DE2513212A1 - 16-oxidierte prostansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
16-oxidierte prostansaeurederivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Classifications
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Unsere Nr. 19 784 Pr/br
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
16-Oxidierte Prostansäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft 16-oxidierte Prostansäurederivate
der folgenden allgemeinen Formel
-COOR1
R2R*
Z-C-C-Y'-R6
Z-C-C-Y'-R6
1 2 ^
worin R , R und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
worin R , R und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 7 C-Atomen, R einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomei
R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen
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oder einen Alkanoylrest mit 1 bis J C-Atomen, R einen Alkyl
rest mit 2 bis 4 C-Atomen oder einen Cycloalkylre3t mit 5 bis 7 C-Atomen, X einen Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder
Alkanoyloxymethylenrest, worin der Alkanoylteil 1 bis 7 C-Atome enthält, V einen Methylen-, Hydroxymethylen- oder
Alkanoyloxymethylanrest, worin der Alkanoylteil 1 bis 7 C-Atome
enthält, Y einen Äthylen- oder Vinylenrest, Y' einen Vinylen-, Äthynylenrest oder die Gruppierung
R7
- J - (CVn
It8
worin η eine ganze Zahl von 0 oder 1 und R' und R ein
Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen sind,
Z einen Äthylen-, Vinylen- oder Äthynylenrest, die gestrichelte Linie eine mögliche Doppelbindung und die Wellenlinien die
alternative stereochemische CC- oder ß-Konfiguration oder
das epimere Gemisch bedeuten.
Die Alkylreste in den vorstehenden Formeln können Methyl,
Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und deren verzweigt
kettige Isomeren sein.
Die Alkanoylreste in der vorstehenden Formel können Formyl,
Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl, Heptanoyl und
die entsprechenden verzweigtkettigen Isomeren sein.
Die Cycloalkylgruppen in vorstehender Formel können Cyclopentyl
und Cyclohexyl sein.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH -Y-(CH ) COOK1 II
worin R und Y vorstehende Bedeutung haben und V1 einen
Methylen-, Hydroxymethylen-, Alkanoyloxymethylenrest, worin
der Alkanoylteil 1 bis 7 C-Atome enthält, Tetrahydrofuranyloxymethylen-,
Tetrahydropyran-2-y!oxymethylene· oder Trialkylsilyloxymethylenrest
bedeutet, worin der Alkylteil 1 bis % C-Atome enthält, mit einer organometallischen Verbindung
der allgemeinen Formel
R2 OR21
M-Z-C- C-Y'-R° III
M-Z-C- C-Y'-R° III
R3 OR'5
worin R , Br, R , R , Z und Yf vorstehende Bedeutung haben,
R15 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen,
einen Alkanoylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, einen Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder Trialkylsilylrest, worin
der Alkylteil 1 bis M C-Atome enthaltend M ein aktiver
Metallanteil, der ein einzelnes Metallatom oder ein Metallatom sein kann, das weitere Gruppen zum Absättigen der Valenzen
enthält, bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppen hydrolysiert.
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Besonders geeignete Organometallverbindungen der Formel III sind die Alkeny!kupfer und Lithiumalkenylcuprate der Formeln
R2 R*
Cu-CH=CH-C - C - Y'-R6 IV
Cu-CH=CH-C - C - Y'-R6 IV
I3 I ■
R-* DR'5
/CE (CH2J2C=C1TCuZ-CH=CH-C - C -Y»-R°7
j,R
.5
worin R2, R , R , R1^, R und Y1 vorstehende Bedeutung haben.
Eine einfache Methode zur Herstellung der Cupratverbindungen besteht in der Umsetzung eines acetylenischen Alkohols der
Formel
HC=C-C - C-Y1-R6 VI
R3 OH
worin R , R-5, R , R und Y1 vorstehende Bedeutung haben,
mit einem Trialkylsilylhalogenid unter Bildung des entsprechenden Trialkylsilyläthers, Zugabe von Diisobutylaluminiumhydrid
über die acetylenische Bindung unter Bildung des entsprechenden Alkynylaluminiumderivats, Umsetzung der
letzteren Verbindung mit Jod unter Bildung des 1-Alkenyljodids,
welches mit einem Cuproacetylid und einem Lithiumalkyl unter
Bildung des gewünschten Lithiumcuprats behandelt wird.
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Die letztgenannten Verfahren lassen sich veranschaulichen
durch die Umsetzung von 4~Methyl-l-octyn-4-ol mit Triäthylsilylchlorid
unter Bildung von it-Methyl-l-octyn-Jj-oltriäthylsilyläther,
Umsetzung dieses Äthers mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Bildung von 4-Methyl-4-triäthyl3ilyloxy-trans-1-octenyl-bisdiisobutylaluminium,
welches mit Jod behandelt wird, wobei sich M-Methyl-A-triäthylsilyloxy-trans-1-octenyljodid
bildet. Dieses Halogenid läßt man dann mit n-Butyllithium und Cupro-1-pentynylid reagieren,
wobei man racemisches Lithium-/7"l-pentynyl) (4-methyl-4-triäthylsilyloxy-trans-1-octenyl)cuprat7
erhält.
Die Umsetzung des letztgenannten Cuprats mit den vorstehend genannten Ausgangsstoffen der Formel II, deren Herstellung
in der US-PS 3 558 682 beschrieben ist, resultiert in der
Einführung der oxidierten Alkenylseitenkette in der 2-Stellung
des Cyclopentanringes. Als spezifisches Beispiel läßt man racemisches Methyl-7-(3-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent-l-en)-heptanoat
mit racemischem Lithium-/Tl~pentynyl)
(JJ-methyl-ty-triäthylsilyloxy-trans-l-octenyl)-cuprat7
reagieren, wobei man racemisches Methyl-7-/T3(R)-tetra-hydropyran-2-yloxy)-2ß-(4-methy1-4-(RS)-triäthy1-silyloxy-trans-l-octenyD-S-oxocyclopentanZ-l
Qi-heptanoat erhält. Die Entfernung der Trialkylsilyl- und Tetrahydropyran-2-yl-Schutzgruppen
wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung mit Essigsäure bewirkt, wobei man ein l:l-Gemisch
von racemischem Methyl-7-/J(R)-hydroxy-2ß-(4(B>-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-lQ:-heptanoat
und racemischem Methyl-7-/5(R)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-M-methyl-trans-l-octenyD-S-oxocyclopentanT'-lCt.-heptanoat
erhält, wobei diese Diaster^öisomeren durch Flüssigchromatographieverfahren
getrennt werden.
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Weitere Kupferverbindungen, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen, sind Lithiumdivinylcuprate
und die Vinylkupfer wie sie durch Kluge et al., J. Amer. Chem. Soc. 94, 7827 (1972) beschrieben werden,
die Lithiumcyanocuprate wie sie durch Gorlier et al., Chem. Comm., 3» 88 (1973) beschrieben werden und die
Lithiumorganocuprate wie sie von Mandeville et al., J. Org. Chem., 39, 1JOO (1971O beschrieben werden.
Die Umsetzung der vorstehend genannten Cyclopent-ienalkan/alkensäure
und Ausgangsester der Formel II mit einer Aluminiumalkenylorganometallverbindung führt zu den
erfindungsgemäßen Verbindungen, worin die oxidierte Funktion in der 3-Stellung des Cyclopentanringes in epistereochemischer
Konfiguration vorliegt. Typischerweise wird 4-Methyl-l-octyn-4(RS)-ol durch Umsetzung mit Triäthylsilylchlorid
in den entsprechenden Triäthylsilyläther umgewandelt, und dieser Äther wird mit Diisobuty!aluminiumhydrid
unter Bildung der Aluminiumalkeny!verbindung umgewandelt.
