ZLISOVANÝ DVOJVRSTVOVÝ PEVNÝ PROSTRIEDOK
Oblasť techniky
Tento vynález sa vzťahuje k dvojvrstvovému ústnemu dávkovaciemu prostriedku s predĺženým uvolnením obsahujúcim nosné dekongestíva, napr. pseudoefedrin v jednej vrstve a neutlmujúce antihistaminikum desloratadin v druhej vrstve, ktorý má menej než asi 2 % konečných látok odbúravanie desloratadínu. Ústne dávkovacie zlúčeniny tohoto vynálezu sú vhodné na liečbu chorých vykazujúcich známky a symptómy spojené s alergickými a/alebo zápalovými stavmi ako je bežná nádcha, rovnako ako príznaky a symptómy spojené s alergickými a/alebo zápalovými stavmi kože a dýchacích ciest ako je dermatitída, alergická rinitída, sezónna alergická rínitída a upchanie nosa, ochorenia horného dýchacieho traktu, alergická rinitída a upchanie nosa.
Doterajší stav techniku
Desloratadin, nazývaný tiež deskarbethoxyloratadín, je popísaný v US patente č. 4 659 716 ako neutlmujúce antihistaminikum vhodné ako protialergický prostriedok. US patent č. 5 595 997 popisuje metódy a prostriedky na liečbu symptómov sezónnej alergickej rinitídy použitím desloratadínu. US patenty č. 4 990 535 a 5100 675 popisujú poťahovanú tabletu s predĺženým uvoľňovaním na použitie dvakrát denne, kde poťah tablety obsahuje deskarbetoxyloratadín a hydrofilný polymér a polyetylenglykol, a jadro tablety obsahuje acetaminofén, pseudoefedrin alebo ich soli, bublanie schopný hydrofilný polymér a farmaceutický prijateľný masťový základ.
US patent č.5 341 697 popisuje tabletu s predĺženým uvolnením obsahujúcim základnú hmotu jadra zahrňujúcu pseudoefedrinsulfát a poťah zahrňujúci loratadín. Žiadna predchádzajúca technika nepopisuje ústny dávkovací prostriedok na použitie dvakrát denne, nepotiahnutý tenkou vrstvou, tohoto vynálezu.
Bol by žiadúci úspešný vývoj preparátu desloratadínu - pseudoefedrínu, konečnej látky na použitie dvakrát denne, ale to by vyžadovalo 1) dosiahnutie • · ·· ···· ··· ·· ·· · · · · ··· • · · · ··· · ·· • · · · · ····· • · ······ ··· ··· ·· ··· ·♦ ··· rýchlostného profilu uvoľňovania pseudoefedrínovej zložky cez dosť dlhé obdobie asi dvanástich hodín a súčasne zachovanie bezpečnosti a účinnosti desloratadínu a
2) minimalizovanie nečistoty formácie spôsobenej interakciou desloratadínu a masťových základov v pseudoefedrínovej vrstve, ktoré sú nezlúčiteľné s desloratadínom. Aby sme zvýšili zhodu s pacientom, bolo by žiadúce, mať stabilnú konečnú látku desloratadín - pseudoefedrín s predĺženým uvoľňovaním, podstatne zbavenú nečistôt z desloratadínu a ďalších polymorfných foriem, ktorá je účinná a bezpečná na liečbu, snahu o zvládnutie a/alebo zmiernenie príznakov a symptómov spojených s bežnou nádchou, rovnako ako s alergickými a/alebo zápalovými stavmi kože alebo horných a dolných dýchacích ciest, ako je sezónna, alergická rinitída a upchanie nosa, ak je užívaná dvakrát alebo jedenkrát denne.
Podstata vynálezu
Zistili sme, že sa desloratadín odfarbuje a rozkladá v prítomnosti masťových základov popísaných staršou technikou. Vypozorovali sme, že tieto problémy sú podstatne vyriešené a) ak sa vyhneme použitia kyslých masťových základov vo vrstve desloratadínu a ak je desloratadín viazaný na farmaceutický prijateľné nosné prostredie obsahujúce desloratadín ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľnej zásaditej soli, alebo b) ak je prítomný desloratadín ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu aspoň v jednej vrstve a najlepšie aspoň jeden z uvedených antioxidantov je prítomný v každej vrstve dvojvrstvovej tablety.
Tak poskytuje tento vynález zlisovaný dvojvrstvový pevný prostriedok obsahujúci 1) okamžite sa uvoľňujúcu prvú vrstvu obsahujúcu protialergické účinné množstvo desloratadínu a desloratadín ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľnej vodou nerozpustnej zásaditej vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli alebo desloratadín ochraňujúci množstvo aspoň jedného farmaceutický prijateľného antioxidantu; a
2) druhú vrstvu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcim účinné množstvo pseudoefedrínov alebo jeho soli a farmaceutický prijateľný prostriedok predĺženého uvoľňovania, a podľa voľby desloratadín ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu.
Tak poskytuje tento vynález v jednom výhodnom včlenení dvojvrstvový pevný prostriedok obsahujúci 1) jednu vrstvu - okamžite sa uvolňující prvú vrstvu obsahujúcu protialergické účinné množstvo desloratadínu a desloratadín ochraňujúce množstvo farmaceutický prijateľné, vodou nerozpustné zásadne vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli a 2) ďalšiu vrstvu - druhú vrstvu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho soli a farmaceutický prijateľné prostredie predĺženého uvoľňovania.
Farmaceutické zlúčeniny tohto vynálezu obsahujú menej než asi 2 produkty rozkladu desloratadínu ako N-formyldesloratadín (viď schéma I), ak sú takéto zlúčeniny uchované pri 25 °C a asi 60 °% relatívnej vlhkosti počas dlhého časového obdobia, napr. 18 mesiacov.
