PL129063B1 - Process for preparing novel substituted oxiranocarboxylic acids - Google Patents

Process for preparing novel substituted oxiranocarboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
PL129063B1
PL129063B1 PL1980226600A PL22660080A PL129063B1 PL 129063 B1 PL129063 B1 PL 129063B1 PL 1980226600 A PL1980226600 A PL 1980226600A PL 22660080 A PL22660080 A PL 22660080A PL 129063 B1 PL129063 B1 PL 129063B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl ester
acid
formula
chlorophenyl
oxirane
Prior art date
Application number
PL1980226600A
Other languages
English (en)
Other versions
PL226600A1 (pl
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of PL226600A1 publication Critical patent/PL226600A1/xx
Publication of PL129063B1 publication Critical patent/PL129063B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych kwasów oksiranokarbo¬ ksylowych.Podczas badan nad zdolnoscia podstawionych zwiazków trójpierscieniowych do wystepowania ja- 5 ko substrat lub inhibitor dla epoksydohydrazy mi- krosomów watroby swinek morskich stosowano miedzy innymi estry kwasu fenylooksiranokarbo- ksylowego np. ester etylowy kwasu 2-fenylooksi- rano-2-karboksylowego [F. Oesch i inni, Biochem. 10 10 <1i97i1) nr 26, 4858 — 66]. Przy wyjasnianiu struk¬ tury kwasu izomowego [P. de Mayo i J.J. Ryan, Can.J. Chem. 45 (1967) 2177—2190] otrzymano 2-<5- -acetaminobenzylo)-glicydan metylu przez reakcje N-acetyloizotynianu metylu z nadmiarem dwuazo- 15 metanu.Stwierdzono, ze nowe podstawione kwasy oksira- nokarboksylowe sa farmaceutycznymi substancjami czynnymi o specyficznym dzialaniu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- ^o nia podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnymi wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub gru¬ pe trójfluorometylowa, R2 ma znaczenie podane dla 25 R1, R» oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik al¬ kilowy, a n oznacza liczbe calkowita 1—8, oraz soli tych kwasów karboksylowych.Jako nizsze grupy alkilowe wystepuja proste lub rozgalezione rodniki alkilowe o 1—4 atomach we- *° gla. Jako proste rodniki alkilowe wymienia sie na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy i n-butylowy, z których rodniki, o 1 i 2 atomach wegla sa najkorzystniejsze. Jako rozgalezione rod¬ niki alkilowe wymienia sie na przyklad rodnik izo¬ propylowy, izobutylowy i II-rzed. butylowy, spo¬ sród których najkorzystniejszy jest rodnik o 3 ato¬ mach wegla. Jako rodniki alkilowe o nizszych gru¬ pach alkoksylowych wystepuja zarówno proste, jak i rozgalezione nizsze rodniki alkilowe. Jako nizsza grupa alkoksylowa korzystnie wystepuje grupa me- toksylowa.Jako atomy chlorowca wymienia sie atomy fluo¬ ru, chloru i bromu, sposród których korzystny jest fluor, a zwlaszcza chlor.Podstawniki R1 i R2 korzystnie wystepuja w po¬ lozeniu meta lub para. Jako sole bierze sie pod uwage sole z nieorganicznymi i organicznymi zasa¬ dami. Farmakologicznie niedopuszczalne sole prze¬ prowadza sie znanymi metodami w sole farmako¬ logiczne, to jest biologicznie dopuszczalne, które sa korzystne wsród soli otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku. Jako kationy do tworzenia soli sto¬ suje sie zwlaszcza kationy metali alkalicznych, me¬ tali ziem alkalicznych lub metali ziem, mozna jed¬ nak stosowac równiez odpowiednie kationy orga,- nicznych zasad azotu, takich jak aminy, aminoalka- nole, aminocukry, zasadowe aminokwasy itp.Jako przyklady takich soli wymienia sie sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia, glinu, etylenodwu- 129 063129 063 4 aminy, dwumetyloaminy, dwuetyloaminy, morfoli- ny, piperydyny, piperazyny, nizszej N-alkilopipera- zyny (np. N-metylopiperazyny), metylocykloheksy- loaminy, benzyloaminy, etanoloaminy, dwuetanolo- aminy, trójetanoloaminy, tris-(hydroksymetylo)- -aminometanu, 2-amino-2-metylopropanolu, 2-ami- no-2-metylo-l,3-propandiolu, glukaminy, N-metylo- glukaminy, glukozaminy, N-metyloglukozaminy, li¬ zyny, ornityny, argininy, chinoliny.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie wytwa¬ rza sie podstawione kwasy oksiranokarboksylowe o ogólnym wzorze 1', w którym R1' i R2* wystepuja w polozeniu meta lub para i R1' oznacza atom wo¬ doru, chloru, rodnik metylowy, grupe metoksylowa lub grupe trójfluorometylowa, R2* oznacza atom wodoru lub chloru, R8' ozncza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n* oznacza liczbe calko¬ wita 3_7, oraz sole tych kwasów karboksylowych.Korzystne sa takze podstawione kwasy oksirano¬ karboksylowe o wzorze l", w którym R1" i R2*' wystepuja w polozeniu meta lub para i R1" ozna¬ cza atom wodoru, chloru lub grupe trójfluoromety¬ lowa, R2" oznacza atom wodoru, R8*:, oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a n" ozna¬ cza 3 lub 4, oraz farmakologicznie dopuszczalne sor le kwasów karboksylowych z zasadami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi.Szczególnie korzystne sa podstawione kwasy oksiranokarboksylowe o wzorze l"", w którym R1... i R2... WyStepuja w polozeniu meta lub para i R1*-' oznacza atom wodoru, chloru lub grupe trój¬ fluorometylowa, R2*" oznacza atom wodoru, R8"* oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylo¬ wy, a n*" oznacza 5 oraz farmakologicznie dopu¬ szczalne sole tych kwasów karboksylowych z zasa¬ dami nieorganicznymi i organicznymi.Szczególnie korzystnymi zwiazkami otrzymywa¬ nymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki ta¬ kie, jak ester etylowy kwasu 2-[3-(3-chlorofenylo)- -propylo] -oksirano-2-karboksylowego, ester ety¬ lowy kwasu 2-[3-(4-chlórofenylo)-propylo]-oksira- no-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu 2-[3-(3- -trójfluorometylofenylo)-propylo]-oksirano-2-karbo- ksylowego, ester etylowy kwasu 2-(5-fenylopenty- lo)-oksirano-2-karboksylowego, ester etylowy kwa¬ su 2-[5-(4-chlorofenylo)-pentylo]-oksirano-2-karbo- ksylowego, odpowiednie kwasy oksirano-2-karbo- ksylpwe oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole.Podstawione kwasy oksiranokarboksylowe o wzo¬ rze 1 wzglednie o wzorach 1', l" i l"* posiadaja centrum chiralnosci. W "zwiazku z tym wynalazek obejmuje równiez zarówno racematy i enancjome- ry, jak i ich mieszaniny.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Obnizaja one zwlaszcza poziom cukru oraz cial ke¬ tonowych we krwi.Korzystne dzialanie podstawionych kwasów oksi- ranokarboksylowych o ogólnym wzorze 1 wzglednie o wzorach 1*, l" i 1'*; oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli umozliwia ich stosowanie w medycynie i weterynarii, przy czym stosuje sie je w postaci leków w leczeniu i profilaktyce scho¬ rzen, polegajacych na zaklóceniach przemiany glu- 10 15 20 35 45 50 55 kozy i tluszczów. Zwiazki te stosuje sie na przy¬ klad do leczenia stanów prediabetycznych w celu zapobiegania objawom cukrzycy, do leczenia obja¬ wów cukrzycy, np. cukrzycy u doroslych, cukrzycy u mlodocianych oraz wszelkich stanów chorobli¬ wych zwiazanych z patologicznie wzmozona pro¬ dukcja cial ketonowych.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku podsta¬ wione kwasy oksiranokarboksylowe o wzorze ogól¬ nym 1 obnizaja stezenie glikozy we krwi i steze¬ nie we krwi zwiazków ketonowych, przy czym kwa¬ sy o wzorze 1 róznia sie zasadniczo budowa che¬ miczna oraz dzialaniem pozatrzustkowym od dzia¬ lajacych trzustkowo, betacytotropowych substancji (np. sulfonylomoczników) i znacznie przewyzszaja dzialajace pozatrzustkowo znane preparaty (np. Bu- formine i Phenformine).W nizej podanej tabeli zestawiono przebadane zwiazki oznaczone biezacym numerem.Lp. Nazwa zwiazku 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 1,0. m. 12. 13. 14. 15.Buformina Phenformina Ester etylowy kwasu 2-[3-(4-chlorofeny- lo)-propylo]-oksirano-2-karboksylowego Sól sodowa kwasu 2-[3-(4-chlorofenylo)- -propylo]-oksirano-2-karboksylowego Ester etylowy kwasu 2-[3-(3-trójfluoro- metylofenylo)-propylo]-oksirano-2-kar- boksylowego Sól sodowa kwasu 2-[3-(3-trójfluoromety- lofenylo)Hpropylo]-oksirano-2-karboksy- lowego Ester etylowy kwasu 2-[5-fenylopenty- lo]-oksirano-2-karboksylowego Sól sodowa kwasu 2-[5-fenylopentylo]- -oksirano-2-karboksylowego Ester etylowy kwasu 2-[5-(4-chlorofeny- lo)-pentylo] -oksirano-2-karboksylowego Sól sodowa kwasu 2-[5-(4-chlorofenylo)- -pentylo]-oksirano-2-karboksylowego Ester etylowy kwasu 2^[4-fenylobutylo]- -oksirano-2-karboksylowego Ester etylowy kwasu 2-[3-(3-chlorofeny- -lo)-propylo-oksirano-2-karboksylowego Ester etylowy kwasu 5-(4-ehlorofenylo)- -2-metylenowalerianowego Ester etylowy kwasu 5-(3-chlorofenylo)- -2-metylenowalerianowego Ester etylowy kwasu 2-metyleno-7-feny- loheptanowego 65 W tabeli 1 podaje sie wyniki badan wplywu przedstawicieli zwiazków, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na stezenie glikozy we krwi na czczo u szczurów o prawidlowej przemianie materii po jednorazowej dawce per os substancji wynosza¬ cej 0,056—0,6 mmoli/kg wagi ciala w ciagu 5 go¬ dzin. W kolumnie A podaje sie dawke substancji- czynnej (mg/kg), która u 50% zwierzat powoduje obnizenie stezenia glikozy we krwi o co najmniej 25% w porównaniu z próba kontrolna, w kolumnie B podaje sie dawke powodujaca obnizenie stezenia129 063 5 6 glikozy we krwi o co najmniej 15% w porównaniu z próba kontrolna.W kolumnie podaje sie wskazniki ostrej toksycz¬ nosci (LD50 mysz per os) Tabela 1 Tabela 3 Lp. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 110 11 12 A ED60(25%) [mg/kg] szczur per os 1 194 343 34 41 24 23 2,1** 1|2 24 16 B i ED50(15%) [mg/kg] j szczur per os ; 100 150 40 20 6 14 iq ,2 |3 5 67 59 C Toksycznosc LD50 [mg/kg] mysz per os 475 41(0* 73(0 ^3,00 230 275 •) Cytat :Blickens, D.A. Riggi, S.J.: Toxicol. Appl. Pharmac- -ol. 14 (1969) 393—400 *) ED50 (23%) Objasnienia do tabeli 1 Kolumna A = dawka powodujaca obnizenie stezenia gliko¬ zy we krwi o 25% u 50% zwierzat Kolumna B = dawka powodujaca obnizenie stezenia glikozy we krwi o 15% u 50% zwierzat Kolumna C = ostra toksycznosc: (LD50 w mg/kg; mysz per os) Kwasy a-metylenokarboksylowe otrzymywane w sposobie wedlug wynalazku jako pólprodukty wykazuja in vivo dzialanie obnizajace poziom cu¬ kru we krwi, co wynika z danych febeli 2.Lp. 13 14 15 Tabela 2 B ED5(j(15%) [mg/kg] szczur per os 1 252 253 80 | Uwagi do tabeli 2 Kolumna B = dawka powodujaca obnizenie stezenia gliko¬ zy we krwi o 15% u 50% zwierzat W tabeli 3 podaje sie wyniki badania wplywu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku na stezenie glikozy we krwi na czczo u swinek morskich o prawidlowej przemianie materii po jed¬ norazowej dawce per os substancji w ilosci 0,056— —0,6 mmoli/kg wagi ciala w ciagu 5 godzin.W kolumnie A podaje sie dawke substancji czyn¬ nej (mg/kg) powodujaca obnizenie stezenia glikozy we krwi o co najmniej 25% u 50% zwierzat w po¬ równaniu z grupa kontrolna. W kolumnie B podaje sie dawke powodujaca obnizenie stezenia glikozy we krwi o co najmniej 15% u 50% zwierzat w po¬ równaniu z próba kontrolna. W kolumnie C podaje sie ostra toksycznosc (LD50 u swinek morskich per os) Ustalenie wlasciwosci farmakologicznych prowadzi sie nizej podanymi metodami. 