CZ302471B6 - Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek - Google Patents

Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ302471B6
CZ302471B6 CZ20004813A CZ20004813A CZ302471B6 CZ 302471 B6 CZ302471 B6 CZ 302471B6 CZ 20004813 A CZ20004813 A CZ 20004813A CZ 20004813 A CZ20004813 A CZ 20004813A CZ 302471 B6 CZ302471 B6 CZ 302471B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
desloratadine
layer
pharmaceutically acceptable
solid composition
amount
Prior art date
Application number
CZ20004813A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20004813A3 (cs
Inventor
Philip Cho@Wing-Kee
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22629073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302471(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20004813A3 publication Critical patent/CZ20004813A3/cs
Publication of CZ302471B6 publication Critical patent/CZ302471B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek vyznacující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergicky úcinného množství desloratadinu a desloratadin ochranující množství farmaceuticky prijatelné, vodou nerozpustné zásadité soli typicky zahrnující bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, napríklad dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran horecnatý, hydráty síranu horecnatého, dvojsytný fosforecnan vápenatý, dvojsytný kremicitan vápenatý, trikremicitan horecnatý, fosforecnan horecnatý, kremicitan hlinitý a hydráty fosforecnanu horecnatého, fosforecnan hlinitý a fosforecnan vápenatý nebo desloratadin ochranující množství alespon jednoho farmaceuticky prijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních; a 2) druhou vrstvu obsahující úcinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky prijatelný mastový základ a dle volby desloratadin ochranující množství farmaceuticky prijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních.

Description

Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje k dvojvrstvému ústnímu dávkovacímu prostředku s prodloužením uvolněním obsahujícímu nosní dekongestiva, např. pseudoefedrin, vjedné vrstvě a netlumící antihistaminikum desloratadin v druhé vrstvě a majícímu méně než asi 2 % konečných látek odbourávání desloratadinu. Ústní dávkovači sloučeniny tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčbu nemocných vykazujících známky a symptomy spojené s alergickými a/nebo zánětlivými stavy jako je běžná rýma, stejně jako příznaky a symptomy spojené s alergickými a/nebo zánětlivými stavy kůže a dýchacích cest jako je dermatitida, alergická rimtida, sezónní alergická rinitida a ucpání nosu, nemoci horního dýchacího traktu, alergická rimtida a ucpání nosu.
Dosavadní stav techniky
Desloratadin, nazývaný také deskarbethoxyloratadin, je popsán v US patentu 4 659 716 jako netlumící antihistaminikum vhodné jako protialergický prostředek. US patent 5 595 997 popisuje metody a prostředky pro léčbu symptomů sezónní alergické rinitida za použití desloratadinu.
US patenty 4 990 535a 5 100 675 popisují potahovanou tabletu s prodlouženým uvolňováním k užívání dvakrát denně, kde potah tablety obsahuje deskarbethoxyloratadin a hydrofílní polymer a polyethylenglykol, a jádro tablety obsahuje acetaminofen, pseudoefedrin nebo jejich soli, bobtnání schopný hydrofílní polymer a farmaceuticky přijatelný excipient.
US patent 5 341 697 popisuje tabletu s prodlouženým uvolněním obsahující základní hmotu jádra zahrnující pseudoefedrinsulfát a potah zahrnující loratadin.
Žádná předchozí technika nepopisuje ústní dávkovači prostředek k užívání dvakrát denně, nepotažený tenkou vrstvou, tohoto vynálezu.
Byl by žádoucí úspěšný vývoj preparátu desloratadinu - pseudoefedrinu, konečné látky k užívání dvakrát denně, ale to by vyžadovalo 1) dosažení rychlostního profilu uvolňování pseudoefedrinové složky přes dosti dlouhé období asi dvanácti hodin a současně zachování bezpečnosti a účinnosti desloratadinu a 2) minimalizování nečistoty formace způsobené interakcí desloratadinu a excipientů v pseudoefedrinové vrstvě, které jsou neslučitelné s desloratadinem. Abychom zvýšili shodu s pacientem, bylo by žádoucí, mít stabilní konečnou látku desloratadin - pseudoefedrin s prodlouženým uvolňováním, podstatně prostou nečistot z desloratadinu a dalších polymorfních forem, která je účinná a bezpečná pro léčbu, snahu o zvládnutí a/nebo zmírnění příznaků a symptomů spojených s běžnou rýmou, stejně jako s alergickými a/nebo zánětlivými stavy kůže nebo horních a dolních dýchacích cest, jako je sezónní, alergická rinitida a ucpání nosu, je-li užívána dvakrát nebo jednou denně.
Podstata vynálezu
Zjistili jsme, Že se desloratadin odbarvuje a rozkládá v přítomnosti excipientů popsaných dřívější technikou. Vypozorovali jsme, že tyto problémy jsou podstatně vyřešeny a) vyhneme-li se použití kyselých excipientů ve vrstvě desloratadinu a je-li desloratadin vázán na farmaceuticky přijatelné nosné prostředí obsahující desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné zásadité soli, nebo b) je-li přítomné desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu alespoň vjedné vrstvě a nejlépe alespoň jeden z uvedených antioxidantů je přítomný v každé vrstvě dvojvrstvé tablety. Tak poskytuje tento vynález slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergický účinného množství desloratadinu
- 1 CZ 302471 B6 a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité soli typicky zahrnující bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran horečnatý, hydráty síranu hořečnatého, dvojsytný fosforečnan vápenatý, dvojsytný křemičitan vápenatý, trikřemičitan horečnatý, fosforečnan horečnatý, kremičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu hořečnatého, fosforečnan hlinitý a fosforečnan vápenatý nebo desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantů v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních; a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný excipient a dle volby desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantů v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních, l ak poskytuje tento vynález v jednom výhodném včlenění dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) jednu vrstvu okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protíalergické účinné množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, horečnaté nebo hlinité soli a 2) další vrstvu - druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování.
Farmaceutické sloučeniny tohoto vynálezu obsahují méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadin jako N-formyldesloratadin (viz schéma I), jsou-li takové sloučeniny uchovávány pri 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.
Tento vynález poskytuje ve vhodném včlenění slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující: a) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující
Složka mg/kompozice
Mikromletý desloratadin 2,5
Kukuřičný škrob 11,0
Dvojsytný dihydrát fosforečnanu vápenatého 53,0
Mikrokrystalická celulóza 30,22
Mastek 3,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 0,28
Součet v první vrstvě 100,00 a b) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující:
Složka mg/kompozice
Sulfát pseudoefedrinu 120,0
Hydroxypropylmethyleelulóza 105,0
Mikrokrystalická celulóza 100,0
Povidon 18,0
Oxid křemičitý 5,0
Stearát horečnatý 2,0
Součet v druhé vrstvě 350,0
Výše uvedený vhodný slisovaný dvojvrstvý prostředek obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako N-formyldesloratadin (viz schéma I), jsou-li takové sloučeniny uchovávány pri 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.
Tak v dalším vhodném včlenění poskytuje tento vynález také slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu; a 2) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování, a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu. Výše uvedený vhodný slisovaný dvojvrstvý prostředek obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako N-formyldesloratadin (viz schéma I), jsou-li takové sloučeniny uchovávány při 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.
Tento vynález poskytuje slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující a) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující protialergické účinné množství desloratadinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient a b) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství nosního dekongestiva a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování. Ve vhodném včlenění obsahuje slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek po uchovávání po dobu asi 18 měsíců méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako N-formyldesloratadin, a kde se alespoň 80 % desloratadinu rozpustí v 0,lN HCI při 37 °C asi do 45 minut.
