FI63747B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 6-positionen oxiderade prostansyraderivat - Google Patents

Description

lUSftrH rBl m KUULUTUSjULKAISU

WA lJ UTLÄGG N I NGSSKRI FT 6 o 7 4 7 • g\jS (45) r ·····* · ^ T ^ (51) Kv.ik.Wci.3 C 07 C 177/00 SUOM I — FI N LAN D (21) Pn«»ttlh»kemu» —Ptt«nc*M6kiiln| 750899 (22) H*k«ml«ptlvl-xAmBknln|adag 25.03-75 * * (23) Alkupllvt—Glklfhatadac 25.03.75 (41) Tullut |ulklMk>l — WMt offuntllg 27.09.75

Patent· och ragiatarstyvalMn v ’ Amekan utlagd oeh utl^krtfun pubimrad 29.0U. 83 (32)(33)(31) Pyr^utty atuoikuu* —Begird prloriut 26.03.7^ USA(US) U51+913 (71) G. D. Searle & Co., P.0. Box 5110, Chicago, Illinois 60680, USA(US) (72) Paul Waddell Collins, Deerfield, Illinois, Raphael Pappo, Skokie,

Illinois, USA(US) . (7M 0y Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien, l6-asemassa hapetettujen prostaanihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara, i l6-positionen oxiderade prostansyraderivat Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien, 16-asemassa hapetettujen prostaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 3-COOR1

ί R~ R. T

\ ,2 I4 1 V yWz-C - C-y-R.

I I 6 R3 or5 jossa R^, R2 ja R^ ovat vety tai 1 - 7 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, R^ on 1 - 7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R^ on vety tai 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkanoyyliryhmä, R on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 5-7 hiiliatomia si- 2 63747 sältävä sykloalkyyliryhmä, X on karbonyyli tai hydroksimetyleeni, V on metyleeni, hydroksimetyleeni tai alkanoyylioksimetyleeni, jonka alkanoyyliosassa on 1 - 7 hiiliatomia, Y ja Z ovat etyleeni tai viny-leeni, Y' on vinyleeni, etynyleeni tai ryhmä I7 f(CH2>n· R8 jossa n on kokonaisluku 0 tai 1 , ja ja Rg ovat vety tai 1 - 7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja katkoviiva on valinnainen kak-soissidos, ja joilla yhdisteillä on Oi- tai /i-konfiguraatio tai ne ovat epimeeriseoksen muodossa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että annetaan kaavan Q

AvSx^^ch2-y-(ch2) 3-coor1 \ 11 v·^ mukaisen yhdisteen, jossa kaavassa R^ ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja V on metyleeni, hydroksimetyleeni, alkanoyylioksimetyleeni, jonka alkanoyyliosassa on 1 - 7 hiiliatomia, tetrahydrofuranyyli-oksimetyleeni, tetrahydropyran-2-yylioksimetyleeni tai trialkyylisi-lyylioksimetyleeni, jonka alkyylioksassa on 1 - 4 hiiliatomia, reagoida kaavan R_ | 2 | 4

M-Z-C - C-Y'-R, III

I I 6 *3 0R,5 mukaisen organometalliyhdisteen kanssa, jossa kaavassa R2, R^, R^, R.., Z ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä, R' on vety, 1-7 hiili-o d atomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-7 hiiliatomia sisältävä alkanoyy-liryhmä, tetrahydrofuranyyliryhmä, tetrahydropyran-2-yyliryhmä tai trialkyylisilyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 1 - 4 hiiliatomia, ja M on aktiivinen metalliosa, jona on kupari, litiumkupraatti tai di-alkyylialumiini, jonka jälkeen mahdollisesti läsnä olevat suojaryh-mät hydrolysoidaan ja haluttaessa pelkistetään tai dehydratoidaan.

3 63747 jolloin dehydratointivaihe suoritetaan vain siinä tapauksessa, että kaavassa I X on karbonyyliryhmä ja V on hydroksimetyleeniryhmä.

Erittäin sopivia kaavan III mukaisia organometallireagensse-ja ovat kaavan R_ R* 12 (4

Cu-CH=CH-C - C-Y'-R- IV

I I 6 R3 0R,5 ja r ?4 \ - +

|/CH3 (CH2) 2C=C-^Cu/-CH=CH-C - C-Y'-R67> Li V

R3 Ar,5 mukaiset alkenyylikupariyhdisteet ja litiumalkenyylikupraatit, joissa kaavoissa R-, R_, R., R_, R, ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä. So-έ 3 4 3 o pivassa menetelmässä kupraattireagenssin valmistamiseksi annetaan kaavan R0 R.

I2 14

HsC-C - C-Y1-Rg VI

r3 OH

mukaisen asetyleenisen alkoholin, jossa kaavassa R2/ R3, R^, R ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida trialkyylisilyylihalogenidin kanssa vastaavan trialkyylisilyylieetterin saamiseksi, additioidaan di-isobutyylialumiinihydridi asetyleenisen sidoksen poikki vastaavan alkenyylialumiinijohdannaisen valmistamiseksi, annetaan jälkimmäisen aineen reagoida jodin kanssa 1-alkenyylijodidin saamiseksi, jonka annetaan joutua kosketukseen kupari (I)asetylidin ja litiumalkyylin kanssa, jolloin saadaan haluttu litiumkupraattireagenssi. Jälkimmäisten menetelmien esimerkkeinä ovat 4-metyyli-1-oktyn-4-olin ja trietyyli-silyylikloridin reaktio, jolloin saadaan 4-metyyli-1-oktyn-4-olitri-etyylisilyylieetteri, tämän eetterin ja di-isobutyylialumiinihydridin reaktio, jolloin saadaan 4-metyyli-4-trietyylisilyylioksi-trans-1-oktenyyli-bis-di-isobutyylialumiini, jonka annetaan joutua kosketukseen jodin kanssa 4-metyyli-4-trietyylisilyylioksi-trans-1-oktenyyli- 63747 jodidin muodostamiseksi. Sitten tämän halogenidin annetaan reagoida n-butyylilitiumin ja kupari(I)-1-pentynylidin kanssa, jolloin saadaan raseeminen litium-/!1-pentynyyli)-4-metyyli-4-trietyylisilyyli-oksi-trans-1-oktenyyli)-kupraatti7- Jälkimmäisen kupraattireagenssin ja yllä mainittujen kaavan II mukaisten lähtöaineitten reaktio johtaa hapetetun alkenyylisivu-ketjun liittämiseen 2-asemassa syklopentaanirenkaaseen. Edullisesti annetaan raseemisen metyyli-7-(3-tetrahydropyran-2-yylioksi-5-okso-syklopent-1-eeni)-heptanoaatin reagoida raseemisen litium-/( 1-pentyy-li)-(4-metyyli-4-trietyylisilyylioksi-trans-1-oktenyyli)-kupraatiq7 kanssa, jolloin saadaan raseeminen metyyli-7-/3(R)-(tetrahydropyran- 2-yylioksi) -2/3 - (4-metyyli-4 (RS) -trietyylidilyylioksi-trans-1 -oktenyyli) -5-oksosyklopentaani7~i d-heptanoaatti. Sopivimmin trialkyylisi-lyyli- ja tetrahydropyran-2-yylisuojaryhmät poistetaan antamalla reagoida etikkahapon kanssa, jolloin saadaan suhteessa 1:1 seos, jossa on raseemista metyyli-7-/3 (R)-hydroksi-2/3 -(4(R)-hydroksi-4-metyyli-trans-1-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7-1 °t-heptanoaattia ja raseemista metyyli-7-/3 (R)-hydroksi-2/3-(4-(S)-hydroksi-4-metyyli-trans- 1-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7~1 ^-heptanoaattia. Nämä diastereo-isomeerit erotetaan nestekromatografisesti. Käsiteltävänä olevien yhdisteiden valmistuksessa muita sopivia kuparireagensseja ovat litium-divinyylikupraatit ja vinyylikupariyhdisteet, joita ovat kuvanneet Kluge et ai., J. Am. Chem. Soc., 94, 7827 (1972), litiumvinyylisyoano-kupraatit, joita ovat kuvanneet Gorlier et ai., Chem. Comm., 3, 88 (1973) ja litiumdiorganokupraatit, joita ovat kuvanneet Mandeville et ai., J. Org. Chem., 39, 400 (1974).