10 15 20 25 3G 35 40 45 50 55 80 05 Lp. 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 A 2 40^50** 210—25*** 22 26 <24 11 21 7 <24 8 B 3 — — 11 1,2 3 6 11 3 5 3 C 4 r 58* 47* 500—60Q $00^100 500—600) 3*00^00 Objasnienia do tabeli 3 Kolumna A = dawka powodujaca obnizenie stezenia gliko¬ zy we krwi o 25% u 50% zwierzat Kolumna B = dawka powodujaca obnizenie stezenia gliko¬ zy We krwi o 15% u 50% zwierzat Kolumna C = ostra toksycznosc (LD50 w mg/kg; swinki morskie per os) *) Cytat: Proske, G.; Osterloh, G.; Beckmann, R.; La¬ gier, F.; Michael, G.; MUckter, H.: Arzneim. Forsch. 12 (1962) 314—318.*•) Cytat: Beckmann, R.: Unver6ffentlichte Untersuchun- gen 1960 in Hdb. exp. Pharmakol. XXIX, strona 477, Springer, Berlin 1971.**•) Cytat: Ungar, G.; Freedman, L.; Schapiro, S. L.: Proc.Soc. exp. Biol. (N.Y) 95 (1975) 190-192. li Oznaczenie glikozy we krwi po jednorazowym podaniu per os. Do testu stosuje sie mlode samce szczura gatunku Sprague-Dawley (waga ciala 150— —200 g) i mlode mieszance swinki morskiej (waga ciala 250—300 g). Zwierzeta utrzymuje sie w klat¬ kach makrolonowych po 4 zwierzeta w klatce (tem¬ peratura otoczenia $3°C, wzgledna wilgotnosc po¬ wietrza 55%, staly rytm dzien/noc 12/12 godzin), diefa standardowa Altromin®. Na 18 godzin przed pierwszym pobraniem krwi szczurom odstawia sie pokarm (swinkom morskim na 42 godziny). Poda¬ wanie wody ad libitum. Pobranie krwi prowadzi sie bezposrednio przed podaniem substancji i po 3 i 5 godzinach po podaniu droga punkcji z poza- galkowego splotu.Po usunieciu bialka za pomoca kwasu nadchlo¬ rowego prowadzi sie oznaczenie glikozy za pomoca enzymatycznej metody HK/G-6-PDH wedlug R.Richterich/Klinische Chemie, Teorie und Praxis, 3 wydanie 1971, wydawnictwo S. Karger, Zurich-Ba- sel, strona 275). W celu porównania bada sie jedno¬ czesnie grupe kontrolna traktowana czystym roz¬ puszczalnikiem. 2. Oznaczenie toksycznosci Badanie toksycznosci prowadzi sie na samiczkach myszy NMRJ (waga ciala 22-^26 g). Zwierzeta (5 zwierzaf na dawke) na 18 godzin przed podaniem substancji otrzymuja zmniejszona ilosc paszy (Al¬ tromin®) do 50 g/50 zwierzat i wode ad libitum.Rózne dawki podaje sie per os za pomoca zgleb¬ nika (objetosc 10 ml/kg). Czas obserwacji wynosi 7 dni. Wskaznik LD50, to jest dawka, po podaniu której pada 50% zwierzat, ustala sie graficznie z krzywej dzialanie dawki.Zwraca sie uwage, ze ustalone dla toksycznosci wartosci zaleza od stanu odzywienia testowanych129 063 7 8 zwierzat. Na przyklad LD50 per os dla szczurów, które trzymano na czczo tylko 4 godziny, wynosi ponad 1/ g/kg wagi ciala.Leki wytwarza sie znanymi sposobami. Jako leki stosuje sie nowe zwiazki same albo korzystnie w ze¬ stawieniu z odpowiednimi farmaceutycznymi nosni¬ kami. W przypadku, gdy nowe preparaty farmaceu¬ tyczne obok nowych zwiazków zawieraja jeszcze farmaceutyczne nosniki, zawartosc substancji czyn¬ nej w tych mieszaninach wynosi 0,5—95, korzystnie 15—85% wagowych calej mieszaniny. Leki stosuje sie na przyklad w postaci odpowiednich dawek do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajeli¬ towego.Preparaty farmaceutyczne skladaja sie korzyst¬ nie z substancji czynnych otrzymywanych sposo¬ bem wedlug wynalazku i nietoksycznych, farma¬ ceutycznie dopuszczalnych nosników, które mozna stosowac jako domieszke albo rozcienczalnik tera¬ peutycznie czynnego skladnika w postaci stalej, pól¬ stalej lub cieklej albo jako srodek powlekany, na przyklad w postaci kapsulki, powlekanej tabletki, torebki albo innego pojemnika. Nosnik moze zara¬ zem sluzyc jako np. srodek ulatwiajacy przyswaja¬ nie leku przez organizm, srodek pomocniczy do spo¬ rzadzania preparatu, srodek slodzacy, polepszajacy smak, jako barwnik lub srodek konserwujacy.Obok 'otrzymywanych sposobem wedlug wyna¬ lazku podstawionych kwasów oksiranokarboksylo- wych, w których podstawniki maja znaczenie wy¬ zej podane, i/lub ich soli preparaty farmaceutycz¬ ne moga zawierac jeden-lub kilka farmakologicz¬ nie czynnych skladników z innych grup leków, ta¬ kich jak srodki przeciwcukrzycowe ,(sulfonamidy, sulfonylomoczniki i inne), np. karbutamid, tolbuta- mid, chloropropamid, glibenklamid, glibornurid, glisoksepid, glikwidon, glimidyna albo srodki obni¬ zajace poziom lipidów we krwi, jak kwas nikoty¬ nowy oraz jego pochodne i sole.Wedlug wynalazku nowe podstawione kwasy oksiranokarboksylowe o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksy¬ lowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksy- lowa lub grupe trójfluorometylowa, R2 ma znacze¬ nie podane dla R1, R8 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowyr a n oznacza liczbe calkowita 1,—8, oraz sole tych kwasów otrzymuje sie w ten sposób, ze podstawiony kwas a-metylenokarboksy- lowy o wzorze 2, w którym R1, R2, R8 i n maja zna¬ czenie wyzej podane, utlenia sie i ewentualnie na¬ stepnie otrzymane nizsze estry alkilowe zmydla sie albo otrzymane kwasy przeprowadza sie w sole albo w nizsze estry alkilowe.Utlenianie kwasów a-metylenokarboksylowych o wzorze 2 prowadzi sie w warunkach stosowanych przy utlenianiu podwójnego wiazania wegiel-we¬ giel do grupy epoksydowej. Jako srodki utleniajace stosuje sie na przyklad zwiazki nadtlenowe, takie jak nadtlenek wodoru, kwas nadoctowy, Irwas trój- fluoronadoctowy, kwas 3,5-dwunitronadbenzoesowy, korzystnie kwas m-chlorbnadbenzoesowy. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnych rozpuszczal¬ nikach, takich jak aromatyczne lub chlorowane we¬ glowodory, np. benzen, toluen, dwuchlorometan, chloroform. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0° do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ko¬ rzystnie w temperaturze 20—70°C.Zmydianie nizszych estrów alkilowych prowadzi sie w znany sposób. Proces prowadzi sie na przy klad za pomoca wodnego lub alkoholowego (np. etanolowego), roztworu wodorotlenku metalu alka¬ licznego, np. wodorotlenku potasu, w temperaturze pokojowej, ewentualnie z dodatkiem obojetnego rozcienczalnika,takiego jak dioksan lub toluen.Kwasy o ogólnym wzorze 1 (R8 = H) wzglednie o wzorach 1*, l" i V" mozna przeprowadzac w so¬ le droga bezposredniej alkalicznej hydrolizy po¬ chodnych kwasowych o wzorze 1 nik alkilowy). Jako alkaliczny skladnik reakcji sto¬ suje sie taka nieorganiczna lub organiczna zasade, której sól pragnie sie otrzymac. Sole otrzymuje sie równiez w ten sposób, ze kwasy o wzorze 1 (R8 = = H) poddaje sie reakcji ze stechiometrycznym rów¬ nowaznikiem odpowiedniej zasady, np. wodorotlen¬ ku sodu lub etanolanu sodu, albo latwo rozpuszczal¬ ne sole przeprowadza sie droga podwójnej wymia¬ ny w trudno rozpuszczalne sole, albo dowolne sole przeprowadza sie w sole dopuszczalne farmakolo¬ gicznie.Kwasy oksiranokarboksylowe o wozrze 1 (R8 = •¦= H) wzglednie o wzorach V, 1" ii'" przeprowa¬ dza sie w nizsze estry alkilowe (R8 = nizszy rodnik alkilowy) w znany sposób. Zwiazki fe estryfikuje sie np. za pomoca nizszych alkanoli w obecnosci mocnych kwasów, takich jak kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy, albo za pomoca kwasnych wy¬ mieniaczy jonowych w warunkach, w których nie zachodzi dekarboksylacja, albo za pomoca siarcza¬ nów dwualkilowych lub halogenków alkilowych w obecnosci diazabicykloundecenu lub diazabicy- klononenu w obojetnych rozpuszczalnikach, takich jak benzen, toluen, aceton.Zwiazki o wzorze 1 wydzielaja sie zazwyczaj w postaci mieszanin racemicznych, które w znany sposób mozna rozdzielac na enancjomery. Na przy¬ klad racemat rozszczepia sie za pomoca optycznie czynnego srodka rozszczepiajacego na diastereome- ry, które nastepnie rozdziela sie droga selektywnej krystalizacji i przeprowadza sie w odpowiednie izo¬ mery optyczne. Jako optycznie czynne srodki roz¬ szczepiajace stosuje sie np. optycznie czynne zasa¬ dy, takie jak 1- i d-1-fenyloetyloamina, cynchoni- dyna lub d-efedryna, z których otrzymuje sie so¬ le kwasów o wzorze 1, albo np. optycznie czynne alkohole, takie jak'borneol lub mentol, z których otrzymuje sie estry kwasów o wzorze 1. Mieszani¬ ny racemiczne mozna równiez rozkladac na izome¬ ry optyczne droga chromatografii na optycznie czynnych srodkach sorpcyjnych. Mozna tez poste¬ powac tak, ze kwasy a-metylenokarboksylowe o wzorze 2 najpierw poddaje sie reakcji z optycz¬ nie czynnym srodkiem rozszczepiajacym, np. z bor- neolem lub mentolem, otrzymane produkty utlenia sie do odpowiednich mieszanin diastereomerów es¬ trów kwasów oksiranokarboksylowych, z których nastepnie w znany sposób otrzymuje sie optyczne izomery kwasów o wzorze 1.Do wytwarzania podstawionych kwasów oksira¬ nokarboksylowych o wzorach 1*, 1" i l*" stosuje sie kwasy a-metylenokarboksylowe o wzorach 2\ 10 15 20 25 30 35 40 41 60 55 609 129 063 16 2" i 2"*, w których R1*, R2*, R3* i n*, wzglednie R1*-, R2*, R3" i n1*, wzglednie R1*'*, R2*", R3*" i n*** maja znaczenie wyzej podane.Kwasy a-metylenokarboksylowe o wzorach 2, 2', 2" i 2"' sa znane lub tez mozna je wytwarzac zna¬ nymi metodami. Stanowia one cenne produkty po¬ srednie do syntezy kwasów oksiranokarboksylo- wych o wzorach 1, 1*, l" i l***.Ponadto kwasy a-metylenokarboksylowe o ogól¬ nym wzorze 2", w którym R1" oznacza atom chlo¬ ru, a R2*, R3** i n"* maja znaczenie wyzej podane, oraz o ogólnym wzorze 2,,,J w którym'R1*", B?"\ RS... i n... maja znaczenie wyzej podane, wykazu- ja równiez dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi. Jako przyklady korzystnych zwiazków wy¬ mienia sie ester etylowy kwasu 5-(3-chlorofenylo)- -a-metylenowalerianowego, kwas 7-fenylo-a-mety- lenoheptanowy, kwas 7-(4-chlorofenylo)-a-metyle- noheptanowy, a zwlaszcza ester etylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-a-metylenowalerianowego. Zwiaz¬ ki o wzorze 2", w którym R1" oznacza atom chlo¬ ru, a R2", R3'* i n" maja znaczenie wyzej podane, oraz o wzorze 2", w którym R1"*, R2,,#, R*" i n*" maja znacznie wyzej podane, mozna wiec stosowac nie tylko jako produkty posrednie, lecz równiez ja¬ ko srodki lecznicze. Srodki lecznicze wytwarza sie w znany sposób.Kwasy a-metylenokarboksylowe o wzorze 2 wy¬ twarza sie na przyklad analogicznie do H. Stetter i H. Kuhlmann (Synthesis 1979, 29) przez reakcje pólestrów kwasu malonowego o wzorze 3, w któ¬ rym R1, R2 i n maja znaczenie wyzej podane, a R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, z formaldehydem w pirydynie w obecnosci drugorzedowych amin, ko¬ rzystnie piperydyny i otrzymane nizsze estry alki¬ lowe ewentualnie nastepnie zmydla sie.Kwasy a-metylenokarboksylowe o wzorze 2 moz¬ na tez wytwarzac analogicznie do metod opisanych w pozycjach literaturowych Ph. E. Pfeffer i inni [J.Org.Chem. 3.7 (1972) 1256] i W.S. Wadsworth, jr. oraz W.D. Emmons [J.Am.Chem.Soc. 83 (1961) 1733].Kwas 5-fenylo-a-metylenowalerianowy i kwas 3- -fenyio-a-metylenopropionowy opisal C. Mannich i E. Ganz [Ber.Dtsch. Chem. Ges. 55 (1922) 3486].Ester etylowy kwasu 3-fenylo-a-metylenopropiono- wego opisany zostal przez Y.Ueno i inni [Tetrahe- dron Lefters 1978, 3753], a ester etylowy kwasu 4- -fenylo-a-metylenomaslowego opisali F. Hahne i F. Zymalkowski [Arch.Pharm. 