KR800000715B1 - 16-산소화 프로스탄산 유도체의 제법 - Google Patents

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Description

16-산소화 프로스탄산 유도체의 제법

본 발명은 다음 일반식(1)로 표시되는 신규한 16-산소화 프로스탄 산 유도체의 제법에 관한 것이다.

식중에서

R,R₂및 R₃는 수소 또는 1-7개의 탄소 원자를 함유한 알킬기이며;

R₄는 1-7개의 탄소 원자를 가진 알킬기이고;

R₅는 수소, 1-7개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 또는 1-7개의 탄소 원자로된 알카노일기이며;

R₆는 2-4개의 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 5-7개의 탄소 원자를 함유한 시클로 알킬기이고;

X는 카르보닐, 하이드록시 메틸렌 또는 알카노일 부분이 1-7개의 탄소 원자를 포함한 알카노일 옥시메틸렌이고;

V는 메틸렌, 하이드록시메틸렌 또는 알카노일 부분이 1-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸렌이며;

Y는 에틸렌이나 비닐렌이고;

Y′는 비닐렌, 에틸니렌 또는 n가 정수 0 또는 1이고

R₇과 R₈가 수소나 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기인

그룹이며;

Z는 에틸렌, 비닐렌 또는 에틸니렌이고;

점선은 임의의 이중 결합을 나타내며

파상선은 α 또는 β-입체화학적 배열 또는 에피머 혼합물을 나타낸다.

상기 일반식에서 설명된 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 이것들의 분지쇄 이성체 등이다. 상술한 알카노일기의 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 바레릴, 카프로일, 헵타노일 및 해당하는 분지쇄 이성체 등이 있다.

상술한 시클로알킬기는 시클로 펜틸 및 시클로 헥실을 예를들수 있다.

본 발명의 화합물들은 다음 일반식(II)의 화합물을 다음 일반식(III)의 유기 금속 화합물과 반응시킨 다음 필요에 따라 보호 그룹의 가수 분해에 의하여 제조한다.

상기 식에서

R₁,R₂,R₃,R₄,R₆및 Y는 상술한 바와 같고 V′는 메틸렌, 하이드로메틸렌, 알카노일 부분이 1-7개의 탄소원자를 포함한 알카노일옥시메틸렌, 테트라하이드로 푸라닐옥시메틸렌, 테트라하이드로피란-2-일-옥시메틸렌 또는 알킬부분이 1-4개의 탄소 원자를 갖는 트리알킬실릴 옥시메틸렌이며;

R₅′는 수소, 1-7개의 탄소 원자를 함유한 알킬기, 1-7개의 탄소 원자를 갖인 알카노일기, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란-2-일 또는 알킬 부분이 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 트리알킬실릴이고;

M는 단일 금속 원자 또는 원자가를 만족시키기 위한 부가적 그룹을 포함한 금속 원자인 활성 금속 부분이다.

일반식(III)의 적당한 유기 금속 시약은 하기 일반식(IV) 및 (V)의 알케닐 카퍼 및 리튬 알케닐 큐프레이트이다.

상기 식에서

R₂,R₃,R₄,R₅′,R₆및 Y′는 상술한 바와 같다.

큐프레이트 시약의 제조 방법은 다음 일반식(VII)의 아세틸렌알콜을 트리알킬실릴 할라이드와 반응시켜 해당하는 트리알킬실릴 에테르를 얻고 아세틸렌 결합에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 첨가로 해당하는 알키닐 알루미늄 유도체를 만들며 알루미늄 유도체를 요오드와 반응시키면 1-알케닐 요오다이드을 수득하며 이것을 큐프러스 아세틸라이드 및 리튬 알킬과 접촉시키면 원하는 리튬 큐프레이트 시약을 얻는다.

식중에서

R₂,R₃,R₄,R₆및 Y는 상술한 바와 같다.

후자 공정의 예를 들면 4-메틸-1-옥틴-4-올을 트리에틸실릴 크로라이드와 반응시켜 4-메틸-1-옥틴-4-올 트리에틸실릴 에테르를 얻고 이 에테르를 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 4-메틸-4-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐 비스디이소부틸 알루미늄을 수득하며 이것을 요오드와 접촉시켜 4-메틸-4-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐 요오다이드를 수득하며 이 수득된 할라이드를 n-부틸 리튬 및 큐프러스 1-펜티니라이드와 반응시켜 라세미의 리튬[(1-펜티닐)(4-메틸-4-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐)큐프레이트]를 얻는다.

상기 큐프레이트 시약과 일반식(II)의 상술한 출발 물질과의 반응은 1971년 1월 26일에 허여된 파포와정에 의한 미국특허 3,558,682에 상술된 것으로 시크로 펜탄고리의 2-위치에 산소화된 알케닐 측쇄의 도입을 가져온다.

특별한 예로써 라세미의 메틸 7-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시-5-옥소시클로펜트-1-엔) 헵타노에이트를 라세미의 리튬[(1-펜티닐)(4-메틸-4-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐)큐프레이트]와 반응시키면 라세미의 메틸 7-[3(R)-테트라-하이드로피란-2-일옥시)-2β-(4-메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 얻는다.

트리알킬실릴 및 테트라하이드로 피란-2-일 보호 그룹의 제거는 식초산과의 반응에 의하여 효과적으로 실시하여 메틸 7 [3(R)-하이드록시-2β-(4(R)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로 펜탄]-1α-헵타노에이트의 1:1라세미 혼합물을 수득하며 이 이성체들은 액체 크로마토그라피 방법에 의하여 분리한다.

