DE60028710T2 - Orale Dosiszusammensetzung mit verlängerter Freigabe - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine orale Zweischicht-Dosierungszusammensetzung mit verlängerter Freisetzung, die ein nasales Dekongestionsmittel, z.B. Pseudoephedrin, in einer Schicht und das nicht-sedierende Antihistaminikum Desloratadin in einer zweiten Schicht enthält und weniger als ungefähr 2% Desloratadin-Abbauprodukte aufweist. Die oralen, erfindungsgemäßen Dosierungszusammensetzungen sind zum Behandeln von Patienten verwendbar, welche die Zeichen und Symptome zeigen, die mit allergischen und/oder entzündlichen Zuständen, wie beispielsweise der gewöhnlichen Erkältung assoziiert sind, ebenso wie Zeichen und Symptome, die mit allergischen und/oder entzündlichen Zuständen der Haut und Atemwegspassagen assoziiert sind, wie beispielsweise Dermatitis, allergische Nasenschleimhautentzündung (Rhinitis), saisonale allergische Nasenschleimhautentzündung und nasale Kongestion, Krankheiten der oberen Luftwege, allergische Rhinitis und nasale Kongestion.
  • Desloratadin, auch Descarbethoxyloratadin genannt, wird im US-Patent Nr. 4,659,716 als ein nicht-sedierendes Antihistaminikum offenbart, das als ein anti-allergischer Wirkstoff verwendbar ist. Das US-Patent Nr. 5,595,997 offenbart Verfahren und Zusammensetzungen zum Behandeln von Symptomen der saisonalen allergischen Nasenschleimhautentzündung durch Verwenden von Desloratadin.
  • Die US-Patente Nr. 4,990,535 und 5,100,675 offenbaren eine Zweimal-pro-Tag-Tablette mit Beschichtung und verzögerter Freisetzung, wobei die Tablettenbeschichtung Descarbethoxyloratadin und ein hydrophiles Polymer und Polyethylenglykol umfasst, und wobei der Tablettenkern Acetaminophen, Pseudoephedrin oder eines seiner Salze, ein quellfähiges hydrophiles Polymer und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe umfasst.
  • Das US-Patent Nr. 5,314,697 offenbart eine Tablette mit verlängerter Freisetzung, die einen Pseudoephedrinsulfat umfassenden Matrixkern und eine Loratadin umfassende Beschichtung enthält.
  • Kein Dokument aus dem Stand der Technik offenbart die zweimal täglich anzuwendende, nicht mit Film beschichtete orale Dosierungszusammensetzung dieser Erfindung.
  • Die erfolgreiche Entwicklung einer Formulierung eines zweimal täglich anzuwendenden Desloratadin-Pseudoephedrin-Produkts wäre wünschenswert, würde jedoch (1) das Erhalten eines Profils der Freisetzungsrate für die Pseudoephedrinkomponente über einen verlängerten Zeitraum von ungefähr 12 Stunden bei gleichzeitigem Erhalten der Sicherheit und Wirksamkeit des Desloratadins, und (2) das Verringern der Bildung von Unreinheiten aufgrund der Wechselwirkung zwischen Desloratadin und Hilfsstoffen in der Pseudoephedrinschicht, die mit Desloratadin unverträglich sind, erfordern.
  • Für eine verbesserte Patientenzustimmung wäre es wünschenswert, über ein stabiles Desloratadin-Pseudoephedrin-Produkt mit verlängerter Freisetzung zu verfügen, das im Wesentlichen frei von Desloratadin-Verunreinigungen und zusätzlichen polymorphen Formen ist, das wirksam und sicher ist, wenn es auf einer Zweimal-pro-Tag- oder Einmal-pro-Tag-Basis für die Behandlung, das Handhaben und/oder die Linderung der Zeichen und Symptome verwendet wird, die mit der gewöhnlichen Erkältung ebenso wie mit allergischen und/oder entzündlichen Zuständen der Haut oder der oberen und unteren Atemwegspassagen, wie beispielsweise saisonaler, allergischer Nasenschleimhautentzündung und nasaler Kongestion, einhergehen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Wir haben herausgefunden, dass sich Desloratadin in der Gegenwart der im Stand der Technik offenbarten Arzneimittelhilfsstoffe entfärbt und zersetzt. Wir haben entdeckt, dass diese Probleme im Wesentlichen gelöst werden, wenn (a) die Verwendung eines sauren Hilfsstoffs in der Desloratadinschicht vermieden wird und Desloratadin mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermedium kombiniert wird, dass eine Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen basisches Salzes umfasst, oder wenn (b) eine Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans in mindestens einer Schicht vorliegt und bevorzugt mindestens eines der Antioxidantien in jeder Schicht der Zweischichttablette vorliegt.
  • Somit stellt diese Erfindung eine verdichtete, zweischichtige, feste Zusammensetzung zur Verfügung, die (1) eine erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung, die eine anti-allergisch wirksame Menge Desloratadin und eine Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen, wasserunlöslichen, basischen Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzes oder eine Desloratadin-schützende Menge mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans umfasst, und (2) eine zweite Schicht mit verzögerter Freisetzung umfasst, die eine wirksame Menge eines Pseudoephedrins oder eines seiner Salze und ein pharmazeutisch verträgliches Agens mit verzögerter Freisetzung und wahlweise eine Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans umfasst.
