AT407248B - Verfahren zur herstellung von neuen benzolderivaten sowie von diese derivate enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen und verfahren zur verringerung von entzündung bei tieren - Google Patents

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Grundlage der Erfindung 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Benzol- derivaten, vorzugsweise substituierten 2,6-Di-tert butylphenolverbindungen, die als entzündungs- hemmende, analgetische und/oder antipyretische Mittel wirksam sind Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf die Herstellung von diese Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, welche mit Entzün- dung, Schmerz und/oder Fieber verbunden sind Schliesslich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Behandlung von durch Entzündung gekennzeichneten Erkrankungen bei Tieren- 
Die Forschung nach neuen, nicht-steroiden, entzündungshemmenden ("NSAI")

   Arzneimitteln innerhalb der letzten 10 bis 20 Jahre hat zur Prüfung von Tausenden Verbindungen auf ihre Wirk- samkeit als entzündungshemmende Mittel durch verschiedene Forscher und Firmen geführt. Die Forschung hat viele Fragen, insbesondere bei substituierten Di-tert.butylphenolderivaten, darüber aufgeworfen, wie und warum einige Verbindungen wirksam und andere nicht wirksam sind, aber kaum Antworten auf diese Fragen gefunden Diese Forschung und die Ergebnisse und dabei auf getretenen Fragen sind ausfuhrlicher von KF Swingle und Mitarbeitern im Kapitel 4, "Anti- 
 EMI1.1 
 Bd lll (Herausgeber K.D Rainsford, CRC Press, Inc, 1985), Seiten 105 - 126, beschrieben, welche Schrift durch Bezugnahme darauf in diese Unterlagen aufgenommen wird 
Trotz der grossen Anstrengungen, die bereits gemacht worden sind, um NSAI-Arzneimittel aufzufinden,

   bleibt ein laufender Bedarf zur Auffindung neuer Verbindungen und Zusammen- setzungen, die bei der Behandlung von Entzündung und entzündlichen erkrankungen, Wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, wirksam sind Es ist demgemäss ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die wirksame entzündungshemmende Mittel sind, sowie von pharmazeutische.. Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen ent- halten, zu schaffen Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Behandlung von durch Entzündung gekennzeichneten Erkrankungen bei Tieren zur Verfügung zu stellen. 



   Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von Ver- bindungen, die als entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, antipyretische Mittel, Anti- oxydantien,   antiarthntische   Mittel, Knochenmodifizierungsmittel und/oder Immunobeeinflussungs- mittel (Immunomodulationsmittel) nützlich sind, und von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, zu schaffen Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen und von diese Verbindungen enthaltenden Zusammen- setzungen, welche hohe Wirksamkeit, niedrige Toxizität (wie niedrige gastrointestinale Reiz- wirkung), verlängerte Wirkungsdauer und/oder pharmazeutische Indizes haben. 



   Diese und andere Ziele werden aus der folgenden ausfuhrlichen Beschreibung klar ersichtlich 
Zusammenfassung der Erfindung 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Benzol- derivaten, vorzugsweise substituierten 2,6-Di-tert.butylphenolverbindungen, welche als entzün- dungshemmende Mittel, analgetische Mittel, antipyretische Mittel, Antioxydationsmittel, Antiarthri- 
 EMI1.2 
 schädigung wirksam sind Diese Verbindungen sind in der 4-Stellung durch eine Alkylkette mit niedrigem Molekulargewicht substituiert, welche in einer spezifischen ungesättigten, funktionellen Gruppe endigt Diese ungesättigten funktionellen Gruppen sind   -C=CH,   C=CH2, C=C=CH2 und Aldehyde in der Form ihrer Acetale. 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen Diese Zusammensetzungen enthalten eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. 



   Schliesslich bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Verfahren zur Behandlung von durch Entzündung gekennzeichneten Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, bei Tieren Solche Verfahren umfassen die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer erfindungsgemass hergestellten Verbindung oder Zusammensetzung an ein solch eine Behandlung benötigendes Tier 
Ausführliche Beschreibung der Erfindung 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Verfahren zur Herstellung der entzündungshemmenden Mittel 
Im besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzolderivate der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin (a) A' -OH,-H und -02CR darstellt; wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 
1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist ;

   
 EMI2.2 
 substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; (c) A3 -C(CH3)3, -Si(CH3)3 oder-CF3 bedeutet und (d) Y ausgewählt ist aus 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 0 
 EMI3.1 
 x eine ganze Zahl von0 bis 4 ist, und x + m eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, und wobei jeder Rest R' unabhängig von anderen für-H, -OR3, -NR32, -NR33+,   -N(R3)C(O)R3,   -OzCR3,   -C02R3,     -C(0)NR32,     -CH(OR3)2,   geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, oder zwei Reste R1 an demselben Kohlenstoffatom ein =0 sind, jeder Rest R2unabhängig von anderen für -H, -OR3, -NR32, -NR33+, 
 EMI3.2 
 Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

   oder die Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, oder zwei Reste   R2 an   demselben Kohlenstoffatom ein =0 sind, jeder Rest R3unabhängig von anderen für-H, -CH3 
 EMI3.3 
 weiters, unabhängig vom anderen, für 0, S, NH und NR4stehen kann, worin man entweder A) eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 entweder a) mit einem   Zinkhalogenid   der Formel ZnX2, worin X Halogen bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.6 
 überführt, wobei A',   A ,   A' und X wie vorstehend unter A) definiert sind, und diese in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einem Reagens der Formel YR6 (lV) umsetzt, worin R6 -OH oder Halogen bedeutet und Y die obigen Bedeutungen besitzt; oder b) mit einem Reagens der Formel YH (V) umsetzt, worin Y die obigen Bedeutungen besitzt, und anschliessend hydrolysiert;

   oder 
 EMI3.7 
 hydrolysiert, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin Y die vorstehend unter   1)   bis 3), 5) bis 7), 9), 10), 12) und 13) angeführten Bedeutungen besitzt; oder B) eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.8 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

   worin A1 wie vorstehend definiert und gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Trimethylsilylgruppe, geschützt ist, A wie vorstehend definiert und gegebenenfalls durch eine   Schutzgruppe, vorzugsweise eine Dimethyl-tert butylsilylgruppe, geschützt ist, und A3wie vor- stehend definiert ist, und 
 EMI4.1 
 Bis (trimethylsilyl) acetylen oder Trimethylsilylethinylzinkchlorid, in Gegenwart eines Katalysators, in eine Verbindung der Formel 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 - die erhaltene Verbindung der Formel (VI) mit einem alkalischen Mittel,

   vorzugsweise Borax, behandelt, um die Trimethylsilylgruppe abzuspalten; oder - die erhaltene Verbindung der Formel (VI) mit einem einwertigen oder zweiwertigen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxides umsetzt, um Verbindun- gen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin Y die vorstehend unter 12) und 13) angeführten Bedeutungen besitzt, oder 
 EMI4.4 
 wart eines Katalysators am Carbonylkohlenstoff des Restes R5 alkyliert;

   oder 
 EMI4.5 
 vorstehend unter 1),2), 6) und 10) angeführten Bedeutungen besitzt, mit der Massgabe, dass wenn Y die unter 10) angeführte Bedeutung besitzt, v den Wert 0 aufweist, in Gegenwart eines Lewis- Säure-Katalysators an der Position des Restes R5 acyliert, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin Y wie vorstehend definiert ist, oder 
 EMI4.6 
 darstellt, mit einem Alkenylhalogenid oder einem Alkinylhalogenid in Gegenwart eines Kata- lysators, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid, zu einer Verbindung der Formel (I) alkyliert, worin Y die unter   1)   bis   11)   angeführten Bedeutungen besitzt; und gegebenenfalls eingeführte Schutzgruppen, wie Trimethylsilylgruppen oder Dimethyl- tert butylsilylgruppen, entfernt ;

   die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls oxidiert oder reduziert, um die entsprechenden oxidierten oder reduzierten Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin eine Alkinylgruppe vorliegt, gegebenenfalls durch alkalische Behandlung in die entsprechenden Dien-Verbindungen der Formel (I) überfuhrt, worin Y die vorstehend unter 9), 10) und 11 ) angeführten Bedeutungen besitzt, die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin der Rest Y eine Carbonylgruppe aufweist, 
 EMI4.7 
 Carbonylgruppe durch eine   =CH2-Gruppe   ersetzt ist, 
Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls trennt, und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überfuhrt 
In den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) stellt A' vorzugsweise -OH oder-H,

   am stärksten bevorzugt-OH dar. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Bevorzugte Substituenten des Restes A2 sind Hydroxy und Halogen, insbesondere Fluor, in höherem Masse bevorzugt ist A2unsubstituiert Ebenfalls bevorzugt ist der Rest A2 gesättigt 
Es wird ferner bevorzugt, dass die Reste A2 und A3 die gleiche Bedeutung besitzen, im höchsten Masse bevorzugt stehen A2und A3 für   -C(CH3)3   
Der Rest R steht vorzugsweise fur Methyl oder Ethyl 
Bevorzugt besitzen nicht mehr als zwei Reste R1 eine andere Bedeutung als -H, in am höchsten bevorzugter Weise sind alle Reste R' -H 
Vorzugsweise steht der Rest R2 für-H, -OH, =CH2, Methyl oder Ethyl, oder zwei Reste R2 an demselben Kohlenstoffatom sind =0, und in mehr bevorzugter Weise sind nicht mehr als zwei Reste R2 von -H verschieden In im höchsten Masse bevorzugt sind alle Reste R2 -H 
Der Rest R3 ist vorzugsweise -H. 



   Vorzugsweise sind beide Reste R4 Methyl oder beideReste R4 sind gemeinsam -CH2CH2- In im höchsten Masse bevorzugter Weise sind beide Reste R4 Methyl 
Vorzugsweise steht Z fur 0 oder S und in am höchsten bevorzugter Weise stehen beide Reste Z für das gleiche, unter 0 oder S ausgewählte Atom 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 und -CH(OMe)2 am hochsten bevorzugt sind 
In den vorstehend angeführten Bedeutungen für Y beträgt m im Rest 3) vorzugsweise 2; r im   Rest 7) vorzugsweise 2, v im Rest 10) vorzugsweise 0 der 2 ; im Rest 13) vorzugsweise 0 oder 2   
Bevorzugt besitzt Y die vorstehend unter 1);2), 3), worin m fur 2 steht und n von 0 bis 3 beträgt, 4), 12), und 13), worin m von 1 bis 5 beträgt und x 0 ist oder m von 1 bis 3 beträgt und x 2 ist, angeführten Bedeutungen 
In im höchsten Masse bevorzugt besitzt Y die unter 2);

   3), worin m für 2 steht und n von 0 bis 3 beträgt, und 13), worin m von 1 bis 5 beträgt und x 0 ist, angeführten Bedeutungen 
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgegangen, worin A2-C(CH3)3, -Si(CH3)3 oder-CF3 bedeutet 
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird von Verbindungen der allgemeinen Formel (ll) ausgegangen, worin A' eine gegebenenfalls durch eine Trimethylgruppe geschützte OH-Gruppe oder H ist, und A2 und A3 die gleiche Bedeutung haben. 



   Eine noch weiter bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel. 
 EMI5.3 
 dar, worin R2 und b wie vorstehend fur das allgemeinere Verfahren definiert sind, worin man entweder 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 A) eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI6.1 
 worin die OH-Gruppe gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise die Trimethyl- silylgruppe, geschützt ist und R5 Brom oder lod darstellt, mit Magnesium umsetzt, um ein Gngnard- Reagens zu erhalten, und dieses anschliessend entweder a) mit einem Zinkhalogenid der Formel ZnX2, worin X Halogen bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI6.2 
 überführt, worin die OH-Gruppe gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise die 
 EMI6.3 
 umsetzt, worin R6 -OH oder Halogen bedeutet und Y für   -C(O)-(CR22)

  b-C=C-H   steht, wobei R2und b wie vorstehend definiert sind ; 
 EMI6.4 
   oderR7 -C=N ist, wobei R2 und b wie vorstehend definiert sind, und anschliessend hydrolysiert,   oder B) eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI6.5 
 worin die OH-Gruppe gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine 
 EMI6.6 
 a) R5 für -R X, -C(0)X oder -R8C(O)X steht, wobei X wie vorstehend definiert ist und R8 die Gruppe   -C(OHCR22)b-   darstellt, worin R2 wie vorstehend definiert ist und b im Fall von -R8X für 0 bis 5 steht und im Fall von -R8C(O)X für 0 bis 4 steht, mit Bis (trimethylsilyl) acetylen oder 
 EMI6.7 
 in eine Verbindung der Formel 
 EMI6.8 
 
 EMI6.9 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 metallischen Verbindung, vorzugsweise   Allenyltributylzmn,

     in Gegenwart eines Katalysators am Carbonylkohlenstoff des Restes R5 alkyliert, oder 
 EMI7.2 
 wie vorstehend definiert sind, und gegebenenfalls eingeführte Schutzgruppen, wie Trimethylsilylgruppen, entfernt, und 
Stereoisomere der Verbindungen der Formel (l') gegebenenfalls trennt 
 EMI7.3 
 R1 an dem dem Benzolring unmittelbar benachbarten Kohlenstoffatom =0 darstellen und die weiteren verbliebenen Reste R' nur die für die Reste R2angeführten Bedeutungen besitzen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen umfassen deren pharmazeutisch annehm- bare Salze Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze", wie er im Rahmen der Erfindung verwendet wird, bedeutet die Verbindungen in ihrer Salzform, welche die gleichen allgemeinen, pharmakologischen Eigenschaften wie die protonisierte Form haben, von der sie abgleitet sind, und welche vom Toxizitätsgesichtspunkt annehmbar sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen Alkalimetall-(z B Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B Calcium- und Magnesi- um-), nichttoxische Schwermetall- (z. B. Zinn- und Indium-), und Ammonium- und durch Reste mit niedrigem Molekulargewicht substituierte Ammonium- (Mono-, Di- und Trimethyl- oder ethyl- ammonium-) Salze Bevorzugt sind die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. 



   Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen umfassen z B.. 
 EMI7.4 
 2 4-( 1 -Hydroxy-2'-propinyl)-2,6-di-tert butylphenol, 3 4-(3'-Butinoyl)-2,6-di-tert.butylphenol, 4 4-Butadienoyl-2,6-di-tert.butylphenol, 5.   4-(4'-Pentinoyl)-2,6-di-tert   butylphenol, 6. 4-(4'-Pentenoyl)-2,6-di-tert butylphenol, 7. 4-(2'   -Dimethoxymethyl-4'-pentinoyl)-2,6-di-tert   butylphenol, 
 EMI7.5 
 9 4-(3' ,3'- Dimethyl-4'-pentinoyl)-2,6-di-tert butylphenol, 10 4-(4' -Pentin-3'-on)-2,6-di-tert butylphenol, 11 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-tert butylphenol, 12   4-(5'-Hexenoyl)-2,6-di-tert.butylphenol,   13 4-(2'   -Methyl-5'-hexinoyl)-2,6-di-tert.butylphenol;   
 EMI7.6 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 25 4-(4'-(2"-Propinyl)-6'-heptin-3'-on)-2,6-di-tert butylphenol;

   
 EMI8.1 
 
Anschliessend können die oben angegebenen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch die dem Namen vorhergehende Zahl bezeichnet werden (d h "Verbindung 11" bezeichnet 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-tert.butylphenol). Bevorzugte, erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 4,5, 6,10, 11,12, 13, 14, 17,18, 23,27 und 29 In höherem Masse be- vorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind die Verbindungen Nr 10, 11,17, 18 und 29.

   Im höchsten Masse bevorzugt ist die Verbindung Nr 11 
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind als entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, antipyretische Mittel, Antioxydationsmittel, antiarthritische Mittel, antilipid- ämische Mittel, immunobeeinflussende Mittel und/oder bei der Reversion   lschemie-induzierter   Zellschädigung nützlich Weiterhin können diese erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als Antioxydantien für verschiedene nicht-pharmazeutische Anwendungen nützlich sein 
Zur Bestimmung und Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit werden Tests dieser Verbindungen bei Tieren unter Anwendung verschiedener, dem Fachmann bekannter Unter- suchungen ausgeführt.

   So kann die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen zweckmässig unter Anwendung einer Untersuchung demonstriert werden, die so ausgelegt ist, dass die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Antagonisierung des lokalen Odems, welches für die entzündliche Reaktion charakteristisch ist, geprüft wird Beispiele solcher bekannter Prüfungen umfassen den Carrageenanrattenödemtest, den Oxazolon-induzierten Mausohrentzündungstest und den Arachidonsäure-induzierten Mausohrentzündungstest. Antipyretische Wirksamkeit kann unter Anwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Rattenmodellen geprüft werden, und analgetische Wirksamkeit kann in auf dem Fachgebiet bekannten Modellen, wie dem Acetyl- cholinmodell bei Mäusen, dem Randall-Sellitto-Modell bei Ratten und dem Heizplattentest bei Mäusen, geprüft werden.

   Ein anderer, auf dem Fachgebiet bekannter, nützlicher Test ist der Adjuvansarthritistest, welcher ein brauchbares Modell zur Bewertung der entzündungshemmenden Wirksamkeit und der Antiresorptiven Wirksamkeit in einem chronischen, und nicht in einem akuten, Modell darstellt 
Diese und andere geeignete Tests für pharmakologische Wirksamkeit sind beschrieben und/oder erwähnt in der US-PS 4,130 666, ausgegeben am 19 Dezember 1978 für Moore, US-PS 4,440. 784, ausgegeben am 3. April 1984 für Katsumi und Miterfinder; Japanischen Patent- anmeldung 85/54315, veröffentlicht am 28.

   März 1985 von Katsumi und Miterfindern ;   EuropäischenPatentveröffentlichung Nr. 59.090, veröffentlicht am 1 September 1982 von Yamanouchi Pharma-   ceutical Co., Ltd , "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachid- onic Acid", The Journal of Investigative Dermatology, 84, S 253-256 (1985), US-PS 4,431 656, ausgegeben am 14 Februar 1984 für Katsumi und Miterfinder; "Anti-inflammatory Activity of Anti- oxtdants", von K- F Swingle und Mitarbeitern, Kapitel 4 von   Antiinflammatory   and Anti-rheumatic 
 EMI8.2 
 Canad. J. Biochem Physio , 33, 332 (1955), Selye, Brit. Med J ,   2, 1129   (1949) ; und Winter, Proc. 



  Exper Biol. Med,111, 554 (1962) ; die Offenbarung all dieser Patentschriften und Schriften wird durch Bezugnahme darauf in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen Bestimmte dieser Tests auf pharmakologische Wirksamkeit sind auch ausführlicher in den nachstehend angegebenen Beispielen beschrieben. 

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   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden aus im Handel erhältllichen 
Materialien hergestellt Synthesemethoden, die fur die Herstellung der neuen Verbindungen nützlich sind, sind ferner z. B in den US-PS'n 4,130. 666 und 4,440.784 und in der Japanischen 
Patentanmeldung 85/54315 sowie in verschiedenen anderen der in die vorliegenden Unterlagen durch Bezugnahme darauf aufgenommenen Patentschriften und Veröffentlichungen beschrieben. 



   Repräsentative Verfahrensweisen zur   Synthetisterung   der neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in den nachfolgenden Beispielen angegeben 
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen machen typischerweise 0,1   Gew-%   bis 
99,9   Gew-%   der erfindungsgemass hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen, vor- zugsweise 20   Gew.-%   bis 80   Gew.-%,   und in am höchsten bevorzugter Weise 60 Gew.-% bis 
80 Gew -% aus. 



   Wie durch die Tierversuchsergebnisse, die in den folgenden Beispielen angegeben sind, gezeigt wird, sind die erfindungsgemass hergestellten Verbindungen wirksame entzündungs- hemmende Mittel Viele der Verbindungen zeigen weiterhin überraschenderweise entzündungs- hemmende Wirksamkeit bei sehr niedrigen Dosierungsmengen. Ausserdem haben die erfindungs- gemäss hergestellten Verbindungen überraschend niedrige Toxizität, darunter sehr geringe gastrointestinale Reizung selbst bei Dosierungsmengen erheblich oberhalb jener Dosierungs- mengen, die als entzündungshemmende Mittel wirksam sind, gezeigt Somit haben die erfin- dungsgemäss hergestellten Verbindungensehr gute therapeutische Indizes gezeigt Weiterhin scheinen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verlängerte Wirkungsdauer zu haben. 



  Dies sollte eine weniger häufige Dosierung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, bezogen auf die typische Dosierung nach jeweils 4 Stunden für die meisten, im Handel verfüg- baren entzündungshemmenden Arzneimittel, gestatten 
Die im höchsten Masse bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindung, Verbindung 11   [nämlich-   4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-tert.butylphenol], hat eine sehr gute orale Wirksamkeit in ver- schiedenen Tierentzündungsmodellen gezeigt, wie in den später angegebenen Beispielen be- schrieben ist Diese Verbindung ist ein Dualinhibitor der Cyclooxygenase-("COX") und Lipoxyge-   nase-("LOX")-enzyme   im Arachidonsäurestoffwechsel und hat daher einen Mechanismus der sich von klassischen NSAI-Arzneimitteln, die nur COX hemmen,

   unterscheidet Zusätzlich hat die Verbindung 11 die folgenden vorteilhaften Eigenschaften Antioxydationswirksamkeit und Wirksam- keit beim Einfangen freier Radikale; sehr niedrige oder keine Magenschädigung nach oraler Dosie- rung in Mengen, die signifikant höher sind als die therapeutische Dosis, in Versuchstieren ;   niedrige akute, orale Toxizität in Versuchstieren, orale, analgetische Wirksamkeit (vom "Peripher-   typus, zum Unterschied von Opiatanalgetika), die jener von Acetylsalicylsäure überlegen ist, orale 
 EMI9.1 
 orale antipyretische Wirksamkeit, Wirkungsdauer die eine einmalige oder zweimalige Dosierung pro Tag gestatten kann, die Fähigkeit zur Verringerung von Knochenresorption in Arthritistier- modellen, Potential zur Änderung pathologischer Knochenverformung und Ruckformung;

   Potential zur Regelung der abnormalen Immunreaktion, welche mit arthntischem Zustand verbunden ist, und Potential zur Verringerung von durch enzymatischen Angriff entstehender Gewebezerstörung in arthritischen Gelenken 
Pharmazeutisch annehmbarer Träger 
Ausser dem entzündungshemmenden Mittel, wie oben beschrieben, enthalten die erfindungs- gemäss hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen im wesentlichen einen pharma- zeutisch annehmbaren Träger Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger" bedeutet im Rahmen der Erfindung ein oder mehrere verträgliche, feste oder flüssige Füllstoffverdünnungs- mittel oder   Einkapselungssubstanzen,   die zur Verabreichung an einen Menschen oder ein niedrigeres Tier geeignet sind.

   Unter "verträglich" ist im Rahmen der Erfindung zu verstehen, dass die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet sind, mit dem entzündungs- hemmenden Mittel und untereinander so vermengt zu werden, dass keine Wechselwirkung auftritt, durch welche die pharmazeutische Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung unter üblichen Gebrauchsbedingungen wesentlich verringert werden würde Pharmazeutisch annehm- bare Träger müssen selbstverständlich ausreichend hohe Reinheit und ausreichend niedrige Toxizität haben, damit sie zur Verabreichung an den zu behandelnden Menschen oder an das zu 

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 behandelnde Tier geeignet sind. 



   Einige Beispiele von Substanzen, die als pharmazeutisch annehmbare Träger dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverförmiger Traganth, Malz, Gelatine; Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumsulfat, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl, Polyole, wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglycol, Agar ;

   Alginsäure,   pyrogenfreies Wasser ; isotonischeKochsalzlösung; und Phosphatpufferlosungen, sowie andere, in   pharmazeutischen Formulierungen verwendete, nicht-toxische, verträgliche Substanzen Netzmittel und Gleitmittel, wie Natriumlaurylsulfat, sowie Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Exzipientien,   Tablettierungshilfsmittel,   Stabilisatoren, Antioxydationsmittel und Konservierungsmittel, können auch vorliegen Andere verträgliche, pharmazeutische Zusätze und Wirkstoffe (z.B andere NSAI- Arzneimittel, Schmerzkiller;

   Muskelrelaxantien) konnen dem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Verwendung in den erfindungsgemäss hergestellten Zusammensetzungen einverleibt werden 
Die Wahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers zur Verwendung im Zusammenhang mit den erfindungsgemäss hergestellten entzündungshemmenden Mitteln wird im wesentlichen durch den Weg, auf dem die Verbindung zu verabreichen ist, bestimmt Falls die Verbindung zu   injizieren   ist, ist der bevorzugte, pharmazeutisch annehmbare Träger sterile, physiologische Koch- salzlösung mit   blutverträglrchem   Suspendiermittel, deren pH auf etwa 7,4 eingestellt worden ist. 



  Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger für topische Anwendung umfassen jene, die zur Verwendung in Cremes, Gels, Binden u.dgl. geeignet sind 
Die bevorzugte Verabreichungsart der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist die orale Die bevorzugte Einheitsdosierungsform stellen daher Tabletten, Kapseln und dgl dar, die eine sichere und wirksame Menge der erfindungsgemäss hergestellten entzündungshemmenden Verbindung enthalten, welche Menge vorzugsweise 10 mg bis 3500 mg, in höher bevorzugtem Masse 25 mg bis 1000 mg, und in am meisten bevorzugter Weise 50 mg bis 600 mg beträgt Pharmazeutisch annehmbare Träger, die zur Herstellung von Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung geeignet sind, sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt.

   Deren Auswahl wird von sekundären Überlegungen, wie Geschmack, Kosten und Lagerstabilität abhängen, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind und die ohne Schwierigkeiten von einem Fachmann angestellt werden können. 



   Der im Zusammenhang mit den erfindungsgemäss hergestellten entzündungshemmenden Mitteln angewendete, pharmazeutisch annehmbare Träger wird in einer ausreichenden Konzentra- tion angewendet, um ein praktisches Grösse   Dosierungs-Verhältnis   zu erhalten Die pharma- zeutisch annehmbaren Träger können insgesamt 0,1  Gew-%   bis 99,9   Gew.-%   der erfindungs- gemäss hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen, vorzugsweise 20   Gew-%   bis 80 Gew -%, und in am höchsten bevorzugter Weise 20 Gew -% bis 40   Gew.-%,   ausmachen 
Methode zur Behandlung von durch Entzündung gekennzeichneten Erkrankungen bei Tieren 
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Methoden zur Behandlung von durch Entzündung gekennzeichneten Erkrankungen bei Tieren.

   Solche Methoden umfassen die Verabrei- chung einer sicheren und wirksamen Menge eines oben beschriebenen, erfindungsgemäss herge- stellten entzündungshemmenden Mittels an ein eine solche Behandlung benötigendes Tier. 



   Die bevorzugte Verabreichungsart ist die orale, doch sind auch andere bekannte Ver- abreichungsmethoden vorgesehen, z B dermatomukosal (z B. dermal, rektal u   dgl )   und parenteral (z. B durch subcutane Injektion, intrammuskuläre Injektion, intra-artikulare Injektion, intravenöse Injektion u.dgl.) Eine Verabreichung über das Auge sowie durch Inhalation ist auch umfasst Somit umfassen spezifische Verabreichungsarten, ohne Beschränkung darauf, orale, transdermale, mukosale, sublinguale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale und subcutane Verabreichung sowie topisches Aufbringen 
Der Ausdruck "durch Entzündung gekennzeichnete Erkrankungen", wie er im Rahmen der Erfindung verwendet wird, bedeutet Erkrankungen, die dafür bekannt sind, dass sie Entzündung umfassen, wie Arthritis (z.

   B. rheumatoide Arthritis; Osteoarthritis, psoriatische Arthritis; juvenile Arthritis, Reiter's Syndrom, infektiöse Arthritis; ankylose Spondylitis; systemischer Lupus 

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 erythematosus ; und Gicht), sowie das Vorliegen von Entzündung, unabhängig davon, ob diese mit einer feststellbaren Erkrankung verbunden ist Durch Entzündung gekennzeichnete Erkrankungen umfassen weiterhin Entzündung des Gastrointestinaltraktes, darunter der Mundraum (z.B. mit Gingivitis oder Perio-dontalerkrankung verbundene Entzundung) und der Darm (z B Entzündung, die mit entzündlicher Darmerkrankung verbunden ist), mit dermatologischen Erkrankungen ver- bundene Entzündung (z B.

   Psoriasis), und mit dem Atmungstrakt verbundene Entzündung (z.B pulmonale Entzündung) 
Der Ausdruck "sichere und wirksame Menge", wie er im Rahmen der Erfindung verwendet wird, bedeutet eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, die genugend gross ist, um den zu behandelnden Zustand in positivem Sinne signifikant zu beeinflussen, die jedoch niedrig genug ist, um ernste Nebenwirkungen (bei einem vertretbaren Vorteils-/Risiko-Verhaltnis) im Rahmen sorgfältiger medizinischer Beurteilung zu vermeiden Die sichere und wirksame Menge des entzündungshemmenden Mittels wird mit dem besonderen zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Art der gleichzeitigen Therapie, dem spezifischen, angewendeten ent- zündungshemmenden Mittel, dem besonderen verwendeten,

   pharmazeutisch annehmbaren Träger und dgl Faktoren im Rahmen des Wissens und der Erfahrung des behandelnden Arztes variieren. 



