HU211553A9 - Substituted alkenoic acid and its derivatives - Google Patents
Substituted alkenoic acid and its derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211553A9 HU211553A9 HU95P/P00137P HU9500137P HU211553A9 HU 211553 A9 HU211553 A9 HU 211553A9 HU 9500137 P HU9500137 P HU 9500137P HU 211553 A9 HU211553 A9 HU 211553A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- phenyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- -1 4-Carboxyphenylthio Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 0 CC1C=C*(O*(C)(C)OC2CC=CCC2)=CC1C Chemical compound CC1C=C*(O*(C)(C)OC2CC=CCC2)=CC1C 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N monomethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- RRWJXAJEGRDMQH-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropa-1,2-diene Chemical compound COC=C=C RRWJXAJEGRDMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAXUGWOKFFKAAJ-UHFFFAOYSA-M 2-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]ethyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1OCCCCOC(C=C1)=CC=C1CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAXUGWOKFFKAAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- AWAKCWDDISOXOC-QMMMGPOBSA-N (2r)-3-cyclohexylidene-2,3-dihydroxypropanal Chemical compound O=C[C@H](O)C(O)=C1CCCCC1 AWAKCWDDISOXOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IXUOEGRSQCCEHB-VIFPVBQESA-N (4s)-nonan-4-ol Chemical compound CCCCC[C@@H](O)CCC IXUOEGRSQCCEHB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPRDZBTZDUTSPY-QJSCKGPTSA-N (z,2s)-5-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]pent-3-ene-1,2-diol Chemical compound C1=CC(C\C=C/[C@H](O)CO)=CC=C1OCCCCOC1=CC=CC=C1 PPRDZBTZDUTSPY-QJSCKGPTSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidine Chemical compound CN1CCN(C)C1 SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPEQNVUFSUUSAQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypent-1-ene Chemical compound CCCC=COC KPEQNVUFSUUSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMSSMZJKUMFEY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-carboxyphenyl)disulfanyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1SSC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GAMSSMZJKUMFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLISOIWPZSVIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutoxybenzene Chemical compound BrCCCCOC1=CC=CC=C1 QBLISOIWPZSVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- TZMKICZZCRMCPH-UHFFFAOYSA-N CCCCOC1=C(C=CC=C1Br)OC2=CC=CC=C2 Chemical compound CCCCOC1=C(C=CC=C1Br)OC2=CC=CC=C2 TZMKICZZCRMCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1OC Chemical compound Cc(cc1)ccc1OC CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- QYVOYGJTRLTAQC-NAFJXCGOSA-N [(z,2s)-2-hydroxy-5-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]pent-3-enyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H](O)\C=C/CC(C=C1)=CC=C1OCCCCOC1=CC=CC=C1 QYVOYGJTRLTAQC-NAFJXCGOSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- HBHZKFOUIUMKHV-UHFFFAOYSA-N chembl1982121 Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HBHZKFOUIUMKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- JYRIJBPELVXSTC-UHFFFAOYSA-N cycloprop-2-yn-1-one Chemical compound O=C1C#C1 JYRIJBPELVXSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHWKBXBXYNPCX-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylbenzene Chemical class CCSC1=CC=CC=C1 AEHWKBXBXYNPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTTCRSQTNIFMAN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-methoxy-1,5-dioxopentan-2-yl)sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)CCC(C=O)SC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 VTTCRSQTNIFMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFYUVRCOQDJTCR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxypent-4-enoate Chemical compound COC=CCCC(=O)OC PFYUVRCOQDJTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya szubsztituált alkénsav és származékai, valamint eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazásuk gyógyászati készítményekben.
A 2 184 121 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás leukotrién antagonista tulajdonságokkal rendelkező fenetil-szulfidokat tárgyal. A 2 184 121 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás hatásosabb vegyületei gyógyászati alkalmazásra nem elég stabilak.
A 2 218 416 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban fenoxi-alkoxi-szubsztituált alkénsav-származékokat említenek, melyek leukotrién antanogisták, és ennek megfelelően említik gyógyászati felhasználásukat a leukotriénnel kapcsolatos betegségek kezelésében.
A találmány új (I) általános képletű szubsztituált alkénsav-származékokra és sóira vonatkozik, ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport ahol lehetséges, ott izomer formában.
Meglepő módon a találmány szerinti vegyületek hatékony leukotrién antagonisták és az irodalomból ismert vegyületekhez képest többlethatást mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek abban az esetben, ha R1, R2 helyén hidrogénatomot hordoznak, tehát savas funciós csoportot tartalmaznak, sóik formájában is előfordulhatnak. Általában ebben az értelemben szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sókat értünk.
A fiziológiásán elfogadható sók előnyösek. Példaképpen megemlíthetők az ammónium-hidroxidból és alkáli iés alkáli-földfém hidroxidokból, karbonátokból és hidrogén-karbonátokból, valamint alifás és aromás aminokból, alifás diaminokból és hidroxil-alkil-aminokból származó sók. Az ilyen sók előállításához bázisként használhatunk ammónium-, nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátriumvagy kálium-karbonátot és hidrogén-karbonátot, kalcium-hidroxidot, metil-amint, dietil-amint, etilén-diamint, trietil-amint, ciklohexil-amint és etanol-amint.
Különösen előnyösek a találmány szerinti vegyületek kálium- és nátrium-sói. Más, nem gyógyászati sók is a találmány tárgyát képezik, melyeket azonosításhoz, vagy a vegyületek jellemzéséhez vagy tisztításához használunk.
Mivel a találmány szerinti vegyületek kettőskötést tartalmaznak, ezért két sztereoizomer formában fordulhatnak elő, melyek E vagy Z konfigurációjúak lehetnek a kettőskötésen. A vegyületek továbbá a fő lánc szénatomján, melyhez a kén oldallánc kapcsolódik, aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és így R és S izomereket vagy ezek racém elegyét kapjuk.
A találmány kiterjed mind az izomerek, mind az elegyeik előállítására. Az izomerek izolálása a racém elegyből ismert módon történhet, például E. L. Eliel. Stereochemistry of carbon compounds, McGraw Hill, 1962, például előállíthatjuk a diasztereoizomereket, majd felszabadíthatjuk az enantiomereket.
Enantiomertiszta végtermékeket enantiomertiszta kiindulási anyagból állíthatunk elő. Egy másik módszerrel előállíthatók egy akirális intermedier királis reagenssel történő reakciójával, melyek révén nagy optikai tisztaságú királis termék keletkezik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, illetve ezek izomer formája és sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, ahol lehet izomer formában, vagy sóik.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, valamint ezek kálium- és nátrium-sói.
Az észterek nemcsak érdekes hatóanyagok, de különösen fontos intermedierek a savak és sók előállításánál.
A találmány szerint az (I) általános képletű szubsztituált alkénsav-származékok - ahol R1 és R2 jelentése a fenti előállíthatók oly módon, hogy (A) egy (II) általános képletű aldehidet - ahol R1’, R2’jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, (III) általános képletű foszforvegyületekkel reagál-
| tatunk, ahol | ||
| A jelentése | Ra | OR3 |
| + | 1 | 1 |
| -P(R3)3V, | -PR4 vagy | -P-OR4 |
| II | II | |
| o | o | |
| ahol |
R3, R4 azonos vagy különböző, és jelentésük fenilvagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
V jelentése halogenid vagy tozilát anion, inért oldószerben, bázis jelenlétében, vagy (B) egy (IV) általános képletű hidroxi-alkénsav-származékot - ahol R1 ’ jelentése a fenti, (V) általános képletű diszulfiddal - ahol R2’jelentése a fenti reagáltatunk inért oldószerben redukálószer jelenlétében, és
R1, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó sav előállítására az észtert hidrolizáljuk vagy parciálisán hidrolizáljuk, és a sók előállítására a savat megfelelő bázissal reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás A változatát az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük, és a B eljárást a 2. reakcióvázlat mutatja be.
A eljárás
A halogenid anionok előnyösen kloridok, bromidok vagy jodidok. Az A eljárásnál inért oldószerként a szokásos szerves oldószereket használhatjuk, melyek a reakciókörülmények között nem változnak. Előnyösen magukba foglalják az étereket, például dietil-étert, butil-metil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-dimetil2
HU 211 553 Λ9 étert vagy dietilén-glikol-dimetil-éterl vagy szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt vagy petróleum frakciókat vagy amidokat. például dimetil-formamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot, vagy 1,3-dimetilimidazolidin-2-ont, l,3-dimetil-terahidro-pirimidin-2ont vagy dimetil-szulfoxidot. A fent említett oldószerek elegyét is használhatjuk.
Bázisként a bázikus reakcióknál szokásos bázikus vegyületeket alkalmazhatjuk, ilyenek például előnyösen az alkálifém-hidridek, például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, alkálifém-alkoholátok, például nátriummetanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butilát, vagy amidok, például nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid vagy lítium organikus vegyületek, például fenil-lítium, butil-lítium vagy metil-lítium, vagy nátrium-hexametil-diszilazán vagy kálium-hexametil-diszilazán.