Kaavan II mukaisten yllä mainittujen syklopent-1-eenialkaani-happo/alkeenihappo- ja esterilähtöaineiden ja alumiinialkenyyliorga-nometallireagenssin reaktio johtaa käsiteltävänä oleviin yhdisteisiin, joissa syklopentaanirenkaan 3-asemassa oleva happipitoinen funktio on stereokemiallisena epi-konfiguraationa. Esim. 4-metyyli-1-oktyn-4(RS)-oli muutetaan vastaavaksi trietyylisilyylieetteriksi antamalla reagoida trietyylisilyylikloridin kanssa ja tämän eetterin annetaan joutua kosketukseen di-isobutyylialumiinihydridin kanssa alumiinialkenyy-lireagenssin muodostamiseksi. Tämä jälkimmäinen reagenssi saa reagoida metyyli-3-hydroksi-5-oksosyklopent-1-eeniheptanoaatin kanssa, jolloin saadaan raseemisia metyyli-7-/3-(S)-hydroksi-2/3-(4-metyyli-

II

63747 4(RS)“trietyylisilyylioksi-trans-1-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-1 QJ-heptanoaatteja.

Kaavan _ h ?4

Al(Alk)„/-c=c-c - c-y'-r,7 VII

2 II,6 R3 or-5 mukaiset organometalliset alumiinialkenyylireagenssit, jossa kaavassa Alk on 1 - 7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R3· R^· R'_, R* ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä, ovat erityisen arvokkai-O o ta valmistettaessa käsiteltävänä olevia alkenyylijohdannaisia, joissa syklopentaanirenkaan 3-asemassa oleva hapetettu funktio on stereo-kemiallisena epi-konfiguraationa. Niinpä annetaan 4-metyyli-1-oktyn-4(RS)-olitrietyylisilyylieetterien joutua kosketukseen n-butyylili-tiumin ja sitten dimetyylialumiinikloridin kanssa, jolloin saadaan dimetyyli-4(RS)-trietyylisilyylioksi-4-metyyli-1-oktynyylialumiini, joka saa reagoida metyyli-3-hydroksi-5-oksosyklopent-1-eeniheptano-aatin kanssa, jolloin suojaryhmien happokäsittelyllä poistamisen jälkeen saadaan raseeminen metyyli-7-/3(S)-hydroksi-2/ä -(4(RS)-hydroksi- 4-metyyli-1-oktynyyli)-5-oksosyklopentaani7~1 O^-heptanoaatti.

Uudet mono- ja/tai diasyloidut johdannaiset valmistetaan sopi-vimmin antamalla vastaavien hydroksiyhdisteiden reagoida alkaanihap-poanhydridin tai -halogenidin kanssa mieluiten sopivan happoaksepto-rin, esim. pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Edullisesti annetaan yllä mainitun raseeraisen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2/^-(4(S)-hydroksi-4-metyyli-trans-1-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7-1 Ot-hepta-noaatin joutua kosketukseen etikkahappoanhydridin ja pyridiinin kanssa, jolloin saadaan raseeminen metyyli-7-/3(R)-asetoksi-2/β-(4(S)-asetoksi-4-metyyli-trans-1-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7~1 Qf-hepta-noaatti.

Käsiteltävänä olevat yhdisteet, joille on ominaista sykloalkyy-liryhmä syklopentaanirenkaan 2-asemassa olevassa substituentissa, valmistetaan yllä kuvattujen menetelmien avulla, joissa lähtöaineina käytetään sopivia asetyleenisiä sykloalkyylialkoholeja. Niinpä 4-sykloheksyylimetyyli-4-metyyli-1-butyn-4(RS)-oli saadaan antamalla metyylisykloheksyylimetyyliketonin reagoida 1-propynyylimagnesiumbro-midin kanssa ja muutetaan trietyylisilyylieetteriksi antamalla rea- 63747 goida trietyylisilyylikloridin kanssa. Kupraattireagenssi valmistetaan tästä eetteristä yllä kuvattujen menetelmien avulla, jolloin saadaan raseeminen litium-/( 1-pentynynyyli)-4-sykloheksyylimetyyli- 4-metyyli-4(RS)-trietyylisilyylioksi-trans-1-butenyyli)-kupraattij7. Tämän reagenssin ja metyyli-7-/3(RS)-tetrahydropyran-2-yylioksi-5-oksosyklopent-1-eeni7-heptanoaatin reaktio, jota seuraava trietyyli-silyyli- tetrahydropyran-2-yyli-suojaryhmien pilkkoaminen yllä kuvatun menetelmän avulla johtaa raseemiseen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2/3-(4-sykloheksyylimetyyli-4(RS)-hydroksi-4-metyyli-trans-1-butenyyli) -5-oksosyklopentaani/-1 Ot -heptanoaattiin.

Uudet yhdisteet, joissa syklopentaanirenkaan 3(4)-asemassa on kaksoissidos, valmistetaan helposti dehydratoimalla vastaavia 3-hydr-oksiyhdisteitä. Tyypillisesti kuumennetaan raseemista metyyli-7-/3 (R)-hydroksi-2/3-(4(RS)-hydroksi-4-metyyli-trans-oktenyyli)-5-oksosyklo-pentaani7-1^ -heptanoaattia ja 90-% etikkahappoa raseemiseksi metyy-li-7-/2/?> - (4- (RS) -hydroksi-4-metyyli-trans-1 -oktenyyli) -5-oksosyklo-pent-3-eeni/-1 O1-heptanoaatiksi.

Optisesti aktiiviset yhdisteet valmistetaan ensisijaisesti kytkemällä optisesti aktiiviset, 3-hapetetut 5-oksosyklopent-1-eeni-alkanoaatit tai 3-hapetetut 5-oksosyklopent-1-eenialkenoaatit ja ase-tyleenisista alkoholeista muodostunut kuparireagenssi, jonka jälkeen diastereoisomeerit erotetaan kromatografisesti. 3-hapetetut 5-okso-syklopent-1-eenialkanoaatit ja 3-hapetetut 5-oksosyklopent-1-eenialkenoaatit erotetaan antamalla reagoida optisesti aktiivisen amiini-oksikarbonihapon kanssa 2-diastereomeeristen oksiimien saamiseksi, jotka erotetaan kromatografisesti. Pilkkoamalla oksiimiosa happokä-sittelyllä saadaan yksilölliset 3(R)- ja 3(S)-stereoisomeerit. Niinpä käytettäessä yllä kuvatuissa menetelmissä lähtöaineena esim. metyyli-7-/3 (S)-hydroksi-5-oksosyklopent-1-eeni7~heptanoaattia ja 4-metyyli- 1-oktyn-5 (RS) -olia valmistetaan metyyli-7-/3-(S) -hydroksi-2,/3- (4 (S) — hydroksi-4-metyyli-trans-1-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7~1Q-hep-tanoaatti ja metyyli-7-/3(S)-hydroksi-2/3-(4(R)-hydroksi-4-metyyli-trans-1-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7~1 C*-heptanoaatti erottamalla kromatografisesti.

Uusilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joista esimerkkinä on niiden 63747 kyky estää mahanesteen eritystä, jonka ovat aiheuttaneet eritystä edistävät aineet, esim. kistamiini ja pentagastriini samalla kun niillä on yllättävänä lisäetuna sukulaisaineiden voimakkaiden sivuvaikutusten puuttuminen. Lisäksi nämä yhdisteet estävät verihiutaleiden kokkaroitumisen ja niillä on hedelmöitymistä estäviä ja keuhkoputkia laajentavia ominaisuuksia.

