JPS5835183B2 - ヘプタン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素、または炭素原子１ないし７個を含有
するアルキル基であり；Ｒ′は炭素原子１ないし７個を
含有するアルキル基であり；そしてＲ′は炭素原子６な
いし９個を含有する直鎖アルキル基である〕を有する一
群の新規化合物に関する。

上に示したアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはノ
ニルである。

本発明の化合物は弐Ｒ’Ｍの有機金属試薬と式のケトン
〔式中、ＶおよびＹは一方が炭素原子１ないし７個を含
有するアルキル基であり、他方が炭素原子６ないし９個
を含有するアルキル基であるように選択され二Ｍはリチ
ウムまたはＭｇ−ハロゲンであり；そしてＺは水素また
はアルコール保護基である〕との反応によって製造され
る。

好ましいハロゲンは臭素、ヨウ素、または塩素である。

Ｚのための可能なアルコール保護基はテトラヒドロピラ
ニル、または低級アルキル基が炭素原子１ないし４個を
含有するトリ（低級アルキル）シリルであり、そしてト
リメチルシリルが特に好ましい。

反応は不活性溶媒、好ましくはたとえばテトラヒドロフ
ランまたはジエチルエーテルのようなエーテル中で行な
われる。

反応はさらに低温で、たとえばドライアイス浴で行なわ
れる。

指示した反応の遂行には、Ｚ位に保護基を導入するのが
好ましく、保護基はついで公知方法で除去される。

即ち、保護基の使用は本発明の方法の価値を高める。

上記方法によって得られる遊離カルボン酸は適当なジア
ゾアルカンおよび公知方法により、対応の低級アルキル
エステルに随意に置換される。

ジアゾメタンの使用によって得られるメチルエステルが
特に好ましいエステルである。

本発明の方法が立体異性体の混合物を導く場合、かく得
られた生成物の混合物は、クロマトグラフィを包含する
標準の公知方法により分別できる。

本発明は反応によって得られる異性体のどのような混合
物も、そしてまた混合物から単離しうるどのような個々
の純粋化合物も包含する。

本発明の出発物質は次の構造式 の適当な２−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−オキソシ
クロベント−１−エンヘプタン酸から製造される。

上記化合物の３−ヒドロキシ官能基は適当な保護基によ
って随意に保護され、ついでシクロペンクン環中のエチ
レン結合が還元される。

生成したアルデヒドはついで式 〔式中、ｆは上記と同じ意味を有する〕のトリフェニル
アンルメチレンホスホランと縮合される。

これは必要な所望の出発物質を与える。

本発明の化合物はそれらの抗妊娠性質の結果として有用
な薬剤である。

本化合物は、それらがグロスタグランジン誘導体に通常
結びついている多くの他の効果を発揮しないので、この
目的に特に有用である。

抗妊娠性質は次の定量方法によって示される： 生後９−１０週の性的に成熟したシリアン・ゴールデン
・ハムスター（５ｙｒｉａｎ ｇｏｌｄｅｎｂａｍｓ
ｔｅｒｓ ）を午後遅くに雄と一緒に檻に入れる。