V dalším vhodném včlenění tento vynález poskytuje také slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek obsahující 1) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující 5 mg desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, horečnaté nebo hlinité soli, a 2) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující 120 mg pseudoefedrinsulfátu a farmaceuticky přijatelný prostředek prodlouženého uvolňování. Tento vhodný prostředek poskytuje 24hodinovou dávku desloratadinu a 12hodinovou dávku pseudoefedrinsulfátu,
Tento vynález poskytuje tedy také metodu léčení a/nebo prevence alergických a zánětlivých stavů horních a dolních cest dýchacích a kůže, která zahrnuje podávání účinného množství slisovaného dvojvrstvého pevného prostředku tohoto vynálezu nemocnému, jemuž je takové léčby třeba.
Během výzkumu prostředků tohoto vynálezu bylo zjištěno, že je desloratadin nestabilní a odbarvuje se, když je uchováván ve spojení s různými excipienty, například popsanými v US patentu 5 314 697, jako část základní hmoty jádra obsahující pseudoefedrinsulfát. Excipienty způsobující odbarvování a nestabilitu desloratadinu zahrnují kyselé excipienty, které mají pH ve vodě menší než 7, například organické kyseliny, jako kyselina stearová, povidon, crospovidon, stejně jako kyselina hydroxy karboxy lová, kyselina askorbová, a látky obsahující karbonyl, například laktóza a ethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza. Pojidla jako povidon a polymery, například hydroxypropylmethylcelulóza, jsou vhodná jako polymemí základní hmota pro prodloužené uvolňování pseudoefedrinsulfátu z vnitřní polymemí základní hmoty jádra.
Zjistili jsme také, že do tvorby výsledných látek rozkladu desloratadinu se zapojily katalyzované kovové ionty.
Objevili jsme dva roztoky, které zpomalují a/nebo zamezují tvorbu výsledných látek rozkladu desloratadinu. V jednom vhodném včlenění by mělo být přítomno desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu alespoň v jedné z dvojvrstev, výhodněji jeden z uvedených antioxidantů v každé vrstvě. V druhém vhodném včlenění jsme také objevili, zeje možné připravit dvojvrstvou tabletu obsahující desloratadin v okamžitě se uvolňující první vrstvě v těsném kontaktu s druhou vrstvou s prodlouženým uvolňováním, obsahující nosní dekongestivum a excipienty neslučitelné s desloratadinem, včleněním desloratadin ochraňujícího množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli do okamžitě se uvolňující vrstvy desloratadinu.
-3 CZ 302471 B6
Zde použitý výraz „v těsném kontaktu“ vzhledem ke dvěma vrstvám tvořícím dvoj vrstvou tabletu znamená, že mezi těmito dvěma vrstvami není žádná tenká vrstva rozhraní.
Zde použitý výraz „farmaceuticky přijatelný antioxidant“ vzhledem k desloratadinu (vzorec I ve schématu) znamená farmaceuticky přijatelné chelatotvorné činidlo, které chrání desloratadin před tvorbou produktů rozkladu, například těch produktů, vzorců II - V uvedených ve schématu, např. N-formyldesloratadin nebo N-formyl DL (vzorec II ve schématu), N-hydroxylamin DL (vzorec V ve schématu), N-oxid DL (vzorec IV ve schématu) a 3'-hydroxyl-N-oxid DL (vzorec lil ve schématu). Struktury uvedené ve schématu byly stanoveny standardními fyzikálně chemickými metodami, např. LC-MS a LC-NMR.
Typicky vhodné farmaceuticky přijatelné antioxidanty pro DL jsou farmaceuticky přijatelná chelatotvomá činidla, například tak, uvedená v „Chelatotvomá činidla“, strany 764 až 794, sv. 5, K.IRTH-OTHMER, Encyklopedie chemické technologie, 4. vydání, 1993, John Wíley & Sons Inc„ NY, a nejlépe například hydrokarboxylové kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina citrónová a kyselina glukonová, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, kyseliny aminokarboxylové jako je kyselina edetová (ethylendiamintetraoctová) ajejich farmaceuticky přijatelné soli jako je edetát disodno-vápenatý, edetát disodný, edetát trisodný a edetát tetrasodný. Edetát disodný a kyselina citrónová jsou nej vhodnější farmaceuticky přijatelné antioxidanty. Použití kyseliny hydroxykarboxylové a kyseliny askorbové se lze vyhnout.
Desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu v DL okamžitě se uvolňující vrstvy je v rozsahu od asi 0,1 hmotn. % do asi 10 hmotn. %, výhodněji asi 1 % až 8 % nebo asi 1 % až asi 6 %, lépe asi 4 % až asi 8 % nebo asi 4 % až asi 6 % nebo nejlépe asi 5 % až asi 6 %. Desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu v PES vrstvě s prodlouženým uvolňováním je v rozsahu od 0 % do asi 10 %, výhodněji asi 0,1 % až asi 10 % nebo asi 0,1 % až asi 3 %, lépe asi 1 až asi 2 % a nejlépe asi 1 %, V tomto vynálezu je ve vhodném včlenění asi 1 hmotn. % farmaceuticky přijatelného antioxidantu, např. edetátu d i sodné ho, přítomno v PES vrstvě s prodlouženým uvolňováním. V dalším vhodném včlenění je asi 6 hmotn. % směsi dvou farmaceuticky přijatelných antioxidantů, např. edetátu disodného a kyseliny citrónové, přítomno v DL okamžitě se uvolňující vrstvy v poměru od asi 5 : 1 do asi 1 : 5, výhodněji asi 5 : 1 a asi 1 % farmaceuticky přijatelného antioxidantu, např. edetátu disodného, je přítomno ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním. V dalším vhodném včlenění je asi 5 hmotn. % jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu, např. edetátu disodného, přítomno v DL okamžitě se uvolňující vrstvy.
V dalších vhodných včleněních je asi 5,0 mg (24hodinová dávka) DL přítomno v DL okamžitě se uvolňující vrstvy a 120 mg (12hodinová dávka) nosního dekongestiva pseudoefedrín sul fátu je přítomno ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním (viz příklady 4, 5 a 6). V jednom vhodném včlenění je přítomna v DL okamžitě se uvolňující vrstvy dvojsytná sůl fosforečnanu, nejlépe dvojsytný dihydrát fosforečnanu vápenatého, a žádný farmaceuticky přijatelný antioxidant není přítomen v jedné ani druhé vrstvě (viz příklad 4). V dalším vhodném včlenění je přítomno 5,0 mg (24hodinová dávka) DL a asi 0,1 až asi 10 % alespoň jednoho antioxidantu v DL okamžitě se uvolňující vrstvy, výhodněji asi 4 % až asi 6 % směsi obou antioxidantů, např. edetátu disodného a kyseliny citrónové, v poměru od 5 : 1 do 1 : 1, výhodněji v poměru od 5 : 1, a asi 0,1 % až asi 10 %, výhodněji asi 0,1 % až asi 5 %, lépe asi 0,1 % až asi 3 %, nejlépe asi 1,0 % antioxidantu, např. edetátu disodného, je přítomno v PES vrstvě s prodlouženým uvolňováním (viz příklady 5 a 6).