Mahanerityksen estovaikutus osoitettiin seuraavan erikoisana-lyysin avulla: Täysikasvuisia naarasajokoiria, paino 13 - 20 kg, preparoitiin poistamalla hermosto Heidenhain-pussien alaosasta. Vähintään neliviik-koisen leikkauksen jälkeisen palautusajan kuluttua eläimet saivat paastota n. 20 tuntia; kiinnitettiin sitten Pavlov-talleihin ja niiden suoniin ruiskutettiin suolaliuosta. Pussieritys kerättiin joka 15. minuutti ja määritettiin tilavuus ja kokonaishappamuus titraamal-la 0,1-n natriumhydroksidilla pH-arvoon 7,0. 30 minuutin peruserityk-sen jälkeen koiriin ruiskutettiin 1,0 mg/h histamiinihydrokloridia suolaliuoksena. Diffuusiotilavuus pidettiin n. 13 ml/h. Mahanerityksen vakiotaso saavutettiin n. tunti histamiiniruiskutuksen aloittamisesta, jonka jälkeen etanolipitoiseen, iso-osmoottiseen fosfaattipus-kuriliuokseen liuotettu koeyhdiste annettiin yhtenä ruiskeena suoneen. Määritettiin erityksen estovaikutus ja mahdolliset sivuvaikutukset. Yhdiste määritellään aktiiviseksi, jos yhdistekäsittelyn jälkeen eri-tyssuureiden esto on statistisesti merkitsevä.

Taulukossa I on verrattu kuuden prostaglandiiniyhdisteen vatsahaavaa parantavia ominaisuuksia. Tutkitut yhdisteet olivat SC-29333 {käsillä olevan hakemuksen esimerkin 2 mukainen yhdiste) sekä SC-26432, SC-26921 ja SC-27170 (kaikki kolme saksalaisessa patenttihakemuksessa 2 337 581 esitettyjä yhdisteitä) ja SC-27344 sekä SC-27564 (saksalaisessa patenttihakemuksessa 2 315 312 esitettyjä yhdisteitä) . Tutkimusmenetelmänä käytettiin 19 tunnin Shay-rottakoetta (6a5). Taulukosta ilmenee, että käsillä olevassa hakemuksessa esitetyllä yhdisteellä (SC-29333) oli erinomaiset haavoja parantavat ominaisuudet 0,03 - 0,10 mg/kg:n annoksilla. SC-26432, SC-26921 ja SC-27170 olivat puolestaan täysin inaktiivisia 12,5 mg/kg:n annoksilla (annostusmuoto i.g.). SC-27344 ja SC-27564 osoittivat haavoja parantavaa aktiivisuutta 5,0 ja 25,0 mg/kg:n annoksilla. Täten SC-29333 on noin 150 kertaa tehokkaampi kuin SC-27344 ja noin 250 kertaa tehokkaampi kuin SC-27564.

63747 8

Taulukko 1

Kuuden prostaglandiiniyhdisteen vatsahaavaa parantava aktiivisuus 19 tunnin Shay-rottakoe (1)

Yhdisteen numero, rakenne Annos Haavoja parantava (2) ja alkuperä mg/kg, i.g. vaikutus SC-29333 - Collins 0,01 26 9 (3) 0,03 61 1 ' \ CH3 0,10 83(3)

OH OH

SC-26432 - Collins O °'5 1 icH=CH-(CH2)3CH3 2f5 18 \ I 12,5 28 V^Nch2)6cooh o SC-26921 - Collins 9 (CHJ^COOCH. 0,5 21 IL ^ C | 12,5 1 XCH=CH- (CH_) cCH_ OH Ή 253 SC-27170 - Collins X^^<CH2)6COOCH3 0,5 10 \ I 12,5 30 ^\^^*ch=ch-(ch2) 5ch3

OH^ H

II

9

Taulukko 1 (jatkuu) 63747

Yhdisteen numero, rakenne Annos Haavoja parantava (2) ja alkuperä mg/kg, i.g. vaikutus

SC-27344 - Collins O

II ^(CH_) cCOOCH.

26 J 2,5 44,9 5,0 58,7 1 2

OH H OH

SC-27564 - Collins 2 (CH2)6COOCH3 0,5 35 yW' 12,5 24 25,0 722

HCT 'h OH

(1)

Kuhunkin ryhmään kuului 6 rottaa.

Mahalaukun ei-erittävässä osassa esiintyvät haavat luokiteltiin koon mukaan seuraaviin mielivaltaisiin ryhmiin: <2 mm, 2 - 4 mm ja >8 mm. Kuhunkin ryhmään kuuluvat haavat laskettiin. Kullekin rotalle annettiin pistemäärä (7), joka oli neljään mainittuun ryhmään kuuluvien haavojen lukumäärien logaritmien painotettu keskiarvo. Kaava, joka havaittiin diskriminanttifunktioanalyysin avulla parhaiten soveltuvaksi, oli: Z = 20,00 log (N^l) + 0,22 log (N2 + 1) + 46,76 (N.j + 1) + 6,11 log (N^+1), jossa ovat haavojen lukumäärät kussakin koko- ryhmässä.

2 ^ Haavojen pistemäärä Z erosi merkittävästi vertailunäytteiden tuloksista (p <0,05).

10 63747

Mainituista kuudesta yhdisteestä ainoastaan yhdistettä SC-27170 on tutkittu Heidenhainin pussi-koirakokeella 30 ja 100 jug/kg:n annoksilla i.v., jolloin se havaittiin inaktiiviseksi (BRR 7410030). Sitä vastoin SC-29333 osoitti huomattavaa mahaneri-tystä vähentävää aktiivisuutta 0,3 -1,0 pg/kg:n annoksilla i.v. (Dajani, E. Z., Driskill, D. R., Bianchi, R. G., Collins, P. W.,

Pappo, R., SC-29333: A Potentinhibitor of canine gastric secretion,

Am. J. Dig. Dis. 21 (1976) 1049 - 1057).

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä. Näissä esi' merkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja ainemäärät paino-osina, mikäli tilavuusosia ei ole ilmoitettu. Paino-osien ja tilavuusosien suhde on sama kuin grammalla ja millilitralla. IR- -1 maksimit on ilmoitettu käänteissenttimetreinä (cm ) ja ne on määritetty ilmoitetuissa liuottimissa. NMR-spektrit määritettiin 60 tai 100 MHz laitteella käyttäen sisäisenä standardina tetrametyylisilaa-nia. Arvot on ilmoitettu miljoonasosina (6) . Ominaiskiertokyky on verrattu natriumin D-viivaan ilmoitetussa liuottimessa huoneen lämpötilassa. Tässä keksinnössä tarkoitetaan sanonnalla "raseeminen" käytettynä esimerkeissä stereokemiallisesti ilmaistun yhdistenimen yhteydessä ilmoitetun yhdisteen ja sen enantiomeerien raseemista seosta.

Esimerkki 1

Liuokseen, jossa typpikehässä oli 3,7 osaa 4-metyyli-4-(RS)-trietyylisilyylioksi-trans-1-oktenyylijodidia 10 tilavuusosassa eetteriä lisättiin -60°C:ssa 4,7 tilavuusosaa 2,14-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Tätä seosta sekoitettiin n. 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 4,46 osaa kupari-1-pentyn-ylidi-bis-heksametyylifosforitriamidia (valmistettu kupari-1-pentyn-ylidistä ja heksametyylifosforitriamidista) 10 tilavuusosassa eetteriä. Sekoitusta jatkettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 1,6 osaa metyyli-7-(3(RS)-tetrahydropyran- 2-yylioksi-5-oksosyklopent-1-eeni)-heptanoaattia 5 tilavuusosassa eetteriä. Tätä reaktioseosta sekoitettiin n. 2 tuntia n. -60°C:ssa ja sitten tunti n. -40°C:ssa. Reaktioseos uutettiin eetterin ja laimean kloorivetyhapon seoksella, eetterikerros eristettiin, pestiin vedellä, suodatettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin Λ 11 63747 poistettiin tislaamalla vakuumissa. Saatua jäännöstä puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikölonnissa ja eluoimalla 5-% etyyliasetaatilla ja bentseenillä. Kun liuotin oli poistettu eluaatista saatiin raseeminen metyyli-7-/3-(R)-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2/3-(4-metyyli-4(RS)-trietyylisilyylioksi-trans-1-oktenyyli)-5-oksosyklo-pentaani7~1CX-heptanoaatti. NMR-huiput: £ 0/93 ja 4,07.

Liuosta, jossa oli 2 osaa jälkimmäistä yhdistettä 50 tilavuus-osassa seosta, joka muodostui suhteessa 3:1:1 etikkahaposta, vedestä ja tetrahydrofuraanista, seisotettiin n. 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja laimennettiin sitten eetterillä. Eetteriliuosta pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatua seosta puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikölonnissa ja eluoimalla 60-% etyyliasetaatilla heksaanissa. Tästä eluaatista saatiin keltaisena öljynä raseeminen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2/Ä-(4(RS)-hydroksi-4-metyyli-trans-1-oktenyyli) -5-oksosyklopentaani7-1 CX-heptanoaatti. NMR-huiput: 6= 0,93, 1,21 ja 4,07.

