PL209401B1 - Sprasowane dwuwarstwowe stałe kompozycje o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego - Google Patents

Sprasowane dwuwarstwowe stałe kompozycje o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego

Info

Publication number
PL209401B1
PL209401B1 PL344714A PL34471400A PL209401B1 PL 209401 B1 PL209401 B1 PL 209401B1 PL 344714 A PL344714 A PL 344714A PL 34471400 A PL34471400 A PL 34471400A PL 209401 B1 PL209401 B1 PL 209401B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
desloratadine
pharmaceutically acceptable
layer
eur
composition
Prior art date
Application number
PL344714A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344714A1 (en
Inventor
Wing-Kee Philip Cho
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22629073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL209401(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL344714A1 publication Critical patent/PL344714A1/xx
Publication of PL209401B1 publication Critical patent/PL209401B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sprasowanych dwuwarstwowych stałych kompozycji o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego zawierających lek zmniejszający przekrwienie błony śluzowej nosa, na przykład pseudoefedrynę, w jednej warstwie i niesedatywny lek antyhistaminowy, desloratadynę, w drugiej warstwie. Kompozycje wedł ug wynalazku do podawania doustnego są uż yteczne w leczeniu pacjentów, u których występują symptomy związane ze stanami alergicznymi i/lub zapalnymi, takimi jak zwykłe przeziębienie, jak również symptomy 3 związane ze stanami alergicznymi i/lub zapalnymi skóry oraz dróg oddechowych, takimi jak zapalenie skóry, alergiczny nieżyt nosa, sezonowy alergiczny nieżyt nosa, nieżyt i zatkanie nosa oraz choroby górnych dróg oddechowych.
Desloratadyna, zwana również dezkarboetoksyloratadyną, jest ujawniona w patencie US-4659716 jako niesedatywna antyhistamina użyteczna jako środek antyalergiczny. W patencie US-5595997 ujawniono sposoby i kompozycje do leczenia symptomów alergicznego sezonowego nieżytu nosa przy użyciu desloratadyny.
W patentach US-4990535 i US-5100675 ujawniono powlekaną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu do podawania dwukrotnie w ciągu dnia, przy czym powłoczka tabletki zawiera dezkarboetoksyloratadynę i hydrofilowy polimer oraz glikol polietylenowy, a rdzeń tabletki zawiera acetaminofen, pseudoefedrynę lub jej sól, spęczniający hydrofilowy polimer i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
W patencie US-5314697 ujawniono tabletkę o przedłu ż onym uwalnianiu obejmują c ą rdzeń matrycowy zawierający siarczan pseudoefedryny i powłoczkę zawierającą loratadynę.
Z publikacji EP 0396404 B1 znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca loratadynę w kombinacji z NSAID - ibuprofenem i pseudoefedryną oraz farmaceutycznie dopuszczalnymi nietoksycznymi nośnikami i substancjami pomocniczymi. W opisie tym nie ujawniono stabilnej kompozycji z desloratadyną .
Publikacja WO 98/34614 (PL 192072) dotyczy rozwiązania problemu degradacji desloratydyny w obecnoś ci laktozy. Problem ten rozwią zano w dwojaki sposób - przez eliminację tej reaktywnej, niekompatybilnej z desloratadyną substancji pomocniczej i dostarczenie stabilnych kompozycji desloratadyny bez laktozy, albo przez eliminację wody, tj. dostarczenie kompozycji, które zawierają laktozę, ale są bezwodne.
Żadna z publikacji znanych ze stanu techniki nie ujawnia niepowlekanej otoczką doustnej kompozycji według niniejszego wynalazku do podawania dwukrotnie w ciągu dnia.
Pożądane byłoby pomyślne opracowanie formulacji produktu zawierającego desloratadynę-pseudoefedrynę do dwukrotnego podawania w ciągu dnia, ale wymagałoby to (1) osiągnięcia profilu szybkości uwalniania składnika - pseudoefedryny w przedłużonym czasie około dwunastu godzin, przy utrzymywaniu bezpieczeństwa i skuteczności desloratadyny, oraz (2) minimalizacji tworzenia zanieczyszczeń powstających w wyniku oddziaływań pomiędzy desloratadyną a substancjami pomocniczymi w warstwie pseudoefedryny, które nie są kompatybilne z desloratadyną.
Dla zwiększenia zdyscyplinowania chorego pożądane byłoby otrzymanie stabilnego produktu o przedł u ż onym uwalnianiu, zawierającego desloratadynę -pseudoefedrynę , zasadniczo wolnego od zanieczyszczeń desloratadyny i dodatkowych postaci polimorficznych, który byłby skuteczny i bezpieczny przy użyciu dwukrotnie lub jednokrotnie w ciągu dnia, w leczeniu podstawowym, prowadzeniu chorego i/lub łagodzeniu symptomów związanych ze zwykłym przeziębieniem, jak też stanami alergicznymi i/lub zapalnymi skóry lub górnych i dolnych dróg oddechowych, takimi jak sezonowe alergiczne zapalenia błony śluzowej nosa i wrażenie zatkania nosa.
Stwierdziliśmy, że desloratadyna odbarwia się i ulega degradacji w obecności substancji pomocniczych ujawnionych w stanie techniki. Stwierdziliśmy, że problemy te można zasadniczo rozwiązać w dwojaki sposób, a mianowicie, gdy: (a) unika się stosowania kwaśnych substancji pomocniczych w warstwie desloratadyny i desloratadyną jest połączona z farmaceutycznie dopuszczalnym medium nośnikowym zawierającym chroniącą desloratadynę ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej albo (b) w co najmniej jednej warstwie zawarta jest chroniąca desloratadynę ilość farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza, a korzystnie, co najmniej jeden z tych przeciwutleniaczy jest zawarty w każdej warstwie dwuwarstwowej tabletki.
Niniejszy wynalazek dostarcza sprasowanej dwuwarstwowej stałej kompozycji o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego obejmującej (1) pierwszą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającą antyalergicznie skuteczną ilość desloratadyny i chroniącą desloratadynę ilość farmaPL 209 401 B1 ceutycznie dopuszczalnej nierozpuszczalnej w wodzie zasadowej soli wapnia, magnezu lub glinu albo chroniącą desloratadynę ilość co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza, oraz (2) drugą warstwę o przedłużonym uwalnianiu, zawierającą skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej soli i farmaceutycznie dopuszczalny czynnik przedłużający uwalnianie i ewentualnie chroniącą desloratadynę ilość farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza.
A zatem, zgodnie z powyższym, sprasowana dwuwarstwowa stała kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego według wynalazku, charakteryzuje się tym, że obejmuje (1) pierwszą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu zawierającą antyalergicznie skuteczną ilość desloratadyny oraz:
(a) 50% do 60% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej nierozpuszczalnej w wodzie zasadowej soli wapnia, magnezu lub glinu, której użycie eliminuje stosowanie kwasowej substancji pomocniczej, albo (b) 0,1% do 10% wagowych co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza, oraz (2) drugą warstwę o przedłużonym uwalnianiu, zawierającą skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej soli i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą oraz ewentualnie 0,1% do 10% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza.
W korzystnym wykonaniu, sprasowana dwuwarstwowa stał a kompozycja farmaceutyczna według wynalazku obejmuje (1) pierwszą warstwę zawierającą antyalergicznie skuteczną ilość desloratadyny i dwa farmaceutycznie dopuszczalne przeciwutleniacze oraz (2) drugą warstwę zawierającą skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej soli i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
W innym korzystnym wykonaniu, kompozycja wedł ug wynalazku obejmuje (1) pierwszą warstwę zawierającą antyalergicznie skuteczną ilość desloratadyny i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz oraz (2) drugą warstwę zawierającą skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej soli, farmaceutycznie dopuszczalną substancję dopuszczalny przeciwutleniacz.
Bardziej konkretnie, (1) pierwsza warstwa korzystnie zawiera 2,5 lub 5,0 mg desloratadyny oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz a (2) druga warstwa korzystnie zawiera 120 mg pseudoefedryny lub jej soli, farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą oraz farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz.
W jeszcze innym wykonaniu wynalazku, kompozycja według wynalazku obejmuje (1) pierwszą warstwę zawierającą antyalergicznie skuteczną ilość desloratadyny i farmaceutycznie dopuszczalną nierozpuszczalną w wodzie zasadową sól wapnia, magnezu lub glinu oraz (2) drugą warstwę zawierająca skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej soli.
Bardziej konkretnie, (1) pierwsza warstwa korzystnie zawiera 2,5 lub 5,0 mg desloratadyny oraz farmaceutycznie dopuszczalną nierozpuszczalną w wodzie zasadową sól wapnia, magnezu lub glinu a (2) druga warstwa korzystnie zawiera 120 mg pseudoefedryny lub jej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
W korzystnym wykonaniu wynalazku, pierwszą warstwę kompozycji stanowi warstwa o natychmiastowym uwalnianiu, a drugą warstwę kompozycji stanowi warstwa o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny czynnik przedłużający uwalnianie.
Korzystnie, powyższa sprasowana dwuwarstwowa stała kompozycja według wynalazku uwalnia co najmniej 80% desloratadyny w roztworze 0,1 N HCl w temperaturze 37°C w ciągu 45 minut .