膣垢をピペットで毎日朝に取る。

精子の存在は交尾のあったことの証拠と考える。

交尾のＢ＋ｉ妊娠の第１日と指定する。

妊娠雌についで試験化合物を第１日日に始まり第５日日
まで毎日注射する。

投与経路は皮下または胃内のいずれかである。

各日注射は通常コーン油０．２ｍｌの容量中におけるも
のである。

すべての動物第６日日の朝にドライアイスで殺す。

全生殖管を取り出し、そして子宮および卵巣を他の組織
と分ける。

受精部位の全数を数えモして記録する。

観察に際しては、第６日日のサイズの部位は正常と指定
し、そしてより小さいおよび（または）淡色（ｐａｌｅ
）のまたは吸収された部位は異常と指定する。

黄体の全数を数え、そして記録する。

観察に際してはまた、赤い黄体は正常と考えられ、そし
てピンク色または白色の萎縮した黄体は異常と考えられ
る。

化合物の１回用量は受精部位の全数を黄体の全数で割り
そして１００倍することによって得られるパーセント受
精に基づき活性または不活性と分類される。

もしも受精率が５０％またはそれ以下であるならば、試
験結果は活性であると考えられる。

ついでＥＤ５ｏが決定できる。

本発明の化合物はこの方法で活性であると認められた。

以下の実施例は本発明を更に完全に説明するために示す
。

それらの実施例において、他に指示しない限り、温度は
摂氏度（度Ｃ）で示してあり、物質の量は重量部である
。

例Ａ メチレンクロライド６１７部中の７−（２−ホルミル−
３−ヒドロキシ−５−オキソシクロベント−１−エン）
へブタン酸２部およびジヒドロピラン１容量部の溶液に
、テトラヒドロフラン０．１８部中にｐ−）ルエンスル
ホン酸０．０２部を含有する溶液を加えた。

急激な発熱反応が結果として生じた。

反応が停止した後、混合物をメチレンクロライド４００
部で希釈し、ついで水性硫酸ナトリウムで洗滌し、そし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

その乾燥した混合物の減圧下における濃縮は、７−（２
−ホルミル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−５−オキソシクロベント−１−エン〕へブタン酸
を淡黄色の油として生成した。

この粗ｆｉ 物に、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ）、第４９巻、第９８
頁に記載されたようにして硫酸第ニクロムから製造され
た硫酸第一クロム溶液３２容量部を加えた。

生成した反応混合物を窒素下に約３０分間攪拌し、その
時間の終に、硫酸アンモニウム３部およびショ糖２５部
を加え、混合物を最後に１Ｍ水性クエン酸の添加により
酸性にした。

その混合物をエーテルで抽出し、そしてエーテル抽出液
を分離し、飽和塩化アンモニウムおよび飽和塩化アンモ
ニウムで順次洗滌し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして減圧下に濃縮して、７−〔２β−ホルミル−
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−オ
キソシクロペンタン〕−１α−へブタン酸が生成した。

ベンゼン１０１部中に７−〔２β−ホルミル−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−オキソシク
ロペンタン〕１α−へブタン酸２．２部およびトリフェ
ニルｎヘプタノイルメチレンホスホラン５部を含有する
溶液を還流温度で約４時間加熱し、ついで冷却し、室温
で約４日間貯蔵し、水性クエン酸および水性塩化ナトリ
ウムで順次洗滌し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、そしてケイ酸カラム上でクロマトグラフィした。

ベンゼン中１５％酢酸エチルでのカラムの溶出は、７−
（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２
β−（３−オキソ−１−ノネニル）−５−オキソシクロ
ペンタ／）−１α−へブタン酸、ついで（７−４３β−
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２β−（３−
オキソ−１−ノネニル）−５−オキソシクロペンタン〕
−１α−へブタン酸を生成した。

トリフェニル−ｎ−ヘプタノイルメチレンホスホランの
代りにトリフェニル−ｎ−オクタノイルメチレンホスホ
ランおよびトリノエニルノナノイルメチレンホスホラン
を使用して上記方法の最終工程を繰返したとき、得られ
た所望生成物は、それぞれ７−〔３β−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−２β−（３−オキソ−１−
デセニ７＋ｚ） −５−、ｔキソシクロペンタン〕−１
α−へブタン酸および７−〔３β−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−２β−（３−オキソ−１−ウン
テシレニル）−５−オキソシクロペンタン〕−１α−へ
ブタン酸であった。

例Ｂ ５０％水性酢酸溶液１５０容量部中の７−（２−ホルミ
ル−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロベント−１−エ
ン）へブタン酸８．３部の溶液を亜鉛末１５部とＯ−５
度Ｃで約２時間攪拌した。

この時間の終に、混合物を１過し、そしてＦ液を飽和水
性塩化ナトリウム溶液約２００容量部で希釈した。

混合物をエーテルで抽出し、そして生成した有機溶液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗滌し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ついで溶媒を減圧下に蒸発した。