Az oldószer vagy bázis megválasztása függ a foszforsav stabilitásától, és a hidrolízissal szembeni érzékenységtől vagy a CH savasságtól. Használhatunk előnyösen étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dioxánt egy tásoldószerrel együtt, például dimetil-formamiddal vagy 1,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-on-nal, vagy l,3-dimetil-imidazolid-2on-nal. Bázisként különösen előnyösen használhatunk alkálifém-alkoholátokat, például kálium-terc-butilátot vagy lítium organikus vegyületet, például fenil-lítiumot vagy butil-lítiumot, vagy nátrium-hidridet.
A reakciót rendszerint -80 és +70, előnyösen -80 és +20 C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A reakciót atmoszferikus, magasabb vagy csökkentett nyomáson, például 0,5-5 bar nyomáson végezhetjük, általában atmoszferikus nyomáson dolgozunk.
Amikor a foszfor vegyületeket reagáltatjuk, akkor ezeket általában 1-2 mól, előnyösen moláris mennyiségben használjuk 1 mól aldehidre vonatkoztatva. A bázisokat általában 1-5, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk 1 mól foszforvegyületre vonatkoztatva.
A találmány szerinti A eljárást például úgy hajthatjuk végre, hogy hozzáadjuk a bázist, majd az aldehidet szükség esetén megfelelő oldószerben a foszforvegyületekhez, melyeket megfelelő oldószerben feloldottunk vagy szuszpendáltunk, és szükség esetén az elegyet melegítjük. A feldolgozás ismert módon történhet, extrahálással, kromatografálással és/vagy kristályosítással.
Ha a találmány szerint A) eljárást használjuk, akkor előnyös ha a megfelelő foszforánokat előzőleg elkészítettük foszfónium-sókból és bázisból egy külön reakcióban, közvetlenül a foszfónium-sők helyett. Előnyösnek mutatkozott hogyha a foszfor vegyületeket bázis jelenlétében egy egy-edényes lépésben reagáltatjuk.
B eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből állíttatjuk elő, ha az utóbbiakat (V) általános képletű diszulfidokkal reagáltatjuk trialkil-foszfin jelenlétében, így felszabadítunk egy nukleofil kén vegyületet egy megfelelő inért oldószerben. A reagenseket nukleofil csere reakcióhoz aktiváljuk oly módon, hogy a reakciót megfelelő bázis jelenlétében hajtjuk vcgre. A reakciót előnyösen -20 és 35 ’C közötti hőmérsékleten, különösen 0-5 *C között végezzük. Előnyös bázisok a tercier-aminok. Különösen előnyös bázis a piridin. Előnyös trialkil-foszfinek a tnfenil-foszfin vagy tributil-foszfin, míg utóbbi reagens különösen előnyös. Oldószerként megfelelők a piridin, benzol, tetrahidrofurán és acetonitril. Különösen előnyös oldószerek az acetonitril és a piridin. Mind a diszulfidot és a trialkil-foszfint ekvimoláris arányban előnyös használni 2:1 arányban a (IV) általános képletű alkoholra vonatkoztatva. A bázist 5:1 arányú mólarányban használjuk előnyösen, ez az eljárás a királis centrum megfordulásával sztereospecifikusan megy végbe.
Az R1, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó sav előállítására a sav észtereket általában ismert módon hidrolizáljuk. A hidrolízis rendszerint úgy megy végbe, hogy az észtereket inért oldószerben, szokásos bázisokkal kezeljük, ezáltal általában a karbonsav sók keletkeznek először, melyeket ezután feltehetőleg egy második lépésben savval kezelve szabad karbonsavakká alakítunk.
A hidrolízishez ismert bázisokat használunk, előnyösen alkálifém-hidroxidokat vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot, vagy alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot vagy alkálifém-alkoxidokat, például nátrium-etoxidot, nátrium-metoxidot, kálium-metoxidot, káliumetoxidot, vagy kálium-terc-butoxidot, különösen előnyös ha nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot használunk.
A hidrolízishez előnyösen oldószerként vizet vagy hidrolízisnél szokásos szerves oldószereket használjuk. Ilyenek előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösek az éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán. Ezen oldószerek elegyét is használhatjuk.
A hidrolízist általában 0-80, előnyösen +10-+60 'C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Általában atmoszferikus nyomáson végezzük a hidrolízist, dolgozhatunk ez alatt vagy e fölött, például 0-5 bar közötti nyomáson.
Ha a hidrolízist végezzük, akkor a bázist általában 2-6 mól, előnyösen 2-3 mól mennyiségben használjuk 1 mól diészterre vonatkoztatva.
A (III) általános képletű foszforvegyületek ismertek. Ezek előállíthatók a 2 218 416 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint.
A (II) általános képletű aldehidek újak.
Ezek előállíthatók úgy, hogy egy (VI) általános képletű szulfenil-kloridot, ahol R2’jelentése a fenti (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R1’jelentése a fenti,
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil3
HU 211 553 A9 vagy ctilcsoport. vagy irimelil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, reagáltatunk inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében.
Oldószerként használhatunk szénhidrogéneket, például benzolt vagy toluolt, étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot vagy kloroformot vagy ezen oldószerek elegyét.
Előnyös oldószerként említhetők a klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid.
A reakciót adott esetben bázis, például trietil-amin, diizopropil-amin vagy piridin, vagy nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
Általában a (VI) általános képletű szulfenil-kloridot in situ kapjuk a reakcióoldalban, ha a megfelelő tiolt szulfuril-kloriddal reagáltatjuk.
A reakciót általában -78—r20, előnyösen -78 —20 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, általában normál nyomáson, de dolgozhatunk nyomás alatt vagy túlnyomáson is.
Az aldehidek előállítását a 3. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Minthogy az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, izomer formáikban fordulhatnak elő, így az enantiomer-tiszta változatokat a megfelelő aszimmetrikus prekurzorok sztereospecifikus átalakításával állíthatjuk elő.
Ilyen aszimmetrikus prekurzor lehet a (Z)-(4R) hidroxi vegyület, melyet a (IVa) általános képlettel jellemezhetünk.
A (IVa) általános képletű izomerek újak, és előállíthatók a következő C és D, valamint E eljárásváltozatokkal, melyeket a 4., 5. és 6. reakcióvázlaton mutatunk be.
Tos jelentése para-tolil-szulfonil,
THP jelentése tetrahidro-piranil-csoport.
A C eljárás reakciókörülményei
A (Cl) első reakciólépésben egy megfelelő (ΙΠ) általános képletű foszfor-vegyületet, előnyösen a megfelelő trifenil-foszfónium-bromidot bázis, például butil-lítium jelenlétében inért oldószerben, például szénhidrogénekben vagy más egyéb oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy hexánban reagáltatjuk -20 és 30, előnyösen -10 és +10 C közötti hőmérsékleten, így kapjuk a (VII) képletű furanont.
Egy második C2 reakciólépésben a (VII) képletű furanont (IVb) képletű vegyületté hidrolizáljuk. Ezt előnyösen úgy végezzük, hogy egy alkálifém-hidroxiddal, előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében kezeljük -20 és +100 ’C, előnyösen +20 ’C hőmérsékleten. A (I) általános képletű vegyületek előállításához előnyös, ha egy (IVb) képletű vegyületet használunk, ahol R1 jelentése hidrogéntől eltérő. Ilyen vegyületeket előnyösen úgy állítunk elő, hogy a savat szervetlen bázissal és egy illékony rövidszénlácú alkilhalogeniddel összekeverjük inért oldószerben. Bázisként előnyös a kálium-karbonát és halogenidként előnyösek a metil-jodid és etil-bromid. Ezeket előnyösen
1:2:5 mólarányban keverjük össze. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot használunk, és az elegyel előnyösen +30-4+40) ’C hőmérsékleten tartjuk.
Egy másik módszer szerint az (I) általános képletű vegyületeket közvetlenül is előállíthatjuk a (VII) általános képletű vegyületekből, ha utóbbit 4-merkaptobenzoesav-anionnal reagáltatjuk előnyösen a nátriumtioláttal. Utóbbit úgy kapjuk, hogy a tiolt két komponenssel kezeljük megfelelő oldószerben, előnyösen magas hőmérsékleten, különösen előnyös oldószer a dimetil-formamid 120 ’C-on. A reagenseket előnyös ekvimoláris arányban keverjük össze. A reakció úgy megy végbe, hogy a sztereokémia megfordul az aszimmetria centrumban.