312 (1979) 472].Pólestry kwasu malonowego o wzorze 3 wytwarza sie w znany sposób, na przyklad przez reakcje ma- lonianu dwualkiiowego o wzorze 4 ze zwiazkami fenyloalkilowymi o wzorze 5 i czesciowa hydrolize otrzymanych dwuestrów kwasu malonowego o wzo¬ rze 6 zgodnie z podanym na rysunku schematem, w którym R1, R2, R4 i n maja znaczenie wyzej po¬ dane, a X oznacza odszczepialna grupe, np. atom chloru lub bromu, grupe mezyloksylowa lub gru¬ pe p-toluenosulfonyloksylowa.Do wytwarzania kwasów a-metylenokarboksylo- wych o wzorze 2', 2" lub 2"' stosuje sie odpowied¬ nie zwiazki wyjsciowe o wzorach 3*, 3" lub 3*", o wzorach 4*, 4" lub A'", o wzorach 5*, 5" lub 5*" i o wzorach 6*, 6" lub 6'**, w których to wzorach R1',. R2* i n* wzglednie R1*, R2** i n3** wzglednie R1-, R2— i n— maja znaczenie wyzej podane, R4- oznacza nizsza grupe alkilowa, R4" wzglednie R4*** oznaczaja grupe metylowa lub efylowa, a X*, X" wzglednie X*" oznaczaja atom chloru lub bromu, grupe mezyloksylowa lub grupe p-toluenosulfony- loksylowa.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Ester etylowy kwasu 2-(3-fenyio- propylo)-oksirano-2-karboksylowego a) ester etylowy kwasu 2-(3-fenylopropylo)-oksi- rano-2-karboksylowego 10 g estru etylowego kwasu 5-fenylo-2-metyleno- walerianowego i 18,3 g kwasu m-chloronadbenzo- esowego (8,5%) gotuje sie pod chlodnica zwrotna w 180 ml chlorku metylenu w ciagu 40 godzin. Na¬ stepnie chlodzi sie, odsacza wydzielony kwas m- -chlorobenzoesowy, zateza przesacz, pozostalosc roz¬ twarza w 40 ml acetonu, dodaje 20 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego i miesza w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 0°C. Mieszanine rozciencza sie 100 ml wody, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu, faze organiczna zateza sie, a pozostalosc destyluje. Otrzymuje sie 8,3 g cie¬ klego zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 111°. b) ester etylowy kwasu 5-fenylo-2-metylenowale- rianowego. 50 g estru monoetylowego kwasu 3-fenylopropy- lomalonowego, 7,5 g paraformaldehydu, 37,5 ml pi¬ rydyny i 2,5 ml piperydyny miesza sie w ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze 50°C. Mieszanine po ochlo¬ dzeniu traktuje sie 350 ml wody i trzykrotnie eks¬ trahuje porcjami po 150 ml heksanu. Faze organicz¬ na przemywa sie In kwasem solnym, woda i roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, po czym za¬ teza i destyluje. Otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su 5-fenylo-2-metylenowalerianowego w postaci bezbarwnej cieszy o temperaturze wrzenia 78— —7i9°C/2,66 Pa.Ester etylowy kwasu 5-fenylo-2-metylenowaleria- nowego mozna równiez otrzymac droga estryfika- cji kwasu 5-fenylo-2-metylenowalerianowego za po¬ moca etanolu w obecnosci kwasu p-toluenosulfona- wego.Przyklad II. Kwas 2-(3-fenylopropylo)-oksi- rano-2-karboksylowy 6,0 g estru etylowego kwasu 2-{3-fenylopropyloJ- -oksirano-2-karboksylowego, 26 ml In lugu sodo¬ wego i 60 ml etanolu miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór, chlodzac lo¬ dem, zadaje sie 13 ml 2n kwasu solnego i zateza w prózni do jednej trzeciej objetosci. Roztwór za¬ daje sie 5Q ml wody i trzykrotnie ekstrahuje por¬ cjami po 50 ml eteru dwuetylowego. Po wysusze¬ niu fazy organicznej nad siarczanem sodu i odpa^' rowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 4,S % lepkie¬ go oleju.Zwiazek ten mozna równiez otrzymac w sposób nastepujacy: Wytworzony z 1,8 ml 85% nadtlenku wodoru, 1T g bezwodnika kwasu trójfluorooctowego i ll5 ml chlorku metylenu roztwór kwasu trójfluoronadoc- towego wkrapla sie do wrzacej mieszaniny 9^5 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 kwasu 5-fenylo-2-metylenowalerianowego i 28 g wo- dorofosforanu dwusodowego w 50 ml chlorku me¬ tylenu. Mieszanine gotuje sie jeszcze w ciagu 30 mi¬ nut pod chlodnica zwrotna, dodaje 150 ml wody z lodem, oddziela faze ograniczna f zateza ja do sucha nad siarczanem sodowym. Jako pozostalosc otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci lepkiego oleju.Widmo NMR w CDC13; czterometylosilan (TMS) jako wzorzec wewnetrzny; S w ppm.Dla ukladu: C6H5-CH2-CH2-CH2-C-COCH /\ * f e dc 0-CH2 ' b a: 8,5 singlet, 1H b: 2,75 kwartet, system AB, Jab 6,0 Hz, 2H c+d: l7£-multiplet, 4H e: 2,55 multiplet, 2H f. 7,1 multiplet, 5H Przyklad III. Ester etylowy kwasu 2-(4^feny- lobutylo)-oksirano-2-karboksylowego a) ester etylowy kwasu 2-(4-fenylobutylo)-oksira- no-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 12 g estru etylowego kwasu 6-fenylo-2-metylenoheksanowego i 26,5 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 160 ml chlorku metylenu otrzymuje sie, 7,6 g zwiazku tytu¬ lowego temperaturze wrzenia 105°/0,66 Pa. b) ester etylowy kwasu 6-fenylo-2-metylenohek- sanowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 72 g estru monoetylowego kwasu 4-fenylobutylomalonowego, 11,3 g paraformaldehydu, 51,3 ml pirydyny i 3,4 ml piperydyny otrzymuje sie 49 g estru etylowego kwasu 6-fenylo-2-metylenoheksanowego o tempera¬ turze wrzenia 120—125°/0,66 Pa. c) ester monoetylowy kwasu 4-fenylobutylomalo¬ nowego W temperaturze pokojowej wkrapla sie roztwór 17,8 g wodorotlenku potasu w 200 ml etanolu do 91 g estru dwuetylowego kwasu 4-fenylobutyloma¬ lonowego w 20 ml etanolu. Mieszanine miesza sie w ciagu 24 godzin, zateza znacznie w prózni, pozo¬ stalosc roztwarza sie w 500 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dwuetylowe- go. Faze wodna zakwasza sie, chlodzac lodem, ste¬ zonym kwasem solnym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml eteru dwuetylowego. Faze orga¬ niczna zateza sie po wysuszeniu nad siarczanem sodu. Jako pozostalosc otrzymuje sie 72,8 g lepkie¬ go oleju.Przyklad IV. Ester etylowy kwasu 2-[3-(2- -chlorofenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksylowe- go a) ester etylowy kwasu 2-[3-{2-chlorofenylo)Hpro- pyloj-oksirano-2^karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 14 g estru etylowego kwasu 5n(2-chlorofenylo)-2-metylenowa- lerianowego i 22,5 g kwasu m-chloronadbenzoesowe¬ go w 170 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 5,0 g .zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 110— —113°/0,66 Pa. 063 12 b) ester etylowy kwasu 5-(2-chlorofenylo)-2- -metylenowalerianowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 7il g estru monoetylowego kwasu 3-(2-chlorofenylo)-propylo- l malonowego, 10,42 g paraformaldehydu, 47 ml pi¬ rydyny i 3,1 ml piperydyny otrzymuje sie 53,3 g estru etylowego kwasu 5-(2-chlorofenylo)-2-metyle- nowalerianowego o temperaturze wrzenia 95—98°/ 70,66 Pa. 0 c) ester monoetylowy kwasu 3-(2-chlorofenylo)- -propylomalonowego ^- W sposób .opisany w przykladzie III c) z 92 g estru dwuetylowego kwasu 3-(2-chlorofenylo)-pro- pylomalonowego i 16,8 g wodorotlenku potasu 15 w 400 ml etanolu otrzymuje sie 71,8 g estru mono- . etylowego kwasu 3-(!2-chlorofenylo)-propylomalono- wego w postaci lepkiego oleju.Przyklad V. Ester etylowy kwasu 2-[3-(3-chlo- rofenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksylowego 20 a) ester etylowy kwasu 2-[3-(3-chlorofenylo)-pro- pylo]-oksirano-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 14 g estru etylowego kwasu 5-{3-chlorofenylo)-2-metylenowa- lerianowego i 212,5 g kwasu m-chloronadbenzoeso- 25 wego w 17 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 10,8 g zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 13i5— —138°/0,66 Pa. b) ester etylowy kwasu 5^(3-chlorofenylo)-2-me- tylenowalerianowego 30 W sposób opisany w przykladzie I b z 57 g estru etylowego kwasu 3-(3-chlorofenylo)-propylomalono- wego, 8,36 g paraformaldehydu, 37,7 ml pirydyny i 2,5 ml piperydyny otrzymuje sie 35,75 g estru ety¬ lowego kwasu 5-<3-chlorofenylo)-2-metylenowale- 35 rianowego o temperaturze wrzenia 105—110°/0,66 Pa. c) ester etylowy kwasu 3-(3-chlorofenylo)-propy- lomalonowego W sposób opisany w przykladzie III c) z 74 g estru 40 dwuetylowego kwasu 3-(3-chlorofenylo)-propyloma- lonowego i 1|3,5 g wodorotlenku potasu w 200 ml etanolu otrzymuje sie 57,7 g estru etylowego kwa¬ su 3-<3-chlorofenylo)^propylomalonowego w postaci lepkiego oleju. 45 d) ester dwuetylowy kwasu 3-(3-chlorofenylo)- -propylomalonowego W temperaturze 50° wkrapla sie 91,3 g estru dwu¬ etylowego kwasu malonowego do roztworu meta¬ nolami sodowego swiezo sporzadzonego z 13,11 g so- 50 du i 650 ml etanolu. Mieszanine utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 2,5 godzin, po czym wkrapla do niej 185 g estru 3-<3-chlorofenylo)-propylowego kwasu p-toluenosulfonowego. Po zakonczeniu doda¬ wania mieszanine miesza sie w ciagu 6 godzin 55 w temperaturze 50°, po czym traktuje 800 ml wo¬ dy i ^ekstrahuje trzykrotnie, stosujac lacznie 1 litr eteru dwuetylowego. Polaczone fazy organiczne de¬ styluje sie po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i odparowaniu rozpuszczalnika. Otrzymuje sie 74,2 g 60 estru dwuetylowego kwasu 3-(3-chlorofenylo)-pro- pylomalonowego o temperaturze wrzenia 145—152°/ /1,33 Pa. e) ester 3K3*chlorofenylo)-propylowy kwasu p- -toluenosulfonowego 65 86 ml pirydyny wkrapla sie w temperaturze 0°13 129 663 14 do 90 g 3-(3-chlorofenylo)-pTopanolu-l i 124 g chlor¬ ku kwasu p-toluenosulfonowego w 300 ml chloro¬ formu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i roztwór wylewa do mieszaniny 400 ml wody i 120 5 ml stezonego kwasu solnego. Faze organiczna od¬ dziela sie, trzykrotnie przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza w prózni do uzyskania lepkiego oleju.Przyklad VI. Ester etylowy kwasu 2-[3-{4- 10 -chlorofenylo)propylo]-oksirano-2-karboksylowego a) esfer etylowy kwasu 2-[3-(4-chlorofenylo)-pro- pylo]-oksirano-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 10,0 g estru etylowego kwasu 5-(4-chlorofenylo)-2-metyle- 15 nowalerianowego i 20,3 g kwasu m-chloronadben- zoesowego w 150 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 4,3 g zwiazku tytulowego o temperaturze wrze¬ nia 110°/0,66 Pa. b) ester etylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-2-me- 20 tylenowalerianowego r W sposób opisany w przykladzie I b) z 91,7 