Tento vynález poskytuje vo vhodnom včlenení zlisovaný dvojvrstvový pevný prostriedok obsahujúci:
a) okamžite sa uvoľňujúcu prvú vrstvu obsahujúcu
Zložka |
ma /zlúčenina |
Mikromletý desloratadín
Kukuričný škrob
Dvojsýtny dihydrát fosforečnanu vápenatého
Mikrokryštalická celulóza
Mastek |
2,5
11,0
53,0
30,22
3,0 |
Farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 |
0.28 |
Súčet v prvej vrstve |
100,00 |
a
b) druhú vrstvu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcim:
Zložka |
ma/zlúčenina |
Sulfát pseudoefedrínu Hydroxypropylmetylcelulóza Mikrokryštalická celulóza Povidon |
120,0
105,0
100,0
18,0 |
Oxid kremičitý Stearat hoŕečnatý |
5,0
2£ |
Súčet v druhej vrstve
350,0
Vyššie uvedený vhodný zlisovaný dvojvrstvový prostriedok obsahuje menej než asi 2 produkty rozkladu desloratadínu ako N-formyldesloratadín (viď schéma I), ak sú takéto zlúčeniny uchované pri 25 °C a asi 60 % relatívnej vlhkosti počas dlhšieho časového obdobia, napr. 18 mesiacov.
Tak v ďalšom vhodnom včlenení poskytuje tento vynález tiež zlisovaný dvojvrstvový pevný prostriedok obsahujúci 1) okamžite sa uvoľňujúcu prvú vrstvu obsahujúcu protialergické účinné množstvo desloratadínu a desloratadín ochraňujúci množstvo aspoň jedného farmaceutický prijateľného antioxidantu; a 2) druhú vrstvu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho soli a farmaceutický prijateľný prostriedok predĺženého uvoľňovania, a desloratadín ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu. Vyššie uvedený vhodný zlisovaný dvojvrstvový prostriedok obsahuje menej než asi 2 % produktov rozkladu desloratadínu ako N-formyldesloratadín (viď schéma I), ak sú takéto zlúčeniny uchované pri 25 °C a asi 60 % relatívnej vlhkosti počas dlhšieho časového obdobia, napr. 18 mesiacov.
Tento vynález poskytuje zlisovaný dvojvrstvový pevný prostriedok obsahujúci
a) okamžite sa uvoľňujúcu prvú vrstvu obsahujúcu protialergické účinné množstvo desloratadínu a aspoň jeden farmaceutický prijateľný masťový základ a b) druhú vrstvu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu účinné množstvo nosného dekongestíva a farmaceutický prijateľný prostriedok predĺženého uvoľňovania. Vo vhodnom včlenení obsahuje zlisovaný dvojvrstvový pevný prostriedok po uchovávaní • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · ····· · · · • · · * · ···· · • · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ··· počas asi 18 mesiacov menej než asi 2 % produktov rozkladu desloratadínu ako Nformyldesloratadín, a kde sa aspoň 80 % desioratadínu rozpustí v 0,1 N HCI pri 37 °C asi do 45 minút.
V ďalšom vhodnom včlenení tento vynález poskytuje tiež zlisovaný dvojvrstvový pevný prostriedok obsahujúci 1) okamžite sa uvoľňujúcu prvú vrstvu obsahujúcu 5 mg desloratadínu a desloratadín ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľné, vodou nerozpustné zásaditej vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli, a
2) druhú vrstvu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu 120 mg pseudoefedrínsulfátu a farmaceutický prijateľný prostriedok predĺženého uvoľňovania. Tento vhodný prostriedok poskytuje 24 hodinovú dávku desloratadínu a 12 hodinovú dávku pseudoefedrínsulfátu.
Tento vynález poskytuje teda tiež metódu liečenia a/alebo prevencie alergických a zápalových stavov horných a dolných ciest dýchacích a kože, ktorá zahrňuje podávanie účinného množstvo zlisovaného dvojvrstvového pevného prostriedku tohto vynálezu chorému, ktorému treba takúto liečbu.
Počas výskumu prostriedkov tohto vynálezu bolo zistené, že je desloratadín nestabilný a odfarbuje sa, keď je uchovávaný v spojení s rôznymi masťovými základmi, napríklad popísanými v US patente č. 5 314 697, ako časť základnej hmoty jadra obsahujúci pseudoefedrínsulfát. Masťové základy spôsobujúce odfarbovanie a nestabilitu desloratadínu zahrňujú kyslé masťové základy, ktoré majú pH vo vode menšie ako 7, napríklad organické kyseliny, ako kyselina steárová, povidon, crospovidon, rovnako ako kyselina hydroxykarbaxylová, kyselina askorbová, a látky obsahujúce karbonyl, napríklad laktóza a etylcelulóza a hydroxylpropylmetylcelulóza. Povidon a polyméry, napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, sú vhodné ako polymérna základná hmota na predĺžené uvoľňovanie pseudoefedrínsulfátu z vnútornej polymérnej základnej hmoty jadra.
Zistili sme tiež, že do tvorby výsledných látok rozkladu desloratadínu sa zapojili katalyzované kovové ióny.
Objavili sme dva roztoky, ktoré spomaľujú alebo zamedzujú tvorbu výsledných látok rozkladu desloratadínu. V jednom vhodnom včlenení by mal byť prítomný desloratadin ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu aspoň v jednej z dvojvrstiev, výhodnejšie jeden z uvedených antioxidantov v každej vrstve. V druhom vhodnom včlenení sme tiež objavili, že je možné pripraviť dvojvrstvovú tabletu obsahujúcu desloratadin v okamžite sa uvoľňujúcej prvej vrstve v tesnom kontakte s druhou vrstvou s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúcim nosné dekongestívum a masťové základy nezlúčiteľné s desloratadínom, včlenením desloratadin ochraňujúceho množstva farmaceutický prijateľnej, vodou nerozpustnej zásaditej, vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli do okamžite sa uvoľňujúcej vrstvy desloratadínu.