A D eljárás reakciófeitételei
Az első Dl lépésben egy (III) képletű foszfónium-vegyületet, előnyösen a foszfónium-sót bázis, például butillítium jelenlétében (VIII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk inért oldószerben, például szénhidrogénben, éterben vagy ezek elegyében, előnyösen éterben, például dioxánban vagy különösen előnyösen tetrahidrofuránban -78 és +20 ’C, előnyösen -40 és 0 ’C közötti hőmérsékleten, így kapjuk a (IX) képletű ciklusos acetált. Egy második D2 lépésben a (IX) általános képletű acetált oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban vagy vízben vagy dioxánban vagy ezek elegyében, előnyösen metanolban egy sav, például szokásos szervetlen vagy szerves savak, előnyösen ecetsav jelenlétében hidrolizáljuk 0-120 C, előnyösen +20-+80 ’C közötti hőmérsékleten, így kapjuk a (X) képletű dióit.
Egy harmadik D3 lépésben a (X) képletű diói primer hidroxil csoportját tozilcsoporttal védjük ismert módon. A (X) képletű dióit előnyösen para-toluol-szulfonsav-kloriddal tozilezzük inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, piridinben, előnyösen piridinben -20—1-60 ’C, előnyösen 0-20 ’C közötti hőmérsékleten, és így egy (XI) képletű vegyületet kapunk, melyet a D4 negyedik reakciólépésben a szekuner hidroxilcsoporton védünk úgy, hogy a (XI) képletű tozilátot dihidropiránnal reagáltatjuk, kívánt esetben egy sav jelenlétében, például toluol-szulfonsavban vagy ecetsavban hajtjuk végre a reakciót inért oldószerben, például szénhidrogénekben, éterekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, előnyösen metil-kloridban vagy kloroformban -20 és +60 ’C, előnyösen 0-40 ’C közötti hőmérsékleten és így a (XII) képletű vegyületet kapjuk. Az ötödik D5 lépésben a tozilátcsoportot jódatomra cseréljük ki úgy, hogy egy (ΧΠ) képletű vegyületet nátrium- vagy kálium-jodiddal reagáltatunk inért oldószerben, például acetonban, 0-100 ’C, előnyösen 20-80 ’C közötti hőmérsékleten, és így (XIII) képletű vegületet kapunk, melyet a hatodik D6 lépésben (XIV) malonáttal reagáltatunk bázis, például fém-hidridek vagy butil-lítium, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében, inért oldószerben, például szénhidrogénben, éterben, vagy dimetil-szulfoxidban, előnyösen dimetil-szulfoxidban 0-150 ’C, előnyösen 20-120 C közötti hőmérsékleten, és így kapjuk a (XV) képletű diésztert. A hetedik D7 lépésben a (XV)
HU 211 553 A9 képletű diésztert (XVI) képletű vegyületté alakítjuk úgy, hogy lítium-kloriddal reagáltatjuk dimetil-szulfoxidban. Az utolsó D8 lépésben a (XVI) képletű vegyületről a védőcsoportot eltávolítva (IVb) képletű hidroxil-vegyületet kapunk úgy, hogy a (XVII) képletű vegyületet megfelelő szerves savval, előnyösen ecetsavval hidrolizáljuk oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban vagy etanolban és ecetsavban vagy ezek elegyében +20 és +80 C, előnyösen +20 és +60 °C közötti hőmérsékleten.
Az E eljárásváltozat reakciókörülményei
Az első El lépésben a (XVII) képletű metoxi-allint (XVIII) képletű bromiddal reagáltatjuk Grignard-reakcióban magnéziummal éterben, például tetrahidrofüránban, és így kapjuk a (IX) képletű propint. Egy második E2 lépésben a (XIX) képletű propint (XX) képletű borostyánkősav-származékkal reagáltatjuk inért oldószerben, például éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen tetrahdirofuránban bázis, például butil-lítium jelenlétében fémsó, például cinkklorid, cink-bromid hozzáadásával vagy anélkül, -78 és +40 ’C, előnyösen -40 és +20 ’C közötti hőmérsékleten, és így a (XXI) képletű vegyületet kapjuk. A harmadik E3 lépésben egy (XXI) képletű vegyületet inért oldószerben, például tetrahidrofuránban redukálunk (XXII) képletű hidroxil-vegyületté. Egy negyedik E4 lépésben a (ΧΧΠ) képletű vegyület hármaskötését sztereoszelektív parciális redukcióval Z kettőskötéssé alakítjuk, így (IVa) képletű alkil-alkoholt kapunk. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, előnyösen Lindlar-típusú katalizátor segítségével, inért oldószerben, például etil-acetátban.
A (VI) képletű aszimmetrikus aldehid ismert és könnyen hozzáférhető aszimmetrikus kiindulási anyagból ismert módon előállítható [Ravid, U., Silverstein, R. M. and Smith, L. R., Tetrahedron 34, 1449 (1978); Eguchi, C. és Kakuta, A., Bull. Chem. Soc. Jap. 47, 1704 (1974); Doolittle, R. E., Tumlinson, J. J. Proveaux, A. T. és Heath, R. R., J. Chem. Ecology 6, 473 (1980)].
A (VI) általános képletű aldehid előállítására különösen előnyös királis kiindulási anyag a D- (vagy Lglutaminsav.
A (Vili) képletű aldehid ismert vagy ismert módon előállítható [lásd M. Grauert és mtsai., Liebigs Ann. Chem. 98, 552 (1986)].
A találmány szerinti vegyületek farmakológiailag hatásos leukotrién antagonisták. Meglepő módon az ismert leukotrién antagonistákhoz képest jobb tulajdonságokkal rendelkeznek.
A vegyületeket tehát leuktriénnel kapcsolatos betegségek kezelésére lehet a gyógyászatban alkalmazni. Ilyen betegségek a tüdőrendszer allergiás reakciói, ahol feltételezhetően a leukotriének okozzák a hörgő görcsöt, például ilyen allergiás tüdőrendellenességek a külső asztma és az ipari asztma, és más gyulladásos betegségek, például allergiás bőrbetegség, pszoriázis, kontakt hiperérzékenység, bronchitis. A vegyületek továbbá alkalmasak a szív- és érrendszer rendellenességeinek, például sokk és ischémiás szívbetegségeknek, például miokardiális infarktus, agyérbetegségek, valamint vesebetegségek kezelésére is.
A farmakológiai tulajdonságok kiértékelésére meghatároztuk a vegyületek receptor affinitását úgy, hogy mértük azt a képességüket, mely szerint a [3H-LTD4] kötést a tengerimalac tüdő membránhoz képesek helyettesíteni.
Tesztmódszer: f3H]-LTD4 kötési kísérlet
10-8 és 10-5 mól közötti növekvő koncentrációjú (I) általános képletű vegyületeket 0,8 nM3-LTD4 tengerimalac tüdőmembránokkal (100-150 mg protein) 15 percig 20 'C hőmérsékleten inkubálunk egy 10 μπι ól L-ciszten és 1% polipep 50 mmól trisz-HCl-lel készített pufferében pH = 4 értéken. Az inkubációkat az ossz 0,25 ml-es térfogatban jéghideg trisz HC1 (pH = 7,4) hozzáadásával fejezzük be és gyorsan leszűrjük a Whatman GF/C szűrőn, melyeket jéghideg pufferrel átmostunk. Az összes pontot háromszor határozzuk meg.
Az egyes szűrőkhöz kapcsolódó számításokat (dpm) folyékony szcintillációs spektrometriával határozzuk meg. A tesztvegyületek minden koncentrációjának jelenlétében megkötött mennyiséget összevetettük a tesztvegyület nélküli kötés mennyiségével, és a 2 pmól LTD4 jelenlétében kötött mennyiséggel. Egy koncentráció helyettesítési görbét számítottunk ezután nem lineáris regresszióval, hogy megkapjuk azt a koncentrációt, amelynél a helyettesíthető kötések 50%-a gátolva volt (IC5o). A Cheng és Prusoff korrekciót alkalmaztuk, hogy ezt a teszt vegyület receptor affinitásának negatív logaritmusává konvertáljuk (pKi).
IC50 pKi = -Lóg |_ l+[3H-LTD4]/0,8
Ahol 0,8 nM a 3H-LTD4] disszociációs állandója ezen körülmények mellett és a [3H-LTD4] a kísérletben használt pontos koncentráció nmól-ban kifejezve szintén folyadék szcintillációs számlálással határoztuk meg.
A 4. példa szerinti vegyület pK, [3H-LTO4]
7,5
A találmány kiterjed gyógyászati készítményekre is, melyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy egy vagy több (I) általános képletű vegyületekből állnak inért nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverve, illetve ezen készítmények előállítására. Az (I) általános képletű hatóanyagok célszerűen 0,1-99,5 tömeg%-ban, előnyösen 0,5-90 tömeg%-ban vannak jelen az egész elegy tömegére vonatkoztatva.
Az (I) általános képletű hatónyagokon kívül a gyógyszerkészítmények más gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak.
Ismert módon állíthatók elő például segédanyagokkal együtt.
HU 211 553 A9
Általában előnyösnek mutatkozott, ha a hatóanyagot 0,03-30 mg/testtömeg kg, előnyösen 5 mg/testtömeg kg mennyiségben használjuk 24 óránként, több egyszeri dózis formájában, így érhetjük el a kívánt eredményt.
