NO146200B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 16-oksygenerte prostansyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 16-oksygenerte prostansyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO146200B
NO146200B NO751039A NO751039A NO146200B NO 146200 B NO146200 B NO 146200B NO 751039 A NO751039 A NO 751039A NO 751039 A NO751039 A NO 751039A NO 146200 B NO146200 B NO 146200B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
hydroxy
carbon atoms
parts
trans
Prior art date
Application number
NO751039A
Other languages
English (en)
Other versions
NO751039L (no
NO146200C (no
Inventor
Paul Wadell Collins
Raphael Pappo
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of NO751039L publication Critical patent/NO751039L/no
Publication of NO146200B publication Critical patent/NO146200B/no
Publication of NO146200C publication Critical patent/NO146200C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 16-oksygenerte prostansyrederivater med følgende struktur-formel:
hvor R^, R2 og R 3 er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer; R^ er et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, R,, er hydrogen, et alkylradikal med 1-7 karbonatomer eller et alkanoylradikal med 1-7 karbonatomer; Rg er et alkylradikal med 2-4 karbonatomer eller et cykloalkylradikal med 5-7 karbonatomer; X er karbonyl, hydroksymetylen eller alkanoyloksymetylen, hvor alkanoyIdelen har 1-7 karbonatomer; V er metylen, hydroksymetylen eller alkanoyloksymetylen, hvor alkanoylgruppen har 1-7 karbonatomer; Y er etylen eller vinylen; Y" er vinylen, etynylen eller gruppen
-C-(CH2)n- hvor n er 0 eller 1 og R7 og Rg er hydrogen
v
eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer; Z er etylen, vinylen eller etynylen; og den stiplede linje representerer en eventuelt dobbeltbinding, mens de bølgede linjer representerer a eller [3-stereok jemiske konfigurasjoner eller den epimere blandingen.
Alkylradikaler i forannevnte formel kan illustreres med metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl eller forgrenede isomerer av disse.
Alkanoylradikalene i forannevnte formel kan eksemplifiseres ved formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, kaproyl, heptanoyl og de tilsvarende forgrenede isomerer.
Cykloalkyl-grupper i forannevnte formel kan eksemplifiseres ved cyklopentyl eller cykloheksyl.
Forbindelser med formel I fremstilles ved å omsette en forbindelse med følgende formel: hvor og Y er som definert ovenfor og V er metylen, hydroksymetylen, alkanoyloksymetylen, hvor alkanoylgruppen har 1-7 karbonatomer, tetrahydrofuranyloksymetylen, tetra-hydropyran-2-yloksymetylen eller trialkylsilyloksymetylen, hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, med en organometallisk forbindelse med følgende formel:
hvor R2, R3, R^, Rg, Z og Y' er som definert ovenfor, R^ er hydrogen, et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, et alkanoylradikal med 1-7 karbonatomer, tetrahydrofuranyl, tetra-hydropyran-2-yl eller trialkylsilyl, hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, og M er en aktiv metallgruppe valgt fra kobber, litiumkuprater eller tialkylaluminium fulgt av hydrolyse av de beskyttende grupper når slike er tilstede og, om ønsket, av etterfølgende reduksjon eller dehydratisering, idet dehydratiseringen bare utføres på de forbindelser med formel I hvor X er karbonyl og V er hydroksymetylen.
Spesielt egnede organometalliske reagenser med formel III
er alkenylkobberforbindelser og litiumalkenylkuprater med følgende formler:
henholdsvis hvor R2, R^, R 4 r R^ Rg og Y' er som definert ovenfor. En hensiktsmessig fremgangsmåte for fremstilling av nevnte kupratreagens innbefatter at man omsetter en acetylenisk alkohol med formelen:
hvor R£/ R- 2' R4' R6 og Y er som definert ovenfor, med et trialkylsilylhalogenid, hvorved man får den tilsvarende trialkylsilyleter, adderer diisobutylaluminiumhydrid tvers over den acetyleniske bindingen og får det tilsvarende alkynylaluminiumderivat, omsetter denne sistnevnte forbindelse med jod, hvorved man får 1-alkenyljodidet som kontaktes med kuproacetylid og et litiumalkyl, hvorved man får den ønskede 1itiumkupratreagens. Denne siste fremgangsmåte kan eksemplifiseres ved at man omsetter 4-metyl-l-oktyn-4-ol med trietylsilylklorid, hvorved man får 4-metyl-l-oktyn-4-ol-trietylsilyleter og omsetter denne eter med diisobutylaluminiumhydrid til 4-metyl-4-trietylsilyl-oksy-trans-l-oktenyl-bisdiisobutylaluminium som så kontaktes med jod, hvorved man får 4-metyl-4-trietylsilyloksy-trans-1-oktenyljodid. Dette halogenid omsettes så med n-butyllitium og kupro 1-pentynylid, hvorved man får racemisk litium[(1-pentynyl)(4-metyl-4-trietylsilyloksy-trans-l-oktenyl)kuprat].
Ved å omsette sistnevnte kupratreagenser med forannevnte utgangsforbindelser med formel II, resulterer i at man innfører den oksygenerte alkenylsidekjeden i 2-stillingen i cyklopentanringen. Som et spesifikt eksempel kan man angi at racemisk metyl 7-(3-tetrahydropyran-2-yloksy-5-oksocyklo-pent-l-ene)-heptanoat reageres med racemisk
t litium[(1-pentynyl)(4-metyl-4-trietylilyloksy-trans-l-oktenyl)-kuprat)], hvorved man får racemisk metyl 7-[(3(R)-tetra-hydropyran-2-yloksy)-23-(4-metyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat. Man kan hensiktsmessig fjerne "de beskyttende grupper, nemlig trialkysilyl og tetrahydropyran-2-yl- ved en omsetning med eddiksyre, hvorved man får en 1:1 blanding av racemisk metyl 7- [3 (R) -hydroksy-2|3- (4 (R) -hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat, og racemisk metyl 7-[3(R) -hydroksy-23-(4(S)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat, og disse diastereoisomere forbindelser kan skilles ved væskekromatografisk teknikk.
Ytterligere kobberforbindelser som kan brukes ved fremstilling av forbindelser med formel I er litiumdivinylkuprater og vinylkobberforbindelser av den type som er beskrevet av Kluge et al., J. Amer. Chem. Soc., 94, 7827 (1972), og litiumvinylcyanokuprater av den type som er beskrevet av Gorlier et al., Chem. Comm. 3.88 (1973) og litiumdiorgano-kuprater slik disse er beskrevet av Mandeville et al-,
J. Org. Chem. 39, 400 (1974).
En reaksjon mellom den forannevnte cyklopent-l-en-alkan/ alkensyre- og esterutgangsmaterialer med formel II og en aluminiumalkenylorganometallisk reagens resulterer i de ønskede forbindelser, hvor denoksygenerte funksjon i 3-stillingen i cyklopentanringen er i den epi-stereokjemiske konfigurasjonen. Typisk kan 4-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol om-dannes til den tilsvarende trietylsilyleter ved en omsetning med trietylsilylklorid, og denne eter kan kontaktes med diisobutylaluminiumhydrid, hvorved man får fremstilt aluminium-alkenylreagensen. Denne kan" omsettes med metyl-3-hydroksy-5-oksocyklopent-l-en-heptanoat, hvorved man får racemisk metyl 7- [ (3- (S) -hydroksy-2|3- (4-metyl-4 (RS) -trietylsilyloksy-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoater.