Lähtöaineen valmistus

Kuumennettiin 16 tuntia palautuslämpötilassa seosta, jossa oli 2,8 osaa 4-metyyli-1-oktyn-4(RS)-Olia, 3,5 osaa trietyylisilyyliklo-ridia, 10 tilavuusosaa dimetyyliformamidia ja 3 tilavuusosaa trietyy-liamiinia, jäähdytettiin sitten ja laimennettiin eetterillä. Sitten orgaanista liuosta pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin vakuumissa. Adsorboimalla jäännös silikageelikromatografiako-lonnissa ja eluoimalla heksaanilla saadaan 4-metyyli-1-oktyn-4(RS)-olitrietyylisilyylieetteri, jolla on NMR-huippu arvolla S = 2,3.

Liuokseen, jossa oli 1,27 osaa 4-metyyli-1 -oktyn-4 (RS) -oli-tri-etyylisilyylieetteriä 10 tilavuusosassa heksaania lisättiin typpike-hässä n. 0°C:ssa 4 osaa 20-% di-isobutyylialumiinihydridiliuosta tolu-eenissa. Saatua reaktioseosta seisotettiin huoneen lämpötilassa n. 16 tuntia ja lämmitettiin sitten 2 tuntia n. 60°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuosta konsentroitiin osittain, laimennettiin n. 5 tilavuus-osalla tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin n. 0°C:een. Tähän seokseen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 1,25 osaa jodia 5 tilavuusosassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seos uutettiin eetterin ja kloorivetyhapon seoksella. Eetterikerros eristettiin, pestiin peräkkäin natriumsulfiitin laimealla vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin !2 63747 vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin vakuumis. sa. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa ja eluoimalla heksaanilla, jolloin saatiin 4-metyyli-4-tri-etyylisilyylioksi-trans-l-oktenyylijodidi. Tämän yhdisteen NMR-spektrihuiput ovat cf= 1,15 ja S = 5,95.

Esimerkki 2

Liuokseen, jossa typpikehässä oli 3,7 osaa 4-metyyli-4(RS)-trietyylisilyylioksi-trans-l-oktenyylijodidia 10 tilavuusosassa eetteriä lisättiin -60°C:ssa 4,7 tilavuusosaa 2,14-m n-butyylili-tiumin heksaaniliuosta. Tätä seosta sekoitettiin n. 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 4,46 osaa kupa-ri-l-pentynylidi-bis-heksametyylifosforitriamidia (valmistettu ku-pari-l-pentynylidista ja heksametyylifosforitriamidista) 10 tilavuusosassa eetteriä. Sekoitusta jatkettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 1,6 osaa metyyli-7-(3(RS)-tetrahydropyran-2-yylioksi-5-oksosyklopent-l-eeni)-heptanoaattia 5 tilavuusosassa eetteriä. Tätä reaktioseosta sekoitettiin n. kaksi tuntia n. -60°C:ssa ja sitten tunti n. -40°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin jakaantua eetteriin ja laimeaan kloorivetyhappoon, eet-terikerros eristettiin, pestiin vedellä, suodatettiin, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Saatua jäänöstä puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa ja eluoimalla 5 %:lla etyyliasetaatilla ja bentseenillä. Kun liuotin oli poistettu eluaatista saatiin raseemi-nen metyyli-7-/3 (R) - (tetrahydropyran-2-yylioksi) -2 p> - (4-metyyli-4(RS)-trietyylisilyylioksi-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7~ 1«^ -heptanoaatti.

Liuosta, jossa oli 2 osaa jälkimmäistä yhdistettä 50 tilavuus-osassa seosta, joka muodostui suhteessa 3:1:1 etikkahaposta, vedestä ja tetrahydrofuraanista, seisotettiin n. 16 tuntia huoneenlämpötilassa ja laimennettiin sitten eetterillä. Eetteriliuosta pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatua seosta puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa ja eluoimalla 60 %:lla etyyliasetaatilla heksaanissa. Tästä eluaatista saatiin keltaisena öljynä raseeminen metyyli-?-/^ (R) -hydroksi-2 /3-(4 (RS) -hydroksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7-1 -heptanoaatti. Tämän yhdisteen NMR-spektrihuiput ovat oT= 0,93, = 1,21 ja cT = 4,07.

13 63747 Jälkimmäinen isomeeriseos erotetaan kromatografoimalla, jolloin saadaan raseeminen metyyli-7-T~3 (R)-hydroksi-2/3 - (4 (R)-hyd-roksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-l°( -heptano-aatti ja raseeminen metyyli-7-/3 (R)-hydroksi-2/3 - (4 (S)-hydroksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7~l°l -heptanoaatti.

Esimerkki 3 Käytettäessä esimerkin 2 menetelmässä ekvivalentti määrä metyyli-7-(3(RS)-tetrahydropyran-2-yylioksi-5-oksosyklopent-l-eeni)-hept-5-cis-enoaattia saatiin raseeminen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2p> -(4(R)-hydroksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaa-ni/-l -hept-5-cis-enoaatti ja raseeminen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2 ft - (4 (S) -hydroksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli) -5-oksosyklopentaa-ni/-l o( -hept-5-cis-enoaatti.

Esimerkki 4

Seosta, jossa oli 25 osaa raseemista metyyli-7-/3(R)-hydrok-si-2 p-(4(S)-hydroksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklo-pentaani7-lo( -heptanoaattia, 10 osaa etikkahappoanhydridiä ja 10 osaa pyridiiniä seisotettiin n. 16 tuntia huoneenlämpötilassa ja kaadettiin sitten varovasti sitruunahappovesiliuoksen kylmään ylimäärään. Saatua vesiseosta seisotettiin n. tunti huoneenlämpötilassa ja uutettiin sitten useita kertoja eetterillä. Eetteriuuteita pestiin kylmällä vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Saatua jäänöstä puhdistettiin adsorboimalla piihappokromatografiakolonnissa ja eluoimalla etyyliasetaatilla bentseenissä, jolloin saatiin raseeminen metyyli-7-/3(R)-asetoksi-2 ft -(4(S)-asetoksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7~ 1 -heptanoaatti.

Esimerkki 5

Liuokseen, jossa oli 2 osaa 4-metyyli-l-oktyn-4(RS)-olitri-etyylisilyylieetteriä n. 10 tilavuusosassa heksaania lisättiin -30°C:ssa 7 osaa 20 %:sta di-isobutyyliamuniinihydridin tolueeni-liuosta ja saatua reaktioseosta seisotettiin n. 16 tuntia huoneenlämpötilassa, lämmitettiin sitten kaksi tuntia n. 60°C:ssa, jäähdytettiin -60°C:een ja lisättiin 0,96 osaa metyyli-3-hydroksi-5-ok-sosyklopent-l-eeni-heptanoaattia 10 tilavuusosassa eetteriä. Sekoitusta jatkettiin -60°C:ssa 2-3 tuntia. Sitten reaktioseoksen annettiin jakaantua eetteriiin ja 1-n kloorivetyhappoon ja eetterikerros eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin vakuumissa. Kromatografoimalla sili-kageelikolonnissa ja eluoimalla 10 %:lla etyyliasetaatilla bentsee- 14 63747 nissä saatiin raseeminen metyyli-7-/3(S)-hydroksi-2/5-(4-metyyli-4(RS)-trietyy lisilyy lioksi-trans-l-oktenyyli) -5-oksosyklopentaani/-1 oi -heptanoaatti.

Jälkimmäinen tuote liuotettiin etikkahappo-vesi-tetrahydro-furaaniliuokseen suhteessa 3:1:1 ja seisotettiin n. 16 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten reaktioseosta uutettiin eetterillä. Eetterikerrosta pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin. Jäännös kroma-tografioitiin silikageelikolonnissa, jolloin saatiin raseeminen me tyyli-7-/3( S )-hydroksi-2 /i-ik (RS )-hydroksi-4-metyy1i-trans-l-oktenyyli )-5-oksosyklopentaaniJ7--heptanoaatti.