Die letztgenannte Verbindung läßt man mit Methyl-S-hydroxy-S-oxocyclopent-l-enheptanoat
reagieren, wobei man die racemischen Methyl-7-/J(S)-hydroxy-2ß-(4-methyl-4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-lce.-heptanoate
erhält.
Die Aluminiumalkynylorganometallverbindungen der Formel
2 h
1 · 6
Al(Alk)o/-C=C-C-C-Y'-RD 7 VII
Al(Alk)o/-C=C-C-C-Y'-RD 7 VII
R^ORtP
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet und R2, R^, R , R1^, R und Y1 vorstehende Bedeutung haben,
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sind besonders zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkynylderivate geeignet, worin die oxidierte Punktion
in der 3-Stellung des Cyclopentanrings in epistereochemischer
Konfiguration vorliegt. So wird 4-Methyl-l-octyn-4
(RS)-ol-triäthylsilylather zuerst mit n-Butyllithium und
dann mit Dimethylaluminiumchlorid behandelt, wobei sich Dimethyl-*! (RS) -triäthylsilyloxy-iJ-methyl-l-octynylaluminium
bildet, wobei man letzteres mit Methyl-3-hydroxy-5-oxocyelopent-l-enheptanoat
reagieren läßt, wobei sich nach Entfernung der Schutzgruppe durch Säurebehandlung
da3 racemische Methyl-7-^J(S)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-Jl-methyl-l-octynylJ-S-oxocyclopentanT'-lot-heptanoat
bildet.
Die Mono- und/oder Diacylatderivate der vorliegenden Erfindung werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung der entsprechenden
Hydroxyverbindungen mit einem Alkansäureanhydrid oder -halogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines
geeigneten Säureakzeptors, wie Pyridin oder Triäthylamin,
hergestellt. Als spezifisches Beispiel wird das vorstehend genannte racemische Methyl-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-
^-methyl-trans-l-octenyD-S-oxocyclopentanT-lot-heptanoat
mit Essigsäureanhydrid und Pyridin behandelt, wobei sich das racemische Methyl-7-/3(R)-acetoxy-2ß-(4(S)-acetoxy-itraethyl-trans-1-octenyl)-S-oxocyclopentanZ-l«:
-heptanoat bildet.
Die vorliegenden Verbindungen, die durch eine Cycloalkylgruppe im Substituenten in 2-Stellung des Cyclopentanrings
gekennzeichnet sind, werden nach vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die entsprechenden cycloalkylacetylenischen
Alkohole als Ausgangsmaterialien verwendet werden. So wird 4-Cyclohexylmethyl-4-methyl-l-butyn-4(RS)-ol
durch Umsetzung von Methylcyclohexylmethylketon mit
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l-Propynylmagnesiumbromid erhalten und durch Umsetzung
mit Triäthylsilylchlorid in den Triäthylsilylather umgewandelt.
Aus diesem Äther wird das Cuprat nach vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei sich racemisches
Lithium-7Tl-pentynyl)-(4-cyclohexylmethyl-4-methyl-4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-l-butenyl)cuprat7
bildet. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Methyl-7-/3~(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent-l-en7heptanoat
und anschließender Abspaltung der Triäthylsilyl- und Tetrahydropyran-2-yl-Schutzgruppen
nach vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man racemisches Methyl-T-ZJiRj-hydroxy-Sfi-i^-
cyclohexylmethyl-MRSj-hydroxy-^-methyl-trans-l-butenyl)-5-oxocyclopentan7-l
α-heptanoat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine Doppelbindung in der 3(4)-Stellung des Cyclopentanrings enthalten, lassen
sich leicht durch Dehydratisierung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen herstellen. Typischerweise wird
raceraisches Methy1-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-lac:
-heptanoat mit 90?iger Essigsäure erhitzt, wobei sich racemisches
Methy 1-7- /2ß- (1J (RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopent-3-en7-lCL-heptanoat
bildet.
Die optisch aktiven Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise
dadurch hergestellt, daß man die optisch aktiven 3-oxidierten 5-Oxocyclopent-l-enalkanoate oder 3-oxidierten
5-Oxocyclopent-l-enalkenoate mit den von den acetylenischen
Alkoholen stammenden Kupferverbindungen kuppelt und anschließend die Diastereoisomeren mit Hilfe von Chromatographie
trennt. Die 3-oxidierten 5-Oxocyclopent-l-enalkanoate
und 3-oxidierten 5-Oxocyclopent-l-enalkenoate werden
durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Aminoxycarbon-
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säure unter Bildung der 2-diastereomeren Oxime aufgespalten, die chromatographisch getrennt werden. Die Abspaltung
des Oximanteils durch Säurebehandlung ergibt die einzelnen 3(R)- und 3(S)-Stereoisomeren. So werden
beispielsweise, wenn man Methyl-7-/2(S)-hydroxy-5-oxocyclopent-l-en7heptanoat
und 4-Methyl-l-octyn-1l(RS)-ol als
Ausgangsmaterialien in den vorstehend beschriebenen Verfahren verwendet, Methyl-7-/5(S)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octBnyl)-5-oxocyclopentan7^-l£fc--heptanoat
und Methyl-7-/T(S)-hydroxy-2ß-(4(R)-hydroxy-4-methyl-transl-octenyl)-5-oxocyclopentarI7r-lct.-heptanoat
durch chromatographi3che Trennung erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie beispielsweise die
Fähigkeit, die durch sekretionsanregende Mittel, wie Histamin und Pentagastrin, stimulierte gastrische
Sekretion zu inhibieren, und besitzen darüber hinaus den überraschenden Vorteil, keine unangenehmen Nebenwirkungen
zu besitzen, wie sie von ähnlichen Substanzen gezeigt werden. Außerdem inhibieren diese Verbindungen
Blutplättchenaggregation und zeigen darüber hinaus Äntifertilitäts-
und bronchodilatorische Eigenschaften.
Der spezifische zur Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit angewandte Versuch wird nachstehend
wie folgt beschrieben:
Ausgewachsene 13 bis 20 kg schwere Beagle-Hündinnen wurden mit entnervten Heidenheim Pundusbeuteln präpariert. Nach
einer Erholungszeit von mindestens 4 Wochen nach diesem
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Eingriff hielt man die Tiere etwa 20 Stunden nüchtern, tat sie dann in Pavlov-Gestelle und verabreichte ihnen
eine intravenöse Infusion von Salzwasser. Die Beutelsekretionen wurden alle 15 Minuten gesammelt und deren Volumen
und Gesamtacidität durch Titration mit O,1N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7»0 gemessen. Nach einer 30minütigen
Basalsekretion wurde den Hündinnen eine Infusion aus einer Salzlösung von Histamindihydrochlorid bei einer
Dosis von 1,0 mg/Std. verabreicht. Das Volumen der Diffusion wurde bei etwa 13 ml/Std. gehalten. Eine gleichbleibende
Höhe der gastrischen Sekretion wurde etwa 1 Stunde nach Beginn der Histamininfusdon erhalten, wonach die in einer
äthanolischen isoosmotischen Phosphatpufferlösung gelöste Testverbindung durch eine einzige intravenöse Injektion
verabreicht wurde. Die Dauer der antisekretorischen Wirkungen wurde bestimmt und falls vorhanden Nebenwirkungen
aufgezeichnet. Die Verbindung wurde als wirksam bewertet, wenn eine statistisch bemerkenswerte Hemmung der
sekretorischen Parameter nach Behandlung mit der Verbindung erfolgte.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen sind die Stoffmengen
als Gewichtsteile angegeben, außer wenn Volumenteile genannt werden. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und
Volumenteilen ist die gleiche wie zwischen Gramm und Milliliter. Infrarotmaxima werden in reciproken Zentimetern
angegeben (cm" ) und wurden in dem angegebenen Lösungsmittel bestimmt. Die NMR-Spektren wurden in einem 60- oder 100-Megahertz-Instrument
unter Verwendung von Tetramethylsilan als innere Bezugssubstanz bestimmt und in ppm
(£) angegeben. Spezifische Drehungswerte beziehen sich auf die D-Linie von Natrium im angegebenen Lösungsmittel bei
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Raumtemperatur. Der Ausdruck "racemisch", wenn er in den Beispielen im Zusammenhang mit einem Verbindungsnamen,
für den die Stereochemie angegeben ist, verwendet wird, bedeutet ein racemisches Gemisch der genannten Verbindung
und ihres Enantiomers.
