Przedmiotem wynalazku jest siposób wytwarza¬ nia nowych, tlenowych ,pochodinych kwasu pro¬ stanowego o ogólnym wzorze 1, w iktórym Ri, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru lub grupy alkilowe zawierajace od 1 do 7 atomów wegla, R4 oznacza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 7 atomów wegla, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkiaowa zawierajaca od 1 do 7 atomów wegla lub rodmilk kwasu alkanokarboksylowego zawierajacy od 1 do 7 atomów wegla, R6 oznacza grupe alkilowa za¬ wierajaca od 2 do 4 atomów wegla lub cyklo- allkilowa zawierajaca od 5 do 7 atomów wegla, X oznacza grupe Ikanbonylowa, V oznacza gru^e me¬ tylenowa, ihydroksymjetylenowa ilUb grupe hydroksy- metylenowa zastryfikowana kwasem alkanokarbo- ksylowym, przy czyim irodnik kwasowy zawiera od 1 do 7 atomów wegla, Y oznacza grupe etyle¬ nowa lub winylenowa, Y' oznacza grupe winyle- nowa, etynylowa lub grupe o wzorze 8 w którym m jest równe 0 lub 1 zas R7 i R8 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa zawiierajaca od 1 do 7 atomów wegla, Z oznacza grupe etylenowa, wi¬ nylenowa lub etynylenowa. Linia kreskowana oz¬ nacza dowolne (polozenie podwójnego wiazania, li¬ nia falistta oznatrza alternatywne konfiguracje ste¬ reochemiczne alfa lub .beta lub tez mieszanine epi- meryczna. Przykladem grup alkilowych sa nastepujace grupy: metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa ii ich izomery o rozgalezionym lancuchu. Natomiast grupy formylowa, acetylowa, propiony- Iowa, butyrylowa, waleryflowa, koproiflowa, hepta- noilowa i odipowiednie ich izomery o rozgalezio¬ nym lancuchu stanowia przyklady grup kwaso¬ wych. Przedstawicielem grupy cykloalkilowej jest grupa cyklopentylowa lub icykloheksylowa. Wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem metaloorganicznym o ogól¬ nym twzorze 3. W ogólnym wzorze 2 RL i Y oznaczaja takie same podstawniki wymienione dla wzoru 1, zas V' oznacza grupe metylenowa, nydw»ksytmetyleoo«wa, hydroksyimetylle- nowa zestryfikowana kwasem o rodniku zawieraija- cym od 1 do 7 atomów wegla, grupe czterohydro- furanylooksymetylenowa, 2HCzte|rohydropiranoksy- metylenowa lub trójalkilosiililoksymetylenowa,, któ¬ rej alikile zawieraja od 1 do 4 atomów wegla. We wzorze 3 podstawniki oznaczone symbolami R2, R3, R4, R6 Z i Y' maja znaczenie podane dla wzoru 1 zas R'5 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa 'zawierajaca od 1 do 7 atomów wegla, rodnik kwasu aJkanokarboksylowago zawierajacy od 1 do 7 atomów wegla, czterohydrofuranya, 2-czterohydro- ipiranyl lub trójalkilosilyl, którego alkile maja od 1 do 4 atomów wegla. M oznacza reszte metaloorga- ndiczna, iktóra moze stanowic pojedynczy atom me¬ talu lub tez atom metalu zwiazany z dalszymi, do- 100 838100 838 a datkowymi grupami wysycajacymi jego wartoscio¬ wosci, po czym grupy zabezpieczajace takie jak gru¬ pa trójailkilosililowa, iczterowodoropiranylowa -2 lub czterowodorofuranylowa jezeli wystepuja i jezeli to pozadane estryfikuje sie Mlub odwadnia. 5 Szczególnie dobrze nadajacyrnd sie odczynnikami metaloorganicznymi odpowiadajacymi wzorowi 3 sa ailkenylenki miedzi i miedzioalkenylenkli litu o wzo¬ rach 4 i 5, w których symbole R* R,, R4, R'5, Re i Y' imaja znaczenia zdefiniowane przy ,poprzednioji 10 wzorach. W wygodnej metodzie sporzadzania odczynników miedziowych stosuje sie odpowiedni alkohol zawie¬ rajacy grupe etynyflowa. Alkohol taki przedstawia wzór ogólny 6, w którym uzyto symboli R* Rs, 1R41 R6iYo znaczeniach zdefiniowanych iprzy poprzed- ndjch wzorach. Dzialajac halogenkiem trójalfcilosiili- lowym na taki alkohol otrzymuje sde odpowiedni eter trójalkiiosililowy, z którego sporzadza sie od¬ powiednia pochodna glinoaillkinylowa przez przyla¬ czenie dwuizobutylowego wodorku iglinu do potrój¬ nego wiazania. Pochodna ta .reagujac z jodem daje jodek 1-aHkenylowy, który w zetknieciu z acetylen- kiam miedziawym i liltoalkilem daje potazeibny od¬ czynnik litowoHmtiedziawy. Przykladem takiego procesu jest reakcja alkoholu 0 nazwie systematycznej 4nmetylo-l-olktyn-4-oI z chlorkiem trójetylosallilu dajaca 4^rójetyflosiiifloksy- -4nmetylo^oktyn-l, który to eter z dwuizobuitylowo- dorkiem glinu daje 4-itrójetylosiliiloksy^-metylo-)l- -transoktenodwuizobutyloigllin. Z tego ostatniego zas pod wplywem jodu powstaje transizomer jodku 4-meitylo^-trójeltylosiilUokByHlJoktenowego. Jodek ten podczas reakcji z n4?utylollLtem i propyloace^ 35 tylenkiem miedzi daje racemiczna sól litowa [/l- -pentinylo/i/4-metylo-4-trójetylosililoksy-ll-oktenylo/ /miedzi]. Powyzszy odczynnlik miedzdowy wdhodizi w re¬ akcje ze wsipoimndanym zwiazkiem o ogólnym 40 wzorze 2. W wyniku tej reakcji nastepuje wpro¬ wadzenie utlenionego lancucha bocznego do piers¬ cienia cyMopentanowego w pozycji 2. Charakte¬ rystycznym przykladem moze byc reakcja race- imicznego estru metylowego kwasu 0n/I3^czterohy- 45 dropdranylo-2^ydrofcsyH5-ketOHl cyiklopenteno/he- ksahokarboksylowego z racemiczna sola litowa /trans 4 - metylo - 4 - trójetylosililoksy-il-oktenoWpro- pyloacetylenotaiedzi dajace racemdiozny ester (me¬ tylowy kwasu 6-{(3i/R/-czterohydropiranylo-2 hy- 50 droksy)-2p-(4-metylo-4/RS/-trójetyloslliloksy-trans- 1 ^okteno)H5-ketocyklopentan^ lowego. Wprowadzone grupy ochronne trójailkilosililowa i 2^czterohydroprranylowa najlatwiej usuwa sie 55 przez reakcje z kwasem octowym otrzymujac mie¬ szanine skladajaca sie z równych 'ilosci racemicz- nego estru metylowego kwasu 6-[i(3^R/-hydroksy- -2p-,<4/R/-hydroksy-4-metylo-trans-l-okteno)-5-keto- cyklopentano]-da-heksanokarboksylowego i race- 60 miicznego estru metylowego kwasu 6-"[3/E/-hydro- ksy^H(4/iS/-hydro^ -ketocyMopentano]nla4ieksanokaribok5ylowego. Dia- stereoizomery otrzymane w ten sposób rozdziela sie za pomoca chromatografii cieczowej. 