Esimerkki 6 Käytettäessä esimerkin 5 menetelmässä ekvivalenttimäärä **,5,5-t rime tyy 1 i-l-oktyn-4 (RS )-ol i trie tyyli s ilyy li eetteriä saatiin raseeminen me tyy li-7-/3( S )-hydroksi-2 /*> -(4(RS )-hydroksi-4 , 5 > 5-tri-metyyli-trans-l-oktenyy li )-5-oksosyklopentaani/-löt -heptanoaatti, jonka NMR-spektrihuiput ovat / = 0,87,/= 1,2, ef s 3,68 ja = 5,7.

Esimerkki 7

Liuokseen, jossa oli 0,368 osaa raseemista metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2/ί-(4(RS)-hydroksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli)-5-okso-syklopentaanij-l# -heptanoaattia n. 5 tilavuusosassa -78°C:een jäähdytettyä tetrahydrofuraania lisättiin tiputtaen 3,32 tilavuus-osaa 0,9-n litiumperhydro-9h-boorifenyylihydridin tetrahydrofuraani-liuosta. Liuosta sekoitettiin n. 20 minuuttia -78°C:ssa, kaadettiin sitten veteen ja sai lämmetä huoneenlämpötilaan. Uutettaessa eetterillä saatiin orgaaninen liuos, jota pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, liuotin poistettiin vakuu-missa ja saatiin epäpuhdas tuote. Tämä epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaa-tilla, jolloin saatiin raseeminen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2/3 -(4(RS)-hydroksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli)-5(S)-hydroksisyklopen-taani/-loc -heptanoaatti, jonka NMR-spektrihuiput olivat 6=0,91, J= 1.16, /= 3,67, ci= 3,91 ja ci= 4,17.

Esimerkki 8 Käytettäessä esimerkin 2 menetelmässä ekvivalenttimäärä tet-rahydropyran-2-yyli-7-(3(RS)-tetrahydropyran-2-yylioksi-S-oksosyklo-pent-l-eeni )-heptanoaattia saatiin raseeminen 7-/5(R)-hydroksi-2/?-(4(R)-hydroksi-4-metyy1i-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/ -1 oi -heptaanihappo ja raseeminen 7-/3(R)-hydroksi-2/?-(4(S)-hydroksi- 4-metyy1i-trans-l-oktenyyli)-5-oksosykiqpeninäni/-1oC-heptaanihappo.

15 63747

Esimerkki 9

Liuokseen, Jossa oli 2,4 osaa 4-metyyli-l-oktyn-4(RS)-oli-trietyylisilyylieetteriä n. 15 tilavuusosassa -40°C:een jäähdytettyä eetteriä lisättiin 4,7 tilavuusosaa 2,14-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta, näin saatua seosta sekoitettiin n. 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, jäähdytettiin sitten n. -40°C:een ja lisättiin 3,7 osaa 25 %:sta dimetyylialumiinikloridin heksaaniliuosta. kun seosta oli sekoitettu n. 30 minuuttia huoneenlämpötilassa lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 1,2 osaa metyyli-7-(3(RS)-hydroksi-5-oksosyklopent-l-eeni)-heptanoaattia 10 tilavuusosassa eetteriä. Sekoitettiin 4-5 tuntia huoneenlämpötilassa ja seoksen annettiin jakaantua eetteriin ja laimeaan kloorivetyhappoon. Eetterikerros eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaa-tin päällä ja liuotin poistettiin vakuumissa. Saatu jäännös liuotettiin etikkahapon, veden ja tetrahydrofuraanin 3:1:1-liuokseen ja seisotettiin n. 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Uuttamalla eetterillä saatiin orgaaninen liuos, jota pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja adsorboitiin silikageelikromatografiakolonniin. Eluoimalla 30 %:lla etyyliasetaatilla heksaanissa saatiin raseeminen metyyli-7-/.3( S )-hydroksi-2y# - (4(RS)-hydroksi-4-metyy 1 i-l-oktenyyli )-5-oksosyklopentaani/-lot-heptanoaatti, jonka NMR-buiput ovat cf = 0,93, / = 1,28, «y = 2,8 ja </= 3,69.

Esimerkki 10

Seokseen, jossa oli 43,5 osaa magnesiumia 125 tilavuusosassa eetteriä lisättiin annoksena liuos, jossa oli 84 osaa metyyli-sykloheksyylimetyyliketonia ja 71,4 osaa propargyylibromidia liuoksessa, jossa oli 60 tilavuusosaa bentseeniä ja 180 tilavuusosaa eetteriä. Kun reaktion aloittamiseksi oli lisätty 0,05 osaa elo-hopeakloridia loput reagenssista ljs ättiin tiputtaen. Reaktioseos-ta kuumennettiin palautuslämpötilassa n. 15 minuuttia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin sitten varovasti kylmään, laimeaan kloorivetyhappoon. Vesifaasi eristetään, uutetaan eetterillä, yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Tislaamalla jäännös vakuumissa saatiin 4-sykloheksyylimetyyli-4-metyyli-l-butyn-4(RS)- oli.

Käytettäessä esimerkin 1 menetelmässä ekvivalenttimäärä 4-sykloheksyylimetyyli-4-metyyli-l-butyn-4(RS)-olia saatiin 4-syklo-heksyy1i me + yyli-4-metyvii-l-butyn -4(RS)-oiitrietyyli slyvlieetteii.

16 63747 Käytettäessä esimerkin 1 menetelmässä ekvivalenttimäärä %- sy kl oheksyy 1 ime tyy i i.ij.jietyy i i_i_butyn-4 (RS)-oli trie tyyli silyyli- eet teriä saatiin ^i-sykloheksyylime tyyli-4-me tyyli -k (RS )-trie tyylisi lyylioksi-trans-1-butenyyli.jodi di.

Käytettäessä esimerkin 2 menetelmässä ekvivalenttimäärä 4-sykloheksyy 1 ime tyy li-**-me tyy 1 i-** (RS) -trie tyy 1 i si lyy 1 ioks i-trans-1-butenyylijodidia saatiin raseeminen metyyli-7-/3(R)-(tetrahydro-pyran-2-yyl ioksi )-2/^ -(**-sykloheksyylimetyyli-**-metyyli-**(RS)-tri-etyyli silyylioksi-trans-1-butenyy1i)-5-oksosyklopentaani/-lrti-hep-tanoaatti ja raseeminen metyyli-7-/3(R)“hydroksi-2/5-(**-sykloheksyy-1 ime tyy 1 i-** (Rs) -hydroksi-**-me tyy 1 i - t rans-1-but enyy 1 i )-5-oksosyklo-pentaani/-loc -heptanoaatti.

Esimerkki 11

Liuosta, jossa oli 1 osa metyyli-7-i/3(R)-hydroksi-2/^-(^(RS)-hydroksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-l ot -heptanoaattia 50 tilavuusosassa 90 %:sta etikkahappoa kuumennettiin n. 60 C:ssa typpisuojassa n. 18 tuntia, jäähdytettiin, laimennettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin, joll öin saatiin raseeminen metyyli -7-/2 ** (rs )-hy droks i-4-me tyy li-t rans-1-okt enyy li )-5-oksosyk- lopent-3-eeni_/-l c( -heptanoaatti , jonka UV-absorptiomaksimi oli n. 217 mun ja molekyylisammutuskerroin n. 9000.