Bylo zjištěno, že desloratadin má přijatelný profil okamžitého uvolňování z druhé vrstvy (80% se uvolní v 0,lN HCI za méně než asi 45 min.) a obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu dokonce po uchovávání po alespoň 18 měsíců při 25 °C a asi 60 % relativní vlhkosti („RV“).
-4CZ 302471 B6
Výraz „alergické a zánětlivé stavy kůže a dýchacích cest“ znamená takové alergické a zánětlivé stavy a symptomy, které jsou zjištěné na kůži a v horních a dolních dýchacích cestách od nosu do plic. Typické alergické a zánětlivé stavy kůže a horních a dolních dýchacích cest zahrnují sezónní a celoroční alergickou rinitidu, nealergickou rinitidu, astma včetně alergického a nealergického astmatu, sinusitidu, rýmy (v kombinaci s NSAID, např. aspirinem, ibuprofenem nebo APAP a/nebo dekongestivem, např. pseudoefedrinem), dermatitidu, zvláště alergickou a atopickou dermatitidu a kopřivku a symptomatický dermografizmus stejně jako retinopatii a nemoci malých cév, spojené s diabetes mellitus.
io Množství desloratadinu, které je účinné pro léčbu nebo prevenci alergických a zánětlivých stavů kůže a horních a dolních dýchacích cest, se bude měnit s věkem, pohlavím, tělesnou vahou a vážností alergického a zánětlivého stavu nemocného. Typicky je množství desloratadinu, které je účinné pro léčbu nebo prevenci takových alergických a zánětlivých stavů, v rozsahu od asi 2,5 mg/den do asi 60 mg/den, výhodněji asi 2,5 mg/den až asi 20 mg/den nebo asi 4 mg/den až asi 15 mg/den, nebo asi 5 mg/den až asi 10 mg/den, lépe asi 5 mg/den až asi 10 mg/den a nejlépe asi 5 mg/den v jedné dávce nebo ve dvou rozdělených dávkách po 2,5 mg/dávka.
Desloratadin je netlumící dlouho působící antihistaminikum se silným selektivním periferním působením proti H1 receptorům. Po perorálním podání se loratadin rychle metabolizuje na des20 karboethoxyloratadin nebo desloratadin, farmakologicky účinný metabolit. Byly prováděny farmakologické výzkumy in vitro a in vivo na zvířatech, aby byly zhodnoceny různé farmakologické účinky desloratadinu a loratadinu. Pri vyhodnocování antíhistamlnového působení u myší (srovnávání hodnoty ED50) byl desloratadin relativně prostý vytváření změn chování, neurologické nebo autonomní funkce. Byla zhodnocena možnost desloratadinu nebo loratadinu obsazo25 vat mozkové H1 receptory u morčat následně po i.p. aplikaci a výsledky naznačují, že desloratadin a loratadin mají špatný přístup k centrálním histaminovým receptorům.
Navíc k antihistaminovému působení projevil desloratadin podle četných in vitro a in vivo testů proti alergické a protizánětlivé působení. Tyto in vitro testy (prováděné hlavně na buňkách lidského ho původu) ukázaly, že desloratadin může inhibovat mnohé jevy v navrstvení alergického zánětu.
Tyto protizánětlivé účinky desloratadinu jsou nezávislé na Hl- antagonistickém účinku desloratadin a zahrnují:
- Uvolnění zánětlivých prostředníků h i stam inu, truptasy, leukotrienu a prostaglandinů D2 ze žímých buněk;
- Uvolnění zánětlivých cytokinů včetně IL-4, IL-6, IL-8 a IL-13;
- Uvolnění zánětlivých chemokinů například RAN TES (regulovány při aktivaci, normální
T buňka vytlačena a pravděpodobně vyloučena);
- Tvorbu polymorfonukleámích neutrofilů hyperoxidovým aniontem;
- Vytlačení buněčných adhezních molekul, například mezibuněčných adhezních molekul (ICAM-1) a P-selektinu, v endotelových buňkách; a
- Eozinofílní migraci a adhezi
Výzkumy in vivo také naznačují, že lze očekávat inhibující účinek desloratadinu na alergický 50 bronchospazmus a kašel.
Klinická účinnost a bezpečnost desloratadinu byla zdokumentována u více než 3200 pacientů se sezónní alergickou rinitidou ve čtyřech pol os lepých, náhodných klinických zkouškách. Výsledky těchto chemických výzkumů demonstrují účinnost desloratadinu při léčbě dospělých a adoles55 centních nemocných sezónní rinitidou.
- 5 CZ 302471 B6
V tomto vynálezu vhodná nosní dekongestiva zahrnují fenylpropanolamin, fenylefrin a pseudoeťedrin. Pseudoefedrin, stejně jako farmaceuticky přijatelné kyselé pomocné soli, např. soli HCI nebo H1SO4, je sympatomimetický lék uznávaný kvalifikovanými odborníky jako bezpečný léčebný prostředek pro léčbu ucpání nosu a je běžně podáván perorálně a doprovodně s antihistaminikem pro léčbu ucpaného nosu spojeného s alergickou rinitídou. V tomto vynálezu je výhodné použití jako nosního dekongestiva pseudoefedrinu; použití asi 120 mg pseudoefedrinsulfátu ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním je výhodnější.
Během výzkumu slisovaného dvojvrstvého ústního dávkovacího prostředku tohoto vynálezu bylo zjištěno, že výběr polymerů pro vrstvu s prodlouženým uvolňováním, abychom dosáhli žádané doby prodlouženého uvolňování alespoň 12 hodin, byl pro pseudoefedrinsulfát kritický. Například použití hydroxypropylmethylcelulózy 4000 cps (4 Pa.s) nebo 15 000 cps (15 Pa.s) jako polymeru v základní hmotě jádra neposkytuje tuto výhodnější dobu alespoň 16 hodin na dávku pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním. Zjistili jsme, že žádaný profil uvolňování pseudoefedrinu byl dosažen pouze výběrem určitých hmotnostních poměrů tří určitých polymerů pro začlenění do základní hmoty jádra. Vhodnější profil rozšířeného uvolňování pseudoefedrinsulfátu po alespoň 12 hodin z vrstvy s prodlouženým uvolňováním byl pouze spojením 1) asi jednoho hmotnostního dílu, výhodněji 1,05 hmotnostního dílu hydroxypropylmethylcelulózy 2208
USP,
100 000 cps (102 Pa.s) s 2) asi jedním hmotnostním dílem, výhodněji 1,0 hmotnostním dílem mikrokrystalické celulózy s 3) asi 0,15 až 0,20 hmotnostním dílem, výhodněji
0,17 až 0,18 hmotnostním dílem povidonu (na 1,05 hmotnostního dílu hydroxypropylmethylcelulózy) jako druhotného pojidla. Vrstva s prodlouženým uvolňováním také obsahuje specifická množství oxidu křemičitého jako klouzku a stearát hořečnatý jako mazivo. Tvrdost tablety 20 ± 4 Strong-Cobb jednotek (SCU) není příliš ovlivněna vyšší hladinou maziva (6 mg/tableta), ale výhodnější je udržovat hladinu maziva při 1/9 hmotnostního dílu maziva k jednomu hmotnostní30 mu dílu povidonu jako druhotného pojivá.
Zde použitý výraz „mazivo“ se vztahuje na látku přidanou k dávkovači formě, aby umožnila dávkovači formě, např. tabletě, aby se po té, co byla slisována z formy uvolnila nebo zanikla.
Vhodná maziva jsou mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, hydrogenované rostlinné oleje a podobně. Výhodně je používán stearát hořečnatý nebo mastek.