  Einzeldosierungen können jedoch im Bereich von 10 mg bis 3500 mg, oder von 0,2 mg/kg Körpergewicht bis 70 mg/kg Körpergewicht, variieren Bevorzugte Einzeldosierungen betragen 50 mg bis 600 mg, oder 1 bis 12 mg/kg Körpergewicht Es können bis zu 6 Einzeldosen pro Tag verabreicht werden 
Die folgenden Beispiele beschreiben und veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Die Beispiele werden lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung gegeben und sind nicht als Beschränkungen der vorliegenden Erfindung anzusehen, da viele Variationen derselben möglich sind, ohne von ihrem Wesen und Umfange abzuweichen.

   Alle Temperaturangaben bedeuten  C Beispiel 1 Synthese von 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-tert butylphenol 
 EMI11.1 
 
Ein Gemisch aus 0,24 g (10 mMol) Magnesium, 2,14 g (6,00 mMol) 2,6-Di-tert butyl-4-brom-1- trimethylsiloxybenzol [welches aus Di-tert butylphenol durch aufeinanderfolgende Umsetzungen mit 
 EMI11.2 
 2 Stunden lang unter Ruckfluss erhitzt und dann bei 0  zu einem Gemisch aus 1,09 g (8,00 mMol) Zinkchlond in 25 ml THF zugegeben Der entstandene Schlamm wird 15 Minuten lang bei Zimmer- temperatur gerührt und dann aufeinanderfolgend mit 0,30 g (5   Mol-%)   Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium und 5,0   mMol   5-Hexino-ylchlond [welches durch aufeinanderfolgende 
 EMI11.3 
 (5,0   mMol,     RT#   40 , hergestellt wird, wobei das entstandene Säurechlorid in situ verwendet   wird)

  ]behandelt   Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch in gesättigte   NH4C1-Lösung   gegossen Die Schichten werden getrennt, und der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert. Die vereinigte, organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgS04). Das rohe, konzentrierte Keton wird dann mit 25 ml Methanol und 25 ml THF verdünnt und anschliessend bei 25  mit 5 ml 1 N KOH behandelt.

   Nach einstündigem Rühren wird das Gemisch in 1N   HCI   gegossen Der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet (MgS04) Das Konzentrat wird durch Flashchromatographie (Kieselsäuregel, 5 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,26) gereinigt, wobei 0,78 g (52 %) der in der   Überschrift   angegebenen Verbindung erhalten 

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 werden F.   623 ,   IR   (CCI4)   3640 (s), 3320 (m), 2960 (s), 2120(w), 1675 (s), 1320(m), 1160 (m), 
 EMI12.1 
 135,83, 158,41, 198,95 ppm. 



  Beispiel 2 Synthese von 4-(5'-Hexenoyl)-2,6-di-tert butylphenol
In gleicher Weise wie oben in Beispiel 1 beschrieben, werden 0,88 g (7,8 mMol) 5-Hexensäure in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, mit dem Arylzinkreagens gekuppelt und dann entsilyliert, wobei nach Chromatographie (5 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,21) und Umkristallisation (Hexan) 0,52 g (22 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden F 72-73 , 
 EMI12.2 
   1,40 (s, 18H), 1,6-2,1(m, 4H), 2,80(t, 2H), 4,7-5,1(m, 2H), 5,3-6,1 (m, 5,60 (s, 7,75 (s,   
 EMI12.3 
   2H);158,32,199,47 ppm.   



  Beispiel 3 Synthese von 4-(4'-Pentinoyl)-2,6-di-tert butylphenol
Nach der allgemeinen Verfahrensweise, die oben in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 0,98 g (10,0 mMol) 4-Pentinsäure in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, mit dem Arylzinkreagens gekuppelt und dann entsilyliert, wobei nach Chromatographie (5 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,17) und Umkristallisation (Hexan) 0,64 g (22 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden F. 100 -   101 ,   IR   (CCI4)   3620(s), 3300 (m), 2950(s), 2110 (w), 
 EMI12.4 
 2,9-3,3 (m, 2H), 5,65(s, 1H), 7,75(s, 2H);   13C-NMR     (CDCI3)   Ù 13,44,30,15, 34,38,37,02, 68,60,   83,75,125,78,128,42,135,87,158,57,196,84   ppm. 



  Beispiel 4 Synthese von   4-(2-Methyl-5'-hexinoyl)-2,6-di-tert   butylphenol
Nach einer gleichen Verfahrensweise wie jener, die oben in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 1,23 g (9,75 mMol)   2-Methyl-5-hexmsäure   (die aus 5-Hexinsäure nach der Reaktionsfolge: Silylierung der   Dreifachbindung   unter Verwendung von LDA/Chlortrimethylsilan, Alkylierung unter 
 EMI12.5 
 hergestellt worden ist) in das entsprechende Saurechlorid umgewandelt, mit dem Arylzinkreagens gekuppelt und dann entsilyliert, wobei nach Chromatographie (5 % EtOAc/Hexan, R1= 0,23) 0,76 g 
 EMI12.6 
 3300 (m), 2960(s), 2110 (w), 1660(s), 1580(m), 1210(s), 630 (m) cm-1; 1H-MMR   (CDCb)     5(ppm)   
 EMI12.7 
 16,39, 17,29, 30,19, 32,32,34,44, 38,33,69,00, 83,93,126,23, 128,20,135,87, 158,50,203,25 ppm. 



  Beispiel 5 Synthese von 4-(4'-Pentenoyl)-2,6-di-tert butylphenol 
Nach der oben in Beispiel 1 beschriebenen, repräsentativen Verfahrensweise wird 1,00 g (10,0 mMol) 4-Pentensäure in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, mit dem   Arylzinkrea-   gens gekuppelt und dann entsilyliert, wobei nach Chromatographie (5 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,25) 1,51 g (52 %) der in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten werden Nach   Umknstallisa-   
 EMI12.8 
   2H), 2.7-3.0(m, 2H) 4.6-5.0 (m, 5.3-5.9(m, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.60 (s, 2H);

  "C-NMR (CDCI3) 8   (Protonenteilentkopplungsmultiplizität) 28,58 (t), 30,16 (q), 34,42(s), 37,37 (t), 115,10(t), 125,75(d), 128,89(s), 135,85(s),   137,71(d),   158,34(s),   198,61 (s) ppm   Beispiel 6 Synthese von   4-[(S)-(-)-3'-Methyl-5'-hexinoyl]-2,6-di-tert   butylphenol 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 In gleicher Weise wie bei der allgemeinen, oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise 
 EMI13.1 
 thyl-3-hydroxy-2-methylpropionat nach der Reaktionsfolge' Schutz als THP-Ether, Reduktion mit LiAIH4, Umwandlung des Alkohols in das Tosylat und dann in das Bromid, Behandlung mit Lithiumacetylid-EDA in DMSO,   Silylierung   des Acetylens, Abspaltung der Schutzgruppen des THP- geschützten Alkohols, Umwandlung des Alkohols in das Tosylat und dann in das Nitril,

   sowie Hydrolyse des Nitrils unter Verwendung von KOH hergestellt worden ist) in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, mit dem Arylzinkreagens gekuppelt und dann   entsilyliert,   wobei nach Chromatographie (5 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,20) und Umkristallisation (Heptan) 0,761 g (30 %) der in der Überschnft angegebenen Verbindung erhalten werden 
 EMI13.2 
 1,90(t, 1H), 2,0-3,0(m, 4H), 5,65(s, 1H), 7,70(s, 2H);   13C-NMR   (CDCI3) 5 (Protonenteilent- kopplungsmultiplizität) 19,75(q), 25,61(t), 29,17(d), 30,15(q), 34,39(s), 43,63 (t), 70,02(d), 82,56(s), 125,90(d), 129,03(s), 135,83(s), 158,44(s), 198,78(s) ppm. 



  Beispiel 7 Synthese von   4-[(R)-(+)-3'-Methyl-5'-hexinoyl]-2,6-di-tert   butylphenol Nach der allgemeinen, oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise werden 1,03 g 
 EMI13.3 
   hydroxy-2-methylpropionat   nach im wesentlichen der gleichen Reaktionsfolge, wie im obigen Beispiel 6 fur das Stereoisomer angegeben, hergestellt worden ist, in das entsprechende Säure- chlorid umgeweandelt, mit dem Arylzinkreagens gekuppelt und dann entsilyliert, wobei nach Chromatographie (5 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,20) und Umkristallisation (Heptan) 0,752 g (29 %) der 
 EMI13.4 
 29,17 (d),   30,15(q),   34,39 (s), 43,63 (t), 70,02 (d), 82,56(s), 125,90 (d),   129,03(s),   135,83(s), 158,44(s), 198,78(s) ppm. 



  Beispiel 8 Synthese von 1-(5'-Hexinoyl)-3,5-di-tert butylbenzol 
Ein Gemisch aus 0,73 g (30 mMol) Magnesium, 4,04 g (15,0   mMol)   1-Brom-3,5-di- tert.butylbenzol (welches durch Bromierung von 1,3,5,-Tri-tert.butylbenzol mit   Br2/Fe   hergestellt worden ist) und einigen Tropfen 1,2-Dibromethan in 25 ml THF wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann bei 0  einem Gemisch aus 2,73 g (20,0 mMol) Zinkchlorid und 40 ml THF zugesetzt.

   Die entstandene Aufschlammung wird bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang geruhrt und dann aufeinanderfolgend mit 0,70 g (15   Mol-%)   Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 1,56 g (12,0 mMol) 5-Hexinoylchlorid behandelt Nach zweistündigem Rühren bei Zimmer- temperatur wird das Gemisch in gesattigte NH4CI-Lösung gegossen Die Schichten werden ge- trennt, und der wässenge Teil wird mit Pentan extrahiert Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet (MgS04) Das Konzentrat wird durch Flashchromatographie (Kieselsäuregel, 2 %   EtOAc/Hexan,   R, = 0,19) gereinigt, wobei 2,58 g (75 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden. 



   IR (rein) 3300(m), 2975(s), 2110(w), 1680(s), 1595(m), 1365(s), 1250(m), 1220(m).   705(s)   
 EMI13.5 
 7,60 (d, J = 3Hz, 2H); "C-NMR (CDCI3) (Protonenteilentkopplungsmultiplizität) Ù 17,88 (t), 23,13(t), 
 EMI13.6 
   199,69(s)   ppm 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 Beispiel 9 Synthese von 4-(5'-Hexinyl)-2,6-di-tert butylphenol 
 EMI14.1 
 
Zinkamalgam wird hergestellt, indem man 4,0 g (60 mMol) Zinkgranulat bis zur vollständigen Bedeckung des Metalls mit ausreichender 5 %iger Mercurichloridlösung behandelt Nach einstündigem Stehenlassen wird die Flüssigkeit aus dem Kolben dekantiert, und dem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 3,00 g (10,0 mMol) 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-tert butylphenol (wie in Beispiel 1 oben) in 25 ml Ethanol, gefolgt von einem Zusatz von 2 ml konz HCI, zugegeben.

   Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann mit weiteren 2 ml konz HCI behandelt Nach Kochen unter Ruckfluss über Nacht wird die Reaktionslösung in 50 ml 10 %iger NaCI-Lösung gegossen und mit Ether extrahiert Die vereinigte organische Phase wird getrocknet (MgS04) und durch Flashchromatographie (5 % EtOAc/Hexan, R1 = 0,63) und 
 EMI14.2 
 Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden IR   (CHCI3)   3640(s), 3310(m), 2955(s), 
 EMI14.3 
 1,80 (t, 1H), 4,90(s, 1H) 6,80(s, 2H); 13C-NMR (CDCI3) Ù 18,28, 28,20, 30,35, 30,88, 34,20,35,32, 68,21, 84,10, 124,68, 132,71, 135,58, 151,70 ppm. 



  Beispiel 10 Synthese von 4-(1'-Hydroxy-5'-hexinyl)-2,6-di-tert butylphenol 
 EMI14.4 
 
Ein Gemisch aus 3,0 g (120 mMol) Magnesium, 25,7 g (72,0 mMol) 2,6-Di-tert butyl-4-brom-1-   tnmethylsiloxybenzol   und einigen Tropfen 1,2-Dibromethan in 350 ml THF wird 2 Stunden lang unter Ruckfluss erhitzt und dann auf -78  gekuhlt, worauf 5,78 g (60,0   mMol)     5-Hexinal   (der durch Oxydation von   5-Hexin-1-ol   unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat hergestellt worden ist) 
 EMI14.5 
 erwärmen gelassen, bei weicher Temperatur es weitere 30 Minuten gerührt wird.

   Das Gemisch wird in gesättigte NH4CI-Lösung gegossen, und die wässerige Schicht wird mit Pentan extrahiert Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter   NaCI-Lösung   gewaschen und getrocknet (MgS04) Das rohe, silylierte Zwischenprodukt wird eingeengt, in 300 ml THF gelöst und bei Zimmertemperatur mit 28,5 g (90,0 mMol) Tetra-n-butylammoniumfluoridtrihydrat behandelt Nach einstündigem Rühren des Gemisches bei 25  wird es in gesättigte NH4CI-Lösung gegossen, und die Schichten werden getrennt.

   Der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und dann getrocknet (MgS04) Das Konzentrat wird durch Flashchromatographie (10 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,16) und Umkristallisation (Hexan) gereinigt, wobei 5,38 g (30 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung 
 EMI14.6 
 'H-NMR (CDCI3) Ù (ppm) 1,40(s, 18H), 1,5-2,3(m, 8H), 4,50(t, 1H), 5,15(s, 1H), 7,10(s, 2H); "C-NMR 5 18,09,24,88, 30,19,34,22, 37,69,   68,51,   74,37, 84,25, 122,46, 135,16, 135,75, 153,04 ppm. 



  Beispiel 11 
 EMI14.7 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 
Eine Lösung von 2,24 ml (16,0   mMol)   Diisopropylamin in 75 ml THF wird bei -78  mit 5,36 ml (15,0 mMol)   2,80M   n-Butyllithium behandelt Die Lösung wird auf 0  erwärmt und weitere 15 Minuten geruhrt, dann wieder auf -78  gekühlt und mit 1,80 g (7,25   mMot)     4-Acetyl-2,6-di-tert -   butylphenol (das durch   Fnedel-Crafts-Acylierung   von 2,6-Di-tert butylphenol unter Verwendung von Acetylchlorid und Titantetrachlond hergestellt worden ist) versetzt Das Reaktionsgemisch wird auf 0  erwärmen gelassen und 30 Minuten gerührt.