본 발명 화합물의 제조에 사용할 수 있는 적당한 부가적인 카퍼 시약은 J. Amer. Chem. Soc.,의 1972년판 94권 7827페이지에 수록된 크루즈와 그의 공동 연구자에 의한 형태의 리튬 디비닐 큐프레이트 및 비닐 카퍼, Chem. Comm.,의 1973년판 3권 88페이지에 수록된 고리너와 그의 공동 연구자에 의한 형태의 리튬 비닐 시아노 큐프레이트 및 J. Org. Chem.의 1974년판 39권 400페이지에 수록된 만데빌과 그의 공동 연구자에 의한 것과 같은 리튬 디올카노큐프레이트 등이 있다.

상술한 시클로 펜트-1-엔 알칸/알켄 산 및 일반식(II)의 에스테르 출발 물질을 알케닐 유기 금속 시약과의 반응은 시클로펜탄 고리의 3-위치에 산소화된 기능이 에피입체 화학적 배열로된 본 발명 화합물을 초래한다.

통상적으로 4-메틸-1-옥틴-4(RS)-올은 트리에틸실릴 클로라이드와의 반응에 의하여 해당하는 트리에틸실릴에테르로 전환시키고 이 에테르를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 접촉시키면 알루미늄 알케닐 시약이 생성된다.

이 알루미늄 알케닐 시약을 메틸 3-하이드록시-5-옥소시클로펜트-1-엔 헵타노에이트와 반응시켜 라세미의 메틸 7-[3(S)-하이드록시-2β-(4-메틸-4(RS)-트리에틸 실릴옥시-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트을 수득한다.

다음 일반식(VII)의 알루미늄 알키닐 유기 금속 시약은 시클로펜탄 고리의 3-위치에 산소화된 기가 에피머입체화학적 배열로된 본 발명의 알키닐 유도체의 제조에 특히 유용하다.

식에서

Alk는 1-7개의 탄소 원자를 함유한 알킬기이고 R₂,R₃,R₄,R₅′,R₆′ 및 Y′는 상술한 바와 같다.

4-메틸-1-옥틴-4(RS)-올 트리에틸실릴 에테르를 먼저 n-부틸 리튬, 다음에 디메틸알루미늄 클로라이드와 접촉시켜 얻은 디메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-4-메틸-1-옥티닐 알루미늄을 메틸 3-하이드록시-5-옥소시클로펜트-1-엔 헵타노에이트와 반응시킨 다음 산 처리에 의하여 보호 그룹을 제거 후 라세미의 메틸 7-[3(S)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-1-옥티닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 수득한다.

본 발명의 모노- 및 디-아실화 유도체는 해당하는 하이드록시 물질을 피리딘이나 트리에틸아민 같은 적당한 산 수용제의 존재하에 알칸 산 무수물과의 반응에 의하여 편리하게 제조된다.

특별한 예로서 상술한 라세미의 메틸-7-[3(R)-하이드록시-2β(4(S)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 무수 식초산 및 피리딘과 반응시킴에 의하여 라세미의 메틸-7-[3(R)-아세톡시-2β-(4(S)-아세톡시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노 에이트를 얻는다.

시크로펜탄 고리의 2-위치에 치환기로서 시클로알킬기로 된 본 발명 화합물은 적당한 시클로알킬 아세틸렌 알콜을 출발 물질로 사용하여 상술한 공정에 따라 제조한다.

4-시클로헥실메틸-4-메틸-1-부틸-4(RS)올은 메틸 시클로헥실메틸 케톤을 1-프로피닐마그네슘 브로마이드와 반응시킴에 의하여 얻고 이것을 트리에틸실릴 클로라이드와 반응시킴에 의하여 트리에틸실릴 에테르에 전환시킨다.

큐프레이트 시약은 상술한 공정에 의하여 상기 에테르로부터 제조하여 라세미의 리튬 [(1-펜티닐)-(4-시클로헥실메틸-4-메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-부테닐) 큐프레이트]를 얻는다.

상기 시약을 메틸 7-[3(RS)-테트라하이드로피란-2-일옥시-5-옥소시클로펜트-1-엔] 헵타노에이트와 반응시킨 다음 트리에틸실릴 및 테트라하이드로피란-2-일 보호 그룹을 상술한 공정에 의하여 분해시켜 라세미의 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4-시클로헥실메틸-4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-부테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 얻는다.

시클로펜탄 고리의 3(4)-위치에 이중 결합을 함유한 본 발명의 화합물들은 해당하는 3-하이드록시 물질의 탈수에 의하여 쉽게 제조된다.

일반적으로 라세미의 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 90%의 식초산과 가열하면 라세미의 메틸 7-[2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시크로펜트-3-엔]-1α-헵타노에이트를 수득한다.

본 발명의 광학적 활성 화합물은 광학적으로 활성인 3-산소화된 5-옥소시클로펜트-1-엔 알카노에이트 또는 3-산소화된 5-옥시시클로펜트-1-엔 알카노에이트를 아세틸렌 알콜로부터 유도된 카퍼 시약과 축합시킨 다음 크로마토그라피의 방법에 의하여 광학적 이성체를 분리함으로써 제조된다. 3-산소화된 5-옥소시클로펜트-1-엔 알카노에이트 및 3-산소화된 5-옥소시클로펜트-1-엔 알카노에이트를 광학적 활성인 아미노옥시카복실 산과 반응시켜 2-광학 이성체인 옥심을 얻고 이것을 크로마토그라피에 의하여 분리시킨 다음 산 처리에 의하여 옥심 부분을 분해시켜 각각 3(R) 및 3(S) 입체 이성체를 수득한다.

예를 들면 상술한 공정에서 출발 물질로써 메틸 7-[3(S)-하이드록시-5-옥소시클로펜트-1-엔] 헵타노에이트 및 4-메틸-1-옥틴-4(RS)-올을 사용하였을 때 메틸 7-[3(S)-하이드록시-2β-(4(S)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트 및 메틸 7-[3(S)-하이드록시-2β-(4(R)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로 펜탄]-1α-헵타노에이트을 크로마토그라피 분리에 의하여 수득한다.