65 Innymi odczynnikami miedziowymi, które mo¬ ga byc uzyte wg zglaszanego sposobu otrzymywa¬ nia rzeczonych zwiazków sa: sole litowoHdwuiwiny- lomiedziowe i wdnyiomiedziowe typu opasanego przez Kluge'igo ze wspólpracownikami w J. Amer. Ohem. iSoc. 94, 7827 (1972) sole litowo-wlinylocyja- nomiedziowe typu, który opisal Gorlier ze swymi wspólpracownikami w Chem. Comm. 3, 88 (1973) i sole liitowo-miedzioorganiczne opisane przez Man- dewdllle'a i wspólpracowndków w J. Org. Chem. 39, 400 (31974). Wymienione wyzej substancje wyjsciowe miano¬ wicie kwasy i estry kwasów l^cyiMopentenoalka- nofcarlbolksylowych i 1-cyMopenltenoalkenokarlbo- ksylowych odpowiadajace wzorowi 22 reaguja ze zwiazkami metaloorganicznymi alkynogllinowyma dajac produkty które w pierscieniu cyfclopentano- wym w pozycji 3 sa podstawione utleniona grupa funkcyjna o konfiguracji epi stereochemicznej. Na przyklad 4nmetylOHi-o(ktin-4/RS/^ol przeprowadza sie w odpowiedni eter trójetylosililowy przez re¬ akcje z chlorkiem trójetyaosililu. Powstaly eter za¬ daje sie wodorkiem dwuizobutyloglinowym i otrzy¬ muje sie zwiazek alkenyloglinowy, który poddaje sie reakcji z estrem metylowym kwasu 3-hydiroksy- Snketo-lncyklopentenohek^ Z re¬ akcji otrzymuje sie racemiiczne estry metylowe kwasów e-[3/S/^ydroksy-^H(4-metylo-4/RS/-trój- etylosililoksy-trans-l-oktenylo)-5-ketocyklopenta- no]-la-heksanokarboksylowych. Wedlug zglaszanego sposobu otrzymywania po¬ chodnych alkinylowych majacych w pierscieniu cyfclopentanowym w pozycji 3 utleniona grupe funkcyjna o konfiguracji epi stereochemicznej szczególnie dobrze nadaje sde jako material wyj¬ sciowy odczynnik metaloorganiczny alkynylogllin o wzorze 7. We wzorze tym Alk oznacza grupe al¬ kilowa zawierajaca od 1 do 7 atomów wegla, zas symbole R* R,, R4, R'5, R« i Y' maja to samo znaczenie jak juz wyzej podano. Wedlug tego sposobu, eter trójetylosililowy 4- -metylo-l-oktin-4-/RS/-olu zadaje sie najpierw n- ^butylolitem, a nastepnie chlorkiem dwumetylo- gOinu otrzymujac dwumetydo 4/RSA4r6jetylosililo- fesy-4nmetylo^l-ofctynyloglin. Ten ostatni zwiazek wprowadza sie do reakcji z estrem metylowym kwasu 3^ydroksy-S-ketOHl^yklopentenoihieksano- karboksylowego i — po usunieciu ignup ochronnych przez kwasna hydrolize — otrzymuje sie racemi- czny ester metylowy kwasu 6-[3/S/-nydrotosy^2p-<4 /RS/^ydroksy-4HmetylOHlHcktynylo)-54cetocyMo- pentano]-iliarheksanokairiboksyloweigO. Pochodne jedno d dwuecylowane badz tylko je¬ dno lub dwuacylowane otrzymuje sie z latwoscia na drodze reakcji odpowiednich zwiazków hydro¬ ksylowych z bezwodnikiem kwasu tluszczowego lub idhloaMem kwasowym. Zaleca sie przy tym wiazac powstajacy kwas odpowiednim odczynni¬ kiem zasadowym jakim moze byc np. pirydyna lub trójetyloamana. Szczególowym przykladem mo¬ ze tu byc zmieszanie wspomnianego wyzej race- micznego estru metylowego kwasu 6-[3/1R/-hydro- lrey^-(4i/IS/^hydiw)ksy-4Hme^ H5^etocyklopentano]Hiia-hek5anokarboksylowego z100 $38 bezwodnikiem i pirydyna. Powstaje racemikazny ester metylowy kwasu 6-[3/Ri/Hacetoksy-2|p-<4/S/- -acetokBy^nmetyflo^]^nB-l-oktenylo)H54ceto€yklo- penitano]-lia-heksanokatfboksylowego. Zgodnie z wyzej opisanym procesem wytwarza 5 sie produkty charakteryzujace sie obecnoscia gru¬ py cykloailkilowaj w podstawniku pierscienia cy- klopentanu w pozycji 2. Materialem wyjsciowym w tym procesie jest odpowiedni alkohol o rodmi ku cykloalkiUoetynylowym. 4-cykloheksylometylo-4-imetyilo •?1-butin-4/RS/^ol otrzymuje sde wiec z reakcji ketonu metylocykilo- heksylometylowego z bromkiem 1-propinyiloimagne- zowyim i przejprowadza sie go w eter trójetyllosiMlo- ksylowy dzialaniem chlorku trójetylosadilowego. 15 Zwiazek miedziowy sporzadza sie z tego eteru w procesie opisanym wyzej, którego produktom kon¬ cowym jest racemdczna sól litowa miedizfo [(lHpen- tynyao)^(4HcyklolhekBylometylo-4Hmetylo^4i/RS/-tirój- etylósiiiloksyJtrainiSHl^ibutenylu)]. Ten miedzioorga- 20 niczny zwiazek w reakcji z esitrem metylowym kwasu 6-{3/RS/-2-hydroksy-czterohydropiranylo-5- nkieto-d-cyklopenteno] heksaiwkarboiksylloweigo i nastepnym odszczepieniem w sposób opisany wy¬ zej ochronnych grup trójjetyio^iliiloweij i 2ncztero- 25 hydropiranylowej daje racemuiczny: epfcer metyiowy kwasu 6-[i3i^^ydrokisy^H04-cyiklohe(kisytlome(tylo- -^RSI/^ydcrokBy^Hmetyao^rans-l^butenyfloJ^S-keto- cyklopentaino]Hlia^heksylokartaoksylowego. Zgodnie ze sposobem wedlug zglaszanego wyna- 30 laiku otirzyimuje sie z latwoscia zwiazki z podwój¬ nym wiazaniem w pierscieniu cyklopentanowym w pozycji 3,4 przez odwodornianie odpowiednich 3Hhydroksypochodnych. Na przyklad raceimiiczny ester metylowy kwasu e-[3^nhydTOkBy-9{M4/RS/- 35 nhydiroksy^Hmetylo-trans-1^oktenyllo)H5-iketocyklo- pentano)-dia-heiksainokarboksylowego podczas ogrze¬ wania z 90% kwasem octowym przechodzi w ra¬ cemiiczny ester metylowy kwasu 6-[2p-i(4i4RS/-hy- droksy^nmetydo^ains-l^oktefli^^ 40 penteno]Hlia^eksylokarboiksy!lowego. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem zwiazki op¬ tyczne czynne najlepiej otrzymywac przez sprze¬ ganie optycznie czynnych estrów kwasów 3-hydro- ksy lub 3-alkoksy-5-keto-l-cyklopenteno-alkilokar- 45 boksylowych wzglednie estrów kwasów 3-hydroksy lub 3-alkoksy-5-keto-l-cyklopentano-alkenylokarbo- ksylowych ze zwiazkami miedzioorganicznymi otrzy¬ manymi z alkoholi alkenyilowych. Diasitereoizomery rozdziela sie nastepnie za pomoca chromatografii. 50 Powyzsze estry kwasów 34iydroksy lub 3-alko- ksy^5nkelto-1 -cyklopentetno^alkdklokaiibolksyaowych wzgilejdinie 3-hydiroksy-, lub 3-aJkolksyH5-iketo-)lHcy- klopantaino-alfcenylokariboksyllowy<& rozdziela sde w «reakcji z optycznie czynnym kwasem aminoke- 55 tokarboksyllowym, w której .powstaja 2-diastereo- meryczne oksymy, które rozdziela sie chromato¬ graficznie. Rozklad grupy oksyimowej przez zada¬ nie kwasem daje pojedyncze, oddzielne stereoizo- mery 3i/IR/ i 34S/. Tak wiec, jezeli w tym proce- 60 stie uzywa sie ina przyklad estru metylowego kwa¬ su 6-[3/S/Hhydroksy-5nk©^ kanboksylowego i alkoholu 4^metylo-il-oktyn-4- /RlS/noll jak sulbstaocijii wyjsciowych, to p© roz¬ dzieleniu chromatograficznym otrzymuje sie es- • 6 to metylowy kwasu 6-[3/iS/-hydroksy^- ^.