TWI222885B - Extended release oral dosage composition - Google Patents

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TWI222885B
TWI222885B TW089127370A TW89127370A TWI222885B TW I222885 B TWI222885 B TW I222885B TW 089127370 A TW089127370 A TW 089127370A TW 89127370 A TW89127370 A TW 89127370A TW I222885 B TWI222885 B TW I222885B
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Wing-Kee Philip Cho
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Description

1222885 A7 B7 五、發明說明（
Igj背景 本發明係關於一種雙層延長釋出之口服劑型組合物其含 一種鼻減充血劑，例如，假麻黃鹼於一層及非鎮靜性抗組 胺去氯田他定於一第二層及有低於約2%之去氣雷他定 降解產物。本發明之口服劑型組合物可用於治療患者示與 過敏及/或水性狀況關連之跡象及症狀諸如傷風，以及與 皮膚及呼吸道之過敏及/或炎性狀況關連之跡象及症狀諸 如皮炎，過敏性鼻炎，季節性過敏鼻炎及鼻充血，上呼吸 道病症，過敏性鼻炎及鼻充血。 去氯雷他定，亦稱爲去乙氧羰基氣雷他定，揭示於美國 專利4,659,716中作爲-種非鎮靜性抗組胺可用於作爲抗過 敏劑。美國專利5,595,997揭示方法及組合物使用去氯雷他 定以治療季節性過敏鼻炎。 美國專利4,990,535及5，1〇0,675揭示一種—天兩次之延長 釋出之塗覆錠片其中該鍵片塗層包含去乙氧羰基氯雷他定 及一種親水性聚合物及聚乙二醇，及該錠片心包含退熱淨 (對-乙醯胺基酚），假麻黃鹼或其一種鹽，一種可溶脹親 水性聚合物及藥物學上可接受的賦形劑。 美國專利5,314,697揭示一種延長釋出之錠片其含基體心 材包含假麻黃驗硫酸鹽及一種塗層包含氣雷他定。 先前技藝未有揭示本發明之一天兩次非_膜_塗覆之口服 劑型組合物者。 一種去氯雷他定-假麻黃鹼一天二次產品之配方之成功 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^ ^ ----：---訂---------線t· (請先閱讀背面之注意事項Jmjc寫本頁) , 五、發明說明（2 ) 開發會是爲所企求者’但需要⑴達成假麻黃驗約12小時 2延長釋出期間之釋出率分布型同時維持去氣雷他定之安 二：：效性，及(2)在該假麻黃驗層中由於去氯雷他定與 =劑間相互作用之雜質生成其是與去氧雷㈣不相容 至取低。 =從患者願望有―種穩定，延長釋出之去氣雷他定· :又麻讀產品幾乎沒有去氯雷他定雜質及其他多晶形物， Π用於：天兩次或一天一次供治療，處理或減輕與傷風 =疋跡象及症狀，以及皮膚或上及下呼吸道之過敏及/ 或火性狀況諸如季節性過敏性鼻炎及鼻充血是有效 是爲所企求者。 概要説明 吾人已發現在賦形劑之存在下去氣雷他定變色及分解揭 不於先前技藝中。吾人已發現當⑷避免使用一種酸性賦 形劑在孩去氣雷他定層中及當去氣雷他定是與一種藥物學 上可接受的載媒媒質其含去氣雷他定保護量之一種藥物學 上可接受的驗鹽者併合或⑼去氣雷他定_保護量之一種藥 f學上可接受的抗氧化劑是存在於至少-層中及宜是該抗 乳化劑之至少-種是存在該雙層錠片之每一層中，以上之 問題是大體上解決。 因此，本發明提供一種壓製雙層固體組合物其包含（1) -立即釋出第一層含抗_過敏有效量之去氣雷他定及去氯 雷他定保護量之-種藥物學上可接受的水不溶_，鎂或 鋁鹽’ 4去氣雷他定保護量之至少一種藥物學上可接受 1222885 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（3 ) 抗氧化劑’及⑺-延長釋出第二層含有效量之假麻黃鹼 或其中-種鹽，及-種藥物學上可接受的延長釋出劑，及 選擇性去氯雷他定保護量之—種藥物學上可接受的抗氧化 劑。 