  • Daher stellt diese Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform eine verdichtete, zweischichtige, feste Zusammensetzung zur Verfügung, die (1) eine Schicht – eine erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung –, die eine anti-allergisch wirksame Menge Desloratadin und eine Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen, wasserunlöslichen, basischen Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzes umfasst, und (2) eine weitere Schicht – eine zweite Schicht mit verzögerter Freisetzung – umfasst, die eine wirksame Menge Pseudoephedrin oder eines seiner Salze und ein pharmazeutisch verträgliches Agens mit verzögerter Freisetzung umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten weniger als ungefähr 2,0% Desloratadin-Abbauprodukte, wie beispielsweise N-Formyldesloratadin (siehe Schaubild I), wenn derartige Zusammensetzungen bei 25°C und ungefähr 60% relativer Feuchte für verlängerte Zeiträume, z.B. ungefähr 18 Monate, gelagert werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt diese Erfindung eine komprimierte, feste Zweischichtzusammensetzung zur Verfügung, umfassend:
    (a) eine erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung, umfassend:
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Desloratadin, mikronisiert 2,5
    Maisstärke 11,00
    Zweiwertiges Calciumphosphatdihydrat 53,00
    Mikrokristalline Cellulose 30,22
    Talkum 3,00
    Farbstoff FD&C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 5627 0,28
    Gesamt 100,00
    und
    (b) eine zweite Schicht zur verlängerten Freisetzung, umfassend:
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Pseudoephedrinsulfat 120,00
    Hydroxypropylmethylcellulose 105,00
    Mikrokristalline Cellulose 100,00
    Povidon 18,00
    Siliciumdioxid 5,00
    Magnesiumstearat 2,00
    Gesamt 350,00
  • Die oben aufgelistete bevorzugte komprimierte, Zweischichtzusammensetzung enthält weniger als ungefähr 2,0% Desloratadin-Abbauprodukte, wie beispielsweise N-Formyldesloratadin (siehe Schaubild I), wenn derartige Zusammensetzungen bei 25°C und ungefähr 60% relativer Feuchte für verlängerte Zeitraume von ungefähr 18 Monaten gelagert werden.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform auch eine komprimierte, feste Zweischichtzusammensetzung zur Verfügung, umfassend (1) eine erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung, die eine anti-allergisch wirksame Menge Desloratadin und eine Desloratadin-schützende Menge mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans umfasst, und (2) eine zweite Schicht zur verzögerten Freisetzung, die eine wirksame Menge Pseudoephedrin oder eines seiner Salze, ein pharmazeutisch verträgliches Agens mit verzögerter Freisetzung und eine Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans umfasst. Die oben aufgelistete bevorzugte, komprimierte, Zweischichtzusammensetzung enthält weniger als ungefähr 2,0% Desloratadin-Abbauprodukte, wie beispielsweise N-Formyldesloratadin (siehe Schaubild I), wenn derartige Verbindungen bei 25°C und unge fähr 60% relativer Feuchte für verlängerte Zeiträume von ungefähr 18 Monaten gelagert werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine komprimierte, feste Zweischichtzusammensetzung zur Verfügung, umfassend (a) eine erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung, die eine anti-allergisch wirksame Menge Desloratadin und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfasst, und (b) eine zweite Schicht zur verzögerten Freisetzung, die eine wirksame Menge eines nasalen Dekongestionsmittels und ein pharmazeutisches Agens mit verzögerter Freisetzung umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die komprimierte, feste Zweischichtzusammensetzung weniger als ungefähr 2,0% Desloratadin-Abbauprodukte, wie beispielsweise N-Formyldesloratadin nach ungefähr 18 Monaten Lagerung, und mindestens ungefähr 80% des Desloratadins lösen sich bei 37°C in ungefähr 45 Minuten in 0,1 N HCl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung auch eine komprimierte, feste Zweischichtzusammensetzung zur Verfügung, umfassend (1) eine erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung, die 5 mg Desloratadin und Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen, wasserunlöslichen, basischen Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzes umfasst, und (2) die zweite Schicht zur verzögerten Freisetzung, die 120 mg Pseudoephedrinsulfat und ein pharmazeutisch verträgliches Agens mit verzögerter Freisetzung umfasst. Diese bevorzugte Zusammensetzung stellt eine 24-Stunden-Dosis Desloratadin und eine 12-Stunden-Dosis Pseudoephedrinsulfat zur Verfügung.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Behandeln und/oder Verhindern allergischer und entzündlicher Zustände der oberen und unteren Atemwegspassagen und der Haut zur Verfügung, welche das Verabreichen einer wirk samen Menge einer komprimierten, festen Zweischichtzusammensetzung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten umfasst, der eine derartige Behandlung benötigt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Verlauf der Entwicklung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurde herausgefunden, daß Desloratadin instabil ist und sich entfärbt, wenn es zusammen mit verschiedenen Arzneimittelhilfsstoffen, wie beispielsweise den im US-Patent Nr. 5,314,697 als Teil des Pseudoephedrinsulfat-enthaltenden Matrixkerns offenbarten, gelagert wird. Die Hilfsstoffe, die Entfärbung und Instabilität des Desloratadins verursachen, umfassen saure Hilfsstoffe, die in Wasser einen pH von weniger als 7 aufweisen, wie beispielsweise organische Säuren, wie beispielsweise Stearinsäure, Povidon, Crospovidon, ebenso wie die Hydroxycarboxylsäure, Ascorbinsäure, und Carbonylenthaltende Materialien wie beispielsweise Laktose und Ethylcellulose und Hydroxylpropylmethylcellulose. Bindemittel wie Povidon und Polymere wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose sind als eine Polymermatrix für die verlängerte Freisetzung des Pseudoephedrinsulfats aus dem inneren Polymermatrixkern verwendbar.
  • Wir entdeckten auch, dass katalysierte Metallionen an der Bildung von Desloratadin-Abbauprodukten beteiligt sind.
  • Wir haben zwei Lösungen entdeckt, um die Bildung von Desloratadin-Abbauprodukten zu inhibieren und/oder zu verhindern. In einer bevorzugten Ausführungsform sollte eine Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans in mindestens einer der Doppelschichten vorliegen, bevorzugt eines der Antioxidantien in jeder Schicht.
  • In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform entdeckten wir auch, dass es möglich ist, eine Zweischichttablette, die Desloratadin in einer ersten Schicht zur unmittelbaren Freisetzung in engen Kontakt mit einer zweiten Schicht zur verzögerten Freisetzung enthält, die ein nasales Dekongestionsmittel und mit Desloratadin unverträgliche Hilfsstoffe enthält, durch Einbringen einer Desloratadin-schützenden Menge eines pharmazeutisch verträglichen wasserunlöslichen basischen Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalz in die Desloratadinschicht zur unmittelbaren Freisetzung herzustellen.
  • Der Begriff "in engem Kontakt", wie er hier in Bezug auf die zwei Schichten verwendet wird, welche die Zweischichttablette bilden, bedeutet, daß es zwischen den beiden Schichten keine Schichttrennfläche („film interface") gibt.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Antioxidans", wie hier in Bezug auf Desloratadin (Formel I in dem Schaubild) verwendet, meint ein pharmazeutisch verträgliches chelatbildendes Agens, das Desloratadin vor der Bildung von Abbauprodukten schützt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die der in dem Schaubild aufgelisteten Formeln II–V, z.B. N-Formyldesloratadin oder N-Formyl-DL (Formel II in dem Schaubild), N-Hydroxylamin des DL (Formel V in dem Schaubild), N-Oxid des DL (Formel IV in dem Schaubild) und dem 3'-Hydroxyl-N-oxid des DL (Formel III in dem Schaubild). Die in dem Schaubild aufgelisteten Strukturen wurden durch physiochemische Standardtechniken, z.B. LC-MS und LC-NMR, ermittelt.
  • Für DL üblicherweise geeignete, pharmazeutisch verträgliche Antioxidantien sind pharmazeutisch verträgliche chelatbildende Agenzien, wie die in "Chelating OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 4. Auflage, 1993, John Wiley & Söhne Inc., NY, offenbarten, und umfassen bevorzugt, sind aber nicht beschränkt auf Hy droxycarboxylsäuren, wie beispielsweise Weinsäure, Zitronensäure und Gluconsäure, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Aminocarboxylsäuren, wie beispielsweise EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wie beispielsweise EDTA-Calciumdinatrium, EDTA-Dinatrium, EDTA-Trinatrium und EDTA-Tetranatrium. EDTA-Dinatrium und Zitronensäure sind die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Antioxidantien. Verwendung der Hydroxycarboxylsäure Ascorbinsäure ist zu vermeiden.