Aluminiumalkynylorganometalliske reagenser med formelen:
hvor Alk er et alkylradikal med fra 1 til 7 karbonatomer og 1*2, R^/ R4, R^ 1 Rg og Y<1> er som definert ovenfor, er spesielt brukbare for fremstilling av de aktuelle alkynylderivater, hvor den oksygenerte funksjon i 3-stillingen i cyklopentanringen er i den epistereokjemiske konfigurasjon. Således kan 4-metyl-l-oktyn-4-(RS)-ol-trietylsilyleter først kontaktes med n-butyllitium og så med dimetylaluminiumklorid, hvorved man får dimetyl-4(RS)-trietylsilyloksy-4-metyl-l-oktynylaluminium og denne omsettes som metyl-3-hydroksy-5-oksocyklopent-l-enheptanoat, hvoretter fjerning av den beskyttende gruppe ved syrebehandling får man racemisk metyl 7-[3-(S)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-l-oktynyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat. ;Mono og/eller di-acylerte derivater med formel I kan hensiktsmessig oppnås ved å omsette de tilsvarende hydroksy-forbindelser med et alkansyreanhydrid eller halogenid, fortrinnsvis i nærvær av en av syreakseptorene, slik som pyridin eller trietylamin. Som et spesifikt eksempel kan man nevne forannevnte racemiske metyl 7-[3(R)-hydroksy-20-(4(S)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat som kan kontaktes med eddiksyreanhydrid og pyridin, hovrved man får racemisk metyl 7-[3(R)-acetoksy-23-(4(S)-acetoksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat. ;Forbindelser med formel I med en cykloalkylgruppe i sub-stituenten i 2-stillingen i cyklopentanringen kan fremstilles ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, hvor man bruker passende cykloalkyl-acetyleniske alkoholer' som utgangsforbindelser. Således kan 4-cykloheksyl-metyl-4-metyl-l-butyn-4(RS)-ol fremstilles ved å omsette metyl-cykloheksylmetyl-keton med 1-propynylmagnesiumbromid og så omdanne denne til trietylsilyleter ved en omsetning med trietylsilylklorid. Kupratreagensen fremstilles fra denne eter ved de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, hvorved man får racemisk litium[(1-pentynyl)-(4-cykloheksylmetyl-4-metyl-4(RS)-tri-etylsilyloksy-trans-l-butenyl)kuprat]. Ved å reagere denne forbindelse med metyl 7- [3 (RS)-tetrahydr.ppyran-2-yloksy-5-oksocyklopent-l-éh]heptanoat, fulgt av en avspaltning av:de beskyttende trietylsilyl og.tetrahydropyran-2-yl-beskyttende ;grupper ved den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor, vil resultere i racemisk metyl '-7-' [3 (R) -hy.droksy-20- (4-cyklo-■heksylmetyl--4 (RS.) rhydrpk'sy-4—metyl-^ra c.yklopentari] - la-heptanoat i '...'■■■",''■. :' >'■■. ; ;Forbindelser méd formel' ;I ^6&'-ii:nn'e;hø'ide£ eh dobbeltbind ing ;v. i. '3.(4) -stillingen i .cyklbpentaririirgBn--kå;h 'i-eVjfe::fremstilles':/*' •; "- ' v. •ved dehydratiseririg. av den tilsvarende;. 3^bydroksyforbihd.eise,.: ;• Typisk kan racemisk metyl 7-[3(R)^hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-i-bkteiryl)-5-oksocykldperitån]-la--heptanoat oppvarmes; m& d- 90% eddiksyre.til'racemisk .metyl-7-[23-(4(RS)-hydroksy-4-metyi-trans-l-okténylj-5-oks6oyklo-pent-3-en]-la-heptanoat.
Optisk aktive forbindelser med formel I. kan fortrinnsvis fremstilles ved å koble optisk aktive 3-6ksygenérte 5-o.kso- . cyklopent-l-en-alkanoater eller 3-oksygenerte 5-oksocyklo-pent-l-en-alkenoater med kobberreagenser avdelt fra ■ acetylen-: iske alkoholer, hvoretter men skyller de diasterepisomere forbindelser ved hjelp av kromatografi. 3-oksygenerte 5-oksocyklopent-l-en-alkanoater og 3-oksygenerte 5-oksocyklo-pent-l-en-alkenoatér kari oppløses "ved en reaksjon med en optisk aktiv aminooksykarboksylsyre hvorved man får de tilsvarende 2-diastereomere oksimer som skilles kromatografisk.
En spalting av oksimgruppen ved syrebehandling gir de indi-viduelle 3(r) og 3(S) stereoisomere forbindelser. Når f.eks. metyl 7-[3-(S)-hydroksy-5-oksocyklopent-l-en]heptanoat og 4-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol brukes som utgangsmateriale i forannevnte fremgangsmåte, får man fremstilt metyl 7-[3(S)-hydroksy-23"(4(S)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-okso-cyklopentan] -la-heptanoat og metyl 7-[ 3 (S)-hydroksy-2|3-
(4(R)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan)-la-heptanoat ved kromatografisk separasjon.
De nye forbindelser med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. ved at de hemmer den sekresjon av mavesafter som stimuleres av forbindelser som histamin og pentagastrin, samtidig som de har den overraskende fordel at de mangler de sterke uønskede bivirkninger man finner
i tilsvarende forbindelser. I tillegg til dette er forbindelsen nemmere for blodplateaggregering og har dessuten virkning mot fertilitet og dessuten bronkodilaterehde egenskaper.
En spesifikk prøve for å påvise mavesaft anti-sekretorisk aktivitet er beskrevet på følgende måte: Voksne hunn-Beagle-hunder som veier 13-20 kg ble operert og fikk innsatt denervatert fundus-heidenhain-poser. Etter en rekonvalesensperiode på minst fire uker etter operasjonen, ble dyrene fastet i ca. 20 timer og så plassert i et Pavlov-stativ og tilsatt intravenøst en saltoppløsning. Sekretene i oppsamlingsposen ble samlet hvert 15. minutt og målt for volum og total syreverdi ved titrering med 0,IN natrium-hydroksydoppløsning til pH 7,0. Etter en 30 minutters basal sekresjon ble hundene tilsatt en saltoppløsning med histamin-dihydroklorid i en dose på 1,0 mg/time. Tilførselen av væske ble holdt på ca. 13 ml/time. Man fikk et stabilt nivå med hensyn til mavesaft-sekresjon etter ca. 1 time etter at histamintilførselen ble startet, og deretter ble prøvefor-bindelsen oppløst i etanolisk iso-osmotisk fosfatbuffer-oppløsning som ble tilført i en enkelt intravenøs injeksjon. Varigheten av antisekresjonseffekten ble bestemt og hvis eventuelle bivirkninger opptrådte, ble også disse angitt. Forbindelsen ble ansett for å være aktiv-hvis man fikk en statistisk signifikant hemning av de sekresjonsmessige parametre som opptrådte etter at man hadde tilført forbindelsen .
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I disse eksempler er mengden gitt i vektdeler hvis intet annet er angitt. Forholdet mellom vekt- og volumdeler er det samme som mellom gram og ml. Infrarøde maksima er angitt i resi-prokecentimetre (cm ) og ble bestemt i det angitte oppløs-ningsmiddel. Kjernemagnetiske resonansspektra ble bestemt på et 60- eller 100-mega Hertz-instrument, idet man brukte tetrametylsilan som indre referanse og er angitt i deler pr. million (6). Spesifikke rotasjonsverdier refererer seg til D-linjen for natrium i det angitte oppløsningsmiddel ved romtemperatur. Med begrepet "racemisk" forstås i denne
•at
forbindelse en racemisk blanding av den angitte forbindelse og dens enantiomer.
Eksempel 1
En blanding bestående av 2;8 deler 4-metyl-l-oktyn-4(RS)-
ol, 3,5 deler trietylsilylklorid, 10 volumdeler dimetylformamid og 3 volumdeler trietylamin ble oppvarmet til koke-punktet under tilbakeløpe i 16 timer, så avkjølt og fortynnet med eter. Den organiske oppløsning ble så vasket suksessivt med fortynnet saltsyre og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. En adsorpsjon av resten på en silisium-dioksydgelkromatografisk kolonne fulgt av en eluering med heksan ga 4-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol-trietylsilyleter, karakterisert ved en kjernemagnetisk' resonansmaksimum ved 6 2,3.