Ein Gemisch aus 2,8 Teilen i|-Methyl-l-octyn-it-(RS)-ol,
3,5 Teilen Triäthylsilylchlorid, 10 Yolumenteilen
Dimethylformamid und 3 Volumenteilen Triäthylamin wurde unter Rückflußtemperatur 16 Stunden lang erhitzt, anschließend
abgekühlt und mit Äther verdünnt. Die organische Löeung wurde dann nacheinander mit verdünnter Salzsäure
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
entfernt. Nach Adsorption des Rückstandes an. eineySilicagelchromatographiersäule
und anschließender Eluierung mit Hexan erhielt man Ji-Methyl-l-octyl-iJ(RS)-ol-triäthylsilyläther,
der durch ein NMR-Maximum bei δ2,3 gekennzeichnet
Eine Lösung von 1,27 Teilen 4-Methyl-l-octyn-4(RS)-oltriäthylsilyläther
in 10 Volumenteilen Hexan wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa O0C mit 4 Teilen einer
20ügen Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol versetzt.
Das dabei entstehende Reaktionsgemisch ließ man etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, wonach man es
auf etwa 60°C 2 Stunden lang erwärmte. Nach Abkühlen wurde die Lösung teilweise konzentriert, dann mit etwa 5 Volumenteilen
Tetrahydrofuran verdünnt und auf etwa O0C abge-
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kühlt. Danach wurde dieses Gemisch tropfenweise mit einer Lösung aus 1,25 Teilen Jod,gelöst in 5 Volumenteilen Tetrahydrofuran,
versetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch zwischen Äther und Salzsäure aufgeteilt.
Die Ätherschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit verdünntem wäßrigen Natriumsulfit und Wasser gewaschen,
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der dabei
entstehende Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt und anschließend mit Hexan
eluiert, wobei man ^-Methyl-^-triäthylsilyloxy-trans-loctenyljodid
erhielt. Diese Verbindung war . durch NMR— Spektrumpeäks bei etwa 51,15 und δ5,95 gekennzeichnet.
Eine Lösung von 3,7 Teilen 4-Methyl-4(RS)-triäthylsilyloxytrans-1-octenyljodid
in 10 Volumenteilen Äther wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei -60°C mit 4,7 Volumenteilen
einer 2,l4M n-Butyllithiumlösung in Hexan versetzt. Dieses
Gemisch wurde etwa 30 Minuten lang gerührt, wonach eine Lösung aus 4,46 Teilen Kupfer-1-pentynylid-bis-hexamethylphosphortriamid
(hergestellt aus Kupfer-1-pentynylid und
Hexamethylphosphortriamid),gelöst in 10 Volumenteilen Äther, unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde 10 Minuten
lang fortgesetzt, wonach eine Lösung aus 1,6 Teilen Methyl-7-(3(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent-len)heptanoat,
gelöst in 5 Volumenteilen Äther, tropfenweise zugesetzt wurde. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei etwa
-60°C etwa 2 Stunden lang und dann bei etwa -40°C eine
weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen
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Äther und verdünnter Salzsäure verteilt,und die Ätherschicht
wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, filtriert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Der dabei entstehende Rückstand wurde durch Chromatographie
an einer Silicagelsäule unter Verwendung von 5?igem Äthylacetat und Benzol als Eluierungsmittel gereinigt. Nach
Entfernen des Lösungsmittels vom Eluat erhielt man racemisches
Methyl-7-/3(R)-tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(4-methy1-4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-1-octenyl)-5-oxocyclopentan7-loc-heptanoat.
Eine Lösung aus 2 Teilen der letztgenannten Verbindung*
geUst in 50 Volumenteilen eines 3:1:1-Essigsäure:Wasser:
Tetrahydrofuran-Gemischs ließ man etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und verdünnte sie dann mit
Äther. Die Ätherlösung wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
das^Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und
der dabei entstehende Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung von 60?igem
Äthylacetat in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Aus dem Eluat erhielt man racemisches Methyl-7-/3"(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-4-oxoeyclopentan7-lct-heptanoat
als gelbes öl. Diese Verbindung war durch NMR-Spektrumpeaks bei 00,93, «1,21 und 04,0?
gekennzeichnet.
Das letztgenannte isomere Gemisch wurde mit Hilfe von Chromatographie getrennt, wobei man racemisches Methyl-
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7-/3 (R) -hydroxy-2ß- (4 (R) -hydroxy-^-methyl-trans-l-oc teny 1) ■
S-oxocyclopentanZ-l-öc-heptanoat und racemisches Methyl-7-
^3~(R)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-10£'-heptanoat
erhielt.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Methyl-7-(3(RS)-tetrahydropyran-2~yloxy-5-oxocyclopent-l-en)hept-5-cisenoat
im Verfahren des Beispiels 2 erhielt man racemisches Methy 1-7-/3 (R) -hydroxy-2ß- (4 (R) -hydroxy-4-methyl-trans-loctenyD-S-oxocyclopentanT"-!
c^-hept-5-cis-enoat und racemisches Methy1-7-/J(R)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)~5-oxocyclopentan7-lCL-hept-5-cisenoat.
Ein Gemisch aus 25 Teilen racemischem Methy1-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-l
0[>heptanoat, 10 Teilen Essigsäureanhydrid
und 10 Teilen Pyridin ließ man etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und goß es dann vorsichtig in kalte
überschüssige wäßrige Zitronensäure. Das dabei entstehende wäßrige Gemisch ließ man etwa 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
stehen und extrahierte es danach mehrere Male mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit kaltem
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der dabei
entstehende Rückstand wurde durch Adsorption an einer Kieselsäure-Chromatographiersäule gereinigt und anschließend
mit Äthylacetat in Benzol eluiert, wobei man racemisches Methyl-7-/3(R)-acetoxy-2ß-(4(S)-acetoxy-4-methyl-trans-loctenyl)-5-oxocyclopentan7-l
Ct-heptanoat erhielt.
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Eine Lösung von 2 Teilen 4-Methyl-l-octyn-4(RS)-oltriäthylsilylather
in etwa IO Volumenteilen Hexan wurde bei -300C mit 7 Teilen einer 20£igen Diisobutylaluminiumhydridlösung
in Toluol versetzt,und man ließ das dabei entstehende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa
16 Stunden lang stehen, erwärmte es dann 2 Stunden lang auf etwa 60°C, kühlte es auf -60°C und versetzte es mit
0,96 Teilen Methyl^-hydroxy-S-oxocyclo-pent-l-enheptanoat,
gelöst in 10 Volumenteilen Äther. Man setzte das Rühren 2 bis 3 Stunden bei -60°C fort. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Äther und IN Salzsäure aufgeteilt
und die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Nach Chromatographie an einer Silikagelsäule und anschließender EIuierung
mit lOiigem Äthylacetat in Benzol erhielt man racemisches Me thy 1-7- /J (S) -hydr oxy-2ß- (ij-methy 1-4 (RS) triäthylsilyloxy-trans-l-octenyD-S-oxocyclopentanT-lctheptanoat.