Egy egyéni dózis a hatóanyagot előnyösen 0,01-10, különösen 0,1-1 mg/testtömeg kg mennyiségben tartalmazza.
Előnyös lehet azonban az említett mennyiségtől eltérni, különösen a kezelendő egyén típusától, testtömegétől, gyógyszerérzékenységétől és a betegség típusától és komolyságától, valamint a készítmény típusától és adagolásmódjától, idejétől vagy intervallumától függően.
Példák
1. Példa/IA ] eljárásváltozat la) 5-metoxi-pent-4-én-sav-metil-észter
H3CO-CH=CH-(CH2)2-COOCH3
34,3 g, 0,1 mól metoxi-metil-trifenil-foszfóniümkloridot 100 ml vízmentes tetrahidrofúránban szuszpendálunk és -78 C-ra hűtünk argon áramban. 75 ml, 0,1 mól n-butil-lítium hexános oldatát adjuk hozzá, és az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Lehűtjük -78 C-ra, majd 12,1 g, 0,0105 mól 4-oxo-butánsav-metil-észtert adunk 50 ml tetrahidrofúránban az elegyhez. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vízbe öntjük és kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 250 g szilikagélen 1 liter éter és hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk, és halványsárga folyadékot kapunk, amely 9,2 g (Z) és (E) enol-étert tartalmaz.
Kitermelés: 64%.
NMR (CDCl,, 60 MHz): 2,3 [4] s, 3,42 (fő), 3,50 (minor) [3] s, 3,6Ó [3] s, 4,0-5,0 [11 m, 5,4-7,0 [1] m.
Pb) Példa
4-(4-Metoxi-karbonil-fenil-tio)-5-oxo-pentánsavmetil-észter (I) képletű vegyidet
4,6 g, 13,8 mmól 4,4’-bisz-karbometoxi-difenildiszulfidot feloldunk 100 ml vízmentes diklór-metánban és -78 C-ra hűtünk argon áramban. Hozzáadunk 1,1 ml, 138 mmól szulfuril-kloridot, és az oldatot hagyjuk felmelegedni -10 C-ra, majd ismét lehűtjük -78 C-ra. Hozzáadunk 3,96 g, 27,6 mmól 5-metoxi-pent4-én-sav-metil-észtert, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mussuk, szárítjuk, bepároljuk és narancsszínű oldatot kapunk, melyet éter és könnyű petróleum elegyében feloldunk és -20 “C hőmérsékleten egész éjjel tárolva leülepednek a diszulfid-kristályok, melyeket leszűrünk. A szűrletet 200 g szilikagélen kromatografáljuk, éter és könnyű petróleum 1:2 arányú elegyével eluálva először diszulfidot kapunk, majd a cím szerinti aldehid keletkezik mozgékony sárga olaj formájában 3,9 g mennyiségben.
Kitermelés: 47%. Rf: 0,40 (éter)s NMR (CDC13, 60 MHz): 2,15 [2]dt, J = 1 Hz, 2,50 [2] t, J = 6 Hz, 3,35 [ 1 ] d, J = 3 Hz. 3,60 [3] s, 7,25 [2] d, J = 8 Hz. 7,75 [2] d, J = 8 Hz. 9,32 [1] d, J = 3Hz le) Példa
4-(4-Metoxi-karbonil-fenil-tio)-7-(4-[4-fenoxi-butoxij-fenil-hept-5(Z)én-sav-metil-észter (2) képletű vegyület
20,6 g, 33.6 mmól 2-(4-[4-fenoxi-butoxi]-feníl)etil-trifenil-foszfónium-bromidot 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és argon áramban 21 ml, 33,6 mmól n-butil-lítiumot adunk hozzá hexánban. 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük -78 C-ra. 9,1 g 30,7 mmól 4-(4-metoxi-karbonil-feniltio)-5-oxo-pentánsav-metil-észtert adunk hozzá 50 ml tetrahidrofúránban. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vízbe öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres extraktumokat telített nátriumkloriddal mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepárolva barna olajat kapunk. Gyorskromatografáljuk 200 g szilícium-dioxidon éter és hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk, és 10,4 g szennyezett terméket kapunk.
Etil-acetát és hexán elegyéböl átkristályosítva fehér tűk keletkeznek. Op.: 63-64 C. Kitermelés 2,97 g. A maradékot középnyomású folyadékkromatográfiásán 300 g szilícium-dioxidon kromatografáljuk, és éter és hexán 15:85 arányú elegyével eluáljuk. A tisztított termék átkristályosílása után még 3,34 g termék keletkezik, amely 62-63 °C hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 37,5%. Rf: 0,16 (éter/hexán 1:2 arányú elegye). HPLC tartózkodási idő 12,30 perc, Lichrosorb RP 18 7 pm, 25x4 mm, acetomtrikvíz = 90:10:1 ml/perc, 280 nm. Ή-NMR (CDCl,, 60 MHz): 1,8-2,2 [6] m, 2,46 [2] t, J = 7 Hz, 3,17 [2] d, J = 7 Hz, 3,61 [3] s, 3,62 [1] t, J = 5 Hz, 3,85 [3] s, 3,9-4,1 [4] m, 5,1-5,7 [2] m,
6,6-7,0 [7] m, 7,1-7,3 [2] m, 7,35 [2] m, 7,35 [2] d,
J = 8 Hz, 7,85 [2] d, J = 8 Hz.
Id) példa
4-(4-Metoxi-karbonil-fenil-tio)-7-(4-[4-fenoxi-butoxi]-fenil)-hept-5(Z)-én-sav (3) képletű vegyület
2,97 g, 5,4 mmól 4-(4-metoxi-karbonil-fenil-tio)-7(4-[4-fenoxi-buloxi)-fenil)-hept-5-(Z)én-sav-észtert feloldunk 60 mml tetrahidrofúránban argon áramban, 64 óra hosszat keverjük, 5 g (0,2 mól) lítium-hidroxiddal 30 ml vízben. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. és a vizes oldatot 1 ml sósavval megsavanyítjuk. A kapott fehér csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban egész éjjel szárítjuk, és 2,61 g fehér port kapunk. Olvadáspont: 151-153 C.
Kitermelés: 92,6%.
U. V. (MeOH) max 278,9 nm, ε 8800
HPLC tartózkodási idő: 3,92 perc, Lichrosorb RP18 7 pm 25x4 mm, acetonitril:víz:ecetsav 90:10:0,1. A pH-t ammóniával 5,6-ra állítuk, 1 ml/perc, 280 nm. NMR (CDC13/CD3OD, 60 MHz): 1,8-2,1 [6] m, 2,35
I [2] t, J = 6 Hz. 2,47 [2] t, J = 6 Hz. 3.1 [2] d, J = 7
Hz, 3,8-1,1 [5] m, 5,1-5,7 [] m, 6,6-7,0 [7] m,
7,1-7,3 [2] m. 7.36 [2] d, J = 7.86 [2] d, J = 8 Hz.
2. Példa/B eljárásváltozat
2a) (R)-y-Butirolakton-y-karbonsav (4) képletű vegyület
R-glutaminsavból szintetizáljuk az 1. irodalom szerint. A vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
Op.: 65-67 ’C.
[Ot]D -13‘ (etanol, c 1)
NMR (d6-aceton, 60 MHz): 2,1-2,9 [4] m, 4,9-5,2 [1] m, 9,85 [1] s.
2b) R-y-Butirolakton-y-karbonsav-klorid (5) képletű vegyület (R)-y-butirolakton-y-savat oxalil-kloriddal vagy tioml-kloriddal kezelünk a 2,3 irodalom szerint, és a megfelelő savkloridot színtelen mobilis folyadék formájában kapjuk, amely 0,85 mbar nyomásnál 106-109 ’C hőmérsékleten forr. [ot]D-55” (benzol, c = 1)
NMR (CDCl,, 60 MHz): 2,2-3,2 [4] m, 5,1-5,35 [1]
m.
2c) (R)-y-Butirolakton-y-karboxaldehid (6) képletű vegyület (R)-y-butirolakton-y-sav-kloridot hidrogénnel és katalizátorral, például palládium bárium-szulfát katalizátorral kezeljük moderátor, például 1,1,3,3-tetrametiltiokarbamid jelenlétében, és a megfelelő aldehidet színtelen mobilis olaj formájában kapjuk, amely 0,4 mbar nyomáson, 86-89 ’C hőmérsékleten forr.
NMR (CDC13, 60 MHz): 2,2-2,8 [4] m, 4,75-5,05 [1] m, 9,75 [1] s.