   Der viskose, weisse Schlamm wird dann nacheinander mit 5,0 ml HMPA und 0,83 g (8,0   mMol)   5-Chlor-1-pentin behandelt und an- schliessend auf 25  erwärmen gelassen, bei welcher Temperatur er eine Stunde lang geruhrt wird. 



  Das Reaktionsgemisch wird in 1 N HCI gegossen, und die Schichten werden getrennt. Der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird mit 1N HCI, ges   NaHC03,   ges NaC1 gewaschen und dann getrocknet (MgS04). Nach Entfemen des ver- bliebenen 4-Acetyl-2,6-di-tert.butylphenols durch Kristallisation unter Verwendung von Hexan wird das Konzentrat durch Flashchromatographie (10 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,33) und   Umkristallisation   (Heptan) gereinigt, wobei 0,422 g (19 %) der in der   Überschrrft   angegebenen Verbindung erhalten werden F 76 - 78 , IR   (CDCI3)   3630(s), 3310(m), 2960(s), 2110 (w), 1665(s), 1585(m),   1215(s),   
 EMI15.2 
 125.79, 128,89, 135,79, 158,34, 199,26 ppm. 



  Beispiel 12 Synthese von   4-Propinoyl-2,6-di-tert   butylphenol 
 EMI15.3 
 
Eine Lösung von 3,40 g (20,0 mMol) Bis(trimethylsilyl)-acetylen und 4,03 g (15,0   mMol)   3,5-Di- tert   butyl-4-hydroxy-benzoylchlond   [welches aus 3,5-Di-tert   butyl-4-hydroxy-benzoesäure   durch Behandlung mit Oxalylchlorid (Benzol, 60 , 2 h) hergestellt worden ist] in 80 ml   Methylenchlorid   wird bei -78  mit 1,78 ml (16,5 mMol) Titantetrachlorid behandelt Das entstandene dunkle Gemisch wird bei -78  30 Minuten lang gerührt und dann auf 0  erwärmen gelassen und weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird in 3N HCI gegossen, und die Schichten werden getrennt.

   Der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet (MgS04) Das rohe Silylacetylen- zwischenprodukt wird eingeengt, in 100 ml Methanol aufgelost und dann bei Zimmertemperatur mit 20 ml 0,01 M Boraxlösung behandelt Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei 25  wird es in 3N HCI gegossen, und die wässerige Schicht wird mit Pentan extrahiert.

   Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter   NaCI-Lösung   gewaschen und getrocknet (MgS04) Nach Umkristall- isation aus Hexan erhält man 2,40 g (62 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung- F 100-101 , IR   (CC14)   3620(s), 3300 (m), 2950(s), 2090(m), 1640(s),   1580(s),   1290(s), 1215(vs) 
 EMI15.4 
 (CDCI3) Ù 30,09,34,41, 79,84,   80,80, 127,76, 128,51, 136,34, 160,02, 176,67   ppm. 



  Beispiel 13 
 EMI15.5 
 
Nach Kupplung von (E)-3-(3',5'-Di-tert butyl-4'-hydroxy-phenyl)propenoylchlorid (welches nach der Reaktionsfolge 
Wittig-Reaktion von 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxybenzaldehyd mit (Carboethoxymethylen)tri- phenylphosphoran, Hydrolyse des Esterrestes und Umsetzung mit Oxalylchlorid hergestellt worden 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 ist) mit Bis(tnmethylsilyl)acetylen in gleicher Weise wie oben in Beispiel 12 beschrieben, zur Gewinnung des entsprechenden silylierten Alkins, wird die Entsilylierung zur Freisetzung des endständigen Inons wie folgt vorgenommen- Eine Lösung von 1,25 g (3,5 mMol) 4-[(E)-5'-Tn-   methylsilyl-1'-penten-4'-in-3'-on]-2,6-di-tert   butylphenol in einem Gemisch aus 20 ml THF und 30 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur mit 10 ml 0,01 N Boraxlosung behandelt und vier Stunden lang gerührt.

   Das Reaktionsgemisch wird dann in 1 N HCI gegossen, und die Schichten werden getrennt Der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet (MgS04) Das Konzentrat wird durch Flashchromatographie (10 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,20) gereinigt, wobei 0,80 g (80 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden F.   101-102 ;   IR   (CHCI3)   3620(s), 3300(m), 
 EMI16.1 
   (Protonenteilentkopplungsmultiplizität) 29,96(q),   34,20 (s), 78,70(d),   80,01(s),   125,11 (zwei Kohlenstoffatome, d und s), 126,26(d), 136,64(s), 151,16(d), 157,25(s),   177,41 (s)   ppm. 



  Beispiel 14 
 EMI16.2 
 nach der Reaktionsfolge. Umsetzung des aus 2,6-Di-tert butyl-4-brom-1-tri-methylsiloxybenzol erhaltenen Grignard-Reagens mit Ethylenoxid, Umwandlung des Alkoholrestes in das Tosylat und anschliessend in das Bromid, Grignard-Herstellung und anschliessende Kohlensäurebehandlung, sowie Umsetzung mit Oxalylchlorid hergestellt worden ist) mit Bis(trimethylsilyl)acetylen zur Gewinnung des entsprechenden silylierten Alkins nach einer gleichen Verfahrensweise wie jener, die oben in Beispiel 12 beschrieben ist, wird die Entsilylierung zur Freisetzung des endständigen Inons wie folgt vorgenommen. Eine Lösung von 27,1 g (63,0 mMol) 4-(5'-Trimethylsilyl-4'-pentin-3- on) -2,6-di-tert butyl-1-trimethylsiloxybenzol in 200 ml THF und 125 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur mit 370 ml 0,01 M Boraxlösung behandelt.

   Nach 90 Minuten dauerndem Rühren bei 25  wird das Reaktionsgemisch in 1 N HCI gegossen, und die Schichten werden getrennt Der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaHC03-Lösung und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und dann getrocknet (MgS04) Das Konzentrat wird durch Flashchromatographie (3 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,15) gereinigt, wobei 14,5 g (80 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden, die weiterhin aus Hexan umkristallisiert wird.

   F. 52 - 53 , IR   (CDCI3)   3640 (s), 3300 (m), 2960 (s), 2090(s), 1675 (s), 1435 (s),   1100 (m) cm-'; 'H-NMR (CDC13) Ù (ppm) 1,45(s, 18H), 2,90(s, 4H), 3,15 (s, 5,05(s, 1H),   
 EMI16.3 
 47,49(t), 78,64(d), 81,47 (s), 124,79(d), 130,48 (s), 136,03(s), 152,21(s),   186,51(s) ppm   Beispiel 15 Synthese von 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-bis-trimethylsilylphenol 
Eine Lösung von 7,04 g (18,4 mMol) 1-Trimethylsiloxy-2,4,6-tris-trimethylsilylbenzol (die aus   2,4,6-Tnbrom-phenol   durch Silylierung unter Verwendung von Imidazol/ Chlortrimethylsilan und anschliessende Umsetzung mit Mg/Chlor-trimethylsilan in rückfliessendem THF hergestellt worden ist) wird nacheinander bei -78  mit 2,65 g (20,3 mMol) 5-Hexinoylchlorid und 2,23 ml (20,7 mMol) Titantetrachlorid behandelt.

   Das Gemisch wird bei -78  3 Stunden lang gerührt und dann in 1 N HCI gegossen Die Schichten werden getrennt, und der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert Die vereinigte organische Phase wird dann mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet (MgS04). Der rohe, konzentrierte Silylether wird in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 130 ml THF aufgelöst und bei Zimmertemperatur mit 100 ml   0,01 M   Boraxlösung behandelt Nach einstündigem Ruhren des Gemisches bei 25  Wird das Reaktionsgemisch in 1 N HCI gegossen, und die Schichten werden getrennt Der wässerite Teil wird mit Pentan extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet (MgS04) Das Konzentrat wird durch Flashchromatographie (Kieselsäuregel, 5 %   EtOA/Hexan,   enthaltend 0,5 % Triethylamin, Rf = 0,22) gereinigt,

   wobei 1,28 g (21 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden 
 EMI16.4 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
   "C-NMR     (CDC13)   5 -0,81,17,80, 23,14, 36,36, 68,96,83,66, 124,19,129,50, 137,44, 169,05, 198,65 ppm. 



  Beispiel 16 
 EMI17.2 
 
 EMI17.3 
 
Eine Lösung von 11,5 g (35,0 mMol)   4-Trimethylsilylpropinoyl-2,6-di-tert.butylphenol   in 80 ml THF und 200 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur mit 200 ml 1 N KOH behandelt, und das Gemisch wird über Nacht gerührt Das Reaktionsgemisch wird in 1 N HC1 gegossen, und die Schichten werden getrennt.

   Der wässerige Teil wird mit Ether extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird getrocknet (MgS04) Das Konzentrat wird durch Flashchromatographie (10 % EtOAcJHexan, Rf = 0,15) gereinigt, wobei 10,1g (90 %) der in der Überschnft angegebenen Verbindung erhalten werden 
 EMI17.4 
 34,39(s), 42,26(t), 54,10(q), 102,69(d), 126,07(d), 128,94(s), 135,94(s), 158,66(s), 195,94(s) ppm Beispiel 17 
 EMI17.5 
 (360   mMol)   Ethylenglykol in 20 ml THF wird bei Zimmertemperatur mit 20 ml 1N KOH behandelt und 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslosung wird in 0,5N HCI gegossen, und die Schichten werden getrennt Der wässerige Teil wird mit Ether extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird getrocknet (MgS04).

   Nach Reinigung des Konzentrats durch Flashchromatographie (15 % EtOAc/Hexan, R, = 0,31 ) erhält man 0,43 g (45 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung- 
 EMI17.6 
   3,10(d, 2H), 3,75 (m, 5,23 (t, 1H),5,57(s, 1H), 7,63(s, 2H).   



  Beispiel 18 Synthese von   4-(3'-Butinoyl)-2,6-di-tert.butylphenol   
 EMI17.7 
 
Eine Lösung von 3,76 g (14,0 mMol) 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxybenzoylchlond in 35 ml Benzol wird nacheinander bei 0  mit 3,68 g (11,2 mMol) Allenyltributylzinn (das durch Umsetzung des aus 
 EMI17.8 
 und 0,05 g (0,4 mMol) Zinkchlond behandelt Das Gemisch wird bei 0  20 Minuten lang und dann bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt Eine kleine Menge (1 - 2 ml) Ameisensäure wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt, worauf man einengt.

   Nach Reinigung durch Flashchromato- graphie (10 % Ether/Petrolether, enthaltend 0,5 % Ameisensäure, R1 = 0,27) und Umkristallisation (Hexan, das 0,5 % Ameisensäure enthält) erhalt man 0,572 g (19 %) der in der Uberschrift 
 EMI17.9 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
   atome?),   135,88, 158,89, 191,88 ppm Beispiel 19 Synthese von   4-Butadienoyl-2,6-di-tert.butylphenol  
Ein Gemisch aus 0,20 g (0,75 mMol) 4-(3'-Butinoyl)-2,6-di-tert butylphenol und 1 ml gesättigter NaHC03-Losung sowie 1 ml THF wird uber Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Die Schichten werden getrennt, und der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert.

   Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet (MgS04) Nach Umkristallisation (Hexan) erhalt man 0,147 g (74 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung F 100-102 , IR   (CCI4)   3640 (s), 3510 (m), 2960(s), 1965 (m), 1935 (m), 
 EMI18.2 
 5,10(m, 2H), 5,60(s, 1H), 6,25 (t, 1H), 7,70(s, 2H); "C-NMR (CDCI3) Ù 30,12, 34,36,78,41 93,21,   126,64, 129,00, 135,60, 158,34, 190,05, 216,16   ppm. 



  Beispiel 20 Synthese von 4-(1'-Methyliden-5'-hexinyl)-2,6-di-tert -butylphenol 
 EMI18.3 
 
 EMI18.4 
 wird bei 0" mit 6,67 ml (18,5 mMol) 2,76M n-Butyllithium behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang auf 80  erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 1,38 g (4,6 mMol)   4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-tert.butylphenol   versetzt Nach zweistundigem Erhitzen des Gemisches auf 80  wird es auf 25  gekühlt und in ein Gemisch aus Wasser und Pentan gegossen Der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen und dann getrocknet (MgS04) Das Konzentrat wird durch Flashchromato- graphie (Kieselsäuregel, 5 % EtOAc/Hexan, Rr = 0,53) gereinigt, wobei 1,02 g (74 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden- IR (CDCI3) 3640 (s), 3310 (s), 2960 (s), 
 EMI18.5 
 1,

  35(s, 18H), 1,3-2,6(m, 7H), 4,6-5,0(m, 3H), 7,0(s, 2H),   13C-NMR     (CDC13)   Ù (Protonenteilentkopplungsmultiplizität) 18,00 (t), 27,24 (t), 30,35 (q), 34,37 (zwei Kohlenstoffatome, s und t), 68,64 (d), 84,29 (s), 110,68 (t), 122,70 (d), 131,89 (s), 135,46 (s), 147,82 (s), 153,41 (s) ppm. 



  Beispiel 21 Synthese von 4-((E)-1',6'-Heptadien-3'-on)-2,6-di-tert -butylphenol 
 EMI18.6 
 
Ein Gemisch aus 1,63 g (12,0 mMol) Zinkchlorid und 15 ml THF wird bei 0  mit 14,3 ml (10,0   mMol)   0.70M 3-Buten-1-ylmagnesiumbromid behandelt und bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt Die Aufschlämmung des so erhaltenen 3-Buten-1-ylzinkchlorids Wird dann bei 50  zu einer Lösung von 1,18 g (4,0 mMol)   (E)-3-(3',5'-Di-tertbutyl-4'-hydroxy-phenyl)pro-   penoylchlorid und 0,23 g (5   Mol-%)   Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 15 ml THF gegeben 
 EMI18.7 
 gegossen, und die Schichten werden getrennt.