(4 / S / - hydrokisy - 4 - metyao - trans -1 - oktenylo)- -5-ketocyklopentano]-lia-heksylokarboksylowegó i ester metylowy kwasu 6-\[3/S/-hydroksy-?pH(4/iEl/-hy- droksy-4-metylo-trans-l-qktenylo)r5-ketocyklopenta- no]flia-heksylokarboksylowego. Zwiazki otrzymywane wedlug niniejszego wyna¬ lazku posiadaja cenne wlasnosci fammakodynaimdiczne wyrazajace sie w zdolnosci do hamowania wydzie¬ lania soku zoladkowego, które to wydzielanie bylo pobudzone talkimi srodkamii stymulujacymi, jak hi¬ stamina i pentagastryna. Poza tym dalsza zadziwia¬ jaca wlasciwoscia zwiazków, otrzymanych wedlug niniejszego zgloszenia, jest brak silnego dzialania ubocznego wykazywanego przez iame substancje o podojbnym dzialaniu.. Ponadto tak otrzymywane zwiazki sa inhibitorami zlepiania sie plytek krwi i oprócz tego wykazuja, dzialanie antykoncepcyjne oraz wywoluja rozszerzanie oskrzeHi. Odpowiednia próba prowadzaca do wykrycia efektu hamowania wydzielania soków ^adjkowycli przedstawia sie inastepujaco: - Dorosle samice psów mysliwskich rasy bajgiel, wa** zace 13—120 kg pozbawiano chirurgicznie unerwie¬ nia dennego w zoladkach. Po przynajmniej cztero¬ tygodniowym okresie rxwrotu do zdrowia zwierze¬ tom nie podawano pqzywlenia przez okolo 20 go¬ dzin i .nastepnie, po umieszczemiiu w komorach Pa¬ wlowa, podawano dozylnie roztwór soli. Wydzieliny zoladkowe zbierano co 15 minut i, po zmierzaniu ich objetosci, oznaczono calkowita kwasowosc przez miareczkowanie 04 n wodorotlenkiem sodowym do pH 7y0. Po 30 minutowym kontrolowaniu pod¬ stawowego wydzielania (sekreoji) podawano psom iroztwór soli z dodatkiem dwuchlorowodorku Ihssta- mdiny w dawce 1,0 mg na godzin-. Calkowita ob^ jetosc podawanego roztworu wynosila okolo 13 ml na godzine. Po miniaj wiecej jednogodzinnym po- dawaniiu histaminy stwierdzono ustalenie sde szylb- kosci wydzielania zoladkowego i wtedy podawano badany zwiazek, rozpuszczony w eCanolowyim izoos^ motycznym, fosforanowym roztworze buforowym* w postaci jednego zastrzyku dozyllnego.t ...... . «¦ Notowano czas trwania efektu antywydzielinlfcse^ go i ewentualne objawy uboczne jezeli wy^fcp©iW!a ly. Zwiazek kwalifikowano jako farmakologicanie czynmy wtedy, jezeli dalo sie zaobserwowac statyw tycznie uzasadnione obnizenie parametrów wydzie¬ lania po podaniu badanego zwiazku. *¦ 1 Mota zglaszanego wynalazku wyloni sie najle¬ piej z tresci porzykladów^ ktÓTe nastepuuay, Fizy-r klady te przytacza sie jedynie dla ilustracji i nie, zeby ograniczyc tylko do raich zakres wynaLaatou, czy to pod wzgledem intelektualnym, czy tez pod wzgledem materialnym, gdyz wielle modyfikacji za¬ równo w metodach jak i w materialach nasunie sie fachowcom w przedmiocie po zaznajomieniu sie z niniejszym opisem wynalazku. W ponizszych przykladach temperature podaje sie w stopniach Celsjusza (°C) zas ilosci materialów w czesciach wagowych jezeli nie podano, ze chodzi o czesci objetosciowe. Proporcja miedzy czesciami wagowymi i czesciami objetosciowymi jest (taka sa¬ ma jak miedzy gramami i milimetrami. Polozenie maksimów absorpcji w podczerwieni podaje sie w100 838 8 jednostkach cm-1 dla roapuszczailiników wymienio¬ nych w tresci przykladu. Widma jadrowego rezo¬ nansu paramagnetycznego oznaczano w aparacie na czestotliwosci 60 lub 100 MHz, stosujac czteroimety- losilan jako wzorzec wewnetrzny i podaje sie je w czesciach oa milion (b delta). Skrecalnosc wlas¬ ciwa odnosi sie do linii D swiatla sodowego w po¬ danym rozpuszczalniku iw temperaturze pofcojo- wiej. Okreslenie „racemiczny", igsdy w przykladach wy¬ stepuje olbok inazwy zwiazku, w której podano do¬ kladne oznaczenie wlasnosci stereochemicznej, odno¬ si sie do mieszaniny racemiiczneij wyszczególnionego zwiazku i jego enanicjomeru. Przyklad I. Mieszanine skladajaca sie z 2,8 czescd 4Hmetyao^l-otótyno^4^RlS/K)lu, 3,5 czesci chlorku trójetylosMoweigo, 10 czesci objetoscio¬ wych dwumetyaoforimamidu i 3 czesci obdetoscio- wych itarógetyloaminy ogrzewano do wirzenia pod Chlodnica zwrotna przez okolo 16 godzin i nastep¬ nie ochlodizono i rozcienczono eterem. Talki roz¬ twór onganiczny przemyto kolejno rozcienczonym kwasem sodnym i woda, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i w koncu usunieto rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Z {ozosta- losoi po adsorpcji w kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem kraemionkowym i eluowaniu heksanem otrzymuje sie eter trójctylosiaiiloksy- -4^IRia/-4Hmetylo-il-olktyno»wy. Jcigo widmo jadrowe¬ go rezonansu paramagnetycznego ma 'Charaktery¬ styczne maksimum przy b =i2fi. x Do roztworu sporzadzonego iz 1,27 czesci eteru trójetydosiKloksy-4/RS/-4metylo-laktynowego w 10 czesciach objetosciowych heksanu w temperaturze okolo 0°C i w atmosferze azotu dodano 4 czesci z0f/t roztworu wodorku dwuizobutylogldnu w to¬ luenie. Powstala mieszanine reakcyjna odstawiono w temperaturze pokojowej na okolo 16 godzin, zas nastepnie ogrzewano w okolo 60° przez 2 godziny. Po ochlodzeniu roztwór czesciowo zatezono, poczym rozcienczono w przyblizeniu 5 czesciami objetoscio¬ wymi czterohydrofuranu i ochlodzono do okolo 0°C. Wtedy do takiej mieszaniny wkroplono roz¬ twór 1,26 czesci jodu rozpuszczonego w 5 czesciach objetosciowych czterohydrofuranu. Po zakonczeniu wkraplania produkty reakcji dzielilo sie miedzy warstwe eterowa i warstwe, kwasu chflosowodDrowegó. Warstwe eterowa od¬ dzielono, przemyto rozcienczonym wodnym roztwo¬ rem siarczynu sodowego i nastepnie woda, potem suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i w koncu rozpuszczalnik odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na, kolumnie wypelnionej ze¬ lem kioemionkowym i eluowano heksanem. Otrzy¬ mano jodek 4-metylo-4^rójetylosiliilokBy-tr.ans-l- -oktenylu, którego widmo, jadrowego rezonansu paramagnetycznego wykazuje pikri przy 6 =< I,il6 i Vw5,96. Przyklad II. Do roztworu zawierajacego 3,7 czesci jodku 4Hmetylo-^RiSi/Jlffójetyaosililo(ksy-tTans- -1-oktenyliu w 10 czesciach Objetosciowych eteru w atmosferze azotu i przy ^-*60°C dodano 4,7 czesci objetosciowych (2,14 molowego roztworu n-foutylo- Mtu w heksanie. Taka mieszanine mieszano przez 40 45 50 55 60 65 okolo 30 minut po czym, nie przerywajac miesza¬ nia, dodano roztwór sporzadzony z 4,46 czesci soli miedziowej kwasu l-pentynylidojbiisHSzesciometylo- trójiamidu fosforowego (sporzadzonej z 1-pentynyli- domiedzi i szesciometylotrógamidu fosforowego) rozpuszczonej w 10 czesciach objetosciowych eteru. Mieszanie kontynuowano przez 1.0 minut po czyim wkroplono roztwór skladajacy sie z 1,6 czesci estru metylowego kwasu C^(i3/RS/jcizterohydT0-2- -piranyloksy-S^keto-l cyMopentano^heksanokarbo- ksylowego rozpuszczonego w 5 czesciach objetoscio¬ wych eteru. Taka mieszanine reakcyjna mieszano w Ciagu okolo dwóch godzin w temperaturze okolo —'60° i nastepnie przez dalsza godtzdne w okolo —(40°. Mieszanine reakcyjna wlano do na¬ czynia zawierajacego eter i rozcienczony