Ilość N-formylodesloratadyny w powyższej kompozycji, gdy jest przechowywana przez 18 miesięcy w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 60%, wynosi mniej niż 0,5%.
Korzystnie, w sprasowanej dwuwarstwowej stałej kompozycji według wynalazku, w warstwie zawierającej desloratadynę, obecne są dwa farmaceutycznie dopuszczalne przeciwutleniacze.
W wykonaniu, w którym farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz jest obecny w obydwu warstwach, korzystna ilość przeciwutleniacza w pierwszej warstwie o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 1% do 8%, natomiast korzystna ilość przeciwutleniacza w drugiej warstwie o przedłużonym uwalnianiu wynosi 0,1% do 3%.
W korzystnym wykonaniu, w sprasowanej dwuwarstwowej stałej kompozycji według wynalazku ilość desloratadyny w pierwszej warstwie wynosi 2,5 mg.
W innym korzystnym wykonaniu, w sprasowanej dwuwarstwowej stał ej kompozycji wedł ug wynalazku ilość desloratadyny w pierwszej warstwie wynosi 5 mg.
PL 209 401 B1
W korzystnym wykonaniu wynalazek dostarcza sprasowanej dwuwarstwowej stał ej kompozycji, w której pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratadyny obejmuje:
Składnik mg/kompozycja
Desloratadyna, mikronizowana 2,5
Skrobia kukurydziana 18,0
Mikrokrystaliczna celuloza 70,35-71,35
Sól disodowa EDTA 5,0
Kwas cytrynowy 0-1,0
Talk 3,0
Barwnik FD+C Blue nr 2 lak glinowy _0,28
Ogółem 100,00 a druga warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny obejmuje:
Składnik mg/kompozycja
Siarczan pseudoefedryny 120,0
Hydroksypropylometyloceluloza 2208 105,0
Mikrokrystaliczna celuloza 103,5
Sól disodowa EDTA 3,5
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 10,5
Ditlenek krzemu 5,0
Stearynian magnezu 2,0
Ogółem 350,0
Całkowita masa tabletki 450,00
W innym korzystnym wykonaniu, wynalazek dostarcza sprasowanej dwuwarstwowej stałej kompozycji, w której: pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratadyny obejmuje:
Składnik
Desloratadyna, mikronizowana Skrobia kukurydziana NF/Ph.Eur Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP Sól disodowa EDTA Kwas cytrynowy
Talk USP/Ph.Eur.
Barwnik FD+C Blue nr 2 lak glinowy 5627 Woda oczyszczona USP/Ph.Eur.
Ogółem mg/kompozycja
5,0
36,0
140,7-142,7
10,0
0-2,0
6,0
0,30
200,0 a druga warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny obejmuje:
Składnik mg/kompozycja
Siarczan pseudoefedryny USP 120,0
Hydroksypropylometyloceluloza 2208,
100 000 cps USP/Ph.Eur. 105,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/PH.Eur./JP 103,5
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 10,5
Sól disodowa EDTA 3,5
Ditlenek krzemu NF 5,0
Stearynian magnezu NF/Ph.Eur./JP (nie bydlęcy) 2,5
Woda oczyszczona USP/Ph.Eur --Alkohol USP/3A Alcohol --Ogółem 350,00
Całkowita masa tabletki 550,00
W kolejnym korzystnym wykonaniu, wynalazek dostarcza sprasowanej dwuwarstwowej stałej kompozycji, w której pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratadyny obejmuje:
PL 209 401 B1
Składnik mg/kompozycja
Desloratadyna, mikronizowana 2,5
Skrobia kukurydziana 11,0
Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia 53,0
Mikrokrystaliczna celuloza 30,22
Talk 3,0
Barwnik FD+C Blue nr 2 lak glinowy 0,28
Ogółem 100,00
a druga warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny obejmuje:
Składnik mg/kompozycja
Siarczan pseudoefedryny 120,0
Hydroksypropylometyloceluloza 105,0
Mikrokrystaliczna celuloza 100,0
Powidon 18,0
Ditlenek krzemu 5,0
Stearynian magnezu 2,0
Ogółem 350,00
Całkowita masa tabletki 450,00
W jeszcze innym korzystnym wykonaniu, wynalazek dostarcza sprasowanej dwuwarstwowej
stałej kompozycji, w której pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratadyny obejmuje:
Składnik mg/kompozycja
Desloratadyna, mikronizowana 5,0
Skrobia kukurydziana NF/Ph.Eur 11,0
Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia,
USP/Ph. Eur. 53,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 27,72
Talk USP/Ph. Eur. 3,0
Barwnik FD+C Blue nr 2 lak glinowy 5627 0,28
Woda oczyszczona USP/Ph.Eur. ---
Ogółem 100,00
a druga warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny obejmuje:
Składnik mg/kompozycja
Siarczan pseudoefedryny USP 120,0
Hydroksypropylometyloceluloza 2208,
100 000 cps USP/Ph.Eur. 105,0
Mikrokrystaliczna celuloza,
NF/Ph.Eur./JP 100,0
Powidon USP/Ph.Eur./JP 18,0
Ditlenek krzemu NF 5,0
Stearynian magnezu NF/Ph.Eur./JP
(niebydlęcy) 2,0
Woda oczyszczona USP/Ph.Eur. ---
Alkohol USP/Alcohol 3A ---
Ogółem 350,00
Całkowita masa tabletki 450,00
Zakresem wynalazku objęta jest również sprasowana dwuwarstwowa stała kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego, która obejmuje:
(a) pierwszą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu zawierającą antyalergicznie skuteczną ilość desloratadyny i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą oraz (b) drugą warstwę o przedłużonym uwalnianiu zawierającą skuteczną ilość leku zmniejszającego przekrwienie błony śluzowej nosa i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą,
PL 209 401 B1 przy czym, gdy kompozycja jest przechowywana w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 60% przez około 18 miesięcy, całkowita ilość produktów degradacji desloratadyny, takich jak N-formylodesloratadyna, wynosi mniej niż 2% wagowych.
Korzystnie, powyżej określona kompozycja według wynalazku zawiera, jako lek zmniejszający przekrwienie błony śluzowej nosa, pseudoefedrynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie, w powyższej kompozycji według wynalazku pierwszą warstwę stanowi warstwa o natychmiastowym uwalnianiu a drug ą warstwę stanowi warstwa o przedł u ż onym uwalnianiu zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny czynnik przedłużający uwalnianie.
Korzystnie, powyższa kompozycja według wynalazku uwalnia, w roztworze 0,1 N HCl w temperaturze 37°C w ciągu 45 minut, co najmniej 80% desloratadyny, natomiast ilość N-formylodesloratadyny w kompozycji, gdy jest ona przechowywana przez 18 miesięcy w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 60%, wynosi mniej niż 0,5%.
A zatem, w jednym z korzystnych wykonań , niniejszy wynalazek dostarcza sprasowanej dwuwarstwowej stałej kompozycji obejmującej (1) pierwszą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu zawierającą antyalergicznie skuteczną ilość desloratadyny i chroniącą desloratadynę ilość co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza oraz (2) drugą warstwę o przedłużonym uwalnianiu zawierającą skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej soli, farmaceutycznie dopuszczalny czynnik przedłużający uwalnianie i chroniącą desloratadynę ilość farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza. Wyżej opisana korzystna sprasowana dwuwarstwowa kompozycja według wynalazku zawiera mniej niż 2,0% wagowych produktów degradacji desloratadyny, takich jak N-formylodesloratadyna (wzór I), gdy jest przechowywana w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 60% w przedłużonym okresie 18 miesięcy.
W innym korzystnym wykonaniu niniejszy wynalazek dostarcza sprasowanej dwuwarstwowej stałej kompozycji do podawania doustnego obejmującej (a) pierwszą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu zawierającą antyalergicznie skuteczną ilość desloratadyny i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą oraz (b) drugą warstwę o przedłużonym uwalnianiu zawierającą skuteczną ilość leku zmniejszającego przekrwienie błony śluzowej nosa i farmaceutycznie dopuszczalny czynnik przedłużający uwalnianie. W korzystnym wykonaniu, powyższa kompozycja, gdy jest przechowywana przez 18 miesięcy, zawiera mniej niż 2,0% wagowych produktów degradacji desloratadyny, takich jak N-formylodesloratadyna, przy czym kompozycja uwalnia co najmniej 80% wagowych desloratadyny w 0,1 N roztworze HCl w temperaturze 37°C w ciągu 45 minut.
W jednym z korzystnych wykonań , w okreś lonej powyż ej kompozycji według wynalazku ilość desloratadyny w pierwszej warstwie wynosi 2,5 mg.
W innym korzystnym wykonaniu, w okreś lonej powyż ej kompozycji wedł ug wynalazku ilość desloratadyny w pierwszej warstwie wynosi 5 mg.
W bardziej konkretnym korzystnym wykonaniu, niniejszy wynalazek dostarcza sprasowanej dwuwarstwowej stałej kompozycji zawierającej (1) pierwszą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu zawierającą 5 mg desloratadyny i chroniącą desloratadynę ilość farmaceutycznie dopuszczalnej nierozpuszczalnej w wodzie zasadowej soli wapnia, magnezu lub glinu oraz (2) drugą warstwę zawierającą 120 mg siarczanu pseudoefedryny i farmaceutycznie dopuszczalny czynnik przedłużający uwalnianie. Ta korzystna kompozycja dostarcza 24-godzinną dawkę desloratydyny i 12-godzinną dawkę siarczanu pseudoefedryny.