2d) (R)-5-{3-(4-(4-fenoxi-butoxi]-fenil)prop-í(Z)enil)-dihidro-2( 3H)-furanon (7) képletű vegyület
155 g, 0,25 mól (2-(4-[4-fenoxi-butoxi]-fenil)-etiltrifenil-foszfónium-bromidot 1,75 liter forró vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd lehűtjük 25-30 ’C-ra, mielőtt hozzáadnánk 100 ml, 0,25 mól n-butil-lítiumot hexánban, argon áramban. A reakcióelegyet azonnal 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 32 g, 0,28 mól R-y-butirolakton-y-karboxaldehidet és 75 ml vízmentes tetrahidrofuránt. 15 perc múlva 0 ’C hőmérsékleten a reakcióelegyet 500 ml telített ammónium-kloriddal befagyasztjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat telített nátrium-kloriddal mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket felvesszük 400 ml metanolban és 0 ’C hőmérsékleten hagyjuk kristályosodni. A cím szerinti vegyületet körülbelül 10% E izomerrel szennyezett formában fehér szilárd anyagként kapjuk 50,5 g mennyiségben. Op.: 74—77 ’C.
Kitermelés: 55,2%.
[0t]D -42,3 (kloroform, c = 1.3).
HPLC tartózkodási idő: 24 perc. Aszimmetrikus Cél OD. etanokhexán 30:70, 0,5 ml/perc. 270 nm. NMR (CDClj, 60 MHz): 1,65-2,7 [8] m, 3,35 [2] d J = 6
Hz, 3,7-1,214] m, 5,0-5,95 [3] m, 6,6-7,45 [9] m.
2e) 4(R)-Hidroxi-7-(4-l4-fenoxi-butoxij-fenil)hept-5(Z)-én-sav (8) képletű vegyület
17.5 g, 47,9 mmól (R)-(3-(4-[4-fenoxi-butoxi]-fenil )-prop-1 -(Z)-enil} -dihidro-2(3H)-furanont feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 400 ml vízben, 14 g 0,25 mól kálium-hidroxidot. Szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük, majd 500 ml etil-acetátot adunk hozzá, és 1 mól sósavval pH = 1-re savanyítjuk. Az etil-acetát fázist további 100 ml etilacetáttal egyesítjük, majd a vizes fázist újra extraháljuk és ezt tovább mossuk telített nátrium-kloriddal, elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kloroform és hexán 3:1 arányú elegyéből kristályosítva 15 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amely 105-107 ’C-on olvad.
Kitermelés: 82%.
[а] D +14,4’ (kloroform c 2)
NMR (CDClj+de-DMSO, 60 MHz): 1,6-2,1 [6] m, 2,4 [2] t J = 7 Hz, 3,35 [2] d J = 6 Hz, 3,8-4,2 [4] m,
4,3-4,8 [1] m, 5,4-5,7 [2] m, 6,6-7,4 [9] m.
2f)4(R)-Hidroxi-7-(4-[4-fenoxi-butoxi]-fenil)-hept5-(Z)-én-sav-etil-észter (9) képletű vegyület
20,8 g, 54 mmól 4(R)-hidroxi-7-(4-[4-fenoxi-butoxi]-fenil)-hept-5(Z)-én-savat 15,2 g (112 mmól) vízmentes kálium-karbonátot és 20 ml, 270 mmól brómetánt 200 ml vízmentes dimetil-formamidban 35 ’C hőmérsékleten 24 óra hosszal melegítünk. Az egyet lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet 400 ml vízzel hígítjuk és 700 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot telített nátrium-kloriddal mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 97%. [a]D +16,1’ (kloroform c 1)
HPLC tartózkodási idő: 15,6 perc királis Cél OD, etnohhexán 30:70 0,5 ml/perc, 270 nm.
NMR (CDClj, 60 MHz): 1,22 [3] t J = 7 Hz, 1,8-2,1 [б] m, 2,3-2,5 [2] m, 2,85 [1] d J = 4 Hz, 3,35 [2] d
J = 6 Hz, 3,9-4,1 [4] m, 4,1 [2] q J = 7 Hz, 4,4-4,8 [1] m, 5,4-5,8 [2] m, 6,7-7,4 [9] M.
2g) 4(S)-(4-Metoxi-karbonil-fenil-tio)-7-(4-fenoxibutoxi]-fenil)-hept-5(Z)-énsav-etil-észter (10) képletű vegyület
20.6 g, 50 mmól 4(R)-hidroxi-7-(4-[4-fenoxi-butoxiJ-fenil)-hept-5(Z)-én-sav-etil-észtert, 33,4 g, 100 mmól 4,4’-biszkarbometoxi-difeniI-diszulfidot és 20 ml, 250 mmól vízmentes piridint 400 ml vízmentes acetonitrilben 0 ’C-ra hűtünk, és lassan hozzáadunk 25
HU 211553 Λ9 ml, 100 mmól tributil-foszfint. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 50 ml toluolt, és az elegyet vákuumban hepároljuk. Az elegyet feloldjuk 100 ml toluolban, vákuumban bepároljuk, majd 300 ml metanollal eldörzsölve fehér csapadékot kapunk. Ezt leszűrjük, etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyéből kristályosítjuk és fehér szilárd anyagot kapunk 19,2 g mennyiségben.
Op.: 90,5-91 ’C. Kiterlemlés: 66%.
[cc]D +42,9 ’ (kloroform, c = 1,1).
NMR (CDClj, 60 MHz): 1,21 [3] t, J = 7 Hz, 1,8-2,2 [6] m, 2,3-2,5 [2] m, 3,2 [2] d, J = 6 Hz, 3,85 [3] s,
3,9-4,1 [4] m, 4,10 [2] q, J = 7 Hz, 4,0-4,2 [1] m,
5,1-5,8 [2] m 6,7-7,0 (7] m, 7,1-7,4 [2] m, 7,48 f2] d, J = 9 Hz, 7,89 [2] d, J = 8 Hz.
2h) 4(S)-(4-Karboxi-fenil-tio)-7-(4-[4-fenoxi-butoxi]-fenil)-hept-5(Z)-én-sav (11) képletű vegyület
I. Előállítás
II, 53 g (20 mmól) 4(S)-(4-metoxi-karbonil-feniltio)-7-(4-[4-fenoxi-butoxi]-fenil)-hept-5(Z)-ensav-etilésztert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, és 100 ml vízben, és 40 óra hosszat keverjük 8,2 g 200 mmól lítium-hidroxid-monohidráttal. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, az odatol koncentrált sósavval megsavanyítjuk és fehér csapadékot kapunk, melyet leszűrünk, vízzel mosunk, egész éjjel vákuumban szárítunk, majd etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyével kristályosítjuk, 10,17 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Op.: 147-149 ’C.
Kitermelés: 97,5%. la]D +33,0 ' (aceton, c 1)
11. Előállítás
5,76 g, 0,24 mmól nátrium-hidridet 200 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és lassan 100 ml vízmentes dimetil-formamidban hozzáadunk 18,48 g, 0,12 mól 4-merkapto-benzoesavat. Az elegyet 100 °C hőmérsékletre melegítjük, 36,6 g, 0,1 mól (R)5-{3-(4-[4-fenoxi-butoxi]-fenil)-prop-l-(Z)-enil}dihid ro-2(3H)-furanont adunk hozzá 100 ml vízmentes dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 120 ’C hőmérsékleten 4 óra hosszat melegíjük, majd 4 liter, 0,2 mólos sósavba öntjük. A kapott csapadékot elkülönítjük, vízzel jól mossuk, vákuumban szárítjuk, és 51 g nyersterméket kapunk, melyet etanolból kristályosítva a cím szerinti vegyület keletkezik.
4(S)-(4-Karboxi-fenil-tio)-7-(4-[4-fenoxi-butoxi}feni!)-hept-5(Z)-én-sav-nátrium-sá (12) képletű vegyület mg, 0,17 mmól 4(S)-(4-karboxi-fenil-tio)-7-(4[4-fenoxi-butoxi]-fenil)-hept-5(Z)-én-savat feloldunk 343 μΐ 1 mólos nátrium-hidroxidban, és az oldatot fagyasztva szántva 100 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amely 260 ’C feletti hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 100%. [ot]D +44,1 (dimetil-szulfoxid c = 0,54)
3. Példa/C Eljárás
3a) Z-[2S ]-2-( 3-(4-( Fenoxi-butoxi)-fenil)-1 -prnpenil)- l.4-dioxaspin>[ 4,5]dekán (13) képletű vegyület
37,1 g, 60,8 mmól 2-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenilj-etiltrifenil-foszfónium-bromidot 300 ml vízmentes tetrahidrofurában szuszpendálunk, és az elegyet -30 °C-ra hűtjük argon atmoszférába. Ezen a hőmérsékleten ekvivalens mennyiségű 1,6 mólos n-butil-lítium 38 ml hexánnal készített oldatát és 4 ml felesleget adunk keverés közben hozzá. Az első 4 ml nem eredményez tartós narancs színt a szuszpenziónál. A majdnem tiszta, mély narancs színű oldatot még 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd lehűtjük -78 °C-ra. 8,64 g, 50,8 mmól R-ciklohexilidén-gliceraldehidet feloldunk 90 ml tetrahidrofuránban, és hozzácsepegtetjük. 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd az elegyet 0 ’C hőmérsékletre hagyjuk melegedni jeges vizes fürdőn. 15 perc múlva 0°C hőmérsékleten a kapott szuszpenziót 100 ml hexánra öntjük és jeges vízzel kezeljük. Dekantálás és szűrés után a csapadékból a szerves fázist elválasztjuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, ennek hatására a trifenil-foszfin-oxid elkezd kiválni, és leszűrjük. A szűrletet rotációs bepárlőn tovább koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatografáljuk. Toluol és etilacetát 60:1 arányú elegyét használjuk. Bepárlás után a cím szerinti vegyületet kristályosodó olaj formájában kapjuk.