Das letztgenannte Produkt wurde in einer 3ilil-Essigsäure:
Wasser:Tetrahydrofuran-Lösung gelöst und etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, wonach das Reaktionsgemisch mit
Äther extrahiert wurde. Die Ätherschicht wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde danach an einer Silicagelsäule chromatographiert,
wobei man racemisches Methyl-7-/3(S)-hydroxy-2ß)4(RS)-hydroxy-M-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-loc,-heptanoat
erhielt.
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Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 4,5,5-Trimethyll-octyn-4(RS)-ol-triäthylsilylather
im Verfahren nach Beispiel 5 erhielt man racemisches Methyl-7-^3~(S)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4,5,5-trimethy1-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentanT-lot-heptanoat,
das NMR-Peaks bei 60,87, 61,2, 63,68 und 65,7 zeigte.
Eine Lösung von 0,368 Teilen racemischem Methyl-7-75(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-lO£-heptanoat
in etwa 5 Volumenteilen Tetrahydrofuran, gekühlt auf -780C, wurde tropfenweise mit 3,32
Volumenteilen einer 0,9N Lithiumperhydro-9b-boraphenylhydridlösung in Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung
wurde etwa 20 Minuten bei -78 C gerührt, anschließend mit Wasser abgeschreckt, worauf man sie sich auf Raumtemperatur
erwärmen ließ. Extraktion mit Äther ergab eine organische Lösung, die mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und deren Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde, wobei man das Rohprodukt erhielt.
Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel und anschließendem Eluieren mit Äthylacetat gereinigt,
wobei man racemisches Methyl-7-/J(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l~octenyl)-5(S)-hydroxycyclopentan7-l^rheptanoat
erhielt, das NMR-Peaks bei etwa 60,91, 61,16, 63,67, 63,91 und 64,17 zeigte.
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Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an Tetrahydropyran-2-yl-7-(3(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy-5~oxocyclopent-len)heptanoat
im Verfahren des Beispiels 2 erhielt man
racemische 7-"i/5(R)-Hydroxy-2ß-(4(R)-hydroxy-4-methyltrans-l-octenyD^-oxocyclopentany-loi.-heptansäure
und racemische 7-/3(R)-Hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-transl-octenyl)-5-oxocyclopentan7-li*rheptansäure.
Eine Lösung von 2,4 Teilen 4-Methyl-l-octyn-4(RS)-oltriäthylsilylather
in etwa 15 Volumenteilen Äther,gekühlt auf -400C, wurde mit 4,7 Volumenteilen 2,l4M n-Butyllithium
in Hexan versetzt und das dabei entstehende Gemisch bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten lang gerührt, anschließend
auf etwa -40°C gekühlt, worauf 3,7 Teile 25iiges Dimethylaluminiumchlorxd in Hexan zugesetzt wurden.
Nachdem dieses Gemisch bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1,2 Teilen Methyl-7-(3(RS)-hydroxy-5-oxocyclopent-l-en)heptanoat
in 10 Volumenteilen Äther tropfenweise zugesetzt. Nach 4- bis 5-atündigem
Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen Äther und verdünnter Salzsäure verteilt. Die
Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter vermindertem entfernt. Der dabei entstehende Rückstand
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wurde in einer 3:1:1-Lösung von Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran gelöst und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Nach Extraktion mit Äther erhielt man eine organische Lösung, die mit Wasser gewaschen,
anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und an einer Silicagelchromatographiersäule adsorbiert worden war. Eluierung mit 3O5Sigera Äthylacetat in Hexan
ergab racemisches Methyl-7-/5(S)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-ty-methyl-l-octynyl)-S-oxocyclopentanT-lot-heptanoat,
das durch NMR-Resonanzpeaks bei δθ,93, öl,28, 62,8 und
*3,69 gekennzeichnet war.
Ein Gemisch aus 43,5 Teilen Magnesium in 125 Volumenteilen
Äther wurde mit einem Teil einer Lösung versetzt, die 87 Teile Methylcyclohexylmethylketon und 71,4 Teile
Propargylbromid in einer Lösung enthielt, die aus 60 Volumenteilen Benzol und 180 Volumenteilen Äther bestand.
Nach Zugabe von 0,05 Teilen MercurίChlorid,um die Reaktion
einzuleiten, wurde der Rest der Reaktxonsteilnehmer tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf
Rückflußtemperatur etwa 15 Minuten lang erhitzt, dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen und goß es anschließend
vorsichtig in eine kalte verdünnte Salzsäurelösung. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Äther extrahiert/und
die vereinigten Ätherextrakte wurden nacheinander mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem
wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
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Nach Vakuumdestillation des Rückstands erhielt man 4-Cyclohexylmethyl-4-methyl-l-butyn-4(RS)-ol.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Cyclohexylmethyl-4-methyl-l-butyn-4(RS)-ol
im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man 4-Cyclohexylmethyl-4-methyl-l-butyn-4(RS)-ol-triäthylsilylather.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Cyclohexylmethyl-4-methyl-l-butyn-4(RS)-ol-triäthylsilylather
im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man 4-Cyclohexylmethyl-4-methyl~
4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-l-butenyljodid.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Cyclohexylmethyl-4-methyl-4(RS)-i?riäthylsilyloxy-trans-l-butenyljodid
in den Verfahren des Beispiels 2 erhielt man racemisches Methyl-7-/5(R)-(tetrahydropyran-l-yloxy)-2ß-(4-cyclohexylmethyl-4-methyl-4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-1-butenyl)-5-0x0-cyclopentan7-la>-heptanoat
und racemisches Me thy 1-7-/T(R) hydroxy-2ß-(4-cyclohexylmethyl)-4-(RS)-hydroxy-4-methyltrans-l-butenyD-S-oxocyclopentanT-loc-heptanoat.
Eine Lösung aus 1 Teil racemischem Methyl-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-l€X-heptanoat
in 50 Volumenteilen 90?iger Essigsäure
wurde etwa 18 Stunden lang auf etwa 60 C unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, dann abgekühlt, mit Äther
verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man
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racemisches Methyl^-^ß-CMRSj-hydroxy-JJ-methyl-transl-octenyl)-5-oxocyclopent-3-en7-ia^-heptanoat
erhielt, das durch ein UV-Absorptionsmaximum bei etwa 217 Millimikron
mit einem Molekularextinktionskoeffizienten von etwa 9 000 gekennzeichnet war.
Eine Lösung von 1,85 Teilen *KRS)-Triäthylsilyloxy-4-methyltrans-1-octenyljodid
in 10 Volumenteilen Äther wurde auf etwa -600C gekühlt und 2,33 Volumenteile einer 2,IkU
n-Butyllithiumlösung in Hexan wurde zugesetzt. Dieses Gemisch
wurde etwa 30 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von Kupfer-1-pentynylid-bis-hexamethylphosphortriamid
(hergestellt aus 0,65 Teilen Pentynylkupfer und 1,63 Teilen Hexamethylphosphortriamid) in 5 Volumenteilen
Äther zugesetzt wurden. Das dabei entstehende Gemisch wurde 10 Minuten lang bei etwa -60 C gerührt und eine
Lösung von 0,75 Teilen Tetrahydropyran-^-yl-S-oxocyclopent-1-enheptanoat
in 3 Volumenteilen Äther zugesetzt. Dieses Gemisch wurde erst 1 Stunde lang bei -60 C und dann
eine weitere Stunde bei -200C gerührt und anschließend mit
Äther verdünnt. Die Ätherlösung wurde nacheinander mit
verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wurde mit einem 10:1:1 Gemisch aus Aceton:Methanol:IN
Salzsäure extrahiert,und man ließ den Extrakt etwa 3 Stunden
lang bei Raumtemperatur stehen, verdünnte ihn dann· mit Äther und extrahierte mit Seigern wäßrigen Kaliumcarbonat.