Przez zastosowanie sprasowanej dwuwarstwowej stałej kompozycji według niniejszego wynalazku do podawania doustnego można leczyć i/lub zapobiegać stanom alergicznym i zapalnym górnych i dolnych dróg oddechowych oraz skóry, podając potrzebującemu tego pacjentowi skuteczną ilość kompozycji według niniejszego wynalazku.
Podczas prowadzenia badań nad kompozycją według niniejszego wynalazku, stwierdzono, że desloratadyna jest niestabilna i odbarwia się podczas przechowywania w połączeniu z różnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak ujawnione w patencie US-5314697 jako część rdzenia matrycowego zawierającego siarczan pseudoefedryny. Substancje pomocnicze powodujące odbarwienie i niestabilność desloratadyny obejmują kwaś ne substancje pomocnicze mają ce w wodzie pH poniż ej 7, takie jak organiczne kwasy, takie jak kwas stearynowy, powidon, krospowidon jak również kwas hydroksykarboksylowy, kwas askorbinowy i substancje zawierające karbonyl, takie jak laktoza i etyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Substancje wiążące, takie jak powidon i polimery, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, są użyteczne jako polimerowa matryca o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny z wewnętrznego polimerowego rdzenia matrycowego.
PL 209 401 B1
Stwierdziliśmy również, że jony metali katalizowały, uczestniczyły w tworzeniu produktów degradacji desloratadyny.
Określiliśmy dwa roztwory hamujące i/lub zapobiegające tworzeniu produktów degradacji desloratadyny. W korzystnym wykonaniu chroniąca desloratadynę ilość farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza powinna być obecna w co najmniej jednej z dwóch warstw, korzystnie jeden przeciwutleniacz w każdej warstwie.
W drugim korzystnym wykonaniu stwierdziliś my, ż e jest moż liwe wytworzenie dwuwarstwowej tabletki zawierającej, w pierwszej warstwie o natychmiastowym uwalnianiu, desloratadynę w bliskim kontakcie z drugą warstwą o przedłużonym uwalnianiu, zawierającą lek zmniejszający przekrwienie błony śluzowej nosa i substancje pomocnicze niekompatybilne z desloratadyną, przez wprowadzenie do warstwy o natychmiastowym uwalnianiu desloratadyny chroniącej desloratadynę ilości farmaceutycznie dopuszczalnej, nierozpuszczalnej w wodzie zasadowej soli wapnia, magnezu lub glinu.
Stosowane tutaj określenie „w bliskim kontakcie odnoszące się do dwóch warstw tworzących dwuwarstwową tabletkę oznacza, że nie ma rozdzielającej błony/filmu pomiędzy dwoma warstwami.
Stosowane tutaj określenie „farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz w odniesieniu do desloratadyny (wzór I) oznacza farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujący, który chroni desloratadynę przed tworzeniem produktów degradacji w tym, ale nie wyłącznie, przedstawionych wzorami II do V, zamieszczonymi na załączonym rysunku, na przykład N-formylodesloratadyna lub N-formylo DL (wzór II), N-hydroksyloamina DL (wzór V), N-tlenek DL (wzór IV) oraz N-tlenek 3'-hydroksylo DL (wzór III). Struktury przedstawione na rysunku określono standardowymi metodami fizykochemicznymi, na przykład LC-MS i LC-NMR.
Typowymi farmaceutycznie dopuszczalnymi przeciwutleniaczami dla DL są farmaceutycznie dopuszczalne środki, takie jak ujawnione w publikacji „Chelating Agents strony 764-794, tom 5 KIRTH-OTHMER, ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 4-te wydanie, John Wiley & Sons Inc., NY, a korzystnie obejmują ale nie wyłącznie, kwasy hydroksykarboksylowe, takie jak kwas winowy, kwas cytrynowy i kwas glukonowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, kwasy amino karboksylowe, takie jak EDTA (kwas etylenodiaminotetraoctowy) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak sól disodowo-wapniowa EDTA, sól disodowa EDTA, sól trisodowa EDTA i sól tetrasodowa EDTA. Sól disodowa EDTA i kwas cytrynowy są korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi przeciwutleniaczami. Należy unikać kwasu hydroksykarboksylowego, kwasu askorbinowego.
Chroniąca desloratadynę ilość farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu DL jest w zakresie od 0,1% wagowych do 10% wagowych, korzystnie od 1% do 8% wagowych lub od 1% do 6% wagowych, bardziej korzystnie od 4% do 8% wagowych lub od 4% do 6% wagowych albo, najbardziej korzystnie, od 5% do 6% wagowych. Chroniąca desloratadynę ilość farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza w warstwie o przedłużonym uwalnianiu PES jest w zakresie od 0,1% do 10% wagowych, korzystnie od 0,1% do 3% wagowych, bardziej korzystnie od 1% do 2%, a najbardziej korzystnie 1,0% wagowy. W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, w warstwie o przedłużonym uwalnianiu PES jest zawarte 1,0% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza, na przykład soli disodowej EDTA. W innym korzystnym wykonaniu, w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu DL jest zawarte 6% wagowych mieszaniny dwóch farmaceutycznie dopuszczalnych przeciwutleniaczy, na przykład soli disodowej EDTA i kwasu cytrynowego w stosunku od 5:1 do 1:5, korzystnie 5:1, a 1% wagowy farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza, na przykład soli disodowej EDTA, jest zawarty w warstwie o przedłużonym uwalnianiu. W innym korzystnym wykonaniu, 5% wagowych jednego farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza, na przykład soli disodowej EDTA jest zawarte w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu DL.
W innym korzystnym wykonaniu, 0,5 mg (dawka 2 4 godzinna) DL jest zawarte w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu, a 120 mg (dawka 12 godzinna) siarczanu pseudoefedryny leku zmniejszającego przekrwienie błony śluzowej nosa jest zawarte w warstwie o przedłużonym uwalnianiu (patrz przykłady 4, 5 i 6). W innym korzystnym wykonaniu sól, dizasadowy fosforan, korzystnie dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia, jest zawarta w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu DL, a farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz nie jest obecny w ż adnej warstwie (patrz przykład 4). W innym korzystnym wykonaniu, w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu DL jest zawarte 5,0 mg (dawka 24 godzinna) DL i od 0,1 do 10% wagowych co najmniej jednego przeciwutleniacza, korzystnie od 4% do 6% wagowych mieszanki dwóch przeciwutleniaczy, na przykład soli disodowej EDTA i kwasu cytrynowego w stosunku 5:1 do 1:1, korzystnie 5:1, i od 0,1% do 10% wagowych, korzystnie
PL 209 401 B1
0,1% do 5% wagowych, bardziej korzystnie od 0,1% do 3% wagowych, najbardziej korzystnie 1,0% wagowy przeciwutleniacza, na przykład soli disodowej EDTA jest zawarte w warstwie o przedłużonym uwalnianiu PES (patrz przykład 5 i 6).
Stwierdzono że desloratadyna ma dopuszczalny profil natychmiastowego uwalniania z drugiej warstwy (80% wagowych uwolnienia w 0,1 N roztworze HCl w czasie krótszym niż około 45 minut) oraz zawiera mniej niż 2% wagowych produktów degradacji desloratadyny, nawet gdy jest ona przechowywana przez co najmniej 18 miesięcy w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej („RH) wynoszącej 60%.
Stosowane tutaj określenie „alergiczne i zapalne stany skóry i dróg oddechowych oznacza alergiczne i zapalne stany i symptomy występujące na skórze i w górnych i dolnych drogach oddechowych od nosa do płuc. Typowe alergiczne i zapalne stany skóry i górnych i dolnych dróg oddechowych obejmują sezonowe i całoroczne alergiczne nieżyty, niealergiczne nieżyty nosa, astmę, w tym astmę alergiczną i niealergiczną , zapalenie zatok, przezię bienia (w kombinacji z NSAID, na przykład aspiryną, ibuprofenem lub APAP) i/lub lekami zmniejszającymi przekrwienie błony śluzowej nosa, na przykład pseudoefedryną), zapalenia skóry, zwłaszcza alergiczne i atopowe zapalenia skóry oraz pokrzywkę i pokrzywkę objawową, jak również retinopatię i choroby drobnych naczyń krwionośnych związane z cukrzycą.
Ilość desloratadyny skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu stanom alergicznym i zapalnym skóry i górnych i dolnych dróg oddechowych zmienia się w zależności od wieku, płci, ciężaru ciała i stopnia zaawansowania stanu alergicznego i zapalnego u pacjenta. Zazwyczaj ilość desloratadyny skuteczna do leczenia lub zapobiegania takim stanom alergicznym i zapalnym jest w zakresie od 2,5 mg/dzień do 60 mg/dzień, korzystnie od 2,5 g/dzień do 20 mg/dzień, lub od 4,0 mg/dzień do 15 mg/dzień, lub od 5,0 mg/dzień do 10 mg/dzień, bardziej korzystnie od 5,0 mg/dzień do 10,0 mg/dzień a najbardziej korzystnie 5,0 mg/dzień w jednej dawce lub w dwóch podzielonych dawkach 2,5 mg/dawkę.