En oppløsning av 1,27 deler 4-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol-trietylsilyleter i 10 volumdeler heksan ble i en nitrogenatmosfære ved ca. 0° tilsatt 4 deler 20% diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer og så oppvarmet til 60° i 2 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen delvis konsentrert, så fortynnet med ca. 5 volumdeler tetrahydrofuran og avkjølt til 0°. Blandingen ble så dråpevis tilsatt en oppløsning bestående av 1,25 deler jod oppløst i 5 volumdeler tetrahydrofuran, Etter av tilsetningen var ferdig, ble blandingen
delt mellom eter og saltsyre. Eterlaget ble separert,
vasket suksessivt med fortynnet vandig natriumsulfitt og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydgelkolonne og så eluert med heksan, noe som ga 4-metyl-4-trietylsilyloksy-trans-l-oktenyljodid. Denne forbindelse er karakterisert ved kjernemagnetisk resonansspektratopper ved 61,15 og 65,95.
Eksempel 2
En oppløsning av 3,7 deler 4-metyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-l-oktenyljodid i 10 volumdeler eter, ble i en nitrogenatmosfære ved -60° tilsatt 4,7 volumdeler 2,14 molar n-butyllitiumoppløsning i heksan. Blandingen ble omrørt i ca. 30 minutter og deretter tilsatte man under omrøring en oppløsning bestående av 4,46 deler kobber 1-pentynylid-bis-heksametylfosfortriamid (fremstilt fra kobber 1-pentynylid og heksametylfosfortriamid) oppløst i 10 volumdeler eter.
Omrøringen ble "fortsatt i 10 minutter og så tilsatte man dråpevis en oppløsning bestående av 1,6 deler metyl 7-(3(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy-5-oksocyklopent-l-en)heptanoat oppløst i 5 volumdeler eter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -60° i ca. 2 timer og så ved ca. -40° i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble så delt mellom eter og fortynnet saltsyre, og eterlaget ble utskilt, vasket med vann, filtrert, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter eteren ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydgelkolonne, idet man brukte 5% etylacetat og benzen som elueringsmidler. Fjerning av oppløsningsmidlet fra eluatet ga racemisk metyl 7-[3(R)-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(4-metyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat.
En oppløsning bestående av 2 deler av sistnevnte forbindelse oppløst i 50 volumdeler av en 3:1:1 eddiksyre:vann:tetrahydrofuran-blanding ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer og så fortynnet med eter. Eteroppløsningen ble vasket flere ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk,
og den resulterende rest ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydgelkolonne idet man brukte 60% etylacetat i heksan som elueringsmiddel. Eluatet ga som en gul olje racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat. Denne forbindelse er karakterisert ved et kjernemagnetisk resonans-spektrum med topper på 60,9 37 61,21 og 64,07.
Den sistnevnte isomere blanding ble skilt ved kromatografi slik at man fikk racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(R)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat og racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4-(S)-hydroksy-4-metyl-trans-1-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat .
Eksempel 3
Ved å bruke en ekvivalent mengde metyl 7-(3(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloksy-5-oksocyklopent-l-en)hept-5-cis-enoat i fremgangsmåten fra eksempel 2, fikk man fremstilt et racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23"(4-(R)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-okso-cyklopentan]-la-hept-5-cis-enoat og racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(S)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-5-cis-enoat.
Eksempel 4
En blanding bestående av 25 deler racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(S)-hydroksy-4-metyl-trans-1-oktenyl)-5-okso-cyklopentan]-la-heptanoat, 10 deler eddiksyreanhydrid og 10 deler pyridin ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer og så helt over i et kaldt overskudd av vandig sitronsyre. Den resulterende vandige blanding ble hensatt ved romtemperatur i 1 time og så ekstrahert flere ganger med eter. De samlede eterekstrakter ble vasket med kaldt vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved adsorpsjon på en silisiumsyre-kromatografisk kolonne, fulgt av eluering med etylacetat i benzen, og dette ga racemisk metyl 7-[3(R)-acetoksy-23-(4(S)-acetoksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat.
Eksempel 5
En oppløsning av 2 deler 4-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol-trietylsilyleter i ca. 10 volumdeler heksan ble ved -30° tilsatt 7 deler 20% diisobutylaluminiumhydrid i toluen, og den resulterende reaksjonsblanding ble hensatt ved romtemperatur i ca. 16 timer og så holdt på ca. 60° i 2 timer, avkjølt til -60°, hvoretter man tilsatte 0,96 deler metyl-3-hydroksy-5-oksocyklopent-l-enheptanoat oppløst i 10 volumdeler eter. Omrøring ved -60° ble fortsatt i 2-3 timer. Reaksjonsblandingen ble så delt mellom eter og IN saltsyre, og eterlaget ble utskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Kromatografiet på en silisiumdioksydgel, fulgt av eluering med 10% etylacetat i benzen ga racemisk. metyl 7- [3 (S)- hydroksy-2|3- (4-metyl-4 (RS)-trietylsilyloksy-trans-1-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat.
Det sistnevnte produkt ble oppløst i en 3:1:1 eddiksyre:vann: tetrahydrofuran-oppløsning og holdt ved romtemperatur i 16 timer, og så ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket flere ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet. Resten ble så kromatografert på en kolonne av silisiumdioksydgel og racemisk metyl 7-[3(S)-hydroksy-20-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat ble gitt.
Eksempel 6
Ved å bruke en ekvivalent mengde 4,5,5-trimetyl-l-oktyn-4(RS)-ol-trietylsilyleter i fremgangsmåten fra eksempel 5, fikk man fremstilt racemisk metyl 7-[3(S)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4,5,5-trimetyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklo-
pentan]-la-heptanoat som har kjernemagnetisk resonanse-
topper på 60,87, 61,2, 63,68 og 65,7.
Eksempel 7
En oppløsning av 0,368 deler racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-2a-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat i ca. 5 volumdeler tetrahydrofuran, avkjølt til
-78°, ble dråpevis tilsatt 3,32 volumdeler 0,9N litium-perhydro-9b-borafenylhydrid-oppløsning i tetrahydrofuran. Oppløsningen ble omrørt i ca.. 20 minutter ved -78° og så tilsatt vann og ble oppvarmet til romtemperatur. Ekstraksjonen med eter ga en organisk oppløsning som ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og man fikk et råprodukt. Rensing av råproduktet ble utført ved kromato-
grafi på silisiumdioksydgel og fulgt av en eluering med etylacetat, og dette ga racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5(S)-hydroksy-cyklopentan]-la-heptanoat som viste kjernemagnetiske resonansetopper ved ca. 60,91, 61,16, 63,67, 63,91 og 64,17.
Eksempel 8
Ved å bruke en ekvivalent mengde tetrahydrofuran-2-yl-7-(3(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy-5-oksocyklopent-l-en)heptanoat i fremgangsmåten fra eksempel 2, fikk man fremstilt racemisk 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(R)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoinsyre og racemisk 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(S)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-okso-cyklopentan] -la-heptanoinsyre.
Eksempel 9
En oppløsning av 2,4 deler 4-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol-trietylsilyleter i ca. 15 volumdeler eter, avkjølt til -40°, ble tilsatt 4,7 volumdeler 2,14 M n-butyllitium i heksan og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 30 minutter, avkjølt til -40°, hvoretter man tilsatte 3,7 deler 25% dimetylaluminiumklorid i heksan.
Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i ca. 30 minutter, tilsatte man dråpevis en oppløsning av 1,2 deler metyl 7-(3(RS)-hydroksy-5-oksocyklopent-l-en)heptanoat i 10 volumdeler eter. Etter omrøring ved romtemperatir i 4-5 timer, ble blandingen delt mellom eter og fortynnet saltsyre. Eterlaget ble utskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i en 3:1:1 oppløsning av eddiksyre:vann:tetrahydrofuran og hensatt ved romtemperatur i ca. 16 timer. Ekstraksjonen med eter gir en organisk oppløsning som ble vasket med vann, så tørket over vannfritt natriumsulfat, fordampet til tørrhet under redusert trykk og adsorbert på en kromatografisk kolonne av en silisiumdioksydgel. Eluering med 30% etylacetat i heksan gir racemisk metyl 7-[3(S)-hydroksy-20-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-l-oktynyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat karakterisert ved kjernemagnetiske resonanstopper ved 60,93, 61,28, 62,8 og63,69.
