PL169083B1

PL169083B1 - Sposób wytwarzania podstawionego kwasu alkenowego i jego pochodnych PL PL PL

Info

Publication number: PL169083B1
Application number: PL92307994A
Authority: PL
Inventors: Heinrich Meier; John E Butler Ransohoff; Trevor Smyth Abram; Peter Norman; Steven Richard Tudhope; Phillip John Gardiner; Nigel John Cuthbert; Hilary Patricia Francis
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-01-10
Filing date: 1992-01-08
Publication date: 1996-05-31
Also published as: RU2058979C1; EP0494621A1; CZ286679B6; IL100599A; CA2058884A1; US5246966A; AU1012292A; GR3017031T3; IL100599A0; DE69203732T2; CS7492A3; ES2076559T3; ATE125793T1; HU213475B; ZA92142B; HUT60469A; HU9200090D0; PL293117A1; EP0494621B1; IE920073A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionego kwasu al- kenowego i jego pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór, rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe alkilo- wa C 1-C 6 albo grupe benzylowa, równiez w odpo- wiedniej postaci izomerycznej oraz ich soli, znamienny tym, ze pochodne kwasu alkelowego o wzorze ogólnym 2 poddaje sie, prowadzonej w obo- jetnych rozpuszczalnikach w obecnosci czynnika redukujacego, reakcji z disiarczkami o wzorze ogól- nym 3, przy czym R1 i R2 we wzorach 2 i 3 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe alkilowa C1 -C6 albo grupe benzylowa, oraz w wypadku wytwarzania kwasu (R1 , R2 = H) estry poddaje sie nastepnie hydrolizie lub czesciowej hydrolizie, w wypadku zas wytwarzania soli poddaje sie kwas reakcji z odpowiednia zasada. Wzó r 1 Wzó r 2 W zór 3 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionego kwasu alkenowego i jego pochodnych, stosowanych do wytwarzania środków farmaceutycznych.

W opisie patentowym W. Brytanii nr 2 184 121 przedstawiono siarczki fenetylowe o właściwościach przeciwstawnych w stosunku do leukotrienu. Bardziej aktywne związki ujawnione w tym opisie mają trwałość niewystarczającą do ich zastosowania farmaceutycznego. W opisie patentowym W. Brytanii nr 2 218 416 ujawniono fenoksyalkoksy-podstawione pochodne kwasu alkenowego, stanowiące środki antagonistyczne w stosunku do leukotrienu i z tego względu zalecane jako środki lecznicze w wypadku zachorowań powiązanych z leukotrienami. Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych postawionych pochodnych kwasu alkenowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i r2 są takie same lub różne i każdy oznacza wodór, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową C1-C6 lub grupę benzylową, również w odpowiedniej postaci izomerycznej, oraz

169 083 ich soli. Nieoczekiwanie okazało się, że związki te stanowią silne środki antagonistyczne w stosunku do leukotrienu, pod względem aktywności przewyższające środki znane zgodnie z obecnym stanem wiedzy.

W europejskim opisie patentowym nr 341 551 opisano związki o wzorze ogólnym, które swoim zakresem teoretycznie obejmują związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku. Jednakże grupa związków o wzorze 1 ani teżjej sposób wytwarzania nie były opisane ani ujawnione w powyższym opisie.

Stwierdzono, że związki o wzorze 1 stanowią nową grupę związków, które wykazują nieoczekiwane i znacznie lepsze właściwości niż związki ujawnione w powyższym opisie EP nr 341 551.

Właściwości te okazały się tak zaskakująco dobre, że związki o wzorze 1 posiadają ogromne znaczenie w dziedzinie zastosowania farmaceutycznego.

Na podstawie danych ujawnionych w opisie EP nr 341 551 absolutnie nie można było przewidzieć uzyskania związków o powyższych cechach.

Związki wytwarzane według wynalazku stanowiące kwasy (R¹, R² = H) mogą występować również w postaci soli tych kwasów. Ogólnie biorąc, wzmiankowane w tym kontekście sole stanowią sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.

Korzystne są sole fizjologicznie dobrze tolerowane. Przykłady takich soli stanowią sole wodorotlenku amonowego, wodorotlenków metali alkalicznych i ziem alkalicznych (potasowców i wapniowców), węglanów i wodorowęglanów, jak również sole alifatycznych i aromatycznych amin, alifatycznych diamin i hydroksyalkiloamin. Do zasad użytecznych w wytwarzaniu takich soli należą, np.: amoniak, wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan i wodorowęglan sodowy lub potasowy, wodorotlenek wapniowy, metyloamina, dietyloamina, etylenodiamina, trietyloamina, cykloheksyloamina i etanoloamina.

Szczególnie korzystne są potasowe i sodowe sole związków wytwarzanych według wynalazku. Jest jednak rzeczą zrozumiałą, że wynalazek obejmuje również wytwarzanie innych soli, nie związanych bezpośrednio z zastosowaniem farmaceutycznym, ponieważ, mogą być one użyteczne do identyfikacji, charakterystyki i oczyszczania wytwarzanych związków.

Związki o wzorze 1 zawierają podwójne wiązanie, mogą więc one występować w dwu postaciach stereoizomerycznych o konfiguracji E lub Z względem podwójnego wiązania.

Ponadto, związki o wzorze 1 zawierają asymetryczny atom węgla w głównym łańcuchu węglowym, do którego to atomu jest przyłączony łańcuch boczny zawierający siarkę; powoduje to występowanie izomerów R i S lub ich racemicznych mieszanin. Wynalazek dotyczy zarówno indywidualnych izomerów, jak i ich mieszanin.

Izomery można wyodrębnić z mieszanin racemicznych w typowy sposób, taki jak sposób opisany przez E.L. Eliela w Stereochemistry of carbon compounds McGraw Hill, 1962 r., np. przez otrzymanie diastereomerów i następnie uwolnienie enancjomerów.

Enancjomerycznie czyste produkty końcowe można też uzyskać z enancjomerycznie czystych substratów. Inny sposób ich otrzymywania stanowi reakcja achiralnego związku pośredniego z chiralnym substratem, prowadząca do produktu o dużej czystości optycznej.

Korzystne związki o wzorze ogólnym 1 stanowią takie, w których R1 i r2 są takie same lub różne i każdy oznacza wodór albo rozgałęzioną grupę alkilową C1-C4, również w odpowiedniej postaci izomerycznej, i ich sole.

Szczególnie korzystne związki o wzorze ogólnym 1 stanowią takie, w których R1 i r2 są takie same lub różne i każdy oznacza wodór albo grupę metylową lub etylową, również w odpowiedniej postaci izomerycznej, i ich sole.

Nader szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i r2 oznacza wodór, jak również potasowe i sodowe sole takich związków.

Estry stanowią nie tylko interesujące substancje czynne, lecz są one zwłaszcza ważnymi związkami pośrednimi, służącymi do wytwarzania zarówno kwasów, jak i ich soli.

Przedmiot wynalazku stanowi sposób wytwarzania podstawionych pochodnych kwasu alkenowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, polegający na tym, że pochodne kwasu hydroksyalkenowego o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, poddaje się, prowadzonej w obojętnych rozpuszczalnikach w obecności czynnika reduku4

169 083 jącego, reakcji z disiarczkami o wzorze ogólnym 3, przy czym R¹ i R² we wzorach 2 i 3 są takie same lub różne i każdy oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową C1-C6 albo grupę benzylową, oraz w wypadku wytwarzania kwasu (R¹, R2 = H), estry poddaje się następnie hydrolizie lub częściowej hydrolizie, w wypadku zaś wytwarzania soli poddaje się kwas reakcji z odpowiednią zasadą.

Sposób według wynalazku jest przedstawiony na schemacie 1.