kwas solny, oddzielono warstwe eterowa, która nastep¬ nie przemyto woda, przesaczono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odpedzono rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na ko¬ lumnie wypelnionej zelem krzemionkowym stosu¬ jac benzen z 5% domieszka octanu etylu, jako eluaot. Po usunieciu rozpiiszczalniika z eluatu pozostaje raceaniczny ester metylowy kwasu 6-[3/R/^cztero- hydro^-piranylolksy)-i2pH(4-metyao-4v1RS/-'trójietylosi- liloksy-trans-d-oktenylo) h5- ketocyklopentano]-La- heksanokarboksylowego. Roztwór sporzadzony z 2 czesci tego ostatniego zwiazku i 50 czesci obje¬ tosciowych mieszaniny powstalej ze zmieszania kwasu octowego, wody i ozterohydirofuranu w sto¬ sunku 3:1:1, przechowywano w temperaturze po¬ kojowej przez okolo li6 godzin i potem rozcienczo¬ no eterem. iRoztwór eterowy przemyto kilka razy woda, potem wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i usunieto z niego rozpuszczalnik ipod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc oczyszczono chrcmatoigra- ficznie na kolumnie wypelnionej zelem krzemion¬ kowym stosujac do eluowawia 60% octanu etylu w heksanie. Z eluatu otrzymano racemticzny ester metylowy kwasu 6-[3^R/-ihyd)rolksyH^pH(i4/1RS/Hhydro- ksy-4Hmetylo^trans-il-oktenylo)-SHketocyk]lopentaino]- iltt-heksanokariboksylowego w postaci zóltego ole¬ ju. Widmo paramagnetycznego rezonansu jadrowe¬ go tego zwiazku wykazuje piki przy 5 = 0,93, = 1,21 i 6 = 4,07. Otrzymana mieszanine izomerów rozdzielono chromatograficznie otrzymujac racemiczny ester metylowy kwasu 6-[3^R/-lhydroksy-12p-l04/R/-hydro- ksy^HmetyloHtTans^l-Oktenydo)H5Hketocyklopentano]- -liaHheksylokarboksyaowego i racemiiczny ester me¬ tylowy kwasu 643i/R/-hydroksy^2p-(4i/S/-hydroksy- ^Hmetylo*ans-l-oiktenyao)^5^ketocylklopentano]-iltt- -heksanofcarboksylowego. ¦" Przyklad III. Gdy w postepowaniu opisa¬ nym w przykladzie II uzyto równowazna ilosc estru metylowego kwasu 6^3tfEtS/-ozterohydro^2- piranyloksy-5-keto-l-cyklopenteno/-cis4-heksenylo- kanboksylowego to otrzymano raicemiczny ester metylowy kwasu 6-[3t/Rl^hydroksyn20H(^^ ksy-4-metylo-firains-l^okf^ nla-cis4-lheksenylolkaribolksylowego oraz racemiczny ester metylowy kwasu C-[i3/iW-hydTOksy-2|H4/1S/-100 338 4iydroksy^Hmetylotrans-ll-oktenytto) h 5 - ketocyklo- pentano]-ilia-iCis-4-lieksenylo(ka'rbolkByloweigo. Przyklad IV. Mieszanina sporzadzona z 25 czesci racemicznego estru metylowego kwasu 6- -[&W-hydroksy-l2p^(4/Srt -oktenylo)^54cetocyMopentano]-HioHneksylokarboksy- lowego, 10 czesci bezwodnika octowego i 10 czesci pirydyny byla odstawiona w temperaturze pokojo¬ wej przez okolo 16 godzki i nastepnie ostroznie wlaina do duzej ilosci zimnego wodnego roztworu kwasu cytrynowego. Otrzymana wodna mieszanine pozostawiono w spokoju w temperaturze pokojo¬ wej przez okolo jedna godzine i ipotem kilkakrot¬ nie ekstrahowano eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemyto zimna woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana ipozostalosc oczyszczono przez absorp¬ cje na kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem lnrzemionkowym d nastanie po eluowaniu mieszanina octanu etylu i benzenu otrzymano ra¬ cemiczny ester metylowy kwasu e-ta/R/^acetctey- n^n(4 tocyklopehtono]-lia^eksanokaxiboikByaowego. P r z yk l a d V. Do roztworu, sporzadzonego z 2 czesci eteru trójetylos'liiloksy^RSl/-4nmetyao-l^ok- tynowego i okolo 10 czesci Objetosciowych heksa¬ nu, dodano, w —30°, siedem czesci toluenowego roztworu zawierajacego 20% wodorku dwuazobuty- loglinu. Otrzymana mieszanine reakcyjna pozosta¬ wiono w spokoju w temperaturze 1pokojowej przez okolo 16 godzin po czym ogrzewano ja w okolo 60° przez 2 godziny. Po ochlodzeniu do —*00° dodano do niej 0,96 czesci estru metylowego kwasu 6-/3- Hhydirolksy^5-keto-il -f cyklopentano/heOcsylolkarbokBy- lowego, który uprzednio rozcienczono 10 czesciami objetosciowymi eteru. Mieszanie w —00° kontynuowano przez dalsze 2—3 godziny. Mieszanine reakcyjna wlano do 1 normalnego roztworu kwasu solnego znajdujacego sie pod warstwa eteru. Gdy produkty reakcji prze¬ szly do warstwy eterowej oddzielono ja, przemyto woda, -wysuszono naci bezwodnym siarczanem so¬ dowym i usunieto rozpuszczalniik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Adsorpcja w kolumnie chromato¬ graficznej wypelnionej zelem krzemionkowym i elucja 10% roztworem octanu etylu w benzenie dala racemitczny ester metylowy kwasu 6-i3/S/-hy- droksy^2p-4-metylo-4/RS/-trójetylosililoksy-trans-a- -oktenylo)-ila-hefcsylokarboksylowego. Tak otrzy¬ many produkt rozpuszczono w roztworze powsta¬ lym ze zmieszania kwasu octowego, wody d czte- rohydtofuranu w stosunku 3:1:1. Otrzymana mieszanine odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej po czym ekstrahowano ja eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemyto kilkakrotni woda, wysuszono bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i odpedzono rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym i otrzymano racemiiczny ester metylowy 'kwasu e-[,a/ISi/-hydro- ksy-^H(4i/RSl/-hydroksy-4-metylo-trans-il-oktenylo)- -5-ketocyklopentano]-lia-heksanokarboksylowego. Przyklad VI. Uzycie, jako materialu wyjscio¬ wego do syntezy, równowaznej ilosci eteru 4hARS/- -trójetylosSlilokisy - 4^y5-trójmetylo -1 - oktynowego, zgodnie z przepisem podanym w przykladzie V prowadzi do otrzymania racemiicznego estru mety- ilowego kwasu 6-[fli/S/HhydrokBy^2pH(4/RSMiydroksy- -4,5^-tr6jmetylo^trans-l-oktenylo)H5^etocyklopenta- no]-liaHheksanokariboksyloweigo. W widimie jadro¬ wego rezonansu magnetycznego tego estru sa sy¬ gnaly przy 6 = 0,37, 5 = 1,2, 6 = 3,08, i 6 = 5,7. Przyklad VII. Roztwór sporzajdzony z 0,368 czesci racemicznego estru metylowego kwasu 6- -[3/Rl/^hydix)ksy^-l04/I^^ydi]X)lksy-4 - metylotranB- -l-oktenylo)-5-ketocyklopentano] - lw-heksylokarbo- ksylowego i okolo 5 iczesci objetosciowych cztero- hydrofuranu, schlodzono do —78° i wkroplono don 3,32 czesci objetosciowe 0,9 normalnego czterohy- drofuranowego roztworu fenylolboronadwodprku litu. Mieszanine reakcyjna raeszauio przez 20 mi¬ nut w —»78°, potem rozcienczono woda i pozosta¬ wiono, aby ogrzala sie do temperatury pokojowej. Wtedy dokonano ekstrakcji eterem • i polaczone ekstrakty przemyto woda, suszono nad bezwod¬ nym siarczanem