Desloratadyna jest niesedatywnym, długo działającym antagonistą histaminy o silnej aktywności antagonisty obwodowego receptora H1. Po podaniu doustnym loratadyna jest szybko metabolizowana do farmakologicznie aktywnych metabolitów dezkarboetoksyloratadyny lub desloratadyny. Prowadzono badania in vitro i in vivo na zwierzętach w celu oceny różnych farmakodynamicznych skutków działania desloratadyny i loratadyny. W ocenie aktywności antyhistamionowej u myszy (porównanie wartości ED50), desloratadyna relatywnie nie powodowała zmian w zachowaniu, funkcjach neurologicznych i autonomicznych. Zdolność desloratadyny i loratadyny do zajmowania mózgowych receptorów HI była oceniana na świnkach morskich w podawaniu dootrzewnowo, a wyniki sugerują słaby dostęp desloratadyny i loratadyny do ośrodkowych receptorów histaminowych.
Oprócz aktywności antyhistaminowej desloratadyna wykazała, w kilku testach in vitro i in vivo, aktywność przeciwalergiczną i przeciwzapalną. Te testy in vitro (głównie prowadzone na komórkach pochodzenia ludzkiego) wykazały, że desloratadyna może hamować wiele zdarzeń w kaskadzie alergicznego zapalenia. To działanie przeciwzapalne desloratadyny jest niezależne od działania desloratadyny jako antagonisty H1 i obejmuje:
• uwalnianie mediatorów zapalnych, histaminy, tryptazy, leukotrienu i prostaglandyny D2 z komórek tucznych;
• uwalnianie cytokin zapalnych obejmują cych IL-4, IL-6, IL-8 i IL-13;
• uwalnianie chemokin zapalnych, takich jak RANTES (ang. Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted);
• wytwarzanie anionu nadtlenku polimorfojądrzastych neutrofilów;
• wydzielanie cząsteczek powodujących adhezję komórek, takich jak cząsteczki adhezji wewnątrzkomórkowej (ICAM-1) i selektyny P w komórkach śródbłonka; oraz • migracja i adhezja eozynofilów.
Badania in vivo również sugerują, że należy oczekiwać hamującego działania desloratadyny na skurcz oskrzeli i kaszel.
Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo desloratadyny zostały udokumentowane u ponad 3200 pacjentów z sezonowym alergicznym nieżytem nosa w 4 podwójnych ślepych, randomizowanych badaniach klinicznych. Wyniki tych badań chemicznych wykazały skuteczność desloratadyny w leczeniu dorosłych i nastoletnich pacjentów z sezonowym nieżytem nosa.
Leki zmniejszające przekrwienie błony śluzowej nosa użyteczne w niniejszym wynalazku obejmują fenylopropanoloaminę, fenyloefrynę i pseudoefedrynę. Pseudoefedryna, jak również jej farmaPL 209 401 B1 ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, na przykład z HCl lub H2SO4, jest sympatomimetycznym lekiem znanym specjalistom jako bezpieczny środek terapeutyczny skuteczny w leczeniu zatkania nosa i powszechnie podawany doustnie razem z lekiem antyhistaminowym w leczeniu zatkania nosa związanego z alergicznym nieżytem nosa. Stosowanie pseudoefedryny jako leku zmniejszającego przekrwienie błony śluzowej nosa w niniejszym wynalazku jest korzystne; stosowanie 120 mg siarczanu pseudoefedryny w warstwie o przedłużonym uwalnianiu jest szczególnie korzystne.
Podczas prac nad prasowanymi dwuwarstwowymi doustnymi kompozycjami według wynalazku stwierdzono, że dobór polimerów w warstwie o przedłużonym uwalnianiu był krytyczny dla osiągnięcia pożądanego wydłużenia czasu do co najmniej 12 godzin w odniesieniu do siarczanu pseudoefedryny. Na przykład stosowanie hydroksypropylometylocelulozy 4000 cps lub 15000 cps jako polimerów w rdzeniu matrycowym nie zapewniało tego bardzo korzystnego czasu uwalniania co najmniej 16 godzin dla dawki użytkowej siarczanu pseudoefedryny. Stwierdziliśmy, że tylko przez dobór trzech określonych polimerów w konkretnych stosunkach wagowych, do włączenia do rdzenia matrycowego, otrzymuje się pożądany profil uwalniania siarczanu pseudoefedryny. Tylko przez połączenie (1) około jednej części wagowej, korzystnie 1,05 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy 2208 USP, 100000 cps z (2) około jedną częścią wagową, korzystnie 1,0 części wagowych mikrokrystalicznej celulozy oraz z (3) około 0,15-0,20 części wagowych, korzystnie 0,17-0,18 części wagowych powidonu (na 1,05 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy) jako drugiej substancji wiążącej dawało najbardziej korzystny profil uwalniania siarczanu pseudoefedryny przez co najmniej 12 godzin z warstwy o przedłużonym uwalnianiu. Warstwa o przedłużonym uwalnianiu zawiera również określoną ilość ditlenku krzemu, jako środka poślizgowego, i stearynianu magnezu, jako środka smarującego. Twardość tabletki wynosząca 20 ± 4 SCU (jednostki Stronga-Cobba) nie została znacznie zmniejszona przez większą ilość środka smarującego (6 mg/tabletkę), ale korzystne jest utrzymywanie ilości środka smarującego na poziomie 1/9 części wagowych środka smarującego na jedną część wagową powidoku, jako drugiej substancji wiążącej.
Stosowane tutaj określenie „środek smarujący oznacza substancję dodawaną do dawki użytkowej w celu umożliwienia usunięcia tej postaci użytkowej, na przykład tabletki, po jej sprasowaniu z formy lub tłocznika.
Odpowiednie środki smarujące obejmują talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, utwardzane oleje roślinne i podobne. Korzystnie stosowane są stearynian magnezu i talk.
Stosowane tutaj określenie „środek poślizgowy oznacza substancję, taką jak środek zapobiegający zbrylaniu, która poprawia właściwości zsypowe proszkowej mieszaniny.
Odpowiednie środki poślizgowe obejmują ditlenek krzemu i talk. Korzystnie stosowany jest ditlenek krzemu.
Stosowane tutaj określenie „substancja wiążąca oznacza dowolną substancję, która jest dodawana do farmaceutycznej kompozycji w celu umożliwienia utrzymywania składników tej kompozycji razem i uwalniania z niej leku.
Odpowiednie substancje wiążące są wybrane z wymienionych w NF XIII, strona 2206 (1995) i obejmują powidony, skrobie, celulozy, alginiany i gumy oraz niskocząsteczkowe hydroksypropylometylocelulozy, zwłaszcza hydroksypropylometylocelulozę 2910.
Stosowane tutaj określenie „farmaceutycznie dopuszczalne, nierozpuszczalne w wodzie zasadowe sole wapnia, magnezu i glinu oznacza farmaceutycznie dopuszczalne węglany, fosforany, krzemiany i siarczany wapnia, magnezu i glinu albo ich mieszaniny. Typowe odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zasadowe sole obejmują bezwodny siarczan wapnia, hydraty siarczanu wapnia, takie jak dihydrat siarczanu wapnia, bezwodny siarczan magnezu, hydraty siarczanu magnezu, dizasadowy fosforan wapnia, dizasadowy krzemian wapnia, trikrzemian magnezu, fosforan magnezu, krzemian glinu i hydraty fosforanu magnezu, fosforan glinu, a fosforan wapnia jest bardziej korzystny. Stosowanie dihydratu dizasadowego fosforanu wapnia jest najbardziej korzystne.
Chroniąca desloratadynę ilość farmaceutycznie dopuszczalnej, nierozpuszczalnej w wodzie zasadowej soli wapnia, magnezu lub glinu, w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu, jest w zakresie 50-60% wagowych DL, a stosunek wagowy farmaceutycznie dopuszczalnej, nierozpuszczalnej w wodzie zasadowej soli wapnia, magnezu lub glinu do DL jest w zakresie od 8:1 do 40:1, bardziej korzystnie w zakresie od 10:1 do 20:1, a najbardziej korzystnie w zakresie od 10:1 do 11:1.
W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, w którym jest obecna chroniąca desloratadynę ilość farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza, w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu zawierającej desloratadynę nie jest zawarta nierozpuszczalna w wodzie zasadowa sól; na jej miej10
PL 209 401 B1 scu jest obecny co najmniej jeden, a korzystnie dwa farmaceutycznie dopuszczalne przeciwutleniacze, na przykład sól sodowa EDTA i kwas cytrynowy a ilość mikrokrystalicznej celulozy jest zwiększona. Ponadto, gdy stosowany jest farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz w miejsce nierozpuszczalnej w wodzie zasadowej soli wapnia, magnezu lub glinu, powidon w warstwie o przedłużonym uwalnianiu jest zastąpiony przez inną substancję wiążącą, korzystnie hydroksypropylometylocelulozę („HPMC) o niskim ciężarze cząsteczkowym, korzystnie HPMC 2910.