  • Die Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans in der DL unmittelbar freisetzenden Schicht liegt im Bereich von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-%, bevorzugt von ungefähr 1% bis 8% oder von ungefähr 1% bis ungefähr 6%, bevorzugter von ungefähr 4% bis ungefähr 8% oder von ungefähr 4% bis ungefähr 6% oder am bevorzugtesten von ungefähr 5% bis ungefähr 6%. Die Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans in der PES verlängert freisetzenden Schicht liegt im Bereich von 0% bis ungefähr 10%, bevorzugt von ungefähr 0,1% bis ungefähr 10%, oder von 0,1% bis ungefähr 3%, bevorzugter von ungefähr 1% bis ungefähr 2%, und am bevorzugtesten von ungefähr 1,0%. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegen ungefähr 1,0 Gew.-% eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans, z.B. EDTA-Dinatrium, in der PES verzögert freisetzenden Schicht vor. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegen ungefähr 6 Gew.-% einer Mischung aus zwei pharmazeutisch verträglichen Antioxidantien, z.B. EDTA-Dinatrium und Zitronensäure, in der DL unmittelbar freisetzenden Schicht in einem Verhältnis von ungefähr 5:1 bis ungefähr 1:5, bevorzugt von ungefähr 5:1 vor, und ungefähr 1% eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans, z.B. EDTA-Dinatrium, liegt in der Schicht zur verzögerten Freisetzung vor. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegen 5 Gew.-% eines pharmazeutisch verträglichen Anti oxidans, z.B. EDTA-Dinatrium, in der DL unmittelbar freisetzenden Schicht vor.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen liegen ungefähr 5,0 mg des DL (ein 24 Stundenvorrat) in der DL unmittelbar freisetzenden Schicht vor, und 120 mg (ein 12 Stundenvorrat) des nasalen Dekongestionsmittels Pseudoephedrinsulfat liegen in der Schicht zur verzögerten Freisetzung vor (siehe Beispiele 4, 5 & 6). In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das zweiwertige Phosphatsalz, bevorzugt zweiwertiges Calciumphosphatdihydrat, in der DL unmittelbar freisetzenden Schicht vor und pharmazeutisch verträgliches Antioxidans liegt in keiner der beiden Schichten vor (siehe Beispiel 4). In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegen 5,0 mg DL (ein 24 Stundenvorrat) und ungefähr 0,1 bis ungefähr 10% mindestens eines Antioxidans in der DL unmittelbar freisetzenden Schicht vor, bevorzugt ungefähr 4% bis ungefähr 6% einer Mischung aus zwei Antioxidantien, z.B. EDTA-Dinatrium und Zitronensäure, in einem Verhältnis von 5:1 bis 1:1, bevorzugt in einem Verhältnis von 5:1, und ungefähr 0,1% bis ungefähr 10%, bevorzugt von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5%, bevorzugter von ungefähr 0,1% bis ungefähr 3%, am bevorzugtesten ungefähr 1,0% eines Antioxidans, z.B. EDTA-Dinatrium, liegen in der PES verzögert freisetzenden Schicht vor (siehe Beispiele 5 & 6).
  • Es wurde herausgefunden, daß Desloratadin ein annehmbares Profil der unmittelbaren Freisetzung aus der zweiten Schicht aufweist (80% Freisetzung in 0,1 N HCl in weniger als ungefähr 45 min) und weniger als ungefähr 2% Desloratadin-Abbauprodukte sogar nach Lagerung für mindestens 18 Monate bei 25°C und ungefähr 60% relativer Feuchte ("RF") enthält.
  • Der Ausdruck "allergische und entzündliche Zustände der Haut und Atemwege" bezeichnet solche allergische und entzünd liche Zustände und Symptome, die auf der Haut und in den oberen und unteren Atemwegspassagen von der Nase zu den Lungen gefunden werden. Typische allergische und entzündliche Zustände der Haut und der oberen und unteren Atemwegspassagen beinhalten saisonale sowie über das ganze Jahr auftretende allergische Nasenschleimhautentzündung, nicht-allergische Nasenschleimhautentzündung, Asthma einschließlich allergischem und nicht-allergischem Asthma, Sinusitis, Erkältungen (in Verbindung mit einem NSAID, z.B. Aspirin, Ibuprofen oder APAP und/oder einem Dekongestionsmittel, z.B. Pseudoephedrin), Dermatitis, besonders allergische und atopische Dermatitis, und Nesselausschlag (Urtikaria) und symptomatische Dermografismen ebenso wie Retinopathie und kleine Gefäßerkrankungen, die mit Diabetes mellitus einhergehen.
  • Die für das Behandeln oder Vorbeugen von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut und der oberen und unteren Atemwegspassagen wirksame Menge Desloratadin wird. In Abhängigkeit vom Alter, Geschlecht, Körpergewicht und der Schwere des allergischen und entzündlichen Zustands des Patienten schwanken. Üblicherweise liegt die zum Behandeln und Vorbeugen solcher allergischer und entzündlicher Zustände wirksame Menge Desloratadin im Bereich von ungefähr 2,5 mg/Tag bis ungefähr 60 mg/Tag, bevorzugt von ungefähr 2,5 mg/Tag bis ungefähr 20 mg/Tag, oder von ungefähr 4,0 mg/Tag bis ungefähr 15 mg/Tag, oder von ungefähr 5,0 mg/Tag bis ungefähr 10 mg/Tag, bevorzugter von ungefähr 5,0 mg/Tag bis ungefähr 10,0 mg/Tag und am bevorzugtesten von ungefähr 5,0 mg/Tag in einer Dosis oder in zwei aufgeteilten Dosen von 2,5 mg/Dosis.
  • Desloratadin ist ein nicht-sedierender, langwirkender Histaminantagonist mit starker, selektiver, peripherer H1-Rezeptorantagonist-Aktivität. Nach oraler Verabreichung wird Loratadin schnell in Descarbethoxyloratadin oder Desloratadin, einem pharmakologisch aktivem Metabolit, umgewandelt.
  • Pharmakologische in vitro- und in vivo-Tierstudien wurden durchgeführt, um verschiedene pharmakodynamische Wirkungen von Desloratadin und Loratadin zu bewerten. Beim Bewerten der Antihistamin-Aktivität in Mäusen (Vergleich des ED50-Wertes) verursachte Desloratadin im Verhältnis keine Veränderungen im Verhalten, in der neurologischen oder in der autonomen Funktion. Das Potential des Desloratadins oder der Loratadins, H1-Rezeptoren im Gehirn zu besetzen, wurde in Meerschweinchen nach i.p.-Verabreichung bewertet, und die Ergebnisse legen für Desloratadin oder Loratadin einen schlechten Zugang zu zentralen Histaminrezeptoren nahe.