   Der wässerige Teil wird mit Pentan extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Losung gewaschen und dann getrocknet 

 <Desc/Clms Page number 19> 

   (MgS04)   Das Konzentrat wird durch Flashchromatographie (10 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,35) und Umkristallisation (Heptan) gereinigt, wobei 0,829 g (66 %) der in der Überschrift angegebenen Ver- bindung erhalten werden F 119-120 , IR   (CCI4)   3640 (s), 3080 (w), 2965 (s), 1655 (m), 1595 (s), 
 EMI19.1 
 5,45 (s, 1H), 5,4-6,0 (m, 1H), 6,45 (d, J=16Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,35 (d, J=16 Hz,   1H);

      1 C-NMR     (CDC13)   5 28,43, 30,15, 34,30,39,40, 115,09,123,51, 125,71 (zwei Kohlenstoffatome?), 136,58, 137,42, 144,03, 156,41,   199,57   ppm Beispiel 22 Synthese von 4-(2',2'-Dimethoxyethyl)-2,6-di-tert butyl phenol
In gleicher Weise wie in Beispiel 16 oben beschrieben werden 2,96 g (7,91 mMol) 4-Tri-   methylsilylethinyl-2,6-di-tert     butyl-1-trimethylsiloxybenzol   (das aus der Tetrakis-(triphenyl- 
 EMI19.2 
 Verbindung umgewandelt, weiche durch Flashchromatographie (Kieselsäuregel; 5 % EtOAc/Hexan, R1 = 0,15) gereinigt wird: 
 EMI19.3 
 ppm. 



  Beispiel 23 
 EMI19.4 
 der Überschrift angegebenen Verbindung umgewandelt, wobei Flashchromatographie (10 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,18) als Reinigungsmethode angewendet wird IR (CCl4) 3650 (m), 2960 (s), 
 EMI19.5 
 



  Beispiel 24 Synthese von   4-(2'-Dimethoxymethyl-4'-pentinoyl)-2,6-di-tert   butylphenol 
Nach der gleichen Verfahrensweise wie der oben in Beispiel 1 beschriebenen, werden 2,41 g (14,0 mMol) 2-Di-methoxymethyi-4-pentinsäure (die nach der Reaktionsfolge. Veresterung von 4-Pentinsäure unter Verwendung von saurem Methanol, Entsilylierung unter Verwendung eines Überschusses von LDA/Chlortrimethylsilan, Titantetrachlorid-beschleunigte Reaktion mit Ortho- ameisensäuretrimethylester, und Hydrolyse des Esters und der Silylacetylenreste mit verdunnter NaOH, hergestellt worden ist) in 0,264 g (5 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung umgewandelt, welche durch Flashchromatographie (10 % EtOAc/Hexan, Rf = 0,17) und Um- kristallisation (Heptan) gereinigt wird : 
 EMI19.6 
 3,25 (s, 3H), 3,75 (q, J=7Hz, 1H), 4,40 (d, J=7Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,65 (s, 2H);

     "C-NMR   (CDCI3) Ù (Protonenteilentkopplungsmultiplizitat) 18,47 (t), 30,16 (q), 34,41 (s) 47,95 (d), 53,83 (q), 56,13 (q), 70,01 (d), 81,56 (s), 105,85 (d), 126,60 (d), 129,42 (s), 135,59 (s), 158,67 (s), 198,70 (s) ppm Beispiel 25 Synthese von 1-(5'-Hexinoyl)-3,5-bis(tnfluormethyl)benzol 
In gleicher Weise wie oben in Beispiel 8 beschrieben, werden 4,40 g (15,0 mMol) 1-Brom-3,5- bis(trifluormethyl)-benzol in 2,40 g (65 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung umgewandelt, welche durch Flashchromatographie (3 %   EtOAc/Hexan.   Rf = 0,24) gereinigt wird:

   IR (rein) 3320, 2950 (w), 1690 (s), 1615 (m), 1380 (s), 1180 (vs), 1140 (vs), 910 (s), 700 (s), 680 (s) cm-1;   'H-NMR     (CDCI3)   Ù (ppm) 1,5-2,2 (m, 5H), 2,90 (t, J = 7Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,15 (s, 2H) 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Beispiel 26 Synthese von   4-(6'-Heptin-3'-on)-2,6-di-tert   butylphenol und 4-[4'-(2"-Propinyl)-6'-heptin-3'-on]-2,6- di-tert butylphenol 
Nach einer gleichen Verfahrensweise wie die oben in Beispiel 11beschriebene, wird 4-(3'- 
 EMI20.1 
 hergestellt worden ist) unter Bildung eines Gemisches von 4-mono-und 4,4-di-propargylierten Ketonen behandelt Das Gemisch wird unter Verwendung eines Überschusses von KF 2H20 in DMF bei 60  1 Stunde lang entsilyliert Flashchromatographie ergibt dann die reinen isomeren Ketone   4-(6'-Heptin-3'-on)-2,

  6-di-tert.butylphenol   R1(5   %     EtOAc/Hexan)   0,18, 
 EMI20.2 
 
4,90 (s, 1H), 6,80 (s,   1H);  C-NMR (CDCl3) Ù 12,92, 29,70, 30,29, 34,27, 41,45, 44,84, 68,74,   83,03, 124,68, 131,34, 135,91, 152,03,   207,71 ppm. 
 EMI20.3 
 0,23, IR   (CCI4)   3630 (s), 3320 (s), 2960 (s), 2120 (w), 1710 (s), 1430 (s), 635 (s) cm-1;  1H-NMR   (CDCl3) Ù (ppm) 1,30 (s, 18H), 1,80 (t, J=2Hz, 2H), 2,2-2,8 (m, 11H), 4,75 (s, 1H), 6,75 (s, 2H);

   3C-NMR   (CDCI3)   Ù (Protonenteilentkopplungsmultiplizität) 19,61 (t), 29,43 (t), 30,26 (q), 34,24 (s), 44,72 (t), 49,21 (d), 70,60 (d), 80,74 (s), 124,76 (d), 131,42 (s), 135,91 (s), 152,03 (s), 209,33 (s) ppm Beispiel 27 Alternative Synthese von 4-(5'-Hexinoyl)-2 ,6-di-tert butylphenol 
 EMI20.4 
 
Eine Lösung von 4-(1'-Hydroxy-5'-hexinyl)-2,6-di-tert.butylphenol (welches wie in Beispiel 10 oben hergestellt worden ist) in THF wird bei 0  mit überschüssigem Jones-Reagens behandelt und dann 8 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird in gesättigte NaCI-Lösung gegossen, und die wässerige Schicht wird mit Pentan extrahiert Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Losung gewaschen und getrocknet (MgS04) Das Konzentrat wird wie oben in Beispiel 1 beschrieben gereinigt,

   wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird. 



  Beispiel 28 Alternative Synthese von 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-tert butyl-phenol 
 EMI20.5 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 
Eine Herstellung dieser Verbindung in grossem Massstabe kann unter Benützung des oben beschriebenen Reaktionsschemas, wie nachstehend beschrieben, ausgeführt werden 
 EMI21.2 
 12,0 g (0,50 Mol) Magnesiummetallspänen und 300 ml trockenem THF unter Argon beschickt. 



  Nach Zugabe einiger Tropfen Dibromethan bei 60  C zur Zundung der Gngnard-Bildung wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei Rückflusstemperatur gerührt Eine mit einem aliquoten, mit NH4CI-Lösung neutralisierten Anteil durchgefuhrte GLC zeigt an, dass kein Ausgangsbromid verblieben ist Die Wärmequelle wird vom Reaktionsbehälter entfernt, und der flüssige Inhalt des Kolbens wird mittels Argondrucks und einer Zweispitzennadel durch eine Gummiwand in einen 
 EMI21.3 
 verwendet, um die Magnesiumspäne und den Reaktionskolben zu waschen, um eine vollständige Überführung sicherzustellen Das Lösungsmittel wird auf dem Rotavapor entfernt, wobei zuerst 
 EMI21.4 
 wird Jedesmal, wenn das Vakuum aufgehoben Wird, wird nur Argon in den Rotavaporapparat eingelassen Der Kolben wird dann mit 500 ml trockenem Et20 beschickt und 0,5 Stunden unter Ruckfluss gerührt,

   um das Gngnard-Reagens aufzulösen oder zu suspendieren. Eine Lösung von 
 EMI21.5 
 mittels eines Tropftrichters zugeführt Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss geruhrt, wobei während der letzten 0,5 Stunden 150 ml des Et20 durch Destillation entfernt werden. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und mit 50 ml 15   %iger     NH4CI-   Lösung abgelöscht Eine 200 ml-Menge von 10   %iger   HCI wird dem Reaktionsgemisch vorsichtig zugegeben, welches dann bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt wird. Das Reaktions- gemisch wird dann in einen Scheidetnchter gegossen, der 500 ml 10 %ige   NaCI-Lösung   enthält. 



  Die Schichten werden getrennt, und die wässerige Phase wird ein zweites Mal mit 300 ml Et20 extrahiert Die vereinigten   Et20-Lösungen   werden uber MgS04 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml MeOH/250 ml THF aufgelöst Eine 50 ml-Menge von 1 N KOH wird dem Kolben zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Umgebungs- temperatur gerührt.

   Das Reaktionsgemisch wird dann in einen 2 I-Scheidetrichter gegossen, der 700 ml 10 %ige NH4CI-Lösung und 75 ml 1 N-HCI enthält, und es wird zweimal mit Et2O extrahiert Die   Et20-Extrakte   werden einmal mit 10   %iger   NaCI-Lösung gewaschen, über   MgS04   getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein Ruckstand von 73 g Rohprodukt erhalten wird 
Um die Ausbeute an gereinigtem Produkt bei diesem Versuchslauf zu bestimmen, wird ein 10 g-Anteil des Rohproduktes an einer 40 mm x 300 mm-Säule aus Silicagel 60 flashchromato- graphiert, wobei als Eluierungsmittel Hexan/EtOAc im Verhältnis 95 5 verwendet und 50 ml- Fraktionen aufgefangen werden Es werden insgesamt 6,1 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung mit einem Reinheitsgrad von mehr als 99 % gesammelt (73 %ige Ausbeute) Der Rest des Rohproduktes (63 g)

   wird in 240   ml Isooctan   aufgelost und mit einigen Kristallen reiner, in der Überschrift angegebener Verbindung beimpft Das Produkt wird dann bei 0  C kristallisieren gelassen, wobei eine Ausbeute von 23 g erhalten wird. Die Mutterlauge wird eingedampft, und der Rückstand wird in zwei 20 g-Mengen an einer 50 mm x 400 mm-Säule aus Silicagel 60 (230 - 400 Maschen) flashchromatographiert, wobei 95 Hexan 5 EtOAc verwendet und 175   ml-Fraktionen   aufgefangen werden Das Produkt aus dieser Chromatographie wird mit dem durch Kristallisation erhaltenen Material vereinigt (insgesamt 35 g) und einer Endumkristallisation aus 500 ml   EtOHIH20     (70 30   Vol.Nol) unterworfen Die Umkristalhsationslösung wird bei 25  C beimpft,

   im 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 Kuhlschrank über Nacht auf 0  C gekühlt und filtriert, wobei 28,8 g der in der Überschrift ange- gebenen Verbindung erhalten werden. 



  Beispiel 29 Carrageenan-Rattenpfotenödemtest 
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratories) werden gewogen und über Nacht futterfrei gehalten Die Tiere werden dann in 4-6 Gruppen zu je sechs Tieren nach dem Körpergewicht (Durchschnitt etwa 145 g) aufgeteilt, so dass jede Gruppe etwa das gleiche mittlere Körpergewicht (innerhalb von 10 g) hat 
Am folgenden Morgen werden die Tiere mit der Testverbindung dosiert und dann in Ein-   zelkäfige   gebracht. Zur oralen Dosierung wird das Arzneimittel in 0,5 %iger Methylcellulose mit 2 % Tween 80 suspendiert und über ein Magenröhrchen in einem Volumen von 5 ml verabreicht 
Die Pfotenvolumina (im Zeitpunkt 0) werden an beiden Hinterpfoten mit einer Quecksilberver-   drangungseinnchtung,   die mit einem Messwertwandler und einer Digitalanzeige versehen ist, be- stimmt.

   Eine Stunde nach Dosierung der Testverbindung werden die Tiere in einen Kunststoffhalter gebracht, und es werden 50  l einer 1 %igen (Gew./Gew.) Carrageenan-Lösung in 0,9 %iger Koch- salzlösung in die ventrale Oberfläche der linken Hinterpfote injiziert. Vier Stunden nach der Carrageenan-Injektion werden die Pfotenvolumina erneut bestimmt 
Die Ergebnisse sind als prozentuelle Hemmung des mittleren Pfotenvolumens der Testgruppe, bezogen auf die Kontrollgruppe, angegeben Statistische Unterschiede werden durch Einweg- variantenanalyse bestimmt. die   ID35-Werte   werden durch Regressionsanalyse bestimmt. 



    Tabelle 1   
Ergebnisse des Carrageenan-Rattenpfotenödemtests 
 EMI22.1 
 
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> Prozentuelle <SEP> Hemmung <SEP> bei <SEP> lD35 <SEP> (mglkg)
<tb> einer <SEP> P <SEP> 0.-Dosis* <SEP> von
<tb> 
 
 EMI22.2 
 
 EMI22.3 
 
<tb> 1 <SEP> 65,0 <SEP> 40,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 75,6 <SEP> 46,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 66,9 <SEP> 9,9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 64,9 <SEP> -
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> 61,3 <SEP> 8,1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 71,2 <SEP> 3,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 7 <SEP> 53,6 <SEP> -
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 50,4
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 9 <SEP> 41,7
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 92,2 <SEP> 24,5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 67,6 <SEP> 4,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 12 <SEP> 59,9 <SEP> 11,4
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 13 <SEP> 69,8 <SEP> 17,

  9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 14 <SEP> 54,4 <SEP> 30,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 15 <SEP> 75,7 <SEP> 55,2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 25,7-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 17 <SEP> 75,5 <SEP> 4,4
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 18 <SEP> 72,0 <SEP> 2,5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 19 <SEP> 71,7 <SEP> 45,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 20 <SEP> 73,1 <SEP> 34,2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 21 <SEP> 41,7 <SEP> -90,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2247,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 23 <SEP> 67,9 <SEP> 17,4
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 26 <SEP> 43,3 <SEP> 110,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 27 <SEP> 62,8 <SEP> 28,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 29 <SEP> 70,7 <SEP> 28,2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 
<tb> Verbindung <SEP> Nr <SEP> Prozentuelle <SEP> Hemmung <SEP> bei <SEP> )Das <SEP> (mg/kg)

  
<tb> einer <SEP> P <SEP> 0 <SEP> -Dosis* <SEP> von
<tb> 
 
 EMI23.2 
 
 EMI23.3 
 
<tb> 30 <SEP> 72,8 <SEP> 35,2
<tb> 
<tb> 32 <SEP> 50,8
<tb> 
<tb> 34 <SEP> 66,1
<tb> 
<tb> 35 <SEP> 61,1
<tb> 
 * Alle Werte sind statistisch bei P ¹ 0,05 gegenüber der Kontrollgruppe signifikant verschieden Beispiel 30 Test am Mausohr mit Oxazolon-induzierter Entzündung ("Ox-IMET")
Erwachsene männliche Cox ICR-Mäuse mit einem Gewicht von 25 - 35 g werden   sensitiviert,   indem 3 % iges Oxazolon in Olivenöl auf das abgeklemmte Abdomen jedes Tieres unter Verwendung eines Baumwolltupfers appliziert wird Eine Woche später werden die Mäuse an der Innenseite des linken Ohrs mit 3%igen Oxazolon in Aceton vorbehandelt Im gleichen Zeitpunkt werden 25  l der Testverbindung (10 %lg in Ethanol)

   auf die Aussenseite des selben Ohrs aufgebracht 20 Stunden nach der Behandlung werden die Tiere durch Zervikaldisloziierung getötet, und es werden beide Ohren abgeschnitten Aus beiden Ohren wird mittels eines 5 mm-Stempels eine Probeexzision entnommen und auf einer Cahn-Elektrowaage auf 0,1 mg genau gewogen.