Kitermelés: 18,3 g (85%).
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 20:1): 0,30.
3b) Z-[2S ]-5-l4-(4-Fenoxi-butoxi)-fenil ]-3-pentért1,2-diol (14) képletű vegyület
214 g, 0,51 mól 3a. példa szerinti vegyületet 1,2 1 metanolban keverjük 400 ml 60 térfogat/térfogat%-os ecetsavval 60 ’C hőmérsékleten 60 óra hosszat, és így a vegyület teljesen feloldódik. Hűtés után a képződött csapadékot leszűrjük, metanol és víz 8:1 arányú elegyével és vízzel mossuk, szárítjuk. Egy második termelést izolálunk az anyalúgokból, Ezeket bepároljuk, a maradékot 170 ml metanolban és 60 ml 60%-os ecetsavban felvesszük, az elegyet 60 °C hőmérsékleten egész éjjel keverjük. A fenti módon feldolgozzuk, az egyesített csapadékokat etil-acetátból átkristályosítjuk. A frakciók olvadáspontja > 110 ’C.
[a]g(CHCl,, c =1)>12
Eszerint a termék további alkalmazásra elég tiszta. A fenti kísérletből tehát 113 g, 65% terméket kapunk.
Op.: 112,5 ’C [<x]g (CHCI,, c= 1,01)=13,3.
3c) Z-[2S)-5-(4-(4-Fenoxi-butoxi)-fenil]- 1-toziloxi3-pentén-2-ol (15) képletű vegyület
2,10 g, 6,13 mmól 3b) példa szerinti vegyületet feloldunk 30 ml piridinben és 0 ’C-ra hűtjük jeges
I vizes fürdőn. 1,16 g, 6,13 mmól para-toluol-szulfonilkloridot és néhány N,N-dimetil-4-amino-piridin kristályt (DMAP) adunk hozzá, és az elegyet ezen a hőmérsékleten több napig keverjük. További 0,22 g, 1,16 mmól para-tuluol-szulfonil-klorid hozzáadása után és egész éjjel történő keverése után a reakciót a nem teljes konverzió ellenére befagyasztjuk. Vékonyréget-kromatográfiás kontroll, toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével.
Egy kis jeget adunk hozzá, az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot toluolban többször felvesszük, és a térfogatot ismét csökkentjük. A végső maradékot feloldjuk etil-acetátban, háromszor mossuk vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A kapott nyersterméket gyorskromagotráfiásan szilikagélen tisztítjuk, toluol és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluálva.
Kitermelés: 2,44 g, 80% cím szerinti vegyület, kristályosodó olaj.
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 3:1): 0,40.
3d) Z-l4S]-I-[4-(4-Fenoxi-butoxi)-fenil)]-4-tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-toziloxi-2-pentén (16) képletű vegyület g, 22 mmól 3c) példa szerinti vegyületet 150 ml diklór-metánban 2 ml, 22 mmól dihidropiránnal és 0,33 g para-toluol-szulfonsavval kezelünk. Szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, és TLC kontrollal szilikagélen toluol és eúl-acetát 5:1 arányú elegyével eluáljuk. Még 0,40 ml, 4,4 mmól dihidropiránt adunk hozzá, és egész éjjel keverjük. Teljes konverziót nem érünk el. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal többször mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Éterből háromszor kristályosítva 4 g, 29% cím szerinti vegyület keletkezik. További anyagot kapunk az anyalúgokból kromatográfiásan szilikagélen toluol és etil-acetát 40:1 arányú elegyével eluálva.
Még 4,7 g (34%, össztermelés 63%) cím szerinti vegyületet kapunk 1,7 g, 15% kiindulási anyaggal együtt.
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 20:1): kb. 0,21, két izomer.
3e) Z-[4S]-5-Jód-l-[4-(4-fenoxi-butoxi) fenil-4(tetrahühvpirán-2-il-oxi )-2-pentén (17) képletű vegyület
4,7 g, 7,7 mmól 3d) példa szerinti vegyületet feloldunk acetonban és egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd hozzáadunk 1,7 g, 11 mól vízmentes nátrium-jodidot (TLC-kontroll szilikagélen, toluol és etil-acetát 10:1 arányú elegyével). Azonos mennyiségű nátrium-jodidot adunk ismét hozzá, és még 60 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után az oldószert lepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és a szuszpenziói vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nyersterméket vákuumban megszabadítjuk az oldószertől, és szilikagélen toluolban kromatografáljuk.
Kitermelés: 3,0 g (74%)
Rr(SiO2, toluol/etil-acetát 10:1): kb.0,42,két izomer.
3f) Z-/2R)-2-(5-[4-(4-Feiioxi-butoxi)-fenill-2-t(etialiidropÍráii-2-il-oxi)-3-pentenií/-propénsav-dÍmetil-észter (18) képletű vegyület
0.129 g, 4,28 mmól nátrium-hidrid (80% fehér olajban) 4 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához 0,495 ml, 4,33 mmól dimetil-malonátot csepegtetünk. A kezdetben intenzív gázfejlődés befejezése után az elegyet 50 'C-ra melegítjük, és 1,95 g, 3,64 mmól 3e) példa szerinti vegyület 8 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá.
Ezután az elegyet 120 ’C-ra melegítjük 30 percig (TLCkontroll szilikagélen toluol/etil-acetát 20:1 arányú elegye). Hűtés után jeges vizet adunk hozzá, és az elegyet éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített sóoldattal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nyersterméket az éter lepárlása után gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, toluol és etil-acetát 40:1 arányú elegyével. Kitermelés: 1,4 g (71%).
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 5:1) A izomer 0,57 B izomer 0,54.
3g) Z-[4SJ-7-[4-(4-Fenoxi-butoxi)-fenil}-4-(tetrahidmpirán-2-il-oxi)-5-heptén-sav-metil-észter (19) képletű vegyület
1,4 g, 2,6 mmól 3f) példa szerinti vegyületet 140 ’C-ra melegítünk 12 óra hosszat 15 ml dimetil-szulfoxidban 0,22 g, 5 mmól lítium-kloriddal és 46 μΐ, 2,6 mmól vízzel (TLC-kontroll szilikagélen petroléter és etil-acetát 5:1 arányú elegye). Lehűtjük szobahőmérsékletre, jeges vizet adunk hozzá, és az elegyet ismételten extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres fázisokat vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, petroléter és etil-acetát 10:1 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 0,77 g (62%).
R, (SiO2, toluol etil-acetát 5:1): kb. 0,15, két izomer.
3h) Z-(4R]-4-Hidroxi-7-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil5-heptén-sav-metil-észter (20) képletű vegyület
0,344 g, 0,713 mmól 3g) példa szerinti vegyületet 10 ml, 60 térfogat/térfogat%-os ecetsavban néhány csepp metanollal szuszpendálunk és 50 ’C hőmérsékletre melegítünk. 45 perc múlva az anyag nagy része feloldódik, és a konverzió teljes (TCL-kontroll szilikagélen, toluol és etil-acetát 5:1 arányú elegye). Vízzel hígítva, éterrel többször extrahálva az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot toluolban ismételten felveszszük és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, toluol és etil-acetát 20:1 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés; 0,207 g (73%).
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 5:1): 0.15.
Op.: 59.5 C.
|a]g = 12,3 (c — 1,0, CHCl3-ban).
31) Z-[4S)-4-(Metoxi-karbonil-fenil-tio)-7-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-5-heptén-sav-metil-észter (21) képletű vegyület
6,71 g, 16,8 mmól 3h példa szerinti vegyületet és 11,2 g, 33,6 mmól 4,4’-diszulfán-diil-dibenzoesav-dimetil-észtert körülbelül 120 ml vízmentes piridinben keverünk argon atmoszférában, 6,8 g, 8,4 ml, 34 mmól tri-n-butil-foszfint csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten, és a kapott narancssárga oldatot még 3 óra hosszat keverjük. További 1,6 g, 7,9 mmól tri-n-butil-foszfint adunk hozzá, és még keverjük egész éjjel. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot toluolban eldörzsöljük és az oldatot ismét szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, toluol és etil-acetát 200:1 arányú elegyével eluálva, majd metanolból kristályosítjuk.