Tu je použitý výraz „v tesnom kontakte vzhľadom na dve vrstvy tvoriace dvojvrstvovú tabletu znamená, že medzi týmito dvoma vrstvami nie je žiadna tenká vrstva rozhrania.
Tu je použitý výraz „farmaceutický prijateľný antioxidant vzhľadom k desloratadínu (vzorec I v schéme) znamená farmaceutický prijateľné chelátotvorné činidlo, ktoré chráni desloratadin pred tvorbou produktov rozkladu, napríklad tých produktov, vzorcov II - V uvedených v schéme, napr. N-formyldesloratadin alebo Nformyl DL (vzorec II v schéme), N-hydroxylamin DL (vzorec V v schéme), N-oxid DL (vzorec IV v schéme) a 3'-hydroxyl-N oxid DL (vzorec III v schéme). Štruktúry uvedené v schéme boli stanovené štandardnými fyzikálne chemickými metódami, napr. LC-MS a LC-NMR.
Typicky vhodné farmaceutický prijatelné antioxidanty pre DL sú farmaceutický prijateľné chelátotvorné činidlá, napríklad tie, uvedené v „Chelatotvorných činidlách, strany 764 až 794, sv. 5, KIRTH-OTHMER, Encyklopédia chemickej technológie, 4.
vydanie, 1993, John Wiley & Sons Inc., NY, a najlepšie napríklad hydrokarboxylovej kyseliny, ako je kyselina vinná, kyselina citrónová a kyselina glukónová, a ich farmaceutický prijateľné soli, kyseliny aminokarboxylovej ako je kyselina edetová (etylendiamintetraoctová) a ich farmaceutický prijateľné soli ako je edetat disodno• · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · vápenatý, edetat disodný, edetat trisodný a edetat tetrasodný. Edetat disodný a kyselina citrónová sú najvhodnejšie farmaceutický prijateľné antioxidanty. Použitiu kyseliny hydroxykarboxylovej a kyseliny askorbovej je možné vyhnúť sa.
Desloratadín ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu v DL okamžite sa uvoľňujúcej vrstve je v rozsahu od asi 0,1 hmotn. % do asi 10 hmotn. %, výhodnejšie asi 1 % až 8 % alebo asi 1 % až asi 6 %, lepšie asi 4 % až asi 8 % alebo asi 4 % až asi 6 % alebo najlepšie asi 5 °% až asi 6 %. Desloratadín ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu v PES vrstve s predĺženým uvoľňovaním je v rozsahu od 0 °% do asi 10 %, výhodnejšie asi 0,1 až asi 10 % alebo asi 0,1 % až asi 3 %, lepšie asi 1 až asi 2 % a najlepšie asi 1 °%.
V tomto vynáleze je vo vhodnom včlenení asi 1 hmotn. % farmaceutický prijateľného antioxidantu, napr. edetatu disodného, prítomného v PES vrstve s predĺženým uvoľňovaním. V ďalším vhodnom včlenení je asi 6 hmotn. % zmesi dvoch farmaceutický prijateľných antioxidantov; napr. edetatu disodného a kyseliny citrónovej, prítomné v DL okamžite sa uvoľňujúcej vrstve v pomere od asi 5 : 1 do asi 1 : 5, výhodnejšie asi 5 : 1 a asi 1 % farmaceutický prijateľného antioxidantu, napr. edetatu disodného, je prítomné vo vrstve s predĺženým uvoľňovaním. V ďalšom vhodnom včlenení je asi 5 hmotn. % jedného farmaceutický prijateľného antioxidantu, napr. edetatu disodného, prítomného v DL okamžite sa uvoľňujúcej vrstve.
V ďalších vhodných včleneniach je asi 5,0 mg (24 hodinová dávka) DL prítomné v DL okamžite sa uvoľňujúcej vrstve a 120 mg (12 hodinová dávka) nosného dekongestíva pseudoefedrínsulfátu je prítomné vo vrstve s predĺženým uvoľňovaním (viď príklady 4, 5 a 6). V jednom vhodnom včlenení je prítomná v DL okamžite sa uvoľňujúca vrstva dvojsýtna soľ fosforečnanu, najlepšie dvojsýtny dihydrát fosforečnanu vápenatého, a žiadny farmaceutický prijateľný antioxidant nie je prítomný v jednej ani druhej vrstve (viď príklad 4). V ďalšom vhodnom včlenení je prítomné 5,0 mg (24 hodinová dávka) DL a asi 0,1 až asi 10 °% aspoň jedného antioxidantu v DL okamžite sa uvoľňujúcej vrstve, výhodnejšie asi 4 % až asi 6 %
|
•
• ·
•
• |
··
• ·
• ·
• · · |
····
• ···
• · |
··
• ·
• ·
• · |
·· |
• · |
··· |
·· |
··· |
·· |
• · |
zmesi obidvoch antioxidantov, napr. edetatu disodného a kyseliny citrónovej, v pomere od 5 : 1 do 1 : 1, výhodnejšie v pomeru od 5 : 1, a asi 0,1 % až asi 10 %, výhodnejšie asi 0,1 % až asi 5 %, lepšie asi 0,1 % až asi 3 %, najlepšie asi 1,0 % antioxidantu, napr. edetatu disodného, je prítomno v PES vrstve s predĺženým uvoľňovaním (viď príklady 5 a 6).
Bolo zistené, že desloratadín má prijateľný profil okamžitého uvoľňovania z druhej vrstvy (80 % sa uvolní v 0,1 N HCI za menej než asi 45 min.) a obsahuje menej než asi 2 % produktov rozkladu desloratadínu dokonca po uchovávaní počas aspoň 18 mesiacov pri 25 °C a asi 60 % relatívnej vlhkosti („RV“).