   Je Gruppe werden 10 Tiere verwendet Die Untersuchung besteht üblicherweise aus 4 bis 6 Gruppen, von denen eine eine Kontrollgruppe ist, die nur am linken Ohr vorbehandelt, jedoch nicht mit einer 
 EMI23.4 
 reaktion, verglichen mit der Kontrollgruppe, zum Ausdruck gebracht Statistische Tests auf Signifikanz zwischen den Gruppen werden unter Anwendung einer   Emwegvanantenanalyse   der 
 EMI23.5 
 
Tabelle 2 Ergebnisse des Ox-IMET-Tests 
 EMI23.6 
 
<tb> Verbindung <SEP> Nr <SEP> Prozentuelle <SEP> Hemmung*
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 27,3
<tb> 
<tb> 5 <SEP> 25,3
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 46,0
<tb> 
<tb> 7 <SEP> 40,9
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 38,3
<tb> 
<tb> 9 <SEP> 23,2
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 34,1
<tb> 
<tb> 12 <SEP> 29,7
<tb> 
<tb> 15 <SEP> 39,6
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 30,3
<tb> 
<tb> 17 <SEP> 59,5
<tb> 
<tb> 18 <SEP> 54,5
<tb> 
<tb> 24 <SEP> 38,2
<tb> 25 <SEP> 40.4
<tb> 
<tb> 28 <SEP> 37,

  4
<tb> 
<tb> 30 <SEP> 33,4
<tb> 
<tb> 32 <SEP> 44,5
<tb> 
<tb> 33 <SEP> 54,1
<tb> 
 * Alle Werte sind bei P ¹ 0,05 statistisch signifikant verschieden von jenen der Kontrollgruppe Beispiel 31 Test am Mausohr mit Arachidonsäure-induzierter Entzundung 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
Erwachsene männliche Cox ICR-Mäuse mit einem Gewicht von 25 - 35 g werden an der Innenseite des linken Ohrs mit 25  l einer 2,5 %igen Lösung von Arachidonsäure (mit und ohne Arzneimittel) in einem Vehikel, bestehend aus Aceton:Pyridin:Wasser (97: 2:1,   Gew./Gew./Gew),   behandelt. Alle Arzneimittel werden in dem Vehikel mit Arachidonsäure aufgelöst. Am Ende eines Zeitraumes von 3 Stunden werden die Tiere durch   Zervikaldisloziierung   getötet, und es werden beide Ohren abgeschnitten.

   Aus beiden Ohren wird mittels eines 5 mm-Stempels eine Probe- exzision entnommen und auf einer Cahn-Elektrowaage mit einere Genauigkeit von 0,1 mg ge- wogen Je Gruppe werden 10 Tiere verwendet Die Untersuchung besteht üblicherweise aus 4 bis 6 Gruppen, von welchen eine die Kontrollgruppe ist, welche am linken Ohr nur mit Arachidonsäure in dem Vehikel behandelt wird Die Ergebnisse sind als prozentuelle Hemmung der Schwel- lungsreaktion, verglichen mit der Kontrollgruppe, angegeben Statistische Tests auf Signifikanz zwischen den Gruppen werden unter Anwendung einer Einwegvariantenanalyse der Unterschiede 
 EMI24.1 
 
Tabelle 3 Ergebnisse des Tests am Mausohr mit Arachidonsäure-indu- zierter Entzündung 
 EMI24.2 
 
<tb> Verbindung <SEP> Nr <SEP> Prozentuelle <SEP> Hemmung
<tb> 
 
 EMI24.3 
 
 EMI24.4 
 
<tb> 3 <SEP> 61,6 <SEP> 22,7
<tb> 4 <SEP> 79,6 <SEP> 6,

  6
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 64,9-
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 43,9 <SEP> 20,7
<tb> 
<tb> 13 <SEP> 74,4 <SEP> 17,5
<tb> 
<tb> 27 <SEP> 34,8 <SEP> 52,4
<tb> 
<tb> 30 <SEP> 69,1 <SEP> 29,5
<tb> 
<tb> 31 <SEP> 82,8 <SEP> 15,3
<tb> 
 * Alle Werte sind bei P ¹ 0,05 von der Kontrollgruppe statistisch signifikant verschieden. 



  Beispiel 32 Adjuvansarthritismethodik a) Therapeutisch 
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 167-170 g werden wenigstens drei Tage lang im Laboratorium akklimatisieren gelassen. Dann werden 10 Ratten der gesunden Kontrollgruppe zugeordnet, und die restlichen Ratten werden der arthritischen Gruppe zugeordnet. 



  Am Tag 0 wird den Ratten der arthritischen Gruppe in der Mitte ihres Schwanzes subcutan ein modifiziertes Freund'-sches Adjuvans (MFA) bei einer Dosierung von 0,05   ml/100   g Körpergewicht injiziert Das MFA wird hergestellt, indem Mycobactenum butyricum (Mb) vermahlen und dann mit Mineralöl bei einer Konzentration von 10 mg Mb/ml Mineralöl vermischt wird. Dieses Vermischen erfolgt in einem Omni-Mixer während 45 Minuten. 



   Pfotenvolumina und Körpergewichte werden an den Tagen-1, 6, 13, 19, 26 und 29 bestimmt. 



  Am Tag 19 werden die Anderungen des Pfotenvolumens gegenüber dem Tag-1 bei der arthritischen Gruppe bestimmt. Die Ratten mit Änderungen des Pfotenvolumens   von >    0,50 ml, aber ¹ 2,50 ml, werden, nach den Änderungen des Pfotenvolumens randomisiert, am Tag 20 den Behandlungsgruppen zugeteilt. An den Tagen 20 bis 28 wurden die Ratten oral zweimal am Tage (an Wochenenden einmal am Tag) dosiert- Am Tag 29 wurden zwei repräsentative Ratten aus jeder Behandlungsgruppe photographiert, die Pfotenvolumina und Körpergewichte wurden bestimmt, und dann wurden die Ratten mit CO2 getötet, und es wurden Röntgenaufnahmen gemacht 
Die Röntgenaufnahmen wurden zur Beurteilung der Knochenresorption benützt.

   Die Knochenresorption wurde in 20 Bereichen der Vorder- und Hinterpfoten bewertet Die Bereiche für 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 die Bewertung an der Hinterpfote sind distales Femurende, proximale Tibia und Fibula, distales Ende der Tibia und der kleine Knochen unter der Tibia, Fersenbein, Tarsus und Metatarsus. Die Bereiche an den Vorderpfoten sind Radius, Ulna, Carpus und Metacarpus. Jedem Bereich wird eine Bewertung von 0 (keine Resorption) oder 1 (Resorption) bei einer moglichen Bewertung von 20 je Tier gegeben. 



   Adjuvansarthritis-Daten - therapeutisch 
 EMI25.1 
 
<tb> Verbin- <SEP> Behandlung <SEP> Pfoten- <SEP> Korper- <SEP> Knochenresorption
<tb> 
<tb> 
<tb> dung <SEP> (mglkg) <SEP> (x/Tag) <SEP> volumen <SEP> gewichte
<tb> 
<tb> 
<tb> prozen- <SEP> prozen- <SEP> prozenzuelie
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> tuelle <SEP> tuelle <SEP> Hemmung
<tb> 
<tb> 
<tb> Vermin- <SEP> Zunahme
<tb> 
 
 EMI25.2 
 
 EMI25.3 
 
<tb> 11 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 75 <SEP> 36 <SEP> 37
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> 83 <SEP> 34 <SEP> 50
<tb> Indo-
<tb> 
<tb> 
<tb> Methacin <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 43 <SEP> 7 <SEP> 15
<tb> 
 b) Immunisierungsbeeinflussend 
Es werden die gleichen Verfahrensweisen wie bei der therapeutischen Methodik angewendet, mit der Ausnahme, dass die Ratten den Behandlungsgruppen, darunter die gesunde Kontroll- gruppe,

   aufgrund der Körpergewichte am Tag -2 willkürlich zugeordnet wurden Die Pfoten- volumina und Korpergewichte wurden an den Tagen-1, 6, 13, 20 und 27 bestimmt Die Ratten wurden vom Tag-1 bis zum Tag 7 behandelt Die Ratten wurden am Tag 28 getötet, und es wurden Röntgenaufnahmen gemacht. Die Röntgenaufnahmen wurden wie oben unter Anwendung einer Schwereskala von 0 (keine Resorption) bis 3 (schwere Resorption) beurteilt.

   
 EMI25.4 
 
 EMI25.5 
 
<tb> Verbin- <SEP> Behandlung <SEP> Pfotenvolumen <SEP> Korper- <SEP> Knochenresorption
<tb> 
<tb> dung <SEP> (mglkg) <SEP> (x/Tag) <SEP> prozentuelle <SEP> gewichte
<tb> 
<tb> Verminderung <SEP> prozen- <SEP> prozentuelle
<tb> tuelle <SEP> Hemmung
<tb> 
 
 EMI25.6 
 
 EMI25.7 
 
<tb> 11 <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> 48 <SEP> 30 <SEP> 57
<tb> 
 Beispiel 33 Pharmazeutische Zusammensetzungen in Tablettenform 
Es werden nach üblichen Methoden, wie Mischen und direktes Verdichten, Tabletten herge- stellt, die wie folgt formuliert sind 
 EMI25.8 
 
<tb> Bestandteil <SEP> mg <SEP> je <SEP> Tablette
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> 11 <SEP> 200
<tb> 
<tb> Mikrokristafline <SEP> Cellulose <SEP> 100
<tb> Natriumstärkeglykolat <SEP> 30
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 3
<tb> 
 
Bei zweimal täglicher,

   oraler Verabreichung verringert die obige Zusammensetzung die Entzündung bei einem Patienten, der an rheumatoider Arthritis leidet, signifikant Ein signifikanter Vorteil wird auch bei zweimal täglicher Verabreichung dieser Zusammensetzung bei einem Patienten erzielt, der an Osteoarthritis leidet. 



   Gleiche Ergebnisse werden mit Tabletten erzielt, die wie oben formuliert sind, bei denen jedoch 

 <Desc/Clms Page number 26> 

   die 200 mg von Verbindung 11 ersetzt sind durch 300 mg von Verbindung 10 ; mg von Ver-   bindung 17,350 mg von Verbindung 18, oder 100 mg von Verbindung 29 Beispiel 34 Pharmazeutische Zusammensetzungen in Kapselform
Es werden nach üblichen Methoden Kapseln hergestellt, die wie folgt zusammengesetzt sind: Bestandteil mgie Kapsel Verbindung 11 200 Lactose eine Menge, um das Volumen der Kapsel zu füllen 
Die obige Kapsel verringert bei einmaliger, oraler Verabreichung pro Tag die Symptomatik bei einem Patienten wesentlich, der von rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis befallen ist.

   Gleiche Ergebnisse werden mit Kapseln erzielt, die wie oben formuliert sind, bei denen aber Verbindung 11 durch die Verbindungen 10, 17, 18 oder 29 ersetzt ist. 



  Beispiel 35 Synthese von 2-tert Butyl-4-(5-hexinoyl)-6-methylphenol 
 EMI26.1 
 Zu einer Lösung von 2-tert Butylphenol (18 ml, 118 mMol) in 117 ml Methylenchlorid, die bei 0  C gerührt wird, gibt man Brom (2,1 Äquivalente, 39 g) hinzu Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und wird weitere 15 Minuten lang gerührt. Das Produkt wird dann aus Wasser unter Verwendung von 3 Anteilen zu je 100 ml Ether extrahiert Die Ether- schichten werden vereinigt und aufeinanderfolgend mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.

   Die entstandene organische Schicht wird getrocknet (MgS04), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Dibromid (2,4-Di-brom-6-tert butyl-phenol) erhalten wird, welches bei der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung benützt wird 
Ein mit mechanischem Rührer und einem Rückflusskühler ausgestatteter Kolben wird mit einem Gemisch aus 10 % NaOH (117 ml) und Zink (60 g) beschickt Das rohe, wie oben angegeben her- gestellte Dibromid wird als ein Feststoff in kleinen Teilen zugesetzt Das Gemisch wird 30 Minuten lang auf 100  C erhitzt Nach-Kuhlen auf Zimmertemperatur wird das umgesetzte Material filtriert und in einem Eisbad unter Verwendung von 6N HCI angesäuert Das Produkt wird mit 3 Anteilen zu 100 ml Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser (2 x 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgS04), filtriert und im Vakuum eingeengt.

   Das Rohprodukt wird in Hexan (100 ml) gelöst und mit 50 g Kieselsäuregel aufgeschlämmt Das Hexan wird abfiltriert, und das Kieselsäuregel wird mit weiteren 100 ml Hexan gewaschen Dann wird die Kieselsäuregelbehandlung wiederholt Die vereinigten Hexananteile werden im Vakuum eingeengt, wobei Monobromid erhalten wird, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird. 



   Zu 100 ml Tetrahydrofuran (THF), das unter Argon auf -78  C gekühlt ist, wird tert.Butyllithium (35,4 ml einer 1,8M Lösung) unter Rühren zugegeben Eine Probe des wie oben angegeben hergestellten Monobromids (4,56 g, 20 mMol), gelost in 5 ml THF, wird tropfenweise unter Ruhren zugegeben Nach 30 Minuten dauerndem Rühren bei -78  C wird das Reaktionsgemisch auf 0  C erwärmt und 30 Minuten gerührt Nach Wiederabkühlen auf -78  C wird lodmethan (2,96 ml, 48 mMol) tropfenweise unter Rühren zugegeben Das Reaktionsgemisch wird auf 0  C erwärmen gelassen, und das Rühren wird 30 Minuten lang fortgesetzt Das Reaktionsgemisch wird zu 1 N HCI (etwa 100 ml) hinzugefügt und mit 3 Anteilen zu 100 ml Ether extrahiert.