Kitermelés: 5,56 g (60%).
Tisztaság: 96% (HPLC).
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 20:1): 0,28.
Op.: 89 ’C.
[a]g = 43,6 (c = 0,505, CHC13).
3j) Z-[4SJ-4-(4-Karboxi-feml-tio)-7-!4-(4-fenoxibutoxi)-fenil )-5-heptén-sav (22) képletű vegyület
0,40 g, 0,73 mmól 3i) példa szerinti vegyületet visszafolyatásig melegítünk 20 ml tetrahidrofuránban 3,4 ml IN nátirum-hidroxiddal 5 óra hosszat. A vékonyrétegkromatográfiás kontroll szilikagélen toluol és etanol 1:1 arányú elegyével történt. Az elegyet lehűtjük, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk többször is. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A kapott 0,37 g, 98% dikarbonsavat etil-acetátban feloldjuk, és n-hexán hozzáadásával újra kicsapjuk. Vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 0,33 g (87%).
Rf (SiO2, toluol/etanol 5:1): 0,25.
Op.: 146 ’C.
fa]® = 32,8 (c = 0,94, aceton).
A termék enantiomer-tisztaságát diazometánnal átészterezve igazoljuk nagynyomású folyadékkromatográfiásán aszimmetrikus álló fázisban (Chiralcel OC, n-hexán/2-propanol 80:20, 1,5 ml/perc, 32 bar, tR=17,5 perc; racemát: tR=14,5 perc, 17,5 perc). A dinátriumsót úgy állítjuk elő, hogy a dikarbonsavat feloldjuk tetrahidrofuránban, és elméleti térfogatú IN nátrium-hidroxiddal kezeljük, vízzel hígítjuk, a szerves oldószert vákuumban lepároljuk és liofilizáljuk.
Kitermelés: kvantitatív.
4. Példa/D eljárásváltozat
4a) 4-(4-Feiioxi-butoxi)-fenil-broinid (23) képletű vegyület
500 g. 2,89 mól 4-bróm-fenol, 661,8 g, 2,89 mól 4-fenoxi-butil-bromid és 400 g, 2,89 mól kálium-karbonát elegyét 3 liter izopropanolban visszafolyatásig melegítjük 40 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, leszűtjük, a csapadékot alaposan átmossuk vízzel, majd vákuumban szárítjuk, és metanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk (600 g, 200 liter metanolban és 400 ml kloroformban). 900 g, 97% fehér kristályt kapunk.
Op.: 79 ’C.
4b) 1-Metoxi-allén
H3C-O-CH=C=CH2 g, 0,20 mól kálium-terc-butoxidot 250 ml-es gömblombikba helyezünk, mely csepegtető tölcsérrel és hőmérővel van ellátva. 154 g, 2,2 mól propargil-metilétert csepegtetünk hozzá mágneses keverés közben. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyatásig, amikor ez a hőmérséklet 50 C-ra csökken, az elegyet lehűtjük és a reflux kondenzálót deszillációs készülékkel helyettesítjük. A terméket gyorsan desztilláljuk. 148 g, 95% terméket kapunk, amely 50 ’C hőmérsékleten forr.
4c) 3-[4-(4-Fenoxi-butoxi)-fenil]-propin (24) képletű vegyütet
Egy 2 literes gömblombikba, mely csepegtető tölcsérrel, mechanikus keverővei és hőmérővel van ellátva, 24 g, mól magnézium-forgácsot helyezünk. 200 ml frissen desztillált tetrahidrofuránt adunk hozzá, és a készüléket argonnal öblítjük. 0,5 ml dibróm-etánt adunk hozzá, majd lassan hozzáadunk 321 g, 1 mól fenoxi-butiloxi-fenil-bromidot 1 liter frissen desztillált tetrahidrofuránban, oly módon, hogy a belső hőmérséklet 50 és 60 ’C között marad. Az elegyet visszafolyatásig melegítjük 1 óra hosszat, majd lehűtjük 0 °C-ra és óvatosan hozzáadjuk 14,4 g, 0,1 g mól réz-bromid 500 ml tetrahidrofuránnal és 70 g, 1 mól metoxi-allénnel képezett 5 C alatt tartott szuszpenziójához. 1 óra hosszat keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet liter vizes ammónium-kloridba öntjük (10%), a vizes fázist kétszer extraháljuk éterrel, és az egyesített szerves fázisokat 10%-os vizes hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hexán és éter elegyéből átkristályosítva 98 g, 71 % 90%-os tisztaságú fehér kristályos anyagot kapunk.
'H-NMR (250 MHz, CDCI,): S = 1,95 (m, 4H,
CH2CH,C), 2,15 (t, J = 3 Η, 1H, C = C-H), 3,55 (d, J = 3 Hz; 2H, Ar-CH2-C=C), 4,00 (m, 4H, OCH2),
6,82-7,00 (m, 5H, Ar-H), 7,30-7,45 (m, 4H, Ar-H).
4d) 7-[4-(4-fenoxi-butoxi-fenil)-4-oxa-hept-5-insav-metil-észter (25) képletű vegyület
100 g. 0,321 tnól 90%-os tisztaságú 4d) példa szerinti vegyület I liter vízmentes tetrahidrofuránnal készítettoldatához óvatosan 142 ml, 0,357 mól n-butil-lí10
HU 211 553 A9 tium 2.5 n hexános oldatát adjuk -40 °C hőmérsékleten argon áramban. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és 10 percig keverjük, majd 393 ml, 1 mól cink-kloridot adunk 0,393 mól éterben, mialatt a hőmérsékletet 0 ’C alatt tartjuk. Hozzáadunk 65 ml, 0,43 mól borostyánkősavmonometil-észter-kloridot, és az elegyet egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten.
Többszöri extrakció következik telített vizes ammónium-kloriddal, majd a szerves fázisokat lepároljuk, acetonitrilben feloldjuk és egész éjjel extraháljuk hexánokkal. Az acetonitriles fázist bepároljuk, gyorskromatografáljuk, 2 kg szilícium-dioxidon, és eluálószerként hexánok és éter 1:1 arányú elegyét használjuk. 54,5 g, 43% (a reagált acetilénre vonatkoztatva) acetilén-ketont izolálunk amorf sárga por formájában.
Op.: 62 ’C.
MS/CI (izobután e/m = 395 (100%, M++l), 363 (10%, 395-MeOH)
Jobb termelést kapunk, ha a fent említett lítium-sót közvetlenül reagáltatjuk borostyánkősav-monometil-észter-anhidriddel, melyet a következőképpen állítunk elő:
750 g borostyánkősav-anhidridet és 246 g metanolt lassan keverünk és melegítünk, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Visszafolyató hűtő alatt 30 percig melegítjük, majd hozzáadunk 773 g ecetsavanhidridet, és az oldatot refluxig melegítjük 1 óra hosszat és vákuumban ledesztilláljuk Vigreaux desztilláló oszlopon. Az első frakciót elkülönítjük (borostyánkősav-anhidrid), óvatosan járunk el, mert a hűtőben megszilárdul).
A termék tiszta, színtelen olaj, amely 2 mbar nyomáson 170 C hőmérsékleten forr.
Kitermelés 692 g (74%).
4e) 4-(R)-7-[4-(4-fenoxi-1-butoxi)-fenil]-4-ol-5heptin-sav-inetil-észter (26) képletű vegyület
7,35 g (+)-oc-pinént (54 mmól, >98%-os) hozzáadunk 100 ml 9-BBN-hez (0,5 mól tetrahidrofuránban 50 mmól), és az oldatot 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt inért gázban. A hűtött oldathoz 12,5 g 4d) példa szerinti 31 mmól vegyületet adunk. Az oldatot vákuumban az eredeti térfogat 1/3-ára koncentráljuk, és 3 napig szobahőmérsékleten keveijük. A maradékot feloldjuk 150 ml acetonitrilben, és háromszor extraháljuk 100 ml pentánnal. Az ecetonitril fázist bepároljuk, és 400 g szilícium-dioxidon gyorskromatografáljuk. Eluálószer: etil-acetát és ciklohexán 2:5 arányú elegye.
Kitermelés: 8,44 g (61%) 91% e.e. MS/CI (izobután) m/z = 397 (43%, M++l), 365 (40%, 397-MeOH), 271 (100%, 365-OPh), 149 [60%, PhO(CH2)/].
4f) (4R)-7-[4-(4-(fenoxi-butoxi)-fenil]-4-hidroxihept-5(Z)-én-sav-metil-észter (27) képletű vegyület
180 mg 10%-os palládiumot kalcium-karbonáton ml etil-acetátban szuszpendálunk, és 4 ml frissen desztillált kinolinban 45 percig hidrogénezzük. Acetilén-alkoholt 6 (800 mg, 2,02 mmól) feloldunk 20 ml etil-acetátban. ezt hozzáadjuk és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Miután 1 ekvivalens hidrogén elfolyt, a szuszpenziót Celiten keresztül leszűrjük, 0,1 mól sósavval és vízzel alaposan mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Gyorskromatografáljuk (sziliéium-dioxid; 1% metanol diklór-metánban), és 0,65 g, 83% tisztaságú terméket kapunk (93% e. e ).