본 발명의 신규 화합물들은 예를 들어 히스타민 및 펜타가스트린 같은 분비촉진제에 의하여 자극된 위분비를 억제하는 능력을 가진 동시에 관련된 화합물에 의한 원하지 않는 역효과가 없는 가치있는 제약적 성질을 나타낸다.

또한 본 화합물들은 혈소판 응집의 억제제이며 수정력 억제 및 기관지 확장 성질을 나타낸다.

위 분비 억제 작용을 조사하는데 사용한 방법은 다음과 같다. 즉 체중이 13-20kg인 성숙한 암놈의 비글 개(犬)를 신경을 제거한 기저의 납상부를 만든 다음 적어도 4주의 회복기간후 동물을 20시간 동안 단식시킨 다음 팔브로브 대에 놓고 식염수를 정맥에 주입한다.

분비를 매 15분간 수집하여 부피 및 pH 7,0까지 0.1N 가성소다로 적정하여 총 산성도를 측정한다.

20분간의 기본 분비후 개(犬)에 1.0mg/hr의 투약량으로 히스타민 디하이드로클로라이드의 식염 용액을 주입하고 확산의 부피를 약 13mg/hr로 유지한다. 히스타민 주입을 시작한 다음 약 1시간 동안 위 분비의 정상을 얻은 다음 에타놀의 이소-오스모티크 포스페이트 완충액에 용해시킨 시험 화합물을 단일 정맥 주사에 의하여 급여한다.

분비 억제 효과의 지속 시간을 결정하고 역효과를 기록한다. 만일 분비의 만족할만한 억제가 다음 화합물 처리로 일어났다면 이 화합물은 활성으로 간주한다.

본 발명은 다음 실시예로 보다 상세히 표시하였다. 이 실시예들은 단지 설명을 목적으로 한 것이며 본 발명의 의도나 범위의 제한을 위한 것이 아니며 물질 및 방법에 있어서 많은 변형이 있을 수도 있다.

본 실시예에서 온도는 섭시 척도(℃)로 그리고 용량에 의한 부로 명기하지 않는한 중량에 의한 부로 물질의 양은 표시하였다. 중량에 의한 부와 용량에 의한 부 사이의 관계는 그람과 미리리터 사이에 존재하는 관계와 동일하다.

적외선 최대치는 역수의 센티메터(cm^-1)로 주어졌고 수록한 용매내에서 결정하였다. 핵 자기 감응 스팩트라는 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 60- 또는 10-메가 헬즈 장치로 결정하여 밀리온당 부(δ)로 표시하였다. 선광치는 실온에서 특정 용매내에서 나토륨의 D선을 참조하였다. 본 발명의 목적을 위하여 입체화학적 화합물명에 관한 실시예에서의 “라세미”란 술어는 명명된 화합물의 레세미 혼합물을 표시한다.

[실시예 1]

2.8부의 4-메틸-1-옥틴-4-(RS)-올, 3.5부의 트리에틸실릴 클로라이드, 용량으로 10부의 디메틸포름아마이드 및 용량으로 3부의 트리에틸아민으로 구성된 혼합물을 환류 온도로 약 16시간 가열한 다음 냉각하여 에테르로 희석한다. 유기 용액을 묽은 염산 및 물로 세척하고 무수 황산 나토륨 상에서 건조하여 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 크로마토그라피 컬럼내의 실리카 겔에 흡수시킨 다음 헥산으로 용출시켜 δ 2.3에서 핵자기 감응 최대치를 나타내는 4-메틸-1-옥틴-4(RS)-올 트리에틸실릴 에테르를 얻는다.

용량으로 10부의 헥산내 1.27부의 4-메틸-1-옥틴-4(RS)-올 트리에틸실릴에테르 용액에 0℃에서 질소기권하에 톨루엔에 용해시킨 4부의 20% 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 방치한 다음 60℃에서 2시간 가온한다. 냉각후 용액을 부분적으로 농축시킨 다음 용량으로 5부의 테트라하이드로푸란으로 희석하고 0℃로 냉각한다. 이 혼합물에 용량으로 5부의 테트라하이드로푸란에 용해한 1.25부의 요오드 용액을 적가한 다음 혼합물을 에테르와 염산사이에 분배시켜 에테르 층을 분리하여 묽은 아황산 나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조 후 감압하에 용매를 제거한다.

남은 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그라피한 다음 헥산으로 용출하여 정제하면 4-메틸-트리에 틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐 요오다이드를 수득한다.

이 화합물은 δ 1.15 및 δ 5.95에서 핵자기 감응 스펙트럼 피크를 나타낸다.

[실시예 2]

용량으로 10부의 에테르내 3.7부의 4-메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐 요오다이드 용액에 헥산내 용량으로 4.7부의 2.14M n-부틸 리튬용액을 -60°에서 질소 기권하에 첨가한다.

이 혼합물을 30분간 교반한 다음 용량으로 10부의 에테르에 용해시킨 4.46부의 카퍼 1-펜티니라이드비스-헥사메틸포스포러스 트리아마이드(카퍼 1-펜티니라이드와 헥사메틸포스포러스 트리아마이드로부터 제조한) 용액을 교반하면서 첨가하고 10분간 교반을 계속한 다음 용량으로 5부의 에테르에 용해한 1.6부의 메틸 7-(3(RS)-테트라하이드로피란-2-일옥시-5-옥소시크로펜트-1-엔) 헵타노에이트 용액을 방울 방울 첨가한다. 이 반응 혼합물을 약 -60°에서 2시간 교반한 다음 약 -40℃에서 1시간 더 교반한다.