   Die Etheranteile werden vereinigt, getrocknet   (MgS04),   filtriert und chromatographiert (2 % EtOAc in Hexan), wobei 1,04 g reines 2-tert.Butyl-6-methylphenol erhalten wird 
Zu einer Losung von 2-tert Butyl-6-methylphenol (1,2 g, 7,3 mMol) in Methylenchlorid (28 ml, 

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 1,1 Äquiv), die unter Argon bei -78  C gerührt wird, wird 5-Hexinoylchlond (1,0 g) und an- 
 EMI27.1 
 bei -78  C wird das Reaktionsgemisch auf -50  C erwärmt und weitere 5 Minuten geruhrt Das Gemisch wird dann mit 1 N   HCVEther   abgelöscht Das Produkt wird aus 1 N HCI mit 3 Anteilen Ether extrahiert, und die Etherschichten werden vereinigt und mit Wasser gewaschen.

   Die entstandene Etherschicht wird getrocknet (MgS04), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 2,14 g Rohprodukt erhalten werden Das Produkt wird an Kieselsäuregel unter Verwendung von 10 % EtOAc in Hexan flash-chromatographiert, wobei 0,97 g 2-tert Butyl-4-(5-hexinoyl)-6-methylphenol erhalten wird. Durch Kristallisation aus Hexan erhält man Kristalle vom F   63 - 64    C. 



   IR   (CC4)   3610(s), 3430(m), 3320(s), 2960(s), 2120(w), 1675(s), 1580(s), 1340(m), 1180(s),   630(m), cm-1 H-NMR (CDC13) 5 (ppm) 1,45(s, 94), 1,98(q, 4H), 2,35(s, 3H), 3,10(t, 2H), 5,60(s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,80(s, 1H); 13C-NMR (CDC13) Ù 16,24, 18,00, 23,39, 29,58, 34,73, 36,65,     69,15, 83,86, 123,53, 125,91, 128,80, 129,51, 136,09, 158,04, 199,26   ppm. 



  Beispiel 36 
 EMI27.2 
 
 EMI27.3 
 

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Zu einem Gemisch aus 47,5 g (316 mMol) o-tert Butylphenol, 91 ml 40 %iger KOH und 13 ml 40 %igem Tetra-n-butylanmoniumhydroxid wird bei 0  C eine Lösung von etwa 100 ml   1,1-Di-chlor-   2,2-difluorethylen in 250 ml   CH2CI2   zugesetzt Der Kolben wird bei 0  gut zugestopft, und das Gemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmt und 48 Stunden lang kräftig gerührt.

   Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Petrolether extrahiert Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgS04) Nach Einengen und Kurzwegdestillation erhält man 83,4 g von 2 KP 133 Pa 95 ; IR (Film) 2970 (m), 1445 (m), 1310 (s), 1265 (s), 1235 (s), 1175 (s), 1165 (s), 835 (s), 755 (s) cm-1, 'H-NMR   (CDCI3,   TMS) Ù 1,40 (s, 9H), 5,95 (t, J=7Hz, 1H), 7,0-7,5 (m, 4H). 



   Eine Lösung von 82,2 g (291   mMol)   von 2 in 875 ml Tetrahydrofuran (THF) wird bei -78  mit 640 ml (1,75 Mol) 2,74M nBuLi behandelt, wobei die Temperatur unter   -60    gehalten wird Das Gemisch wird 6 Stunden lang bei -78  gerührt und dann sehr langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, bei welcher Temperatur es über Nacht gerührt wird Das Reaktionsgemisch wird wieder auf -78  gekühlt und mit 41,1 g (436 mMol) Methyldisulfid versetzt Die Lösung wird auf 25  erwärmen gelassen, 2 Stunden lang gerührt und dann in 0,1N HCI gegossen.

   Der wässerige Anteil wird mit Ether extrahiert, und die vereinigte, organische Phase wird mit gesättigter NaHC03- Lösung und gesättigter   NaCI-Lösung   gewaschen und anschliessend getrocknet (MgS04) Die Prüfung des Reaktionsgemisches mittels Gaschromatographie lässt eine sehr glatte Reaktion erkennen und zeigt neben 3 nur sehr wenig Fremdprodukt Die fluchtigen Lösungsmittel werden im Abzug durch Destillation entfernt, wobei die Gefässtemperatur etwa 110  C erreicht.

   Eine in diesem Zeitpunkt vorgenommene gaschromatographische Analyse zeigt das Vorliegen eines Gemisches im Verhältnis 3 1 von 3 und dem entsprechenden Thioester, der durch Hydratation der Drei- fachbindung entsteht Nach Kugelrohrdestillation (Ofentemperatur = 110 - 140 , 66,5 Pa) erhält man 43,5 g eines Gemisches   von 3   und den entsprechenden Thioester im annähernden Verhaltnis 3.1 :

   (Spektren von reinem 3) IR (rein) 3480 (m), 2960 (m), 1430 (s), 1225 (m), 745 (s) cm-1; 'H-NMR (CDCI3, TMS)   5 1,45   (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,25 (m, 2H) 
Ein Gemisch aus 43,5 g (etwa 193 mMol) von 3 (enthaltend -25 % Thioester) und 600 ml Methanol sowie 600 ml 3N H2S04 wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt Die Reaktionslösung wird auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens durch Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile eingeengt, worauf sie auf 25 gekühlt und mittels einer Wasserstrahlpumpe im Abzug eingeengt wird (bei dieser Verfahrensweise werden alle flüchtigen, schwefelhaltigen Nebenprodukte entfernt). 



  Das eingeengte Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert Die vereinigte, organische Phase wird mit gesättigter NaHC03 -Lösung und gesättigter 
NaCI-Lösung gewaschen und dann getrocknet (MgS04) Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Lacton wird aus Hexan umkristallisiert, wobei 23,2 g reines 4 erhalten werden. Die Mutterlauge wird flashchromatographiert (10 %   EtOAc/Hexan),   wobei weitere 2,01 g von 4 erhalten werden.

   Die Gesamtausbeute an 4 beträgt   25,2 g-   F. 99,5-100 ; 
IR   (CDCI3)   2965 (s), 1795 (vs), 1430 (s), 1085 (s), 1070 (s) mc-1;   'H-NMR   (CDCI3, TMS) 8 1,40 (s, 9H), 3,65 (s, 2H), 7,15 (m, 3H);   "C-NMR   (CDCI3, TMS) Ù (29,50, 32,56, 34,19,122,15,   123,54, 123,90, 125,81,   134,16, 152,65, 174,03, 
Zu einer Lösung von 3,80 g (20,0 mMol) von 4 und 5,0 ml (80 mMol) Methyliodid in 100 ml THF werden portionenweise bei 0  5,6 g (50 mMol) Kalium-tert.butoxid gegeben Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei 0  gerührt und dann auf 25  erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird in 0,1N HCI gegossen, und die wässerige Schicht wird mit Ether extrahiert Die vereinigte,

   organische Phase wird mit gesättigter   NaHC03-Lösung   und gesättigter NaCI- Losung gewaschen und dann getrocknet (MgS04) Die rohe, konzentrierte Reaktionsmischung Wird aus Hexan umkristallisiert, wobei 2,21 g an reinem 5 erhalten werden Die Mutterlauge wird Kugelrohr-destilliert (Ofentemperatur = 160 , 66,5 Pa), wobei weitere 1,19 g von 5 erhalten werden Die Gesamtausbeute an 5 beträgt 3,40 g F 84-85 , 
 EMI28.1 
 1,40 (s, 9H), 1,50 (s, 6H), 7,15 (m,   3H);

    13 1280   (CDC13   TMS) Ù (Protonenteilentkupplungs- multiplizität) 25,38 (q), 29,58 (q), 34,21 (s), 42,09 (s), 120,32 (d), 124,14 (d), 125,50 (d), 134,13 (s, zwei Kohlenstoffatome), 150,11 (s), 180,82 (s) 

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Eine Lösung von 1,14 g (30,0 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Ether wird bei 0  mit 5,45 g (25,0 mMol) von 5 behandelt Das Reaktionsgemisch wird auf 25  erwärmt und 1 Stunde lang gerührt Das überschüssige Hydrid wird bei 0  mit 25 ml Ethylacetat und anschliessend mit 100 ml eines 1:1-Gemisches aus gesättigter NH4CI-Lösung und Wasser versetzt Das   Reaktions-   gemisch wird durch ein kurzes Celite-Kissen filtriert, welches gut mit Ether gewaschen wird.

   Die vereinigte, organische Schicht wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet (MgS04) Nach Einengen bleibt im wesentlichen reines 6 zurück F 67-68 , IR   (CC14)   3640 (m), 3290 (s, br), 2960 (s), 1425 (m), 1385 (m), 1245 (m), 1030 (m) cm-1, 'H-NMR   (CDCI3,   TMS) 1,40 (s, 15H), 1,85 (br s, alkoholisches OH, 1H), 3,65 (br s, 2H), 6,6-7,3 (m, 3H), 9,05 (s, phenolisches 
 EMI29.1 
 34,97 (s), 39,75 (s), 74,13 (t), 118,96 (d), 125,25 (d), 125,58 (d), 133,33 (s), 138,25 (s), 155,28 (s). 



   Zu einem Gemisch aus 2,81 g (12,7 mMol) von 6, 2,37 g (15,8 mMol) tert Butyldimethyl- silylchlorid und 0,38 g (3,2 mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 60 ml Methylenchlorid werden bei Zimmertemperatur 5,23 ml (38,0   mMol)   Triethylamin zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird uber Nacht bei 25  gerührt und dann in Wasser gegossen.