sodu, po czym odpedzono rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromMografficznie 2* na zelu krzemionkowym, z którego octanem etylu wyatuowano racemiczny ester metylowy kwasu 6- -[3^^^ydrokisy-fl^4^RS/-hydixte -1-oktenylo) r 5/S/-hydroksycyfclopentano] -;fl£-hek- sanokarboksylowy. W widmie jadrowego rezonansu magnetycznego tego estru stwierdzono piki w po¬ lozeniach 6 = 0,91, 6 — 1)W 6 = 3,07, 5=13,01 i 6 = 4,d7. Przyklad VIII. Zastosowanie — jato mate¬ rialu wejsciowego do syntezy — równowaznej ilosci 6[3ARS/-czterohydTO-2-pdran^ -cyklopentanolnekBylokaitwksyOanu i postepowanie wedlug przepisu podanego w przykladzie II dalo racemiczny kwas 6-[Aksy^|3H(4/IV-hydro- k£y^nmetyilo^ans-a^olritenylo)-6^etocyfclo^ 40 ^la^heksylokarfooksylowy i racemiczny kw*s €- -[3/R/-hydroksy-^-<4i/S/-hydroksy-4-metylo-trans-l- -oktenylo)-5rketocyklopentano] -lor ljeksanokarbo- ksylowy. y Przyklad IX. 2,4 czesci eteru 4/RS/-tr6(jety- 45 losiaiaoksy^Hmetylo^l-oktynowego rozpuszczono w okolo 15 czesciach objetosciowych eteru etylo¬ wego, ochlodzono do —40° i zadano 4,7 czesciami objetosciowymi 2,14 molowego roztworu n-foutylo- Hitu w heksanie i otrzymana mieszanine reakcyjna 90 przez okolo 30 minut energicznie mieszano w tem¬ peraturze pokojowej, po czym ochlodzono do -^40° dodano 3,7 czesci 25*/o roztworu Chlorku dwumaety- loghnowego w heksanie. Nastepnie otrzymana mie¬ szanine przez dalsze 30 minut mieszano w tentype- 55 raturze pokojowej, po czym rozpoczeto wkraplanie roztworu przygotowanego z 1,2 czesci estru mety¬ lowego 'kwasu 6^/3/RS/-4iydrolksyJ5-keto-il-cylkao- peniteno/heksylokarboksylowego i 10 czesci obje¬ tosciowych eteru. " . 60 Po 4—5 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej surowy produkt wlano do rozcienczo¬ nego kwasu solnego pokrytego warstwa eteru. Gdy produkty reakcji podzielily sie miedzy te warstwy, oddzielono warstwe eterowa, przemyto woda, su¬ to szono nad bezwodnym siarczanem sodowym, po100 838 11 12 czym uisunieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozcienczono roztworem sporzadzonym przez zmieszanie kwasu octowego i czterohydrofuranu w stosuniku 3:1:1, po czym pozostawiono w spokoju w temperaturze polkojowej przez dkolo 16 godzin. Po dkstraikcjii ete¬ rem zlane razem porcje ekstraktów przemyto woida, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem i zaadsorbowano na zelu krzemionkowym w kolumnie chromatograficznej. Po eluowaniu 30% roztworem octanu etylu w heksanie otrzymano racemiczny ester metyilowy kwasu 6-[3^/-hydro'kByH2i3H(4/lilS/^hydraksy-4Hmety- ld-l-oktynylo)-5-ketocyklopentario] -1«- heksanokar- boksylowego. Jego widmo otrzymane droga jadro¬ wego rezonansu magnetycznego mialo piki w polo¬ zeniach 8 =i0,93, 8 = 1,28, 8 *» 2,8, i 8 = 3,60. P t: z yi k l a d X. Do mieszaniny 43,5 czesci meta¬ licznego magnezu w ,1126 czesciach objetosciowych eteru dodano czesc roztworu sporzadzonego przez zmieszanie 84 czesci metylocyikloheksylometyldke- tonu, 71,4 czesci bromku propargilowego rozpusz¬ czonego w 180 czesciach wagowych benzenu i 180 czesciach wagowych eteru. Reakcje zapoczatkowa¬ no przez dodanie 0,05 czesci chlorku rteciowego i nastepnie wlkrapdano reszte roztworu substratu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagli 15 minut, po czym zo¬ stawiono do wystygniecia do temperatury pokojo¬ wej, i wtedy ostroznie wylano do zimnego rozcien¬ czonego kwasu solnego. Oddzielona warstwe wod¬ na ekstrahowano eterem i zebrane porcje ekstrak¬ tów przemyto po kolei woda, nasyconym roztwo¬ rem krasnego weglanu sodu i nasyconym roztwo¬ rem chlortku sodowego, potem wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Z pozostalosci oddestylowano pod próznia 4-cyiklo- hefeylci/lmetyloMHmetyiIo-l^butyn-4/RS/-'0l. Wyifconanie syntezy opisanej w przykladzie I przy uzyciu równowaznej ilosci 4^yMohe!ksylO!y1metylo/- -4Hmetyao-fl^butyn^4yiRS/-oau daje eter .4/tRS/-tró(j- etylosililoksy1 -4-cykloheksylometylo-4-metylo-l-bu- tynowy. Stosujac dalej równowazna ilosc eteru 4/RS/- ^r6jetylos'illiilokBy^-cyMoheksyiloimetylo-4HmetylOHl- ^butynówego wedlug przepisu podanego w przy¬ kladnie I, otrzymuje sie jodek 4-cylkloheksylotoe- tylo/-fHmetylo^/RS/-trójetylosM^ nylu. CMy równowazna ilosc jodku 4^cylkloheksylome- tyao^Hmetylo-4/RS/^ródetylosiliJlolksy^trans -1Jbute- nyQow?go wzieto do syntezy opisanej w przykla¬ dzie II, to otrzymano racemiczny ester metylowy1 kwasu 6-[3/R/^^terohydroH2-(piTanyloksy)-l3P-4-cy- kloheksylomety!lo-4Hmetytlo - 4£lS/-tróijetylosil,iloksy- -JtrahsHlHbutynelo h 5-&etoCyikloipentano]-iliaHhelkisylo- katfbdksylowego i racemiczny ester metylowy kwa¬ su CL[3i/IW4iydroIksy-^M(4^^ ^ydrolksy-4Hmetyilo-tranis-»14utenyao) - 5^ketocylklo- pen/tano]Hlia^^ksanolkaribo(kisylowego. Przyklad XI. Roztwór przygotowany z 1 czesci racemiicznego estru metylowego kwasu 6- -[;3i/R/^ydTokByH^-^/lRS/^ydiwI -i^)(ktynelo)^4cetoicy1klo(pentano] - ia - hyiksylokarbo- ksylowego i 50 czesci objetosciowych 90tyo kwasu octowego ogrzewano w dkolo 60° w atmosferze azotu w ciagu mniej wiecej 18 godzin, .potem ochlodzono, rozcienczono eterem, przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowyim i po odiparowaniu do sucha otrzymano racemiiczny ester imetylowy kwasu 6-[i2pV4/RS(/-hydiroiksy-4Hme- tylo-trans-i^lktenyilo/-54ceto-i3Hcylklloipentano]-ija-he- ksanokarbdksylowego. Dla tego zwiazku oznaczono io maksimum absorpcji w ultrafiolecie przy dlugosci fali 217 miliimikronów; wspólczynnik ekstyncji mo¬ llowej wynosil dkolo 9000. Przyklad XII. Roztwór, sporzadzony z 1,85 czesci jodku 4/RiS/4rójetylosilildksy-4Hm'etylo-trans- -l-oktenylowego i 10 czesci objetosciowyoh eteru, ochlodzono do dkolo —G0° i potem zadano 2,33 czesciami dbjetosciowyimi 2,14 molowego roztworu n-tbutyldiiitu w heksanie. Mieszanine reakcyjna otrzymana w ten sposób mieszano przez 30 minut, po czym dodano roztwór 1 - pentylido - bis - szesciometylotrójamidofosforylo- Hmiedzi w 5 czesciach objetosciowych eteru (spo¬ rzadzonego z 0,65 czesci pentynylomiedizi i 1,€3 czesci sizesciometylotrójamidu fostforylu). Mieszanine re¬ akcyjna w dalszym ciagu mieszano przez 10 minut w —-60° i potem zadano roztworem 0,75 czesci czterohydro^2ipiranylo^5^keto-i-icykloipentano -he- iksyildkarboksyionu w 3 czesciach objetosciowych eteru. Taka mieszanine reakcyjna najipierw mie¬ szano w ciagu jednej godziny w —<60°, potem przez druga godzine w —<20° i w koncu rozcien¬ czono eterem. Eterowy roztwór przemyto po kdlei rozcienczo- nym kwasem solnym i woda, po czyim zatezono do sucha pod * zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc efkstrahowano mieszanina przygotowana przez zmieszanie acetonu, metanolu i normalnego kwasu solnego w stosunku 10 :1 :1. Ekstrakty pozostawio- 40 no przez okolo trzy godziny w temperaturze poko¬ jowej, po czym rozcienczono eterem i ekstrahowano */o roztworem weglanu potasowego. Alkaliczny ekstrakt przemyto eterem i po zakwaszeniu roz¬ cienczonym kwasem solnym ekstrahowano eterem. 