Eksempel 10
En blanding av 4 3,5 deler magnesium i 125 volumdeler eter
ble tilsatt en del av en oppløsning inneholdende 84 deler metylcykloheksylmetylketon og 71,4 deler propargylbromid i en oppløsning bestående av 60 volumdeler benzen og 180 volumdeler eter. Etter tilsetning av 0,05 deler kvikksølv-klorid for å starte reaksjonen, ble den gjenværende del av reaktantene tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til koking under tilbakeløp i ca. 15 minutter, hensatt til av-kjøling ved romtemperatur og helt forsiktig over i fortynnet kald saltsyre. Den vandige fase ble utskilt, ekstrahert med eter og de samlede eterekstrakter ble vasket suksessivt med vann, en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulf at og fordampet til tørrhet. En vakuumdestillasjon av resten ga 4-cykloheksylmetyl-4-metyl-l-butyn-4(RS)ol.
Ved å bruke en ekvivalent mengde 4-cykloheksylmetyl-4-metyl-l-butyn-4(RS)-ol i fremgangsmåten fra eksempel 1, fikk man fremstilt 4-cykloheksylmetyl-4-metyl-l-butyn-4(RS)-ol-trietylsilyleter.
Ved å bruke en ekvivalent mengde 4-cykloheksylmetyl-4- metyl-l-butyn-4 (RS)-ol-trietylsilyleter i frémgangsmåten fra eksempel 1, fikk man fremstilt 4-cykloheksylmetyl-4-metyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-l-butenyljodid.
Ved å bruke en evkvialent mengde 4-cykloheksylmetyl-4-metyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-l-butenyljodid i fremgangsmåten fra eksempel 2, fikk man fremstilt racemisk metyl 7-[3(R)-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(4-cykloheksylmetyl-4-metyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-l-butenyl)-5-oksocyklo-pentan] -la-heptanoat og racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4-cykloheksylmetyl-4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-butenyl)-5- oksocyklopentan]-la-heptanoat.
Eksempel 11
En oppløsning bestående av 1.del racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat i 50 volumdeler 90% eddiksyre, ble oppvarmet til ca. 6 0° under en nitrogenatmosfære i ca.
18 timer, så avkjølt, fortynnet med eter, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så fordampet til tørrhet, hvorved man fikk racemisk natriumsulfat og så fordampet til tørrhet, hvorved man fikk racemisk metyl 7-[23~
(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopent-3-en]-la-heptanoat, karakterisert ved et ultraviolett absorpsjonsmaksimum ved ca. 217 millimikron med en molekylær ékstingsjonskoeffisient på ca. 9 000.
Eksempel 12
En oppløsning av 1,85 deler 4(RS)-trietylsilyloksy-4-metyl-trans-l-oktenyljodid i 10 volumdeler eter ble avkjølt til
-60° og 2,33 volumdeler av 21,14 m n-butyllitium i heksan ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ca. 30 minutter og så tilsatte man en oppløsning av kobber 1-pentynylid-bis-heksa-jrtetylfosfortriamid (fremstilt av 0,65 deler pentynyl kobber
og 1,63 deler heksametylfosfortriamid) i 5 volumdeler eter. Den resulterende' blanding ble omrørt ved -60° i 10 minutter, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 0,75 deler tetra-hydropyran-2-yl-5-oksocyklopent-l-enheptanoat i 3 volumdeler eter. Denne blanding ble først omrørt ved -60° i 1 time,
så ved -20° i en time og så fortynnet med eter. Eteropp-løsningen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre og vann og så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med en 10:1:1 blanding av aceton:metanol: lN-saltsyre, og ekstraktet ble hensatt ved romtemperatur i ca. 3 timer og så fortynnet med eter og ekstrahert med 5% vandig kaliumkarbonat. Det alkaliske ekstrakt ble vasket med eter, surgjort med fortynnet saltsyre og så ekstrahert med eter. Den resulterende eteroppløsning ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, noe som ga race-
misk 7-[23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoinsyre, som har kjernemagnetiske resonanstopper ved ca. 60,9, 61,13, 65,05 og 65,55.
Eksempel 13
En blanding bestående av 3 deler 4,5,5-trimetyl-l-oktyn-4(RS)-ol, 3,3 deler trietylsilylklorid, 3,4 deler imidazol og 5 volumdeler dimetylformamid ble omrørt under koking ved tilbakeløp i ca. 16 timer, ble så avkjølt og delt mellom vann og eter. Eteroppløsningen ble utskilt, vasket flere ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk, noe som ga 4,5,5-trimetyl-l-oktyn-4(RS)-ol-trietylsilyleter.
En blanding bestående av 2,68 deler 4,5,5-trimetyl-l-oktyn-4(RS)-ol-trietylsilyleter og 2 deler katekolboran ble holdt i en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i ca. 48 timer. Blandingen ble delt mellom vann og heksan-, og heksanlaget ble vasket suksessivt med vandig kaliumkarbonat og vandig kaliumhydroksyd, så ekstrahert flere ganger med en oppløsning bestående av 35 deler kaliumhydroksyd, 25 deler vann og 100 volnmdeler mstannl . Df» sictp fllltal i cVp' plfcomnlor Hl o cl Sft sammen, avkjølt til 0,5 og så surgjort med fortynnet saltsyre. Ekstraksjon av den sure blanding med eter ga en organisk oppløsning som ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk, hvorved man fikk 4,5,5-trimetyl-4(RS)-tri-etylsilyloksy-trans-l-oktenyl-boroninsyre.
Eksempel 14
En oppløsning av 1,5 deler 4,5,5-trimetyl-4(RS)-trietylsilyl-oksy-trans-l-oktenyl-boroninsyre i 15 deler metanol ble tilsatt en oppløsning av 0,45 deler natriumhydroksyd i 5 deler vann. Blandingen ble dråpevis ved 0° tilsatt 1,5 deler jod oppløst i 30 deler metanol. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med eter, vasket suksessivt med 1% vandig natriumsulf itt og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk.
Den resulterende rest ble renset ved adsorpsjon på en kromato-graf isk kolonne av silisiumdioksydgel og så eluert med heksan, noe som ga 4,5,5-trimetyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-1-oktenyljodid.
Eksempel 15
Ved å bruke en ekvivalent mengde 4 , 5,5-trimetyl-4(RS)-trietyl-silyloksy-trans-l-oktenyljodid i fremgangsmåten fra eksempel 2, fikk man fremstilt racemisk metyl 7-[3(R)-tetrahydropyran-2-yloksy-23~(4,5,5-trimetyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-1-oktenyl)-5-okso-cyklopentan]-la-heptanoat.
En avspaltning av trietylsilyloksygruppen ble utført ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 2, og man fikk et råprodukt som ble renset ved. hjelp av kromatografi til racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4,5,5-trimetyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat, karakterisert ved kjernemagnetiske topper ved 60,87, 60,89, 61,2, 65,43 og 65,74, racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23"(4(S)-hydroksy-4,5,5-trimetyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat og racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(R)-hydroksy-4,5,5-trimetyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat.
Eksempel 16
En oppløsning av 6,8 deler 3-metyl-l-butyn i 50 volumdeler eter avkjølt til -40° ble dråpevis tilsatt 46,7 volumdeler 2,14 M n-butyllitium i heksan. Den resulterende oppløs-
ning ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og så
lagret ved denne temperatur i ca. 15 til 30 minutter, igjen avkjølt til -40° og man tilsatte 10,8 deler trimetylsilyl-klorid. Temperaturen ble hevet til romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time og man tilsatte dråpevis 46,7 volumdeler 2,14 M n-butyllitium i heksan. Den resulterende blanding ble oppvarmet til koking under tilbakeløp i ca. 18 timer, så avkjølt til -10° og man tilsatte 8,6 deler 2-heksanon. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i ca. 2 timer og så helt over i en blanding av eter og fortynnet saltsyre. Eterlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og destillert i vakuum, noe som ga (4(RS)-hydroksy-3,3,4-trimetyl-l-oktynyl)-trimetylsilan, karakterisert ved et infrarødt absorpsjonsmaksimum på ca.
2160 cm<_1>.