W praktyce, związki o wzorze ogólnym 1 można wytworzyć w wyniku prowadzonej w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku reakcji związków o wzorze 2 z disiarczkami o wzorze 3 w obecności trialkilofosfmy; w toku reakcji uwalnia się nukleofilowy związek siarki. Prowadzenie procesu w obecności odpowiedniej zasady wywołuje zwiększenie aktywności substratów w reakcji nukleofilowego podstawienia. Korzystna temperatura reakcji wynosi od -20°C do +35°C, a szczególnie korzystna temperatura wynosi od 0°C do +5°C. Korzystne zasady stanowią trzeciorzędowe aminy, a szczególnie korzystną zasadą jest pirydyna. Korzystnymi trialkilofosfinami są trifenylofosfina lub tributylofosfina, przy czym ta ostatnia jest szczególnie korzystna. Korzystnymi rozpuszczalnikami są pirydyna, benzen, tetrahydrofuran i acetonitryl. Acetonitryl i pirydyna stanowią szczególnie korzystne rozpuszczalniki. Zarówno disiarczek, jak i trialkilofosfinę stosuje się w ilościach równomolowych, korzystnie w stosunku 2:1 w przeliczeniu na alkohol o wzorze 2. Zasadę wprowadza się w nadmiarze, przy czym szczególnie korzystny stosunek molowy wynosi 5:1. Reakcja ma przebieg stereospecyficzny z inwersją na chiralnym centrum.

Zgodnie ze sposobem wytwarzania według wynalazku kwasu karboksylowego (R¹, r2 =

H), estry kwasu karboksylowego poddaje się zazwyczaj hydrolizie ogólnie przyjętymi metodami. Na ogół hydroliza przebiega w wyniku oddziaływania na estry typowo stosowanymi zasadami w obojętnych rozpuszczalnikach; w toku tej reakcji tworzą się najpierw sole kwasu karboksylowego, które następnie pod wpływem kwasu ulegają, prawdopodobnie w drugim etapie, przemianie na wolne kwasy karboksylowe o wzorze 1.

Zasady nadające się do hydrolizy stanowią powszechnie stosowane zasady. Korzystnie należą do tej grupy zasad wodorotlenki metali alkalicznych lub wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak np. wodorotlenek litowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub wodorotlenek barowy, albo węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodowy lub węglan potasowy, albo wodorowęglan sodowy, albo alkoholany metali alkalicznych, takie jak etanol sodowy, metanolan sodowy, metanolan potasowy, etanolan potasowy lub tert-butanolan potasowy. Szczególnie korzystne zasady stanowią wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub wodorotlenek litowy.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami w hydrolizie są woda i rozpuszczalniki organiczne powszechnie stosowane w reakcji hydrolizy. Grupa korzystnych rozpuszczalników obejmuje alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol lub butanol albo etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, albo dimetyloformamid, albo sulfotlenek dimetylowy. Szczególnie korzystne są etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan. Jest również możliwe i korzystne stosowanie mieszanin wyżej wymienionych rozpuszczalników.

Na ogół hydrolizę prowadzi się w temperaturze od 0°C do +80°C, korzystnie od +10°C do +60°C. Zazwyczaj hydrolizę prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznymjest jednak również możliwe stosowanie podciśnienia lub nadciśnienia (np. od 0,5 · 102 - 5- 102kPa.)

Do reakcji hydrolizy zasadę wprowadza się na ogół w ilości 2-6 moli, korzystnie 2-3 mole na 1 mol diestru.

Związki o wzorze ogólnym 1 zawierają centrum chiralne i z tego względu mogą występować w postaciach izomerycznych; enancjomerycznie czyste związki tego typu można uzyskać w wyniku stereospcyficznej przemiany odpowiednich chiralnych prekursorów. Odpowiedni chiralny prekursor może korzystnie stanowić związek (Z)-(4R)hydroksylowy o wzorze 2a. Izomery o wzorze 2a są związkami nowymi, które można wytworzyć według sposobu przedstawionego w wariancie C na schemacie 2, w wariancie D - na schemacie 3 (Tos = grupa p-tolilisulfonylowa, THP = grupa tetrahydropiranylowa) i w wariancie E - na schemacie 4 (Y oznacza chlorowiec albo ugrupowanie o wzorze 23 lub, korzystnie, 24). We wszystkich tych schematach X oznacza ugrupowanie o wzorze 4.

169 083

Warunki reakcji w wariancie C sposobu według wynalazku:

W pierwszym etapie reakcji (Cl) odpowiedni związek fosforu o wzorze 6, korzystnie odpowiedni bromek trifenylofosfoniowy w obecności zasady, takiej jak butylolit, poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 5 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak węglowodory lub inne rozpuszczalniki, korzystne tetrahydrofuran lub heksan, w temperaturze od -20°C do +30°C, korzystnie od -10°C do +10°C z utworzeniem furanonu o wzorze 7. W drugim etapie reakcji (C2) furanon o wzorze 7 można poddać hydrolizie, uzyskując związek o wzorze ogólnym 2b.

Korzystny sposób postępowania polega tu na oddziaływaniu wodorotlenkiem metalu alkalicznego, najlepiej w układzie złożonym z wody i mieszalnego z nią rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze od -20°C do +100°C, korzystnie w +20°C. W celu wytworzenia związków o wzorze 1 korzystne jest zastosowanie związku o wzorze 2a, w którym R¹ ma znaczenie odmienne od wodoru. Takie związki korzystnie wytwarza się w wyniku zmieszania kwasu z nieorganiczną zasadą i lotnym niższym chlorowcoalkilem w obojętnym rozpuszczalniku. Korzystną zasadę stanowi węglan potasowy, a korzystnym chlorowcoalkilem jest jodek metylu i bromek etylu. Składniki te korzystnie miesza się w stosunku molowym 1:2:5. Korzystny rozpuszczalnik stanowi dimetyloformamid, a korzystna temperatura mieszania wynosi od +30°C do +40°C.

Alternatywnie, związki o wzorze 1 można też wytworzyć bezpośrednio ze związków o wzorze 7 w wyniku reakcji tych ostatnich z anionem kwasu 4-merkaptobenzoesowego, korzystnie tiolanem sodowym. Ten ostatni powstaje w wyniku oddziaływania na tiol dwu składników w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w podwyższonej temperaturze. Szczególnie korzystny rozpuszczalnik stanowi dimetyloformamid w temperaturze 120°C. Substraty miesza się korzystnie w stosunku równomolowym. Reakcji tej towarzyszy stereochemiczna inwersja przy centrum chiralnym.

Warunki reakcji w wariancie D sposobu według wynalazku:

W pierwszym etapie reakcji w tym wariancie (Dl) związek fosfoniowy o wzorze 6 korzystnie odpowiednią sól fosfoniową w obecności zasady takiej, jak butylolit - poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 8 w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak węglowodory albo etery albo ich mieszaniny, korzystnie w eterach, takich jak dioksan lub szczególnie korzystnie tetrahydrofuran, w temperaturze od -78°C do +20°C, korzystnie od -40°C do 0°C, otrzymując cykliczny acetal o wzorze 9. W drugim etapie (D2) acetal o wzorze 9 hydrolizuje się w rozpuszczalnikach, takich jak alkohole, np. metanol lub etanol, albo woda albo dioksan albo ich mieszaniny, korzystnie w metanolu, w obecności kwasu stanowiącego typowy kwas nieorganiczny lub organiczny, korzystnie w obecności kwasu octowego, w temperaturze od 0°C do +120°C, korzystnie od +20°C do +80°C, otrzymując diol o wzorze 10.