Výraz „alergické a zápalové stavy kože a dýchacích ciest znamená takéto alergické a zápalové stavy a symptómy, ktoré sú zistené na koži a v horných a dolných dýchacích cestách od nosa do pľúc. Typické alergické a zápalové stavy kože a horných a dolných dýchacích ciest zahrňujú sezónnu a celoročnú alergickú rinitídu, nealergickú rinitídu, astmu vrátane alergickej a nealergickej astmy, sinusitídu, nádchu (v kombinácii s NSAID, napr. aspirínom, ibuprofénom alebo APAP a/alebo dekongestívom, napr. pseudoefedrínom), dermatitídu, najmä alergickú a atopickú dermatitídu a žihlavku a symptomatický dermografizmus rovnako ako retinopatiu a ochorenie malých ciev, spojené s diabetes mellitus.
Množstvo desloratadínu, které je účinné na liečbu alebo prevenciu alergických a zápalových stavov kože a horných a dolných dýchacích ciest, sa bude meniť s vekom, pohlavím, telesnou váhou a vážnosťou alergického a zápalového stavu chorého. Typicky je množstvo desloratadínu, ktoré je účinné na liečbu alebo prevenciu takýchto alergických a zápalových stavov, v rozsahu od asi 2,5 mg/deň do asi 60 mg/deň, výhodnejšie asi 2,5 mg/deň až asi 20 mg/deň alebo asi 4 mg/deň až asi 15 mg/deň, alebo asi 5 mg/deň až asi 10 mg/deň, lepšie asi 5 mg/deň až asi 10 mg/deň a najlepšie asi 5 mg/deň v jednej dávke alebo vo dvoch rozdelených dávkach po 2,5 mg/dávka.
Desloratadín je neutlmujúce dlho pôsobiace antihistaminikum so silným selektívnym periférnym pôsobením proti H1 receptorom. Po perorálnom podaní sa loratadín rýchle metabolizuje na deskarboetoxyloratadín alebo desloratadín, farmakologicky účinný metabolit. Boli vykonané farmakologické výskumy in vitro a in vivo na zvieratách, aby boli zhodnotené rôzne farmakologické účinky desloratadínu a loratadinu. Pri vyhodnocovaní antihistaminového pôsobenia u myší (porovnávanie hodnoty ED50) bol desloratadín relatívne zbavený vytvárania zmien chovania, neurologickej alebo autonómnej funkcie. Bola zhodnotená možnosť desloratadínu alebo loratadinu obsadzovať mozgové H1 receptory u morčiat následne po i.p. aplikácii a výsledky naznačujú, že desloratadín a loratadín majú zlý prístup k centrálnym histaminovým receptorom.
Naviac k antihistaminovémL pôsobeniu prejavil desloratadín podľa početných in vitro a in vivo testov protialergické a protizápalové pôsobenie. Tieto in vitro testy (vykonávané hlavne na bunkách ľudského pôvodu) ukázali, že desloratadín môže inhibovať mnohé javy v navrstvení alergického zápalu. Tieto protizápalové účinky desloratadínu sú nezávislé na H1-antagonistickom účinku desloratadínu a zahrňujú:
• Uvoľnenie zápalových prostredníkov histamínu, truptasy, leukotrienu a prostaglandinu D2 zo žírnych buniek;
• Uvoľnenie zápalových cytokinov vrátane IL-4, IL-6, IL-8 a IL-13;
• Uvoľnenie zápalových chemokinov napríklad RANTES (regulované pri aktivácii, normálna T bunka vytlačená a pravdepodobne vylúčená);
• Tvorbu polymorfonukleárnych neutrofilov hyperoxidovým aniónom;
• Vytláčanie bunkových adhezných molekúl, napríklad medzibunkových adhezných molekúl (ICAM-1) a P-selektínu, v endotelových bunkách; a • Eozinofilnú migráciu a adhéziu
Výskumy in vivo tiež naznačujú, že je možné očakávať inhibujúci účinok desloratadínu na alergický bronchospazmus a kašeľ.
• ·· |
·· •
• |
•
• |
···· • ··· |
·· |
·· |
•
• |
•
• |
|
|
• |
• |
• |
• |
• |
|
·· |
··· |
·· |
|
··· |
|
·· |
·· |
Klinická účinnosť a bezpečnosť desloratadínu bola zdokumentovaná u viac než 3200 pacientov so sezónnou alergickou rinitídou v štyroch poloslepých, náhodných klinických skúškach. Výsledky týchto chemických výskumov demonštrujú účinnosť desloratadínu pri liečbe dospelých a adolescentných chorých sezónnou rinitídou.