  • Zusätzlich zu antihistaminer Aktivität hat Desloratadin in zahlreichen in vitro- und in vivo-Tests eine anti-allergische und anti-entzündliche Aktivitäten gezeigt. Diese in vitro-Tests (hauptsächlich an Zellen menschlichen Ursprungs durchgeführt) haben gezeigt, dass Desloratadin viele Ereignisse in der allergischen Entzündungskaskade inhibieren kann. Diese anti-entzündlichen Wirkungen des Desloratadins sind von der H1-antagonistischen Wirkung des Desloratadin unabhängig und beinhalten:
    • • die Freisetzung der Entzündungsmediatoren Histamin, Truptase, Leukotrien und Prostaglandin D2 aus Mastzellen,
    • • die Freisetzung von entzündlichen Zytokinen einschließlich IL-4, IL-6, IL-8 und IL-13,
    • • die Freisetzung der entzündlichen Chemokine wie beispielsweise RANTES (durch Aktivierung reguliert, in normalen T-Zellen exprimiert und vermutlich ausgeschieden),
    • • Bildung von Superoxidanionen durch polymorphonukleare Neutrophile,
    • • die Expression von Zelladhäsionsmolekülen wie beispielsweise intrazellulären Adhäsionsmolekülen (ICAM-1) und P-Selektin in endothelialen Zellen, und
    • • Migration und Adhäsion von Eosenophilen.
  • In vivo-Studien legen auch nahe, dass eine inhibitorische Wirkung von Desloratadin auch auf allergischen Bronchospasmus und Husten auch erwartet werden kann.
  • Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Desloratadin wurde mit über 3200 Patienten mit saisonaler, allergischer Nasenschleimhautentzündung in vier randomisierten, klinischen Doppelblindversuchen dokumentiert. Die Ergebnisse dieser chemischen Studien zeigten die Wirksamkeit von Desloratadin in der Behandlung von erwachsenen und heranwachsenden Patienten mit saisonaler Nasenschleimhautentzündung.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren nasalen Dekongestionsmittel beinhalten Phenylpropanolamin, Phenylephrin und Pseudoephedrin. Pseudoephedrin ebenso wie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, z.B. solche von HCl oder H2SO4, ist ein sympathomimetischer Wirkstoff, der von den Fachleuten als ein sicherer therapeutischer Wirkstoff gewürdigt wird, der zum Behandeln nasaler Kongestion wirksam ist, und für gewöhnlich oral und begleitet von einem Histamin zur Behandlung von nasaler Kongestion verwendet wird, die mit allergischer Nasenschleimhautentzündung einhergeht. Die Verwendung von Pseudoephedrin als ein nasales Dekongestionsmittel in der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt; die Verwendung von ungefähr 120 mg Pseudoephedrinsulfat in der Schicht mit verzögerter Freisetzung ist noch mehr bevorzugt.
  • Im Verlauf der Entwicklung der erfindungsgemäßen komprimierten, oralen Zweischicht-Dosierungszusammensetzung wurde entdeckt, dass die Auswahl des Polymers für die Schicht mit verlängerter Freisetzung entscheidend war, um den gewünschten verlängerten Freisetzungszeitraum von mindestens 12 Stunden für Pseudoephedrinsulfat zu erreichen. Die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cPs oder 15 000 cPs als Poly mere in dem Matrixkern zum Beispiel bot diesen bevorzugteren verlängerten Freisetzungszeitraum von mindestens 16 Stunden für eine Dosis Pseudoephedrinsulfat nicht. Wir entdeckten, dass nur durch Auswählen von spezifischen Gewichtsverhältnissen dreier spezifischer Polymere zur Inklusion in den Matrixkern das gewünschte Pseudoephedrinfreisetzungsprofil erreicht wurde. Nur durch Verbinden von (1) ungefähr 1 Gewichtsteil, bevorzugt 1,05 Gewichtsteilen Hydroxypropylmethylcellulose 2208 USP, 100 000 cPs mit (2) ungefähr 1 Gewichtsteil, bevorzugt 1,0 Gewichtsteilen mikrokristalliner Cellulose zusammen mit (3) ungefähr 0,15–0,20 Gewichtsteilen, bevorzugt 0,17–0,18 Gewichtsteilen Povidon (pro 1,05 Gewichtsteilen Hydroxypropylmethylcellulose) als einem sekundären Bindemittel wurde das bevorzugtere verlängerte Freisetzungsprofil von mindestens 12 Stunden für Pseudoephedrinsulfat aus der Schicht mit verlängerter Freisetzung erreicht. Die Schicht mit verlängerter Freisetzung enthält auch spezifische Mengen Siliciumdioxid als einem Gleitmittel („glidant") und Magnesiumstearat als einem Schmiermittel („lubricant"). Die Tablettenhärte von 20 ± 4 Strong-Cobb-Einheiten (SCE) wird durch den höheren Gehalt an Gleitmittel (6 mg/Tablette) nicht groß beeinflusst, es wird jedoch bevorzugt, den Gleitmittelgehalt bei 1/9 Gewichtsteilen Gleitmittel auf 1 Gewichtsteil Povidon als sekundärem Bindemittel zu halten.
  • Der Begriff "Gleitmittel" („lubricant"), wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Substanz, die der Dosierungsform zugegeben wird, um es der Dosierungsform, z.B. einer Tablette, zu ermöglichen, nachdem sie gepresst wurde, aus der Form oder dem Stempel freigesetzt zu werden.
  • Geeignete Gleitmittel („lubricants") umfassen Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydrierte pflanzliche Öle und dergleichen. Bevorzugt wird Magnesiumstearat oder Talkum verwendet.
  • Der Begriff „Gleitmittel" ("glidant"), wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Substanz, wie beispielsweise ein anti-Anhaftmittel, welches die Flußeigenschaften in einer Pulvermischung verbessert.
  • Geeignete Gleitmittel ("glidants") umfassen Siliciumdioxid und Talkum. Bevorzugt wird Siliciumdioxid verwendet.
  • Der Begriff "Bindemittel", wie hier verwendet, bezieht sich auf jegliches Material, das zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zugegeben wird, um zu helfen, derartige Zusammensetzungen zusammenzuhalten und das Medikament daraus freizusetzen.