W trzecim etapie (D3) pierwszorzędową grupę hydroksylową diolu o wzorze 10 blokuje się w typowy sposób za pomocą grupy tosylanowej. Korzystnie diol o wzorze 10 tosylanuje się chlorkiem kwasu p-toluenosulfonowego w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorowane węglowodory, np. chlorek metylenu, lub również korzystnie w pirydynie, w temperaturze od -20°C do +60°C, korzystnie od 0°C do +20°C, otrzymując związek o wzorze 11. W czwartym etapie reakcji (D4) drugorzędową grupę hydroksylową związku o wzorze 11 blokuje się w wyniku reakcji tosylanowej pochodnej tego związku z dihydropiranem, w razie potrzeby w obecności kwasu, takiego jak kwas toluenosulfonowy lub kwas octowy w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak węglowodory, etery lub chlorowcowane węglowodory, korzystnie w chlorku metylenu lub w chloroformie, w temperaturze od -20°C do +60°C, korzystnie od 0°C do +40°C, otrzymując związek o wzorze 12. W piątym etapie (D5) grupa tosylanowa ulega wymianie na jod w wyniku reakcji związku o wzorze 12 z jodkiem sodowym lub potasowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, w temperaturze od 0°C do 100°C, korzystnie od +20°C do 80°C, z utworzeniem związku o wzorze 13. Ten ostatni związek w szósty etapie (D6) poddaje się reakcji z maleinianem o wzorze 14 w obecności zasady takiej, jak wodorek metalu lub butylolit, korzystnie wodorek sodowy, w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak węglowodory, etery albo sulfotlenek dimetylowy, korzystnie sulfotlenek dimetylowy, w temperaturze od 0°C do +150°C, korzystnie od +20°C do +120°C, otrzymując diester o wzorze 15. W siódmym etapie (D7) diester o wzorze 15 przeprowadza się w związek o wzorze 16 w wyniku reakcji z

169 083 chlorkiem litowym w sulfotlenku dimetylowym. W ostatnim etapie (D8) związek o wzorze 16 odblokowuje się z utworzeniem związku o wzorze 2a zawierającego grupę hydroksylową na drodze hydrolizy związku o wzorze 16 za pomocą odpowiednich kwasów organicznych, korzystnie takiego jak kwas octowy, w rozpuszczalnikach takich jak woda, alkohole, np. metanol lub etanol i kwas octowy, albo w mieszaninach tych rozpuszczalników, w temperaturze od +20°C do +80°C, korzystnie od +20°C do +80°C.

Warunki reakcji w wariancie E sposobu według wynalazku:

W pierwszym etapie (E1) metoksyallen o wzorze 17 poddaje się reakcji Grignarda z bromkiem o wzorze 18 i z magnezem w środowisku eteru, takiego jak tetrahydrofuran, z utworzeniem propynu o wzorze 19. W drugim etapie (E2) propyn o wzorze 19 ulega reakcji z pochodną kwasu bursztynowego o wzorze 20 w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak etery lub chlorowcowane węglowodory, korzystnie w tetrahydrofuranie w obecności zasady, takiej jak butylolit z dodatkiem lub bez dodatku soli metalu, takiej jak ZnCl2 lub CuBr w temperaturze od -78°C do +40°C, korzystnie od -40°C do +20°C, z utworzeniem związku o wzorze 21. W trzecim etapie (E3) związek o wzorze 21 poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczczalniku, takim jak tetrahydrofuran, co prowadzi do utworzenia związku o wzorze 22, zawierającego grupę hydroksylową. W czwartym etapie (E4) potrójne wiązanie związku o wzorze 22 poddaje się stereoselektywnej częściowej redukcji do podwójnego wiązania o konfiguracji Z z utworzeniem związku o wzorze 2a zawierającego alkilowe ugrupowanie alkoholowe. Redukcja ta korzystnie stanowi katalityczne uwodornienie korzystnie katalizowane przez katalizator typu katalizatora Lindlara w obojętnym rozpuszczalniku takim, jak octan etylu.

Chiralny aldehyd o wzorze 5 jest znany i może być uzyskany z łatwo dostępnego chiralnego substratu z wykorzystaniem znanych sposobów [U. Ravid, R.M. Silverstein i L.R. Smith, Tetrahedron 34, 1449 (1978); C. Eguchi i A. Kakuta, Bull, Chem. Soc. Jap. 47, 1704 (1974), R.E. Doolittle, J.J. Tumlinson, A.T. Proveaux i R.R. Heath., J. Chem. Ecology, 6,473, (1980)].

Szczególnie korzystny chiralny substrat w syntezie aldehydu o wzorze 5 stanowi kwas Dlub L-glutaminowy.

Aldehyd o wzorze 8 jest znany lub może zostać wytworzony według znanych sposobów [M. Grauert i inni, Liebigs Ann. Chem. 98, 552. (1986)].

Związki wytwarzane według wynalazku są czynne farmakologicznie, stanowiąc środki antagonistyczne w stosunku do leukotrienu. Nieoczekiwanie ich właściwości znacznie przewyższają właściwości znanych środków antagonistycznych w stosunku do leukotrienu. Dlatego też związki te są przeznaczone do zastosowania leczniczego w zwalczaniu schorzeń powiązanych z leukotrienami. Obejmuje to uczuleniowe reakcje układu płucnego, gdzie przypuszcza się, że leukotrieny stanowią przyczynowe mediatory w wypadku skurczu oskrzelowego, np. w odniesieniu do alergicznych zaburzeń płucnych, takich jak astma alergiczna lub astma wywołana przez oddziaływanie czynników przemysłowych oraz innych zaburzeń zapalnych, takich jak uczuleniowe schorzenia skóry, łuszczyca, nadwrażliwość kontaktowa, bronchit. Ponadto związki według wynalazku są przydatne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak wstrząsowe i niedokrwienne schorzenia sercowe, np. zawał mięśnia sercowego, schorzenia naczyniowo-mózgowe, jak również chorób nerek. W celu oceny farmakologicznych właściwości związków o wzorze 1 określano ich powinowactwo receptorowe na drodze pomiaru zdolności do przemieszczania wiązania [³H-LTDą] do błon płucnych świnki morskiej.

Testowa metoda oznaczania wiązania [³H-LTD4

Zwiększając stężenie związków o wzorze ogólnym 1 (w zakresie 10'⁸ do 10’⁵ M) poddawano je inkubacji wobec 0,SnM³H-LTD4 i błon płucnych świnki morskiej (100 - 150 gg proteiny) w ciągu 15 minut w temperaturze 20°C w roztworze buforowym zawierającym 10 mM L-cysteiny i 1% polipeptydu w 50 mM Tris HCl (Tris = trihydroksymetyloaminometan) o pH =

7,4. Inkubację (łączna objętość 0,25 ml) kończono dodatkiem ochłodzonego lodem Tris HCl (pH = 7,4) i natychmiast sączono przez sączki Whatmana GF/C, dwukrotnie przemyte roztworem buforowym ochłodzonym lodem. Wszystkie punkty doświadczalne oznaczano trzykrotnie.

169 083

Liczbę (dpm) powiązań, odnoszącą się do każdego sączka, określano metodą cieczowej spektrometrii scyntylacyjnej. Liczbę tych powiązań odnoszącą się do każdego stężenia testowanego związku porównywano z liczbą powiązań uzyskaną w nieobecności testowanego związku oraz z liczbą powiązań uzyskaną w wypadku obecności 2 gm LTD4. Krzywą przemieszczenia stężenia obliczono za pomocą równania regresji nieliniowej, uzyskując w ten sposób wartość stężenia odpowiadającą inhibitowaniu 50% zdolnych do przemieszczenia wiązań (IC50). Stosowano poprawkę Chenga i Prusoffa, aby przekształcić otrzymaną w ten sposób ujemną wartość logarytmu w wartość powinowactwa receptorowego testowanego związku (pKi).

pKi = -Log-;^r 1 + [ H - LTD₄]/0,8

W powyższym wzorze wartość 0,8 nM stanowi stałą dysocjacji ³H-LTD, w warunkach testu, zaś [³H-LTD] jest dokładnym stężeniem (wyrażonym w nM) ³H-LTD, w próbce poddawanej testowi (oznaczonym również na podstawie cieczowego zliczania scyntylacyjnego).

Poniżej przedstawiono w tabelach 1 i 2 dane porównawcze, uzyskane przez ocenę właściwości związków z przykładów z europejskiego opisu patentowego nr 341 551 w porównaniu do właściwości związku o wzorze 50.

Tabela 1

Powinowactwo receptorowe przy LTD4 związków z przykładów europejskiego opisu patentowego nr 341 551 w porównaniu ze związkiem o wzorze 50

pKi	Przykład z EP nr 341 551 nr	pKi	Przykład z EP nr 341 551 nr
5.3	68
6.0	70	6.3	160
6.2	72	5.0	161
6.6	74	5.5	162
5.9	76	6.0	163
5.3	80	6.1	167
6.1	82	6.5	168
5.3	84	4.9	172
5.7	86	5.4	173
6.6	89	6.0	176
6.2	90	5.4	177
5.5	93	6.0	178
5.8	94	6.8	188
7.1	97	6.8	191
5.8	98	6.7	192
4.6	106	6.5	194
5.7	116	6.9	195
5.4	134	5.9	206
6.5	151	6.4	211
6.3	152	5.5	212
4.9	159	4.6	213
		5.7	217
		5.2	218
Porównanie:
pKi		związek o wzorze 50
7,85

169 083

Tabela 2

Dane uzyskane z przeprowadzenia oceny według metody testowej podanej w opisie nr EP 341 551

Związek z przykładu 97 z EP nr 341 551	pKb
7.0
związek o wzorze 50	9.0

Związki o wzorze 1 stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających jeden lub większą liczbę tych związków albo składających się z jednego lub większej liczby bardziej aktywnych substancji o wzorze 1 obok obojętnych, nietoksycznych, odpowiednich z farmaceutycznego punktu widzenia środków pomocniczych i zarobek do leków. Preparaty powinny zawierać 0,1 - 99,5% mas., korzystnie 0,5 - 95% mas. (w przeliczeniu na całkowitą masę mieszaniny) substancji aktywnych o wzorze 1. Oprócz substancji aktywnych o wzorze 1 preparaty farmaceutyczne mogą też zawierać inne związki czynne farmaceutycznie. Wspomniane powyżej preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w ogólnie przyjęty sposób według znanych metod, np. z zastosowaniem środka pomocniczego (środków pomocniczych) lub zaróbki (zarobek) do leków.

Na ogół, w celu osiągnięcia pożądanego wyniku, korzystne jest podawanie aktywnej (aktywnych) substancji o wzorze 1 w ogólnej ilości od około 0,03 do około 30 mg/kg masy ciała, korzystnie do około 5 mg/kg ciała co 24 godziny, w razie potrzeby w postaci kilku indywidualnych dawek. Indywidualna dawka zawiera aktywną substancję (aktywne substancje) korzystnie w ilości od 0,01 do około 10 mg/kg masy ciała, a szczególnie korzystnie 0,1 - 1,0 mg/kg masy ciała. Korzystne jednak może okazać się odstępstwo od powyższych ilości, zwłaszcza w zależności od rodzaju i masy ciała obiektu poddawanego leczeniu, indywidualnej reakcji na leki, rodzaju i stopnia ciężkości leczonego schorzenia, sposobu sporządzania i podawania leku oraz czasu lub przedziałów czasowych, w jakich odbywa się to podawanie.

Przykład I.

a) Kwas (R)-y-butyrolaktono-y-karboksylowy o wzorze 25

Kwas o wzorze 25 otrzymano w kwasu R-glutamowego według literatury. Miał on postać ciała stałego o barwie stałej i o Tt = 65-67°C.

[a]D -13° (etanol, c = 1)

NMr (deuterowany aceton, 60 MHz): 2,1 - 2,9 [4] m, 4,9 - 5,2 [1] m, 9,85 [1] s.

b) Chlorek kwasu (R)-y-butyrolaktono-y-karboksylowego o wzorze 26

Kwas (R)-y-butyrolaktono-y-karboksylowy poddano działaniu bądź chlorku oksalilu, bądź też chlorku tionylu, według literatury, otrzymując odpowiedni chlorek kwasowy w postaci bezbarwnej ruchliwej cieczy o temperaturze wrzenia (Tw) 106 - 109°C 85 Pa.

[a]D -55° (benzen, c = 1). nMr (CDCN, 60 MHz): 2,2 - 3,2 [4] m, 5,1 - 5,35 [1] m.

c) (R)-y-butyrolaktono-y-karboksyaldehyd o wzorze 27

Chlorek kwasu (R)-y-butyrolaktono-y-karboksylowego poddany działaniu wodoru wobec katalizatora takiego, jak pallad osadzony na siarczanie barowym w obecności moderatora takiego, jak 1,1,3,3-tetrametylotiomocznik tworzy odpowiedni aldehyd o wzorze 27 w postaci bezbarwnej ruchliwej oleistej cieczy o Tw = 86 - 89°C 40 Pa.

NMR (CDCls, 60 MHz): 2,2 - 2,8 [4] m, 4,75 - 5,05 [1] m, 9,75 [1] s.

d) (R)-5-{3-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]prop-1(Z)-enylo}dihydro-2-(3H)-furanon o wzorze 28

155 g (0,25 mola) bromku 2-(4-[4-(fenoksybutoksy)fenylo]-etylotrifenylofosfoniowego rozpuszczono w 1,751 gorącego bezwodnego tetrahydrofuranu, ostudzono do 25 - 30°C i dodano wówczas w atmosferze argonu 100 ml (0,25 mola) n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną natychmiast ochłodzono w 0°C i wprowadzono do niej 32 g (0,28 mola) (R)-y-butyrolaktonoy-karboksyaldehydu w 75 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po upływie 15 minut w 0°C reakcję zahamowano wprowadzając mieszaninę reakcyjną do 500 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego, a następnie poddano ekstrakcji za pomocą eteru dietylowego. Ekstrakty eterowe przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, oddzielono, odwodniono nad siarczanem

169 083 magnezowym i zatężonym pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt zadano 400 ml metanolu i pozostawiono do krystalizacji w 0°C. Uzyskano związek tytułowy (zanieczyszczony izomerem E obecnym w ilości około 10%) w ilości 50,5 g (55,2% wydajności teoretycznej). Stanowi on ciało stałe o barwie białej i Tt = 74 - 77°C.

[ a]D -42,3° (chloroform c, = 1,3).

Czas retencji w HPLC: 24 min., warunki: Chiral Cel OD, mieszanina etanol:heksan - 30:70, 0,5 ml/min., 270 nm.

NMR (CDCls, 60 MHz): 1,65 - 2,7 [8] m, 3,35 [2] d J = 6 Hz, 3,7 - 4,2 [4] m, 5,0 - 5,95 [3] m, 6,6 - 7,45 [9] m.

e) Kwas 4(R)-hydroksy-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-hept-5(Z)-enowy o wzorze 29

17.5 g (47,9 mmoli) (R)-{3-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-prop-1-(Z)-enylo}dihydro-2(3H)-furanonu rozpuszczono w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i do roztworu dodano 14 g (0,25 mola) wodorotlenku potasowego w 400 ml wody. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 17 godzin, następnie dodano 500 ml octanu etylowego i zakwaszono 1 M kwasem solnym do wartości pH = 1. Fazę octanu etylowego połączono z dodatkowymi 100 ml octanu etylowego i przeprowadzono powtórną ekstrakcję fazy wodnej, fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, rozdzielono, odwodniono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku krystalizacji z mieszaniny chloroform:heksan (3:1) uzyskano 15 g (82% wydajności teoretycznej) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej: Tt = 105 - 107°C.

[a]D + 14,4° (chloroform, c = 2)

NMr (CDCls + deuterowany sulfotlenek dimetylowy, 60 MHz): 1,6 - 2,1 [6 ] m, 2,4 [2] t J = 7 Hz, 3,35 [2] d J = 6 Hz, 3,8 - 4,2 [4] m, 4,3 - 4,8 [1] m, 5,4 - 5,7 [2] m, 6,6 - 7,4 [9] m.

f) Ester etylowy kwasu 4(R)-hydroksy-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-hept-5-(Z)-enowego o wzorze 30

20,8 g (54 mmoli) kwasu 4(R)-hydroksy-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-hept-5-(Z)-enowego, 15,2 g (112 mmoli) bezwodnika węglanu potasowego i 20 ml (270 mmoli) bromooctanu ogrzewano w 200 ml bezwodnego dimetyloformamidu w 35°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono, przesącz rozcieńczono 400 ml wody i przeprowadzonojego ekstrakcję za pomocą 700 ml octanu etylowego. Ekstrakt ten przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, oddzielono warstwę organiczną, odwodniono ją nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt z wydajnością 97% wydajności teoretycznej.

[ α]β +16,1°C (chloroform, c = 1).

Czas retencji w HPLC: 15,6 min.; warunki: Chiral Cel OD, mieszanina etanol:heksan = 30:70, 0,5 ml/min, 270 nm.

NMR (CDCls, 60 MHz): 1,22 [3] t J = 7 Hz, 1,8 - 2,1 [6] m, 2,3 - 2,5 [2] m, 2,85 [1] d J = 4 Hz, 3,35 [2] d J = 6 Hz, 3,9 - 4,1 [4] m, 4,1 [2] q J = 7 Hz, 4,4 - 4,8 [1] m, 5,4 - 5,8 [2] m, 6,7 - 7,4 [9] m.

g) Ester etylowy kwasu 4(S)-(4-metoksykarbonylofenylotio)-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-hept-5-(Z)-enowego o wzorze 31

20.6 g (50 mmoli) estru etylowego kwasu 4(R)-hydroksy-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-hept-5-(Z)-enowego, 33,4 g (100 mmoli) disiarczku 4,4’-biskarbometoksydifenylowego oraz 20 ml (250 mmoli) bezwodnej pirydyny w 400 ml bezwodnego acetonitrylu oziębiono do 0°C i powoli dodano do tej mieszaniny 25 ml (100 mmoli) tributylofosfiny. Całość mieszano w 0°C w ciągu 3 godzin, a następnie dodano 50 ml toluenu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w 100 ml toluenu, ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wreszcie roztarto z 300 ml metanolu. Uzyskano w ten sposób biały proszek, który odsączono i przekrystalizowano z mieszaniny octan etylowy:heksan (1:4), otrzymując 19,2 (66 % wydajności teoretycznej) stałego białego produktu o Tt = 90,5 - 91°C.

[ a]d> +42,0° (chloroform, c = 1).

NMR (CDCls, 60 MHz): 1,21 [3] t J = 7 Hz, 1,8 - 2,2 [6 ] m, 2,3 - 2,5 [2] m, 3,2 [2] d J = 6 Hz, 3,85 [3] s, 3,9 - 4,1 [4] m, 4,10 [2] q J = 2Hz, 4,0 - 4,2 [1] m, 5,1 - 5,8 [2] m, 6,7 - 7,0 [7] m, 7,1 - 7,4 [2] m, 7,48 [2] d J = 9 Hz, 7,89 [2] d J = 8 Hz.

169 083

h) Kwas 4(S)-(4-karboksyfenylotio)-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-hept-5(Z)-enowy o wzorze 32

Synteza 1

11,53 g (20 mmoli) estru etylowego kwasu 4(S)-(4-metoksykarbonylofenylotio)-7-[4-(4fenoksybutoksy)fenylo]-hept-5(Z)-enowego rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu i 100 ml wody. Roztwór mieszano w ciągu 40 godzin z 8,2 g (200 mmoli) monohydratu wodorotlenku litowego, usunięto tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę zakwaszono stężonym kwasem solnym. Spowodowało to wytrącenie białego osadu, który odsączono, przemyto wodą, wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowano z mieszaniny octan etylowy: heksan (3:1), otrzymując 10,17 g (97,5% wydajności teoretycznej) białego proszku o Tt = 147 - 149°C.

[α ]d +33,0° (aceton, c = 1).

Synteza 2

Sporządzono zawiesinę 5,76 g (0,24 mmola) wodorku sodowego w 200 ml bezwodnego dimetyloformamidu i dodano do niej powoli 18,48 g (0,12 mmola) kwasu 4-merkaptobenzoesowego w 100 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzano do 100°C i wprowadzono do niej 36,6 g (0,1 mmola) (R)-5-{3-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]prop-1-(Z)-enylo}dihydro2(3H)-furanonu w 100 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 120°C w ciągu 4 godzin, a następnie wlano do 410,2 M kwasu solnego. Odebrano wytrącony w ten sposób osad, starannie przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 51 g surowego produktu. Produkt ten po przekrystalizowaniu z etanolu stanowił związek o wzorze 32.

i) Sól di sodowa kwasu 4(S)-(4-karboksyfenylo-tio)-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-hept5(Z)-enowego o wzorze 33 mg (0,17 mmoli) kwasu 4(S)-(4-karboksyfenylotio)-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]hept-5(Z)-enowego rozpuszczono w 343 gl 1 M roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór odparowano ze stanu zamrożenia, uzyskując 100 mg (100% wydajności teoretycznej) białego ciała stałego o Tt > 260°C.

[α]β + 44,1° (sulfotlenek dimetylowy, c = 0,54).

Przykład II. Dotyczy wytwarzania zgodnie z wariantem C sposobu według wynalazku.

a) Z-(2S)-2- {3-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-1 -propenylo} -1,4-dioksaspiro[4.5]dekan o wzorze 34

Sporządzono zawiesinę 37,1 g (60,8 mmoli) bromku 2-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]etylotrifenylofosfoniowego w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i oziębiono ją do -30°C w atmosferze argonu. W tej temperaturze dodano, mieszając, równowagową ilość 1,6 M roztworu n-butylolitu w 38 ml heksanu oraz 4 ml nadmiaru tego roztworu (wprowadzenie pierwszych 4 ml nie spowodowało wystąpienia trwałego pomarańczowego zabarwienia zawiesiny). Niemal przezroczysty roztwór o głęboko pomarańczowej barwie mieszano jeszcze w ciągu 30 minut, oziębiono do -78°C i wkroplono 8,64 g (50,8 mmoli) aldehydu R-cykloheksylidenoglicerynowego, rozpuszczonego w 90 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutach mieszania w -78°C doprowadzono całość do temperatury 0°C za pomocą łaźni lodowo-wodnej. Po przetrzymaniu zawiesiny w ciągu 15 minut w 0°C wlano ją do 100 ml heksanu i zadano wodą z lodem. Mieszaninę zdekantowano, odsączono szlamowaty osad, oddzielono fazę organiczną i odwodniono ją nad siarczanem sodowym. W toku odparowywania rozpuszczalnika następowało wytrącanie osadu tlenku trifenylofosfiny, który odsączono. Objętość przesączu zmniejszono w wyniku odparowania w wyparce obrotowej, a pozostałość poddano chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę toluen:octan etylowy (60:1). Po odparowaniu otrzymano 18,3 g (85% wydajności teoretycznej) produktu o wzorze 34 w postaci krystalicznego oleju. Rf (SiO2, mieszanina toluen:octan etylowy = 20:1): 0,30.

b) Z-(2S)-5-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-3-penteno-1,2-diol o wzorze 35

214 g (0,51 mola) związku o wzorze 34 z przykładu Ila mieszano w 1,2 1 metanolu z 400 ml 60% (obj.) kwasu octowego w ciągu około 60 godzin w 60°C, co spowodowało całkowite rozpuszczenie. Całość ostudzono i utworzony w wyniku ostudzenia osad odsączono, przemyto mieszaninę metanol:woda (8:1) oraz wodą i wysuszono. Z roztworu

169 083 macierzystego wyodrębniono drugi rzut osadu. Roztwór macierzysty odparowano, pozostałość wprowadzono ponownie do 170 ml metanolu i 60 ml 60% kwasu octowego i całość mieszano w 60°C przez noc. Powtórzono opisano wyżej postępowanie i połączone osady przekrystalizowano z octanu etylowego. Frakcje o Tt > 110°C i [α ]d (CHCb, c = 1) > 12 uznano za dostatecznie czyste do dalszego wykorzystania. W opisanym powyżej doświadczeniu uzyskano 113 g produktu (65% wydajności teoretycznej) o Tt = 112,5°C i [a^o (CHCb, c = 1,01) = 13,3.

c) Z-(2S)-5-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-l-tosyloksy-3-penten-2-ol o wzorze 36