En blanding av 1 del (4(RS)-hydroksy-3,3,4-trimetyl-l-oktynyl)-trimetylsilan, 1 del kaliumfluorid og 5 volumdeler dimetylformamid ble omrørt kraftig ved romtemperatur i ca. 16 timer og så fortynnet med eter og vann. Eterlaget ble utskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, noe som ga 3,3,4-trimetyl-l-oktyn-4(RS)-ol, som hadde et infra-rødt absorpsjonsmaksimum ved ca. 3320 cm 1.
Ved å bruke en ekvivalent mengde 3,3,4-trimetyl-l-oktyn-4(RS)-ol og fremgangsmåtene fra eksempel 13 og 14, fikk man fremstilt 3,3,4-trimetyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-1-oktenyljodid.
Ved å bruke en ekvivalent mengde 3,3,4-trimetyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-l-oktenyljodid i fremgangsmåten fra hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-3,3,4-trimetyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat.
Eksempel 17
En oppløsning bestående av 0,09 6 deler metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat i 20 volumdeler isopropylalko-hol ble rystet med hydrogen ved romtemperatur og atmosfære-trykk i nærvær av 0,02 deler 5% palladium-på-karbonkataly-sator inntil man fikk absorbert 1 mol ekvivalent hydrogen. Oppløsningen ble så filtrert for å fjerne katalysatoren,
og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Man fikk derved fremstilt racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyloktyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat.
Eksempel 18
En oppløsning bestående av 0,07 deler racemisk 7-[3(R)-hydroksy-23- (4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklo-pentan] -la-heptanoinsyre og 2 volumdeler tetrahydrofuran ble behandlet med 0,15 deler l-isopropyl-3-p-tolyltriazen. Den resulterende blanding ble holdt på 50-60° i ca. 1 time, så avkjølt til romtemperatur, fortynnet med eter, vasket suksessivt med IN saltsyre og en fortynnet kaliumkarbonatoppløsning og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved fordampning under redusert trykk, og resten kromatografert på en kolonne av silisumdioksydgel,
idet man brukte 100% etylacetat som elueringsmiddel, noe som ga racemisk isopropyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hetanoat, karakterisert ved kjernemagnetiske resonanstopper ved 60,93, 61,19, 61,21, 61,27 og 64,07.
Eksempel 19
En blanding besteående av 0,24 deler metyl 3(RS)-hydroksy-5-oksocyklopent-l-en-heptanoat, 0,2 deler 2(S)-aminoksyiso-kaproinsyre og 4 deler metanol ble behandlet med 0,5 deler pyridin. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i ca.
16 timer, så helt over en blanding bestående av 45 deler etylacetat og 20 volumdeler 0,5N saltsyre. Etylacetatlaget ble utskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk og resten ble kromatografert på en kolonne av silisiumdioksydgel, idet man brukte 1% etylacetat i kloro-form som elueringsmiddel, og dette ga suksessivt metyl 3(R)-hydroksy-5-[1-karboksyisoamyl)oksyimino]cyklopent-l-en-heptanoat, smeltepunkt ca. 62-63°, og metyl 3(S)-hydroksy-5-[(1-karboksyisoamyl)-oksyimino]cyklopent-l-enheptanoat.
Hver av de ovennevnte oksimer ble blandet med 1,5 deler ammoniumacetat, 1 del eddiksyre, 10 deler vann, 27 deler tetra-hydrof uran og 3 volumdeler vandig 20% titantrikloridopp-løsning og omrørt ved 60° i ca. 16 timer under en nitrogenatmosfære. Hver blanding ble fortynnet med eter og ekstrahert med vann. Eterlaget ble utskilt, vasket suksessivt med 2% vandig natriumbikarbonat og vann, tørket over fann-fritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga henholdsvis metyl 3(R)-hydroksy-5-oksocyklopent-l-enheptanoat og metyl 3(S)-hydroksy-5-oksocyklopent-l-enheptanoat.
Eksempel 20
Ved å bruke en ekvivalent mengde 4-metyl-l-nonyn-4(RS)-ol
og de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 1 og 2,
fikk man fremstilt racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-nonenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat karakterisert ved kjernemagnetiske resonanstopper ved 60,93, 61,21 og 64,07.
Eksempel 21
Ved å anvende en ekvivalent mengde 4-butyl-l-oktyn-4(RS)-
ol og de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 1 og 2, fikk man fremstilt racemisk metyl 7-t3(R)-hydroksy-23-(4-butyl-4(RS)-hydroksy-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat, karakterisert ved kjernemagnetiske resonanstopper ved 60,93, 63,67 og 64,05.
Eksempel 22
Ved å bruke ekvivalente mengder metyl 7- [3 (S)-tetrahydro-pyran-2-yloksy-5-oksocyklopent-l-en]heptanoat og 4-metyl-4(RS)-trietylsilyloksy-trans-l-oktenyljodid i fremgangsmåter fra eksempel 2, fikk man fremstilt metyl 7-[3(S)-hydroksy-23- (4(S)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat og metyl 7-[3(S)-hydroksy-23-(4(R)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-okso-cyklopentan]-la-heptanoat.
Eksempel 23
En oppløsning av 1,26 deler 4-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol i 10 volumdeler etylenglykoldimetyleter avkjølt til -40°, ble dråpevis tilsatt 4 volumdeler 2,5 M n-butyllitium i heksan. Kjølebadet ble fjernet og man tilsatte 4 deler trimetyloksonium-heksafluorfosfat. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i ca. 1 time, så fortynnet med eter, vasket suksessivt med fortynnet saltsyre og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, noe som ga 4-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol-metyleter.
Eksempel 24
Ved å bruke en ekvivalent mengde 4-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol-metyleter og de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 1
og 2, fikk man fremstilt racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23- (4(RS)-metoksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat.
Eksempel 25
En oppløsning bestående av 11,6 deler 4(RS)-trietylsilyl-oksy-4-metyl-trans-l-oktenylboroninsyre og 40 volumdeler metylenklorid avkjølt til -20°, ble dråpevis tilsatt 6,4
deler brom. Etter at blandingen var omrørt i en time, tilsatte man under omrøring en oppløsning av 2,16 deler natrium-metoksyd i 20 volumdeler metanol iløpet av 1 time. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur for oppvarming, ble så fortynnet med eter, vasket med vann, tørket over vann-
fritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet
under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved adsorpsjon på en kromatografisk kolonne av siliciumdioksydgel, og produktet ble eluert med heksan, noe som ga 4(RS)-trietylsilyl-oksy-4-metyl-cis-l-oktenylbromid.
Eksempel 26
Ved å bruke en ekvivalent mengde 4(RS)-trietylsilyloksy-4-metyl-cis-l-oktenylbromid i fremgangsmåten fra eksempel 2, fikk man fremstilt et racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-cis-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat, karakterisert ved kjernemagnetiske resonanstopper ved 60,93, 61,25, 64,03, 65,33 og 65,93.
Eksempel 2 7
Ved å bruke en ekvivalent mengde racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4-cykloheksylmetyl-4-metyl-4(RS)-hydroksy-trans-l-butenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat i fremgangsmåten fra eksempel 21, fikk man fremstilt racemisk metyl 7-[2&-(4-cykloheksylmetyl-4-metyl-4(RS)-hydroksy-trans-l-butenyl)-5-oksocyklopent-3-en]-la-heptanoat.
Eksempel 28
En oppløsning av 3,8 deler racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23- (4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopen-tan] -la-heptanoat i 100 volumdeler etanol, ble tilsatt 0,4 deler natriumborhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 10 minutter, så fortynnet med eter, vasket suksessivt med fortynnet saltsyre og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert til tørrhet, hvorved man fikk et råprodukt. Rensing ved adsorpsjon på en kromatografisk kolonne av silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat ga suksessivt racemisk metyl 7-[3(R)-hyd-roksy-23- (4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5(R)-hydroksycyklopentan]-la-heptanoat og racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5(S)-hydroksycyklopentan]-la-heptanoat.