45 Otrzymane ekstraJkty eterowe przemyto woda i 'wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odpedzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano racemiczny kwas 6-[20- H^4/RSl/-hydroksy-4-metylo-trans-l-oktenylo)-5-keto- so cyMopentano]-ilianheks»andkarboksylowy. W widmie jadrowego rezonansu magnetycznego tego kwasu wystepowaly sygnaly przy 8 = 0,9, 5 =» 1,13, 6 = 5,05 i 6 =,5,55. Przyklad XIII. W ciagu 16 godzin mieszano 55 i ogrzewano pod chlodnica zwrotna mieszanine sporzadzona z 3 czesci 4,5,5^rójmetylteHl-oktyn- -4/RS/-olu, 3,3 czesci chlorku trójetylosililu, 3,4 czesci imiidiazolu oraz 5 czesci objetosciowych dwumety- locformamidu. Nastepnie mieszanine rozcienczono 80 eterem i po wytrzasaniu z woda oddzielono war¬ stwe eterowa, przemyto kilka razy woda i wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano eter 4-/RS/-trójetylosiliiloksy-4,5,5-trójmetylo-1-ok- 65 tynowy.100-838 13 14 Mieszanine, zlozona z 2,€8 czesci eteru 4iARS/-trój- etylosililokisy^,5,5^rój i 2 czesci boranu pirokatechiny, przechowywano w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozcienczono heksanem i wytrzasano z woda. War¬ stwe heksanowa oddzielono i po kolei przemyto wodnym roztworem weglanu potasowego, potem wodnym roztworem wodorotleniku potasowego i wreszcie kilkakrotnie ekstrahowano roztworem sporzadzonym z 35 czesci wodorotleniku potasowe¬ go, 25 czesci wody i 100 czesci objetosciowych me¬ tanolu. Alkaliczne ekstrakty zlewano razem i po ochlodzeniu do 0,5° zakwaszono rozcienczonym kwasem solnym. Zakwaszona mieszanine ekstraho¬ wano eterem, ekstrakt przemyto woda i wysuszo¬ no nad bezwodnym siarczanem sodowym. Nastep¬ nie zatezono pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ mano kwas 4,5,5-trójmetylo-4/IlS/to^ -toans-jl-oitatenyflo-toorny. Przyklad XIV. Do roztworu skladajacego sie z 1,5 czesci kwasu 4^,5^tr6jmetylo-4y1RjS/-trójetylo- sililolksy^trans^l-oktenyloborneigo i 15 objetoscio¬ wych czesci metanolu dodano 0,45 czesci wodoro¬ tlenku sodu rozpuszczonego w 5 czesciach wody. Do takiej mieszaniny w temperaturze okolo 0° wkroplono 1,5 czesci jodu rozpuszczonego w 30 czesciach metanolu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna rozcienczono eterem, prze¬ myto najpierw 1% roztworem siarczynu sodowego potem woda, wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i nastepnie usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymane pozosta¬ losci oczyszczono przez adsorpcje na zelu krze¬ mionkowym w kolumnie chromatograficznej i po eluowaniu heksanem otrzymano jodek 4^5,5-tr6j- metylo^/RS/^rdjetylosUiloksy-itrans-l-oIktenyau. Przyklad XV. Gdy do syntezy opisanej w przykladzie II uzyto równowaznej ilosci jodku 4,5,5-tirójimetylo^4AElSi/^trójetyllos'iliiloksy^trans-l - ok- tenylu, to otrzymano racemiczny ester metylowy kwasu 6-[3i/^^czterohyid[ro-2Hpiiranyloksy^-(4,5,5- ^tr6jmetyio-4^S/^rójet3flra lo)^^etocyklQpen!tano]^lia-h^ Odszczepienie grupy tródetyiosiailoksyaowej doko¬ nano zgodnie z dalszym postepowaniem opisanym w przykladzie n, otrzymujac surowy produkt, któ¬ ry oczyszczono za pomoca^ chromatografii otrzymu¬ jac Tacemiczny ester metylowy kwasu 6-[3(^R/nhy- drofksy^H(4^S/-hydroiksy-4^^5-tT6jmetylo^;rans-l- -cMenylo)n5^etocyklopentano]^lia4ieksyaokariboksy- lowego. W wdidimie rezonansu jadirowo-imagnetycz- nego wystepowaly pilki przy 8=0,87, 5 = 0,80, = 1,2, S = 5,43, i a = 5,74. Ifczostalymi produkta¬ mi byly racemiczny ester metylowy kwasu 6-[3yEi/- -hydrotoy^n(4/S/Hhydrotoy-4,5j5^trójimetylo- trans- -l^lktenyao)^nke1xcylklopentano]-l«« hheksylokarbo- ksyflowego i racemiczny ester metylowy kwasu 6- -[8/R/-hydroksy-i3|H4i^ - trójmetyk)^ -trans-l-o3rtenylo)^4cetocyfMoipentano]-liajheksano- karboksylowego. Przyklad XVI. Do 6,8 czesci 3nmetylo-l-bu- tynu rozpuszczonych w 50 czesciach objetoscio¬ wych eteru i ochlodzonych do—.40° wkroplono ao 40 45 50 55 60 65 46,7 czesci objetosciowych 2,14 molowego roztwo¬ ru n- odstawiono, aby ogrzala sie do temperatury poko¬ jowej i w takiej temperaturze trzymano przez dal¬ sze 15—30 minut, po czym ochlodzono ponownie do ^40° i dodano 10,5 czesci chlorku trójmetylosiai- lu. Nastepnie odczekano, az temperatura mieszani¬ ny podniesie sie do temperatury pokojowej, po czym mieszano ja przez jedna godzine i nastepnie wkroplono 46,7 czesci objetosciowych 2,14 molowe¬ go heksanowego roztworu n-butylolitu. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewano na¬ stepnie pod Chlodnica zwrotna przez okolo 18 go¬ dzin, potem ja ochlodzono do okolo —10° i zada¬ no 8,6 czesciami heksanonu-2. Odczekano na ogrza¬ nie sie mieszaniny do temperatury pokojowej, po¬ tem mieszano ja przez 2 godziny i wdano ja do mieszaniny eteru i rozcienczonego * kwasu soflnego. Oddzielona warstwe eterowa przemyto woda, wy¬ suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, od¬ parowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymano 4/RS/-hydroiksy-3,3,4-trójmetylo- -d-oktynyilotró|jmetylosilan. Zwiazek ten wykazy¬ wal maksimum absorpcji w podczerwieni w pasmie 2160 cm-i. Sporzadzono mieszanine z 1 czesci 4/RS/^hydro- iksy-3,3,4-trójimetylo-l-oktynylotrójmetylosilonoi, i czesci fluorku' potasu i 5 czesci objetosciowych dwiumetylotfoamaamMu. Mieszanine te silnie mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 16 godzin, potem rozcienczono eterem i woda. Po wytrzasnieciu oddzielono warstwe eterowa, przemy¬ to ja woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 3,3,4-trójmetylo^l-oktyn-4 /RS/jol, który w podczerwieni dawal widmo zmak- sfeuma absorpcji w pasmie 3320 .cm-1. Gdy równowazna ilosc 