반응 혼합물을 에테르와 묽은 염산 사이에 분배시킨 다음 에테르 층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 여과한 다음 감압하여 증류하여 용매를 제거한다. 남은 잔유물을 용출액으로서 5%의 에틸 아세테이트 및 벤젠을 사용하여 시리카 겔 컬럼상에서 크로마토그라피에 의하여 정제한 다음 용출액으로부터 용매를 제거하여 라세미의 메틸 7-[3(R)-(테트라하이드로피란)-2-일옥시)-2β-(4-메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시크로펜탄]-1α-헵타노에이트를 수득한다.

용량으로 50부의 3:1:1 식초산:물:테트라하이드로푸란 혼합물에 용해한 2부의 상기 화합물로 구성된 용액을 실온에서 약 16시간 방치한 다음 에테르로 희석한다. 에테르 용액을 물로 수회 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 감압하에 용매를 제거하고 남은 잔유물을 용출액으로서 헥산내의 60% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그라피에 의하여 정제한다.

이 용출물은 황산 오일로써 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-4((RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시크로펜탄]-1α-헵타노에이트를 제공하는데 이 화합물은 δ0.93, δ1.21 및 δ4.07에서 핵자기 감응 스펙트럼 피크를 나타낸다.

상기 이성체 혼합물을 크로마토그라피에 의하여 분리하면 라세미의 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(R)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트와 라세미의 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(S)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시크로펜탄]-1α-헵타노에이트를 수득한다.

[실시예 3]

실시예 2의 공정에서 당량의 메틸 7-(3(RS)-테트라하이드로푸란-2-일옥시-5-옥소시크로 펜트-1-엔) 헵트-5-시스-에노에이트를 치환하였을 때 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(R)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로 펜탄]-1α-헵트-5-시스-에노에이트와 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(S)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵트-5-시스-에노에이트를 수득한다.

[실시예 4]

25부의 라세미메틸 7-[3(R) -하이드록시-2β-(4(S)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트, 10부의 무수 식초산 및 10부의 피리딘으로 구성된 혼합물을 실온에서 약 16시간 방치한 다음 주의 깊게 냉각한 잉여의 시트르산 수용액을 쏟고 결과적인 수용액 혼합물을 실온에서 1시간 방치후 에테르로 수회 추출한다. 합친 에테르 추출액을 냉각된 물로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 감압하에 농축시킨다.

남은 잔유물을 시리크산 크로마토그라피 컬럼에 흡착시킨 다음 벤젠내의 에틸 아세테이트로 용출시킴에 의하여 정제하여 라세미 메틸 7-[3(R)-아세톡시-2β-(4(S)-아세톡시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소크로펜탄]-1α-헵타노에이트을 수득한다.

[실시예 5]

용량으로 10부의 헥산에 용해시킨 2부의 4-메틸-[-옥틴-4(RS)-을 트리에틸실릴 에테르 용액에- 30°에서 톨루엔내의 7부의 20% 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 첨가하여 생긴 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 방치한 다음 약 60°에서 2시동 가온후 -60°로 냉각하고 용량으로 10부의 에테르에 용해시킨 0.96부의 메틸 3-하이드록시-5-옥소시클로펜트-1-엔헵타노에이트를 첨가한다. -60°에서 2-3시간 교반시킨 다음 반응 혼합물을 에테르와 1N 염산 사이에 분배시킨 다음 에테르 층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 감압하에 용매를 제거한다. 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그라피한 다음 벤젠내의 10% 에틸아세테이트로 용출시켜 라세미 메틸 7-[3(S)-하이드록시-2β-(4-메틸-4(RS) -트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트을 얻는다.

상기 생성물을 3:1:1의 식초산:물:테트라하이드로푸란 용액에 용해시키고 실온에서 약 16시간 유지한 다음 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 층을 물로 수회 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 용매를 제거한다. 잔유물을 시리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그라피하여 라세미 메틸 7-[3(S) -하이드록시-2β(4(RS)-하이드록시-4-메틸-1-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α 헵타노에이트을 수득한다.

[실시예 6]

실시예 5의 공정에서 당량의 4,5,5-트리메틸-1-옥틴-4(RS)-올 트리에틸실릴에테르의 치환은 δ 0.87 δ 1.2, δ 3.68 및 δ 5.7에서 핵자기 감응 피크를 나타내는 라세미 메틸 7-[3(S)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시 4,5,5-트리메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 초래한다.

[실시예 7]

-78°로 냉각한 용량으로 5부의 테트라하이드로푸란내 0.368부의 라세미 메틸 7 [3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄)-1α-헵타노에이트 용액에 테트라하이드로 푸란내 용량으로 3.32부의 0.9N리튬 퍼하이드로-9b-보라페닐 하이드라이드를 적가한 다음 -78°에서 20분간 교반후 물로 급냉하고 실온이 되도록 방치한다. 에테르로 추출한 유기용액을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 감압하에 용매를 제거하면 불순한 생성물을 얻는다. 불순한 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 에틸 아세테이트로 용출시킴에 의하여 정제하면 δ 0.91, δ 1.16, δ 3.67, δ 3.91 및 δ 4.17에서 핵자기 감응 피크를 나타내는 라세미의 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5(S)-하이드록시시크로펜탄]-1α-헵타노에이트를 수득한다.

[실시예 8]

실시예 2의 공정에서 당량의 테트라하이드로 피란-2-일-7-(3(RS)-테트라하이드로피란-2-일옥시-5-옥소시클로펜트-1-엔) 헵타노에이트의 치환은 라세미 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(R)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵탄산과 라세미 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(S) -하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵탄산을 얻는다.

[실시예 9]

-40°로 냉각된 중량으로 15부의 에테르내 2.4부의 4-메틸-1-옥틴-4(RS)-올 트리에틸실릴에테르 용액에 헥산 내의 용량으로 4.7부의 2.14M n-부틸 리튬을 첨가한 다음 실온에서 30분간 교반 후 헥산내의 3.7부의 25% 디메틸알루미늄 클로라이드를 첨가한다.