生成した残渣をトリフェニルｎ−ヘプタノイルメチルホ
スホニウムクロライド３０部から得られたトリフェニル
ｎ−ヘプタノイルメチレンホスホランと混合し、そして
ベンゼン５３０部中に溶かした。

生成した混合物を２５度Ｃで５日間放置し、ついで減圧
下に濃縮した。

生成した残渣をエーテルで抽出し、そしてエーテル抽出
液を冷塩酸ついで冷水で洗滌し、その後硫酸ナトリウム
で乾燥した。

溶媒を減圧下に蒸発し、そして生成した残渣をケイ酸上
、ヘキサン３３０部、ベンゼン８８０部、メタノール４
００部および水２００部を一緒に振盪することによって
製造された溶媒でクロマトグラフィした。

生成した下層を静止層として使用し、そして上層を溶出
溶媒として使用した。

カラムの溶出は、先ず７−〔３β−ヒドロキシ−２β−
（３−オキソ−１−ノネニル）−５−オキソシクロペン
タン〕−１α−へブタン酸、ついで７−（：３α−ヒド
ロキシ−２β−（３−オキソ−１−ノネニル）−５−オ
キソシクロペンタン〕−１α−へブタン酸を生成した。

例１ テトラヒドロフラン８９部中に溶かした７−〔３β−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２β（３−オ
キソ−１−ノネニル）−５−オキソシクロペンタン〕−
１α−へブタン酸２２部を含有する溶液に、３Ｍメチル
マグネシウム・ブロマイド・エーテル溶液５容量部を加
えた。

添加は窒素の雰囲気下に約−７８度Ｃで行ない、そして
添加完了後攪拌をその温度で約０．５時間継続した。

その反応時間の終に、反応混合物を冷水性クエン酸に注
入し、そしてその酸性混合物をエーテルで抽出した。

エーテル抽出液を着水性塩化ナトリウムで洗滌し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、そして残渣をケ
イ酸カラム上でクロマトグラフィした。

ベンゼン−メタノールを上層として、そして水性メタノ
ールを下層として使用した。

得られた生成物は７−〔３β−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−２β−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−ノネニル）−５−オキソシクロペンタン〕−１
α−へブタン酸であった。

この物質を酢酸：水：テトラヒドロフランの２０：１０
：３溶液７０容量部に溶かし、そしてその溶液を室温で
約２４時間放置した。

その時間の終に、溶媒を減圧下蒸留により除去し、そし
て残渣をケイ酸カラムに吸着させ、ついで酢酸エチルと
ベンゼンの混合物で溶出した。

このようにして、融点約８５−８７度Ｃで、そしてデス
トロメタノール中δ１．３３、δ４．３３およびδ５．
７７に該磁気共鳴極大を示す７−〔３β−ヒドロキシ−
２β−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ノネニル）
−５−オキソシクロペンタン〕−１α−へブタン酸が得
られた。

例２ テトラヒドロフラン２７部中の７−〔３β−ヒドロキシ
−２β−（３−オキソ−１−ノネニル）５−オキソシク
ロペンタン〕−１α−へブタン酸１５部およびビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド２２容量部の溶液を２５
度Ｃで２４時間放置して、７−〔３β−トリメチルシリ
ルオキシ２β−（３−オキソ−１−ノネニル）−５−オ
キソシクロペンタン〕−１α−へブタン酸の溶液を得た
。

混合物をついでテトラヒドロンラン１３３５部で希釈し
、−７８度Ｃに冷却し、そし７て３Ｍエーテル性メチル
マグネシウムブロマイド５００容量部で一７０度Ｃにお
いて２０分間処理七た。

冷反応混合物についで冷水性３％クエン酸溶液に注入し
、そして生成した混合物をエーテルで抽出した。

エーテル抽出液を１０％塩化アンモニウム溶液で洗滌し
、硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、そして濃縮した。

最終生成物はケイ酸上分配クロマトグラフィにより精製
した。

溶媒系はベンゼン１３部、メタノール４部および水２部
を振盪することにより製造した。

下層を静止層として使用し、上層を移動層として使用し
た。

クロマトグラフィの後に得られた結晶性生成物を、小量
の酢酸エチルを含有するヘプタンで飽和し、ついで１過
して、融点約８５〜８７度Ｃの７−〔３β−ヒドロキシ
２β−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ノネニル）
−５−オキソシクロペンタン〕−１α−へブタン酸を得
た。