  • Geeignete Bindemittel werden aus denen ausgewählt, die in NF XVIII, Seite 2206 (1995) gefunden werden und beinhalten Povidone, Stärken, Cellulosen, Alginate und Gummis und Hydroxypropylmethylcellulosen mit niedrigem Molekulargewicht, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose 2910.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche, wasserunlösliche, basische Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze", wie hier verwendet, meint die pharmazeutisch verträglichen Carbonate, Phosphate, Silikate und Sulfate von Calcium, Magnesium und Aluminium oder deren Mischungen. Üblicherweise verwendbare, pharmazeutisch verträgliche, basische Salze beinhalten wasserfreies Calciumsulfat, Hydrate des Calciumsulfats, wie beispielsweise Calciumsulfatdihydrat, wasserfreies Magnesiumsulfat, Hydrate des Magnesiumsulfats, zweiwertiges Calciumphosphat, zweiwertiges Calciumsilikat, Magnesiumtrisilikat, Magnesiumphosphat, Aluminiumsilikat und Hydrate des Magnesiumphosphats, Aluminiumphosphat, wobei Calciumphosphat mehr bevorzugt ist. Die Verwendung von zweiwertigem Calciumphosphatdihydrat wird am meisten bevorzugt.
  • Die Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen, wasserunlöslichen, basischen Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzes liegt im Bereich von ungefähr 50–60% der DL unmittelbar freisetzenden Schicht, und das w/w-Verhältnis des pharmazeutisch verträglichen, wasserunlöslichen, basischen Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzes zu DL liegt in dem Bereich von ungefähr 8:1 bis ungefähr 40:1, bevorzugter in dem Bereich von ungefähr 10:1 bis ungefähr 20:1, und am bevorzugtesten in dem Bereich von ungefähr 10:1 bis ungefähr 11:1.
  • In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der eine Desloratadin-schützende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans vorliegt, befindet sich in der Schicht zur unmittelbaren Freisetzung, die Desloratadin enthält, kein wasserunlösliches, basisches Calciumsalz; an dessen Stelle liegen mindestens ein, bevorzugt zwei pharmazeutisch verträgliche Antioxidantien vor, z.B. EDTA-Dinatrium und Zitronensäure, und die Menge der mikrokristallinen Cellulose ist erhöht. Zusätzlich wird, wenn das pharmazeutisch verträgliche Antioxidans anstelle des wasserunlöslichen, basischen Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzes verwendet wird, das Povidon in der Schicht zur verzögerten Freisetzung durch ein anderes Bindemittel ersetzt, bevorzugt eine Hydroxypropylmethylcellulose mit niedrigem Molekulargewicht ("HPMC"), bevorzugt HPMC 2910.
  • Die erfindungsgemäße orale Dosierungszusammensetzung stellt ebenfalls eine Lagerfähigkeit von bis zu 18 Monaten zur Verfügung, solange die Tabletten in Standardverpackung bei zwischen 2°C und 30°C in einer sie umgebenden Umwelt von 60% relativer Feuchte gelagert werden.
  • Bei der Herstellung der Zweischichttablette wird die Schicht zur verzögerten Freisetzung zuerst verdichtet. Die zweite Schicht zur verzögerten Freisetzung wird darauf gegeben und eine Komprimierungskraft, die ausreicht, um eine Zweischichttablette zu bilden, wird im Bereich von 8 bis 12 Kilonewton, bevorzugt ungefähr 9 Kilonewton (kN) angelegt.
  • Die getrocknete Granulierung zur verzögerten Freisetzung wird gemahlen und mit erforderlichen Mengen Siliciumdioxid und Magnesiumstearat gemischt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein pharmazeutisch verträglicher blauer Farbstoff, der EDTA als chelatbildendes Agens enthält, in die Desloratadinschicht zur unmittelbaren Freisetzung eingebracht. Die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen blauen Farbstoffs, z.B. FD&C blauer Farbstoff Nr. 2 Aluminium Lake 5627, wird bevorzugt.
  • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Zubereitung der bevorzugten erfindungsgemäßen oralen Dosierungszusammensetzung. Die Bestandteile und deren spezifische Mengen sind unten aufgelistet.
  • A. Verfahren der Herstellung der Schicht zur unmittelbaren Freisetzung
    • 1. Zubereiten der Stärkepaste durch Dispergieren des Pastenanteils von Maisstärke in gereinigtes Wasser in einem geeigneten Gefäß, das mit einem Rührer ausgestattet ist.
    • 2. Erhitze die Inhalte auf ungefähr 95°C und halte während des Mischens die Temperatur für ungefähr 30 Minuten aufrecht.
    • 3. Nachdem Schritt 2 abgeschlossen ist, gebe zusätzliches auf gereinigtes Wasser hinzu und ermögliche der Stärkepaste, auf ungefähr 50°C abzukühlen.
    • 4. Gebe Desloratadin während des Mischens zu der Stärkepaste. Setze das Mischen während des Granulierungsschrittes fort.
    • 5. Gebe das FD&C Blau Nr. 2 Aluminium Lake, das EDTA als ein chelatbildendes Agens enthält, z.B. Spectra Spray Med Blue, mit der benötigten Menge an zweiwertigem Calciumphosphat durch ein geeignetes Sieb oder eine Mühle.
    • 6. Lade das verbleibende zweiwertige Calciumphosphatdihydrat, das gemahlene Material aus Schritt 5, einen Teil der Maisstärke und einen Teil der mikrokristallinen Cellulose in ein geeignetes Flüssigbett-Verarbeitungsgefäß. Gebe das Verarbeitungsgefäß in den Flüssigbettprozessor.
    • 7. Verflüssige das Pulverbett, bis die Produkttemperatur ungefähr 29°C erreicht.
    • 8. Beginne das Granulieren des Pulvers durch Pumpen der Stärkepaste aus Schritt 4 in das verflüssigte Bett mit einer geeigneten Sprührate und einer Bettemperatur von ungefähr 22°C.
    • 9. Setze die Granulierung bei einer Lufteinlasstemperatur von ungefähr 60°C fort, bis ein Endverlust beim Trocknen (LOD) von 2% oder weniger erreicht ist.
    • 10. Gebe die getrocknete Granulierung durch ein geeignetes Sieb oder eine Mühle.
    • 11. Lade die Granulierung in einen geeigneten Mischer und gebe die benötigten Mengen der verbleibenden Teile der mikrokristallinen Cellulose, Maisstärke und Talkum hinzu. Mische für 5 Minuten.
  • B. Herstellung der Mischung zur verzögerten Freisetzung:
    • 1. Gebe aufgereinigtes Wasser und Alkohol in einen geeigneten Behälter, der mit einem Rührer ausgestattet ist.
    • 2. Löse Povidon in der Wasser/Alkohol-Mischung. Setze das Mischen für ein Minimum von 10 Minuten fort.
    • 3. Mische Hydroxypropylmethylcellulose, Pseudoephedrinsulfat und mikrokristalline Cellulose in einem geeigneten Granulator.