Doustna postać użytkowa kompozycji według niniejszego wynalazku również umożliwia dopuszczalny okres przechowywania aż do 18 miesięcy, o ile jest tabletki są przechowywane w standardowym opakowaniu w temperaturze otoczenia w zakresie 2°-30°C, przy wilgotności względnej 60%.
Podczas wytwarzania dwuwarstwowej 'tabletki warstwa o przedłużonym uwalnianiu jest wytwarzana najpierw. Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu jest dodawana na wierzch i prasowana do utworzenia dwuwarstwowej tabletki, z odpowiednią siłą w zakresie 8-12 kN, korzystnie 9 kN.
Wysuszony granulat o przedłużonym uwalnianiu jest mielony i mieszany z wymaganą ilością ditlenku krzemu i stearynianu magnezu. W korzystnym wykonaniu, do warstwy o natychmiastowym uwalnianiu DL wprowadzany jest farmaceutycznie dopuszczalny niebieski barwnik zawierający EDTA, jako środek chelatujący. Stosowanie farmaceutycznie dopuszczalnego niebieskiego barwnika, na przykład FD&C blue nr 2 lak glinowy 5627 jest korzystne.
P r z y k ł a d 1
Przykład ilustruje wytwarzanie korzystnych doustnych postaci dawkowania kompozycji według wynalazku. Składniki i ich ilości podano poniżej.
A. Sposób wytwarzania warstwy o natychmiastowym uwalnianiu
1. Wytwarzano pastę skrobiową przez dyspergowanie porcji pasty skrobi kukurydzianej w oczyszczonej wodzie w odpowiednim pojemniku z mieszadłem.
2. Podczas mieszania ogrzewano zawartość do około 95°C i utrzymywano tę temperaturę przez 30 minut.
3. Po zakończeniu 2 etapu dodawano dodatkową oczyszczoną wodę i pozostawiano pastę skrobiową do ochłodzenia do około 50°C.
4. Podczas mieszania do pasty skrobiowej dodawano desloratadynę. Kontynuowano mieszanie podczas etapu granulowania.
5. Przepuszczano FD&C blue nr 2 lak glinowy zawierający EDTA jako środek chelatujący, na przykład Spectra Spray Med Blue, z wymaganą ilością dizasadowego fosforanu wapnia przez odpowiednie sito lub młyn.
6. Załadowano do odpowiedniego zbiornika pracującego w układzie złoża fluidalnego pozostały dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia, zmieloną substancję z etapu 5, porcję skrobi kukurydzianej i porcję mikrokrystalicznej celulozy. Umieszczono zbiornik w układzie instalacji fluidalnej.
7. Prowadzono fluidyzację złoża do osiągnięcia temperatury produktu około 29°C.
8. Rozpoczynano granulowanie proszku przez pompowanie pasty skrobi kukurydzianej z etapu 4 do złoża fluidalnego przy odpowiedniej szybkości rozpylania i temperaturze złoża około 22°C.
9. Kontynuowano suszenie granulatu przy wejściowej temperaturze powietrza około 60°C aż do uzyskania końcowego ubytku podczas suszenia (LOD) 2% wagowych lub mniej.
10. Przepuszczano wysuszony granulat przez odpowiednie sito lub młyn.
11. Ładowano granulat do odpowiedniej mieszarki i dodawano wymaganą ilość pozostałej porcji mikrokrystalicznej celulozy, skrobi kukurydzianej i talku. Mieszano przez 5 minut.
B. Wytwarzanie mieszanki warstwy o przedłużonym uwalnianiu:
1. Załadowano oczyszczoną wodę i alkohol do odpowiedniego pojemnika wyposażonego w mieszadło.
2. Rozpuszczono powidon w mieszance woda/alkohol. Kontynuowano mieszanie przez minimum 10 minut.
3. Mieszano hydroksypropylometylocelulozę, siarczan pseudoefedryny i mikrokrystaliczną celulozę w odpowiednim granulatorze.
4. Granulowano mieszankę z roztworem powidonu, przy użyciu dodatkowej ilości mieszanki woda/alkohol, jeżeli jest to niezbędne do uzyskania odpowiedniej konsystencji granulatu.
5. Suszono mokry granulat w temperaturze około 50°C w odpowiedniej suszarce do uzyskania ubytku podczas suszenia (LOD) w zakresie od 1 do 3% wagowych.
6. Przepuszczano wysuszony granulat przez odpowiednie sito lub młyn.
7. Załadowano zmielony granulat do odpowiedniej mieszarki.
PL 209 401 B1
8. Ditlenek krzemu przepuszczono przez sito 30 mesh w mieszarce.
9. Mieszano wymaganą ilość przesianego ditlenku krzemu z granulatem przez około 10 minut w odpowiedniej mieszarce.
10. Przepuszczono stearynian magnezu przez sito 30 mesh.
11. Mieszano wymaganą ilość przesianego stearynianu magnezu z mieszanką z etapu 9 przez 5 minut.
C. Prasowanie:
Prasowanie odpowiednich mieszanek w dwuwarstwową tabletkę prowadzono przy użyciu odpowiedniej prasy do wytwarzania dwuwarstwowych tabletek, stosując siłę 9 kN. Najpierw prasowano warstwę o przedłużonym uwalnianiu.
- warstwa o przedłużonym uwalnianiu: 350 mg ± 5%
- warstwa o natychmiastowym uwalnianiu: 100 mg ± 5
Twardość: 20 ± 4 SCU
Stosując powyższą procedurę wytworzono następującą dwuwarstwową tabletkę.
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratadyny:
Składnik mg/kompozycja
Desloratadyna, mikronizowana 2,5
Skrobia kukurydziana NF/Ph.Eur 11,0
Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia
USP/Ph.Eur. 53,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 30,22
Talk USP/Ph.Eur. 3,0
Barwnik FD&C Blue nr 2 lak glinowy 5627 0,28
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. _---całość 100, 00
Warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny:
Składnik mg/kompozycja
Siarczan pseudoefedryny USP 120,0
Hydroksypropylometyloceluloza USP/Ph.Eur. 105,0
Mikrokrystaliczna celuloza 2208
100000 cps, NF/Ph.Eur./JP 100,0
Powidon USP/Ph.Eur./JP 18,0
Ditlenek krzemu NF 5,0
Stearynian magnezu NF/Ph.Eur.JP (nie bydlęcy) 2,0
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. ---Alkohol USP/3A alkohol ---całość 350,0
Całkowita masa tabletki 450,0
Twardość: 20 ± 4 SCU
P r z y k ł a d 2
Zastosowano procedurę z przykładu 1, stosowano sól disodową ETDA zamiast dizasadowej so-
li wapnia i zwiększono ilość mikrokrystalicznej celulozy w warstwie desloratadyny. Sól di sodową
EDTA stosowano w warstwie o przedłużonym uwalnianiu, zamiast powidonu stosowano hydroksypro-
pylometylocelulozę 2910.
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratadyny:
Składnik mg/kompozycja
Desloratadyna, mikronizowana 2,5
Skrobia kukurydziana NF/Ph.Eur 8,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 71,35
Sól disodowa EDTA 5,0
Talk USP/Ph.Eur. 3,0
Barwnik FD&C Blue nr 2 lak glinowy 5627 0,15
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. ----
całość 100,00
PL 209 401 B1
Warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny:
Składnik mg/kompozycja
Siarczan pseudoefedryny USP 120,0
Hydroksypropylometyloceluloza 2208 USP/Ph.Eur. 105,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 103,5
Sól disodowa EDTA 3,5
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 USP/Ph.Eur./JP 10,5
Ditlenek krzemu NF 5,0
Stearynian magnezu NF/Ph.Eur.JP (nie bydlęcy) 2,5
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. ---Alkohol USP/3A alkohol ---całość
350,0
450,0
Całkowita masa tabletki
Twardość: 20 ± 4 SCU
P r z y k ł a d 3
Zastosowano procedurę z przykładu 2 ale dodano 1 mg kwasu cytrynowego do warstwy desloratadyny a ilość mikrokrystalicznej celulozy obniżono o 1 mg.
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratydyny:
Składnik mg/kompozycja
2,5
18,0
5,0
1,0
70,35
3,0
0,15
Desloratadyną, mikronizowana Skrobia kukurydziana NF/Ph.Eur
Sól disodowa EDTA
Kwas cytrynowy
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP Talk USP/Ph.Eur.
Barwnik FD&C Blue nr 2 lak glinowy 5627
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. ----_ całość 100,00
Warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny:
Składnik
Siarczan pseudoefedryny USP
Hydroksypropylometyloceluloza 2208,
100000 cps USP/Ph.Eur.
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP Sól disodowa EDTA Hydroksypropylometyloceluloza 2910 Ditlenek krzemu NF
Stearynian magnezu NF/Ph.Eur.JP (nie-bydlęcy) Oczyszczona woda USP/Ph.Eur.
Alkohol USP/3A alkohol całość mg/kompozycja
120,0
105,0
103,5
3.5 10,5
5,0
2.5
350,0
Całkowita masa tabletki
450,0
Twardość: 20 ± 4 SCU
P r z y k ł a d 4
Zastosowano procedurę z przykładu 1. Dwuwarstwową tabletkę z przykładu 1 zmodyfikowano przez wprowadzenie 5,0 mg desloratadyny w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu (24-go dzinna dawka) z odpowiednimi zmianami ilości innych składników i stosowano 12 godzinną dawkę pseudoefedryny w warstwie przedłużonym uwalnianiu według przykładu 1.