생성 혼합물을 실온에서 약 30분간 교반후 용량으로 10부의 에테르에 용해시킨 1.2부의 메틸 7-(3(RS)-하이드록시-5-옥소시클로펜트-1-엔) 헵타노에이트 용액을 방울 방울 첨가한다. 실온에서 4-5시간 교반한 다음 혼합물을 에테르와 묽은 염산사이에 분배시킨 후 에테르층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 감압하에 용매를 제거한다.

남은 잔사를 3:1:1의 식초산:물:테트라하이드로푸란 용액에 용해시킨 다음 실온에서 약 16시간 방치한다.

에테르로 추출하여 유기 용액을 물로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 건조하도록 증발시켜 시리카 겔 크로마토그라피 컬럼 상에 흡수시킨 후 헥산내 30%에틸 아세테이트로 용출하면 δ 0.93, δ 1.28, δ 2.8 및 δ 3.69에서 핵자기 감응 피크를 나타내는 라세미메틸 7-[3(S)-하이드록시-2β-(4(RS)하이드록시-4-메틸-1-옥티닐)-5-옥소시크로펜탄]-1α-헵타노에이트를 수득한다.

[실시예 10]

용량으로 125부의 에테르에 용해시킨 43.5부의 마그네슘 혼합물에 용량으로 60부의 벤젠과 180부의 에테르로 구성된 용액내에 84부의 메틸 시클로헥실 메틸 케톤과 71.4부의 프로파길 브로마이드를 함유한 일부의 용액을 첨가한다. 0.05부의 염화수은의 첨가로 반응이 시작된 후 남은 반응물을 적가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 약 15분간 가열하고 실온으로 냉각한 다음 냉각된 묽은 염산에 주의하여 쏟는다. 수용성상을 분리하여 에테르로 추출하고 합친 에테르 추출액을 물로, 포화된 중조 용액으로 그리고 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조후 건조하도록 증발시킨다. 잔유물의 진공 증류로 4-시클로헥실 메틸-4-메틸-1-부틸-4(RS)-올을 수득한다. 실시예 1의 공정에서 당량의 4-시클로헥실 메틸-4-1-부틴-4(RS)-올의 치환은 4-시크로헥실 메틸-4-메틸-1-부틴-4(RS)-올 트리에틸실릴에테르의 결과를 얻는다.

실시예 1의 공정에서 당량의 4-시클로헥실메틸-4-메틸-1-부틴-4(RS)-올 트리에틸실릴 에테르를 치환함에 의하여 4-시클로헥실 메틸-4-메틸-4(RS)-트리에틸실릴 옥시-트란스-1-부테닐 요오다이드를 제조한다.

실시예 2의 공정에서 당량의 4-시클로헥실 메틸-4-메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-부테닐 요오다이드를 치환할 때 라세미의 메틸 7-[3(R)-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-2β-(4-시클로헥실메틸-4-메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-부테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트와 라세미의 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4-시클로헥실메틸-4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-부테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 얻는다.

[실시예 11]

용량으로 50부의 90% 식초산내의 1부의 라세미의 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트 용액을 질소 기권하에 60°에서 약 18시간 가온한 다음 냉각하여 에테르로 희석하고 물로 세척한후 무수황산 나트륨 상에서 건조하여 증발시키면 9,000의 분자 흡광 개수와 함께 217mμ에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 라세미의 메틸 7-[2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜트-3-엔]-1α-헵타노에이트를 수득한다.

[실시예 12]

용량으로 10부의 에테르에 용해시킨 1.85부의 4(RS)-트리에틸시릴옥시-4-메틸-트란스-1-옥테닐 요오다이드 용액을 약 -60°로 냉각하고 용량으로 2.33부의 헥산내 2.33부의 2.14M n-부틸 리튬 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 30분간 교반하고 용량으로 5부의 에테르내 카퍼 1-펜티라이드 비스-헥사메틸 포스포러스트리아마이드(0.65부의 펜티닐 카퍼와 1.63부의 헥사메틸포스포러스 트리아마이드로부터 제조한)를 첨가한다.

생성된 혼합물을 -60°에서 10분간 교반하고 용량으로 3부의 에테르에 용해한 0.75부의 테트라하이드로피란-2-일-5-옥시시클로펜트-1-엔 헵타노에이트 용액을 첨가 후 반응 혼합물을 -60°에서 1시간 그리고 -20°에서 1시간 더 교반한 다음 에테르로 희석한다. 에테르 용액을 묽은 염산 및 물로 세척하고 감압하에 농축시킨다.

잔유물을 10:1:1의 아세톤:메타놀:1 염산 혼합물로 추출하여 추출액을 실온에서 3시간 방치한 다음 에테르로 희석시키고 5% 탄산 칼륨 수용액으로 추출한다. 알카리성 추출액을 에테르로 세척하고 묽은 염산으로 산성화하여 에테르로 추출한다. 생성된 에테르 용액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하여 감압하에 용매를 제거하면 δ 0.9, δ 1.13, δ 5.05 및 δ 5.55에서 핵자기 감응 피크를 나타내는 라세미의 7-[2β (4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시크로펜탄]-1α-헵탄 산을 수득한다.

[실시예 13]

3부의 4,5,5-트리메틸-1-옥틴-4(RS)-올, 3,3부의 트리에틸실릴 클로라이드, 3.4부의 이미다졸 및 용량으로 5부의 디메틸포름아마이드로 구성된 혼합물을 환류온도에서 약 16시간 교반시킨 다음 냉각하여 물과 에테르 사이에 분배시킨다. 에테르 용액을 분리하여 물로 수회 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 감압하에 농축시키면 4,5,5-트리메틸-1-옥틴-4(RS)-올 트리에틸실릴 에테르을 얻는다.