    • 4. Granuliere die Mischung mit der Povidonlösung unter Verwendung zusätzlicher Wasser/Alkohol-Mischung, soweit benötigt, um die geeignete Granulierungskonsistenz zu erhalten.
    • 5. Trockne die feuchte Granulierung bei ungefähr 50°C in einem geeigneten Trockner, bis der Verlust beim Trocknen (LOD) zwischen 1% und 3% beträgt.
    • 6. Gebe die getrocknete Granulierung durch ein geeignetes Sieb oder eine Mühle.
    • 7. Lade die gemahlene Granulierung in einen geeigneten Mischer.
    • 8. Geben das Siliciumdioxid durch ein Maschensieb Nr. 30 in den Mischer.
    • 9. Mische die benötigte Menge von gesiebtem Siliciumdioxid für ungefähr 10 Minuten mit der Granulierung in einem geeigneten Mischer.
    • 10. Gebe das Magnesiumstearat durch ein Maschensieb Nr. 30.
    • 11. Mische die benötigte Menge von gesiebtem Magnesiumstearat für 5 Minuten mit der Mischung aus Schritt 9.
  • C. Komprimierung:
  • Komprimiere die beiden Mischungen zu Spezifikationen als Zweischichttabletten durch Verwenden einer geeigneten Zweischichttablettenpresse unter Verwendung einer Komprimierungskraft von 9 kN. Komprimiere die Schicht zur verzögerten Freisetzung zuerst.
    • • Tablettengewicht: 450 mg ± 5%
    • – Schicht zur verzögerten Freisetzung: 350 ± 5%
    • – Schicht zur unmittelbaren Freisetzung: 100 mg ± 5%
    • • Härte: 20 ± 4 SCU (Strong-Cobb-Einheiten)
  • Die folgende Zweischichttablette wurde unter Verwendung des obigen Verfahrens zubereitet. Desloratadin unmittelbar freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Desloratadin, mikronisiert 2,50
    Maisstärke NF/Ph.Eur. 11,00
    Zweiwertiges Calciumphosphatdihydrat USP/Ph.Eur. 53,00
    mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 30,22
    Talkum USP/Ph.Eur. 3,00
    Farbstoff FD&C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 5627 0,28
    gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Gesamt 100,00
    und Pseudoephedrinsulfat verlängert freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Pseudoephedrinsulfat USP 120,00
    Hydroxypropylmethylcellulose USP/Ph.Eur. 105,00
    mikrokristalline Cellulose 2208, 100 000 cPs NF/Ph.Eur./JP 100,00
    Povidon USP/Ph.Eur./JP 18,00
    Siliciumdioxid NF 5,00
    Magnesiumstearat NF/Ph.Eur.JP (nicht bovin) 2,00
    gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Alkohol USP/3A Alkohol -----
    Gesamt 350,00
    Gesamttablette 450,00
    Härte: 20 ± 4 SCU (Strong-Cobb-Einheiten)
  • Beispiel 2
  • Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde verwendet, EDTA-Dinatrium wurde anstelle des zweiwertigen Calciumsalzes verwendet und die Menge an mikrokristalliner Cellulose in der DL-Schicht wurde erhöht. EDTA-Dinatrium wurde in der Schicht zur verzögerten Freisetzung verwendet und Hydroxypropylmethylcellulose 2910 wurde anstelle von Povidon verwendet. Desloratadin unmittelbar freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Desloratadin, mikronisiert 2,50
    Maisstärke NF/Ph.Eur. 8,00
    mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur. 71,35
    EDTA-Dinatrium 5,00
    Talkum USP/Ph.Eur. 3,00
    Farbstoff FD&C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 5627 0,15
    gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Gesamt 100,00
    und Pseudoephedrinsulfat verlängert freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Pseudoephedrinsulfat USP 120,00
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208, USP/Ph.Eur. 105,00
    mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 103,50
    EDTA-Dinatrium 3,50
    Hydroxypropylmethylcellulose 2910 USP/Ph.Eur./JP 10,50
    Siliciumdioxid NF 5,00
    Magnesiumstearat NF/Ph.Eur.JP (nicht bovin) 2,50
    gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Alkohol USP/3A Alkohol -----
    Gesamt 350,00
    Gesamttablette 450,00
    Härte: 20 ± 4 SCU (Strong-Cobb-Einheiten)
  • Beispiel 3
  • Das Verfahren aus Beispiel 2 wurde verwendet, jedoch wurden 1 mg Zitronensäure der DL-Schicht zugegeben und die Menge an mikrokristalliner Cellulose wurde um 1 mg verringert. Desloratadin unmittelbar freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Desloratadin, mikronisiert 2,50
    Maisstärke NF/Ph.Eur. 18,00
    EDTA-Dinatrium 5,00
    Zitronensäure 1,00
    mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 70,35
    Talkum USP/Ph.Eur. 3,00
    Farbstoff FD&C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 5627 0,15
    gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Gesamt 100,00
    und Pseudoephedrinsulfat verlängert freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Pseudoephedrinsulfat USP 120,00
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208, 100 000 cPs USP/Ph.Eur. 105,00
    mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 103,50
    EDTA-Dinatrium 3,50
    Hydroxypropylmethylcellulose 2910 10,50
    Siliciumdioxid NF 5,00
    Magnesiumstearat NF/Ph.Eur.JP (nicht bovin) 2,50
    gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Alkohol USP//3A Alkohol -----
    Gesamt 350,00
    Gesamttablette 450,00
    Härte: 20 ± 4 SCU (Strong-Cobb-Einheiten)
  • Beispiel 4
  • Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde verwendet. Die Zweischichttablette aus Beispiel 1 wurde durch Einschließen von 5,0 mg Desloratadin in die Schicht zur unmittelbaren Freisetzung (eine 24 Stundendosis) mit den entsprechenden Änderungen bei den Mengen der anderen Bestandteile und Verwenden der 12 Stundendosis Pseudoephedrin in der Schicht zur verzögerten Freisetzung aus Beispiel 1 modifiziert.
