcoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO1983000334A1 (en) Phenylalkyloxirane carboxylic acids, preparation and therapeutical use
FR2539414A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent
HU201749B (en) Process for producing ether and thioether derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
PL169083B1 (pl) Sposób wytwarzania podstawionego kwasu alkenowego i jego pochodnych PL PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee