PL168848B1

PL168848B1 - Sposób wytwarzania podstawionego kwasu alkenowego i jego pochodnych PL PL PL

Info

Publication number: PL168848B1
Application number: PL92293117A
Authority: PL
Inventors: Heinrich Meier; Ransohoff John E Butler; Trevor S Abram; Peter Norman; Steven R Tudhope; Phillip J Gardiner; Nigel J Cuthbert; Hilary P Francis
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-01-10
Filing date: 1992-01-08
Publication date: 1996-04-30
Also published as: DK0494621T3; EP0494621A1; HUT60469A; AU643355B2; IE920073A1; IL100599A; DE69203732T2; RU2058979C1; JPH04321663A; MY108136A; ATE125793T1; HU213475B; CZ286679B6; CS7492A3; KR920014775A; AU1012292A; IL100599A0; EP0494621B1; US5246966A; FI920075A0

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionego kwasu alkenowego i jego pochodnych, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór, rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe alkilowa C1 -C6 albo grupe benzylowa, rów- niez w odpowiedniej postaci izomerycznej, oraz ich soli, znamienny tym, ze aldehydy o wzorze ogólnym 2, w którym R i R sa takie same lub rózne i kazdy oznacza rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe alkilowa C1-C6 albo grupe benzylowa, poddaje sie, prowadzonej w obojetnych rozpuszczalnikach, w obecnosci zasad, reakcji ze zwiazkami fosforu o wzorze ogólnym 3, w którym podstawnik A sta- nowi grupa o wzorach 6, 7 lub 8, w których R3 i R4 sa takie same albo rózne i kazdy oznacza grupe fenylowa lub grupe alkilowa C1 -C6 oraz V oznacza anion chlorowcowy lub anion tosylanowy oraz w wypadku wytwarzania kwasu (R1, R2 = H) estry poddaje sie nastepnie hydrolizie lub czesciowej hydrolizie, w wypadku zas wytwarzania soli pod- daje sie kwas reakcji z odpowiednia zasada. WZÓR 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionego kwasu alkenowego i jego pochodnych, stosowanych do wytwarzania środków farmaceutycznych.

W opisie patentowym W. Brytanii nr 2 184121 przedstawiono siarczki fenetylowe o właściwościach przeciwstawnych w stosunku do leukotrienu. Bardziej aktywne związki ujawnione w tym opisie mają trwałość niewystarczającą do ich zastosowania farmaceutycznego. W opisie patentowym W. Brytanii nr 2218 416 ujawniono fenoksyalkoksy-podstawione pochodne kwasu alkenowego, stanowiące środki antagonistyczne w stosunku do leukotrienu i z tego względu zalecane jako środki lecznicze w wypadku zachorowań powiązanych z leukotrienami. Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych podstawionych pochodnych kwasu alkenowego o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ i R2 są takie same lub różne i każdy oznacza wodór, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową C1 -C 6 lub grupę benzylową, również w odpowiedniej postaci izomerycznej, oraz ich soli. Nieoczekiwanie okazało się, że związki te stanowią silne środki antagonistyczne w stosunku do leukotrienu, pod względem aktywności przewyższającej środki znane zgodnie z obecnym stanem wiedzy.

168 848

W europejskim opisie patentowym nr 341 551 opisano związki o wzorze ogólnym, które swoim zakresem teoretycznie obejmują związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku. Jednakże grupa związków o wzorze 1 ani też jej sposób wytwarzania nie były opisane ani ujawnione w powyższym opisie.

Stwierdzono, że związki o wzorze 1 stanowią nową grupę związków, które wykazują nieoczekiwane i znacznie lepsze właściwości niż związki ujawnione w powyższym opisie EP nr 341 551.

Właściwości te okazały się tak zaskakująco dobre, że związki o wzorze 1 posiadają ogromne znaczenie w dziedzinie zastosowania farmaceutycznego.

Na podstawie' danych ujawnionych w opisie EP nr 341 551 absolutnie nie można było przewidzieć uzyskania związków o powyższych cechach.

Związki o wzorze 1 stanowiące kwasy (R¹, R² = H) mogą występować również w postaci soli tych kwasów. Ogólnie biorąc, wzmiankowane w tym kontekście sole stanowią sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.

Korzystne są sole fizjologicznie dobrze tolerowane. Przykłady takich soli stanowią sole wodorotlenku amonowego, wodorotlenków metali alkalicznych (potasowców i wapniowców), węglanów i wodorowęglanów, jak również sole alifatycznych i aromatycznych amin, alifatycznych diamin i hydroksyalkiloamin. Do zasad użytecznych w wytwarzaniu takich soli należą, np.: amoniak, wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan i wodorowęglan sodowy lub potasowy, wodorotlenek wapniowy, metyloamina, dietyloamina, etylenodiamina, trietyloamina, cykloheksyloamina i etanoloamina.

Szczególnie korzystne są potasowe i sodowe sole związków o wzorze 1. Jest jednak rzeczą zrozumiałą, że wynalazek obejmuje również wytwarzanie innych soli, nie związanych bezpośrednio z zastosowaniem farmaceutycznym, ponieważ mogą być one użyteczne do identyfikacji, charakterystyki i oczyszczania związków o wzorze 1.

Związki o wzorze 1 zawierają podwójne wiązanie, mogą więc one występować w dwu postaciach stereoizomerycznych o konfiguracji E lub Z względem podwójnego wiązania.

Ponadto, związki o wzorze 1 zawierają asymetryczny atom węgla w głównym łańcuchu węglowym, do którego to atomu jest przyłączony łańcuch boczny zawierający siarkę; powoduje to występowanie izomerów R i S lub ich racemicznych mieszanin. Wynalazek dotyczy zarówno indywidualnych izomerów, jak i ich mieszanin.

Izomery można wyodrębnić z mieszanin racemicznych w typowy sposób, taki jak sposób opisany przez E.L. Eliela w „Stereochemistry of carbon compounds“ McGraw Hill, 1962 r., np. przez otrzymanie diastereomerów i następnie uwolnienie enancjomerów.

Enancjomerycznie czyste produkty końcowe można też uzyskać z enancjomerycznie czystych substratów. Inny sposób ich otrzymywania stanowi reakcja achiralnego związku pośredniego z chiralnym substratem, prowadząca do produktu o dużej czystości optycznej.

Korzystne związki o wzorze ogólnym 1 stanowią takie, w których R1 i R2 są takie same lub różne i każdy oznacza wodór albo rozgałęzioną grupę alkilową C1-C4, również w odpowiedniej postaci izomerycznej, i ich sole.

Szczególnie korzystne związki o wzorze ogólnym 1 stanowią takie, w których R1 i R2 są takie same lub różne i każdy oznacza wodór albo grupę metylową lub etylową, również w odpowiedniej postaci izomerycznej, i ich sole.

Nader szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznacza wodór, jak również potasowe i sodowe sole takich związków.

Według wynalazku, estry stanowią nie tylko interesujące substancje czynne, lecz są one zwłaszcza ważnymi związkami pośrednimi, służącymi do wytwarzania zarówno kwasów, jak i ich soli.

Przedmiot wynalazku stanowi sposób wytwarzania podstawionych pochodnych kwasu alkenowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, polegający na tym, że aldehydy o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i każdy oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową C1 -C 6 lub grupę benzylową, poddaje się, prowadzonej w obojętnych rozpuszczalnikach, w obecności zasad, reakcji ze związkami fosforu o wzorze ogólnym 3, w którym podstawnik A stanowi grupa o wzorach 6, 7 lub 8, w których R³ i R⁴ są takie

168 848 same lub różne i każdy oznacza grupę fenylową lub grupę alkilową C i -C 6 oraz V oznacza anion chlorowcowy albo anion tosylanowy, oraz w wypadku wytwarzania kwasu (R¹, R² = H), estry poddaje się następnie hydrolizie lub częściowej hydrolizie, w wypadku zaś wytwarzania soli poddaje się kwas reakcji z odpowiednią zasadą.

Sposób według wynalazku jest przedstawiony na schemacie 1.

W sposobie według wynalazku:

Korzystne aniony chlorowcowe stanowią chlorki, bromki lub jodki. Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami dla sposobu według wynalazku są typowe rozpuszczalniki organiczne, nie ulegające przemianie w warunkach reakcji. Stanowią je korzystnie etery, takie jak eter dietylowy, eter butylowometylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen lub frakcje z destylacji ropy naftowej, albo amidy, takie jak dimetyloformamid lub triamid heksametylofosforowy, albo 1,3-dimetyloimidazolidyn-2-on, 1,3-dimetylotetrahydropirymidyn-2-on, albo sulfotlenek dimetylowy. Można też stosować mieszaniny powyższych rozpuszczalników.

Odpowiednimi zasadami są typowe związki zasadowe stosowane do reakcji z udziałem zasad. Grupa korzystnych zasad tego typu obejmuje wodorki metali alkalicznych, takie jak np. wodorek sodowy lub wodorek potasowy, albo alkoholany metali alkalicznych, takie jak np. metanolan sodowy, etanolan sodowy, metanolan potasowy, etanolan potasowy lub tetr-butanolan potasowy, albo amidki, takie jak amidek sodowy lub diizopropyloamidek litowy albo związki litoorganiczne, takie jak fenylolit, butylolit lub metylolit, albo heksametylodisilazan sodowy albo heksametylodisilazan potasowy.

Wybór rozpuszczalnika łub zasady jest uzależniony od - stabilności, wrażliwości na hydrolizę i kwasowości typu CH odpowiedniego związku fosforu. Szczególnie korzystne rozpuszczalniki stanowią etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dimetoksyetan lub dioksan, łącznie ze współrozpuszczalnikami, takimi jak dimetyloformamid, 1,3-dimetylotetrahydropirymidyn-2-on lub 1,3-dimetyloimidazolidyn-2-on. Szczególnie korzystne zasady stanowią alkoholany metali alkalicznych, takie jak tert-butanolan potasowy albo związki litoorganiczne, takie jak fenylolit, lub butylolit albo wodorek sodowy.

Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze od -80°C do + 70°C, korzystnie od -80°C do + 20°C. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym, podwyższonym lub zmniejszonym (np. 0,05-0,5 MPa). Na ogół reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.

Związki fosforu stosuje się zwykle w reakcji w ilości 1 - 2 mole na 1mol aldehydu, korzystnie w stosunku równomolowym. Zasady stosuje się zwykle w ilości 1 - 5 moli, korzystnie 1 - 2 mole na 1 mol związku fosforu.

Sposób według wynalazku można zrealizować np. dodając zasadę, a następnie aldehyd, w razie potrzeby w odpowiednim rozpuszczalniku, do związku fosforu rozpuszczonego lub tworzącego zawiesinę w odpowiednim rozpuszczalniku. W razie potrzeby, mieszaninę ogrzewa się. Wyodrębnienie produktu odbywa się typową metodą w wyniku ekstrakcji, chromatografowania i/lub krystalizacji.

W sposobie według wynalazku jest możliwe stosowanie zamiast soli fosfoniowych odpowiednich fosforanów, wytworzonych uprzednio w toku odrębnej reakcji z odpowiednich soli fosfoniowych i zasad. Jak jednak stwierdzono, korzystniejsze jest prowadzenie rakcji w jednym etapie, przy użyciu związków fosforu w obecności zasad.

Zgodnie ze sposobem wytwarzania według wynalazku kwasu karboksylowego (R1, R2 = H), estry kwasu karboksylowego poddaje się zazwyczaj hydrolizie ogólnie przyjętymi metodami. Na ogół hydroliza przebiega w wyniku oddziaływania na estry typowo stosowanymi zasadami w obojętnych rozpuszczalnikach; w toku tej reakcji tworzą się najpierw sole kwasu karbo ksylowego, które następnie pod wpływem kwasu ulegają, prawdopodobnie w drugim etapie, przemianie na wolne kwasy kraboksylowe o wzorze 1.

Zasady nadające się do hydrolizy stanowią powszechnie stosowane zasady. Korzystnie należą do tej grupy zasad wodorotlenki metali alkalicznych lub wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak np. wodorotlenek litowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub wodorotlenek barowy, albo węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodowy lub węglan potasowy, albo

168 848 wodorowęglan sodowy, albo alkoholany metali alkalicznych, takie jak etanolan sodowy, metanolan sodowy, metanolan potasowy, etanolan potasowy lub tert-butanolan potasowy. Szczególnie korzystne zasady stanowią wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub wodorotlenek litowy.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami w hydrolizie są woda i rozpuszczalniki organiczne powszechnie stosowane w reakcji hydrolizy. Grupa korzystnych rozpuszczalników obejmuje alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol lub butanol albo etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, albo dimetyloformamid, albo sulfotlenek dimetylowy. Szczególnie korzystne są etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan. Jest również możliwe i korzystne stosowanie mieszanin wyżej wymienionych rozpuszczalników.

Na ogół hydrolizę prowadzi się w temperaturze od 0°C do + 80°C, korzystnie od + 10°C do + 60°C. Zazwyczaj hydrolizę prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, jest jednak również możliwe stosowanie podciśnienia lub nadciśnienia (np. od 0,05 - 0,5 MPa).

Do reakcji hydrolizy zasadę wprowadza się na ogół w ilości 2-6 moli, korzystnie 2-3 mole na 1 mol diestru.

Związki fosforu o wzorze ogólnym 3 są znane. Można je wytwarzać według sposobu przedstawionego w opisie patentowym W. Brytanii nr 2218416.

Aldehydy o wzorze ogólnym 2 stanowią nowe związki. Można je wytworzyć w wyniku prowadzonej w' obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasad, reakcji chlorku sulfenylu o wzorze 4, w którym R² ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 5, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, a R⁵ oznacza grupę alkilową C i -C 4, korzystnie grupę metylową lub etylową, albo oznacza grupę trimetylosililową lub tert-butylodimetylosililową. Odpowiednie rozpuszczalniki stanowią węglowodory takie, jak benzen lub toluen, etery, np. eter dietylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, albo chlorowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu lub chloroform albo mieszaniny wspomnianych rozpuszczalników. Korzystnymi rozpuszczalnikami są chlorowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu. Reakcję prowadzi się ewentualnie w obecności zasad, takich jak trietyloamina, diizopropyloamina lub pirydyna, albo węglan sodowy, lub potasowy.

Na ogół chlorek sulfenylu o wzorze 4 powstaje in situ (w roztworze reakcyjnym) w wyniku reakcji odpowiedniego tiolu z chlorkiem sulfurylu. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -78°C do + 20°C, korzystnie od -78°C do -20°C; na ogół stosuje się przy tym ciśnienie atmosferyczne, aczkolwiek można też prowadzić tę reakcję w warunkach podciśnienia lub nadciśnienia. Sposób wytwarzania aldehydów jest przedstawiony na schemacie 2.

Związki o wzorze ogólnym 1 zawierają centrum chiralne i z tego względu mogą występować w postaciach izomerycznych; enancjomerycznie czyste związki tego typu można uzyskać w wyniku stereospecyficznej przemiany odpowiednich chiralnych prekursorów.

Związki o wzorze 1 są czynne farmakologicznie, stanowiąc środki antagonistyczne w stosunku do leukotrienu. Nieoczekiwanie ich właściwości znacznie przewyższają właściwości znanych środków antagonistycznych w stosuku do leukotrienu. Dlatego też związki te są przeznaczone do zastosowania leczniczego w zwalczaniu schorzeń powiązanych z leukotrienami. Obejmuje to uczuleniowe reakcje układu płucnego, gdzie przypuszcza się, że leukotrieny stanowią przyczynowe mediatory w wypadku skurczu oskrzelowego, np. w odniesieniu do alergicznych zaburzeń płucnych, takich jak astma alergiczna lub astma wywołana przez oddziaływanie czynników przemysłowych oraz innych zaburzeń zapalnych, takich jak uczuleniowe schorzenia skóry, łuszczyca, nadwrażliwość kontaktowa, bronchit. Ponadto związki według wynalazku są przydatne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak wstrząsowe i niedokrwienne schorzenia sercowe, np. zawał mięśnia sercowego, schorzenia naczyniowo-mózgowe, jak rówież chorób nerek. W celu oceny farmakologicznych właściwości związków o wzorze 1 określano ich powinowactwo receptorowe na drodze pomiaru zdolności do przemieszczania wiązania [³H-LTD 4] do błon płucnych świnki morskiej.

Testowa metoda oznaczania wiązania [³H-LTD 4]

Zwiększając stężenie związków o wzorze ogólnym 1 (w zakresie 10^_8 do 10~⁵ M) poddawano je inkubacji wobec O,SnM3H-LTD4 i błon płucnych świnki morskiej (100 - 150,ug proteiny) w ciągu 15 minut w temperaturze 20°C w roztworze buforowym zawierającym 10 mM L-cysteiny i 1%

168 848 polipeptydu w 50 mM Tris HCl (Tris = trihydroksymetyloaminometan) o pH = 7,4. Inkubację (łączna objętość 0,25 ml) kończono dodatkiem ochłodzonego lodem Tris HCl (pH = 7,4) i natychmiast sączono przez sączki Whatmana GF/C, dwukrotnie przemyte roztworem buforowym ochłodzonym lodem. Wszystkie punkty doświadczalne oznaczano trzykrotnie.

Liczbę (dpm) powiązań, odnoszącą się do każdego sączka, określano metodę cieczowej spektrometrii scyntylacyjnej. Liczbę tych powiązań odnoszącą się do każdego stężenia testowanego związku porównywano z liczbą powiązań uzyskaną w nieobecności testowanego związku oraz z liczbą powiązań uzyskaną w wypadku obecności 2pmLTD4. Krzywą przemieszczenia stężenia obliczano za pomocą równania regresji nieliniowej, uzyskując w ten sposób wartość stężenia odpowiadającą inhibitowaniu 50% zdolnych do przemieszczenia wiązań (IC50). Stosowano poprawkę Chenga i Prusoffa, aby przekształcić otrzymaną w ten sposób ujemną wartość logarytmu w wartość powinowactwa receptorowego testowanego związku (pKi).

pKi = -Log 1 + [³H-LTO₄]/0,8

W powyższym wzorze wartość 0,8 nM stanowi stałą dysocjacji ³H-LTD4 w warunkach testu, zaś [³H-LTD4] jest dokładnym stężeniem (wyrażonym w nM) ³H-LTD4 w próbce poddawanej testowi (oznaczonym również na podstawie cieczowego zliczania scyntylacyjnego).

Poniżej przedstawiono w tabelach 1 i 2 dane porównawcze, uzyskane przez ocenę właściwości związków z przykładów z europejskiego opisu patentowego nr 341 551 w porównaniu do właściwości związku z przykładu I niniejszego opisu.

Tabela 1

Powinowactwo receptorowe przy LTD4 związków z przykładów europejskiego opisu patentowego nr 341 551 w porównaniu ze związkiem z przykładu I.

pKi	Przykład z EP 341551 nr	pKi	Przykład z EP 341551 nr
5.3	68
6.0	70	6.3	160
6.2	72	5.0	161
6.6	74	5.5	162
5.9	76	6.0	163
5.3	80	6.1	167
6.1	82	6.5	168
5.3	84	4.9	172
5.7	86	5.4	173
6.6	89	6.0	176
6.2	90	5.4	177
5.5	93	6.0	178
5.8	94	6.8	188
7.1	97	6.8	191
5.8	98	6.7	192
4.6	106	6.5	194
5.7	116	6.9	195
5.4	134	5.9	206
6.5	151	6.4	211
6.3	152	5.5	212
49	159	4.6	213
		5.7	217
		5.2	218

168 848

Ί

Porównanie:

pKi	Przykład według wynalazku nr
7,85	I

Tabela 2

Dane uzyskane z przeprowadzenia oceny według metody testowej podanej w opisie nr EP 341551

Związek z przykładu 97 z EP nr 341551 Pkb

7.0

Związek z przykładu 1 według wynalazku 9.0

Związki o wzorze i stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających jeden lub większą liczbę tych związków albo składających się z jednego lub większej liczby bardziej aktywnych substancji o wzorze 1 obok obojętnych, nietoksycznych, odpowiednich z farmaceutycznego punktu widzenia środków pomocniczych i zarobek do leków. Preparaty powinny zawierać 0,1-99,8% mas., korzystnie 0,5-95% mas. (w przeliczeniu na całkowitą masę mieszaniny) substancji aktywnych o wzorze 1. Oprócz substancji aktywnych o wzorze 1 preparaty farmaceutyczne mogą też zawierać inne związki czynne farmaceutycznie. Wspomniane powyżej preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w ogólnie przyjęty sposób według znanych metod, np. z zastosowaniem środka pomocniczego (środków pomocniczych) lub zarobki (zarobek) do leków.

Na ogół, w celu osiągnięcia pożądanego wyniku, korzystne jest podawanie aktywnej (aktywnych) substancji o wzorze 1 w ogólnej ilości od około 0,03 do około 30 mg/kg masy ciała, korzystnie do około 5 mg/kg masy ciała co 24 godziny,w razie potrzeby w postaci kilku indywidualnych dawek. Indywidualna dawka zawiera aktywną substancję (aktywne substancje) korzystnie w ilości od 0,01 do około 10 mg/kg masy ciała, a szczególnie korzystnie 0,1-1,0 mg/kg masy ciała. Korzystne jednak może okazać się odstępstwo od powyższych ilości, zwłaszcza w zależności od rodzaju i masy ciała obiektu poddawanego leczeniu, indywidualnej rakcji na leki, rodzaju i stopnia ciężkości leczonego schorzenia, sposobu sporządzania i podawania leku oraz czasu lub przedziałów czasowych, w jakich odbywa się to podawanie.

Przykład I. a) Ester metylowy kwasu 5-metylopent-4-enowego o wzorze 9.

Sporządzono zawiesinę 34,3 g (0,1 mola) chlorku metoksymetylotrifenylofosfoniowego w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i ochłodzono ją do -78°C w atmosferze argonu. Następnie dodano 75 ml (0,1 mola) roztworu n-butylolitu w heksanie i całość ogrzano do temperatury pokojowej. Po ponownym ochłodzeniu do -78°C dodano 12,1 g (0,0105 mola) estru metylowego kwasu 4-oksobutanowego w 50 ml tetrahydrofuranu. Układ doprowadzono do temperatury pokojowej, wlano go do wody i dwukrotnie ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, dowodniono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano eluowaniu przez 250 g żelu krzemionkowego za pomocą 11 mieszaniny eter dietylowy:heksan (1:1). Otrzymano 9,2 g słabo żółtej cieczy zawierającej enoloeter w konfiguracji zarówno (Z), jak i (E). Wydajność: 64% wydajności teoretycznej.

NMR (CDCl3, 60 MHz): 2,3 [4] s, 3,42 (wprzewadze), 3,50 (w mniejszości) [3] s, 3,60 [3],

4,0-5,0 [1] m, 5,4-7,0 [1] m.

b) Ester metylowy owasu 4a/4-me4oksyoasyonybofenofotio/-5-oksopentanowego w wzorze 10

4,6 g (13,8 mmola) disiaoczUu 4,4'-bisUaobometoksadifeoolu rozpuszczono w 100 ml bezwodnego dichlorometanu i ochłodzono do -78°C w atmosferze argonu. Do roztworu dodano 1,1 ml (13,8 mmola) chlorku sulfurylu, całość doprowadzono do -10°C, ponownie schłodzono do -78°C i dodano 3,96 g (27,6 mmola) estru metylowego kwasu 5kmetoksyaent-4keoooego. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej roztwór olnoo do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną przemyto nasaconam roztworem chlorku sodowego, odwodniono i zatężono

168 848 uzyskując pomarańczowy olej. Olej ten rozpuszczono w mieszaninie eteru dietylowego i benzyny lekkiej; po całonocnym utrzymywaniu w -20°C z roztworu. Przesącz poddano chromatografowaniu na 200 g żelu krzemionkowego za pomocą mieszaniny eteru dietylowego z benzyną lekką (1:2). Jako pierwszy został wymyty disiarczek, a następnie aldehyd o wzorze 10. Uzyskano 3,9 g (47% wydajności teoretycznej) tego związku w postaci ruchliwego oleju o barwie żółtej. Wartość RF: 0,40 (eter dietylowy).

NMR (CDCU, 60MHz): 2,15 [2] dt, J = 1 Hz, 2,50 [2] t, J = 6Hz, 3,35 [1] d, = 3 Hz, 3,60 [3] s, 7,25 [2] d, J = 8 Hz, 7,75 [2] d,

J = 8 Hz, 9,32 [1] d, J = 3 Hz.

c) Ester metylowy kwasu 4-/4-metoksykarbonylofenylotio/-7-[4-/4-fenoksybutoksy/fenylo]hept-5/Z/enowego o wzorze 11

Sporządzono zawiesinę 20,6 g (33,6 mmoli) bromku 2-[4-/4-fenoksybutoksy/fenylo]etylotrifenylofosfoniowego w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i dodano do niej w atmosferze argonu 21 ml (33,6 mmola) n-butylolitu w heksanie. Całość mieszano w ciągu 15 minut w pokojowej temperaturze, ochłodzono do -78°C i dodano 9,1 g (30,7 mmola) estru metylowego kwasu 4-/4metoksykarbonylofenylotio/-5-oksopentanowego w 50 ml tetrahydrofuranu.. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej roztwór wlano do wody i dwukrotnie ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, odwodniono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brązowy olej. Olej poddano chromatografii przepływowej na 200 g żelu krzemionkowego za pomocą mieszniny eter dietylowy:heksan (1:1), eluując 10,4 g zanieczyszczonego produktu. W wyniku krystalizacji z mieszaniny octan etylu - heksan otrzymano 2,97 g produktu w postaci białych igieł o temperaturze topnienia (Tt) 63-64°C. Pozostałość poddano chromatografii cieczowej pod umiarkowanym ciśnieniem na 300 g żelu krzemionkowego za pomocą mieszaniny eter dietylowy:heksan (15:85). Po krystalizacji tak oczyszczonej substancji uzyskano dodatkowo 3,34g produktu o Tt = 62-63°C. Wydajność wyniosła 37,5% wydajności teoretycznej.

Wartość RF: 0,16 (mieszanina eter dietylowy:heksan 1:2). Czas retencji w chromatografii cieczowej pod wysokim ciśnieniem (HPLC): 12,30 minut; warunki: Lichrosorb RP-18,7/ym, 25x4mm, acetonitryl :woda = 90:10, 10 ml/min., 280 nm.

NMR (CDCU, 60 MHz): 1,8-2,2 [6] m, 2,46 [2] t, J = 7 Hz, 3,17 [2] d, J = 7 Hz, 3,61 [3] s, 3,62 [1] t, J = 5 Hz, 3,85 [3] s, 3,9-4,1 [4] m, 5,1-5,7 [2] m, 6,6-7,0 [7] m, 7,1-7,3 [2] m, 7,35 [2] d, J = 8 Hz, 7,85 [2] d, J = 8 Hz.

d) Kwas 4-/4-metoksykarbonylofenylotio/-7-[4-/4-feoksybutoksy/fenylo]hept-5/Z/enowy o wzorze 12

2,97 g (5,4 mmola) estru metylowego kwasu 4-/4-metoksykarbonylofenylotio/-7-[4-/4~fenoksybutoksy/fenylo]hept-5/Z/-enowego rozpuszczono w 60 ml tetrahydrofuranu i mieszano w ciągu 64 godzin w atmosferze argonu z 5,0 g (0,2 mola) wodorotlenku litowego w 30 ml wody. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a roztwór wodny zakwaszono za pomocą 1 M kwasu solnego. Wytrącony biały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu nocy, uzyskując 2,61 g (92,6% wydajności teoretycznej) białego proszku o Tt = 151-153°C. UV (metanol): λ maks 278,9 nm, ε 8800. Czas retencji w HPLC: 3,92 minuty; warunki: Lichrosorb RP-18 7 gm, 25 x 4 mm, acetonitryl:woda: kwas octowy = 90:10:0,1, wartość pH ustalona za pomocą amoniaku 5,6, 1,0 ml/min., 280nm.

NMR (CDCU,

CD3OD, 60 MHz): 1,8-2,1 [6] m, 2,35 [2] t, J = 6 Hz, 2,47 [2] t, J = 6 Hz, 3,1 [2] d, J = 7 Hz, 3,8-4,1 [5] m, 5,1-5,7 [ ] m, 6,6-7,0 [7] m, 7,1-7,3 [2] m, 7,36 [2] d, J = 7,86 [2] d, J = 8 Hz.

Przykład I I. Sól disodowa kwasu 4/S/-/4-k.arboksyfenylotio/-7-[4-/4-fenoksybutoksy/fenylo]-hept-5/Z/-cnowego o wzorze 14 mg (0,17 mmoli) kwasu 4/S/-44-karboksyfenylotio/-7-[4-/4-fenoksybutoksy/fenylo]-hept5/Z/-enowego o wzorze 13 rozpuszczono w 343,ul 1 M roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór odparowano ze stanu zamrożenia, uzyskując 100 mg (100% wydajności teoretycznej) białego ciała stałego o Tt>260°C. [<i]d +44,1° (sulfotlenek dimetylowy, c = 0,54).

SCHEMAT 1(1)

X

168 848 ν

COOH

-COOH

SCHEMAT 1(2)

16J8848

H₃co-CH=CH- (CH₂)2-cooch₃

Cl-s

COOCH3 (CH₂)₂-COOCH₃ s

COOCH3

SCHEMAT 2

WZÓR 2 ) - COOR¹

CH2-CH2-A

Wzdr 3

Cl-S

COOR²'

Wzo'r 4

R⁵O-CH=CH-(CH₂)2- COOR¹' Wzdr 5

Wzór 6

R³

-P-r4

II

O

Wzór 7

OR³

-P-0R⁴

II

O

Wzór 8

H₃CO-CH=CH-(CH₂)2-COOCH₃Wzór 9

-cooch₃

V cooch₃

Wzór 10

1618848

0-(CH₂)₄-0

ch₂-ch=ch-ch-(ch₂)₂-cooch₃ s

Wzór 11 ^cooch3 ^AhCH₂)₄-0

CH₂-CH=CH-CH-(CH₂)₂- COOH

Ś

Wzór 12

COOH

Ο'.χ\

CO^a

Wzór 14

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania podstawionego kwasu alkenowego i jego pochodnych, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R² są takie same lub różne i każdy oznacza wodór , rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową C1 -C 6 albo grupę benzylową, również w odpowiedniej postaci izomerycznej, oraz ich soli, znamienny tym, że aldehydy o wzorze ogólnym 2, w którym R¹* i R^z' są takie same lub różne i każdy oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową C1 -C 6 albo grupę benzylową, poddaje się, prowadzonej w obojętnych rozpuszczalnikach, w obecności zasad, reakcji ze związkami fosforu o wzorze ogólnym 3, w którym podstawnik A stanowi grupa o wzorach 6, 7 lub 8, w których R3 i R⁴ są takie same albo różne i każdy oznacza grupę fenylową lub grupę alkilową C1-C6 oraz V oznacza anion chlorowcowy lub anion tosylanowy oraz w wypadku wytwarzania kwasu (Ri, R² = H) estry poddaje się następnie hydrolizie lub częściowej hydrolizie, w wypadku zaś wytwarzania soli poddaje się kwas reakcji z odpowiednią zasadą.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i każdy oznacza wodór, grupę metylową lub etylową, również w odpowiedniej postaci izomerycznej, oraz ich soli, stosuje się aldehyd o wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczają grupę metylową lub etylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ( + ) i (-)enancjomerów podstawionych pochodnych kwasu alkenowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie, jak w zastrz. 1, prowadzi się stereospecyficzną przemianę odpowiednich chiralnych prekursorów lub stosuje się enancjomerycznie czyste substraty.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 4-/4karboksyfenylotio/-7-[4-/4-fenoksybutoksy-fenylo]hept-5/Z/-enowego, jego enancjomerów (+ )i (-)- oraz soli tych związków, poddaje się reakcji związek o wzorze 2, ze związkiem o wzorze 3, ewentualnie w postaci ich enancjomerów, przy czym we wzorach 2 i 3 R1 i R²' mają znaczenie, jak w zastrz. 1, a następnie otrzymany produkt poddaje się całkowitej hydrolizie, a otrzymany wolny kwas ewentualnie przeprowadza się w sól.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 4/S/-/4karboksyfenylotio/-7-[4-/4-fenoksybutoksy-fenylo]hept-5/Z/-enowego oraz jego soli poddaje się reakcji izomer (S) związku o wzorze 2 i związek o wzorze 3, przy czym we wzorach 2 i 3 Ri* i R^ mają znaczenie, jak w zastrz. 1, a następnie otrzymany produkt poddaje się całkowitej hydrolizie, a otrzymany wolny kwas ewentualnie przeprowadza się w sól.