Eksempel 29
En oppløsning bestående av 6,06 deler magnesium, 15 volumdeler eter og 0,06 deler kvikksølvklorid, ble omrørt ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære og ble så tilsatt 0,5 volumdeler av en oppløsning bestående av 29,74 deler propargylbromid og 70 volumdeler eter. Blandingen ble avkjølt til -10° til -15°, og den gjenværende del av propargyl-bromidoppløsningen ble langsomt tilsatt iløpet av 45 minutter. Omrøringen ble fortsatt ved -10° i ca. 15 minutter. Blandingen ble så under omrøring iløpet av 4 5 minutter og temp-eraturer fra -3 til -5°, tilsatt en blanding bestående av 22 deler 3-heksyn-2-on og 60 volumdeler benzen. Omrøring ble så fortsatt i ca. 20 minutter ved -3°, hvoretter blandingen ble forsiktig helt over i kald fortynnet svovelsyre.
Den vandige fase ble utskilt, ekstrahert med eter, og de samlede eterekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Vakuumdestillasjon av resten ga 4-metyl-l,5-oktadiyn-4(RS)-ol, karakterisert ved infrarøde absorpsjonsmaksima ved ca.
3620, 3330, 2550, 1385, 1355, 1085, 940 og 770 cm"<1>.
En blanding bestående av 1,25 deler 4-metyl-l,5-oktadiyn-4(RS)-ol, 1,5 deler trietylsilylklorid, 2,5 volumdeler dimetylformamid og 1 del trietylamin ble omrørt i en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i ca. 24 timer. Blandingen ble så helt over i benzen og fortynnet med vann. Lagene ble skilt, og det organiske lag ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, vann og en mettet vandig kaliumbikarbonatoppløs-ning, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter opp-' løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Absorpsjon av resten på en kromatografisk kolonne av silisiumdioksydgel fulgt av en eluering med heksan ga 4-metyl-l,5-oktadiyn-4(RS)-ol-trietylsilyleter.
Eksempel 30
Ved å bruke en ekvivalent mengde 4-metyl-l,5-oktadiyn-4(RS)-ol-trietylsilyleter i fremgangsmåten fra eksempel 1, fikk man fremstilt 4-metyl-4(RS)-trietylsilyloksy-okt-5-yn-trans-1-enyljodid.
Eksempel 31
Ved å bruke en ekvivalent mengde 4-metyl-4(RS)-trietylsilyl-oksy-okt-5-yn-trans-l-enyljodid i fremgangsmåten fra eksempel 12, fikk man fremstilt racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-20-(4(RS)-hydroksy-4-metylokt.-5-yn-trans-l-enyl)-5-oksocyklbpentan]-la-heptanoat. ,.
Eksempel 32
En oppløsning av 0,15 deler racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy--20-(4(RS)-hydroksy-4-metyiokt-5-yn-tråhs-l-enyl)-5-okso-cyklopentan )-larheptan.oat i en blanding av 8 vPlumdélér benzen og 0, 01.2 deler kinolin ble, tilsatt 0-, 006 deler 5.%'.. ^al.ladium-på-bariumsuifat-kåtalysatpr, pg 'den.- resulterende : blanding -ble rystet med hydrogen ved atmosfærisk trykk og romtemperatur tii 1 mol' ekvivalent hydrogen var absorbert.. Katalysatoren ble så fjernet ved filtrering, og filtratet vaskes suksessivt-med fortynnet saltsyre og- vann, og deretter ble det tørket over. vannfritt natriumsulf at.. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk pg. det resulterende råprodukt ble renset ved adsorpsjon på én kromatografisk kolonne av silisiumdioksydgel, hvoretter produktet ble el-uert med etylacetat. Dette ga en racemisk-metyl 7-[ 3 (R)-hydroksy-23-(.4 (RS)-hydroksy-4-metyl-trans-l-cis-5-oktadienyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat.
Farmakologiske forsøk
Ved et forsøk for å påvise gastrisk antisekretorisk aktivitet ble følgende representative forbindelser "for; foreliggende oppfinnelse testet: racemisk metyl-7-[3(R)-hydroksy-23-(4(S)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat, som i det følgende benevnes SC-30152; og
racemisk metyl-7-[3(R)-hydroksy-23-(4(RS)-hydroksy-4-metyl-trans-1-oktenyl)-5-oksocykkopentan]-la-hept-5-cis-enoat,
som i det følgende benevnes SC-30071; og
dessuten testet man også en forbindelse ifølge fransk patent nr. 2.180.099 som er representativ for den kjente teknikk, nemlig racemisk metyl-7-[3(R)-hydroksy-23-(3(S)-hydroksy-3-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-5-enoat,
som i det følgende benevnes SC-29878.
Forsøket ble utført på følgende måte.
Det ble benyttet voksne beagelhunder av hunnkjønn (4,5-7,0 kg), som ble preparert med enkle gastriske fistler (GF). Hundene ble trenet slik at de sto rolig i Pavlov-staller og de var ved bevissthet under alle undersøkelser. Operasjonen ble utført 6 måneder før undersøkelsene startet og dyrene ble ikke benyttet mer enn en gang pr. uke. Forsøkene ble inn-ledet ved at hundene fikk faste i 18 timer. Om morgenen ved et forsøk ble hundene anbragt i Pavlov-staller og infusert intravenøst med 0,15 M natriumkloridoppløsning. Gastriske sekresjoner ble oppsamlet med 15 minutters inter-vall og volumet målt til nærmeste 0,1 ml. Etter 15-30 minutter basal sekresjon ble hundene infusert med histamin ved den submaksimale dosen på 1,0 mg/time. Denne dose ble valgt fra på forhånd bestemte dose-responskurver slik at den representerte 75-100% maksimal stimulering ved denne serie hunder. Infusjonens volum ble holdt ved 6,5 ml/time.' Om-kring 1 time etter histamininfusjon ble det oppnådd et ufor-andrelig nivå av gastrisk sekresjon. Forbindelsene ble deretter administrert intragastrikalt direkte inn i mage-
sekken gjennom en spesielt konstruert doseringsplugg og kanylen ble stengt i 30 minutter for å tillate tilstrekkelig kontakt med mageslimhinnen. Ved slutten av de 30 minutter ble opp-samlingene av magesaft gjenopptatt med de nevnte inter-valler.
De gastriske sekresjonsprøvene ble målt med hensyn til total surhetsgrad ved titrering med 0,1 N natriumhydroksyd til pH 7,0.
Resultater
Intragastrisk administrasjon av SC-30152 ga signifikant inhibering ved dosene 3 og 10 ug/kg. Ved 0,1 ug/kg ble det bare oppnådd marginell sekretorisk inhibering (tabell 1).
Intragastrisk administrasjon av SC-30071 ga signifikant sekretorisk inhibering ved dosene 10 og 30 pg/kg.
Intragastrisk administrasjon av SC-29878 ga også doseavhengig inhibering av gastrisk sekresjon. Den omtrentlige virkningsgrad til de testede forbindelsene fremgår av tabell 1.
Det er velkjent at diarré er en vanlig bivirkning som er forbundet med terapeutisk administrasjon av prostaglandiner. Den diarréfremkallende virkning til de ovennevnte forbindelsene ble bestemt ved følgende forsøk.
Alle forbindelsene ble oppløst til en forrådsoppløsning
(1 mg/cm<3>) i absolutt etanol og lagret ved -10°C når de
ikke ble benyttet. Egnede fortynnelser av forrådsoppløsningen ble foretatt med anvendelse av en iso-osmotisk fosfatbuffer slik at den sluttlige alkoholkonsentrasjonen ikke oversteg 20%.
Voksne Charles River-rotter av hannkjønn som veide 210-
230 g ble anbragt i hvert sitt bur og fikk faste i 24 timer før forsøket. Dyrene (N=6-12) ble gitt oral administrasjon av logaritimisk graderte doser av forbindelsen. Umiddel-bart etter administrasjonen ble dyrene tilbakeført til sine bur og bestemmelse av eventuell diarré ble foretatt 5 timer etter den orale administrasjon. ED^g-verdiene ble beregnet under anvendelse av Berksons logistiske metode. Tabell 2 angir terapeutisk indeks (ED^Q-diarré hos rotter/ ED^Q-inhibering av gastrisk sekresjon hos hunder) for de testede forbindelsene. Som det fremgår av tabell 2 er terapeutisk indeks (TI) for SC-29878 ekvivalent med verdien 4,0. I motsetning til dette oppviste SC-30152 og SC-30071 (representative forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse) en betydelig høyere TI-verdi.