g estru etylowego kwasu 3-(4-chlorofenylo)-propylomalo- nowego, 14,5 g paraformaldehydu, 73,1 ml pirydyny i 4,8 ml piperydyny otrzymuje sie 58,8 g estru efy- 25 lowego kwasu 5-(4-chlorofenylo)-2-metylenowale- rianowego o temperaturze wrzenia 120—123°/6,65 Pa. c) ester etylowy kwasu 3-(4-chlorofenylo)-propy- lomalonowego so W sposób opisany w przykladzie III c) z 125,15 g estru dwuetylowego kwasu 3-(4-chlorofenylo)-pro- ' pylomalonowego i 25,5 g wodorotlenku potasu w 500 ml etanolu otrzymuje sie 92,2 g estru etylowe¬ go kwasu 3-(4-chlorofenylo)-propylomalonowego 35 w postaci lepkiego oleju. d) esfer dwuetylowy kwasu 3-(4-chlorofenylo)- -propylomalonowego W sposób opisany w przykladzie V d) z 220 g estru ^ 3-(4-chlorofenylo)-propylowego kwasu p-toluenosul- 40 fonowego, 108,5 g estru dwuetylowego kwasu malo- nowego i roztworu 15,6 g sodu w 750 ml etanolu otrzymuje sie 105,6 g estru dwuetylowego kwasu 3^(4-chlorofenylo)-propylomalonowego o temperatu¬ rze wrzenia 145—155°/1,33Pa. 45 e) ester 3-(4-chlorofenylo)-propylowy kwasu p- -toluenosulfonowego W sposób opisany w przykladzie V e) z 150 g 3- -(4-chkrofenylo)-propanolu-l, 206,6 g chlorku kwa¬ su p-toluenosulfonowego i 135 ml pirydyny w 300 5« ml chloroformu otrzymuje sie 285 g estru 3-(4-chlo- rofenylo)-propylowego kwasu p-tfoluenosulfonowego w postaci lepkiego, zóltawego oleju.Przyklad VII. Ester etylowy kwasu 2-[3-<4- -metoksyfenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksylo- ,5 wego W sposób opisany w przykladzie I a) z 10 g estru etylowego kwasu 5-(4-metoksyfenylo)-2-metyleno- walerianowego i 20 g kwasu m-chloronadbenzoeso- wego w 150 ml chlorku metylenu otrzymuje sie • *° 5,8 g zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 120—125D/0,66 Pa. b) ester etylowy kwasu 5-(4-metoksyfenylo)-Z- -metylenowalerianowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 50 g estru 65 etylowego kwasu 3-(4r-metoksyfenylo)-propyloinato- nowego, 33,7 ml pirydyny, 2,2 ml piperydyny i 7,4 g paraformaldehydu otrzymuje sie 31,5 g estru etylo¬ wego kwasu 5-<4-metoksyfenylo)-2-metylenowaleria- nowegó o temperaturze wrzenia 134—135°/6,05 Pa. c) ester etylowy kwasu 3-(4-metoksyfenylo)-pro- pylomalonowego W sposób opisany w przykladzie III c) z 68 g estru dwumetylowego kwasu 3-(4-mefbksyfenylo)- -propylomalonowego i 12t7 g wodorotlenku potasu w 250 ml etanolu otrzymuje sie 50,3 g estru etylo¬ wego kwasu 3-i(4-metoksyfenylo)-propyiomalonowe- go w postaci lepkiego oleju.Przyklad VIII. Ester etylowy kwasu 2-[3-(3- -trójfluorometylofenylo)-propylo]-oksirano-2-kaT- boksylowgeo a) ester etylowy kwasu 2-I3-(3-1?rójfluorometyk- fenylo)-propylo]-oksirano-z-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie 1 a) i 15 g estru etylowego kwasu 2-metyleno-5-f3-trójfluorometylo- fenylo)-walerianowego i 21,27 g kwasu m-chloro- nadbenzoesowego w 150 ml chlorku metylenu otrzy¬ muje sie 8,5 g zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 110°/9,31 Pa. b) ester etylowy kwasu 2-mefyleno-5-(3-trójfluo- rometylofenylo)-walerianowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 35,4 g estru etylowego kwasu 3^(3-trójfluorometylofenyio)- -propylomalonowego, 4,24 g paraformaldehydu, 19,2 ml pirydyny i 1,27 ml piperydyny otrzymuje sie 19,53 g estru etylowego kwasu 2-metyleno-5-(3-trój- fluorometylofenylo)-walerianowego o temperaturze wrzenia 98—110°/9,31 Pa. c) ester efylowy kwasu 3-(3-tróJfluorometyloreny- lo)-propylomalonowego W sposób opisany w przykladzie III c) z 45,3 g estru dwuetylowego kwasu 3-(3-trójfluororaetylole- nylo)-propylomalonowego i 7,5 g wodorotlenku po¬ tasu w 2i60 ml etanolu otrzymuje sie 36r2 g estru etylowego kwasu 3-(3-titijfluorometylofenylo)-pro- pylomalonowego w postaci lepkiego oleju. d) ester dwuetylowy kwasu 3-(3-1frójfluorometylo- fenylo)-propylomalonowego W sposoo opisany w przykladzie V d) z 1|2§ g estru 3-C3-trójfluorometylofenylo)-propylowego kwasu p-toluenosulfonowego, 58.1 g estru dwuety¬ lowego kwasu malonofwego i roztworu 3*5 g sodu w 400 ml etanolu otrzymuje sie 50,6 g estru dwu¬ etylowego kwasu 3-(3-trójf]uorometylofenylo)-pEo- pylomalonowegD © temperaturze "wrzenia 113—120°/ /9,31 Pa. e) ester 3-{3-trÓ3fluorometyJofenyio)-propykwy kwasu p-toluenosuif©nowego W sposób opisany w przykladzie V e) z 71,5 g 3-(3-trójfluorometylofenylo)^propanolu^l, 33 g chlor¬ ku kwasu p-toluenosulfonowego i 54 ml pirydyny w 160 ml chloroformu otrzymuje sie 125 g estru 3- -(3-trójfluorometyIofenylo)-propylowego kwasu p- -toluenosulfonowego w postaci zóltego oleju. f) 3-(3-trójfluorometylofenylo)-propanol-l Roztwór 57 g oksiranu w 120 ml eteru dwuetylo¬ wego wkrapla sie w temperaturze 0—10° do roz¬ tworu Grignarda wytworzonego z 14,8 g magnezu i 100 g 3-chlorometylobenzotrójfluoTfcu w 450 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine miesza sie w cia-15 129 063 16 gu 1 godziny w temperaturze pokojowej i nastep¬ nie rozklada 300 ml 10% kwasu siarkowego, chlo¬ dzac lodem. Faze organiczna zbiera sie, ekstrahuje jeszcze dwukrotnie eterem dwuetylowym, suszy po¬ laczone fazy organiczne nad siarczanem magnezu i destyluje. Otrzymuje sie 76,7 g 3-(3-trójfluorome- tylofenylo)-propanolu-l o temperaturze wrzenia 85—95/°2,66 Pa.Przyklad IX. Ester etylowy kwasu 2-[3-(4- -metylofenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksylowe- go a) ester etylowy kwasu 2-[3-(4-metylofenylo)-pro- pylo]-oksirano-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 10 g estru etylowego kwasu 5K4-metylofenylo)-2-metylenowa- lerianowego i 11,8 g kwasu 3,5-dwunitronadbenzo- esowego w 100 ml chlorku metylenu Otrzymuje sie 6,8 g zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 110—115/°0,66 Pa. b) ester etylowy kwasu 5^(4-metylofenylo)-2-me- tylenowalerianowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 72, g estru etylowego kwasu 3-(4-metylofenylo)-propylomalo- nowego, 11,3 g paraformaldehydu, 51 ml pirydyny i 3,4 ml piperydyny otrzymuje sie 46,5 g estru ety¬ lowego kwasu 5-(4-metylofenylo)-2-metylenowale- rianowego o temperaturze wrzenia 120—128°/1,06 Pa. c) ester etylowy kwasu 3-(4-metylofenylo)-propy- lomalonowego W sposób opisany w przykladzie III c) z 90 g estru dwuetylowego kwasu 3-<4-metylofenylo)-pro- pylomalonowego i 17,6 g wodorotlenku potasu otrzymuje sie 73,2 g estru etylowego kwasu 3-{4- -metylofenylo)-propylomalonowego.Przyklad X. Ester etylowy kwasu 2-(5-feny- lopentylo)-oksirano-2-karboksylowego a) ester etylowy kwasu 2-(5-fenylopentylo)-oksi- rano-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 1,8 g estru etylowego kwasu 2-metyleno-7-fenyloheptanowego i 21,4 g kwasu, m-chloronadbenzoesowego w 160 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 7,9 g zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze wrzenia 115—120°/0,66 Pa. b) ester etylowy kwasu 2-metyleno-7-fenylohep- tanowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 44 g estru etylowego kwasu 5-fenylopentylomalonowego, 6,6 g paraformaldehydu, 30 ml pirydyny i 2 ml pipery¬ dyny otrzymuje sie 20,65 g estru etylowego kwasu 2-metyleno-7-fenyloheptanowego w postaci oleju q temperaturze wrzenia 122—125°/9,31 Pa. c) ester etylowy kwasu 5-fenylopentylomalonowe¬ go W sposób opisany w przykladzie III c) z 60 g estru dwuetylowego kwasu 5-fenylopentylomalono¬ wego i 11,16 g wodorotlenku potasu w 250 ml eta¬ nolu otrzymuje sie 44,8 g estru etylowego kwasu 5-fenylopentylomalonowego w postaci lepkiego ole¬ ju. d) ester dwuetylowy kwasu 5-fenylopentylomalo¬ nowego ^ W sposób opisany w przykladzie V d) z 80,8 g l-bromo-5-fenylopentanu, 64,1 g estru dwuetylowe¬ go kwasu malonowego i roztworu 8,2 g sodu w 400 ml etanolu otrzymuje sie 66,8 g estru dwuetylowe¬ go kwasu 5-fenylopentylomalonowego w postaci oleju o temperaturze wrzenia 142—148°/2,66 Pa.Przyklad XI. Ester etylowy kwasu 2-[5-4- 5 -chlorofenylo)-pentylo]-oksirano-2-karboksylowego a) ester etylowy kwasu 2-[5-(4-chlorofenylo)-pen- tylo]-oksirano- 2 -karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 15 g estru etylowego kwasu 7-(4-chlorofenylo)-2-metylenohep- 10 tanowego i 23 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 180 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 8,8 g zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 135— 14070,66 Pa. b) ester etylowy kwasu 7-(4-chlorofenylo)-2-me- 15 tylenoheptanowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 2i5 g estru etylowego kwasu 5-(4-chlorofenylo)-pentylomalono- wego, 3,8 g paraformaldehydu, 16 ml pirydyny i 1 ml piperydyny otrzymuje sie 15,5 g estru etylowe- 20 go kwasu 7-{4-chlorofenylo)-2-metylenoheptanowe- go o temperaturze wrzenia 140—145°/1,06 Pa. c) ester etylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-penty- lomalonowego W sposób opisany w przykladzie III c) z 34 g estru 25 dwuetylowego kwasu 5-(4-chlorofenylo)-pentyloma- lonowego i 5,7 g wodorotlenku potasu w 150 ml etanolu otrzymuje sie 26,5 g estru etylowego kwa¬ su 5n(4-chlorofenylo)-pentylomalonowego w postaci lepkiego oleju. 30 d) ester dwuetylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)- -pentylomalonowego W sposób opisany w przykladzie V d) z 70,5 g estru 5-(4-chlorofenylo)-pentylowego kwasu p-tolu- enosulfonowego, 32 g estru dwumetylowego kwasu 35 malonowego i roztworu 4,6 g sodu w 250 ml etano¬ lu otrzymuje sie 35 ,5 g estru dwuetylowego kwasu 5n(4-chlorofenylo)-pentylomalonowego w postaci oleju.Przyklad XII. Kwas 2-[3^4-chlorofenylo)-pro- 40 pylo] -oksirano-2-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie II z 1,0 g estru etylowego kwasu 2-[3-(4-chlorofenylo)-propylo]- -oksirano-2-karboksylowego i 3,72 ml 1 n lugu so¬ dowego otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci 50 lepkiego oleju.PrzykLad XIII. Ester metylowy kwasu 2-(3- -fenylopropylo)-oksirano-2-karboksylowego Zwiazek tytulowy otrzymuje sie analogicznie do przykladu III a) w postaci bezbarwnego oleju 65 o temperaturze wrzenia 75—80°/l,33 Pa.Stanowiacy zwiazek wyjsciowy ester metylowy kwasu 5-fenylo-2-metylenowalerianowego otrzymu¬ je sie z estru dwumetylowego kwasu 3-fenylopro- pylomalonowego analogicznie do przykladów III b) 55 i III c).Przyklad XIV. 2-(3-fenylopropylo)-oksirano- -2-karboksylan sodu 5 g kwasu 2-(3-fenylopropylo)-oksirano-2-karbo- ksylowego rozpuszcza sie w równowaznej ilosci lu- 45 gu sodowego, wodny roztwór przemywa sie eterem dwuetylowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc wysuszona w prózni w temperaturze 20° sklada sie z czystej soli sodowej w postaci szklistej masy.Przyklad XV. Ester etylowy kwasu 2-ben- 60 zylooksirano-2-karboksylowego17 129 063 18 W sposób opisany w przykladzie I a) z 15,0 g estru etylowego kwasu 2-metyleno-3-fenylojDropio- nowego i 32,0 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 300 