V tomto vynáleze vhodná nosná dekongestíva zahrňujú fenylpropanolamín, fenylefrin a pseudoefedrín. Pseudoefedrín, rovnako ako farmaceutický prijateľné kyslé pomocné soli, napr. soli HCI alebo H2SO4, je sympatomimetický liek uznávaný kvalifikovanými odborníkmi ako bezpečný liečebný prostriedok na liečbu upchania nosu a je bežne podávaný perorálne a doprovodne s antihistaminikom na liečbu ucchaného nosa spojeného s alergickou rinitídou. V tomto vynáleze je výhodné použitie ako nosného dekongestíva pseudoefedrínu; použitie asi 120 mg pseudoefedrínsulfátu vo vrstve s predĺženým uvoľňovaním je výhodnejšie. Počas výskumu zlisovaného dvojvrstvového ústneho dávkovacieho prostriedku tohto vynálezu bolo zistené, že výber polymérov pre vrstvu s predĺženým uvoľňovaním, aby sme dosiahli žiadanej doby predĺženého uvoľňovania aspoň 12 hodín, bol pre pseudoefedrínsulfát kritický. Napríklad použitie hydroxypropylmetylcelulózy 4000 cps alebo 15 000 cps ako polyméru v základnej hmote jadra neposkytuje túto výhodnejšiu dobu aspoň 16 hodín na dávku pseudoefedrínsulfátu s predĺženým uvoľňovaním. Zistili sme, že žiadaný profil uvoľňovania pseudoefedrínu bol dosiahnutý len výberom určitých hmotnostných pomerov troch určitých polymérov pre začlenenie do základnej hmoty jadra. Vhodnejší profil rozšíreného uvoľňovania pseudoefedrínsulfátu počas aspoň 12 hodín z vrstvy s predĺženým uvoľňovaním bol len spojením 1) asi jedného hmotnostného dielu, výhodnejšie 1,05 hmotnostného dielu hydroxypropylmetylcelulózy 2208 USP, 100 000 cps s 2) asi jedným hmotnostným dielom, výhodnejšie 1,0 hmotnostným dielom mikrokryštalickej celulózy s 3) asi 0,15 až 0,20 hmotnostným dielom, výhodnejšie 0,17 až 0,18 hmotnostným dielom povidonu (na 1,05 hmotnostného dielu hydroxypropylmethylcelulózy) ako druhotného spojiva. Vrstva s predĺženým uvoľňovaním tiež obsahuje špecifické množstvo oxidu kremičitého ako mastenca a stearat horečnatý ako mazivo. Tvrdosť tablety 20 ± 4 Strong-Cobb jednotiek (SCU) nie je príliš ovplyvnená vyššou hladinou maziva (6 mg/tableta), ale výhodnejšie je udržiavať hladinu maziva pri 1/9 hmotnostného dielu maziva k jednému hmotnostnému dielu druhotného spojiva.
• ·· ···· ·· ·· · · · · ·· • · · ··· ·· ···· ···· • · · · ·· ··· ·· ··· ·· · povidonu ako
Tu je použitý výraz „mazivo sa vzťahuje na látku pridanú na dávkovacej forme, aby umožnila dávkovaciu formu, napr. tablete, aby sa potom, čo bola zlisovaná z formy uvolnila alebo zanikla.
Vhodné mazivá sú mastek, stearat horečnatý, stearat vápenatý, kyselina stearová, hydrogénované rastlinné oleje a podobne. Výhodne je používaný stearat horečnatý alebo mastek.
Tu použitý výraz „mastencový sa vzťahuje na látku, napríklad prostriedok proti spekaniu, ktorá zlepšuje vlastnosti pohybu práškovej zmesi.
Vhodné mastence zahŕňajú oxid kremičitý a mastek. Výhodne je používaný oxid kremičitý.
Tu je použitý výraz „spojivo znamená akýkoľvek materiál, ktorý je pridávaný k farmaceutickým zlúčeninám, aby pomohol držať takéto zlúčeniny pohromade a uvoľniť z nich liek.
Vhodné spojivá sú vybrané z tých, ktoré sa nachádzajú v NF XVIII, strana 2206 (1995) a zahŕňajú povidony, škrob, celulózy, algináty a živice a hydroxypropylmetylcelulózy s nízkou molekulovou hmotnosťou, najmä hydroxypropylmetylcelulózu 2910.
Tu použitý výraz „farmaceutický prijateľné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, horečnaté alebo hlinité soli znamená farmaceutický prijateľné uhličitany, fosforečnany, kremičitany a sírany vápenaté, horečnaté alebo hlinité alebo ich zmesi. Typicky zahŕňajú farmaceutický prijateľné zásadité soli, bezvodný síran vápenatý,
|
•
··
• |
·· • ·
• · |
····
•
··· |
·· • ·
• · |
·· |
• · |
··· |
·· |
··· |
·· |
·· |
hydráty síranu vápenatého, napríklad dihydrát síranu vápenatého, bezvodný síran horečnatý, , hydráty síranu hoŕečnatého, dvojsýtny fosforečnan vápenatý, dvojsýtny kremičitan vápenatý, trikremičitan horečnatý, fosforečnan horečnatý, kremičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu hoŕečnatého, fosforečnan hlinitý; a výhodnejší je fosforečnan vápenatý. Najlepšie je použitie dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého.
Desloratadin ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľné vodou nerozpustnej zásaditej vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli je v rozsahu od asi 50 až 60 % DL okamžite sa uvoľňujúce vrstvy a pomer hmotn./hmotn. farmaceutický prijateľnej vodou nerozpustnej zásaditej vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli k DL je v rozsahu od asi 8 : 1 do asi 40 : 1, výhodnejšie je v rozsahu od asi 10 : 1 do asi 20 :1 a najlepšie je v rozsahu od asi 10 : 1 do asi 11 :1.
Vo vhodnom včlenení tohto vynálezu, kde je prítomný desloratadin ochraňujúci množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu, nie je prítomna vodou nerozpustná zásaditá vápenatá soľ v okamžite sa uvoľňujúcej vrstve obsahujúcej desloratadin; na jej mieste je prítomný aspoň jeden, lepšie dva, farmaceutický prijateľné antioxidanty, napr. edetat sodný a kyselina citrónová a množstvo mikrokryštalickej celulózy je zvýšené. Ak je naviac farmaceutický prijateľný antioxidant použitý na mieste vodou nerozpustnej zásaditej vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli, je povidon vo vrstve s predĺženým uvoľňovaním nahradený iným spojivom, výhodne hydroxypropylmetylcelulózou („HPMC) s nízkou molekulovou hmotnosťou, najlepšie HPMC 2910.