2,10 g (6,13 mmoli) związku o wzorze 35 z przykładu IIb rozpuszczono w 30 ml pirydyny i roztwór ochłodzono do 0°C w łaźni lodowo-wodnej. Do układu dodano 1,16 g (6,13 mmoli) chlorku p-toluenosulfonylowego i kilka kryształów N,N-dimetylo-4-aminopirydyny (DMAP); całość mieszano w 0°C w ciągu kilku dni. Po dodaniu jeszcze 0,22 g (1,16 mmola) chlorku p-toluenosulfonylowego i całonocnym mieszaniu reakcję zakończono mimo niecałkowitego przereagowania (ocena metodą TLC w mieszaninie toluen:octan etylowy = 1:1). Do mieszaniny poreakcyjnej dodano nieco lodu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość kilkakrotnie wprowadzano do toluenu i zmniejszano jej objętość odparowując rozpuszczalnik. Tak uzyskaną wreszcie pozostałość rozpuszczono w octanie etylowym, przemyto trzykrotnie wodą, odwodniono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę toluen:octan etylowy (5:1). Uzyskano w ten sposób 2,44 g (wydajność 80%) związku o wzorze 36 w postaci krystalicznego oleju Rf (SiO2, mieszanina toluen:octan etylowy = 3:1) = 0,40.

d) Z-(4S)-1-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-4-tetrahydropiran-2-yloksy-5-tosyloksy-2penten o wzorze 37 g (22 mmoli) związku o wzorze 36 z przykładu IIc w 150 ml dichlorometanu poddano reakcji z 2,0 ml (22 mmoli) dihydropiranu i 0,33 g kwasu p-toluenosulfonowego. Po 4-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej i skontrolowaniu przebiegu reakcji metodą TLC na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny toluen:octan etylowy (5:1), do układu dodano jeszcze 0,40 ml (4,4 mmoli) dihydropiranu i kontynuowano mieszanie w ciągu całej nocy; nie osiągnięto przy tym całkowitego przereagowania. Mieszaninę reakcyjną kilkakrotnie przemyto 10 % wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, odwodniono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po trzykrotnej krystalizacji z eteru dietylowego otrzymano 4,0 g (29% wydajności teoretycznej) związku o wzorze 37. Z roztworów macierzystych uzyskano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny toluen:octan etylowy (40:1) dodatkowo 4,7 g związku o wzorze 37 (34%, łącznie 63% wydajności teoretycznej) wraz z około 1,7 g (około 15%) substratu. Rf (SiO2, mieszanina toluen:octan tylowy = 20: 1) = ok. 0,21, dwa izomery.

e) Z-(4S)-5-jodo-l-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)-2-penten o wzorze 38

4,7 g (7,7 mmoli) związku o wzorze 37 z przykładu Ild rozpuszczono w acetonie, dodano 1,7 g (11 mmoli) bezwodnego jodku sodowego i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc; przebieg reakcji kontrolowano metodą TLC na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę toluen:octan etylowy = 10:1. Następnie dodano taką samą ilość jodku sodowego i ogrzewano w ciągu dalszych 60 godzin, wreszcie dodano jeszcze 4 g jodku sodowego i kontynuowano ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez kolejną noc. Po ochłodzeniu odparowano rozpuszczalnik, pozostałość wprowadzono do octanu etylowego i zawiesinę przemyto wodą. Fazę organiczną odwodniono nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany w ten sposób surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu toluenu. Uzyskano 3,0 g produktu (74% wydajności teoretycznej). Rf (SiO2, mieszanina toluen: octan etylowy = 10:1): ok. 0,42, dwa izomery.

f) Ester dimetylowy dikarboksylowego kwasu Z-(2R)-2-{5-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-3-pentenylo}-propanowego o wzorze 39

Do zawiesiny 0,129 g (4,28 mmola) wodorku sodowego (80% w oleju parafinowym) w około 4 ml sulfotlenku dimetylowego wkroplono 0,495 ml (4,33 mmola) malonianu dimetylo12

169 083 wego. Po ustaniu początkowo gwałtownego wydzielania się gazu mieszaninę ogrzano do 50°C i dodano do niej 1,95 g (3,64 mmola) związku o wzorze 38 z przykładu Ile, rozpuszczonego w 8 ml sulfotlenku dimetylowego. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 120°C w ciągu około 30 minut, kontrolując przebieg reakcji metodą TLC na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny toluen:octan etylowy = 20:1. Po ochłodzeniu dodano wody i z lodem i całość poddano kilkakrotnej ekstrakcji eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne przepłukano wodą (trzykrotnie) oraz solanką, a następnie odwodniono nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu eteru dietylowego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny toluen:octan etylowy = 40:1. Uzyskano 1,40 g produktu (71 % wydajności teoretycznej). Rf (SiO2, mieszanina toluen:octan etylowy = 5:1). Izomer A: 0,57; izomer B: 0,54.

g) Ester metylowy kwasu Z-(4S)-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-4-(tetrahydropiran-2yloksy)-5-heptenowego o wzorze 40

1,4 g (2,6 mmola) związku o wzorze 39 z przykładu Ilf ogrzewano w 140°C w ciągu 12 godzin w 15 ml sulfotlenku dimetylowego z 0,22 g (5 mmoli) chlorku litowego i 46 μΐ (2,6 mmola) wody; przebieg reakcji kontrolowano metodą TLC na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny eter naftowy:octan etylowy = 5:1. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodano do niej wody z lodem i całość poddano kilkakrotnej ekstrakcji eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe przemyto wodą i solanką, odwodniono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Otrzymany w ten sposób surowy produkt oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny eter naftowy:octan etylowy = 10:1. Uzyskano 0,77 g produktu (62% wydajności teoretycznej). Rf (SiO2, mieszanina eter naftowy:octan etylowy = 5:1): ok. 0,15, dwa izomery.

h) Ester metylowy kwasu Z-(4R)-4-hydroksy-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-5-heptenowego o wzorze 41.

Sporządzono zawiesinę 0,344 g (0,713 mmola) związku o wzorze 40 z przykładu IIg w 10 ml 60% (objętościowo) kwasu octowego z dodatkiem kilku kropli metanolu i ogrzano do 50°C. Po upływie 45 minut nastąpiło prawie całkowite rozpuszczenie związku o wzorze 40 i uzyskano niemal całkowite przereagowanie (ocena metodą TLC na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny toluen:octan etylowy = 5:1). Mieszaninę rozcieńczono wodą i poddano ją kilkakrotnej ekstrakcji eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, odwodniono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość kilkakrotnie wprowadzano do toluenu i odparowywano do sucha. Otrzymany w ten sposób surowy produkt oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny toluen:octan etylowy = 20:1. Uzyskano 0,207 g produktu (73% wydajności teoretycznej). Rf (SiO2, mieszanina toluen:octan etylowy = 5:1): 0,15; Tt = 59,5°; [ajD = 13,3° (CHCl₃, c = 1,0).

i) Ester metylowy kwasu Z-(4S)-4-(metoksykarbonylofenylotio)-7-[4-(4-fenoksy butoksy)fenylo]-5-heptenowego o wzorze 42

0,71 g (16,8 mmoli) związku o wzorze 41 z przykładu IIh i 11,2 g (33,6 mmoli) estru dimetylowego kwasu 4,4’-disulfanodiylodibenzoesowego w 120 ml bezwodnej pirydyny mieszano w atmosferze argonu. Do mieszaniny wkroplono w temperaturze pokojowej 6,8 g (8,4 ml, 34 mmole) tri-n-butylofosfiny i mieszano w ciągu 3 godzin otrzymany w ten sposób pomarańczowo-żółty roztwór. Następnie wprowadzono do niego jeszcze 1,6 g (7,9 mmoli) tri-n-butylofosfiny i kontynuowano mieszanie przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość ucierano z toluenem i roztwór ponownie zatężono do sucha. Otrzymany w ten sposób surowy produkt oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny toluen:octan etylowy = 200:1 z następną krystalizacją z metanolu. Uzyskano 5,65 g produktu (60% wydajności teoretycznej) o czystości 96% (oznaczonej metodą HPLC). Rf (SiO2, mieszanina toluen:octan etylowy = 20:1):0,28; Tt = 89°C; [a]2°D = 43,6 (CHCls, c = 0,505).