2.68부의 4,5,5-트리메틸-1-옥틴-4(RS)을 트리에틸실릴 에테르와 2부의 카테콜 보란의 혼합물을 질소기권하에 실온에서 48시간 방치한 다음 혼합물을 물과 헥산 사이에 분배시킨 후 헥산층을 분리하여 탄산칼륨 수용액 및 수산화 나트륨 수용액으로 세척하고 35부의 수산화칼륨, 25부의 물 및 용량으로 100부의 메타놀로 구성된 용액으로 수회 추출한다. 이 알카리성 추출액을 합쳐서 0.5°로 냉각한 다음 묽은 염산으로 산성화 하고 산성혼합물을 에테르로 추출하여 물로 세척후 무수 황산나트륨 상에서 건조하여 감압하에 농축시키면 4,5,5-트리메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐 보론산을 얻는다.

[실시예 14]

용량으로 15부의 메타놀에 용해된 1.5부의 4,5,5-트리메틸-4(RS)-트리메틸실릴옥시-트란스-옥테닐 보론산 용액에 5부의 물에 용해한 0.45부의 수산화나트륨 용액을 첨가한 다음 약 0℃에서 30부의 메타놀에 용해된 1.5부의 요오드를 적가한다.

첨가를 완결한 후 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 1%의 아황산나트륨 수용액 및 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 감압하에 용매를 제거한다. 생성된 잔유물을 시리카 겔 컬럼으로 크로마토그라피하여 헥산으로 용출시켜 정제하면 순수한 4,5,5-트리메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐 요오다이드를 수득한다.

[실시예 15]

실시예 2의 공정에서 당량의 4,5,5-트리메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐 요오다이드를 치환하면 라세미의 메틸 7-[3(R)-테트라하이드로피란-2-일옥시-2β-(4,5,5-트리메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄-1α-헵타노에이트를 얻는다. 트리에틸실릴옥시 그룹의 분열은 실시예 2의 공정에 의하여 이루어져 얻은 불순한 생성물은 크로마토그라피의 방법에 의하여 정제하면 δ 0.87, δ 0.89, δ 1.2, δ 5.43 및 δ 5.74에서 핵자기 피크를 나타내는 라세미 메틸 7-[3(R) -하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4,5,5-트리메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트, 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(S)-하이드록시-4,5,5-트리메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트 및 라세미 메틸 7-3(R)-하이드록시-2β-(4(R)-하이드록시-4,5,5-트리메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 수득한다.

[실시예 16]

-40°로 냉각한 용량으로 50부의 에테르에 용해시킨 6.8부의 3-메틸-1-부틴 용액에 헥산내의 용량으로 46.7부의 2.14M n-부틸 리튬을 적가한다. 생성된 혼합물을 실온이 되도록 방치한 다음 실온에서 15-30-분 저장후 다시 -40°로 냉각하고 10.8부의 트리메틸실릴클로라이드를 첨가한다. 온도가 실온으로 상승하도록 방치한 다음 혼합물을 1시간 교반 후 헥산내의 용량으로 46.7부의 2.14M n-부틸리튬을 방울 방울 첨가한다.

결과적인 반응 혼합물을 환류 온도에서 18시간 가열한 다음 약 -10°로 냉각하고 8.6부의 2-헥사논을 첨가한다. 반응 혼합물이 실온이 되도록 방치한 다음 약 2시간 교반후 에테르와 묽은 염산의 혼합물에 쏟는다.

에테르층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 감압하에 용매를 제거하고 진공 증류하면 2,160cm^-1에서 적외선 흡수 최대치를 나타내는 (4(RS)-하이드록시-3,3,4-트리메틸-1-옥티닐)-트리메틸실란을 수득한다. 1부의(4(RS)-하이드록시-3,3,4-트리메틸-1-옥티닐) 트리메틸실란, 1부의 불화칼륨 및 용량으로 5부의 디메틸포름아마이드의 혼합물을 실온에서 16시간 세차게 교반한 다음 에테르와 물로 희석한다. 에테르층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하여 감압하에 용매를 제거하면 3,320cm^-1에서 적외선 흡수 최대치을 나타내는 3,3,4-트리메틸-1-옥틴-4(RS)-올을 얻는다. 당량의 3,3,4-트리메틸-1-옥틴-4(RS)-올을 실시예 13 및 14의 연속 공정을 실시하였을 때 3,3,4-트리메틸-4(RS) 트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐 클로라이드를 수득한다.

실시예 2의 공정에서 당량의 3,3,4 -트리메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐 요오다이드의 치환은 라세미의 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-3,3,4-트리메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트의 수득을 초래한다.

[실시예 17]

용량으로 20부의 이소프로필 알콜내의 용해시킨 0.096부의 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트 용액을 실온 및 대기압하에서 1분자당량의 수소을 흡수할 때까지 탄소에 담지된 5% 팔라듐의 존재하에 수소화한 다음 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 여과액을 농축하면 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4 메틸옥틸)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트을 얻는다.

[실시예 18]

0.07부의 라세미 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노산 및 용량으로 2부의 테트라하이드로 푸란으로 구성된 용액을 0.15부의 1-이소프로필-3-P-토릴트리아젠으로 처리한다. 생성된 혼합물을 50-60°에서 약 1시간 가열한 다음 실온으로 냉각하고 에테르로 희석희 1N 염산과 묽은 탄산칼륨 용액으로 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 증발에 의하여 용매를 제거하고 용출액으로서 100%에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토 그라피하면 δ 0.93 δ 1.19, δ 1.21, δ 1.27 및 δ 4.07에서 핵 자기 감응 피크를 나타내는 라세미 이소프로필 7-[3(S)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시크로펜탄]-1α-헵타노에이트를 얻는다.