Der alkalische Extrakt wurde mit Äther gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Die dabei entstehende Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen,
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über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, wobei man racemische 7-/2ß-(4(RS)-Hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-loürheptansäure
erhielt, die ein NMR-Peak bei etwa 60,9, Öl,13, 65,05 und 65,55 aufwies.
Ein Gemisch aus 3 Teilen 4,5,S-Trimethyl-l-octyn^(RS)-ol,
3,3 Teilen Triäthylsilylchlorid, 3,4 Teilen Imidazol und 5 Volumenteilen Dimethylformamid wurde bei Rückflußtemperatur
etwa 16 Stunden lang gerührt, dann gekühlt und zwischen Wasser und Äther aufgeteilt. Die Ätherlösung wurde
abgetrennt, mehrere Male mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 4,5,5-Trimethyl-loctyn-4(RS)-ol-triäthylsilylather
erhielt.
Ein Gemisch aus 2,68 Teilen 4,5,5-Trimethyl-l-octyn-4-(RS)-ol-triäthylsilylather
und 2 Teilen Catecholboran wurde etwa 48 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre
gehalten. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Hexan aufgeteiltίund die Hexanschicht wurde nacheinander
mit wäßrigem Kaliumcarbonat und wäßrigem Kaliumhydroxid gewaschen, anschließend mehrere Male mit einer Lösung aus
35 Teilen Kaliumhydroxid, 25 Teilen Wasser und 100 Volumenteilen Methanol extrahiert. Die letztgenannten alkalischen
Extrake wurden vereinigt, auf 0,50C gekühlt und dann mit
verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Extraktion des sauren Gemischs mit Äther ergab eine organische Lösung, die mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
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und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wurde, wobei man 4,5,5~Trimethyr-4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-locteny!.borsäure
erhielt.
Eine Lösung von 1,5 Teilen 4,5,5-Trimethyl-4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-1-octenylborsäure
in 15 Volumenteilen Methanol wurde mit einer Lösung von 0,45 Teilen Natriumhydroxid
in 5 Teilen Wasser versetzt. Dieses Gemisch wurde dann tropfenweise bei etwa 00C mit 1,5 Teilen Jod, gelöst
in 30 Teilen Methanol, versetzt. Nach Beendigung dieser
Zugabe wurde das Reaktxonsgemisch mit Äther verdünnt, nacheinander mit l^igem wäßrigem Natriumsulfit und Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der
dabei entstehende Rückstand wurde durch Absorption an einer Silicagelchromatographiersäule gereinigt und anschließend
mit Hexan eluiert, wobei man 4,5,5-Trimethyl-4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-1-octenyljodid
erhielt.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an 4,5,5-TrImethyl-4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-l-octenyljodid
im Verfahren des Beispiels. 2 erhielt man racemisches Methy 1-7-.ZjS(R)-tetrahydropyran-2-yloxy-2ß-(4,5,5-trimethyl-4(RS)-trläthylsilyloxy-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-lo^-heptanoat.
Die Abspaltung der Triäthylsilyloxygruppe wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2 vorgenommen, wobei man das
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Rohprodukt erhielt, das mit Hilfe von Chromatographie gereinigt wurde, wobei man racemisches Methyl-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4,5,5-trimethyl-trans-l-octenyl)-5~oxocyclopentan7-la-heptanoat
erhielt, das durch NMR-Peaks bei δθ,87, δθ,89, δ1,2, ö5,H3 und δ 5,74 gekennzeichnet war,
und racemisches Methyl-7-/5(R)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4,5,5-trimethyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-lo.-heptanoat
und racemisches Methy1-7-/3(R)-hydroxy^ß-(4(R)-
lct-heptanoat.
Beispiel l6
Beispiel l6
Eine Lösung von 6,8 Teilen 3-Methyl-l-butyn in 50 Volumenteilen Äther, gekühlt auf -40°C, wurde tropfenweise mit
46,7 Volumenteilen 2,14M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Die dabei entstehende Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur
erwärmen und etwa 15 bis 30 Minuten bei dieser Temperatur stehen, dann wurde wieder auf -400C gekühlt,und 10,8
Teile Trimethylsilylchlorid wurden zugesetzt. Man ließ die Temperatur sich auf Raumtemperatur erhöhen,und das Gemisch
wurde etwa 1 Stunde lang gerührt, wonach 46,7 Volumenteile 2,l4M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise zugesetzt wurden.
Das dabei entstehende Reaktionsgemisch wurde etwa 18 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann auf etwa -100C
gekühlt ι und 8,6 Teile 2-Hexanon wurden zugesetzt. Man ließ das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde
es etwa 2 Stunden lang gerührt und in ein Gemisch aus Äther und verdünnter Salzsäure gegossen. Die Ätherschicht
wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent-
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fernt und unter Vakuum destilliert, wobei man (4(RS)-Hydroxy-3,3,^-trimethyl-l-octynyl)-trimethylsilan
erhielt, das durch ein IR-Absorptionsmaximum von etwa 2160 cm
gekennzeichnet war.
Ein Gemisch aus 1 Teil (i|(RS)-Hydroxy-3,3,4-trimethyl-loctynyl)trimethylsilan,
1 Teil Kaliumfluorid und 5 Volumenteilen Dimethylformamid wurde etwa 16 Stunden lang bei
Raumtemperatur kräftig gerührt und anschließend mit Äther und Wasser verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgetrennt, wobei man 3,3,*J-Trimethyl-l-octyn-4(RS)-ol
erhielt, das ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 3320 cm zeigte.
Wenn eine äquivalente Menge 3,3,4-Trimethy1-1-octyn-1!(RS)-ol
nach den aufeinanderfolgenden Verfahren der Beispiele 13 und 1*1 behandelt wurde, erhielt man 3,3,4-Trimethyl-4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-l-octenyljodid.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an 3,3^-Trimethyl-4(RS)-triäthylsilyloxy-trans-l-octenyljodid
im Verfahren des Beispiels 2 erhielt man racemisches Methyl-7-/5-(R)-hydroxy-2ß-4(RS)-hydroxy-3,3,ft-trimethyl-trans-l-octenyl)-S-oxocyclopentanZ-lCL-heptanoat.
Eine Lösung aus 0,096 Teilen Methyl-7-,/3(R)-hydroxy-2ß-(4
(RS) -hydroxy-4-niethy 1-trans-l-oc teny 1) -5-oxocyc lopentanV-IX-heptanoat
in 20 Volumenteilen Isopropylalkohol wurde
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mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,02 Teilen eines 5?igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators
solange geschüttelt, bis 1 Mdäquivalent Wasserstoff absorbiert worden war. Die Lösung wurde dann
filtriert, um den Katalysator zu entfernen und das Piltrat zur Trockne eingeengt, wobei man Methyl-7-/3(R)~hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methylocty1)-S-hexanoat
erhielt.
Eine Lösung aus 0,07 Teilen racemischer 7"-/3(R)-Hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentanT-LOti-heptansäure
und 2 Volumenteilen Tetrahydrofuran wurde mit 0,15 Teilen l-Isopropyl-3-p-tolyltriazol behandelt,
Das dabei entstehende Gemisch wurde etwa 1 Stundenlang auf 50 bis 60°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit Äther verdünnt, nacheinander mit IN Salzsäure und verdünnter Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der
Rückstand an einer Silicagelsäule unter Verwendung von lOOiigem Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert,
wobei man racemisches Isopropyl-7-/J(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-^-methyl-trans-l-octenyD-S-oxocyclopentanZ-iftheptanoat
erhielt, das durch NMR-Peaks bei 60,93, 01,19,
01,21, 61,27 und 64,07 gekennzeichnet war.