169 083

j) Kwas Z-(4S)-4-(4-karboksyfenylotio)-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-5-heptenowy o wzorze 43 .

40 g (0,73 mmola) związku o wzorze 42 z przykładu III ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 20 ml tetrahydrofuranu z 3,4 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodowego w ciągu 5 godzin kontrolując przebieg reakcji metodą TLC na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny toluemetanol = 1:1. Po ochłodzeniu mieszaninę zakwaszono 1 N kwasem solnym i przeprowadzono kilkakrotną jej ekstrakcję octanem etylowym. Warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, odwodniono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha w wyparce obrotowej. Otrzymano w ten sposób 0,37 g (98% wydajności teoretycznej) kwasu dikarboksylowego, który rozpuszczono w octanie etylowym, ponownie wytrącono dodatkiem n-heksanu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 0,33 g produktu (87% wydajności teoretycznej). Rf (SiO₂, mieszanina toluemetanol = 5.1). 0,25, Tt — 146 C, [ot] d — 32 (aceton c = 0,94). Enancjomeryczną czystość produktu potwierdzono (po jego estryfikacji diazometanem) metodą HPLC na chiralnej fazie stacjonarnej; warunki: Chiralcel OC, mieszanina n-heksan:2-propanol = 80:20,1,5 ml/min., 32· 10⁵Pa, t_R ok. 17,5 min., t_R racematu ok. 14,5 min i 17,5 min. Sól disodową otrzymano z ilościową wydajnością w wyniku rozpuszczenia kwasu dikarboksylowego w tetrahydrofuranie, zadania teoretyczną objętością 1 N roztworu wodorotlenku sodowego, rozcieńczenia wodą, odparowania rozpuszczalnika organicznego pod zmniejszonym ciśnieniem i liofilizacji.

Przykład HI. Dotyczący wytwarzania zgodnie z wariantem D sposobu według wynalazku

a) Bromek 4-(4-fenoksybutoksy)fenylowy o wzorze 44

Mieszaninę 500 g (2,89 moli) 4-bromofenolu, 661,8 g (2,89 moli) bromku 4-fenoksybutylowego i 400 g (2,89 moli) węglanu potasowego w 3 1 izopropanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 40 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej przesączono, starannie przepłukano osad wodą, wysuszono go pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowano z mieszaniny metanol/chloroform (600 g w 21 metanolu + 400 ml CHCb). Uzyskano 900 g (97% wydatności teoretycznej) produktu w postaci białych kryształów o Tt = 79°C.

b) 1-metoksyallen o wzorze 45 g (0,20 mola) tetr-butanolanu potasowego wprowadzono do okrągłodennej kolby pojemności 250 ml, zaopatrzonej we wkraplacz i termometr. Do kolby wkroplono 154 g (2,2 mola) eteru propargilowometyłowego, mieszając jednocześnie zawartość kolby za pomocą mieszadła magnetycznego. Całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 2 godzin a gdy temperatura wrzenia obniżyła się do 50°C, mieszaninę ochłodzono i chłodnicę zwrotną zastąpiono układem do destylacji. W wyniku szybkiej destylacji 148 g (95% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 50 C.

_c) 3_[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]propyn o wzorze 46

Do kolby okrągłodennej pojemności 21 zaopatrzonej we wkraplacz, mieszadło i termometr wprowadzono 24 g (1 mol) wiórków magnezowych, zadano 200 ml świeżo przedestylowanego tetrahydrofuranu (THF) i układ przedmuchano argonem. Następnie, po wprowadzeniu 0,5 ml dibromoetanu powoli dodano roztwór 321 g (1 mol) bromku fenoksybutyloksyfenylowego w 1 1 świeżo destylowanego THF w taki sposób, aby temperaturę zawartości kolby utrzymać na poziomie 50 - 60°C. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia w ciągu jednej godziny, ochłodzono ją do 0°C i ostrożnie wprowadzono do zawiesiny 14 4 2 (0 1 mola) CuBr w 500 ml THF i 70 g (1 mol) metoksyallenu utrzymując w tym czasie temperaturę poniżej 5°C. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w 0°C, wlano do 21 wodnego 10% roztworu chlorku amonowego, warstwę wodną poddano dwukrotnej ekstrakcji eterem dietylowvm połączone warstwy organiczne przemyto wodnym 10% roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, odwodniono nad Na₂SO₄ i odparowano rozpuszczalnik. W wyniku krystali7 mieszaniny heksan/eter dietylowy uzyskano 98 g (71% wydajności teoretycznej) białego Sinego produktu o stopniu czystości wynoszącym 90%. Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 95 m 4H, CCH₂CH₂C), 2,15 (t, J = 3H, 1H, C=C-H), 3,35 (d, J = 3 Hz, 2H, Ar-CH₂-C=C),

4,00 (m; 4H, OCH₂), 6,82 - 7,00 (m, 5H, Ar-H), 7,30 - 7,45 (m, 4H, Ar-H).

169 083

d) Ester metylowy kwasu 7[4-(4-fenoksybut.oksy)fenylo]-4-oksahept-5-ynowego o wzorze 47

Do roztworu 100 g (0,321 moli; stopień czystości = 90%) związku o wzorze 46 z przykładu IIIc w 11 bezwodnego tHf w -40°C w atmosferze argonu ostrożnie dodano 142 ml (0,357 moli)

2,5 N roztworu n-butylolitu w heksanie. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą, mieszano w ciągu 10 minut i wprowadzono 393 ml (0,393 moli) 1 M roztworu ZnCl₂ w eterze dietylowym, utrzymując w tym czasie temperaturę poniżej 0°C. Dodano też 65 ml (0,430 moli) chlorku monometylowego estru kwasu bursztynowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Warstwę organiczną kilkakrotnie ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego, odparowano z niej rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu i poddano całonocnej ekstrakcji heksanem. Warstwę acetonitrylu zatężono i w wyniku chromatografii przepływowej na 2 kg SiO₂ z zastosowaniem jako czynnika eluującego mieszaniny heksan:eter dietylowy =1:1 uzyskano z niej 54,5 g (43% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na reagujące ugrupowanie acetylenowe) ketonu acetylenowego w postaci bezpostaciowego proszku o żółtym zabarwieniu i Tt = 62°C. MS/CI (izobutan) c/m = 395 (100%, M⁺, +1), 363 (10%, 395-MeOH).

Lepszą wydajność uzyskano poddając wyżej wymienioną sól litową bezpośredniej reakcji z bezwodnikiem monometylowego estru kwasu bursztynowego, który można otrzymać w następujący sposób:

Mieszaninę 750 g bezwodnika bursztynowego i 245 g metanolu miesza się i powoli ogrzewa do powstania przezroczystego roztworu. Następnie ogrzewa się ten roztwór do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, dodając 773 g bezwodnika octowego, ponownie ogrzewa całość do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny i destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem z zastosowaniem kolumny destylacyjnej Vigreux. Odbiera się pierwszą frakcję (uwaga: w chłodnicy zestala się bezwodnik bursztynowy). Uzyskuje się 692 g (74% wydajności teoretycznej) produkt w postaci przezroczystego bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 170°C (200 Pa).

c) Ester metylowy kwasu 4-(R)-7-[4-(4-fenoksy-1-butoksy)fenylo]-4-ol-5-heptynowego o wzorze 48

7,35 g (54 mmole) (+)-a-pinenu o czystości enancjomerycznej (e.c) 98%, dodano do 100 ml 9-BBN, tj. 9-borabicyklo-[3,3,1]nonanu (0,5 M roztwór w THF, 50 mmoli) i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin w atmosferze gazu obojętnego. Następnie tak otrzymany roztwór chłodzono, wprowadzono do niego 12,5 g (31 mmoli) związku o wzorze 47 z przykładu IIId, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 1/3 początkowej objętości i mieszano przez 3 doby w pokojowej temperaturze. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml acetonitrylu i trzykrotnie ekstrahowano za pomocą 100 ml pentanu. Warstwę acetonitrylu zatężono i poddano chromatografii przepływowej, stosując jako czynnik eluujący mieszaninę octan etylowy:cykloheksan 2:5. Uzyskano 8,44 g (61 % wydajności teoretycznej) produktu o e.c. = 91%. MS/CI (izobutan) m/z = 397 (43%, M⁺¹ + 1), 365 (40%, 397-MeOH), 271 (100%, 365-OPh), 149 (60%, PhO/CH₂Ą).