3,3,4-trójmetylo--l-oktyn-4 /RS/-olu przerobiono zgodnie z przepisem zawar¬ tym w przykladach XIII i XIV to otrzymano jodek 3,3,4 - trójmetylo-4/RS/-trójetylosililoksy-trans-l-ok- tenylowy. Uzycie równowaznej ilosci jodJku i3j3,4-trójtmetylo- -4/RS/-rtrójetylosililoksy-^ do syntezy opisanej w przykladzie II dalo racemiiczny ester metalowy kwasu £Hi3i/iR/-hydroksy^-[4l/IRS/- hydrolkBy-3iy3,4^ójmetylOHtrara cyklopentano-lia-heksanokarboksylowego. Przyklad XVII. Sporzadzono roztwór 0,096 czesci esltru metylowego kwasu 6^[3i^R/JhyidroksyT2p- i(4/RS/-hydroksy-4-metylo-trans-l-oktenylo)-5-keto- cyklopentano-lia-heksanokarboksylowego w 20 czesciach objetosciowych alkoholu izopropylowego. W temperaturze pokojowej roztwór ten wytrzasa¬ no z wodorem pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 0,02 czesci katalizatora w postaci wegla aktywowanego, na iktórym osadzono 5% czerni pal¬ ladowej. Wytrzasanie przerywano z chwila, w której ulegl zaabsorbowaniu i równowaznik molowy wodoru. Wtedy odsaczano katalizator i przesacz zatezono do sucha. otrzymujac racemiczny ester metylowy kwasu 6-[3/W^ydTolffiy-^^4/RiS/4iydrolksy-4-me- tylooktyaó)^4cetocyMopen^ ksylowego.100 838 16 Przyklad XVIII. 0,7 czesci racemicznego kwasu 6-[3i^/HhydTOitey-fip^4mS/-'h^ tylo4Ta"nis-l-olktenyao)H5-&e^ sylokarboksylowego rozpuszczono w 2 czesciach objetosciowych czterohydrofuTanu i zadano 0,15 czesciami 1 -izopropylo-3Hp-tioMotriazenu. Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewano w 50—€0° w ciagu okolo jednej godziny, potem ochlodzono do tem¬ peratury pokojowej, rozcienczono eterem, prze¬ myto najpierw 1 normalnym kwasem solnym, po¬ tem rozcienczonym roztworem weglanu potasu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym. Nastepnie po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc oczyszczano ohromatoigrailiicznie na kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionikowym stosujac 100°/a octan etylu do dluowania. Otrzymano racemiczny ester izopro¬ pylowy 'kwasu 6-[i3i/IVHhydrolksy^pH(4/IRS/-ihydro- ksy-4^metylo^trans-lncMenyaoijHS^keltoicylklopentano]- -lia-heksanokariboksylowago, który w widmie jadro¬ wego rezonansu magnetycznego dawal sygnaly przy 6 = 0,ft3, 6 =, 1,10, o = 1,21, fi = 1,127, i 8 = 4,07. Przyklad XIX. Do mieszaniny, zlozonej z 0,24 czesci estru metylowego kwasu 6-(3i/!RS/-hydroksy-5- 4ceto-l-cyMopenteno]heksyldkari^^ 0,2 czesci kwasu 2/S/-aminohydro(ksyizokapronowego i 4 czesci metanolu, dodano 0,5 czesci pirydyny. Tak sporzadzona mieszaoine odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie wlano do mieszaniny sporzadzonej z 45 czesci octanu etylu i 20 czesci objetosciowych 0,5 normalnego kwasu solnego. Po wytrzasriieciu oddzielono warstwe es¬ trowa, przemyto ja woda i wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc oczyszczono chro- matografiicznie na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, stosujac do eluowania l§/t roz¬ twór octanu etytlu w cMorotformie. Kolejno otrzy^ mano ester .metylowy kwasu 3/Ri/Hhydroksy-5-Kl- -fcarlboksyloizoamyio)^ noheksylokarboksyloweigo, topiacy sie w G2—63° i ester metylowy kwasu 3/S/-hydroiksyH5-Kl-karbo- ksyizoamyflo)hydroksyimino]-il^cyiklopentenohelksa- nokarfoofcsyloweigo. Kazdy z powyzszych oksymów oddzielnie zmie¬ szano z 1,5 czesciami octanu amonowego, 1 czes¬ cia kwasu octowego, 10 czesciami wody, 27 czes¬ ciami ozterohydrofuranu i 3 czesciami objetoscio¬ wymi 20% wodnego roztworu taóflcnlortou tytanu i mieszano w 60° przez okolo 16 godzin w atmo¬ sferze azotu. Kazda mieszanine rozcienczono ete¬ rem* i ekstrahowano woda. Warstwe eterowa od¬ dzielono, przemyto najpierw 2Vo wodnym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu, potem woda, wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem sodowym i usu¬ nieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Produktem koncowym byl ester metylowy kwasu 3/R/nhydTX)ksy-5Hketo^l^ylMolpen1»nohelkBy- lokarboksylowego i ester metyflowy kwasu 3/S/-hy- dTOksy^4^o-l-cyfclopentenoheksano^ wego. Przyklad XX. Gdy w syntezie wedlug prze¬ pisu podanego w przykladach I i II uzyto równo¬ wazna ilosc 4Hmetylo-lHnonyno-4/RS/HOlu, to otrzy¬ mano racemiczny ester metylowy kwasu 6-[3/R/- -hydroksy-20-(4/RS/-hydroksy-4-metylo-trans-l-non- enyilo)^5-ketocyMopentaino]-to go. Ester ten dawal sygnaly w widmie magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego przy fi = 0,83, 8 = 1,^1, i 8 = 4,07. Przyklad XXI. Gdy do syntezy przeprowa¬ dzanej wedlug przepisu podanego w przykladach I i II uzyto równowazna ilosc 4-butylo-d-oktyn-4 /RS/-ólu, to otrzymano racemiczny ester metylowy kwasu €-[3t/lR/-hydroksyH3P-lC44utylo-4/lRiS/4iydr.o- ksy-trans-«l-oktenyQo)-l5^ketocyklopentano]-llia^hek- sylowego, którego charakterystyczne widmo jadro- wego rezonansu magnetycznego mialo piki w polo¬ zeniach 8=10,93, 8 = 3,67, i 8 = 4,05. Przyklad XXII. Jezeli 1 do syntezy opisanej w przykladzie II uzyto równowaznych ilosci estru metylowego kwasu 6-|]3/iS/-czterohydroH2Hpiranyio- )ksy-54reto-d^cyiklopenteno] heksylokar^boksylowego i jodku 4-metylo-4/RS/JtTójetyiosililoksy-trans-l- -oktenylu, to jej p-xxiuiktaimi byly: ester metydowy kwasu 6-[3/Si/^hydroksy-ia3-(4/S/Hhydiroksy-4^mety- lio4rans-l-olktenyao)^HketocyMopentaino]-la-helksy- lokarboksylowego i ester metylowy kwasu 6-[3/S/- -hydroksy^-i(4i/W^ydToksy^4Hmetylo-trans-l^ok- tenylo)^^etocyklopentano-aa-hekBylokaT(boksyQo- wego. Przyklad XXIII. Roztwór sporzadzony z 1,20 czesci 4Hmetylo-l-oktyno-4/IRS/HOlu i 10 czesci ob¬ jetosciowych eteru dwumetylowego jglikolu ochlo- dizone do —40° i zadano po krojpli 4 czesciami objetosciowymi 2,5 molowego heksanowego roz¬ tworu in4utylolitu. Po odstawieniu kapieli ozie¬ biajacej dodano 4 czesci trójmetylooksonianu kwa¬ su szesicioflUbTofosifOTOwego. Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez okolo jedna godzine i wtedy rozcienczono go eterem, przemyto najpierw rozcienczonym kwa¬ sem solnym potem woda i wysuszono nad bez- 'wodnym siarczanem sodowym. Po odpedzeniu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mano 4/RS^Hmetoksy-4-metyQo-(l-oktyn. 