Ein Gemisch aus 0,24 Teilen Methy1-3(RS)-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en-heptanoat,
0,2 Teilen 2(S)-Aminoxyisocapron-
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säure und k Teilen Methanol wurde mit 0,5 Teilen Pyridin
behandelt. Das dabei entstehende Gemisch ließ man etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, und schüttete
es dann in ein Gemisch aus 45 Teilen Äthylacetat und 20
Volumenteilen 0,5N Salzsäure. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und
der Rückstand an einer Silicagelsäule chromatographiert unter Verwendung von l#igem Äthylacetat in Chloroform als
Eluierungsmittel, wobei man nacheinander Methy1-3(R)-hydroxy-4-/5>carboxyisoamyl)oxyimino7cyclopent-l-enheptanoat
mit einem Schmelzpunkt bei etwa 62 bis 63°C und Methyl-3(S)-hydroxy-5--/Tl-carboxyisoamyl)oxyimin£7cyclopent-lenheptanoat
erhielt.
Jedes der vorstehenden Oxime wurde mit 1,5 Teilen Ammoniumacetat, 1 Teil Essigsäure, 10 Teilen Wasser, 27 Teilen
Tetrahydrofuran und 3 Volumenteilen einer wäßrigen 20£igen Titantrichloridlösung vermischt und etwa 16 Stunden lang
bei 600C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Jedes
Gemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit
wäßrigem 2£igem Natriumbxcarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, wobei man Methyl-3(R)-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat
bzw. Methyl-3(S)-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat
erhielt.
Wenn eine äquivalente Menge Jj-Methyl-l-nonyn-MRSj-ol
nach den aufeinanderfolgenden Verfahren der Beispiele 1 und
509841/1Q40
behandelt wurde, erhielt man racemisches Methyl-?-/^(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-nonenyl)-5-oxocyclopentanT-loc-heptanoat,
das durch NMR-Peaks bei etwa 00,93, öl,21 und 64,07 gekennzeichnet war.
Wenn man eine äquivalente Menge 4-Butyl-l-octyn-4(RS)-ol nach den aufeinanderfolgenden Verfahren der Beispiele 1
und 2 behandelte, erhielt man racemisches Methyl-7-73"(R)-hydroxy-2ß-(4-butyl-4(RS)-hydroxy-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-lc(.-heptanoat,
das durch NMR-Peaks bei ^O»93» *3»67 und 04,05 gekennzeichnet war.
Wenn man äquivalente Mengen an Methyl-7-/5(S)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent-l-en7heptanoat
und 4-Methyl-4(S)-triäthylsilyloxy-trans-l-oetenyljodid
in den Verfahren des Beispiels 2 verwendete, erhielt man Methyl-7-/3~(S)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentanT-lQ^-heptanoat
und Methyl-7-/3(S)-hydroxy-2ß-(4(R)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-l3C"*heptanöat.
Eine Lösung von 1,26 Teilen 4-Methyl-l-octyn-4(RS)-ol in 10 Volumenteilen Äthylenglykoldimethylather,auf etwa -40°C
gekühlt, wurde tropfenweise mit 4 Volumenteilen 2,5M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt
B098A1/1040
und 4 Teile Trimethyloxoniumhexafluorphosphat wurden zugesetzt.
Das dabei entstehende Reaktionsgemisch wurde bei
Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt, dann mit Äther
verdünnt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man Jj-Methyl-l-octyn-1! (RS)-ol-methy lather erhielt.
Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt, dann mit Äther
verdünnt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man Jj-Methyl-l-octyn-1! (RS)-ol-methy lather erhielt.
Wenn eine äquivalente Menge, an Jj-Methyl-l-octyn-MRS)- olmethyläther
nach den aufeinanderfolgenden Verfahren der
Beispiele 1 und 2 behandelt wurde, erhielt man racemisches Methyl-7-/.5(R)-hydroxy-2ß-(ii(RS)-methpxy-i|-methyl-trans-loctenyl)-5-oxocyclopentan7-loc-heptanoat.
Beispiele 1 und 2 behandelt wurde, erhielt man racemisches Methyl-7-/.5(R)-hydroxy-2ß-(ii(RS)-methpxy-i|-methyl-trans-loctenyl)-5-oxocyclopentan7-loc-heptanoat.
Eine Lösung aus 11,6 Teilen 4(RS)-Triäthylsilyloxy-4-methyltrans-1-octenylborsäure
und kO Volumenteilen Methylenchlorid wurde auf -200C abgekühlt und 6,4 Teile Brom wurden tropfenweise zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde
lang gerührt worden war, wurde eine Lösung aus 2,16 Teilen Natriummethoxid in 20 Volumenteilen Methanol zugesetzt und
das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Man ließ das
Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, verdünnte es dann mit Äther, wusch es mit Wasser, trocknete es über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das Rohprodukt wurde durch Adsorption
an einer Sxlxcagelchromatographxersäule und anschließendem Eluieren mit Hexan gereinigt, wobei man 4(RS)-Triäthylsilyloxy-4-methyl-cis-l-octenylbromid erhielt.
Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, verdünnte es dann mit Äther, wusch es mit Wasser, trocknete es über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das Rohprodukt wurde durch Adsorption
an einer Sxlxcagelchromatographxersäule und anschließendem Eluieren mit Hexan gereinigt, wobei man 4(RS)-Triäthylsilyloxy-4-methyl-cis-l-octenylbromid erhielt.
509841/1040
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an 4(RS)-Triäthylsilyloxy-4-methyl-cis-l-octenylbromid
im Verfahren des Beispiels 2 erhielt man racemisches Methy1-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(Jf(RS)-hydroxy-4-methyl-cis-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-loirheptanoat,
das durch NMR-Peaks bei 60,93, 61,25, 64,03,
85>33 und 65,93 gekennzeichnet war.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an racemischem Methyl-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4-cyclohexylmethyl-4-methyl-4(RS)-hydroxy-trans-1-buteny1)-S-oxocyclopentanT-lCfcr
heptanoat im Verfahren des Beispiels 21 erhielt man racemisches Methy l-7-/2*ß-(4-cyclohexylmethyl-4-methy 1-4(RS)-hydroxy-trans-l-butenyl)-5~oxocyclopent-3-en7-lCt-heptanoat.
Eine Lösung von 3,8 Teilen racemischem Methy1-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentanT-loc-heptanoat
in 100 Volumenteilen Äthanol wurde mit 0,4 Teilen Natriumborhydrid versetzt f und das
dabei entstehende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 10 Minuten lang gerührt, dann mit Äther verdünnt,
nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Erzielung
des Rohproduktes zur Trockne eingeengt. Nach
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Reinigung durch Adaorption an einer Silicagelchromatogrfihiersäule
und anschließender Eluierung mit Äthylacetat erhielt man nacheinander racemisches Methy1-7-/5(R)-hydroxy-2ß-(MRS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5(R)-hydroxycyclopentanT-loc-heptanoat
und racemisches Methyl-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(h(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5(S)-hydroxycyclopentan7-iOC-heptanoat.
Eine Lösung aus 6,06 Teilen Magnesium, 15 Volumenteilen Äther und 0,06 Teilen Mercurichlorid, die bei Raumtemperatur
in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde, wurde mit 0,5 Volumenteilen einer Lösung aus 29,74 Teilen Propargylbromid
und 70 Volumenteilen Äther versetzt. Das dabei entstehende
Gemisch wurde anschließend auf -10 bis -15°C gekühlt und die restliche Propargylbromidlösung wurde langsam binnen
45 Minuten zugesetzt. Nach Beendigung dieser Zugabe wurde
das Rühren etwa 15 Minuten bei -10°C fortgesetzt. Dieses Gemisch wurde dann unter Rühren binnen 45 Minuten bei -3
bis -5°Cmit einem Gemisch aus 22 Teilen 3-Hexyn-2-on und 60 Volumenteilen Benzol versetzt. Am Schluß dieser
Zugabe wurde das Rühren etwa weitere 20 Minuten bei -3 C fortgesetzt und das Reaktionsgemisch vorsichtig in kalte
verdünnte Schwefelsäure gegossen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Äther extrahiert,und die vereinigten Ätherextrakte
wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach
Vakuumdestillation des Rückstands erhielt man 4-Methy1-1,5-octadiyn-4(RS)-ol,
das durch IR-Absorptionsmaxima von etwa 3620, 3330, 2250, 1385, 1355, IO85, 940 und 770 cm"1
gekennzeichnet war.