Zde použitý výraz „klouzky“ se vztahuje na látku, například prostředek proti spékání, která zlepšuje vlastnosti pohybu práškové směsi.
Vhodné klouzky zahrnují oxid křemičitý a mastek. Výhodně je používán oxid křemičitý.
Zde použitý výraz „pojivo“ znamená jakýkoliv materiál, který je přidáván k farmaceutickým sloučeninám, aby pomohl držet takové sloučeniny pohromadě a uvolnit z nich lék.
Vhodná pojivá jsou vybrána z těch, jež se nachází vNF XVIII, strana 2206 (1995) a zahrnují povidony, škroby, celulózy, algináty a pryskyřice a hydroxypropylmethylcelulózy s nízkou molekulovou hmotností, zvláště hydroxypropylmethylcelulózu 2910.
Zde použitý výraz „farmaceuticky přijatelné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli“ znamená farmaceuticky přijatelné uhličitany, fosforečnany, křemičitany a sírany vápenaté, hořečnaté nebo hlinité nebo jejich směsi. Typicky zahrnují farmaceuticky přijatelné zásadité soli bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran hořečnatý, hydráty síranu hořečnatého, dvojsytný fosforečnan vápenatý, dvojsytný křemičitan vápenatý, trikřemičitan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, křemičitan hlini-6CZ 302471 B6 tý a hydráty fosforečnanu hořečnatého, fosforečnan hlinitý; a výhodnější je fosforečnan vápenatý. Nej lepší je použití dvojsytného fosforečnanu vápenatého.
Desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, horečnaté nebo hlinité soli je v rozsahu od asi 50 až 60 % DL okamžitě se uvolňující vrstvy a poměr hmotn./hmotn. farmaceuticky přijatelné vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli k DL je v rozsahu od asi 8 : 1 do asi 40 : 1, výhodněji je v rozsahu od asi 10 ; 1 do asi 20 : 1 a nejlépe je v rozsahu od asi 10 : 1 do asi 11 : 1.
io Ve vhodném včlenění tohoto vynálezu, kde je přítomno desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantů, není přítomna vodou nerozpustná zásaditá vápenatá sůl v okamžitě se uvolňující vrstvě obsahující desloratadin; na jejím místě je přítomen alespoň jeden, lépe dva, farmaceuticky přijatelné antioxidanty, např. edetát sodný a kyselina citrónová a množství mikrokrystalícké celulózy je zvýšeno. Je-li navíc farmaceuticky přijatelný antioxidant použit na místě vodou nerozpustné zásadité vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli, je povidon ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním nahrazen jiným pojivém, výhodně hydroxypropylmethylcelulózou („HPMC“) s nízkou molekulovou hmotností, nejlépe HPMC 2910.
Ústní dávkovači prostředek tohoto vynálezu také poskytuje skladovatelnost až do 18 měsíců
2o pokud jsou tablety skladovány ve standardním balení při teplotě mezi 2 °C a 30 °C v 60% relativní vlhkosti okolního prostředí. Při přípravě dvoj vrstvě tablety je nejprve slisována vrstva s prodlouženým uvolňováním. Druhá vrstva s okamžitým uvolňováním je přidána navrch a je použita lisovací síla dostatečná k tvorbě dvojvrstvé tablety v rozsahu 8 až 12 kilonewtonů, lépe asi 9 kilonewtonů (kN).
Vysušený granulát s prodlouženým uvolňováním je umlet a smísen s nezbytným množstvím oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého. Ve vhodném včlenění je v desloratadinové vrstvě s okamžitým uvolňováním obsaženo přijatelné modré barvivo obsahující jako chelatotvomé činidlo EDTA. Vhodnější je použití farmaceuticky přijatelného modrého barviva, např. barviva FD&C
Blue č. 2 Aluminium Lake 5627.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad popisuje přípravu vhodného ústního dávkovacího prostředku tohoto vynálezu. Složky a jejich specifická množství jsou uvedeny dále.
A. Způsob výroby okamžitě se uvolňující vrstvy:
1. Připrav škrobovou pastu rozptýlením k pastě potřebné dávky kukuřičného škrobu v destilované vodě ve vhodné nádobě vybavené míchadlem.
2. Za míchání obsah zahřívej na přibližně 95 °C a udržuj tuto teplotu asi 30 minu.
3. Po dokončení kroku 2 přidej další destilovanou vodu a nech škrobovou pastu ochladit na přibližně 50 °C.
4. Za míchání přidej ke škrobové pastě desloratadin. Během granulačního kroku pokračuj v míchání.
-7CZ 302471 B6
5. Nech projít ED&C Blue č. 2 Aluminium Lake obsahující EDTA jako chelatotvomé činidlo, např. Spectra Spray Med Blue, s požadovaným množstvím dvojsytného fosforečnanu vápenatého vhodným sítem nebo mlýnem.
6. Dej zbývající dvojsytný dihydrát fosforečnanu vápenatého, umletý materiál kroku 5, dávku kukuřičného škrobu a dávku míkrokrystalické celulózy do vhodné výrobní vany ťluidní vrstvy. Umísti výrobní vanu do vhodného procesoru fluidní vrstvy.
7. Uváděj do vznosu práškovou vrstvu dokud teplota výrobku nedosáhne asi 29 °C.
8. Začni s granulací prášku čerpáním škrobové pasty kroku 4 do fluidní vrstvy při vhodné rychlosti rozprašování a teplotě vrstvy přibližně 22 °C.
9. Pokračuj ve vysoušení granulátu při vstupní teplotě vzduchu přibližně 60 °C dokud není dosažena konečná ztráta sušením (LOD) 2 % nebo méně.
10. Nech projít granulát vhodným sítem nebo mlýnem.
11. Dej granulát do vhodného mísícího zařízení a přidej potřebná množství zbývající dávky míkrokrystalické celulózy, kukuřičného škrobu a mastku. Míchej 5 minut.
B. Výroba směsi s prodlouženým uvolňováním:
1. Dej destilovanou vodu a alkohol do vhodné nádoby vybavené míchadlem.
2. Rozpusť povidon ve směsi voda/alkohol. Pokračuj v míchání alespoň 10 minut.
3. Smíchej ve vhodném granulátoru hydroxypropyl methy (celulózu, pseudoefedrinsulfát a mikrokrystalickou celulózu.
4. Granuluj směs vhodným roztokem povidonu za použití další směsi voda/alkohol je-li nezbytné dosáhnout patřičné granulační konzistence.
5. Suš mokrý granulát ve vhodné sušičce při asi 50 °C, dokud není dosažena ztráta sušením (LOD) mezi 1 % a 3 %.
6. Nech projít suchý granulát vhodným sítem nebo mlýnem.
7. Dej umletý granulát do vhodného mísícího zařízení.
8. Nech projít oxid křemičitý sítem č. 30 do mísícího zařízení.
9. Míchej potřebné množství prosetého oxidu křemičitého s granulátem ve vhodném mísícím zařízení asi 10 minut.
10. Nech projít stearát hořečnatým sítem č. 30.
11. Míchej 5 minut požadované množství prosetého stearátu hořečnatého se směsí kroku 9.
C. Lisování:
Slisuj tyto dvě směsi na bližší určení jako dvoj vrstvě tablety pomocí vhodného dvojvrstvého lisu na tablety za použití lisovací síly 9 kílonewtonů. Lisuj nejprve vrstvu s prodlouženým uvolňováním.