[실시예 19]

0.24부의 메틸 3(RS)-하이드록시-5-옥소시클로펜트-1-엔 헵타노에이트, 0.2부의 2(S)-아미노옥시 이소카프로산 및 4부의 메타놀로 구성된 혼합물을 0.5부의 피리딘으로 처리한 다음 실온에서 약 16시간 방치후 45부의 에틸 아세테이트와 용량으로 20부의 0.5N염산으로 된 혼합물에 쏟는다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 감압하에 증발에 의하여 용매를 제거후 잔사를 용출액으로서 클로로포름내의 1%에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그라피하면 약 62-63°에서 용융하는 메틸 3(R)-하이드록시-5-[(1-카르복시이소아밀) 옥시아미노[시클로펜트-1-엔 헵타노에이트 및 3(S)-하이드록시-5-[1-카르복시이소아밀) 옥시아미노] 시클로펜트-1-엔 헵타노에이트를 연속적으로 얻는다.

상기 옥심의 각각을 1.5부의 식초산 암모니움, 1부의 식초산, 10부의 물, 27부의 테트라하이드로푸란 및 용량으로 3부의 20% 3염화 티타니움 수용액과 혼합하여 질소기권하에 약 16시간 동안 60°에서 교반한다.

각 반응 혼합물을 에테르로 희석하여 물로 추출한다. 에테르 층을 분리하여 2%의 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조후 감압하에 용매를 제거하면 각각 메틸 3(R)-하이드록시-5-옥소시클로펜트-1-엔 헵타노에이트와 메틸 3(S)-하이드록시-5-옥소시클로펜트-1-엔 헵타노에이트를 수득한다.

[실시예 20]

당량의 4-메틸-1-노닌-4(RS)-올이 실시예 1과 2에 기술된 연속 공정을 받았을 때 δ 0.93, δ 1.21 및 δ 4.07에서 핵자기 감응 피크를 나타내는 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-노네닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트가 생성된다.

[실시예 21]

당량의 4-부틸-1-옥틴-4(RS)-올을 실시예 1과 2에 기술한 연속 공정을 받았을 때 δ 0.93, δ 3.67 및 δ 4.05에서 핵자기 감응 피크를 나타내는 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4-부틸-4(RS)-하이드록시-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α 헵타노에이트가 생성된다.

[실시예 22]

당량의 메틸 7-[3(S)-테트라하이드로피란-2-일옥시-5-옥소시클로펜트-1-엔] 헵타노에이트 및 4-메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-트란스-1-옥테닐 요오다이드를 실시예 2의 공정에서 치환하였을 때 메틸 7-[3(S)-하이드록시-2β-(4(S)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트와 메틸 7-[3(S)-하이드록시-2β-(4(R)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 얻는다.

[실시예 23]

약 -40°로 냉각한 용량으로 10부의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 용해된 1.26부의 4-메틸-1-옥틴-4(RS)-올의 용액에 핵산내의 용량으로 4부의 2.5M n-부틸리튬을 방울 방울 첨가하고 냉각 중량을 제거 후 4부의 트리메틸 옥소니움 헥사플루오로 포스페이트를 첨가한다.

생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 에테르로 희석하여 묽은 염산 및 물로 세척후 무수 황산 나트륨상에서 건조하여 감압하에 용매를 제거하여 4-메틸-1-옥틴-4(RS)-올 메틸 에테르를 얻는다.

[실시예 24]

당량의 4-메틸-1-옥틴-4(RS)-올메틸 에테르가 실시예 1과 2에 기술한 연속 공정을 받았을 때 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-메톡시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트가 생성된다.

[실시예 25]

11.6부의 4(RS)-트리에틸실릴옥시-4-메틸-트란스-1-옥테닐 보론산과 용량으로 40부의 메틸렌 클로라이드로 구성된 용액을 -20°로 냉각하고 6.4부의 브롬을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 교반 후 용량으로 20부의 메타놀 내의 2.16부의 쏘디움 메톡사이드 용액을 첨가하고 1시간 더 교반한다. 혼합물을 실온이 되도록 방치한 다음 에테르로 희석하여 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조 후 감압하에 용매를 제거한다.

불순한 생성물을 시리카 겔 크로마토그라피 컬럼에 흡착시킨 다음 헥산으로 용출시킴에 의하여 정제하면 4(RS)-트리에틸실릴옥시-4-메틸-시스-1-옥테닐 보로마이드를 수득한다.

[실시예 26]

당량의 4(RS)-트이에틸실릴옥시-4-메틸-시스-1-옥테닐 브로마이드를 실시예 2의 공정에서 치환하였을 때 δ 0.93, δ 1.12, δ 4.03, δ 5.33 및 δ 5.93에서 핵자기 감응 피크를 나타내는 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-시스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 얻는다.

[실시예 27]

실시예 21의 공정에서 당량의 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4-사이클로헥실 메틸-4-메틸-4(RS)-하이드록시-트란스-1-부테닐)-5 -옥시 시클로펜탄]-1α-헵타노에이트의 치환은 라세미 메틸 7-[2β-(4-시클로헥실메틸-4-메틸-4(RS)-하이드록시-트란스-1-부테닐)-5-옥소시클로펜트-3-엔]-1α-헵타노에이트를 생성한다.

[실시예 28]

용량으로 100부의 에타놀에 용해한 3.8부의 라세미 메틸 7-[3(R) -하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트 용액에 0.4부의 소디움 보르하이드라이드를 첨가하고 실온에서 10분간 교반한 다음 에테르로 희석하여 묽은 염산과 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조 후 건조하도록 농축하여 불순한 생성물을 얻는다. 실리카겔 크로마토그라피 컬럼 상에 흡착시킨 다음 에틸아세테이트로 용출시킴에 의하여 정제하여 연속적으로 라세미의 메틸 7-[ 3(R)-하이드록시-2β-4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5(R)-하이드록시시클로펜탄]-1α-헵타노에이트 및 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1-옥테닐)-5(S)-하이드록시 시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 얻는다.