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 7,6 g zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 79— —8070,4 Pa.Przyklad XVI. Ester etylowy kwasu 2-(2-fe- nyloetylo)-oksirano-2-karboksylowy 9 g estru etylowego kwasu 4-fenylo-2-metyleno- maslowego i 22,3 g kwasu m-chloronadbenzoeso- wego (85%) w 150 ml chlorku metylenu gotuje sie w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie chlodzi sie, odsacza wydzielony kwas m-chloro- benzoesowy, przesacz zateza, pozostalosc roztwarza w 30 ml acetonu, dodaje 15 ml nasyconego roztwo¬ ru weglanu sodowego i miesza sie w ciagu 1, go¬ dziny w temperaturze 0°. Mieszanine rozciencza sie 100 ml wody, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu, faze organiczna zateza, a oleista pozostalosc poddaje destylacji. Otrzymuje sie 7,3 g zwiazku tytulowego o temperaturze wrze¬ nia 110—112°/1,33 Pa.Przyklad XVII. 2-[3-(3-chlorofenylo)-propy- lo]-oksirano-2-karboksylan sodu 2,7 g estru etylowego kwasu 2-[3-(3-chlorofeny- lo)-propylo]-oksirano-2-karboksylowego miesza sie z 10 ml 1 n lugu sodowego i 10 ml etanolu w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszani¬ ne zateza sie w prózni, otrzymujac jako pozostalosc zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego, szkliste¬ go produktu.Przyklad XVIII. Ester etylowy kwasu 2-[3-(2- chlorofenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksylowego Do zmieszanej w temperaturze —78° mieszaniny 104 ml 15% butylolitu (w heksanie), 19 g dwuizo- propyloaminy i 400 ml czterowodorofuranu wkra¬ pla sie 39 g estru etylowego kwasu 5-{2-chlorofe- nylo)-2-acetylowalerianowego (otrzymanego z tozy- lanu 3-(2-chlorofenylo)-propylu i acetylooctanu etylu) i dalej miesza w ciagu 20 minut. Po usu¬ nieciu kapieli chlodzacej dodaje sie porcjami 19,4 g bezwodnego paraformaldehydu. Po 1 godzinie mie¬ szania mieszanine ogrzewa sie w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna i pozostawia przez noc. Stale skladniki odsacza sie, a przesacz zateza na wypar¬ ce rotacyjnej. Do pozostalosci dodaje sie 500 ml na¬ syconego roztworu wodoroweglanu sodowego i mie¬ sza w ciagu 30 minut. W wyniku ekstrakcji chlor¬ kiem metylenu i odparowania rozpuszczalnika, po oczyszczeniu droga destylacji, otrzymuje sie 14 g estru etylowego kwasu 5-(2-chlorofenylo)-2-metyle- nowalerianowego o temperaturze wrzenia 95—98°/ 0,66 Pa. Utlenianie do zwiazku tytulowego prowa¬ dzi sie analogicznie do przykladu IV a).Przyklad XIX. 2-[3-(4-chlorofenylo)-propylo]- -oksirano-2-karboksylan sodu Do roztworu 0,36 g sodu w 15 ml etanolu wkra¬ pla sie roztwór 4,2 g estru etylowego kwasu 2-[3- -i(4-chlorofenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksylo- wego, nastepnie dodaje 0,28 g wody i miesza w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Wytraco¬ ny osad odsacza sie, przemywa eterem dwuetylo- wym i przekrystalizowuje z etanolu/eteru dwuetylo- wego. Otrzymuje sie 2,0 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 160—167°.Przyklad XX. 2-[3-(3-trójfluorometylofenylo)- -propylo]K)ksirano-2-karboksylan sodu Do roztworu 92,6 ml lugu sodowego i 50 ml czte¬ rowodorofuranu wkrapla sie w temperaturze poko- 5 jowej roztwór 28 g estru etylowego kwasu 2-[3-(3- -trójfluorometylofenylo)-propylo]-oksirano-2-kar- boksylowego w 50 ml czterowodorofuranu. Po utwo¬ rzeniu klarownego roztworu roztwór zateza sie w prózni do gestej masy. Mase te rozpuszcza sie io w 70 ml czterowodorofuranu, odsacza niewielka ilosc nierozpuszczonego materialu i klarowny prze¬ sacz zadaje kroplami 200 ml dwuchlorometanu.Objetosciowy osad odsacza sie, ponownie miesza z 200 ml eteru dwuetylowego, odsysa i suszy nad 15 chlorkiem wapnia. Zwiazek tytulowy zawierajacy 2 mole wody krystalizacyjnej o o temperaturze top¬ nienia 64—70° przechodzi podczas suszenia nad pie¬ ciotlenkiem fosforu w prózni w postac pozbawiona wody krystalizacyjnej o temperaturze topnienia 20 170° (wydajnosc 22,8 g).Przyklad XXI. 2-(5-fenylopentylo)-oksirano- -2-karboksylan sodu Do roztworu 43,6 g estru etylowego kwasu 2r(5- -fenylopentylo)-oksirano-2-karboksylowego w 90 ml 25 czterowodorofuranu wkrapla sie mieszanine 166 ml In lugu sodowego i 90 ml czterowodorofuranu. Po zakonczeniu dodawania miesza sie okolo 45 minut az do powstania klarownego roztworu. W ciagu 3 godzin wkrapla sie nastepnie 1,6 litra acetonu, przy 30 czym wydziela sie krystaliczny osad, który odsacza sie i przemywa acetonem. Produkt przekrystalizo¬ wuje sie z wody, otrzymujac 42,9 g zwiazku tytu¬ lowego w postaci dwuwodzianu o temperaturze top¬ nienia 82—86°. 35 Przyklad XXII. 2-[5-(4-chlorofenylo)-penty- lo]-oksirano-2-karboksylan sodu Mieszanine 8,05 g estru etylowego kwasu 2-[5-(4- -chlorofenylo)-pentylo]-oksirano-2-karboksylowe- go, 27 ml czterowodorofuranu i 27 ml In lugu so- 40 dowego miesza sie w ciagu okolo 1 godziny az do utworzenia klarownego roztworu, który zateza sie, a bezbarwna pozostalosc przekrystalizowuje z eta¬ nolu/eteru dwuetylowego. Otrzymuje sie 6,5 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 136r— 45 142°.Przyklad XXIII. 2-[3-(4-metylofenylo)-propy- lo]-oksirano-2,-karboksylan sodu W sposób opisany w przykladzie XIX z roztwo¬ ru 0,7 g sodu w 70 ml etanolu, 0,5 ml wody i 7,0 g 50 estru etylowego kwasu 2-[3^(4-metylofenylo)-propy- lo]^)ksirano-2-karboksylowego otrzymuje sie 2,7 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 250° (z metanolu/eteru dwuetylowego).Przyklad XXIV. Ester etylowy kwa'iu 2-[3-(4- 5 -fluorofenylo)-propylo]-oksiranó-2-karboksylowego a) ester etylowy kwasu 2-[3-<4-fluorofenylo)-pro- pylo]-oksirano-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 25,4 g estru etylowego kwasu 5-(4-fluorofenylo)-2-metyle- 60 nowalerianowego i 32,2 g kwasu m-chloronadben- zoesowego w 330 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 23,8 g zwiazku tytulowego o temperaturze wrze¬ nia 115—117°/2,66 Pa. b) ester etylowy kwasu 5-(4-fluorofenylo)-2-me- 66 tylenowalerianowego129 063 19 20 W sposób opisany w przykladzie I b) z 43,5 g estru etylowego kwasu 3-(4-fluorofenylc)-propylo- malonowego, 5,1 g paraformaldehydu, 50 ml pirydy¬ ny i 1,6 ml piperydyny otrzymuje sie 25,7 g estru etylowego kwasu 5H(4-fluorofenylo)-2-metyleinowa- lerianowego o temperaturze wrzenia 84—86°/l,33 Pa. c) ester etylowy kwasu 3-(4-fluoro£enylo)-propy- lomalonowego W sposób opisany w przykladzie III c) z 80 g estru dwuetylowego kwasu 3-(4-fluorofenylo)-pro- pylomalonowego i 16,6 g wodorotlenku potasu w 170 ml etanolu otrzymuje sie 43,5 g estru etylowego kwasu 3-(4-fluorofenylo)-propylomalonowego w po¬ staci zóltawego oleju. d) ester dwuetylowy kwasu 3-(4-fluirofenylo)- -propylomalonowego W sposób opisany w przykladzie V d) z 83 g estru 3-(4-fluorofenylo)-propylowego kwasu p-tolu- ensulfonowego, 43,3 g estru dwuetylowego kwasu malonowego i roztworu 6,5 g sodu w 400 ml etano¬ lu otrzymuje sie 80 g estru dwuetylowego kwasu 3-{4-fluorofenylo)-propylomalonowego w postaci zóltawego oleju. e) ester (3-(4-fluorofenylo)-propylowy kwasu p- -toluenosulfonowego W sposób opisany w przykladzie V e) z 39,7 g 3- -(4-fluorofenylo)-propanom-1, 54 g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego i 83 ml pirydyny w 200 ml toluenu po 40 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej otrzymuje sie 83 g estru 3-<4-fluorofe- Jiylo)-propylowego kwasu p-toluenosulfonowego w postaci zóltawego oleju. f) 3-(4-fluorofenylo)-propanol-1; Do zawiesiny 19,7 g glinowodorku litowego w 300 ml czterowodorofuranu wkrapla sie w temperatu¬ rze okolo 45°, mieszajac, roztwór 43,6 g kwasu 3- -(4-fluorofenylo)-propionowego w 300 ml czterowo¬ dorofuranu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine utrzymuje sie jeszcze w ciagu 2,5 godzin w tej tem¬ peraturze, po czym wkrapla kolejno 80 ml wody i 20 ml 4n lugu, sodowego. Osad odsacza sie, prze¬ mywa kilkakrotnie eterem dwuetylowym, suszy po¬ laczone roztwory nad siarczanem sodu i nateza. Ja¬ ko pozostalosc otrzymuje sie 39,7 g 3-(4-fIuorofeny- lo)-propanolu-l w postaci prawie bezbarwnego oleju. g) kwas 3-<4-fluorofenylo)-propionowy Do roztworu 12,6 g sodu w 300 ml etanolu wkra¬ pla sie 91,6 g estru dwuetylowego kwasu malono¬ wego, miesza jeszcze w ciagu 15 minut, po czym wkrapla 98,3 g bromku 4-fluorobenzylu. Nastepnie gotuje sie jeszcze w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, oddestylowuje wieksza czesc rozpuszczal¬ nika, dodaje wody z lodem (800 ml) i chlorku mety¬ lenu (600 ml) i dobrze wytrzasa. Faze organiczna zbiera sie, zateza, a pozostaly olej, to jest 137^6 g estru dwuetylowego kwasu 4-fluorobenzylomalono- wego miesza sie w ciagu 12 godzin z roztworem 133 g wodorotlenku potasu w 780 ml metanolu. Nastep¬ nie zateza sie w duzym stopniu w prózni, pozostalosc rozpuszcza w wodzie/eterze dwuetylowym, dobrze wytrzasa, oddziela faze organiczna, a faze wodna chlodzac lodem zakwasza 10 n kwasem siarkowym.Mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, za¬ teza faze organiczna i oleista pozostalosc miesza z eterem naftowym/octanem etylu (3:1), przy czym wykrystalizowuje 53,6 g kwasu 4-fluorobenzyloma- lonowego o temperaturze topnienia 134—136°. Kwas 5 4-fluorobenzylomalonowy ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 170—175°. Produkt reakcji po ochlodzeniu miesza sie z niewielka iloscia eteru dwuetylowego, przy czym wykrystalizowuje 41,6 g kwasu 3-(4-fluorofenyloMropionowego o tempera- io turze topnienia 85—88° (z octanu etylu/eteru nafto¬ wego 1:4).Przyklad XXV. Ester etylowy kwasu 2-(6- -fenyloheksylo)-oksirano-2-karboksylowego a) ester etylowy kwasu 2-(6-fenykheksylo)-oksi- 15 rano-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 4 g estru etylowego kwasu 2-metyleno-8-fenylooktanowego i 5,4 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 150 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 2,1 g zwiazku ty- 20 tulowego w postaci bezbarwnego oleju, który oczy¬ szcza sie droga chromatografii na zelu krzemionko¬ wym (srodek rozwijajacy : eter naftowy/octan ety¬ lu 95: 5) b) ester etylowy kwasu 2-metyleno-8-fenylookta- 25 nowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 7 g estru etylowego kwasu 6-fenyloheksylomalonowego, 0,8 g paraformaldehydu, 10 ml pirydyny i 0,5 ml pipery¬ dyny otrzymuje sie 4,0 g estru etylowego kwasu 30 2i-metyleno-8-fenylooktanowego w postaci bezbarw¬ nego oleju, który oczyszcza sie na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym (srodek rozwijajacy : chlorek metylenu). c) ester etylowy kwasu 6-fenyloheksylomalono- 35 wego W sposób opisany w przykladzie III c) z 20 g estru dwuetylowego kwasu 6-fenyloheksylomalono¬ wego i wodorotlenku potasu otrzymuje sie 14,5 g estru etylowego kwasu 6-fenyloheksylomalonowego 40 w postaci lepkiego oleju. d) ester dwumetylowy kwasu 