På grunn av de oppnådde resultater ved de ovenfor beskrevne forsøk er det tydelig at forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har bedre eller like god gastrisk antisekretorisk virkningsgrad med betydelig lavere diarré-potens.
Tabell 2
Sammenlignende oral gastrisk antisekretorisk effekt og diarréeffekt hos E-prostaglandinanaloger

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med følgende formel: ^hvor R^, R2 og R3 er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, R^ er et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, R^ er hydrogen, et alkylradikal med 1-7 karbonatomer eller et alkanoylradikal med 1-7 karbonatomer, Rg er et alkylradikal med 2-4 karbonatomer, eller et cykloalkylradikal med 5-7 karbonatomer, X er karbonyl, hydroksymetylen eller alkanoyloksymetylen, hvor alkanoylgruppen har 1-7 karbonatomer, V er metylen, hydroksymetylen eller alkanoyloksymetylen, hvor alkanoylgruppen har 1-7 karbonatomer, Y er etylen eller vinylen, Y' er vinylen, etynylen eller gruppen hvor n er 0 eller 1, R7 og Rg er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, Z er etylen, vinylen eller etynylen, og hvor den stiplede linje indikerer en eventuell dobbeltbinding, mens de bølgede linjer representerer a eller 3 stereokjemiske konfigurasjoner eller den epimere blanding, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med følgende formel: hvor og Y er som definert ovenfor og V er metylen, hydroksymetylen, alkanoyloksymetylen, hvor alkanoylgruppen har 1-7 karbonatomer, tetrahydrofuranyloksymetylen, tetra-hydropyran-2-yloksymetylen eller trialkylsilyloksymetylen hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, med en organometallisk forbindelse med følgende formel: hvor R2, Rg/ R4, Rg, Z og Y' er som definert ovenfor, R^ er hydrogen, et alkylradikal med 1-7 karbonatomer, en alkanoylradikal med 1-7 karbonatomer, tetrahydrofuranyl, tetra-hydropyran-2-yl eller trialkylsilyl, hvor alkyl-gruppen har 1-4 karbonatomer, og M er en aktiv metallgruppe valgt fra kobber, litiumkuprater eller dialkylaluminium fulgt av hydrolyse av de beskyttende grupper når slike er tilstede og, om ønsket, av etterfølgende reduksjon eller dehydratisering, idet dehydratiseringen bare utføres på de forbindelser med formel I hvor X er karbonyl og V er hydroksymetylen.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av racemisk metyl 7-[3(R)-hydroksy-23-(4(S)-hydroksy-4-metyl-trans-l-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-heptanoat, karakterisert ved at man omsetter metyl 7-[3(R)-tetrahydropyran-2-yloksy-5-oksocyklopent-l-en]-heptanoat med racemisk litium[(1-pentynyl)(4-metyl-4-tri-etylsilyloksy-trans-l-oktenyl)kuprat] fulgt av hydrolyse for å beskytte den trietylsilylbeskyttende gruppe, hvoretter man utfører en kromatografisk separasjon.
NO751039A 1974-03-26 1975-03-25 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 16-oksygenerte prostansyrederivater NO146200C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/454,913 US3965143A (en) 1974-03-26 1974-03-26 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO751039L NO751039L (no) 1975-09-29
NO146200B true NO146200B (no) 1982-05-10
NO146200C NO146200C (no) 1982-08-18

Family

ID=23806587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO751039A NO146200C (no) 1974-03-26 1975-03-25 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 16-oksygenerte prostansyrederivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3965143A (no)
JP (1) JPS5855142B2 (no)
AR (1) AR207355A1 (no)
AT (1) AT351684B (no)
BE (1) BE827127A (no)
CA (1) CA1040197A (no)
CH (1) CH613443A5 (no)
DE (1) DE2513212C2 (no)
DK (1) DK128075A (no)
EG (1) EG12063A (no)
ES (1) ES436043A1 (no)
FI (1) FI63747C (no)
FR (1) FR2274289A1 (no)
GB (1) GB1492426A (no)
HU (1) HU174973B (no)
IE (1) IE41328B1 (no)
IL (1) IL46919A (no)
NL (2) NL183294B (no)
NO (1) NO146200C (no)
OA (1) OA04910A (no)
PH (1) PH16276A (no)
PL (1) PL100838B1 (no)
SE (1) SE420199B (no)
YU (1) YU39735B (no)
ZA (1) ZA751391B (no)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4143051A (en) * 1972-07-13 1979-03-06 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4293704A (en) * 1975-09-25 1981-10-06 American Cyanamid Company Novel 2-substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ones, 2-substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ols, and various 2-substituted-cyclopentenones
US4107441A (en) * 1973-06-15 1978-08-15 American Cyanamid Company Novel 16 hydroxy 15-deoxy-5-cis-prostenoic acids and esters
US4060691A (en) * 1974-03-26 1977-11-29 G. D. Searle & Co. 7-{3-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(lower alkyl)-trans-1-octen-1-yl]-5-oxocyclopent-1-yl}heptanoic acids and esters
US4192950A (en) * 1976-07-19 1980-03-11 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids and congeners
US4328358A (en) * 1976-07-19 1982-05-04 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids and congeners
US4191699A (en) * 1976-07-19 1980-03-04 American Cyanamid Company Various- 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethynyl and 16-ethynylsubstituted prostaglandins
US4061670A (en) * 1976-07-19 1977-12-06 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl and cyclopropyl substituted prostanoic acids and congeners
US4190596A (en) * 1976-07-19 1980-02-26 American Cyanamid Company Various 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethynyl and 16-ethynylsubstituted prostaglandins
US4730065A (en) * 1976-07-19 1988-03-08 American Cyanamid Company 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids and congeners
US4429148A (en) 1976-07-19 1984-01-31 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids and congeners
AU3437478A (en) * 1977-03-30 1979-09-27 American Cyanamid Co Prostanoic acids and congeners
US4281153A (en) * 1977-08-01 1981-07-28 American Cyanamid 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids and congeners
GB2006186A (en) * 1977-08-29 1979-05-02 American Cyanamid Co 15-Deoxy-16-substituted prostanoic acids
GB2009162A (en) * 1977-12-05 1979-06-13 American Cyanamid Co Prostanoic acids and congeners
AU529836B2 (en) * 1977-12-05 1983-06-23 American Cyanamid Company Prostaglandin analog
US4742080A (en) * 1978-02-23 1988-05-03 Miles Laboratories, Inc. Therapeutic method for producing bronchodilation by administration of 15-deoxy-16-hydroxy prostaglandin esters
US4132738A (en) * 1978-02-23 1979-01-02 Miles Laboratories, Inc. Preparation of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins
US4833157A (en) * 1978-02-23 1989-05-23 Miles Inc. Methods of inhibitng gastric secretion with prostaglandin derivatives
US4239899A (en) * 1979-09-13 1980-12-16 American Cyanamid Company Various 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethynyl and 16-ethynylsubstituted prostaglandins
US4322543A (en) * 1979-11-28 1982-03-30 G. D. Searle & Co. 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives
US4271314A (en) * 1979-11-28 1981-06-02 G. D. Searle & Co. 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives
US4288632A (en) * 1980-04-03 1981-09-08 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-11,16-dihydroxy-prosten-1-ol derivatives
US4289910A (en) * 1980-04-03 1981-09-15 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-prosten-1-ol derivatives
US4288629A (en) * 1980-04-03 1981-09-08 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4291174A (en) * 1980-04-03 1981-09-22 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-15-hydroxy-prosten-1-ol derivatives