Esimerkki 12

Liuos, jossa oli 1,85 osaa ** (RS )-trietyy lis ilyy 1 ioks i-*t-metyyli-trans-l-oktenyylijodidia 10 tilavuusosassa eetteriä jäähdytettiin n. -60°C:een ja lisättiin 2,33 tilavuusosaa 2,l**-m n-bu-tyylilitiumin heksaaniliuosta. Tätä seosta sekoitettiin n. 30 minuuttia ja lisättiin kupari-l-pentynylidi-bis-heksametyylifosfori-amidin (valmistettu 0,65 osasta pentynyylikuparia ja 1,63 osasta heksa-metyylifosforitriamidia) liuosta 5 tilavuusosana eetteri. Saatua seosta sekoitettiin -60°C:ssa 10 minuuttia ja lisättiin liuos, jossa oli 0,75 osaa tetrahydropyran-2-yyli-5-oksosyklopent-l-eeniheptano-aattia 3 tilavuusosassa eetteriä. Tätä seosta sekoitettiin ensin tunti -60°C:ssa, sitten tunti -20°C:ssa ja laimennettiin eetterillä. Eetteriliuosta pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä ja haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa. Jäännöstä uutettiin asetonin, metanolin ja 1-n kloorivetyhapon 10:1:1-seoksella ja uutetta seisotettiin n. kolme tuntia huoneenlämpötilassa, laimennettiin eetterillä ja uutettiin 5 %:lla kaliumkarbonaattivesiliuok-sella. Emäksistä uutetta pestiin eetterillä, hapotettiin laimealla kloorivetyhapolIn ja uutettiin eetterillä. Saatua eetteriliuosta

II

i7 63747 pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin raseeminen 7-/2/#-(4( RS )-hydr oksi -4-metyyli-trans-1-oktenyy li )-5-oksosyklopentaani_/-1 o6-heptaanihappo, jonka NMR-huiput olivat oi = 0,9» d =1,13, 5,05 ja </ = 5,55.

Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 3 osaa 4,5,5-trimetyyli-l-oktyn-4(RS)-olia, 3,3 osaa trietyylisilyylikloridia, 3,4 osaa imidatsolia ja 5 tila-vuusosaa dimetyyliformamidia sekoitettiin palautuslämpötilassa n. 16 tuntia, jäähdytettiin ja annettiin jakaantua veteen ja eetteriin. Eetteriliuos eristettiin, pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 4,5,5-trimetyyli-l-oktyn-4(RS)-olitrietyylisilyylieetteri.

Seosta, jossa oli 2,68 osaa 4,5,5-trimetyyli-l-oktyn-4(RS)-olitrietyylisilyylieetteriä ja 2 osaa katekoliboraania seisotettiin typpisuojassa ja huoneenlämpötilassa n. 48 tuntia. Seoksen annettiin jakaantua veteen ja heksaaniin ja heksaanikerrosta pestiin peräkkäin kaliumkarbonaattlvesiliuoksella ja kaliumhydroksidivesi-liuoksella ja uutettiin sitten useita kertoja liuoksella, jossa oli 35 osaa kaliumhydroksidia, 25 osaa vettä ja 100 tilavuusosaa metanolia. Nämä emäksiset uutteet yhdistettiin, jäähdytettiin 0,5°C:een ja hapotettiin laimealla kloorivetyhapolla. Uuttamalla hapanta liuosta eetterillä saatiin orgaaninen liuos, jota pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 4,5,5-trimetyyli-4(PS)-trietyyli silyy1ioksi-trans-1-oktenyyliboorihappo.

Esimerkki 14

Liuokseen, jossa oli 1,5 osaa 4,5,5-trimetyyli-4(RS)-tri-etyylisilyylioksi-trans-l-oktenyyliboorihappoa 15 tilavuusosassa metanolia lisättiin liuos, jossa oli 0,45 osaa natriumhydroksidia 5 osassa vettä. Tähän seokseen lisättiin tiputtaen n. 0°C:ssa 1,5 osaa jodia 30 osassa metanolia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta laimennettiin eetterillä, pestiin peräkkäin 1 #:lla natriumsul-fiittivesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsul-faatin päällä ja liuotin poistettiin vakuumissa. Saatua jäännöstä puhdistettiin adsorboimalla silikageelikromatografiakolonniin ja eluoimalla heksaanilla, jolloin saatiin 4,5,5-trimetyyli-4(RS)-tri-etyylisilyylioks i-trans-l-oktenyylijodidi.

63747 18

Esimerkki 15 Käytettäessä esimerkin 2 menetelmässä ekvivalenttimäärä 4,5,5-trimetyyli-4(RS)-trietyylisilyyiioksi-trans-l-oktenyylijodi-dia saatiin raseeminen metyyli-7-/3(R)-tetrahydropyran-2-yylioksi-2/^-(4,5,5-trime tyyli- 4(RS)-trietyy1 isilyy1ioks i-trans-1-oktenyy-li)-5-oksosyklopentaani/-l«l -heptanoaatti .

Trietyylisilyylioksiryhmän pilkkoaminen suoritettiin esimerkin 2 menetelmän avulla. Puhdistamalla näin saatua epäpuhdasta tuotetta kromatografioimalla saatiin raseeminen metyyli-7-/5(R)-hydrok-si-2 /S-{k(RS )-hydroksi-4,5,5-trimetyyli-trans-l-oktenyyli)-5-okso-syklopentaaniy-1 od -heptanoaatt i , jonka NMR-huiput olivat </ = 0,87, <f = 0,89, af = 1,2,/= 5,43 ja /= 5,74, raseeminen metyyli-7-/5(R)-hydroks i-2/2-(4(S)-hydroksi-4,5,5-trimetyy1i-trans-1-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-loc -heptanoaatti ja raseeminen met.yyli-7-/5(R)-hydroksi-2/3-(4(R)-hydroksi-4,5,5-trimetyyli-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-l06-heptanoaatti.

Esimerkki 16

Liuokseen, jossa oli 6,8 osaa 3-metyyli-l-butyynia 50 tila-vuusosassa -40°C:een jäähdytettyä eetteriä lisättiin tiputtaen 46,7 tilavuusosaa 2,14-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja seisotettiin tässä lämpötilassa n. 15-30 minuuttia, jäähdytettiin uudelleen -40°C:seen ja lisättiin 10,8 osaa trimetyylisilyylikloridia. Lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan, seosta sekoitettiin n. tunti ja lisättiin tiputtaen 46,7 tilavuusosaa 2,14-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palau-tuslämpötilassa n. 18 tuntia, jäähdytettiin jälleen n. -10°C:een ja lisättiin 8,6 osaa 2-heksanonia. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoitettiin n. kaksi tuntia ja kaadettiin eetterin ja laimean kloorivetyhapon seokseen. Eetterikerrosta pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, liuotin poistettiin vakuumissa ja tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin (4(RS)-hydroksi- 3,3,4-trimetyyli-l-oktynyyli)-trimetyylisilaani, jonka IR-adsorptio-maksimi oli n. 2160 cm

Seosta, jossa oli 1 osa (4(RS)-hydroksi-3,3,4-trimetyyli-l-oktynyyli )-trimetyylisilaania, 1 osa kaliumfluoridia ja 5 tilavuus-osaa dimetyyliformamidia sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa n. 16 tuntia, jonka jälkeen laimennettiin eetterillä ja vedellä. Eetterikerros eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ve- 19 63747 dettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,3,4-trimetyyli-l-oktyn-4(RS)-oli, jonka IR-absorptiomaksimi oli n. 3320 cm 1.

Käytettäessä toisiaan seufraavien esimerkkien 13 ja 14 menetelmissä ekvivalenttimäärä 3,3,4-trimetyyli-l-oktyn-4(RS)-olia saatiin 3,3,4-trimetyyli-4(RS)-trietyylisilyylioksi-trans-1-oktenyyli-jodidi.

Käytettäessä esimerkin 2 menetelmässä ekvivalenttimäärä 3.3.4- trimetyyli-4(RS)-trietyylisilyylioksi-trans-1-oktenyylijodi-dia saatiin raseeminen metyyli-7-/‘3(R)-hydroksi-2^-(4(RS)-hydroksi- 3.3.4- trimetyyli-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7-l/i-hep-tanoaatti.

Esimerkki 17

Liuosta, jossa oli 0,096 osaa metyyli-7-Z‘3(R)-hydroksi-2^-(4(RS)-hydroksi-4-metyyli-trans-1-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani7~ lc6-heptanoaattia 20 tilavuusosassa isopropyylialkoholia ja vety-kaasua ravisteltiin huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa 0,02 osan palladiumhiilikatalyytin läsnäollessa, kunnes 1 mooliekviva-lentti vetyä oli absorboitunut. Liuos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raseeminen metyyli-?-^(R)-hydroksi-2^-(4(RS)-hydroksi-4-metyylioktyyli)-5-okso-syklopentaaniy-le< -heptanoaatti.