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Ein Gemisch aus 1,25 Teilen iJ-Methy 1-1,5-octadiyn-4(RS)-ol,
1,5 Teilen Triäthylsilylchlorid, 2,5 Volumenteilen Dimethylformamid und 1 Volumenteil Triäthylamin wurde in
einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur etwa 2k
Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde dann in Benzol gegossen und mit Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt^
und die organische Schicht wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigtem wäßrigen
Kaliumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Adsorption des Rückstands an einer Silicagelchromatographiersäule
und anschließende Eluierung mit Hexan ergab lJ-Methy1-1,5-octadiyn-4(RS)-ol-triäthylsily1-äther.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an JJ-Methyl-1,5-octadiyn-4(RS)-ol-triäthylsilylather
im Verfahren des Beispiels 11 erhielt man 4-Methyl-MRS)-triäthylsilyloxyoct-5-yn-trans-l-enyljodid.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an 4-Methyl-4(RS)-triäthylsilyloxy-oct-5-yn-trans-l-enyljodid
in den Verfahren des Beispiels 12 erhielt man racemisches Methyl-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(1I
(RS) -hydroxy-lJ-methyloct-5-yn-trans-l-enyl)-S-oxocyclopentany-lot-heptanoat.
5 09841/1040
Eine Lösung von 0,15 Teilen racemischem Methy1-7-/3(R)-hydroxy-^-methyloct-S-yn-trans-l-enyD-S-oxocyclopentanT-lo^heptanoat
in einem Gemisch von 8 Volumenteilen Benzol und 0,012 Teilen Chinolin wurde mit 0,006 Teilen eines
5Siigen Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysators versetzt
und das dabei entstehende Gemisch mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur solange geschüttelt
bis ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert worden war. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Piltrat
nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde dann unter Vermindertem Druck entfernt und das dabei entstehende Rohprodukt durch Adsorption
an einer Silicagelchromatographiersäule und anschließender Eluierung mit Äthylacetat gensLnigt, wobei man racemisches
Methy1-7-/5(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-*J-methy1-transl-cis-5-octadienyl)-5~oxocyclopentan7-lciirheptanoat
erhielt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen weiße Feststoffe oder hellbraune öle, die nicht hygroskopisch
und bei Raumtemperatur stabil sind. Sie sind in üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform,
Äthylacetat, Methanol, Äther, Benzol und Aceton löslich und in Hexan und Wasser unlöslich.
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Nachstehend werden typische pharmazeutische Mittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, beschrieben.
Tabletten
Eine erfindungsgemäße Verbin- 0,1
dung (z.B. racemisches Methy1-7-/T(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-l(Xrheptanoat)
Laktose 47,9
Maisstärke 9,0
Polyvinylpyrrolidon 2,4
Magnesiumstearat 0,6
Der Wirkstoff wurde in Isopropylalkohol gelöst und auf Laktose verteilt. Das Geraisch wurde luftgetrocknet und
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 420 u gegeben. Dem Gemisch wurden Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon
zugesetzt, sorgfältig vermischt und durch ein 420 u-Sieb gegeben. Das Gemisch wurde dann mit Isopropylalkohol
granuliert, auf Platten gesprüht und bei 49°C l6 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde
dann gesiebt. Die Granulate wurden sorgfältig mit Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch zu Tabletten verpreßt.
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Kapseln
Bestandteile Menge (mg)/Kapsel
Eine erfindungsgemäße Verbindung 0,1 (z.B. racemisches Methyl-7-
/3 (R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-
4-methyl-trans-l-octenyl)-5-
oxocyclopentanZ-loirheptanoat)
Laktose 72,7
Maisstärke 72,7
Talg 4,5
Der Wirkstoff wurde sorgfältig mit Maisstärke und Laktose vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 420 u gegeben und wieder vermischt. Es wurde Talg zugesetzt und das Gemisch sorgfältig vermischt und in
entsprechende Hartgelatinekapseln per Hand oder Maschine unter Verwendung von 150 mg Füllstoff pro Kapsel gefüllt.
Andere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe zur Verwendung in den vorstehenden Formulierungen sind beispielsweis
Zucker, wie Laktose, Saccharose, Mannit-oder Sorbit; Stärken, wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke;
Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose oder Methy!cellulosej Gelatine; Calciumphosphate,
wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat j Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol;
Stearinsäure; Erdalkaliirietallstearate, wie
Magnesiumstearat; Stearinsäurepflanzenöle, wie Erdnußöl,
BaumwollsamenÖl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl; oberflächenaktive
Stoffe, wie nichtionische, kationische und
5098A1/104C
anionische; Athylenglycolpolymere; ß-Cyclodextrin;
Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel,
Sprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in pharaazeutischen
Formulierungen verwendet werden.
Parenterales Präparat
Bestandteile Menge (mg)/ 5 cm5
Eine erfindungsgemäße Verbindung 0,25 (z.B. racemisches Methyl-7-/5(R)~
hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-
methyl-trans-1-octeny1)-5-oxo-
cyclopentany-lQfcrheptanoat)
Äthanol 0,25
Sesamöl q.s. 5>0
Der Wirkstoff wurde in Äthylalkohol und Sesamöl gelöst, die Lösung filtriert und in Ampullen gefüllt und die
Ampullen versiegelt. Die Ampullen wurden mit Hilfe eines geeigneten Sterilisationsverfahrens sterilisiert.
Andere pharmazeutisch verträglicheTrägerstoffe für ein parenterales Produkt sind beispielsweise Pflanzenöle,
wie Erdnuß-, Mais-, Baumwollsamen- und Sesamöl, Benzylalkohol, Salzlösungen, Phosphatpuffer, Wasser, Äthylenglykolpolymere,
Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Äthylcargonat, Äthyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat
oberflächenaktive Stoffe, wie nichtionische, kationische und anionische Stoffe, Polyalkohole und Äthanol.
509841 /1040
-Join den vorstehend beschriebenen Mitteln liegen die erfindungsgemäßen
Verbindungen in solchen Mengen vor, daß der gewünschte Effekt erzeugt wird. Obgleich 0,1 mg je Dosierungseinheit oft zweckmäßig ist, kann wesentlich mehr oder weniger
Wirkstoff in jede Dosierungseinheit gegebenenfalls eingearbeitet werden. Die tägliche Dosis dieser Verbindungen
hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie von der jeweils zu verwendenden Verbindung, vom Zweck, zu welchem die Verbindung
verabreicht wird, und von der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten.