US4288630A (en) * 1980-04-03 1981-09-08 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-11,15-dihydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4288633A (en) * 1980-04-03 1981-09-08 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4310700A (en) * 1980-04-03 1982-01-12 American Cyanamid Company 1-Hydroxylmethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4291175A (en) * 1980-04-03 1981-09-22 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4301146A (en) * 1980-07-29 1981-11-17 G. D. Searle & Co. Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives
US4399290A (en) * 1980-09-22 1983-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Optically active tert-alkyl 7-(2-oxo-5-carbonyloxypyrrolidinyl)heptanoates
US4459310A (en) * 1983-06-27 1984-07-10 G.D. Searle & Co. Method for cholesterol lowering
US4754059A (en) * 1984-11-07 1988-06-28 G. D. Searle & Co. Omega cycloalkyl prostaglandins
US4499296A (en) * 1983-11-14 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Omega cycloalkyl prostaglandins
US4847293A (en) * 1985-11-25 1989-07-11 G. D. Searle & Co. Tetraenyl prostaglandins
US4820728A (en) * 1985-11-25 1989-04-11 G. D. Searle & Co. Tetraenyl prostaglandins
US4683328A (en) * 1985-11-25 1987-07-28 G. D. Searle & Co. Tetraenyl prostaglandins
US4785124A (en) * 1987-06-08 1988-11-15 G. D. Searle & Co. Process for preparing higher order cuprate complexes
US5011958A (en) * 1987-06-08 1991-04-30 G. D. Searle & Co. Process for preparing higher order cuprate complexes
US4777275A (en) * 1987-06-09 1988-10-11 G. D. Searle & Co. Process of preparing higher order cuprate complexes
US5055604A (en) * 1990-04-17 1991-10-08 G. D. Searle & Co. Process for preparing prostaglandin analogs using organozirconium compounds
US5252763A (en) * 1990-04-17 1993-10-12 G. D. Searle & Co. Process for preparing prostaglandin analogs
WO1991016896A1 (en) * 1990-05-03 1991-11-14 G.D. Searle & Co. Pharmaceutical composition for use in treating pain
US5232704A (en) * 1990-12-19 1993-08-03 G. D. Searle & Co. Sustained release, bilayer buoyant dosage form
US5157052A (en) * 1990-12-27 1992-10-20 Monsanto Company Method for inhibiting ige production
US5218139A (en) * 1990-12-27 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Method for inhibiting IgE production
US5324746A (en) * 1993-02-12 1994-06-28 Mckee Rex N Method of treating damaged mucosal and epithelial tissues with misoprostol
EP0807634B1 (en) * 1996-05-17 2003-04-09 TORCAN CHEMICAL Ltd Misoprostol, process for its preparation using an organometallic cuprate complex
US5684177A (en) * 1996-05-17 1997-11-04 Torcan Chemical Ltd. Misoprostol
WO1997045114A1 (en) * 1996-05-30 1997-12-04 Lysis Corporation The treatment of vascular disease with prostaglandins via a sustained-release dermal patch
US5994399A (en) * 1997-03-27 1999-11-30 Mckee; Rex N. Method of regenerating collagen-containing tissues with misoprostol
US6030959A (en) * 1997-04-04 2000-02-29 Monsanto Company Gastro-specific prodrugs
US6103765A (en) * 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
JP2001509480A (ja) 1997-07-09 2001-07-24 アンドロソリューションズ，インク． 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物
EP0896823B1 (en) * 1997-07-15 2002-09-25 Development Center For Biotechnology Improved stabilization of Misoprostol
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20060128810A1 (en) * 2002-10-10 2006-06-15 Kyoto University Remedies for allergic diseases
EP1563846B1 (en) 2002-10-10 2012-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Endogenous repair factor production promoters
EP2422814A1 (en) 2003-07-25 2012-02-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
US7241746B2 (en) * 2003-08-06 2007-07-10 Regena Therapeutics, Lc Method and composition for treating periodontal disease
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
WO2007146795A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation for parenteral administration
ES2733998T3 (es) 2012-10-29 2019-12-03 Cardio Incorporated Agente terapéutico específico de enfermedad pulmonar
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
HU231185B1 (hu) 2017-07-11 2021-07-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására
CN108753898A (zh) * 2018-04-09 2018-11-06 深圳市祥根生物科技有限公司 一种米索前列醇酸的制备方法及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3812172A (en) * 1970-05-04 1974-05-21 Upjohn Co 15-methyl and 15-ethyl dihydro-pge1
ZA72646B (en) * 1971-03-11 1973-09-26 Upjohn Co Prostaglandin analogs
CA1045131A (en) * 1972-07-24 1978-12-26 Middleton B. Floyd (Jr.) Derivatives of 9-hydroxy-13-trans-prostenoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
DK128075A (no) 1975-09-27
NL930058I2 (nl) 1994-02-16
NO751039L (no) 1975-09-29
IL46919A0 (en) 1975-05-22
SE7503431L (no) 1975-09-29
ZA751391B (en) 1976-10-27
JPS50135059A (no) 1975-10-25
AT351684B (de) 1979-08-10
DE2513212C2 (de) 1986-03-27
AU7947175A (en) 1976-09-30
AR207355A1 (es) 1976-09-30
CA1040197A (en) 1978-10-10
EG12063A (en) 1978-09-30
IE41328L (en) 1975-09-26
NL183294B (nl) 1988-04-18
ES436043A1 (es) 1977-01-16
IE41328B1 (en) 1979-12-05
GB1492426A (en) 1977-11-16
OA04910A (fr) 1980-10-31
ATA227375A (de) 1979-01-15
FR2274289A1 (fr) 1976-01-09
PH16276A (en) 1983-08-26
PL100838B1 (pl) 1978-11-30
SE420199B (sv) 1981-09-21
NL7503553A (nl) 1975-09-30
JPS5855142B2 (ja) 1983-12-08
CH613443A5 (no) 1979-09-28
YU73575A (en) 1982-02-28
NO146200C (no) 1982-08-18
NL930058I1 (nl) 1993-09-01
HU174973B (hu) 1980-04-28
DE2513212A1 (de) 1975-10-09
US3965143A (en) 1976-06-22
FI750899A (no) 1975-09-27
FR2274289B1 (no) 1979-06-29
YU39735B (en) 1985-04-30
FI63747C (fi) 1983-08-10
FI63747B (fi) 1983-04-29
BE827127A (fr) 1975-09-25
IL46919A (en) 1979-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO146200B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 16-oksygenerte prostansyrederivater
EP0142158B1 (en) Omega-cycloalkyl prostaglandins
US4529812A (en) 3-Oxaprostaglandins
US4578505A (en) Allenic prostanoic acid derivatives
US4363817A (en) Enol acylate analogs of E1 and E2 prostaglandins
EP0224208B1 (en) Tetraenyl prostaglandins
US4855324A (en) Furyl, phenylene, and thienyl leukotriene B4 analogues
US4820728A (en) Tetraenyl prostaglandins
US4536592A (en) 2-Substituted prostaglandins
US4087621A (en) 7-{3-Hydroxy-2β-[4-hydroxy-4-(lower alkyl)-trans-1-octen-1-yl]-5-oxocyclopent-1α-yl}hept-5-cis-enoic acids and related compounds
EP0061197B1 (en) Alpha chain dienic prostanoic acid derivatives
US4863961A (en) Tetraenyl prostaglandins
DK166501B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5alfa-reduktaseinhiberende 4-diazo-3-on-steroidderivater
US4060691A (en) 7-{3-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(lower alkyl)-trans-1-octen-1-yl]-5-oxocyclopent-1-yl}heptanoic acids and esters
US4151187A (en) Intermediates for prostaglandin synthesis
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
US4617411A (en) 3-oxaprostaglandins
US4847293A (en) Tetraenyl prostaglandins
US4754059A (en) Omega cycloalkyl prostaglandins
IE41470B1 (en) (3 -hydroxy-2 -(substituted 1-alkenyl)-5-oxo-1 -cyclopentyl)heptanoic acids
EP0050849A1 (en) 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives
KR800000715B1 (ko) 16-산소화 프로스탄산 유도체의 제법
US4066663A (en) 6,11-Dihydrodibenzo-[b. e.]-thiepin-11-one-3-aldehyde and 3-acetal derivatives
US4713477A (en) Omega cycloalkyl prostaglandins
CA1249294A (en) Intermediates for 3-oxaprostaglandins