Esimerkki 18

Liuosta, jossa oli 0,07 osaa raseemista 7-/3(R)-hydroksi-2 /4-(4(RS)-hydroksi-4-metyy1i-trans-1-oktenyy1i)-5-oksosykiopentaa-ni/-loC-heptaanihappoa ja 2 tilavuusosaa käsiteltiin 0,15 osalla l-isopropyyli-3-p-tolyylitriatseenia. Saatua seosta kuumennettiin 50°-60°C:ssa n. tunti, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin eetterillä, pestiin peräkkäin 1-n kloorivetyhapolla ja laimealla kaliumkarhonaattiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kromatografioitiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin 100 %:lla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin raseeminen isopropyyli-7-/3(R)-hydroksi-2 /4-(4(RS)-hydroksi-4-metyyli-trans-1-oktenyyli)-5-okso-syklopentaani7-loi-heptanoaatti, jonka NMR=huiput ovat /= 0,93, (/ = 1,19, J = 1,21, <f = 1,27 ja <f= 4,0?.

Esimerkki 19

Seosta, jossa on 0,24 osaa metyyli-3(RS)-hydroksi-5-okso-syklopent-l-eeniheptanoaattia, 0,2 osaa 2(s)-amino-oksi-isokaproni-happoa ja 4 osaa metanolia käsiteltiin 0,5 osalla pyridiiniä. Saa- i 20 6 3 7 4 7 tua seosta seisotettiin n. 16 tuntia huoneenlämpötilassa .ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 45 osaa etyyliasetaattia ja 20 tilavuusosaa 0,5-n kloorivetyhappoa. Etyyliasetaattikerros eristettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin haihduttamalla vakuunissa ja jäännöstä kromatografioitiin silikageelikolonnissa käyttäen eluoimisaineena 1 $:sta etyyliasetaattia kloroformissa, jolloin saatiin peräkkäin metyyli-3(R)-hydroksi-5-/( 1-karboks i-isoamyyli)-oksi-imino/-syklo-pent-l-eeni-heptanoaatti, sp. 62°-63°C ja metyyli-3(s)-hydroksi- 5-/T 1-karboksi-isoamyyli)-oksi-imino/-syklopent-l-eeniheptanoaatti.

Sekoitettiin jokaista yllä mainittua oksiimia, 1,5 osaa ammoniumasetaattia, 1 osa etikkahappoa, 10 osaa vettä, 27 osaa tet-rahydrofuraania ja 3 tilavuusoaa titaanitrikloridia 20 %:sta vesi-liuosta ja sekoitettiin n. 16 tuntia 60°C:ssa ja typpisuojassa. Kutakin seosta laimennettiin eetterillä ja uutettiin vedellä. Eette-rikerros eristettiin, pestiin peräkkäin 2 %:lla natriumvetykarbo-naattivesiliuokse11a ja vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsul-faatin päällä ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin metyy1i-3(R)-hydroksi-5-oksosyklopent-l-eeniheptanoaatti ja metyy-li-3(S )-hydroksi-5-oksosyklopent-l-eeniheptanoaatti.

Esimerkki 20 Käytettäessä esimerkkien 1 ja 2 peräkkäisissä menetelmissä ekvivalenttimäärä-4-metyyli-l-nonyn-4(RS)-olia muodostui raseemi-nen metyy1i-7-/5(R)-hydroks i-2 fö -(4(RS)-hydroks i-4-me tyy1i-trans-1-nonenyyli)-5-oksosyklopentaani/-lo£ -heptanoaatti, jonka NMR-huiput olivat / = 0,93, ιί = 1,21 ja / = 4,07.

Esimerkki 21 Käytettäessä esimerkkien 1 ja 2 peräkkäisissä menetelmissä ekvivalenttimäärä 4-butyyli-l-oktyn-4(RS)-olia muodostui raseeminen me tyy1i-7-/3(R )-hydroksi-2β-(4-butyyli-4(RS)-hydroksi-trans-1-oktenyyli )-5-oksosyklopentaani/-l<X. -heptanoaatti, jonka NMR-huiput olivat 0,93, /= 3,67 ja 4,05.

Esimerkki 22 Käytettäessä esimerkin 2 menetelmissä ekvivalenttimääriä metyy11-7/3( S)-tetrahydropyran-2-yylioksi-5-oksosyklopent-l-eeni/-heptanoaattia ja 4-metyyli-4(RS)-trietyylisilyylioksi-trans-l-okte-nyylijodidia saatiin metyyli-7-/3(s)-hydroksi-2/?-(4(S)-hydroksi- 4-metyy 1 i-trans-1-oktenyyli )-5-oksosyklopentaani/-loi-heptanoaatti ja metyyli-7-/3(s)-hydroksi-2β -(4(R)-hydroksi-4-metyyli-trans-l-oktenyy li )-5-ok s o syki o pent aan iJ-\oi -heptanoaatti .

Il 21 63747

Esimerkki 23

Liuokseen, .jossa oli 1,26 osaa 4-metyyli-l-oktyn-4(RS)-olia 10 tilavuusosassa etyleeniglykolidimetyylieetteriä, joka oli jäähdytetty n. -40°C:een, lisättiin tiputtaen 4 tilavuusosaa 2,5-m n-butyylilitiumia heksaanissa. Jäähdytyshaude poistettiin ja lisättiin 4 osaa trimetyylioksoniumheksafluorifosfaattia. Muodostunutta reaktioseosta sekoitettiin n. tunti huoneenlämpötilassa, laimennettiin eetterillä, pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 4-metyyli-l-oktyn-4(RS)-olimetyylieetteri.

Esimerkki 24 Käytettäessä esimerkkien 1 ja 2 peräkkäisissä menetelmissä ekvi valent ti määrä 4-metyy 1 i-l-oktyn-4(RS )-ol ime tyyli eetteriä muodostui raseeminen me tyyli -7-/3 (R)-hydroksi-2 /#-(4(RS)-metoksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-le<-heptanoaatti.

Esimerkki 23

Liuos, jossa oli 11,6 osaa 4(RS)-trietyylisilyylioksi-4-metyyli-trans-l-oktenyyliboorihappoa ja 40 tilavuusosaa metyleeni-kloridia jäähdytettiin -20°C:een ja lisättiin tiputtaen 6,4 osaa bromia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu n. tunti lisättiin liuos, jossa oli 2,16 osaa natriumetoksidia 20 tilavuusosassa metanolia ja sekoitusta jatkettiin tunti. Seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, laimennettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin vakuumissa. Epäpuhdasta tuotetta puhdistettiin adsorboimalla silikageelikromatog-rafiakolonniin ja eluoimalla heksaanilla, jolloin saatiin 4(RS)-trietyy1isilyy1ioksi-4-metyyli-cis-l-oktenyylibromi di.

Esimerkki 26 Käytettäessä esimerkin 2 menetelmässä ekvivalenttimäärä raseemista 4(RS )-trietyylis ilyylioksi-4-metyyli-cis-l-oktenyyli-bromidia saatiin raseeminen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2^-(4(US)-hydroksi-4-metyyli-cis-l-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-1oC-heptanoaatti , jonka NMR-huiput olivat cf = 0,93, 1,25, <f= 4,03, (f = 5,33 ja J= 5,93.

Esimerkki 27 Käytettäessä esimerkin 21 menetelmässä ekvivalenttimäärä raseemista metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2 ^-(4-sykloheksyylimetyyli- 4-metyyli-4(RS)-hydroksi-trans-l-butenyyli)-5-oksosyklopentaani/-1öC-heptanoaattia saatiin raseeminen metyyli-7-/2/$-(4-sykloheksyy-li-metyy1i-4-metyyli-4(RS)-hydroksi-trans-1-butenyyli)-5-oksosyk-lopent-3-eeni/-1<j(-heptanoaatti.

63747 22

Esimerkki 28

Liuokseen, .jossa oli 3,8 osaa raseemista metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2/3-(4(RS)-hydroksi-4-metyyli-trans-1-oktenyyli)-5-okso-syklopentaani/-lot -heptanoaattia 100 tilavuusosassa etanolia lisättiin 0,4 osaa natriumboorihydridiä, saatua reaktioseosta sekoitettiin n. 10 minuuttia huoneenlämpötilassa, laimennettiin eetterillä, pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote. Puhdistamalla adsorboimalla sili-kageelikromatografiakolonniin ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin peräkkäin raseeminen metyyli-7-/5(R)-hydroksi-2/^-(4(RS )-hydroksi-4-metyyli-trans-1-oktenyy li )-5 (R)-hydroksisyklopentaani_7-1 di -heptanoaatti ja raseeminen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2/3 (4(lis)-hydroksi-4-metyyli-trans-1-oktenyyli )-5-( S)-hydroksi sykiopentaani/-1 oi -heptanoaatti .