[실시예 29]

교반된 용량으로 15부의 에테르, 0.06부의 마그네슘 및 0.06부의 염화수은으로 구성된 용액에 실온에서 질소기권하에 29.74부의 프로파길 브로마이드와 용량으로 70부의 에테르로 구성된 용량으로 0.5부의 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 -10°--15°로 냉각하고 남은 프로파길 브로마이드 용액을 45분에 걸쳐 서서히 첨가한 후 -10°에서 15분간 이상 교반한 다음 교반을 계속하면서 22부의 3-헥신-2-온과 용량으로 60부의 벤젠으로 구성된 혼합물을 -3°--5°에서 45분간에 걸쳐 첨가한다.

첨가가 끝난 후 -3°에서 20분간 교반을 계속한 다음 반응 혼합물을 주의하여 냉각한 묽은 황산에 쏟는다. 수용액산을 분리하여 에테르로 추출하고 합친 에테르 추출액을 물로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조 후 증발시킨다.

잔유물을 진공 증류하면, 3,620, 3,330, 2,250, 1,385, 1,355, 1,085, 940 및 770cm^-1의 적외선 흡수 최대치를 나타내는 4-메틸-1.5-옥타디인-4(R)S-올을 얻는다.

1.25부의 4-메틸-1.5-옥타디인-4(RS)-올, 1.5부의 트리에틸실릴 클로라이드, 용량으로 2.5부의 디메틸 포름아마이드 및 용량으로 1부의 트리에틸아민으로 구성된 혼합물을 실온에서 질소 기권하에 약 24시간 교반한 다음 벤젠에 쏟고 물로 희석한다. 층을 분리하여 유기층을 묽은 염산으로 물로 그리고 중탄산 칼륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 감압하에 용매를 제거한다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그라피 컬럼에 흡착시킨 다음 헥산으로 용출시켜 4-메틸-1.5-옥타디인-4(RS)-올 트리에틸실릴 에테르를 얻는다.

[실시예 30]

실시예 11의 공정에서 당량의 4-메틸-1.5-옥타디인-4(RS)-올 트리에틸실릴 에테르의 치환은 4-메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-옥트-5-인-트란스-엔일 요오다이드르 생성시킨다.

[실시예 31]

실시예 12의 공정에서 당량의 4-메틸-4(RS)-트리에틸실릴옥시-옥트-5-인-트란스-1엔일 요오다이드의 치환은 라세미의 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸옥트-5-인-트란스-1-엔인)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트를 얻는다.

[실시예 32]

용량으로 8부의 벤젠과 0.012부의 퀴노린의 혼합물 내에 용해시킨 0.12부의 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-4-메틸옥트-5-인-트란스-1-엔일)-5-옥소시클로펜탄]-1α-헵타노에이트 용액을 0.006부의 황산 바륨에 담지된 5% 팔라듐 촉매를 첨가하고 생성된 혼합물을 1분자 당량의 수소가 흡수될 때까지 대기압 및 실온에서 수소와 함께 흔들어 준다.

여과에 의하여 촉매를 제거하고 여과액을 묽은 염산 및 물로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 감압하에 용매를 제거하여 얻은 불순한 생성물을 시리카겔 크로마토 그라피 컬럼에 흡착시킨 다음 에틸 아세테이트로 용출시킴에 의하여 정제하면 순수한 라세미 메틸 7-[3(R)-하이드록시-2β-(4(RS)-하이드록시-4-메틸-트란스-1, 시스-5-옥타디에닐)-5-옥소시크로펜탄]-1α-헵타노에이트를 얻는다.

Claims (1)

1) 다음 일반식(II)의 화합물을 다음 일반식(III)의 유기금속 화합물과 반응시켜 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서

R₁,R₂및 R₃는 수소 또는 1-7개의 탄소 원자로 된 알킬기이고: R₄는 1-7개의 탄소원자를 함유한 알킬기이며: R₅는 수소, 1-7개의 탄소원자로 된 알킬기 또는 1-7개의 탄소원자를 함유한 알카노일기이며: R₆는 2-4개의 탄소원자를 함유한 알킬기 또는 5-7개의 탄소원자를 포함한 시클로알킬기이고: X는 카르보닐, 하이드록시메틸렌 또는 알카노일 부분이 1-7개의 탄소원자를 함유하는 알카노일 옥시메틸렌이고: V는 메틸렌, 하이드록시메틸렌 또는 알카노일 부분이 1-7개의 탄소원자를 함유하는 알카노일옥시 메틸렌이며: Y는 에틸렌이나 비닐렌이고 Y′는 비닐렌, 에틸렌 또는 n가 정수 0이나 1이고 R₇및 R₈가 수소 또는 1-7개의 탄소 원자를 포함한

그룹이며 Z가 에틸렌, 비닐렌 또는 에티닐렌이고: 점선은 임의의 이중 결합을 나타내며: 파상선은 α 또는 β 입체 화학적 배열 또는 에피머 혼합물을 나타내고: V′는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 알카노일 부분이 1-7개의 탄소원자를 함유하는 알카노일옥시 메틸렌, 테트라하이드로 푸라닐옥시메틸렌, 테트라하이드로피란-2-일옥시메틸렌 또는 알킬 부분이 1-4개의 탄소원자로 된 트리알킬시틸옥시메티렌이며: R₅′는 수소, 1-7개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1-7개의 탄소원자를 갖는 알카노일기, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란-2-일 또는 알킬 부분이 1-4개의 탄소원자를 포함한 트리알킬실릴이며: M는 단일 금속 원자 또는 원자가를 만족시킬 수 있는 부가적인 그룹을 포함한 금속 원자인 활성 금속 부분임.