例３ もしも７−〔３β−（テトラヒドロピラン−２イルオキ
シ）−２β−（３−オキソ−１−デセニル）−５−オキ
ソシクロペンタン〕−１α−へブタン酸を例１に記載し
た方法に従いメチルマグネシウムブロマイドと反応させ
るならば、得られる最終生成物は７−〔３β−ヒドロキ
シ−２β（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−デセニル
）−５−オキソシクロペンタン〕−１α−へブタン酸で
ある。

同様に、７−〔３β−（テトラヒドロピラン２−イルオ
キシ）−２β−（３−オキソ−１−ランデシレニル）−
５−オキソシクロペンタン〕１α−へブタン酸を上に示
した方法によりメチルマグネシウムブロマイドと反応さ
せたとき、得られた最終生成物は７−〔３β−ヒドロキ
シ−２β（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ランデシ
レニル）−５−オキソシクロペンタンツー１αヘプタン
酸であった。

例４ 水１３部およびエーテル１００容量部中に溶かした水酸
化カリウム７部からなる混合物に、Ｎ−ニトロソメチル
尿素６部を加えた。

生成した混合物を固体の大部分が溶けてしまうまで攪拌
し、そして黄色のエーテル溶液を７−〔３β−ヒドロキ
シ−２β−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１ノネニル
）−５−オキソシクロペンタン〕−１αヘプタン酸１部
およびエーテル３５部からなる溶液中に傾斜した。

数分間放置した後、過剰の試薬を破壊するために混合物
を氷酢酸で滴下処理した。

無色のエーテル溶液を冷水、冷冷水性重炭酸ナトリウム
および冷水で順次洗滌し、ついで無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして減圧下に濃縮乾固した。

残留した粗生成物をケイ酸のクロマトグラフィカラムに
吸着させ、ついでベンゼン中の酢酸エチルで溶出して、
メチル７−〔３β−ヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキ
シ−３−メチル−１−ノネニル）−５−オキンシクロペ
ンタン〕−１α−ヘプタノエートが生成した。

本発明の実施の態様をあげれば以下のとおりである。

（１）７−（３β−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−２β−（３−オキノー１−ノネニル）−５−オ
キソシクロペンタン〕−１α−へブタン酸をメチルマグ
ネシウムブロマイドと、テトラヒドロピラニル基の保護
を伴って反応させることからなる、７−（３β−ヒドロ
キシ−２β−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ノネ
ニル）−５−オキソシクロペンタン）−１αヘプタン酸
の製造のための、特許請求の範囲の方法。

（２）７−（３β−トリメチルシリルオキシ−２β（３
−オキソ−１−ノネニル）−５−オキソシクロペンタン
〕−１α−へブタン酸ヲメチルマグネシウムブロマイド
と、トリメチルシリル基の除去を伴って反応させること
からなる、７−〔３β−ヒドロキシ−２β−（３−ヒド
ロキシ−３−メチル−１−ノネニル）−５−オキソシク
ロペンタン〕−１α−へブタン酸の製造のための、特許
請求の範囲の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒは水素、または炭素原子１ないし７個を含有
   するアルキル基であり；Ｒ′は炭素原子１ないし７個を
   含有するアルキル基であり；そしてＲ′は炭素原子６な
   いし９個を含有する直鎖アルキル基である〕の化合物の
   製造法において、式Ｒ’Ｍの有機金属試薬を式 〔式中、ＨｚおよびＶは一方が炭素原子１ないし７個を
   含有するアルキル基であり、そして他方は炭素原子６な
   いし９個を含有する直鎖アルキル基であるように選択さ
   れ；ＭはリチウムまたはＭｇ−ハロゲンであり；そして
   Ｚは水素またはアルコール保護基である〕のケトンと反
   応させ、保護基の除去および場合によりカルボン酸をエ
   ステル化することからなる方法。