6-fenyloheksyloma¬ lonowego W sposób opisany w przykladzie V d) z 24 g bromku G-fenyloheksylu, 24 g estru dwuetylowego 45 kwasu malonowego i roztworu 2,6 g sodu w 150 ml etanolu otrzymuje sie 22 g estru dwumetylowe- go kwasu 6-fenyloheksylomalonowego.Przyklad XXVI. Kwas 2-(5-fenylopentylo)- -oksirano-2-karboksylowy 50 3 g 2-(5-fenylopentylo)-oksirano-2-karboksylanu sodu wytrzasa sie z 70 ml lodowato zimnego In kwasu solnego i 50 ml eteru dwuetylowego. Faze organiczna zbiera sie, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Jako pozostalosc otrzymuje sie 1,7 g zwiaz- 55 ku tytulowego w postaci lepkiego bezbarwnego ole¬ ju.Przyklad XXVII. Ester etylowy kwasu 2-(7- -fenyloheptylo)^oksirano-2-karboksylowego a) ester etylowy kwasu 2-(7-fenyloheptylo)-oksi- 60 rano-2-karboksylowego W sposób- opisany w przykladzie I a) z 4,88, g estru etylowego kwasu 2-metyleno-9-fenylononano- wego i 6,2 g kwasu,in^chloronadbenzoesowego otrzy¬ muje sie 1,7 g zwiazku tytulowego o temperaturze « wrzenia 12&—132°/2 Pa.21 129 063 22 b) ester etylowy kwasu 2-metyleno-9-fenylono- nanowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 7,77 g estru etylowego kwasu 7-fenyloheptylomalonowego, 1,08 g paraformaldehydu, 4,8 ml pirydyny i 0,32 ml piperydyny otrzymuje sie 5,88 g estru etylowego kwasu 2-metyleno-9-fenylononanowego o tempera,- turze wrzenia 136°/6,65 Pa. c) ester etylowy kwasu 7-fenyloheptylomalono¬ wego W sposób opisany w przykladzie III c) z 10,2 g estru dwuetylowego kwasu 7-fenyloheptylomalono¬ wego i 1,71 g wodorotlenku potasu w 30 ml etano¬ lu otrzymuje sie 7,77 g estru etylowego kwasu 7-fe¬ nyloheptylomalonowego w postaci lepkiego oleju. • d) ester dwuetylowy kwasu 7-fenyloheptyloma¬ lonowego W sposób opisany w przykladzie V d) z 17 g bromku 7-tenyloheptylu, 16 g estru dwuetylowego kwasu malonowego i roztworu 2,0 g sodu w 100 ml etanolu otrzymuje sie 12,1 g estru dwuetylowego kwasu 7-fenyloheptylomalonowego w postaci bez¬ barwnego oleju.Przyklad XXVIII. Ester etylowy kwasu 2-[3- ^(3,4-dwuchlorofenylo)-propylo]-oksirano-2-karbo- ksylowego a) ester etylowy kwasu 2-[3-(3,4-dwuchlorofeny- lo)-propylo]-oksirano-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 33,1, g estYu etylowego kwasu 5-(3,4-dwuchlorofenylo)-2- -metylenowalerianowego i 45,6 g kwasu m-chloro- nadbenzoesowego otrzymuje sie 27,0 g zwiazku ty¬ tulowego w postaci bezbarwnego oleju, który oczy¬ szcza sie droga chromatografii na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym (srodek rozwijajacy: chlorek metylenu). b) ester etylowy kwasu 5-(3,4-dwuchlorofenylo)- -2-metylenowalerianowego * W sposób opisany w przykladzie I b) z 53,9 g estru etylowego kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-pro¬ pylomalonowego, 5,4 g paraformaldehydu, 55 ml pirydyny i 1,7 ml piperydyny otrzymuje sie 334 g estru etylowego kwasu 5-(3,4-dwuchlorofenylo)-2- -metylenowalerianowego o temperaturze wrzenia 128—130°/2,66 Pa. c) ester etylowy kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)- -propylomalonowego W sposób opisany w przykladzie III c) z 81 g estru dwuetylowego kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)- -propylomalonowego i 14,8 g wodorotlenku potasu w 340 ml etanolu otrzymuje sie 53,9 g estru etylo¬ wego kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-propylomalo- nowego w postaci jasnego oleju. d) ester dwuetylowy kwasu 3-(3,4-dwuchlorofeny- lo)-propylomalonowego W sposób opisany w przykladzie V d) z 82,1 g estru 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-propylowego kwasu p-toluenosulfonowego, 38,4 g estru dwuetylowego kwasu malonowego i roztworu 5,3 g sodu w 400 ml etanolu otrzymuje sie 79 g estru dwuetylowego kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-propylomalonowego w postaci zóltawego oleju. e) ester 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-propylowy kwasu p-toluenosulfonowego W sposób opisany w przykladzie V e) z 125 g 3- -<3„4-dwuchlorofenylo)-propanolu-l, 117,4 g chlorku kwasu p-toluenosulofonowego i 200 ml pirydyny w 600 ml toluenu otrzymuje sie 175,4 g estru 3- -(3,4-dwuchlorofenylo)-propylowego kwasu p-folu- 5 enosulfonowego w postaci lepkiego oleju.Przyklad XXIX. Ester metylowy kwasu 2^ -i[3(3,4-dwuchlorofenylo)-propylo]-oksirano-2-kar- boksylowego 8,0 g zwiazku tytulowego otrzymuje sie analo- 10 gicznie do przykladu I a) z 19,2 g estru metylowe¬ go kwasu 5-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-metylenowale- rianowego i 27,5 g kwasu m-chloronadbenzoesowe- go w postaci bezbarwnego oleju, który oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym (sro- 15 dek eluujacy: chlorek metylenu/eter naftowy 1:1).Stosowany jako zwiazek wyjsciowy ester mety¬ lowy kwasu 5-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-metylenowa- lerianowego w postaci oleju otrzymuje sie z estru dwumetylowego kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-pro- 20 pylomalonowego analogicznie do przykladów III b) i III c).Przyklad XXX. Ester etylowy kwasu 2-[3-(5- -chloro-2-metoksyfenylo)-propylo]-oksirano-2-kar- boksylowego 25 a) ester etylowy kwasu 2-[3-(5-chloro-2-metoksy- fenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 19,5 g estru etylowego kwasu 5-(5-chloror2-metoksyfeny- lo)-2-metylenowalerianowego i 28 g kwasu m-chlo- 30 ronadbenzoesowego w 250 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 8,8 g zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 150°/ 0,66 Pa. b) ester etylowy kwasu 5-(5-chloro-2-metoksyfe- 35 ;nylo)-2-metylenowalerianowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 2(8,5 g estru etylowego kwasu 3^(5-chloro-2-metoksyfeny- lp)-propylomalonowego, 3,2 g paraformaldehydu, 16,3 ml pirydyny i 1,1 ml piperydyny otrzymuje sie 40 20,3 g estru etylowego kwasu 5-(5-chloro-2-meto- ksyfenylo)-2-metylenowalerianowego o temperatu¬ rze wrzenia 136—140°/1,33 Pa. c) ester etylowy kwasu 3-(5-chloro-2-metoksyfe- nylo)-propylomalonowego 45 W sposób opisany w przykladzie III c) z 34,8 g estru dwuetylowego kwasu 3-(5-chloro-2-metoksy- fenylo)-propylomalonowego i 6,4 g wodorotlenku potasu w 400 ml etanolu otrzymuje sie 28,5 g estru1 etylowego kwasu 3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-pro- 50 pylomalonowego w postaci lepkiego oleju. d) ester dwuetylowy kwasu 3-(5-chloro-2-meto- ksyfenylo)-propylomalonowego W sposób opisany w przykladzie V d) z 3& g chlorku 3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-propylu, 44 g 55 estru dwuetylowego kwasu malonowego i roztworu 3,9 g sodu w 150 ml etanolu otrzymuje sie 19,1 g estru dwuetylowego kwasu 3-(5-chloro-2-metoksy- fenylo)-propylomalonowego o temperaturze wrzenia 136—145°/1,44 Pa. 60 e) chlorek 3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-propylu 518,2 g 3-(5-chloro-2-mefoksyfenylo)-propanolu-l i 50 ml chlorku tionylu miesza sie w ciagu 8 go¬ dzin w temperaturze 50°. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie w prózni, a pozostalosc destyluje 65 w wysokiej prózni. Otrzymuje sie 50,9 g chlorku 3-23 129 063 24 -(5-chloro-2-metoksyfenylo)-propylu o temperaturze wrzenia 87—95°/0,66 Pa. f) 3-{5-chloro-2-metoksyfenylo)-propanol-l W sposób opisany w. przykladzie XXIV f) z 96,6 kwasu 3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-propionowego i 14 g glinowodorku litu w 900 ml eteru dwuety- lowego otYzymuje sie 66,7 g 3-(5-chloro-2-metoksy- fenylo)-propanolu-l o temperaturze wrzenia 94— 97°/0,13 Pa. g) kwas 3-'(5-chloro-2-metoksyfenylo)-propionowy W sposób opisany w przykladzie XXIV g) z 100 g chlorku 5-chloro-2-metoksybenzylu, 120 ml estru dwuetylowego kwasu malonowego i roztworu 12,07 g sodu w 1,1 litrze etanolu otrzymuje sie 124 g estru dwuetylowego kwasu 5-chloro-2-metoksyben- zylomalonowego, z którego po zmydleniu za pomo¬ ca wodorotlenku potasu i ogrzaniu otrzymanego kwasu 5-chloro-2-metoksybenzylomalonowego do temperatury 160—170° otrzymuje sie 63,2 g kwasu 3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-propionowego o tem¬ peraturze topnienia 91—92°.Przyklad XXXI. Ester etylowy kwasu 2-(8- -fenylooktylo)-oksirano-2-karboksylowego a) ester etylowy kwasu 2-(8-fenylooktylo)-oksira- no-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 11,3 g estru etylowego kwasu 2-metyleno-10-fenylodeka- nowego i 16 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 300 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 10,4 g zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego oleju, który oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym (srodek rozwijajacy: chlorek mety¬ lenu). b) ester etylowy kwasu 2-metyleno-10-fenylode- kanowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 16,5 g estru etylowego kwasu 8-fenylooktylomalonowego, 1,65 g paraformaldehydu, 20 ml pirydyny i 0,5 ml piperydyny otrzymuje sie 11,4 g estru etylowego kwasu 2-metyleno-10-fenylodekanowego w postaci bezbarwnego oleju, który oczyszcza sie droga chro¬ matografii na zelu krzemionkowym (srodek rozwi¬ jajacy : chloroform). c) ester etylowy kwasu 8-fenylooktylomalonowe¬ go W sposób opisany w przykladzie III c) z 25,3 g estru dwuetylowego kwasu 8-fenylooktylomalono¬ wego i 4,6 g wodorotlenku potasu w 150 ml etano¬ lu otrzymuje sie 16,7 g estru etylowego kwasu 8- -fenylooktylomalonowego w postaci lepkiego oleju. d) ester dwuetylowy kwasu 8-fenylooktylomalo¬ nowego W sposób opisany w przykladzie V d) z 17,4 g chlorku 8-fenylooktylu, 13 g estru dwumetylowego kwasu malonowego, roztworu 1,8 g sodu w 70 ml etanolu i szczypty jodku potasu otrzymuje sie 25,3 g estru dwuetylowego kwasu 8-fenylooktylomalono¬ wego w postaci zóltawego oleju. e) chlorek 8-fenylooktylu W sposób opisany w przykladzie XXX e) z 16,35 g 8-fenylooktanolu-l i 16 ml chlorku tionylu otrzy¬ muje sie 17,4 g chlorku 8-fenylooktylu w postaci jasnego oleju.Przyklad XXXII. Ester metylowy kwasu 2r -[3-(4-III-rzed.butylofenylo)-propylo]-Qksirano-2- -karboksylowego a) ester metylowy kwasu 2-[3-(4-III-rzed.butylo- fenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 13 g estru kwasu 5-(4-III-rzed.butylofenylo)-2-metylenowale- rianowego i 17,7 g kwasu m-chloronadbenzoesowe¬ go w 3(M) ml chlorku metylenu otrzymuje sie 10,7 g zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego oleju, który oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym (srodek rozwijajacym eter naftowy) octan etylu 90 :10). b) ester metylowy kwasu 5-(4-III-rzed.butylofe- nylo)-2-metylenowalerianowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 18 g estru metylowego kwasu 3-(4-III-rzed.butylofenylo)-pro- pylomalonowego, 1,94 g paraformaldehydu, 20 ml pirydyny i 0,5 ml piperydyny otrzymuje sie 13,1 g estru metylowego kwasu 5-(4-III-rzed.butylofeny- lo)-2-metylenowalerianowego w postaci bezbarw¬ nego oleju, który oczyszcza sie droga chromato¬ grafii na zelu krzemionkowym (srodek rozwijaja¬ cy: chlorek metylenu). c) esther metylowy kwasu 3-(4-III-rzed.butylofe- nylo)-propylomalonowego W sposób opisany w przykladzie III c) z 20,9 g estru dwumetylowego kwasu 3-(4-III-rzed.butylo- fenylo)-propylomalonowego i 4,5 g wodorotlenku po¬ tasu w 140 ml metanolu otrzymuje sie 18,0 g estru metylowego kwasu 3-(4-III-rzed.butylofenylo)-pro- pylomolonowego w postaci lepkiego oleju. d) ester dwumetylowy kwasu 3-(4-III.