f) Ester metylowy kwasu (4R)-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]-4-hydroksy-hept-5(Z)enowego o wzorze 49

Sporządzono zawiesinę 180 mg 10% palladu na CaCO3 w 20 ml octanu etylowego i uwodorniono wobec niej 4 ml świeżo destylowanej chinoliny w ciągu 45 minut. Do tego układu wprowadzono 800 mg (2,02 mmoli) acetylenowego alkoholu o wzorze 48 z przykładu IIIe rozpuszczonego w 20 ml octanu etylowego i przeprowadzono uwodornienie pod ciśnieniem atmosferycznym. Po zużyciu 1 równoważnika H₂ zawiesinę przesączono przez Celit, starannie przemyto 0,1 M roztworem HCl i wodą, przesącz odwodniono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii przepływowej (SiO2, 1% metanolu w dichlorometanie) uzyskując 0,65 g (83% wydajności teoretycznej) produktu o czystości e.c. = 93%. Następne etapy reakcji w celu otrzymania enancjomerycznie czystego produktu prowadzi się zgodnie z przykładami I h, odpowiednio II i j.

169 083 (CH₂)₄-0 ^ch₂-ch=ch-ch-(ch₂)₂-coor¹

Wzór 1 (DURZ

-(ch₂)₄-o

CH₂-CH=CH-CH-(CH₂)₂-COOR

OH

Wzór 2

Wzór 3

0Wzór 4

-O-C-R -O-C-CH₂CH₂COOAlk

Ó 6

Wzór 23

Wzór 24

169 083 h₂c=c=ch-och₃ + ΧΒγ

Wzór 17 Wzór 18

E1

X-CH₂-C=C-H + Y-C-(CH₂)₂-COOR¹' — o

Wzór 19 Wzór 20 x-ch₂-c=c-c-(ch₂)₂coor¹’ — o

Wzdr 21

X-CH-CeC-CH-(CH₂)₂COOR¹' Wzór-2q OH

Wzór 22

SCHEMAT 4 ^H°2C<V ^cioc-rv

O O ^ΧΟ^ΛΟ

Wzo'r 25

Wzór 26

O^x C Wzdr 27

O

Wzdr 28

169 083

CO2C2H5

OH

Wzdr 30

CO₂C₂H5

CO2CH3

Wzdr 31

Wzdr 32

CO₂Nq

Wzdr 33 ^C02^Na ch₂-ch=ch

O-CH2I4o_o

Wzdr 34

169 083 p _ch₂-ch-ch_ych₂oh

Wzo'r 35

Q ^^ao-(ch₂)₄-o

CHrCH-CH^_CH2-_OSO2_^__CH3

OH ^_

Wzór 36

O-(CH₂)₄-O

ch₂-ch=ch ch₂-oso₂-£^hch3

Y o

Wzór 37 ch₂-ch-ch ch₂-i

Y o

Wzo'r 38

169 083

0-(CH₂)₄-0

CH2-CH“CH CH₂-CH(COOCH₃)₂o

Wzór 39

ch₂-ch=ch (CH₂)₂-COOCH₃o

Wzór 40 ch₂-ch-ch ich₂)₂-cooch₃

OH

Wzór 41

CH2CH=CH^(CH₂)₂-COOCH₃ cooch₃

Wzór 42

169 083

Wzdr 43 C00H

Q ^^0-(CH₂)4O

Br h₃co-ch=c=ch₂

Wzdr 44

Wzdr 45

ch₂-c^c-h

0-(CH₂)₄-0

Wzdr 46

O-lCHfcO' ch₂-cec-c-(ch₂)₂-cooch₃

O

Wzdr 47

169 083

Q ^<^0-(CH₂)₄-0

CH₂-C=C-C-(CH₂)2-COOCH3

OH

Wzór 48 θ'Ό-Ο^-Ο

CH^ChWH {CH2>z-COOCH₃ ''X'

OH

Wzdr 49

O-(CH₂)₄O

CH_rCH<H-CH-(CH₂)2-COOH S

COOH

Wzdr 50

169 083

.CH2-CH=CH-ęH-(CH₂)2-C00CH3

O-(CH₂)4~O

CH2-CH=CH-CH-(CH₂)2-COOCH3

SH

CO₂CH₃

SCHEMAT 1

Γ 1 c 1

OHC O O - XCH₂CH₂A —

Wzór 5

Wzór 6 j:h=ch x-ch₂ η;

Wzór 2b

SCHEMAT 2

169 083

OHC + XCH₂CH₂A + Wzdr 6

D1

0_0

Wzdr 8

xch₂ .CH-CH CH₂OH OH

Wzdr 10

D3

SCHEMAT 3(1)

CH=CH CH₂OTos XCH₂' V ^z OH Wzdr 11

D4

CH=CH CHoOTos ^XCH< OTHP

Wzdr 12

D5

JZH-CH CH₂-I + H₂C(COOR¹)₂ —>

OTHP Wzdr 14 Wzdr 13

SCHEMAT 3(2)

169 083

XCH₂

CH=CH CH₂-CH(COOR¹')₂OTHP

D7

Wzór 15

XCH₂ .CH=CH_x^(CH₂)₂COOR

OTHP

Wzór 16

D8

CH=CH (CH₂)₂COOR¹XCH₂ V ^z OH

Wzór 2a

SCHEMAT 3(3)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania podstawionego kwasu alkenowego i jego pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ i R² są takie same lub różne i każdy oznacza wodór, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową C1-C6 albo grupę benzylową, również w odpowiedniej postaci izomerycznej oraz ich soli, znamienny tym, że pochodne kwasu alkelowego o wzorze ogólnym 2 poddaje się, prowadzonej w obojętnych rozpuszczalnikach w obecności czynnika redukującego, reakcji z disiarczkami o wzorze ogólnym 3, przy czym Ri i R2 we wzorach 2 i 3 są takie same lub różne i każdy oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową C1-C6 albo grupę benzylową, oraz w wypadku wytwarzania kwasu (R\ R2 = H) estry poddaje się następnie hydrolizie lub częściowej hydrolizie, w wypadku zaś wytwarzania soli poddaje się kwas reakcji z odpowiednią zasadą.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 są takie same lub różne i każdy oznacza wodór, grupę metylową lub etylową, również w odpowiedniej postaci izomerycznej, oraz ich soli, poddaje się reakcji związek o wzorze 2, i związek o wzorze 3, w których to wzorach R1 i r2 oznaczają grupę metylową lub etylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (+) i (-)-enancjomerów podstawionych pochodnych kwasu alkenowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie, jak w zastrz. 1 prowadzi się stereospecyficzną przemianę odpowiednich chiralnych prekursorów lub stosuje się enancjomerycznie czyste substraty.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 4-(4-karboksyfenylotio)-7-[4-(4-fenoksybutoksy)-fenylo]hept-5(Z)-enowego, jego enancjomerów (+)- i (-)- oraz soli tych związków, poddaje się reakcji związek o wzorze 2, ewentualnie w postaci jego enancjomeru, ze związkiem o wzorze 3, przy czym we wzorach 2 i 3 R1 i r2 mają znaczenie jak we wzorze 1, a następnie otrzymany produkt poddaje się całkowitej hydrolizie, a otrzymany wolny kwas ewentualnie przeprowadza się w sól.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 4(S)-(4-karboksyfenylotio)-7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenylo]hept-5(Z)-enowego oraz jego soli poddaje się reakcji izomer(S) związku o wzorze 2 i związek o wzorze 3, przy czym we wzorach 2 i 3 R1 i r2 mają znaczenie, jak we wzorze 1, a następnie otrzymany produkt poddaje się całkowitej hydrolizie, a otrzymany wolny kwas ewentualnie przeprowadza się w sól.