Ústny dávkovací prostriedok tohto vynálezu tiež poskytuje skladovateľnosť až do 18 mesiacov pokiaľ sú tablety skladované v štandardnom balení pri teplote medzi 2 °C a 30 °C v 60% relatívnej vlhkosti okolitého prostredia. Pri príprave dvojvrstvovej tablety je najprv zlisovaná vrstva s predĺženým uvoľňovaním. Druhá vrstva s okamžitým uvoľňovaním je pridaná navrch a je použitá lisovacia sila dostatočná na tvorbu dvojvrstvovej tablety v rozsahu 8 až 12 kilonewtonov, lepšie asi 9 kilonewtonov (kN).
• · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · ·· • · · · ··· 99 • · ·· 9 9 99
999 999 99 999 99999
Vysušený granulát s predĺženým uvoľňovaním je pomletý a zmiešaný s potrebným množstvom oxidu kremičitého a stearatu horečnatého. Vo vhodnom včlenení je v desloratadinovej vrstve s okamžitým uvoľňovaním obsiahnuté prijateľné modré farbivo obsahujúce ako chelatotvorné činidlo EDTA. Vhodnejšie je použitie farmaceutický prijateľného modrého farbiva, napr. farbiva FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627.
• ···· · · • · · · · · ·
Príklady vykonania vynálezu
Príklad 1
Tento príklad popisuje prípravu vhodného ústneho dávkovacieho prostriedku tohto vynálezu. Zložky a ich špecifické množstvo sú uvedené ďalej.
A. Spôsob výroby okamžite sa uvoľňujúce vrstvy:
1. Pripravte škrobovú pastu rozptýlením k paste potrebnej dávky kukuričného škrobu v destilovanej vode vo vhodnej nádobe vybavenej miešadlom.
2. Za miešania obsah zahrievajte na približne 95 °C a udržujte túto teplotu asi 30 minút.
3. Po dokončení kroku 2 pridajte ďalšiu destilovanú vodu a nechaj škrobovú pastu ochladiť na približne 50 °C.
4. Za miešania pridajte ku škrobovej paste desloratadín. Počas granulačného kroku pokračujte v miešaní.
5. Nechajte preísť FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake obsahujúci EDTA ako chelatotvomé činidlo, napr. Spectra Spray Med Blue, s požadovaným množstvom dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého vhodným sitom alebo mlynčekom.
6. Dajte zostávajúci dvojsýtny dihydrát fosforečnanu vápenatého, pomletý materiál v kroku 5, dávku kukuričného škrobu a dávku mikrokryštalickej celulózy do vhodnej výrobnej vane fluidnej vrstvy. Umiestnite výrobnú vaňu do vhodného procesoru fluidnej vrstvy.
7. Uvádzajte do prúdu práškovú vrstvu pokiaľ teplota výrobku nedosiahne asi 29°C.
8. Začnite s granuláciou prášku čerpaním škrobovej pasty z kroku 4 do fluidnej vrstvy pri vhodnej rýchlosti rozprašovaním a teplote vrstvy približne 22 °C.
9. Pokračujte vo vysušení granulátu pri vstupnej teplote vzduchu približne 60 °C dokiaľ nie je dosiahnutá konečná strata sušením (LOD) 2 % alebo menej.
10. Nechajte preísť granulát vhodným sitom alebo mlynčekom.
|
4 |
• 4 |
• 444 |
|
• 4 |
|
|
4« |
• |
4 |
• |
• |
• |
• · |
|
• |
• |
• |
444 |
4 |
4 |
|
|
e |
e · |
• |
• |
• |
|
• 4 |
• ·· |
44 |
• 44 |
|
• 4 |
• · |
11. Dajte granulát do vhodného miešacieho zariadenia a pridajte potrebné množstvo zostávajúcej dávky mikrokryštalickej celulózy, kukuričného škrobu a mastku. Miešajte 5 minút.
B. Výroba zmesi s predĺženým uvoľňovaním:
1. Dajte destilovanú vodu a alkohol do vhodnej nádoby vybavenej miešadlom.
2. Rozpusťte povidon v zmesi voda/alkohol. Pokračujte vmiešaní aspoň 10 minút.
3. Zmiešajte vo vhodnom granulátoru hydroxypropylmetylcelulózu, pseudoefedrínsulfát a mikrokryštalickú celulózu.
4. Granulujte zmes vhodným roztokom povidonu použitím ďalšej zmesi voda/alkohol ak je potrebné dosiahnuť patričnej granulačnej konzistencie.
5. Sušte mokrý granulát vo vhodnej sušičke pri asi 50 °C, dokiaľ nie je dosiahnutá strata sušením (LOD) medzi 1 % a 3 %.
6. Nechajte preísť suchý granulát vhodným sitom alebo mlynčekom.
7. Dajte umletý granulát do vhodného miešacieho zariadenia.
8. Nechajte preísť oxid kremičitý sitom č. 30 do miešacieho zariadenia.
9. Miešajte potrebné množstvo preosiateho oxidu kremičitého s granulátom vo vhodnom miešacom zariadení asi 10 minút.
10. Nechajte preísť stearat horečnatý sitom č. 30.
11. Miešajte 5 minút požadované množstvo preosiateho stearatu horečnatého so zmesou v kroku 9.
C. Lisovanie:
Zlisujte tieto dve zmesi na bližšie určenie ako dvojvrstvové tablety pomocou vhodného dvojvrstvového lisu na tablety použitím lisovacej sily 9 kilonewtonov. Lisujte najprv vrstvu s predĺženým uvoľňovaním.
• Váha tablety: 450 mg ± 5 • Vrstva s predĺženým uvoľňovaním: 350 mg ± 5 • Okamžite sa uvoľňujúcu vrstva: 100 mg ± 5
• · |
·· |
···· |
·· · |
|
·· |
• · |
• |
• · |
·· |
|
• |
• · |
··· |
• · |
|
|
• |
• · · |
• |
• · · |
|
|
• |
• · |
• |
• · |
|
·· |
··· |
·· |
··· |
·· |
·· |
• Tvrdosť: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Nasledujúca dvojvrstvová tableta bola pripravená pomocou vyššie uvedeného postupu.