-8CZ 302471 B6
- Váha tablety: 450 mg ± 5 %
- Vrstva s prodlouženým uvolňováním: 350 mg ± 5 %
- Okamžitě se uvolňující vrstva: 100 mg ± 5 %
- Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Následující dvojvrstvá tableta byla připravena pomocí výše uvedeného postupu.
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
Složka mg/kompozice
Mikromletý desloratadin 2,5
Kukuřičný škrob 11,0
Dihydrát dvojsytného fosforečnanu vápenatého 53,0
Mikrokrystalická celulóza 30,22
Mastek 3,0
Barvivo FD&C Blue ě. 2 Aluminium Lake 5627 0,28
Destilovaná voda —
Celkem 100,0
a vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním:
Složka mg/kompozice
Pseudoefedrinsulfát 120,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 105,0
Mikrokrystalická celulóza 2208, 100 000 cps (102 Pa.s) 100,0
Povidon 18,0
Oxid křemičitý 5,0
Stearát hořečnatý 2,0
Destilovaná voda —
Ethanol —
Celkem 350,0
Tableta celkem 450,0
Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Příklad 2
Byl použit postup z příkladu 1; místo dvojsytné vápenaté soli byl použit edetát disodný a bylo zvýšeno množství mikrokrystalické celulózy v DL vrstvě. Ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním byl použit edetát disodný a místo povidonu byla použita mikrokrystalická celulóza 2910. Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
-9CZ 302471 B6
Složka mg/kompoztce
Míkromletý desloratadin 2,5
Kukuřičný škrob 8,0
Mikrokrystalická celulóza 71,35
Edetát disodný 5,0
Mastek 3,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 0,15 io Destilovaná voda
Celkem ΪΟΟ,Ο a
vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním;
Složka mg/kompozice
Pseudoefedrinsulfát 120,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 105,0
Mikrokrystalická celulóza 103,5
Edetát disodný 3.5
Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 10,5
Oxid křemičitý 5,0
Stearát hořečnatý 2,5
Destilovaná voda
Ethanol
Celkem 350,0
Tableta celkem 450,0
Tvrdost: 20 ± SCU (Strong Cobb jednotky)
Příklad 3
Byl použit postup z příkladu 2, ale k vrstvě DL byl přidán 1 ml kyseliny citrónové a množství mikrokrystalické celulózy bylo sníženo o 1 mg.
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
- 10CZ 302471 B6
Složka mg/komDOzice
Mikromletý desloratadin 2,5
Kukuřičný škrob 18,0
Edetát disodný 5,0
Kyselina citrónová 1,0
Mikrokrystalická celulóza 70,3
Mastek 3,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 0,15
Destilovaná voda Celkem 100,0
a vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním:
Složka me/kompozice
Pseudoefedrinsulfát 120,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps (102 Pa.s) 105,0
Mikrokrystalická celulóza 103,5
Edetát disodný 3,5
Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 10,5
Oxid křemičitý 5,0
Stearát hořečnatý 2,5
Destilovaná voda —
Ethanol —
Celkem 350,0
Tableta celkem 450,0
Tvrdost: 20 ± SCU (Strong Cobb jednotky)
Příklad 4
Byl použit postup z příkladu 1. Dvojvrstvá tableta z příkladu 1 byla upravena začleněním 5,0 mg 40 desloratadinu do vrstvy s okamžitým uvolňováním (24hodinová dávka) - s příslušnými změnami množství dalších složek a použitím 12hodinové dávky vrstvy pseudoefedrinu s prodlouženým uvolňováním z příkladu 1.
Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
Složka mu/kompozice
Mikromletý desloratadin 5,0
Kukuřičný škrob 11,0
Dihydrát dvojsytného fosforečnanu vápenatého 53,0
Mikrokrystalická celulóza 27,72
Mastek 3,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 0,28
Destilovaná voda ___
Celkem 100,0 vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním:
Složka mg/kompozice
Pseudoefedrinsulfát 120,0
Hydroxypropylmethyleelulóza 2208, 100 000 eps (102 Pa.s) 105,0 Mikrokrystalická celulóza 100,5
Povidon 18,0
Oxid křemičitý 5,0
Stearát horečnatý 2,0
Destilovaná voda
Ethanol
Celkem 350,0
Tableta celkem 450,0
Příklad 5
Byl použit postup z příkladu 1 a dvojvrstvá tableta z příkladu 4 byla upravena záměnou dihydrátu dvojsytného fosforečnanu vápenatého ve vrstvě s okamžitým uvolňováním za edetát disodný zvýšením množství mikrokrystalické celulózy o 2,7 mg. Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
- 12 CZ 302471 B6
Složka me/kompozice
Mikromletý desloratadin 5,0
5 Kukuřičný škrob 36,0
Mikrokrystalická celulóza 142,7
Edetát disodný 11,0
Mastek 6,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 0,30
i o Dešti lovaná voda —
Celkem 200,0 a
vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním:
Složka ma/kompozice
20 Pseudoefedrinsulfát 120,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps (102 Pa.s) 105,0
Mikrokrystalická celulóza 103,5
Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 10,5
Edetát disodný 3,5
25 Oxid křemičitý 5,0
Stearát hořečnatý 2,5
Destilovaná voda —
Ethanol —
Celkem 350,0
Celková hmotnost tablety 550,0
Příklad 6
Dvojvrstvá tableta z příkladu 5 byla upravena přidáním 2,0 mg kyseliny citrónové k vrstvě s okamžitým uvolňováním a snížením množství mikrokrystalické celulózy o 2,7 mg a použitím vrstvy pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním u příkladu l. Tvrdost: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
-13CZ 302471 B6
Složka mtí/kom pozice
Mikromletý desloratadin 5,0
Kukuřičný škrob 36,0
Mikrokrystalická celulóza 140,7
Edetát disodný 10,0
Kyselina citrónová 2,0
Mastek 6,0
Barvivo FD&C Blue č. 2 Aluminium Lake 5627 0,30
Destilovaná voda —
Celkem 200,0
a vrstva pseudoefedrinsulfátu s prodlouženým uvolňováním:
Složka mg/kompozice
Pseudoefedrinsulfát 120,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps 105,0
Mikrokrystalická celulóza 103,5
Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 10,5
Edetát disodný 3,5
Oxid křemičitý 5,0
Stearát hořečnatý 2,5
Destilovaná voda
Ethanol
Celkem Tableta celkem
350,0
550,0
In vitro byl měřen rozpouštěcí profil tablet z příkladů 1 až 6 v míchaném 0,lN HCI roztoku při 37 °C (první hodinu) a posléze v míchaném fosforečnanovém pufru majícím pH 7,5 při 37 °C. 80% desloratadinu ve vrstvách s okamžitým uvolňováním se uvolnilo během prvních třiceti minut a celková dávka pseudoefedrinsulfátu ve vrstvách s prodlouženým uvolňováním byla pomalu uvolněna erozní cestou a mechanismem rozpouštění delším než období dvanácti hodin, (s 30 až 45 % v jedné hodině, 50 až 60 % ve dvou hodinách a >80 % v šesti hodinách).
Pokud by bylo použito místo pseudoefedrinsulfátu účinné množství dekongestíva jiné farmaceuticky přijatelné soli pseudoefedrinu, např. pseudoefedrinsulfát, byly by očekávány podobné výsledky.