Esimerkki 29

Huoneenlämpötilassa ja typpi suojassa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6,06 osaa magnesiumia, 15 tilavuusoeaa eetteriä ja 0,06 osaa elohopeakloridia lisättiin 0,5 tilavuusosaa liuosta, jossa oli 29,74 osaa propargyy1ibromidia ja 70 tilavuusosaa eetteriä. Saatua seosta jäähdytettiin -10° - 15°C:een ja loput propargyyliliuoksesta lisättiin hitaasti 45 minuutin aikana. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin n. 15 minuuttia -10°C:ssa. Tähän seokseen lisättiin sekoittaen 45 minuutin aikana -3° - 5°C:ssa seos, jossa oli 22 osaa 3-heksyn-2-onia 60 tilavuusosassa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin n. 20 minuuttia -3°C:ssa ja sitten reaktioseos kaadettiin varovasti kylmään, laimeaan kloorivetyhap-poon. Vesifaasi eristettiin, uutettiin eetterillä, yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsul-faatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Tislaamalla jäännös vakuu-missa saatiin 4-metyyli-l,5-oktadiyn-4(RS)-oli, jonka IR-absorptio-maksimit olivat 3620, 3330, 2250, 1385, 1355, 1085, 940 ja 770 cm-1.

Seosta, jossa oli 1,25 osaa 4-metyyli-l,5-oktadiyn-4(RS)-olia, 1,5 osaa trietyylisilyylikloridia, 2,5 tilavuusosaa dimetyyli-formamidia ja 1 tilavuusosaa trietyyliamiinia sekoitettiin 24 tuntia typpisuojassa ja huoneenlämpötilassa. Sitten seos kaadettiin bentsee-niin ja laimennettiin vedellä. Kerrokset erotettiin ja orgaanista kerrosta pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, vedellä ja kaliumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin vakuumissa. Adsorboimalla jäännös silikageelikromatografiakolonniin ja eluoimalla heksaanilla saatiin 4-metvyl;'-1,5-oktadi /n-4(RS)-oli .

23 6 3 7 4 7

Esimerkki 30 Käytettäessä esimerkin 1. menetelmässä ekvivalenttimäärä 4-metyyli-1,5-oktadiyn-4(RS)-olitrietyylisilyylieetteriä saatiin 4-metyyli-4 (RS) -trietyy li s ilyy lioks iokt-5-yyni-trans-1-enyy li jodidi. Esimerkki 31 Käytettäessä esimerkin 2 menetelmissä ekvivalenttimäärä 4- me tyyli-4(RS)-trietyylisilyylioksiokt-5-yyni-trans-1-enyylijodidia saatiin raseeminen metyyli-?-^(R)-hydroksi-2/?-( 4(RS) -hydroksi-4- metyyliokt-5-yyni-trans-1-enyy li) -5-oksosyklopentaani7-l°6-hepta-noaatti.

Esimerkki 32

Liuokseen, jossa oli 0,15 osaa raseemista metyyli-7-r3(R)-hydroksi-2j®-(4(RS)-hydroksi-4-metyyliokt-5-yyni-trans-1-enyyli)-5-okso-syklopentaani7-l^rheptanoaattia seoksessa, jossa oli 8 tilavuusosaa bentseeniä ja 0,012 osaa kinoliinia lisättiin 0,006 osaa 5 %:sta palladiumbariumsulfaattikatalyyttiä ja saatua seosta ja vetykaasua ravisteltiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa, kunnes mooli-ekvivalentti vetyä oli absorboitunut. Sitten katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodosta pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapol-la ja vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin vakuumissa ja saatua epäpuhdasta tuotetta puhdistettiin adsorboimalla silikageelikromatografiakolonniin ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin raseeminen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2 /5-(4(RS)-hydroksi-4-metyy1i-trans-l-cis-5-oktadienyyli)- 5- oksosyklopentaani/-l<X -heptanoaatti .

Claims (1)

1. 63747 24 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien, 16-asemassa hapetettujen prostaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on χν (CH2) 3-COOR1 Ro R„ 1 | 2 |4 yw^-C - C-Y'-R£ I I 6 v R, 0R_ O D jossa R1, R2 ja R^ ovat vety tai 1 - 7 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, R^ on 1 - 7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R,. on vety tai 1 - 7 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkanoyyliryhmä, Rg on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 5-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, X on karbonyyli tai hydroksimetyleeni, V on metyleeni, hydroksimetyleeni tai alkanoyylioksimetyleeni, jonka alka-noyyliosassa on 1 - 7 hiiliatomia, Y ja Z ovat etyleeni tai vinylee-ni, Y' on vinyleeni, etynyleeni tai ryhmä V -?-(CH2)n- R8 jossa n on kokonaisluku 0 tai 1 ja R^ ja Rg ovat vety tai 1-7 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, ja katkoviiva on valinnainen kaksois-sidos, ja joilla yhdisteillä on QC- tai -konfiguraatio tai ne ovat epimeeriseoksen muodossa, tunnettu siitä, että annetaan kaavan ch2-y- (ch2) 3-coor1 <Γ V mukaisen yhdisteen, jossa kaavassa R1 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja V* on metyleeni, hydroksimetyleeni, alkanoyylioksimetylee- II 63747 25 ni, jonka alkanoyyliosassa on 1 - 7 hiiliatomia, tetrahydrofuranyyli-oksimetyleeni, tetrahydropyran-2-yylioksimetyleeni tai trialkyyli-silyylioksimetyleeni, jonka alkyyliosassa on 1 - 4 hiiliatomia, reagoida kaavan R, R„ I I M-Z-C - C-Y 1 -R*. III I I 6 e3 or'5 mukaisen organometalliyhdisteen kanssa, jossa kaavassa R2, R^, R^, Rg, Z ja Y1 merkitsevät samaa kuin edellä, R'^ on vety, 1-7 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, 1 - 7 hiiliatomia sisältävä alkanoyy-liryhmä, tetrahydrofuranyyliryhmä, tetrahydropyran-2-yyliryhmä tai trialkyylisilyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 1 - 4 hiiliatomia, ja M on aktiivinen metalliosa, jona on kupari, litiumkupraatti tai di-alkyylialumiini, jonka jälkeen mahdollisesti läsnä olevat suojaryh-mät hydrolysoidaan ja haluttaessa pelkistetään tai dehydratoidaan, jolloin dehydratointivaihe suoritetaan vain siinä tapauksessa, että kaavassa I X on karbonyyliryhmä ja V on hydroksimetyleeniryhmä. 63747 26 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara, i 16-ställning oxiderade prostansyraderivat med formeln / ch2-y-(ch2 ( . Z'l - TY 'R6 K °s där R1, R2 och R3 är väte eller en alkylgrupp innehällande 1-7 kolatomer, R^ är en alkylgrupp innehallande 1-7 kolatomer, Rg är väte eller en alkyl- eller alkanoylgrupp innehällande 1 - 7 kolatomer, R, är en alkylgrupp innehällande 2-4 kolatomer eller en cyklo-alkylgrupp innehallande 5-7 kolatomer, X är karbonyl eller hydroxi-metylen, V är metylen, hydroximetylen eller alkanoyloximetylen där alkanoyldelen innehäller 1 - 7 kolatomer, Y och Z är etylen eller vinylen, etynylen eller gruppen -C-(CH2 n- R8 där n är heltalet 0 eller 1 och R? och Rg är väte eller en alkylgrupp innehällande 1 - 7 kolatomer, och den brutna linjen representerar en valfri dubbelbindning, och vilka föreningar har Qt- eller /&-konfigurationen eller de är i form av en epimerblandning, känne-t e c k n a t därav, att en förening med formeln O σΗ2-Υ-(ΟΗ2) 3-COOR1 där R1 och Y har ovan angiven betydelse och V är metylen, hydroximetylen, alkanoyloximetylen där alkanoyldelen innehäller 1 - 7 koi-