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním:
Zložka |
|
ma/zlúčenina |
Mikromletý desloratadín |
|
2,5 |
Kukuričný škrob NF/Ph.Eur./JP |
|
11,0 |
Dihydrát dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého USP/Ph.Eur. |
53,0 |
Mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP |
|
30,22 |
Mastek USP/Ph.Eur. |
|
3,0 |
Farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 |
|
0,28 |
Destilovaná voda USP/Ph.Eur. |
|
|
a |
Celkom |
100,0 |
vrstva pseudoefedrínsulfátu s predĺženým uvoľňovaním:
Zložka ma/zlúčenina
Pseudoefedrínsulfát USP120,0
Hydroxypropylmehylcelulóza USP/Ph.Eur.105,0
Mikrokryštalická celulóza 2208,100 000 cps NF/Ph.Eur./JP100,0
Povidon USPIPh.Eur./JP18,0
Oxid kremičitý NF5,0
Stearat horečnatý NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2,0
Destilovaná voda USP/Ph.Eur.—
Alkohol USP/3A Alcohol—
Celkom350,0
Tableta celkom450,0
Tvrdosť: 2014 SCU {Strong Cobb jednotky)
|
• |
• · |
···· |
• · |
|
|
·· |
• |
• |
• |
• |
• |
• · |
|
• |
• |
• |
··· |
• · |
|
|
• |
• · |
• |
• |
• · |
• |
|
|
• |
• |
• |
• |
• · |
|
• · |
··· |
·· |
··· |
• · |
• · |
Príklad 2
Bol použitý postup z príkladu 1; miesto dvojsýtnej vápenatej soli bol použitý edetat disodný a bolo zvýšené množstvo mikrokryštalickej celulózy v DL vrstve. Vo vrstve s predĺženým uvoľňovaním bol použitý edetat disodný a miesto povidonu bola použitá mikrokryštalická celulóza 2910.
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním:
Zložka |
ma/zlúčenina |
Mikromletý desloratadín |
2,5 |
Kukuričný škrob NFIPh.Eur. |
8,0 |
Mikrokryštalická celulosa NF/Ph.Eur./JP |
71,35 |
Edetat disodný |
5,0 |
Mastek USP/Ph.Eur. |
3,0 |
Farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 |
0,15 |
Destilovaná voda USP/Ph.Eur. |
|
Celkom 100,00 vrstva pseudoefedrínsulfátu s predĺženým uvoľňovaním:
Zložka |
ma/zlúčenina |
Pseudoefedrínsulfát USP |
|
120,00 |
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208, USPIPh.Eur. |
|
105,00 |
Mikrokršstalická celulóza NF/Ph.Eur./JP |
|
103,5 |
Edetat disodný |
|
3,5 |
Hydroxypropylmethylcelulóza 2916 USP/Ph. Eur. |
|
10,5 |
Oxid kremičitý N F |
|
5,0 |
Stearat horečnatý NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) |
|
2,5 |
Destilovaná voda USPIPh.Eur. |
|
|
Alkohol USP/3A Alcohol |
|
|
Celkom |
350,00 |
|
Tableta celkom |
450,00 |
Tvrdosť: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky) |
|
|
Príklad 3 |
|
|
Bol použitý postup z príkladu 2, ale k vrstve DL bol pridaný |
1 ml kyseliny |
citrónovej a množstvo mikrokryštalickej celulózy bolo znížené 0 1 mg. |
|
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním: |
|
|
Zložka |
ma/zlúčenina |
Mikromletý desloratadín |
|
2,5 |
Kukuričný škrob NF/Ph. Eur. |
|
18,0 |
Edetat disodný |
|
5,0 |
Kyselina citrónová |
|
1,0 |
Mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur.lJP |
|
70,3 |
Mastek USP/Ph.Eur. |
|
3,0 |
Farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 |
|
0,15 |
Destilovaná voda USPIPh.Eur. |
|
|
Celkom
100,00 • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • ···· ···· · • · ·· · · · · ··· ··· ·· ··· ·♦ ··· vrstva pseudoefedrínsulfátu s predĺženým uvoľňovaním:
Zložka |
ma/zlúčenina |
Pseudoefedrínsulfát USP |
|
120,0 |
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208,100 000 cps USPIPh. Eur |
105,0 |
Mikrokryštalická celulóza NFIPh.Eur./JP |
|
103,5 |
Edetat disodný |
|
3,5 |
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 |
|
10,5 |
Oxid kremičitý N F |
|
5,0 |
Stearat horečnatý NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) |
|
2,5 |
Destilovaná voda USP/Ph.Eur. |
|
__ — — — |
Alknhnl I Ι^ΡΉΔ Alrnhnl |
|
|
MIKUltUl Uur /Ογλ rAlUUIIUI |
Celkom |
350,00 |
|
Tableta celkom 450,00 |
Tvrdosť: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Príklad 4
Bol použitý postup z príkladu 1. Dvojvrstvová tableta z príkladu 1 bola upravená začlenením 5,0 mg desloratadínu do vrstvy s okamžitým uvoľňovaním (24hodinová dávka) - s príslušnými zmenami množstvom ďalších zložiek a použitím 12 hodinovej dávky vrstvy pseudoefedrínu s predĺženým uvoľňovaním z príkladu 1.
Tvrdosť: 2014 SCU (Strong Cobb jednotky) ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · ·· · · · · ··· ··* ·· ··· ·· ···
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním:
Zložka mg/zlúčenina
Mikromletý desloratadín
Kukuričný škrob NFIPh. Eur.
Dihydrát dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého USPIPh.Eur.
Mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP
Mastek USP/Ph.Eur.