5 0 98 Λ 1 / 1040
Claims (1)
- Patentansprüche1. 16-Oxidierte Prostansäurederivate der allgemeinen Formel-COORJRyZ-A-C-Y'-R6worin R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, R* einen. Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, R-> ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, R einen Alkyl rest mit 2 bis 4 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 C-Atomen, X einen Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder Alkanoyloxymethylenrest, worin der Alkanoylteil 1 bis 7 C-Atome enthält, V einen Methylen-, Hydroxymethylen- oder Alkanoyloxymethylanrest, worin der Alkanoylteil 1 bis 7 C-Atome enthält, Y einen Äthylen- oder Vinylenrest, Y1 einen Vinylen-, Xthynylenrest oder die GruppierungR
R8- (CVn7 8 worin η eine ganze Zahl von 0 oder 1 und R' und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen sind, Z einen Äthylen-, Vinylen- oder Äthynylenrest, die gestrichelte Linie eine mögliche Doppelbindung und die Wellenlinien die alternative stereochemische CC- oder ß-Konfiguration oder das epimere Gemisch bedeuten.5098A1/10402. Racemisches Methya-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxoeyclopentan7-:fc£-heptanoat.3. Racemisches Methyl-7-/3(S)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-li£-heptanoat.4. Racemisches Methyl-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-lq£-heptanoat.5. Racemisches Methyl-7-/5(R)-hydroxy-2ß-(4(R)-hydroxy-4-methyl-trans-1-octenyl)-5-oxocyc lopentanT'-lq'-heptanoat.6. · Methyl-7-^5(R)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-trans-1-oc tenyl) -5-oxocyc lopentan) -li?[-hept anoat.7. Racemisches Methyl-7-/.3"(S)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-l-octynyD-S-oxocyclopentariZ-lC^-heptanoat.8. Racemisches Methy1-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4tcyclohexylmethyl-4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-butenyl)-5-oxocyclopentan7-1^-heptanoat.9. Racemisches Methyl-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-5(S)-hydroxycyclopentan7-3I^- heptanoat.10. Racemisches Methyl-7-/2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-loctenyl) -5-oxocyclopent-3-en7-liL~heptanoat.11. Racemisches Methyl-7-/2ß-(4-cyclohexylmethyl-4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-butenyl)-5-oxocyclopent-3-en/-lcfcheptanoat.509841 / 10A012. Racemisches Methy1-7-/J(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4}5,5-trimethyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-:lC6-heptanoat.13. Racemisches Methyl-7-/J(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-3 >3>4-trimethyl-trans-l-octenyl)-5-oxocyclopentan7-lct-· heptanoat.14. Racemisches Methyl-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-cis-5-octadienyl)-5-oxocyclopentan7-lQ:- heptanoat.15. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2-Y-(CH2) COOR1 IIworin R1 und Y vorstehende Bedeutung haben und V einen Methylen-, Hydroxymethylen-, Alkanoyloxymethylenrest, worin der Alkanoylteil 1 bis 7 C-Atome enthält, Tetrahydrofuranyloxymethylen-, Tetrahydropyran-2-y!oxymethylene· oder Trialkylsilyloxymethylenrest bedeutet, worin der Alkylteil bis M C-Atome enthält, mit einer organometallischen Verbindung der allgemeinen FormelB098A1 /1040-HO-R2 OR11
M-Z-C-C-Y'-R6 IIIR3 OR'5worin R2, R3, R , B?, Z und Yf vorstehende Bedeutung haben, R'5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, einen Alkanoylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, einen Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder Trialkylsilylrest, worin der Alkylteil 1 bis 4 C-Atome enthaltend M ein aktiver Metallanteil, der ein einzelnes Metallatom oder ein Metallatom sein kann, das weitere Gruppen zum Absättigen der Valenzen enthält, bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppen hydrolysiert. !16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent-l-,en)-heptanoat mit racemischem LithiunWTl-pentynyl) (i}-methyl-4-triäthylsilyloxy-trans-l-octenyl)cuprat7 umsetzt und anschließend zur Entfernung der Schutzgruppen hydrolysiert.17. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-3-hydroxy-5-oxocyclopent-1-enheptanoat mit racemischem Lithium-/Jl-pentynyl) (M-methyl-ii-triäthylsilyloxy-trans-l-octenyDcupratT umsetzt und anschließend zur Entfernung der Triäthylsilylschutzgruppe hydrolysiert.18. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch H, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3(R)~509841 /1040tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent-l-en)heptanoat mit racemischem Lithium-^Tl-pentynyl)(^-methyl-^-triäthylsilyloxy-trans-l-octenyl)cuprat7 umsetzt und anschließend zur Entfernung der Triäthylsilylschutzgruppe hydrolysiert und anschließend chromatographisch trennt.19. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3(R)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent-l-en)-heptanoat mit racemischem Lithium-/Jl-pentynyl)(4-methyl-4-triäthylsilyloxy-trans-l-oetenyl)cuprat7 umsetzt und anschließend zur Entfernung der Triäthylsilylschutzgruppe hydrolysiert und anschließend chromatographi3Ch trennt.20. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3(R)-tetrahydropyran-2-yloxy~5-oxocyclopent-l-en >heptanoat mit racemischem Lithium-/Tl-pentynyl)(4-methy1- ^-triäthylailyloxy-trans-l-octenyDcupratT" umsetzt und anschließend zur Entfernung der Triathylsilylschutzgrappe hydrolysiert und anschließend chramatographisch trennt»21. Verfahren nach Anspruch 15 z»r Herstellung der Verbindung des Anspruchs J9 dadurch gekennzeichnet, daß^ man Meth^l-7-(3(RS)-hydroxy-5-oxocyclopent-l-en)heptanoat mit (4-Hethyl-4~triäthylsilyloxy-l-octynyl)dimethylaluminiUim umsetzt und anschließend zur Entfernung der Triäthylsilylschutzgruppe hydrolysiert.509841/1Q4C22. Verfahren nach Anspruch 15,zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3(R)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent-l-en)-heptanoat mit raceraischem Lithium-/Jl-pentynyl)(4-cyclohexylmethyl-^methyl-^-triäthylsilyloxy-trans-lbutenyl)cuprat7 umsetzt und anschließend hydrolysiert.25. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3(R)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent-l-en)-heptanoat mit racemischem Lithium-/Jl-pentynyl)(4-methylli-triäthylsilyloxy-trans-l-octenyDcupratT" umsetzt und anschließend zur Entfernung der Triäthylsilylschutzgruppe hydrolysiert und danach das dabei erhaltene Produkt reduziert.Zk. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3 (R) -tetrahydrapyran-Z-yloxy-S-axacyclopent-l-en) heptanoat mit raceraischem Lithium-ZTl-pentynyl) (4-methyl-4-triäthylsilyloxy-trans-1 -octenyl) -cuprat7 umsetzt und anschließend hydrolysiert und danach dehydratisiert.25. Verfahren nach Anspruch 15 sur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 11» dadurch gekennzeichnet, daß man Me thyl-7- C 3 (R) - tetrehydropyran-^-yloxy-S-oxocycloperEt-len)heptanoat mit racemischem Lithium-ZTl-pentynyDCil- cyclo-509841/1040hexylmethyl-^-methyl-Jl-triäthylsilyloxy-trans-l-butenyl)-cuprat/ umsetzt und anschließend hydrolysiert undnanach dehydratisiert.26. Verfahren nach Anspruch 15«zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7(R)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent-l-en)-heptanoat mit racemischem Lithium-/Jl-pentynyl) (4,5,5-trimethyl-4-triäthylsilyloxy-trans-l--octenyl)cuprat7 umsetzt und anschließend hydrolysiert.27. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7(3(R)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxocyclopent~l- . en)heptanoat mit racemischem Lithium-/Tl-pentynyl) (3,3**1-trimethyl-Ö-triäthylsilyloxy-trans-l-octenyD-cupratT umsetzt und anschließend hydrolysiert.28. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 1*1, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-7-(3(R)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oxooyclopentl-en)heptanoat mit racemischem Lithium-ZTl-pentynyl) (M-methyl-4-triäthylsilyloxy-oct-5-yn-trans-l-enyl)cuprat7 umsetzt und anschließend hydrolysiert und dann das erhaltene Produkt selektiv hydriert.509841/104C29. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Ansprüche 1 bis30. Veterinärmedizinisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Ansprüche 1 bisFür: G. D. Searle & Co.Skokie, 111./7 V.St.A,Dr .Ή.J.Wolff Rechtsanwalt509841/ 1040
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