   Die wässerige Schicht wird mit Ether extrahiert, und die vereinigte, organische Schicht wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet (MgS04) Die rohe, konzentrierte Reaktionslösung wird durch eine kurze Kieselsäure- gelsäule flashchromatographiert, wobei mit 2 % EtOAc/Hexan (R, von 9 = 0,72) direkt in einen Rundkolben eluiert wird Nach Einengen erhält man 4,06 g von 9 IR (Film) 3225 (s, br), 2950 (s), 
 EMI29.2 
 0,95 (s, 9H), 1,45 (s, 15H), 3,70 (s, 2H). 6,6-7,3 (m, 3H), 9,50 (s, 1H). 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. Eine Lösung von 4,38 g (13,0 mMol) von 9 in 70 ml Methylenchlond wird aufeinanderfolgend bei -78 mit 1,85 g (14,3 mMol) 5-Hexinoylchlorid und 1,68 ml (14,3 mMol) Zmn(IV)-chlorid behandelt Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei -78 gerührt, dann auf bis zu etwa -50 erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur 5 Minuten geruhrt Das Reaktionsgemisch wird in 0,1N HCI gegossen, und die Schichten werden getrennt Der wässerige Anteil wird mit Ether extrahiert, und die vereinigte, organische Phase wird mit gesättigter NaHC03-Lösung und gesättigter NaCI- Lösung gewaschen und dann getrocknet (MgS04) Die TLC (10 % EtOAc/Hexan) zeigte nur eine Spur von 9 (Rf = 0,70) zusammen mit dem nahezu reinen 10 (Rf = 0,38) Das rohe, konzentrierte 10 wird mit 75 ml THF verdünnt und dazu werden be;
    25 8,19 g (26,0 mMol) Tetra-n- butylammoniumfluoridtrihydrat zugesetzt. Nach Rühren des Gemisches während 1 Stunde bei 25 wird es in Wasser gegossen, und die wässerige Schicht wird mit Ether extrahiert. Die vereinigte, organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet (MgS04) Die TLC (20 % EtOAclHexan) zeigt überwiegend 11 (R, = 0,22), wobei kein 10 (Rf = 0,60) verbleibt.
    Die EMI29.3 (s, 15H), 1.7-2.3 (m, 5H), 3. 05 (t, 2H), 3. 80 (d, 2H), 5. 40 (t, 1H, alkoholisches OH), 7,80 (s, 2H), 10,95 (s, 1H, phenolisches OH); 13C-NMR (CDCt3, TMS) S (Protonenteilentkopplungsmultiplizität) 18,03 (t), 23,71 (t), 25,38 (q), 29,68 (q), 35,25 (s), 36,58 (t), 40,06 (s), 69,22 (d), 73,55 (t), 83,73 (s), 126,40 (d), 126,69 (d), 127,06 (s), 133,92 (s), 138,34 (s), 161,54 (s), 200,91 (s) PATENTANSPRÜCHE:
    1 Verfahren zur Herstellung neuer Benzolderivate der allgemeinen Formel EMI29.4 und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin (a) A' -OH, -H und -02CR darstellt, wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, <Desc/Clms Page number 30> (b) A2 -Si(CH3)3 oder eine gegebenenfalls durch Halogen, -OR3, -02CR3, -C02R3 und -C(O)R3substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, (c) A3 -C(CH3)3, -Si(CH3)3 oder -CF3 bedeutet und (d) Y ausgewählt ist aus EMI30.1 EMI30.2 EMI30.3 ist, x eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und x + m eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, und wobei jeder Rest R1 unabhängig von anderen für-H, -OR3,
    -NR32, -NR33+, -(R3)C(O)R3, -02CR3, -C02R3, -C(O)NR32, -CH(OR3)2, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, oder zwei Reste R1 an demselben Kohlenstoffatom ein =0 sind, jeder Rest R2 unabhängig von anderen fur -H, -OR3, -NR32, -NR33+, -N(R3)C(O)R3, 0@Cr# -CO2R3, C(O)NR32, geradkettige oder verzweigte, gesättigte aliphatische Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen, oder die Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, oder zwei Reste r2an demselben Kohlenstoffatom ein =0 sind, jeder Rest R3unabhängig von anderen für-H, -CH3 oder -CH2CH3 steht jeder Rest R4 unabhängig von anderen für -CH3 oder-CH2CH3 steht,
    oder zwei Reste R im Fall Z = 0 gemeinsam die Gruppe -(CH2)2- oder -(CH2)3- bilden, und jeder Rest Z weiters, unabhangig vom anderen, für 0, S, NH und NR4 stehen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder <Desc/Clms Page number 31> A) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI31.1 worin A' wie vorstehend definiert und gegebenenfalls durch eine schutzgruppe, vorzugsweise eine Trimethylsilylgruppe, geschützt ist, A2 und A3 wie vorstehend definiert sind, und R5 Brom oder lod darstellt, mit Magnesium umsetzt, um ein Grignard-Reagens zu erhalten, und dieses anschliessend entweder a) mit einem Zinkhalogenid der Formel ZnX2, worin X Halogen bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI31.2 überfuhrt, wobei A', Az A3 und X wie vorstehend unter A) definiert sind, und diese in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einem Reagens der Formel YR6 (IV)
    umsetzt, worin R6 -OH oder Halogen bedeutet und Y die obigen Bedeutungen besitzt, oder b) mit einem Reagens der Formel YH (V) umsetzt, worin Y die obigen Bedeutungen besitzt, und anschliessend hydrolysiert, oder EMI31.3 bedeutet, und anschliessend hydrolysiert, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin Y die vorstehend unter 1) bis 3), 5) bis 7), 9), 10) 12) und 13) angeführten Bedeutungen besitzt;
    oder B) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI31.4 worin A' wie vorstehend definiert und gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Trimethylsilylgruppe, geschützt ist, A2 wie vorstehend definiert und gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Dimethyl-tert butylsilylgruppe, geschützt ist, und A3 wie vorstehend definiert ist, und a) R5r für Halogen, -R8x, -C(O)X oder -R8C(O)X steht, wobei X wie vorstehend EMI31.5 stehend definiert ist, mit Bis(tnmethylsilyl)acetylen oder Tnmethylsilylethinylzinkchlorid, in Gegenwart eines Katalysators, in eine Verbindung der Formel EMI31.6 <Desc/Clms Page number 32> EMI32.1 - die erhaltene Verbindung der Formel (VI) mit einem alkalischen Mittel, vorzugsweise Borax, behandelt, um die Trimethylsilylgruppe abzuspalten;
    oder - die erhaltene Verbindung der Formel (VI) mit einem einwertigen oder zweiwertigen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxides umsetzt, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin Y die vorstehend unter 12) und 13) angeführten Bedeutungen besitzt, oder EMI32.2 die Gruppe-(CR 2)1-5 oder -CR'=CR'- darstellt, worin R1 wie vorstehend definiert ist, mit einer organo-metallischen Verbindung, vorzugsweise Allenyltributylzinn oder 3-Buten-1- ylzinkchlorid, in Gegenwart eines Katalysators am Carbonylkohlenstoff des Restes R5' alkyliert;
    oder c) R5 für -H oder -Si(CH3)3 steht, mit einem Carbonsäurechlorid der Formel Y-C1, worin Y die vorstehend unter 1), 2), 6) und 10) angeführten Bedeutungen besitzt, mit der Massgabe, dass wenn Y die unter 10) angeführte Bedeutung besitzt, v den Wert 0 aufweist, in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators an der Position des Restes R5a acyliert, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin Y wie vorstehend definiert ist, oder EMI32.3 -CR'=CR'- darstellt, mit einem Alkenylhalogenid oder einem Alkinylhalogenid in Gegen- wart eines Katalysators, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid, zu einer Verbindung der Formel (I) alkyliert, worin Y die unter 1) bis 11) angeführten Bedeutungen besitzt, und gegebenenfalls eingeführte Schutzgruppen, wie Trimethylsilylgruppen oder Dimethyl- tert.butylsilylgruppen, entfemt;
    die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls oxidiert oder reduziert, um die entsprechenden oxidierten oder reduzierten Verbindungen der Formel (I) zu erhalten; die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin eine Alkinylgruppe vorliegt, gegebenen- falls durch alkalische Behandlung in die entsprechenden Dien-Verbindungen der Formel (I) überführt, worin Y die vorstehend unter 9), 10) und 11) angeführten Bedeutungen besitzt; die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin der Rest Y eine Carbonylgruppe EMI32.4 worin die Carbonylgruppe durch eine =CH2-Gruppe ersetzt ist, Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls trennt, und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
    3 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin A2-C(CH3)3, -Si(CH3)3 oder-CF3 bedeutet.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel (ll) ausgeht, worin A eine gegebenenfalls durch eine Trimethylgruppe geschützte OH-Gruppe oder H ist ; undA2 und A die gleiche Bedeutung haben.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel. EMI32.5 worin R2 und b wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder <Desc/Clms Page number 33> A) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI33.1 worin die OH-Gruppe gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Trimethylsilylgruppe, geschützt ist und R5 Brom oder lod darstellt, mit Magnesium umsetzt, um ein Grignard-Reagens zu erhalten, und dieses anschliessend entweder a) mit einem Zinkhalogenid der Formel ZnX2, worin X Halogen bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI33.2 überführt, worin die OH-Gruppe gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Trimethylsilylgruppe, geschützt ist, und diese Verbindung in Gegenwart eines Kataly- EMI33.3 R7 -C=N ist, wobei R2 und b wie vorstehend definiert sind,
    und anschliessend hydrolysiert, oder B) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI33.4 worin die OH-Gruppe gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Trimethylsilylgruppe, geschützt ist, und EMI33.5 Katalysators, vorzugsweise eine Lewis-Säure, in eine Verbindung der Formel EMI33.6 EMI33.7 abzuspalten, oder <Desc/Clms Page number 34> EMI34.1 Katalysators am Carbonylkohlenstoff des Restes R alkyliert, oder c) R51 für-H oder -Si(CH3)3 steht, mit einem Carbonsäurechlorid der Formel Y-Cl, EMI34.2 bedeutet, mit einem Alkinylhalogenid in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid, zu der Verbindung der Formel (I) alkyliert, wobei Y für EMI34.3 und gegebenenfalls eingeführte Schutzgruppen, wie Trimethylsilylgruppen, entfernt;
    und Stereoisomere der Verbindungen der Formel (ll) gegebenenfalls trennt 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-tert butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll), worin A' eine Trimethylsilyl-geschutzte OH-Gruppe ist, A2und A3beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und ZnCI2 in eine Verbindung der Formel (III) überführt, worin A1, A2 und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (lll) mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt, worin Y für EMI34.4 Schutzgruppe abspaltet 7.
    Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(5'-Hexenoyl)-2,6-di-tert butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eineVerbindung der Formel (ll), worin A1 eine Trimethylsilyl-geschützte OH-Gruppe ist, A2 und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und ZnCI2 in eine Verbindung der Formel (III) überführt, worin A1, A2 und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (lV) umsetzt, worin Y für -C(0)-(CH2)3-CH=CH2 steht und R6 Chlor bedeutet, und anschliessend die Trimethylsilyl- Schutzgruppe abspaltet.
    8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(4'-Pentinoyl)-2,6-di-tert.butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (11), worin A1eine Trimethylsilyl-geschützte OH-Gruppe ist, A2 und A3beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und ZnCI2 in eine Verbindung der Formel (III) überführt, worin A1, A2 und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt, worin Y für EMI34.5 Schutzgruppe abspaltet.
    9 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(2'-Methyl-5'-hexinoyl)-2,6-di- tert.butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll) worin A1eine Trimethylsilyl-geschützte OH-Gruppe ist, A2und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und ZnCI2 in eine Verbindung der Formel (III) überführt, worin A1, A2 und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt, worin Y für EMI34.6 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll), worin A' eine Trimethylsilyleschützte OH-Gruppe ist, A2 und A3beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom EMI34.7 und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (III)
    mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt, worin Y fur EMI34.8 <Desc/Clms Page number 35> tert butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll), worin A1 eine Trimethylsilyl-geschützte OH-Gruppe ist, A2 und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und ZnCl2 in eine Verbindung der Formel (III) überführt, worin A1, A2 und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (111) mit einer S-isomeren Verbindung der Formel (IV) umsetzt, EMI35.1 tert butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin A1 eine Trimethylsilyl-geschützte OH-Gruppe ist, A2und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und ZnCI2 in eine Verbindung der Formel (III)
    überfuhrt, worin A', A2 und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (111) mit einer R-isomeren Verbindung der Formel (IV) umsetzt, EMI35.2 die Trimethylsilyl-Schutzgruppe abspaltet.
    13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-(5'-Hexinoyl)-3,5-di-tert.butylbenzol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll), worin A' -H bedeutet, A2 und A beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und ZnCI2 in eine Verbindung der Formel (III) überfuhrt, worin A', A2 und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (lll) mit einer EMI35.3 bedeutet.
    14 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(5'-Hexinyl)-2,6-di-tert butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eineVerbindung der Forme: (ll), worin A1 eine Trimethylsilyl-geschützte OH-Gruppe ist, A2 und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und ZnCI2 in eine Verbindung der Formel (111) überführt, worin A1, A2 und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (111) mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt, worin Y für EMI35.4 Schutzgruppe abspaltet, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, wonn A1 eine OH-Gruppe ist, A2, A3und Y die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und die erhaltene Verbindung anschliessend reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur erhalten,
    worin A1, A2 und A3 die vorstehend angeführten Bedeutungen besitzen und Y für -CH2-(CH2)3-C=CH steht EMI35.5 tert.butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll), worin A1eine Trimethylsilyl-geschützte OH-Gruppe ist, A2 und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und anschliessend mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt, worin Y fur -C(0)-(CH2)3-C=CH steht, und anschliessend hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin A1 eine OH-Gruppe Ist, A2 und A3die EMI35.6
    16 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(6'-Heptinoyl)-2,6-di-tert. butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (11), worin A1 eine OH- Gruppe ist, A2 und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5- für -C(0)CH3 steht, mit 5-Chlor-1- pentin umsetzt 17 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Propinoyl-2,6-di-tert butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll), worin A1 eine OH- Gruppe Ist, A2 und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5 -C(O)CI ist, mit Bis(tri- methylsilyl)acetylen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt, worin A1 A2 EMI35.7 mit Bis(trimethylsilyl)acetylen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt, <Desc/Clms Page number 36> worin A',
    A2 und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R9 fur EMI36.1 19. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-[4'-Pentin-3'-on]-2,6-di-tert butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll), worin A' eine mit einer Trimethylsilylgruppe geschützte OH-Gruppe ist, A und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und EMI36.2 Formel (VI) umsetzt, worin A', A2und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R9 für -(CH2)2-C(0)-C=C-Si(CH3)3 steht. und diese anschliessend mit Borax umsetzt.
    EMI36.3 R5' -Si(CH3)3 ist, mit einem Carbonsäurechlond der Formel Y-Cl, worin Y für -C(0)-(CH2)3-C=CH steht, zu einer Verbindung der Formel (I) acyliert, worin A', A2und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und diese anschliessend mit Borax umsetzt EMI36.4 tert.butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VI), worin A1 eine OH-Gruppe ist, A2und A3beide -C(CH3)3 darstellen und R9 fur EMI36.5 22. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-[2'-(1", 3"-Dioxolan)acetyl]-2,6-di- tert.butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VI), worin A eine OH-Gruppe ist, A2 und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R3 für -C(O)-C=C-Si(CH3)3 steht, mit Ethylenglykol in Gegenwart von Kaliumhydroxid umsetzt.
    23 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(3'-Butinoyl)-2,6-di-tert butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll) worin A' eine OH- Gruppe ist, A2und A3beide -CH(CH3)3 darstellen und R5 fur -C(O)CI steht, mit Allenyltributylzinn umsetzt. EMI36.6 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin A' eine OH- Gruppe ist, A2 und A3 beide -CH(CH3)3 darstellen und Y fur -C(O)-CH2-C=CH steht, mit Natriumhydrogencarbonat reduziert 25 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(1'-Methyliden-5'-hexinyl)-2,6-di- EMI36.7 tert butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (11), worin A' eine OH-Gruppe ist, A und A3 beide -CH(CH3)3 darstellen und R51 für -CH=CH-C(O)CI EMI36.8 27.
    Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(2',2'-Dimethoxyethyl)-2,6-di- tert.butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll) worin EMI36.9 -C(CH3)3 darstellen und R für I steht, mit Trimethylsilylethinylzinkchlorid in eine Verbindung der Formel (VI) überführt, worin A', A2 und A3die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R9 für -C=C-Si(CH3)3 steht, und diese anschliessend mit Methanol in Gegen- wart von Kaliumhydroxid umsetzt 28 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(5',5'-Dimethoxy-3'-pentanon)-2,6-di- EMI36.10 29 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(2'-Dimethoxymethyl-4'-pentinoyl)-2,6-di- tert.butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll) worin A'eine Trimethylsilyl-geschützte OH-Gruppe ist, A2und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist,
    mit Magnesium und ZnCI2 in eine Verbindung der Formel (III) überführt, worin A1, A2 und A3die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung; der Formel (M umsetzt, worin Y für <Desc/Clms Page number 37> EMI37.1 methyl)benzol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll), wonn A1 -H bedeutet, A2 und A3 beide -CF3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und ZnCI2 in eine Verbindung der Formel (III) überführt, worin A1, A2und A3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X Chlor ist, und die erhaltene Verbindung der Formel (lll) mit EMI37.2 umsetzt, anschliessend hydrolysiert und die isomeren Verbindungen trennt.
    32. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-tert butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll), worin A1 eine Trimethylsilyl-geschützte OH-Gruppe ist, A2 und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und anschliessend mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt, worin EMI37.3 steht 33 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-tert.butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eineVerbindung der Formel (ll), worin A1 eine Trimethylsilyl-geschützte OH-Gruppe ist, A2 und A3 beide -C(CH3)3 darstellen und R5 Brom ist, mit Magnesium und anschliessend mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt, worin EMI37.4 34 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-tert.Butyl-4-(5-hexinoyl)-6-methylphenol, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel (11), worin A1 eine OH- Gruppe ist, A2 für -C(CH3)3 steht, A3 -CH3 darstellt und R5 H bedeutet, mit einem EMI37.5
    35 Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-(2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-4-(5- hexinoyl)-6-tert.butylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der EMI37.6 geschützte -C(CH3)2-CH2OH-Gruppe steht, A3 -C(CH3)3 darstellt und R5 für H steht, mit einem Säurechlorid der Formel YCI, worin Y für -C(0)-(CH2)3-C=CH steht, in die Verbindung der Formel (I) überführt, und diese anschliessend mit Borax umsetzt 36 Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vermischen einer wirksamen und nicht toxischen Menge der in Anspruch 1 definierten und nach einem der Anspruche 1 bis 34 hergestellten Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger 37 Verfahren zur Behandlung von durch Entzündung gekennzeichneten Erkrankungen von Tieren, dadurch gekennzeichnet,
    dass man einem eine solche Behandlung benötigenden Tier eine sichere und wirksame Menge einer in Anspruch 1 definierten und nach einem der Ansprüche 1 bis 34 hergestellten entzündungshemmenden Verbindung verabreicht KEINE ZEICHNUNG
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