Twardość: 20+4 SCU
PL 209 401 B1
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratydyny:
Składnik mg/kompozycja
Desloratadyna, mikronizowana 5,0
Skrobia kukurydziana NF/Ph.Eur 11,0
Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia
USP/Ph.Eur. 53,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 27,72
Talk USP/Ph.Eur. 3,0
Barwnik FD&C Blue nr 2 lak glinowy 5627 0,28
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. _---całość 100,00
Warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny:
Składnik mg/kompozycja
Siarczan pseudoefedryny USP 120,0
Hydroksypropylometyloceluloza 2208,
100000 cps USP/Ph.Eur. 105,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 100,0
Powidon USP/Ph.Eur./JP 18,0
Ditlenek krzemu NF 5,0
Stearynian magnezu NF/Ph.Eur.JP (nie bydlęcy) 2,0
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. ---Alkohol USP/3A alkohol ---całość 350,0
Całkowita masa tabletki 450,0
P r z y k ł a d 5
Zastosowano procedurę według przykładu 1 i dwuwarstwową tabletkę z przykładu 4 zmodyfikowano przez zastąpienie, w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu, dihydratu dizasadowego fosforanu wapnia 10 mg soli disodowej EDTA i zwiększenie ilości mikrokrystalicznej celulozy o 2,7 mg.
Twardość: 20+4 SCU
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratydyny:
Składnik mg/kompozycja
Desloratadyną, mikronizowana 5,0
Skrobia kukurydziana NF/Ph.Eur 36,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 142,7
Sól disodowa EDTA 10,0
Talk USP/Ph.Eur. 6,0
Barwnik FD&C Blue nr 2 lak glinowy 5627 0,30
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. _---całość 200,00
Warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny:
Składnik mg/kompozycja
Siarczan pseudoefedryny USP 120,0
Hydroksypropylometyloceluloza 2208,
100000 cps USP/Ph.Eur. 105,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 103,5
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 10,5
Sól disodowa EDTA 3,5
Ditlenek krzemu NF 5,0
Stearynian magnezu NF/Ph.Eur.JP (nie bydlęcy) 2,5
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. ---Alkohol USP/3A alkohol _ ---całość 350,0
Całkowita masa tabletki 550,0
PL 209 401 B1
P r z y k ł a d 6
Dwuwarstwową tabletkę według przykład 5 zmodyfikowano przez dodanie do warstwy o natychmiastowym uwalnianiu 2,0 mg kwasu cytrynowego i zmniejszenie ilości mikrokrystalicznej celulozy o 2,7 mg; zastosowano warstwę o przedłużonym uwalnianiu pseudoefedryny według przykładu 1.
Twardość: 20±4 SCU
Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratydyny:
Składnik mg/kompozycja
Desloratadyna, mikronizowana 5,0
Skrobia kukurydziana NF/Ph.Eur 36,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 140,7
Sól disodowa EDTA 10,0
Kwas cytrynowy 2,0
Talk USP/Ph.Eur. 6,0
Barwnik FD&C Blue nr 2 lak glinowy 5627 0,30
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. _---całość 200,00
Warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny:
Składnik mg/kompozycja
Siarczan pseudoefedryny USP 120,0
Hydroksypropylometyloceluloza 2208,
100000 cps USP/Ph.Eur. 105,0
Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 103,5
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 10,5
Sól disodowa EDTA 3,5
Ditlenek krzemu NF 5,0
Stearynian magnezu NF/Ph.Eur.JP (nie bydlęcy) 2,5
Oczyszczona woda USP/Ph.Eur. ---Alkohol USP/3A alkohol ---całość 350,0
Całkowita masa tabletki 550,0
Profil uwalniania in vitro tabletek według przykładów 1-6 mierzono w mieszanym 0,1 N roztworze HCl w temperaturze 37°C (1-sza godzina) a potem w mieszanym buforze fosforanowym o pH 7,5 w temperaturze 37°C. W warstwach o natychmiastowym uwalnianiu w pierwszych 30 minutach uwolnione było 80% wagowych desloratadyny, a w warstwie o przedłużonym uwalnianiu cała dawka siarczanu pseudoefedryny uwalniana była powoli na drodze mechanizmu erozji i uwalniania w ciągu co najmniej 12 godzin (30-45% wagowych w ciągu pierwszej godziny, 50-60,5% wagowych w ciągu 2 godzin i > 80% wagowych w ciągu 6 godzin).
Podobnych wyników należy oczekiwać, jeżeli zamiast siarczanu pseudoefedryny stosowana będzie inna farmaceutycznie dopuszczalna sól pseudoefedryny w ilości skutecznej do zmniejszenia przekrwienia błony śluzowej nosa, na przykład chlorowodorek pseudoefedryny.
Kompozycje według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu stanów alergicznych i/lub zapalnych skóry (na przykład pokrzywki) i górnych oraz dolnych dróg oddechowych, w tym objawów nosowych i nie nosowych sezonowego alergicznego nieżytu nosa, obejmujących zatkanie nosa, u pacjentów wymagających takiego leczenia. Dokładna dawka i reżim podawania leku mogą być różne i są ustalane przez lekarza klinicystę w świetle niniejszego ujawnienia w zależności od potrzeb pacjenta, na przykład wieku, płci oraz stopnia zaawansowania leczonego stanu alergicznego i/lub zapalnego. Określenie prawidłowej dawki i reżimu podawania dla poszczególnych pacjentów mieści się w zakresie umiejętności lekarza klinicysty.
W powyższych przykładach przedstawiliśmy kilka korzystnych wykonań niniejszego wynalazku, natomiast zakres wynalazku określony jest w załączonych zastrzeżeniach patentowych.

Claims (24)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sprasowana dwuwarstwowa stała kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego, znamienna tym, że obejmuje (1) pierwszą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającą antyalergicznie skuteczną ilość desloratadyny oraz: (a) 50% do 60% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej nierozpuszczalnej zasadowej soli wapnia, magnezu lub glinu, której użycie eliminuje stosowanie kwasowej substancji pomocniczej, albo (b) 0,1% do 10% wagowych co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza; oraz (2) drugą warstwę o przedłużonym uwalnianiu zawierającą skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej soli, farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą i ewentualnie 0,1% do 10% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwutleniacza.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje (1) pierwszą warstwę zawierającą skuteczną ilość desloratadyny i dwa farmaceutycznie dopuszczalne przeciwutleniacze; oraz (2) drugą warstwę zawierającą skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej soli i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje (1) pierwszą warstwę zawierającą skuteczną ilość desloratadyny i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz; oraz (2) drugą warstwę zawierającą skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej soli, farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą i farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje (1) pierwszą warstwę zawierającą skuteczną ilość desloratadyny i farmaceutycznie dopuszczalną nierozpuszczalną w wodzie zasadową sól wapnia, magnezu lub glinu, oraz (2) drugą warstwę zawierającą skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej soli.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że pierwszą warstwę stanowi warstwa o natychmiastowym uwalnianiu, a drugą warstwę stanowi warstwa o przedłużonym uwalnianiu zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny czynnik przedłużający uwalnianie.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1-5, znamienna tym, że uwalnia w roztworze 0,1 N HCl w temperaturze 37°C w ciągu 45 minut co najmniej 80% desloratadyny.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1-6, znamienna tym, że zawiera mniej niż 0,5% N-formylodesoratadyny, gdy jest przechowywana przez 18 miesięcy w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60%.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że obejmuje (1) pierwszą warstwę zawierającą 2,5 lub 5,0 mg desloratadyny i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz; oraz (2) drugą warstwą zawierającą 120 mg pseudoefedryny lub jej soli, farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą i farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że obejmuje (1) pierwszą warstwę zawierającą 2,5 lub 5,0 mg desloratadyny oraz farmaceutycznie dopuszczalną nierozpuszczalną w wodzie zasadową sól wapnia, magnezu lub glinu; oraz (2) drugą warstwą zawierającą 120 mg pseudoefedryny lub jej soli i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że w pierwszej warstwie o natychmiastowym uwalnianiu farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz jest obecny w ilości 1% do 8%, a w drugiej warstwie o przedłużonym uwalnianiu farmaceutycznie dopuszczalny przeciwutleniacz jest obecny w ilości 0,1% do 3%.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że w warstwie zawierającej desloratadynę obecne są dwa farmaceutycznie dopuszczalne przeciwutleniacze.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 1-11, znamienna tym, że ilość desloratadyny w pierwszej warstwie wynosi 2,5 mg.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 1-11, znamienna tym, że ilość desloratadyny w pierwszej warstwie wynosi 5 mg.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratadyny zawiera:
    Składnik mg/kompozycja
    Desloratadyna, mikronizowana 2,5
    Skrobia kukurydziana 18,0
    Mikrokrystaliczna celuloza 70,35-71,35
    Sól disodowa EDTA 5,0
    Kwas cytrynowy 0-1,0
    PL 209 401 B1
    Talk 3,0
    Barwnik FD+C Blue nr 2 lak glinowy _0,28
    Ogółem 100,00 a druga warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny obejmuje:
    Składnik mg/kompozycja
    Siarczan pseudoefedryny 120,0
    Hydroksypropylometyloceluloza 2208 105,0
    Mikrokrystaliczna celuloza 103,5
    Sól disodowa EDTA 3,5
    Hydroksypropylometyloceluloza 2910 10,5
    Ditlenek krzemu 5,0
    Stearynian magnezu 2,0
    Ogółem 350,0
    Całkowita masa tabletki 450,00
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 1 albo. 3, znamienna tym, że pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratadyny zawiera:
    Składnik mg/kompozycja