A következő reakciólépéseket az enantiomer-tiszta végtermék előállításához a 2g, h, illetve 3i, j példák szerint végezzük.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Szubsztituált (I) általános képletű alkénsav-származékok - aholR1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport vagy sói, valamint, ahol lehetséges, ott izomer formáik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált alkénsavszármazékok, aholR1, R2 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, és ahol lehet, izomer formáik és sóik.
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkénsav-származékok, aholR1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és ahol lehet, izomer formáik és sóik.
- 4. Az 1. igénypont szerinti alkénsav-származékok (+)- és (-)-származékai.
- 5. 4-(4-karboxi-fenil-tio)-7-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-hept-5(Z)-én-sav, és (+)- és (-)-enantiomerjei vagy sói.
- 6. 4(S)-(4-karboxi-fenil-tio)-7-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-hept-5(Z)-én-sav vagy sói.
- 7. Allergiás rendellenességek, gyulladás, szívérrendszeri rendellenességek, agyérbetegségek és vesebetegségek kezelésére szolgáló készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hígítót tartalmaz.
- 8. Eljárás allergiás rendellenességek, gyulladás, szívérrendszeri rendellenességek, agyérbetegségek és vesebetegségek pácienseinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyan páciensnek hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet vagy sóját adagoljuk.
- 9. (IV) általános képletű vegyületek - azol R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport -, és ahol lehet, izomer forái.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919100493A GB9100493D0 (en) | 1991-01-10 | 1991-01-10 | Substituted alkenoic acid and its derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211553A9 true HU211553A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10688219
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200090A HU213475B (en) | 1991-01-10 | 1992-01-10 | Process for producing substituted alkene-acid and its derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| HU95P/P00137P HU211553A9 (en) | 1991-01-10 | 1995-05-22 | Substituted alkenoic acid and its derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200090A HU213475B (en) | 1991-01-10 | 1992-01-10 | Process for producing substituted alkene-acid and its derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5246966A (hu) |
| EP (1) | EP0494621B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04321663A (hu) |
| KR (1) | KR920014775A (hu) |
| AT (1) | ATE125793T1 (hu) |
| AU (1) | AU643355B2 (hu) |
| CA (1) | CA2058884A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ286679B6 (hu) |
| DE (1) | DE69203732T2 (hu) |
| DK (1) | DK0494621T3 (hu) |
| ES (1) | ES2076559T3 (hu) |
| FI (1) | FI920075A (hu) |
| GB (1) | GB9100493D0 (hu) |
| GR (1) | GR3017031T3 (hu) |
| HU (2) | HU213475B (hu) |
| IE (1) | IE920073A1 (hu) |
| IL (1) | IL100599A (hu) |
| MY (1) | MY108136A (hu) |
| PL (2) | PL169083B1 (hu) |
| RU (1) | RU2058979C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA92142B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9523946D0 (en) * | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Bayer Ag | Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives |
| DE19943636A1 (de) * | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE19943634A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-04-12 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8530222D0 (en) * | 1985-12-07 | 1986-01-15 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
| GB2218416A (en) * | 1988-05-13 | 1989-11-15 | Bayer Ag | Leukotriene disease antagonists |
| ES2059915T3 (es) * | 1989-07-27 | 1994-11-16 | Bayer Ag | Derivados de acidos aril alquenoicos como antagonistas de leucotrienos. |
-
1991
- 1991-01-10 GB GB919100493A patent/GB9100493D0/en active Pending
- 1991-12-30 US US07/816,162 patent/US5246966A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-07 EP EP92100113A patent/EP0494621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-07 ES ES92100113T patent/ES2076559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-07 AT AT92100113T patent/ATE125793T1/de active
- 1992-01-07 DE DE69203732T patent/DE69203732T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-07 IL IL10059992A patent/IL100599A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-01-07 DK DK92100113.7T patent/DK0494621T3/da active
- 1992-01-07 CA CA002058884A patent/CA2058884A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-08 PL PL92307994A patent/PL169083B1/pl unknown
- 1992-01-08 FI FI920075A patent/FI920075A/fi unknown
- 1992-01-08 PL PL92293117A patent/PL168848B1/pl unknown
- 1992-01-08 AU AU10122/92A patent/AU643355B2/en not_active Ceased
- 1992-01-09 KR KR1019920000192A patent/KR920014775A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-09 ZA ZA92142A patent/ZA92142B/xx unknown
- 1992-01-09 JP JP4019409A patent/JPH04321663A/ja active Pending
- 1992-01-09 IE IE007392A patent/IE920073A1/en unknown
- 1992-01-09 RU SU925010623A patent/RU2058979C1/ru active
- 1992-01-09 MY MYPI92000038A patent/MY108136A/en unknown
- 1992-01-10 HU HU9200090A patent/HU213475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-10 CZ CS199274A patent/CZ286679B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-22 HU HU95P/P00137P patent/HU211553A9/hu unknown
- 1995-08-03 GR GR950402045T patent/GR3017031T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0494621T3 (da) | 1995-12-27 |
| HU213475B (en) | 1997-06-30 |
| ES2076559T3 (es) | 1995-11-01 |
| FI920075A0 (fi) | 1992-01-08 |
| PL293117A1 (en) | 1992-12-28 |
| IE920073A1 (en) | 1992-07-15 |
| GR3017031T3 (en) | 1995-11-30 |
| HUT60469A (en) | 1992-09-28 |
| IL100599A (en) | 1997-02-18 |
| DE69203732D1 (de) | 1995-09-07 |
| ZA92142B (en) | 1992-09-30 |
| ATE125793T1 (de) | 1995-08-15 |
| CA2058884A1 (en) | 1992-07-11 |
| PL169083B1 (pl) | 1996-05-31 |
| KR920014775A (ko) | 1992-08-25 |
| US5246966A (en) | 1993-09-21 |
| HU9200090D0 (en) | 1992-03-30 |
| EP0494621B1 (en) | 1995-08-02 |
| FI920075A (fi) | 1992-07-11 |
| EP0494621A1 (en) | 1992-07-15 |
| IL100599A0 (en) | 1992-09-06 |
| JPH04321663A (ja) | 1992-11-11 |
| CZ286679B6 (cs) | 2000-06-14 |
| DE69203732T2 (de) | 1996-01-18 |
| AU643355B2 (en) | 1993-11-11 |
| GB9100493D0 (en) | 1991-02-20 |
| CS7492A3 (en) | 1992-08-12 |
| MY108136A (en) | 1996-08-15 |
| RU2058979C1 (ru) | 1996-04-27 |
| AU1012292A (en) | 1992-07-16 |
| PL168848B1 (pl) | 1996-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185034B1 (pl) | Sposob┴wytwarzania┴kwasu┴(S)(+)3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego,┴kwas┴(+)3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy┴i┴jego┴pochodne | |
| HU225110B1 (en) | Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol and chloramphenicol | |
| US4797417A (en) | Furanone derivatives, process for preparation thereof and use thereof | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| JPH08119968A (ja) | 縮合ピリジン化合物類の製造方法 | |
| JPH07100701B2 (ja) | Ｐａｆ拮抗物質である新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体 | |
| US4119727A (en) | Novel 11-desoxy-prostaglandin F2 derivatives | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| HU211553A9 (en) | Substituted alkenoic acid and its derivatives | |
| HU206870B (en) | Process for producing pyrrol-carboxylic acid derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0432063B2 (hu) | ||
| TWI771827B (zh) | 製造６－羧基苯並㗁唑衍生物之有效方法 | |
| HU191824B (en) | Process for producing new pyridine and pyrimidine derivatives utilizable as intermediares producing antiflogistic and immunkregulating compounds | |
| JPH11506443A (ja) | リポ酸の製造法 | |
| HU202214B (en) | Process for producing 5-substituted imidazol derivatives | |
| JP2002505317A (ja) | キラルβ−アミノ酸の合成 | |
| CS213395B2 (en) | Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine | |
| HU208672B (en) | Process for producing 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxy-hepten acides and 3,5-dihydroxy-heptan acides and pharmaceutical preparations having these compounds as effective substance | |
| EP0432898B1 (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| EP0100257B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d'addition d'acide et le procédé de préparation ainsi que l'application en thérapeutique de ces dérivés et sels | |
| CA2998438A1 (en) | New process and intermediates for preparing sacubitril or derivatives thereof | |
| HU182338B (en) | Process for producing bis-hydroxybenzyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05213808A (ja) | 置換化ヒドロキノン誘導体 | |
| JP3231207B2 (ja) | スルフェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| KR20000070367A (ko) | (1ｓ, 4ｒ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 (1ｒ, 4ｓ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 제조 방법 |