-rzed.buty- lofenylo)-propylomalonowego W sposób opisany w przykladzie V d) z 64,9 g estru 3-(4-III-rzed.butylofenylo)-propylowego kwa¬ su p-toluenosulfonowego, 26 g estru dwumetylowego kwasu malonowego i roztworu 4,74 g sodu w 250 ml metanolu otrzymuje sie 51,8 g estru dwumety¬ lowego kwasu 3-(4-III-rzed.butylofenylo)-propylo- malonowego w postaci zóltawego oleju. e) ester 3-(4-III-rzed.butylofenylo)-propylowy kwasu p-toluenosulfonowego W sposób opisany w przykladzie V e) z 33 g 3- (4-III-rzed.butylofenylo)-propanolu-l, 38,5 g chlor¬ ku kwasu p-toluenosulfonowego i 65 ml pirydyny w 200 ml toluenu otrzymuje sie 64,9 g estru 3-(4- -III-rzed.butylofenylo)-propylowego kwasu p-tolu¬ enosulfonowego w postaci jasnozóltego oleju.Przyklad XXXIII. Ester etylowy kwasu 2-[7- -(4-chlorofenylo)-heptylo]-oksirano-2-karboksylo- wego a) ester etylowy kwasu 2-[7-(4-chlorofenylo)-hep- tylo]-oksirano-2-karboksylowego W sposób opisany w przykladzie I a) z 10,0 g estru etylowego kwasu 9-(4-chlorofenylo)-2-metyle- nononanowego i 13,15 g kwasu m-chloronadbenzo¬ esowego w 50 ml chlorku metylenu otrzymuje sie 6,13 g zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 145—148°/0,66 Pa. b) ester etylowy kwasu 9-(4-chlorofenylo)-2-me- tylenononanowego W sposób opisany w przykladzie I b) z 33 g estru etylowego kwasu 7-(4-chlorofenylo)-heptylomalono- wego, 4,1 g paraformaldehydu, 17,8 ml pirydyny i 1,2 ml piperydyny otrzymuje sie 15,9 g estru etylo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6025 129 063 wego kwasu 9-(4-chlorofenylo)-2-metylenononano- wego w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 134—136°/0,66 Pa. c) ester etylowy kwasu 7-{4-chlorofenylo)-hepty- lomalonowego W sposób opisany w przykladzie III c) z 37,37 g estru dwuetylowego kwasu 7-(4-chlorofenylo)-hep- tylomalonowego i 6,56 g wodorotlenku potasu w 100 ml etanolu otrzymuje sie 33,62 g estru etylo¬ wego kwasu 7-(4-chlorofenylo)-heptVlomalonowego w postaci lepkiego oleju. d) ester dwuetylowy kwasu 7-(4-chlorofenylo)- -heptylomalonowego W sposób opisany w przykladzie V d) z 33,0 g bromku 7-(4-chlorofenylo)-heptylu, 27,36 g estru dwuetylowego kwasu malonowego i roztworu 2,62 g sodu w 200 ml etanolu otrzymuje sie 37,37 g estru dwuetylowego kwasu 7-(4-chlorofenylo)-heptyloma- lonowego o temperaturze wrzenia 160—165°/0,06 Pa. e) bromek 7-(4-chlorofenylo)-heptVlu 30 g 7-(4-chlorofenylo)-heptanolu-l, 0,13 g czer¬ wonego fosforu i 37 ml 62% bromowodoru gotuje sie w ciagu 6 godzin, po czym wkrapla 8 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego i ponownie gotuje w ciagu 6 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 100 ml lodowatej wody i dwukrotnie ekstrahuje ete¬ rem dwuetylowym. Ekstrakty eterowe zateza sie, a pozostalosc destyluje. Otrzymuje sie 33,5 g brom¬ ku 7-(4-chlorofenylo)-heptVlu o temperaturze wrze¬ nia 125—127°/13,3 Pa. f) 7-(4-chlorofenylo)-heptanol W sposób opisany w przykladzie XXIV f) z 51 g kwasu 7-(4-chlorofenylo)-heptanowego i 8,0 g gli- nowodorku litowego w 500 ml eteru dwuetylowego otrzymuje sie 31,2 g 7-(4-chlorofenylo)-heptanolu o temperaturze wrzenia 140°/40 Pa. g) kwas 7-(4-chlorofenylo)-heptanowy 80 g estru etylowego kwasu 5-(4-chlorofenylo)- -entylomalonowego gotuje sie z 45 g wodorotlen¬ ku potasu w 230 ml wody i 110 ml etanolu pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu nastawia sie wartosc pH 1—2 za pomoca stezonego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje eterem dwuetylowym. Polaczone roztwory organiczne zate¬ za sie, a pozostalosc, czyli kwas 5-(4-chlorofenylo)- -pentylomalonowy ogrzewa sie w ciagu 3,5 godzin w temperaturze 160°. Pozostalosc sklada sie z 51 g kwasu 7-(4-chlorofenylo)-heptanowego o tempera¬ turze topnienia 75—78°.Przyklad XXXIV. 2-(5-fenylopentylo)-oksira- no-2-karboksylan wapnia Do roztworu 1,0 g 2-(5-fenylopentylo)-oksirano-2- -karboksylanu sodu w 30 ml wody wprowadza sie roztwór 400 mg chlorku wapnia w 5 ml wody. Mie¬ szanine rozciera sie, roztwór dekanfuje sie znad wy¬ traconego lepkiego osadu, rozciera z woda i ponow¬ nie dekantuje. Po wysuszeniu nad pieciotlenkiem fosforu otrzymuje sie 820 mg zwiazku tytulowego, który w temperaturze 270° mieknie, a w tempera¬ turze okolo 300° topnieje z rozkladem. i Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluoromety- lowa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—5, oraz soli tych kwasów, znamienny tym, ze podstawiony kwas a-metyleno- karboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 R3 i n maja znaczenie wyzej podane, utlenia sie i nastepnie otrzymane zwiazki ewentualnie przepro¬ wadza sie w sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 2-[3-(3-chlorofenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksy- lowego, utlenia sie ester etylowy kwasu 5-(3-chlo- rofenylo)-2-metylenowalerianowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 2-[3-(4-chlorofenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksy- lowego, utlenia sie ester etylowy kwasu 5-(4-chlo- rofenylo)-2-metylenowalerianowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przy*padku wytwarzania estru etylowego kwasu 2- [3-(3-trójfluorometylofenylo)-propylo] -oksirano- -2-karboksylowego, utlenia sie ester etylowy kwa¬ su 2-metyleno-5-(3-trójfluorometylofenylo)-waleria- nowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 2-(5-fenylopentVlo)-oksirario-2-karboksylowego, utlenia sie ester etylowy kwasu 2-metyleno-7-feny- loheptanowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 2-[5-(4-chlorofenylo)-pentylo]-oksirano-2-karboksy- lowego, utlenia sie ester etylowy kwasu 7-(4-chlo- rofenylo)-2-metyioheptanowego. 7. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, niz¬ sza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorometylo- wa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe calkowita 1—5, oraz soli tych kwasów, znamienny tym, ze podsta¬ wiony kwas a-metylenokarboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, a R1, R2 i n maja znaczenie wyzej podane, utle¬ nia sie, zmydla i ewentualnie nastepnie otrzymane kwasy przeprowadza w sole. 8. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, niz¬ sza grupa alkoksylowa lub grupe trójfluorometylo- wa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe calkowita 1—5, znamienny tym, ze podstawiony kwas a-me tylenokarboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R1, RMn maja znacze¬ nie wyzej podane, utlenia sie i nastepnie otrzyma¬ ne zwiazki estryfikuje przeprowadzajac w nizsze estry alkilowe. 9. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzo- 10 15 20 23 30 35 40 45 50 55 60129 063 27 28 rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorome- tylowa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n ozna¬ cza liczbe 6—8, oraz soli tych kwasów, znamienny tym, ze podstawiony kwas a-metylenokarboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i n maja znaczenie wyzej podane, utlenia sie i ewentualnie nastepnie otrzymane kwasy przeprowadza w sole. 10. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorome- tylowa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe calkowita 6—8, oraz soli tych kwasów, znamienny tym, ze podsta- 10 15 wiony kwas a-metylenokarboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, a R1, R2 i n maja znaczenie wyzej podane, utlenia sie, zmydla i ewentualnie nastepnie otrzy¬ mane kwasy przeprowadza w sole. 11. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorome- tylowa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe calko¬ wita 6—8, znamienny tym, ze podstawiony kwas a- -metylenokarboksylowy, o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R1, R2 i n maja znaczenie wyzej podane, utlenia sie i nastep¬ nie otrzymane zwiazki estryfikuje, przeprowadza¬ jac w nizsze estry alkilowe.CO—0—R4 CO—0—FT WZÓR A Rl\ + jg)--(CH2)n—X R2 WZÓR 5 R1 ..CO—0—R* jQ?—(CH2»n— CH R< WZ0R 6 CO—0—R4 - WZÓR 3 SCHEMAT129 063 "R ¦^2* ^q—icH2)n.—x- .CO — O — R .4' CH CO—O—R WZÓR 5' WZÓR V R 1.» ^^)—(CH2)n..—X' .2" WZÓR 5" ,C0 —O—R 4" CH CO—O—R WZÓR 4" 4« 1 ••• ^^__(CH2)n...-X' WZÓR 5* .CO—O—R 4" CH * 'CO—O—R 4»»» WZOR 4"* ,1* (h \ (CHJn CH .CO—0~R 4« ,.X=J 2'n WZOR 6* •CO—O—R 4« ICH2)n— CO-0-RJ WZOR 1 // R1 R 1" fT\—(CHJn..—CH .CO^O—R i.. 2" ^^ 2'n# WZOR 6" *C0—O—R 4»» O, (CHJ 2'rr R 1* / s2- .3* CO-0—R wzor r 1 ••» ' RL ^CO—0—R j6 ^ (cH2)n..,~CH 4 ••• .2— •CO—O—R 4*«« WZOR 6' ,1» 0» /ICHjlp,,- ^CO-0-R3" WZOR 1" / R' ,2"129 063 R Oy,lCH2)n...- ^C0_o-R3- F WZCiR 1*" •• ,2" CH2=C tf ^CO-0-R3" WZÓR 2" (CHJn CH=C.CO—0—R3 WZÓR 2 -GC j»»* (CH2)n..._/V CH2=C^ ^\ C0-0-R3*" WZÓR 2*" 2... ,1' CH2=C.(CH2)n (1^ /^n2 X0—O—R WZÓR 2* 3* jEy—'CH2)n-CH^ COOH CO-O-R4 WZÓR 3 R\/—\ ^COOH ;£-|c^-cV. . ...FT CO-0—R WZÓR 3* ¦• ^^_[CH2)n..-CH COOH X0—O—R WZÓR 3' .!•» R. ^COOH ^^_(CH2)n...-CH !••• CO-O—R 4 *•• WZÓR 3* ZGK 1242/1331/5 80 egz.Cena 100 zl,— PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluoromety- lowa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—5, oraz soli tych kwasów, znamienny tym, ze podstawiony kwas a-metyleno- karboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 R3 i n maja znaczenie wyzej podane, utlenia sie i nastepnie otrzymane zwiazki ewentualnie przepro¬ wadza sie w sole.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 2-[3-(3-chlorofenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksy- lowego, utlenia sie ester etylowy kwasu 5-(3-chlo- rofenylo)-2-metylenowalerianowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 2-[3-(4-chlorofenylo)-propylo]-oksirano-2-karboksy- lowego, utlenia sie ester etylowy kwasu 5-(4-chlo- rofenylo)-2-metylenowalerianowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przy*padku wytwarzania estru etylowego kwasu 2- [3-(3-trójfluorometylofenylo)-propylo] -oksirano- -2-karboksylowego, utlenia sie ester etylowy kwa¬ su 2-metyleno-5-(3-trójfluorometylofenylo)-waleria- nowego.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 2-(5-fenylopentVlo)-oksirario-2-karboksylowego, utlenia sie ester etylowy kwasu 2-metyleno-7-feny- loheptanowego.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 2-[5-(4-chlorofenylo)-pentylo]-oksirano-2-karboksy- lowego, utlenia sie ester etylowy kwasu 7-(4-chlo- rofenylo)-2-metyioheptanowego.
7. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, niz¬ sza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorometylo- wa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe calkowita 1—5, oraz soli tych kwasów, znamienny tym, ze podsta¬ wiony kwas a-metylenokarboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, a R1, R2 i n maja znaczenie wyzej podane, utle¬ nia sie, zmydla i ewentualnie nastepnie otrzymane kwasy przeprowadza w sole.
8. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, niz¬ sza grupa alkoksylowa lub grupe trójfluorometylo- wa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe calkowita 1—5, znamienny tym, ze podstawiony kwas a-me tylenokarboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R1, RMn maja znacze¬ nie wyzej podane, utlenia sie i nastepnie otrzyma¬ ne zwiazki estryfikuje przeprowadzajac w nizsze estry alkilowe.
9. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzo- 10 15 20 23 30 35 40 45 50 55 60129 063 27 28 rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorome- tylowa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n ozna¬ cza liczbe 6—8, oraz soli tych kwasów, znamienny tym, ze podstawiony kwas a-metylenokarboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i n maja znaczenie wyzej podane, utlenia sie i ewentualnie nastepnie otrzymane kwasy przeprowadza w sole.
10. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorome- tylowa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe calkowita 6—8, oraz soli tych kwasów, znamienny tym, ze podsta- 10 15 wiony kwas a-metylenokarboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, a R1, R2 i n maja znaczenie wyzej podane, utlenia sie, zmydla i ewentualnie nastepnie otrzy¬ mane kwasy przeprowadza w sole.
11. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów oksiranokarboksylowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorome- tylowa, R2 ma znaczenie podane dla R1, R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe calko¬ wita 6—8, znamienny tym, ze podstawiony kwas a- -metylenokarboksylowy, o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R1, R2 i n maja znaczenie wyzej podane, utlenia sie i nastep¬ nie otrzymane zwiazki estryfikuje, przeprowadza¬ jac w nizsze estry alkilowe. CO—0—R4 CO—0—FT WZÓR A Rl\ + jg)--(CH2)n—X R2 WZÓR 5 R1 ..CO—0—R* jQ?—(CH2»n— CH R< WZ0R 6 CO—0—R4 - WZÓR 3 SCHEMAT129 063 "R ¦^2* ^q—icH2)n.—x- .CO — O — R .4' CH CO—O—R WZÓR 5' WZÓR V R 1.» ^^)—(CH2)n..—X' .2" WZÓR 5" ,C0 —O—R 4" CH CO—O—R WZÓR 4" 4« 1 ••• ^^__(CH2)n...-X' WZÓR 5* .CO—O—R 4" CH * 'CO—O—R 4»»» WZOR 4"* ,1* (h \ (CHJn CH .CO—0~R 4« ,.X=J 2'n WZOR 6* •CO—O—R 4« ICH2)n— CO-0-RJ WZOR 1 // R1 R 1" fT\—(CHJn..—CH .CO^O—R i.. 2" ^^ 2'n# WZOR 6" *C0—O—R 4»» O, (CHJ 2'rr R 1* / s2- .3* CO-0—R wzor r 1 ••» ' RL ^CO—0—R j6 ^ (cH2)n..,~CH 4 ••• .2— •CO—O—R 4*«« WZOR 6' ,1» 0» /ICHjlp,,- ^CO-0-R3" WZOR 1" / R' ,2"129 063 R Oy,lCH2)n...- ^C0_o-R3- F WZCiR 1*" •• ,2" CH2=C tf ^CO-0-R3" WZÓR 2" (CHJn CH=C. CO—0—R3 WZÓR 2 -GC j»»* (CH2)n..._/V CH2=C^ ^\ C0-0-R3*" WZÓR 2*" 2... ,1' CH2=C. (CH2)n (1^ /^n2 X0—O—R WZÓR 2* 3* jEy—'CH2)n-CH^ COOH CO-O-R4 WZÓR 3 R\/—\ ^COOH ;£-|c^-cV. . ... FT CO-0—R WZÓR 3* ¦• ^^_[CH2)n..-CH COOH X0—O—R WZÓR 3' .!•» R. ^COOH ^^_(CH2)n...-CH !••• CO-O—R 4 *•• WZÓR 3* ZGK 1242/1331/5 80 egz. Cena 100 zl,— PL PL
PL1980226600A 1979-09-07 1980-09-05 Process for preparing novel substituted oxiranocarboxylic acids PL129063B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH806879 1979-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL226600A1 PL226600A1 (pl) 1982-03-01
PL129063B1 true PL129063B1 (en) 1984-03-31

Family

ID=4334641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980226600A PL129063B1 (en) 1979-09-07 1980-09-05 Process for preparing novel substituted oxiranocarboxylic acids

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4324796A (pl)
EP (1) EP0025192B1 (pl)
JP (1) JPS5645464A (pl)
KR (1) KR840002306B1 (pl)
AT (1) ATE3291T1 (pl)
AU (1) AU534361B2 (pl)
CA (1) CA1149404A (pl)
DD (1) DD154017A5 (pl)
DE (2) DE3032669A1 (pl)
DK (1) DK380680A (pl)
ES (1) ES494791A0 (pl)
FI (1) FI68048C (pl)
GR (1) GR69822B (pl)
HU (1) HU183206B (pl)
IE (1) IE50998B1 (pl)
IL (1) IL60975A (pl)
NZ (1) NZ194850A (pl)
PL (1) PL129063B1 (pl)
PT (1) PT71773B (pl)
YU (1) YU226880A (pl)
ZA (1) ZA805499B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337267A (en) * 1980-08-25 1982-06-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenalkoxyalkyl- and phenoxyalkyl-substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
JPS57501478A (pl) * 1980-08-29 1982-08-19
DE3269811D1 (en) * 1981-07-24 1986-04-17 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Phenylalkyloxirane-carboxylic acids, process for their preparation, their use and medicines containing them
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
WO1987000751A2 (en) * 1985-08-02 1987-02-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Use of oxirancarboxylic acids for the treatment of hyperlipemia
JPH0610053Y2 (ja) * 1986-09-24 1994-03-16 株式会社西製作所 受金具
KR890701585A (ko) * 1987-07-16 1989-12-21 헤르베르크 슈키·울리히 볼프 새로운 디아졸
US4788304A (en) * 1987-12-07 1988-11-29 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
US5545672A (en) * 1993-02-11 1996-08-13 The University Of Texas System Treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus with a thiol protease inhibitor
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
WO1998000422A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 Sang Sup Jew Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
KR19980028082A (ko) * 1996-10-21 1998-07-15 김박광 혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제
DE19705718A1 (de) * 1997-02-14 1998-08-20 Horst P O Dr Wolf Neue Oxirancarbonsäuren zur Behandlung des Diabetes Typ 2 und anderer insulinresistenter Zustände
JP2006519229A (ja) * 2003-02-13 2006-08-24 アルバート・アインシュタイン・カレッジ・オヴ・メディシン・オヴ・イェシヴァ・ユニヴァーシティ 視床下部内の長鎖脂肪アシルＣｏＡレベルの変調による摂食量およびグルコース産生量の調節
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
US20090012067A1 (en) * 2005-02-14 2009-01-08 Luciano Rossetti Modulation of Hypothalamic Atp-Sensitive Potassium Channels

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3967482A (en) * 1975-03-17 1976-07-06 American Can Company Production of closed bottom shells
US4196300A (en) * 1975-09-22 1980-04-01 Mcneilabs, Inc. α-Alkyl-substituted glycidates and thioglycidates
CA1103260A (en) 1975-09-22 1981-06-16 Richard J. Mohrbacher .alpha.-ALKYL-SUBSTITUTED GLYCIDATES AND THIOGLYCIDATES
US4132720A (en) * 1978-04-20 1979-01-02 Mcneil Laboratories, Inc. Alkenylglycidic acid derivatives
US4132719A (en) * 1978-04-20 1979-01-02 Mcneilab Inc. Dibromoalkylglycidic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6112907B2 (pl) 1986-04-10
PL226600A1 (pl) 1982-03-01
DD154017A5 (de) 1982-02-17
ES8105988A1 (es) 1981-07-01
FI68048C (fi) 1985-07-10
FI68048B (fi) 1985-03-29
EP0025192B1 (de) 1983-05-11
ZA805499B (en) 1981-08-26
FI802790A (fi) 1981-03-08
IL60975A (en) 1984-03-30
KR830003462A (ko) 1983-06-20
PT71773B (de) 1982-03-26
ATE3291T1 (de) 1983-05-15
AU6209880A (en) 1981-03-12
DE3063144D1 (en) 1983-06-16
KR840002306B1 (ko) 1984-12-17
HU183206B (en) 1984-04-28
YU226880A (en) 1983-02-28
ES494791A0 (es) 1981-07-01
AU534361B2 (en) 1984-01-26
GR69822B (pl) 1982-07-13
PT71773A (de) 1980-10-01
DK380680A (da) 1981-03-08
NZ194850A (en) 1982-05-31
IL60975A0 (en) 1980-11-30
IE50998B1 (en) 1986-09-03
CA1149404A (en) 1983-07-05
DE3032669A1 (de) 1981-04-02
IE801861L (en) 1981-03-07
EP0025192A2 (de) 1981-03-18
US4324796A (en) 1982-04-13
JPS5645464A (en) 1981-04-25
EP0025192A3 (en) 1981-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL129063B1 (en) Process for preparing novel substituted oxiranocarboxylic acids
EP0001900B1 (en) 9-thia-12-azaprostanoic acid derivatives and compositions containing them
DK171890B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf og mellemprodukter til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden
US3517051A (en) Phenoxy substituted phenylacetic acids
US3991106A (en) 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4055596A (en) 11,12-Seco-prostaglandins
HU213391B (en) Process for producing chromane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IE50789B1 (en) Substituted 6-phenethyl-and phenylethenyl-3,4,5,6-tetra-hydro-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones in the 4-r trans stereoisomeric forms and the corresponding dihydroxy acids,process for preparing them and pharmaceutical compositions comprising them
US4123555A (en) Sulfide compounds and methods and compositions for treating depression
US4126629A (en) Substituted phenoxy-tridecenoic acids/esters
Anderson et al. Metabolites of the higher fungi. Part 22. 2-Butyl-3-methylsuccinic acid and 2-hexylidene-3-methylsuccinic acid from xylariaceous fungi
AU628324B2 (en) Compounds for inhibiting the biosynthesis of lipoxygenase -derived metabolites of arachidonic acid
EP0074170B1 (en) Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS60174753A (ja) ノルボルナン‐及びノルボルネン‐カルボン酸アミド、その製法及びその用途
RU1837765C (ru) Фунгицидное средство в форме эмульгируемого концентрата
NO162907B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner.
US4517365A (en) Isocarbostyril derivative
FI71733B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner
GB2024807A (en) An imidazole derivative
US3985896A (en) Benzophenalenofurans
US3855296A (en) CYCLO-SUBSTITUTED-1-p({107 -AMINOALKOXY) PHENYL CYCLOHEXANES
US4622422A (en) Cyclohexanealkanoic acids
WO1983000334A1 (en) Phenylalkyloxirane carboxylic acids, preparation and therapeutical use
US4355170A (en) 1-Substituted imidazole derivatives
US4258211A (en) 4-Aminoaliphatic-2,3,5,6-[dibenzobicyclo[5.1.0]octanes] and salts thereof