    Härte: 20 ± 4 SCU (Strong-Cobb-Einheiten) Desloratadin unmittelbar freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Desloratadin, mikronisiert 5,00
    Maisstärke NF/Ph.Eur. 11,00
    Zweiwertiges Calciumphosphatdihydrat USP/Ph.Eur. 53,00
    mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 27,72
    Talkum USP/Ph.Eur. 3,00
    Farbstoff FD&C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 5627 0,28
    gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Gesamt 100,00
    und Pseudoephedrinsulfat verlängert freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Pseudoephedrinsulfat USP 120,00
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208, 1000,00 USP/Ph.Eur. 105,00
    mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 100,00
    Povidon USP/Ph.Eur./JP 18,00
    Siliciumdioxid NF 5,00
    Magnesiumstearat NF/Ph.Eur.JP (nicht bovin) 2,00
    gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Alkohol USP/3A Alkohol -----
    Gesamt 350,00
    Gesamttablette 450,00
  • Beispiel 5
  • Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde verwendet und die Zweischichttablette aus Beispiel 4 durch Ersetzen des zweiwertigen Calciumphosphatdihydrats in der Schicht zur unmittelbaren Freisetzung mit 10 mg EDTA-Dinatrium und Erhöhen der Menge mikrokristalliner Cellulose um 2,7 mg modifiziert. Härte: 20 ± 4 SCU (Strong-Cobb-Einheiten) Desloratadin unmittelbar freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Desloratadin, mikronisiert 5,00
    Maisstärke NF/Ph.Eur. 36,00
    Mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 142,70
    EDTA-Dinatrium 10,00
    Talkum USP/Ph.Eur. 6,00
    Farbstoff FD&C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 5627 0,30
    Gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Gesamt 200,00
    und Pseudoephedrinsulfat verlängert freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Pseudoephedrinsulfat USP 120,00
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208, 1000,00 USP/Ph.Eur. 105,00
    Mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 103,50
    Hydroxypropylmethylcellulose 2910 10,50
    EDTA-Dinatrium 3,50
    Siliciumdioxid NF 5,00
    Magnesiumstearat NF/Ph.Eur.JP (nicht bovin) 2,50
    Gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Alkohol USP/3A Alkohol -----
    Gesamt 350,00
    Gesamttablette 550,00
  • Beispiel 6
  • Die Zweischichttablette aus Beispiel 5 wurde durch Zugeben von 2,0 mg Zitronensäure in die Schicht zur unmittelbaren Freisetzung und Verringern der Menge mikrokristalliner Cellulose um 2,7 mg und Verwenden der Pseudoephedrin verlängert freisetzenden Schicht aus Beispiel 1 modifiziert. Härte: 20 ± 4 SCU (Strong-Cobb-Einheiten) Desloratadin unmittelbar freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Desloratadin, mikronisiert 5,00
    Maisstärke NF/Ph.Eur. 36,00
    mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 140,70
    EDTA-Dinatrium 10,00
    Zitronensäure 2,00
    Talkum USP/Ph.Eur. 6,00
    Farbstoff FD&C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 5627 0,30
    gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Gesamt 200,00
    und Pseudoephedrinsulfat verlängert freisetzende Schicht
    Bestandteil mg/Zusammensetzung
    Pseudoephedrinsulfat USP 120,00
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208, 1000,00 cPs USP/Ph.Eur. 105,00
    mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 103,50
    Hydroxypropylmethylcellulose 2910 10,50
    EDTA-Dinatrium 3,5
    Siliciumdioxid NF 5,00
    Magnesiumstearat NF/Ph.Eur.JP (nicht bovin) 2,50
    gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. -----
    Alkohol USP/3A Alkohol -----
    Gesamt 350,00
    Tablettengesamtgewicht 550,00
  • Die in vitro-Auflösungsprofile der Tabletten aus den Beispielen 1–6 wurden in einer gerührten 0,1 N HCl-Lösung bei 37°C (1. Stunde) und danach in einem gerührten Phosphatpuffer mit einem pH von 7,5 bei 37 C gemessen. Die 80% des Desloratadins in der Schicht zur unmittelbaren Freisetzung wurden innerhalb der ersten 30 Minuten gelöst und die gesamte Dosis Pseudoephedrinsulfat in der Schicht zur verzögerten Freisetzung wurde durch Erosion und Auflösungsmechanismen über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden (mit 30–45% in 1 h, 50–65% in 2 h und ≥ 80% in 6 h) langsam freigesetzt.
  • Ähnliche Ergebnisse dürften erwartet werden, wenn eine Dekongestion bewirkende Menge eines anderen pharmazeutisch verträglichen Pseudoephedrinsalzes, z.B. Pseudoephedrinhydrochlorid, anstelle des Pseudoephedrinsulfats verwendet wurde.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von allergischen und/oder entzündlichen Zuständen der Haut (z.B. Urtikaria) und der oberen und unteren Atemwegspassagen verwendbar, einschließlich der nasalen und nichtnasalen Symptome saisonaler allergischer Nasenschleimhautentzündung, einschließlich nasaler Kongestion, in einem Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt. Die genaue Dosierung und Dosierungsschemata können durch den behandelnden Klinikarzt angesichts der hier enthaltenen Lehren in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, z.B. des Patientenalters, Geschlechts und der Schwere der allergischen und/oder entzündlichen Bedingung, die behandelt wird, abgewandelt werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung und Dosierungsschemata für einen bestimmten Patienten liegt im Können des behandelnden Klinikarztes.
  • Während wir hier oben eine Anzahl von bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung durch Beispiele dargestellt haben, ist es offensichtlich, dass der Umfang der Erfindung durch den Umfang der angehängten Ansprüche zu definieren ist.

Claims (21)

  1. Orale Zweischicht-Dosierungszusammensetzung mit verlängerter Freisetzung, die (1) eine erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung, die eine wirksame Menge Desloratadin und entweder (a) 50 bis 60 Gew.-% eines pharmazeutisch verträglichen, wasserunlöslichen alkalischen Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzes, wobei die Verwendung eines sauren Hilfsstoffs vermieden wird, oder (b) 0,1 bis 10 Gew.-% mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans umfasst, und (2) eine zweite Schicht zur verlängerten Freisetzung umfasst, die eine wirksame Menge Pseudoephedrin oder eines Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und wahlweise 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans umfasst.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die (1) eine erste Schicht, die eine wirksame Menge Desloratadin und zwei pharmazeutisch verträgliche Antioxidantien umfasst, und (2) eine zweite Schicht umfasst, die eine wirksame Menge Pseudoephedrin oder eines Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfasst.
  3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die (1) eine erste Schicht, die eine wirksame Menge Desloratadin und mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidans umfasst, und (2) eine zweite Schicht umfasst, die eine wirk same Menge Pseudoephedrin oder eines Salzes davon oder einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidans umfasst.
  4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die (1) eine erste Schicht, die eine wirksame Menge Desloratadin und ein pharmazeutisch verträgliches, wasserunlösliches alkalisches Calcium-, Magnesium-, oder Aluminiumsalz umfasst, und (2) eine zweite Schicht umfasst, die eine wirksame Menge Pseudoephedrin oder eines Salzes davon umfasst.
  5. Orale Zweischicht-Dosierungszusammensetzung mit verlängerter Freisetzung, die (a) eine erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung, die eine wirksame Menge Desloratadin und mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs umfasst, und (b) eine zweite Schicht zur verlängerten Freisetzung umfasst, die eine wirksame Menge eines nasalen Dekongestionsmittels und eines pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs umfasst, wobei die Gesamtmenge der Desloratadin-Abbauprodukte kleiner 2% ist, wenn die Zusammensetzung für ungefähr 18 Monate bei 25°C und ungefähr 60% relativer Feuchte gelagert wird.