Prostředky tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčbu alergických a/nebo zánětlivých stavů kůže (např. urtikaria) a horních a dolních cest dýchacích, včetně nosních a nenosních příznaků sezónní alergické rinitidy a včetně zduření nosu u nemocného, který takovou léčbu potřebuje. Přesné dávkování a režim dávkování se mohou měnit podle ošetřujícího lékaře se zřetelem na zde uvedená fakta závisející na potřebách nemocného, např. věk nemocného, pohlaví a vážnost alergického a/nebo zánětlivého stavu, jenž je léčen. Určení vhodné dávky a dávkovacího režimu pro jed-14CZ 302471 B6 notlivého nemocného bude záviset na zkušenosti ošetřujícího lékaře. Zatímco zde jsme uvedli mnohá vhodná včlenění tohoto vynálezu, je zřejmé, že možností vynálezu lze definovat podle rozsahu dodaných požadavků.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergicky účinného množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité soli typicky zahrnující bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvoi5 dý síran hořečnatý, hydráty síranu horečnatého, dvojsytný fosforečnan vápenatý, dvojsytný křemičitan vápenatý, trikřemičitan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, křemičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu hořečnatého, fosforečnan hlinitý a fosforečnan vápenatý nebo desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních; a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli
    20 a farmaceuticky přijatelný excipient a dle volby desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních,
  2. 2. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergicky účinného množství desloratadinu
    25 a desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních; a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli, farmaceuticky přijatelný excipient a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantu v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních.
    30 3. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergicky účinného množství desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité soli typicky zahrnující bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran hořečnatý, hydráty síranu hořečnatého, dvojsytný fosforečnan vápe35 natý, dvojsytný křemičitan vápenatý, trikřemičitan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, křemičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu horečnatého, fosforečnan hlinitý a fosforečnan vápenatý, a 2) druhou vrstvu obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho soli.
    4. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    40 obsahuje a) okamžitě se uvolňující první vrstvu obsahující 2,5 až 5 mg protialergicky účinného množství desloratadinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný masťový základ a b) druhou vrstvu s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné množství nosního dekongestiva a farmaceuticky přijatelný excipient, v níž je celkové množství produktů rozkladu desloratadinu menší než 2 % hmotnostní.
    5. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 4, vyznačující sc tím, že nosní dekongestivum je pseudoefedrin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    6. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím,
    50 že první vrstva je okamžitá vrstva a druhá vrstva je vrstva s prodlouženým uvolňováním obsahující farmaceuticky přijatelné činidlo prodlouženého uvolňování.
    7. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se alespoň 80 % hmotnostních desloratadinu rozpustí v 0,lN roztoku HCI při 37 °C za 45 miss nut.
    -15 CZ 302471 B6
    8. Slisovaný dvoj vrstvy pevný prostředek podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že množství N-formyldesloratadinu je po uskladnění pří 25 °C a 60% relativní vlhkosti menší než 0,5 % hmotnostních po dosti dlouhá časová období, např. 18 měsíců.
    9. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je v každé vrstvě přítomno od 0,1 % do 10 % hmotnostních farmaceuticky přijatelného antioxidantů.
    10. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků laž9, vyznačující se tím, že protialergicky účinné množství desloratadinu v první vrstvě je 2,5 mg.
    11. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že protialergicky účinné množství desloratadinu v první vrstvě je 5,0 mg.
    12. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že ve vrstvě s desloratadinem jsou přítomny dva farmaceuticky přijatelné antioxidanty.
    13. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že okamžitě se uvolňující první vrstva obsahuje:
    složka mg/kompozice mikromietý desloratadin 2,5 kukuřičný škrob 11,0 dihydrát dvojsytného fosforečnanu vápenatého 53,0 mikrokrystalická celulóza 30 mastek 3,0 barvivo 0,28 a že vrstva s prodlouženým uvolňováním obsahuje složka mg/kompozice síran pseudoefedrinu 120,0 hydroxypropylmethylcelulóza 105,0 mikrokrystalická celulóza 100,0 povidon 18,0 oxid křemičitý 5,0 stearát hořečnatý 2,0.
    14. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že okamžitě se uvolňující první vrstva obsahuje:
    složka mg/kompozice mikromietý desloratadin kukuřičný škrob mikrokrystalická celulóza edetát disodný kyselina citrónová
    2,5
    18,0
    70,35 až 71,35 5,0
    Oaž 1,0
    - 16 CZ 302471 B6 mastek barvivo
  3. 3,0
    0,28 a že vrstva s prodlouženým uvolňováním obsahuje:
    složka mg/kompozice pseudoefedrinsulfát 120,0 hydroxypropylmethylcelulóza 105,0 io mi krokry statická celulóza 103,5 edetát disodný 3,5 hydroxypropylmethylcelulóza 2910 10,5 oxid křemičitý 5,0 stearát hořečnatý 2,0.
    15. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 nebo 5 mg desloratadinu a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelné, vodou nerozpustné zásadité soli typicky zahrnující bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, například dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran horeč20 natý, hydráty síranu hořečnatého, dvojsytný fosforečnan vápenatý, dvojsytný kremičítan vápenatý, trikřemičitan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, kremičítan hlinitý a hydráty fosforečnanu hořečnatého, fosforečnan hlinitý a fosforečnan vápenatý, a 2) druhou vrstvu obsahující 120 mg pseudoefedrinu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný excipient.
    25 16. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 1) první vrstvu obsahující 2,5 nebo 5 mg desloratadinu a desloratadin ochraňující množství alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidantů v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních; a 2) druhou vrstvu obsahující 120 mg pseudoefedrinu nebo jeho soli, farmaceuticky přijatelný excipient a desloratadin ochraňující množství farmaceuticky přijatelného antioxidantů
    30 v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních.
    17. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, zeje množství desloratadinu v první vrstvě 2,5 mg.
    35 18. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je množství desloratadinu v první vrstvě 5,0 mg.
    19. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že okamžitě se uvolňující první vrstva obsahuje: vrstvu desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
    složka mg/kompozice
    45 mikromletý desloratadin kukuřičný škrob dihydrát dvojsytného fosforečnanu vápenatého mi krokry stal i cká celulóza mastek
    50 barvivo destilovaná voda
    5,0
    11,0
    53,0
    27,72
    3,0
    0,28
    - 17 CZ 302471 B6 a vrstvu pseudoefedrinsulťátu s prodlouženým uvolňováním:
    složka mg/kompozice pseudoefedrinsulfát 120,0 hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps (102 Pa.s) 105,0 mikrokrystalieká celulóza 100,0 povidon 18,0 oxid křemičitý 5,0 stearát hořečnatý 2,0 destilovaná voda ethanol.
    20. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že okamžitě se uvolňující vrstva obsahuje;
    vrstvu desloratadinu s okamžitým uvolňováním:
    složka mikromletý desloratadin kukuřičný škrob mikrokrystalieká celulóza edetát disodný kyselina citrónová mastek barvivo destilovaná voda mg/kompozice
    5,0
    36,0
    140,7 až 142,7 10,0
    0 až 2,0 6,0
    0,30 a vrstvu pseudoefedrinsulťátu s prodlouženým uvolňováním:
    složka mg/kompozice pseudoefedrinsulfát 120,0 hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps (102 Pa.s) 105,0 mikrokrystalieká celulóza 103,5 hydroxypropylmethylcelulóza 2910 10,5 edetát disodný 3,5 oxid křemičitý 5,0 stearát horečnatý 2,5 destilovaná voda ethanol.
    21. Slisovaný dvojvrstvý pevný prostředek podle nároků 1 až20, vy značu j ící se tím, že celkové množství produktů rozkladu desloratadinu je menší než 2 % hmotnostní.