    Desloratadyna, mikronizowana 5,0
    Skrobia kukurydziana NF/Ph.Eur 36,0
    Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 140,7-142,7 Sól disodowa EDTA 10,0
    Kwas cytrynowy 0-2,0
    Talk USP/Ph.Eur. 6,0
    Barwnik FD+C Blue nr 2 lak glinowy 5627 0,30
    Woda oczyszczona USP/Ph.Eur. _ _-Ogółem 200,0 a druga warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny obejmuje:
    Składnik mg/kompozycja
    Siarczan pseudoefedryny USP 120,0
    Hydroksypropylometyloceluloza 2208,
    100 000 cps USP/Ph.Eur. 105,0
    Mikrokrystaliczna celuloza NF/PH.Eur./JP 103,5
    Hydroksypropylometyloceluloza 2910 10,5
    Sól disodowa EDTA 3,5
    Ditlenek krzemu NF 5,0
    Stearynian magnezu NF/Ph.Eur./JP (nie bydlęcy) 2,5
    Woda oczyszczona USP/Ph.Eur --Alkohol USP/3A Alcohol --Ogółem 350,00
    Całkowita masa tabletki 550,00
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 1 albo 4, znamienna tym, że pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu desloratadyny zawiera:
    Składnik mg/kompozycja
    Desloratadyna, mikronizowana 2,5
    Skrobia kukurydziana 11,0
    Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia 53,0
    Mikrokrystaliczna celuloza 30,22
    Talk 3,0
    Barwnik FD+C Blue nr 2 lak glinowy _0,28
    Ogółem 100,00
    PL 209 401 B1 a druga warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny obejmuje:
    Składnik mg/kompozycja Siarczan pseudoefedryny 120,0 Hydroksypropylometyloceluloza 105,0 Mikrokrystaliczna celuloza 100,0 Powidon 18,0 Ditlenek krzemu 5,0 Stearynian magnezu 2,0 Ogółem 350,00 Całkowita masa tabletki 450,00
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 1 albo 4, znamienna tym, że pierwsza warstwa o natychmia- stowym uwalnianiu desloratadyny zawiera: Składnik mg/kompozycja Desloratadyna, mikronizowana 5,0 Skrobia kukurydziana NF/Ph.Eur 11,0 Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia, USP/Ph. Eur. 53,0 Mikrokrystaliczna celuloza NF/Ph.Eur./JP 27,72 Talk USP/Ph. Eur. 3,0 Barwnik FD+C Blue nr 2 lak glinowy 5627 0,28 Woda oczyszczona USP/Ph.Eur. --- Ogółem 100,00 a druga warstwa o przedłużonym uwalnianiu siarczanu pseudoefedryny obejmuje:
    Składnik mg/kompozycja Siarczan pseudoefedryny USP 120,0 Hydroksypropylometyloceluloza 2208, 100 000 cps USP/Ph.Eur. 105,0 Mikrokrystaliczna celuloza, NF/Ph.Eur./JP 100,0 Powidon USP/Ph.Eur./JP 18,0 Ditlenek krzemu NF 5,0 Stearynian magnezu NF/Ph.Eur./JP (niebydlęcy) 2,0 Woda oczyszczona USP/Ph.Eur. --- Alkohol USP/Alcohol 3A --- Ogółem 350,00 Całkowita masa tabletki 450,00
  18. 18. Sprasowana dwuwarstwowa stała kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego, znamienna tym, że obejmuje (a) pierwszą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu zawierającą antyalergicznie skuteczną ilość desloratadyny i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, oraz (b) drugą warstwę o przedłużonym uwalnianiu zawierającą skuteczną ilość leku zmniejszającego przekrwienie błony śluzowej nosa i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, przy czym gdy kompozycja jest przechowywana w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 60% przez 18 miesięcy, całkowita ilość produktów rozpadu desloratadyny wynosi mniej niż 2% wagowych.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jako lek zmniejszający przekrwienie błony śluzowej nosa zawiera pseudoefedrynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 18-19, znamienna tym, że pierwszą warstwę stanowi warstwa o natychmiastowym uwalnianiu, a drugą warstwę stanowi warstwa o przedłużonym uwalnianiu zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny czynnik przedłużający uwalnianie.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 18-20, znamienna tym, że uwalnia w roztworze 0,1 N HCl w temperaturze 37°C w ciągu 45 minut co najmniej 80% desloratadyny.
    PL 209 401 B1
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 18-21, znamienna tym, że zawiera mniej niż 0,5% N-formylodesoratadyny, gdy jest przechowywana w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 60% przez 18 miesięcy.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 18-22, znamienna tym, że ilość desloratadyny w pierwszej warstwie wynosi. 2,5 mg.
  24. 24. Kompozycja według zastrz. 18-22, znamienna tym, że ilość desloratadyny w pierwszej warstwie wynosi 5 mg.
PL344714A 1999-12-20 2000-12-20 Sprasowane dwuwarstwowe stałe kompozycje o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego PL209401B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17275299P 1999-12-20 1999-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344714A1 PL344714A1 (en) 2001-07-02
PL209401B1 true PL209401B1 (pl) 2011-08-31

Family

ID=22629073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL344714A PL209401B1 (pl) 1999-12-20 2000-12-20 Sprasowane dwuwarstwowe stałe kompozycje o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego

Country Status (39)

Country Link
US (3) US6709676B2 (pl)
EP (3) EP1110543B1 (pl)
JP (2) JP5158919B2 (pl)
KR (2) KR20010062543A (pl)
CN (3) CN101134038B (pl)
AR (1) AR027034A1 (pl)
AT (2) ATE441404T1 (pl)
AU (2) AU2276801A (pl)
BR (1) BR0005938A (pl)
CA (1) CA2329172C (pl)
CO (1) CO5251421A1 (pl)
CY (3) CY1105231T1 (pl)
CZ (1) CZ302471B6 (pl)
DE (3) DE60028710T2 (pl)
DK (2) DK1674084T3 (pl)
EC (1) ECSP003835A (pl)
ES (2) ES2261158T3 (pl)
FR (1) FR08C0004I2 (pl)
HK (2) HK1034452A1 (pl)
HU (1) HU227538B1 (pl)
IL (1) IL140451A (pl)
LU (1) LU91403I2 (pl)
MX (1) MXPA00012957A (pl)
MY (1) MY128658A (pl)
NL (1) NL300328I2 (pl)
NO (1) NO331653B1 (pl)
NZ (1) NZ509034A (pl)
PE (1) PE20010952A1 (pl)
PL (1) PL209401B1 (pl)
PT (2) PT1110543E (pl)
RU (1) RU2284182C9 (pl)
SA (2) SA01210740B1 (pl)
SG (2) SG183573A1 (pl)
SI (2) SI1110543T1 (pl)
SK (1) SK287105B6 (pl)
TR (1) TR200003788A3 (pl)
TW (1) TWI222885B (pl)
WO (1) WO2001045676A2 (pl)
ZA (1) ZA200007714B (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
WO2001045668A2 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
JP2009132734A (ja) * 2001-08-27 2009-06-18 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd 抗感冒剤
JP4318899B2 (ja) * 2001-08-27 2009-08-26 第一三共ヘルスケア株式会社 抗感冒剤
JP4320217B2 (ja) * 2002-07-10 2009-08-26 剤盛堂薬品株式会社 鼻炎用経口製剤
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
TWI313598B (en) * 2002-12-18 2009-08-21 Wyeth Corp Compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and anti-histamines
US20040253311A1 (en) * 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
PL1507531T3 (pl) * 2003-03-12 2007-06-29 Teva Pharma Trwałe kompozycje farmaceutyczne desloratadyny
WO2005046650A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and cox-ii inhibitor
US7955620B2 (en) * 2003-12-23 2011-06-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition
US20110081415A1 (en) * 2005-03-10 2011-04-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Coating apparatus
ES2398209T3 (es) * 2005-03-10 2013-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aparato para preparar un agente recubierto de azúcar
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
CA2547274A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable desloratadine compositions
US20070004671A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Agarwal Sudeep K Stable desloratadine compositions
US20070014855A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Rahul Gawande S Stable desloratadine compositions
BRPI0615860B8 (pt) 2005-09-09 2021-05-25 Labopharm Barbados Ltd composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20080004905A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20080033763A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-07 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20070124219A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging
US20070136092A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
US20110145009A1 (en) * 2005-11-30 2011-06-16 Jung Edward K Y Methods and systems related to transmission of nutraceutical associatd information
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7927787B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20080103746A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems and methods for pathogen detection and response
US20080114577A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-15 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational methods and systems associated with nutraceutical related assays
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20070124176A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20070289258A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-20 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Individualized pharmaceutical selection and packaging
US8340944B2 (en) * 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20070174128A1 (en) * 2005-11-30 2007-07-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
US20080052114A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational systems and methods related to nutraceuticals
WO2007096733A2 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Desloratadine-containing formulation stabilized with cyclodextrin
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
NZ573173A (en) 2006-06-01 2012-03-30 Msd Consumer Care Inc Phenylephrine pharmaceutical formulation and compositions for colonic absorption
PE20080313A1 (es) * 2006-06-01 2008-04-10 Schering Corp Formulaciones de liberacion pulsada de fenilefrina y composiciones farmaceuticas
AR061166A1 (es) * 2006-06-01 2008-08-06 Schering Corp Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fenilferina
US7718649B1 (en) * 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
MX2009013054A (es) * 2007-06-01 2010-01-15 Schering Plough Healthcare Composicion farmaceutica que comprende un sustrato y un revestimiento que contiene un ingrediente activo y alcohol polivinilico.