5,0
11,0
53,0
27,72
3,0
Farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627
0,28
Destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Celkom
100,0 vrstva pseudoefedrínsulfátu s predĺženým uvoľňovaním:
Zložka
Pseudoefedrínsulfát USP mg/zlúčenina
120,0
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208,100 000 cps USP/Ph.Eur.
Mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP
Povidon USPIPh.Eur.IJP
105,0
100,5
18,0
Oxid kremičitý N F
Stearat horečnatý NFIPh.Eur.JP(Non-Bovine)
Destilovaná voda USPIPh.Eur.
5,0
2,0
Alkohol USPI3A Alcohol
Celkom
350,0
Tableta celkom
450,0
Bol použitý postup z príkladu 1 a dvojvrstvová tableta z príkladu 4 bola upravená výmenou dihydrátu dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého vo vrstve s okamžitým uvoľňovaním za edetat disodný zvýšeným množstvom mikrokryštalickej celulózy o 2,7 mg.
Tvrdosť: 2014 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním:
Príklad 5
Zložka |
mq/zlúčenina |
Mikromletý desloratadín
Kukuričný škrob NFIPh.Eur.
Mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP Edetat disodný |
5,0
36,0
142,7
11,0 |
Mastek USPIPh. Eur. |
6,0 |
Farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 |
0,30 |
Destilovaná voda USPtPh.Eur. |
Celkom 200,00 |
• · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · • · ·· · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··· vrstva pseudoefedrínsulfátu s predĺženým uvoľňovaním:
Zložka_______________________________________________________mg/zlúčenina
Pseudoefedrínsulfát USP |
120,00 |
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208,100 000 cps USP/Ph.Eur |
105,00 |
Mikrokryštalická celulóza NFIPh.Eur./JP |
103,5 |
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 |
10,5 |
Edetat disodný |
3,5 |
Oxid kremičitý N F |
5,0 |
Stearat horečnatý NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) |
2,5 |
Destilovaná voda USP/Ph.Eur. |
|
Alkohol USP/3A Alcohol |
|
Celkom |
350,0 |
Celková hmotnosť tablety 550,0 |
Príklad 6 |
|
Dvojvrstvová tableta z príkladu 5 bola upravená pridaním 2,0 mg kyseliny |
citrónové k vrstve s okamžitým uvoľňovaním a |
zníženým množstvom |
mikrokryštalickej celulózy o 2,7 mg a použitím vrstvy |
pseudoefedrínsulfátu s |
predĺženým uvoľňovaním v príklade 1. Tvrdosť: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky) |
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním: |
|
Zložka |
ma/zlúčenina |
Mikromletý desloratadín |
5,0 |
Kukuričný škrob NF/Ph.Eur. |
36,0 |
Mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP |
140,7 |
Edetat disodný |
10,0 |
Kyselina citrónová |
2,0 |
Mastek USP/Ph. Eur. |
6,0 |
Farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 |
0,30 |
Destilovaná voda USP/Ph.Eur. |
|
Celkom 200,00 • · ······ ·· ·· ·· · · · · · · • · ····· · · • · ·· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ··· a
vrstva pseudoefedrínsulfátu s predĺženým uvoľňovaním: |
Zložka |
ma/zlúčenina |
Pseudoefedrinsulfát USP |
120,0 |
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208,100 000 cps USP/Ph.Eur |
105,0 |
Mikrokryčtalická celulóza NF/Ph.Eur.lJP |
103,5 |
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 |
10,5 |
Edetat disodný |
3,5 |
Oxid kremičitý N F |
5,0 |
Stearat hoŕečnatý NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) |
2,5 |
Destilovaná voda USPIPh.Eur. |
_ _ |
Alkohol USP/3A Alcohol |
|
Celkom |
350,0 |
Celková hmotnosť tablety 550,0
In vitro bol meraný rozpúšťači profil tabliet z príkladov 1 až 6 v miešanom 0,1 N HCI roztoku pri 37 °C (prvú hodinu) a potom v miešanom fosforečnanovom pufru majúcom pH 7,5 pri 37 °C. 80 % desloratadínu vo vrstvách s okamžitým uvoľňovaním sa uvolnilo počas prvých tridsiatich minút a celková dávka pseudoefedrínsulfátu vo vrstvách s predĺženým uvoľňovaním bola pomaly uvolnená eróznou cestou a mechanizmom rozpúšťania dlhším než obdobie dvanástich hodín, (s 30 až 45 % počas jednej hodiny, 50 až 60 % počas dvoch hodín a £ 80 % počas šiestich hodín)
Pokiaľ by bolo použité namiesto pseudoefedrínsulfátu účinné množstvo dekongestiva inej farmaceutický prijateľnej soli pseudoefedrínu, napr. pseudoefedrinsulfát, boli by očakávané podobné výsledky.
• · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · • · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ·
Prostriedky tohto vynálezu sú vhodné na liečbu alergických a/alebo zápalových stavov kože (napr. urtikaria) a horných a dolných ciest dýchacích, vrátane nosných a nenosných príznakov sezónnej alergickej rinitídy a vrátane zdurenia nosa chorého, ktorý takúto liečbu potrebuje. Presné dávkovanie a režim dávkovania sa môžu meniť podľa ošetrujúceho lekára so zreteľom na tu uvedené fakty závisiace na potrebách chorého, napr. vek chorého, pohlavie a vážnosť alergického a/alebo zápalového stavu, na ktorý je liečený. Určenie vhodnej dávky a dávkovacieho režimu pre jednotlivého chorého bude závisieť na skúsenosti ošetrujúceho lekára. Zatiaľ čo sme tu uviedli mnohé vhodné využitia tohto vynálezu, je zrejmé, že možnosti vynálezu je možné definovať podľa rozsahu dodaných požiadaviek.