45 Przykilad XXIV. Gdy uzyto w równowaznej ilosci 4/RS/Hmetoksy-4HmetyaoHl^olktyn do syntez, przeprowadzonych zgodnie z przepisami podanymi w przykladach I i II, to otrzymanym produktem byl raicemiczny ester metylowy kwasu 6-[8/IR 50 droksy-2j3H(4/RS/-metoks/-4-metylo-trans^l-okteny- lo)-5-ketocyklopentano]-lw-heksanokarboksylowego. Przyklad XXV. Sporzadzono roztwór z 11,6 czesci kwasu 4/RS/-trójetylosililoksy^4-metylo-trans- -1-oktenylolboronowego i 40 czesci objetosciowych 5B chlorku metyllenu, pfctem po ochlodzeniu go do -H20° wkropllono 6,4 czesci bromu. Po okolo je¬ dnogodzinnym mieszaniu reagentów dodano roz¬ twór z 246 czesci metanolanu sodu w 20 czes¬ ciach objetosciowych metanolu i przez- nastepna 80 godzine nie przerywano mieszania. Po ogrzaniu sie mieszaniny reakcyjnej do tem¬ peratury pokojowej rozcienczono ja eterem, prze¬ myto woda, wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i usunieto rozpuszczalnik pod w zmniejsizonym cisnieniem. Surowy produkt oczysz- 40if 100*3$ 4* czono przez adsorpcje na zelu krzemionkowym w kolumnie chrarnatograifiiCTnej i nastepnie po eluo- waniu heksanem ottrzyimajno bromek 4JRSMróijety- loisililOitey^HmetylOHcis-lHoikltenyau. • Przyklad XXVI. Stosujac w równowaznej ilosci bromek 4^RS/4r6jetyao4aiJoiksy-4Hme,tylo-cis- -4-okJtenyHu do syntezy prowadzonej wedlug prze¬ pisu podainego w przykladzie II otrzymano race- ttwiczny ester metylowy kwasu 6-{3^RA4hydrQksy-iap- -(4 /RS/ -hydrpksy-4-metylo-cis-l-oktenylo)-5-keto- cyMopentano]Hla4ieksanoka^ Widmo jadrowego rezonansu magnetycznego tego estru charakteryzowalo sie sygnalami przy 8 = 0,03, d = ^1,26, 5=^4,03, o = 5^3 i & = 5,©3. Przylklad XXVII. Zastosowanie w syntezie opisanej w przykladzie XXI w równowaznej ilos¬ ci raicemicznego estru nietylowego kwasu e-[3tW- -hyidTOksy^^4Mcyfld2óh«iksylom^ -hydrfotoy-itraias^l-tou^ ^lia4ieksanolkai metylowy kwasu 6-[i2^H(4-cyfclohehByaometylo-4-flne- tylo-4 VRS/ -hydroksy-trans-l-butenylo)-5-keto-3 cy- IdopenfcarwHiaHhekisinn^ Przykiad XXViIII. Roztwór, sporzadzony z 3,8 czesci raoemicznego estru metylowego kwasu 6- [i3/R/-hydroksy-2p-(4 /RS/ -hydroksy^4-metylo-trans- -l-oMenyJo)-6«ketoicy]klO(pente^ tosylowego i 100 • czesci objetosciowych etanolu zadano 0,4 czesciami borowodorku sodu. Talk sporzadzona mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez okolo 10 minut, potem rozcienczono eterem, przemyto poczatkowo rozcienczonym Ikwasem solnym, nastepnie • woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono do sucha. Surowy produkt oczyszczono przez adsorpcje na zelu krzemionkowym w kolumnie chromatograficz¬ nej i nastepnie eluowano octanem etylu. Otrzy¬ mano Tacemdczny ester metylowy kwasu 6-[#/R/- ^hydro|ffiyH2pi(4dRS/-nydato^ tenylo)^/R/-hyd)TOksycykaopen^ boksyllowego i racemiczny ester metylowy kwasu 6-{8 /R/ -hydroksy -20- <4 /RS/ -hydroksy-4-metylo- -trans-dnoMenylo)^iS/^ydroksycyklO(pentano]-lia- -heksanokanbolksylowego. Pngeklad XXIX. Mieszanine zlozona z 6,06 czesci magnezu, 15 czesci objetosciowych eteru i 0,06 czesci chlorku rteciowego, mieszana w tem¬ peraturze pokojowej i w atmosferze azotu, zada¬ no 0,5 czesciami objetosciowymi roztworu sporza¬ dzonego z 29,74 czesci bromku proparigilu i 70 czesci objetosciowych eteru. Wtedy mieszanine re- acyjna schlodzono do —ilO°, —159 i jpozostala ilosc roztworu bromku propangillu powoli dodawano w ciagu 45 minut, po czym w dalszym ciagu kon¬ tynuowano mieszanie w —10° przez mniej wiecej minut. Nastepnie, nie przerywajac mieszania, dodawano w ciagu 45 minut w temperaturze od -h3° do -^5° roztwÓT zawierajacy 22 czesci 3-he- ksyn-fi-onu. w <60 czesciach objetosciowych benze¬ nu* Po zakonczeniu dodawania otrzymany rozitwór dalej mieszano przy -^3° przez 20 minut, po czym mieszanine reakcyjna wlano ostroznie do zimnego rozcienczonego kwasu siarkowego. Oddzielono warstwe wodna, wyekstrahowano ja eterem, ekstrakty zebrano razem i przemyto wo¬ da, <; wysuszone nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Potem z dejstyflacji próz¬ niowej otrzymano 4Hmetyao-l^-c0rtadiyno-4/RS/-ol, 3 którego widmo w podczerwieni wykazywalo mak¬ sima absorpcji w pasmach 3620, 3330, 22fj0, 1385, 1365, 1085, WO i 770 om"1. Sporzadzono mieszani¬ ne z 1,25 czesci 4-metylOHl,5H0(kitadi!^no-4/IR6/-olu, 1,5 czesci chlorku trójetylosiayau, 2,5 czesci obje¬ lo ijosciowych dwumetylolormamiidu i 1 czesci,obje¬ tosciowej trójetyloaminy. Mieszanine te mieszano w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej przez mniej wiecej 24 igodziny. • Nastepnie wylano ja do benzenu i rozcienczono woda. Rozdzielone utworzone warstwy i warstwe organiczna przemyto najpierw rozcienczonym kwa¬ sem solnym, potem woda, na koncu nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu potasu, wysuszono*nad bezwodnym siarczanem sodu i usu- nieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszczona metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym z eluowaniem heksanem dato 4-/&iS/-trójetyloeiaiiQ^ Przyklad XXX. Biorac do syntezy dPfcanej 2« w przykladzie I równowazna ilosc 4/IRSt/-tróijetyIo- s/ilih)ksy^-metyloHl^^oktadiynu otrzymano jodek 4nraetylo^4ARiS/-itróijetyflosu^^ -onydu. Przyklad XXXI. (Stosujac w syntezie przepro- wadzonej wedlug przepisu podanego w przykla¬ dzie XII równowazna ilosc jodku 4-metyao-4/IRS/- -trójetylosiiiJloksyH5-oktynp^ana-l-onylu otrzymuje s'ie racemiczny ester metylowy kwasu Ó-f&Wnhydro- ksy-J3^4/R^-hydroksy^-metyflo-S^oktyno-toans-1- - wago. P r z y lq l ad XXXII. Przygotowano roztwór z 0,15 czesci racemiicznego estru metylowego kwasu 6-{3/ /R/4iydxoksy-(^^4/R&/^ydroto^ 40 ^ra*ns-.l-ony!lo^-ketXKyMopentano]-.laHheksyUokar- boksylowego, 8 czesci objetosciowych benzenu i 0,0112 czesci ohinoliny. Do roztworu tego dodano 0,012 czesci katalizatora zawierajacego 6tyo palladu osadzonego na siarczanie baru. 45 Calosc wytrzasano z wodorem pod cisnieniem atmosferycznym iw temperaturze (pokojowej do¬ póty nie ulegl zaabsorbowaniu 1 równowaznik molowy wodoru. Wtedy odsaczono katalizator i przesacz przemyto najpierw irozcienczonym kwa- 50 sem solnym, potem woda i wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ ly surowy prod'ukt oczyszczano przez adsorpcje w kolumnie ohrómatografijcznej wypelnionej ze- 55 lem krzemionkowym i eluowanie octanem etylu. Otrzymano racemiczny ester metylowy kwasu (J-JS /R/-hydroksy-20-(4 /RS/ -hydroksy-4-metylo-trans-l, cis-5-oktadienylo) - 5 - ketocyklo-pentano]-i«-heksa- inokaflboksydowego. 60 PL PL PL PL PL