TWI400042B (zh) * 2007-06-08 2013-07-01 Tci Co Ltd 食品錠劑
WO2009049405A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Labopharm Inc. Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
US8486448B2 (en) 2007-12-17 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
JP5667575B2 (ja) 2008-12-16 2015-02-12 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止する放出制御製剤
CN103703174B (zh) * 2011-05-04 2017-05-10 因特利凯有限责任公司 联合药物组合物及其用途
BR102012030828A2 (pt) 2012-12-03 2014-09-16 Ems Sa Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso
CN109789101A (zh) 2016-09-26 2019-05-21 宝洁公司 延长缓解剂型
US10463656B2 (en) 2017-01-05 2019-11-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Methods and compositions for prevention of feedlot bovine respiratory disease
CN109966254B (zh) * 2017-12-28 2021-06-01 广州医药研究总院有限公司 复方地氯伪麻缓释小丸及其制备方法
CN108578406A (zh) * 2018-04-18 2018-09-28 曹建华 一种用于过敏性鼻炎治疗的组合物
WO2021168133A1 (en) * 2020-02-19 2021-08-26 Nevakar Inc. Isoproterenol compositions and methods
CN113230235B (zh) * 2021-04-15 2022-11-11 海南普利制药股份有限公司 含地氯雷他定的复方缓释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3940485A (en) 1973-12-12 1976-02-24 Levinson Harold N Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds
US4008796A (en) 1974-03-26 1977-02-22 General Concrete Of Canada Limited Control method for feeding items on a conveyor
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
JPS61501205A (ja) 1984-02-15 1986-06-19 シェリング・コ−ポレ−ション ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物
US4783465A (en) 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US4552899A (en) 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
SE8404467D0 (sv) 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4731447A (en) 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4804666A (en) 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
JPS6396126A (ja) 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4777170A (en) 1987-02-03 1988-10-11 Heinrich William A Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness
GB8707421D0 (en) 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4863931A (en) 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
US5019591A (en) 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
IL98572A (en) 1990-06-22 1995-07-31 Schering Corp Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use.
CA2098198A1 (en) 1990-12-18 1992-06-18 Ann Christie King Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
MX9202350A (es) 1991-05-20 1992-11-01 Alza Corp Composiciones de incrementador de penetracion a la piel que usan monolinoleato de glicerol.
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ES2042421B1 (es) 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5314697A (en) 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
JP2646972B2 (ja) 1993-11-01 1997-08-27 日本電気株式会社 多ビットメモリ
DE4442999A1 (de) 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
US5595997A (en) 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
WO1998018470A1 (en) * 1996-10-31 1998-05-07 Schering Corporation Composition, for the treatment of asthma, containing loratadine and a decongestant
PE71699A1 (es) * 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
US5900421A (en) 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6506767B1 (en) 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
KR100514264B1 (ko) * 1997-08-26 2005-09-15 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물
AU1205799A (en) 1997-10-29 1999-05-17 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Antihistamine/decongestant regimens for treating rhinitis
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
EP1380297B1 (en) * 1998-07-10 2009-05-27 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]-cyclo-hepta[1,2-b]pyridine oral compositions
US6423721B1 (en) * 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6521254B2 (en) 1998-12-07 2003-02-18 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6051585A (en) 1998-12-07 2000-04-18 Weinstein; Robert E. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6100274A (en) 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
WO2001045668A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
AU3800601A (en) * 2000-02-03 2001-08-14 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
PT1289945E (pt) * 2000-05-19 2004-10-29 Alcon Inc Derivados dissulfureto de anilina para o tratamento de doencas alergicas
US6599913B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6679463B1 (en) * 2003-06-11 2004-01-20 Kye Systems Corp. Support with multi-stage clamping mechanism
US7955620B2 (en) * 2003-12-23 2011-06-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition
US20070281960A1 (en) * 2004-07-16 2007-12-06 Amar Lulla Anti-Histaminic Composition

Also Published As

Publication number Publication date
SG149667A1 (en) 2009-02-27
DK1674084T3 (da) 2009-12-14
CN101322708A (zh) 2008-12-17
EP2100600A1 (en) 2009-09-16
FR08C0004I1 (pl) 2008-03-21
IL140451A0 (en) 2002-02-10
HK1034452A1 (en) 2001-10-26
IL140451A (en) 2011-11-30
DE60028710T2 (de) 2007-06-14
LU91403I2 (fr) 2008-02-21
CY1109636T1 (el) 2014-08-13
MXPA00012957A (es) 2003-06-19
AU7244200A (en) 2001-06-21
HUP0004989A2 (hu) 2004-05-28
ATE329584T1 (de) 2006-07-15
NO20006503D0 (no) 2000-12-20
SA01210740B1 (ar) 2006-10-31
SI1674084T1 (sl) 2010-01-29
SI1110543T1 (sl) 2006-10-31
RU2284182C9 (ru) 2007-11-20
WO2001045676A3 (en) 2002-01-03
BR0005938A (pt) 2001-11-27
ATE441404T1 (de) 2009-09-15
JP2001206846A (ja) 2001-07-31
SK19662000A3 (sk) 2001-09-11
TWI222885B (en) 2004-11-01
CY2007031I1 (el) 2009-11-04
US6709676B2 (en) 2004-03-23
AU777419B2 (en) 2004-10-14
PT1674084E (pt) 2009-10-19
CY2007031I2 (el) 2009-11-04
RU2284182C2 (ru) 2006-09-27
TR200003788A2 (tr) 2001-07-23
CN100415223C (zh) 2008-09-03
FR08C0004I2 (fr) 2009-01-15
DE122008000001I1 (de) 2008-04-17
MY128658A (en) 2007-02-28
US8187630B2 (en) 2012-05-29
SA06270068B1 (ar) 2009-12-23
HK1090840A1 (en) 2007-01-05
PL344714A1 (en) 2001-07-02
JP2008081509A (ja) 2008-04-10
EP1674084B1 (en) 2009-09-02
ECSP003835A (es) 2002-02-25
CZ302471B6 (cs) 2011-06-08
ES2330873T3 (es) 2009-12-16
NO20006503L (no) 2001-06-21
US20040097536A1 (en) 2004-05-20
AR027034A1 (es) 2003-03-12
US20100021542A1 (en) 2010-01-28
US7618649B2 (en) 2009-11-17
ZA200007714B (en) 2001-08-16
EP1674084A3 (en) 2006-07-05
CZ20004813A3 (cs) 2001-08-15
CA2329172A1 (en) 2001-06-20
CN101134038A (zh) 2008-03-05
DK1110543T3 (da) 2006-09-18
EP1674084A2 (en) 2006-06-28
DE60042904D1 (de) 2009-10-15
NO331653B1 (no) 2012-02-13
AU2276801A (en) 2001-07-03
EP1110543A3 (en) 2001-08-29
CN101134038B (zh) 2013-11-06
JP5158919B2 (ja) 2013-03-06
EP1110543A2 (en) 2001-06-27
HU0004989D0 (pl) 2001-02-28
DE60028710D1 (de) 2006-07-27
ES2261158T3 (es) 2006-11-16
PT1110543E (pt) 2006-08-31
CO5251421A1 (es) 2003-02-28
CA2329172C (en) 2005-10-25
PE20010952A1 (es) 2001-09-25
SA01210740A (ar) 2005-12-03
EP1110543B1 (en) 2006-06-14
NL300328I1 (nl) 2008-03-03
SK287105B6 (sk) 2009-12-07
KR20010062543A (ko) 2001-07-07
SG183573A1 (en) 2012-09-27
US20030031713A1 (en) 2003-02-13
NL300328I2 (nl) 2008-07-01
TR200003788A3 (tr) 2001-07-23
CN1302605A (zh) 2001-07-11
KR20080044214A (ko) 2008-05-20
WO2001045676A2 (en) 2001-06-28
CY1105231T1 (el) 2010-03-03
HU227538B1 (en) 2011-08-29
HUP0004989A3 (en) 2008-04-28
NZ509034A (en) 2002-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209401B1 (pl) Sprasowane dwuwarstwowe stałe kompozycje o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego
EP1112738B1 (en) Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
EP2448561B1 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
CN115837013B (zh) 枸橼酸爱地那非胶囊剂及其制备方法和用途
KR20090104785A (ko) 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물