CZ20004813A 1999-12-20 2000-12-20 Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek CZ302471B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17275299P 1999-12-20 1999-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004813A3 CZ20004813A3 (cs) 2001-08-15
CZ302471B6 true CZ302471B6 (cs) 2011-06-08

Family

ID=22629073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004813A CZ302471B6 (cs) 1999-12-20 2000-12-20 Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek

Country Status (38)

Country Link
US (3) US6709676B2 (cs)
EP (3) EP1674084B1 (cs)
JP (2) JP5158919B2 (cs)
KR (2) KR20010062543A (cs)
CN (3) CN101322708A (cs)
AR (1) AR027034A1 (cs)
AT (2) ATE329584T1 (cs)
AU (2) AU2276801A (cs)
BR (1) BR0005938A (cs)
CA (1) CA2329172C (cs)
CO (1) CO5251421A1 (cs)
CY (3) CY1105231T1 (cs)
CZ (1) CZ302471B6 (cs)
DE (3) DE122008000001I1 (cs)
DK (2) DK1110543T3 (cs)
EC (1) ECSP003835A (cs)
ES (2) ES2261158T3 (cs)
FR (1) FR08C0004I2 (cs)
HU (1) HU227538B1 (cs)
IL (1) IL140451A (cs)
LU (1) LU91403I2 (cs)
MX (1) MXPA00012957A (cs)
MY (1) MY128658A (cs)
NL (1) NL300328I2 (cs)
NO (1) NO331653B1 (cs)
NZ (1) NZ509034A (cs)
PE (1) PE20010952A1 (cs)
PL (1) PL209401B1 (cs)
PT (2) PT1110543E (cs)
RU (1) RU2284182C9 (cs)
SA (2) SA01210740B1 (cs)
SG (2) SG149667A1 (cs)
SI (2) SI1674084T1 (cs)
SK (1) SK287105B6 (cs)
TR (1) TR200003788A3 (cs)
TW (1) TWI222885B (cs)
WO (1) WO2001045676A2 (cs)
ZA (1) ZA200007714B (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287684B6 (sk) * 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
SK287105B6 (sk) * 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
HU226998B1 (en) * 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
CN100509058C (zh) 2001-01-26 2009-07-08 先灵公司 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗
RS50406B (sr) 2001-01-26 2009-12-31 Schering Corporation, Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije
JP2009132734A (ja) * 2001-08-27 2009-06-18 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd 抗感冒剤
JP4318899B2 (ja) * 2001-08-27 2009-08-26 第一三共ヘルスケア株式会社 抗感冒剤
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
ATE345793T1 (de) 2001-09-21 2006-12-15 Schering Corp Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
JP4320217B2 (ja) * 2002-07-10 2009-08-26 剤盛堂薬品株式会社 鼻炎用経口製剤
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
JP2006508188A (ja) 2002-11-06 2006-03-09 シェーリング　コーポレイション 脱髄の処置のためのコレステロール吸収インヒビター
CL2003002653A1 (es) * 2002-12-18 2005-04-22 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende (a) un antiinflamatorio no esteroidal (nsaid), preferentemente ibuprofeno, (b) un descongestionante, preferentemente pseudoefedrina y (c) un antihistaminico, preferentemente clorfeniramina; metodo para su prepar
US20040253311A1 (en) * 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
MXPA05009502A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
WO2004081003A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009503A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US20040242619A1 (en) * 2003-03-12 2004-12-02 Toth Zoltan G. Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
WO2005046650A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and cox-ii inhibitor
WO2005065047A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition containing desloratadine
US20110081415A1 (en) * 2005-03-10 2011-04-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Coating apparatus
JP5369435B2 (ja) * 2005-03-10 2013-12-18 大正製薬株式会社 糖衣剤
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
EP1728513A3 (en) * 2005-05-20 2007-10-31 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Stable desloratadine compositions
US20070004671A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Agarwal Sudeep K Stable desloratadine compositions
US20070014855A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Rahul Gawande S Stable desloratadine compositions
ES2620293T3 (es) 2005-09-09 2017-06-28 Paladin Labs Inc. Composición de liberación sostenida de fármacos
US20080004905A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US20070124176A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20070136092A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20080210748A1 (en) * 2005-11-30 2008-09-04 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware, Systems and methods for receiving pathogen related information and responding
US20070124218A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging
US20080114577A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-15 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational methods and systems associated with nutraceutical related assays
US20070289258A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-20 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20070174128A1 (en) * 2005-11-30 2007-07-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US8340944B2 (en) * 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20080033763A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-07 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US7927787B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20080052114A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20110145009A1 (en) * 2005-11-30 2011-06-16 Jung Edward K Y Methods and systems related to transmission of nutraceutical associatd information
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
WO2007096733A2 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Desloratadine-containing formulation stabilized with cyclodextrin
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
TW200808376A (en) * 2006-06-01 2008-02-16 Schering Corp Phenylephrine pulsed release formulations and pharmaceutical compositions
TWI405567B (zh) * 2006-06-01 2013-08-21 Merck Sharp & Dohme 持續釋放脫羥腎上腺素之醫藥組合物
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
JP5175278B2 (ja) 2006-06-01 2013-04-03 エムエスディー コンシューマー ケア， インコーポレイテッド 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物
US7718649B1 (en) * 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
EP2164472A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Pharmaceutical composition comprising a substrate and a coating containing an active ingredient and polyvinylalcohol
TWI400042B (zh) * 2007-06-08 2013-07-01 Tci Co Ltd 食品錠劑
CN101827590A (zh) 2007-10-16 2010-09-08 莱博法姆公司 用于持续释放对乙酰氨基酚和曲马多的双层组合物
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
KR20100121463A (ko) 2007-12-17 2010-11-17 라보팜 인코포레이트 오용 예방적 방출 제어형 제제
US8486449B2 (en) 2008-12-16 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
US20140357651A1 (en) * 2011-05-04 2014-12-04 Yi Liu Combination pharmaceutical compositions and uses thereof
BR102012030828A2 (pt) 2012-12-03 2014-09-16 Ems Sa Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso
RU2019109695A (ru) 2016-09-26 2020-10-26 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Лекарственная форма для пролонгированного ослабления симптомов
US20180187263A1 (en) 2017-01-05 2018-07-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Kits for diagnostic detection and prevention of feedlot bovine respiratory disease
CN109966254B (zh) * 2017-12-28 2021-06-01 广州医药研究总院有限公司 复方地氯伪麻缓释小丸及其制备方法
CN108578406A (zh) * 2018-04-18 2018-09-28 曹建华 一种用于过敏性鼻炎治疗的组合物
WO2021168133A1 (en) * 2020-02-19 2021-08-26 Nevakar Inc. Isoproterenol compositions and methods
CN113230235B (zh) * 2021-04-15 2022-11-11 海南普利制药股份有限公司 含地氯雷他定的复方缓释胶囊及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0396404A1 (en) * 1989-05-03 1990-11-07 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