  6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, bei der das nasale Dekongestionsmittel Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  7. Zusammensetzung gemäß eines der vorangehenden Ansprüche, bei der die erste Schicht eine Schicht zur unmittelbaren Freisetzung ist, und bei der die zweite Schicht eine Schicht zur verlängerten Freisetzung ist, die ein pharma zeutisch verträgliches Mittel zur verlängerten Freisetzung enthält.
  8. Zusammensetzung gemäß eines der vorangehenden Ansprüche, bei der sich mindestens 80% des Desloratadins in einer 0,1 N HCl-Lösung bei 37°C in ungefähr 45 Minuten lösen.
  9. Zusammensetzung gemäß eines der vorangehenden Ansprüche, bei der die Menge des N-Formyldesloratadins nach Lagerung für ungefähr 18 Monate bei 25°C und 60% relativer Feuchte kleiner 0,5% ist.
  10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 3, bei der 1% bis 8% eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans in der ersten Schicht zur unmittelbaren Freisetzung vorliegen, und 0,1% bis 3% eines pharmazeutisch verträglichen Antioxidans in der zweiten Schicht zur verlängerten Freisetzung vorliegen.
  11. Zusammensetzung gemäß eines der vorangehenden Ansprüche, bei der die Menge des Desloratadins in der ersten Schicht ungefähr 2,5 mg beträgt.
  12. Zusammensetzung gemäß eines der vorangehenden Ansprüche, bei der die Menge des Desloratadins in der ersten Schicht ungefähr 5 mg beträgt.
  13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 3, bei der zwei pharmazeutisch verträglichen Antioxidantien in der Desloratadinschicht vorliegen.
  14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 4, bei der die erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung Bestandteil mg/Zusammensetzung Desloratadin, mikronisiert 2,50 Maisstärke 11,00 zweiwertiges Calciumphosphatdihydrat 53,00 mikrokristalline Cellulose 30,22 Talkum 3,00 Farbstoff FD + C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 0,28 Gesamt 100,00
    umfasst, und bei der die zweite Schicht zur verlängerten Freisetzung Bestandteil mg/Zusammensetzung Pseudoephedrinsulfat 120,00 Hydroxypropylmethylcellulose 105,00 mikrokristalline Cellulose 100,00 Povidon 18,00 Silikondioxid 5,00 Magnesiumstearat 2,00 Gesamt 350,00
    umfasst.
  15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 3, bei der die erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung Bestandteil mg/Zusammensetzung Desloratadin, mikronisiert 2,50 Maisstärke 18,00 mikrokristalline Cellulose 70,35–71,35 Dinatrium-Edetat 5,00 Zitronensäure 0–1,00 Talkum 3,00 Farbstoff FD + C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 0,28 Gesamt 100,00
    umfasst, und bei der die zweite Schicht zur verlängerten Freisetzung Bestandteil mg/Zusammensetzung Pseudoephedrinsulfat 120,00 Hydroxypropylmethylcellulose 2208 105,00 mikrokristalline Cellulose 103,50 Dinatrium-Edetat 3,50 Hydroxypropylmethylcellulose 2910 10,50 Silikondioxid 5,00 Magnesiumstearat 2,00 Gesamt 350,00
    umfasst.
  16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die (1) eine erste Schicht, die 2,5 oder 5,0 mg Desloratadin und ein pharmazeutisch verträgliches, wasserunlösliches basisches Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalz umfasst, und (2) eine zweite Schicht umfasst, die 120 mg Pseudoephedrin oder ei nes Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfasst.
  17. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, die (1) eine erste Schicht, die 2,5 mg oder 5,0 mg Desloratadin und mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidans umfasst, und (2) eine zweite Schicht umfasst, die 120 mg Pseudoephedrin oder eines Salzes davon, einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidans umfasst.
  18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 16 oder Anspruch 17, bei der die Menge Desloratadin in der ersten Schicht ungefähr 2,5 mg beträgt.
  19. Zusammensetzung gemäß Anspruch 16 oder Anspruch 17, bei der die Menge Desloratadin in der ersten Schicht ungefähr 5,0 mg beträgt.
  20. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 4, bei der die erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung Desloratadin unmittelbar freisetzende Schicht: Bestandteil mg/Zusammensetzung Desloratadin, mikronisiert 5,00 Maisstärke NF/Ph.Eur. 11,00 zweiwertiges Calciumphosphatdihydrat USP/Ph.Eur. 53,00 mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 27,72 Talkum USP/Ph.Eur. 3,00 Farbstoff FD + C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 5627 0,28 gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. ----- Gesamt 100,00
    umfasst und bei der die zweite Schicht zur verlängerten Freisetzung Pseudoephedrinsulfat verlängert freisetzende Schicht: Bestandteil mg/Zusammensetzung Pseudoephedrinsulfat USP 120,00 Hydroxypropylmethylcellulose 2208, 1000,00 cps USP/Ph.Eur. 105,00 mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 100,00 Povidon USP/Ph.Eur./JP 18,00 Silikondioxid NF 5,00 Magnesiumstearat NF/Ph.Eur.JP (nicht-Bovin) 2,00 gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. ----- Alkohol USP/3A Alkohol ----- Gesamt 350,0 Gesamttablette 450,0
    umfasst.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, bei der die erste Schicht zur unmittelbaren Freisetzung Desloratadin unmittelbar freisetzende Schicht: Bestandteil mg/Zusammensetzung Desloratadin, mikronisiert 5,00 Maisstärke NF/Ph.Eur. 36,00 mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur.JP 140,70–142,70 Dinatrium-Edetat 10,00 Zitronensäure 0–2,00 Talkum USP/Ph.Eur. 6,00 Farbstoff FD + C Blau Nr. 2 Aluminium Lake 5627 0,30 gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. ----- Gesamt 200,00
    umfasst, und bei der die zweite Schicht zur verlängerten Freisetzung Pseudoephedrinsulfat verlängert freisetzende Schicht Bestandteil mg/Zusammensetzung Pseudoephedrinsulfat USP 120,00 Hydroxypropylmethylcellulose 2208, 1000,00 cps USP/Ph.Eur. 105,00 mikrokristalline Cellulose NF/Ph.Eur./JP 103,50 Hydroxypropylmethylcellulose 2910 10,50 Dinatrium-Edetat 3,50 Silikondioxid NF 5,00 Magnesiumstearat NF/Ph.Eur.JP (nicht-Bovin) 2,50 gereinigtes Wasser USP/Ph.Eur. ----- Alkohol USP/3A Alkohol ----- Gesamt 350,00 Tablettengesamtgewicht 550,00
    umfasst.
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