EP0577957A1 (en) * 1992-05-22 1994-01-12 J. URIACH & CIA. S.A. 8-Chloro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
WO1999062516A1 (en) * 1998-06-01 1999-12-09 Schering Corporation A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer
CZ287687B6 (en) * 1992-10-23 2001-01-17 Schering Corp Film-coated stable extended release oral dosage composition

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3940485A (en) 1973-12-12 1976-02-24 Levinson Harold N Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds
US4008796A (en) 1974-03-26 1977-02-22 General Concrete Of Canada Limited Control method for feeding items on a conveyor
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
WO1985003707A1 (en) 1984-02-15 1985-08-29 Schering Corporation 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
US4783465A (en) 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US4552899A (en) 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
SE8404467D0 (sv) 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4731447A (en) 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4804666A (en) 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
JPS6396126A (ja) 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4777170A (en) 1987-02-03 1988-10-11 Heinrich William A Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness
GB8707421D0 (en) 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4863931A (en) 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
US5019591A (en) 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
ZA914764B (en) 1990-06-22 1992-03-25 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use
WO1992011034A1 (en) 1990-12-18 1992-07-09 The Wellcome Foundation Limited Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance
PT100502A (pt) 1991-05-20 1993-08-31 Alza Corp Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
JP2646972B2 (ja) 1993-11-01 1997-08-27 日本電気株式会社 多ビットメモリ
DE4442999A1 (de) 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
US7214683B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
US5595997A (en) 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
NZ335078A (en) * 1996-10-31 2000-10-27 Schering Corp Composition, for the treatment of asthma, containing loratadine and a decongestant
TW522014B (en) * 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
US5900421A (en) 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6506767B1 (en) 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
CZ295461B6 (cs) * 1997-08-26 2005-08-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety
EP1032392A4 (en) 1997-10-29 2001-05-09 J Med Pharmaceuticals Inc RHINITIS TREATMENT BY ANTIHISTAMINE / DECONGESTIVUM ADMINISTRATION
ATE432075T1 (de) * 1998-07-10 2009-06-15 Schering Corp Orale zusammensetzungen mit 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylene)-5h-be zoä5,6ü-cyclo-heptaä1,2-büpyridin
US6423721B1 (en) * 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6521254B2 (en) 1998-12-07 2003-02-18 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6051585A (en) 1998-12-07 2000-04-18 Weinstein; Robert E. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6100274A (en) 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
SK287684B6 (sk) 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
AU3800601A (en) * 2000-02-03 2001-08-14 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
DE60104690T2 (de) * 2000-05-19 2005-01-13 Alcon, Inc. Anilin-disulfid-derivate zur behandlung allergischer erkrankungen
US6599913B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6679463B1 (en) * 2003-06-11 2004-01-20 Kye Systems Corp. Support with multi-stage clamping mechanism
WO2005065047A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition containing desloratadine
NZ552998A (en) * 2004-07-16 2010-11-26 Cipla Ltd Anti-histaminic composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0396404A1 (en) * 1989-05-03 1990-11-07 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
EP0577957A1 (en) * 1992-05-22 1994-01-12 J. URIACH & CIA. S.A. 8-Chloro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
CZ287687B6 (en) * 1992-10-23 2001-01-17 Schering Corp Film-coated stable extended release oral dosage composition
WO1999062516A1 (en) * 1998-06-01 1999-12-09 Schering Corporation A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001045676A3 (en) 2002-01-03
US20030031713A1 (en) 2003-02-13
PT1110543E (pt) 2006-08-31
ATE329584T1 (de) 2006-07-15
PL344714A1 (en) 2001-07-02
TR200003788A2 (tr) 2001-07-23
EP1110543A3 (en) 2001-08-29
CY2007031I2 (el) 2009-11-04
US20100021542A1 (en) 2010-01-28
AU7244200A (en) 2001-06-21
CN101134038B (zh) 2013-11-06
NZ509034A (en) 2002-09-27
CZ20004813A3 (cs) 2001-08-15
ATE441404T1 (de) 2009-09-15
KR20010062543A (ko) 2001-07-07
HU227538B1 (en) 2011-08-29
CA2329172A1 (en) 2001-06-20
HK1090840A1 (en) 2007-01-05
FR08C0004I2 (fr) 2009-01-15
TR200003788A3 (tr) 2001-07-23
WO2001045676A2 (en) 2001-06-28
AR027034A1 (es) 2003-03-12
CY2007031I1 (el) 2009-11-04
US6709676B2 (en) 2004-03-23
CY1109636T1 (el) 2014-08-13
DE60028710D1 (de) 2006-07-27
SK287105B6 (sk) 2009-12-07
JP5158919B2 (ja) 2013-03-06
KR20080044214A (ko) 2008-05-20
IL140451A (en) 2011-11-30
HUP0004989A3 (en) 2008-04-28
MXPA00012957A (es) 2003-06-19
NL300328I2 (nl) 2008-07-01
DK1674084T3 (da) 2009-12-14
TWI222885B (en) 2004-11-01
PL209401B1 (pl) 2011-08-31
EP2100600A1 (en) 2009-09-16
US7618649B2 (en) 2009-11-17
PT1674084E (pt) 2009-10-19
CN101134038A (zh) 2008-03-05
EP1110543A2 (en) 2001-06-27
CN1302605A (zh) 2001-07-11
JP2008081509A (ja) 2008-04-10
NL300328I1 (nl) 2008-03-03
LU91403I2 (fr) 2008-02-21
DE60028710T2 (de) 2007-06-14
SI1110543T1 (sl) 2006-10-31
DE60042904D1 (de) 2009-10-15
CA2329172C (en) 2005-10-25
EP1674084A3 (en) 2006-07-05
ES2261158T3 (es) 2006-11-16
SK19662000A3 (sk) 2001-09-11
ES2330873T3 (es) 2009-12-16
SG149667A1 (en) 2009-02-27
RU2284182C2 (ru) 2006-09-27
IL140451A0 (en) 2002-02-10
CO5251421A1 (es) 2003-02-28
CN101322708A (zh) 2008-12-17
EP1674084B1 (en) 2009-09-02
AU777419B2 (en) 2004-10-14
ECSP003835A (es) 2002-02-25
SA01210740A (ar) 2005-12-03
EP1674084A2 (en) 2006-06-28
NO20006503L (no) 2001-06-21
DK1110543T3 (da) 2006-09-18
JP2001206846A (ja) 2001-07-31
SA06270068B1 (ar) 2009-12-23
CY1105231T1 (el) 2010-03-03
NO331653B1 (no) 2012-02-13
EP1110543B1 (en) 2006-06-14
DE122008000001I1 (de) 2008-04-17
MY128658A (en) 2007-02-28
CN100415223C (zh) 2008-09-03
SG183573A1 (en) 2012-09-27
ZA200007714B (en) 2001-08-16
RU2284182C9 (ru) 2007-11-20
US20040097536A1 (en) 2004-05-20
HK1034452A1 (en) 2001-10-26
NO20006503D0 (no) 2000-12-20
PE20010952A1 (es) 2001-09-25
SI1674084T1 (sl) 2010-01-29
US8187630B2 (en) 2012-05-29
AU2276801A (en) 2001-07-03
SA01210740B1 (ar) 2006-10-31
FR08C0004I1 (cs) 2008-03-21
HUP0004989A2 (hu) 2004-05-28
BR0005938A (pt) 2001-11-27
HU0004989D0 (cs) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302471B6 (cs) Slisovaný dvojvrstvý pevný prostredek
ES2341751T3 (es) Composicion estable para la administracion oral de una dosis de liberacion prolongada, que contiene pseudoefedrina y desloratadina.
US20060029664A1 (en) Dosage form containing carbetapentane and another drug
HK1034452B (en) Extended release oral dosage composition
HK1130437A (en) Extended release oral dosage composition
HK1090840B (en) Extended release oral dosage composition
HK1125292A (en) Extended release oral dosage composition
HK1141720A (en) Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20201220