於是，在一種較可取的具體體系中，本發明提供一種壓 製雙層固體組合物其包含⑴一層-一立即釋出第一層-含 過敏有效量之去氯雷他定及去氯雷他定保護量之一種61藥^ 學上可接受的不溶鹼性鈣，鎂或鋁鹽，及（2)另一層_ 一延 長釋出第二層·含有效量之假麻黃鹼或其—種鹽，及一種 藥物學上可接受的延長釋出劑。 本發明之藥物组合物含低於2.0%之去氣雷他定分解產物 諸如N-甲醯基去氯雷他定（見圖表丨）當此類組合物儲存於 25 t及約60%相對濕度一段長時期，例如约18個月。 、 在一種較可取的具體體系中，本發明提供一種壓製雙層 固體組合物包含： 胃 (a) —層立即釋出第一層含： 成分 去氣雷他定 玉米澱粉 磷酸鈣二代鹽二結晶水 微晶纖維素 滑石 FD&C藍染料NO. 2鋁沉淀5627 第一層合計 -6 *
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ΛΨ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) J— ·11111 線f· -Γ 1222885 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) 及 (b) —層延長釋出第二層含 成分 mg /組专^ 假麻黃驗硫酸鹽 120.0 羥丙基甲基纖維素 105.0 微晶纖維素 100.0 Povidone (聚乙烯基吡咯酮） 18.0 二氧化矽 5.0 硬脂酸鎂 2.0 第二層合計 350.0 以上舉列之較可取的壓製雙層組合物，當其儲存於 及約60%相對濕度一段約18個月之長期間，含低於約 之去氣雷他定分解產物諸如甲醯基去氣雷他定（見圖表1)。 於是，本發明也提供一種壓製雙層固體組合物其包含 一立即釋出第一層含抗過敏有效量之去氣雷他定及雷 他定-保護量之至少-種藥物學上可接受的抗氧化劑；及 ⑺一種延長釋出之第二層含有效量之假麻黃鹼或其一種 鹽，-種藥物學上可接受的延長釋出冑，及去氣雷他定_ 保護量之一種藥物學上可接受的抗氧化劑。以上舉列之較 可取的壓製雙層組合物，當其儲存於抓及約㈣相對濕 度一段約18個月之長期間，含低於約2 〇%之去氣雷他定分 解產物諸如N-甲醯基去氣雷他定（見圖表1}。 本發明提供一種壓製雙層固體組合物其包含⑷―立即 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公£ (請先閱讀背面之注意事寫本頁) —j.—J丨訂— s'. VI - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222885 A7 --~---- 五、發明說明（5 ) 釋出第-層含抗過敏有效量之去氣雷他定及至少—種藥物 學上可接受的賦形劑及（b) —延長釋出第二層含有效量之 -種鼻減充血劑及-種藥物學上可接受的延長釋出劑。在 一種較可取的固體體系中，該壓製雙層固體組合物，於儲 存約18個月後，含低於約2.0%之去氣雷他定分解產物，及 其中至少約80%之該去氣雷他定溶解於汰出Hci於於 約45分鐘。 在另一較可取的具體體系中，本發明也提供一種壓製雙 層固體組合物其包含⑴一立即釋出第一層含5 mg之去氯 雷他定及去氯雷他定-保護量之一種藥物學上可接受的水 不溶鹼性鈣，鎂或鋁鹽，及（2) —種延長釋出第二層含12〇 mg之假麻黃驗硫酸鹽，及一種藥物學上可接受的延長釋 出劑。此較可取的組合物提供一 24小時劑量之去氯雷他定 及一 12小時劑量之假麻黃鹼硫酸鹽。 於是，本發明也提供一種治療及/或預防上及下呼吸道 及皮膚之過敏及炎性狀況之方法，其包含對需要此類治療 之患者給予本發明之一種壓製雙層固體組合物之有效量。 詳細説明 在本發明之組合物之開發過程中，發現當去氣雷他定與 多種賦形劑諸如揭示於美國專利5,314,697中者作爲該含假 麻黃鹼硫酸鹽之基體心材之部分併合儲存，其是不穩定及 變色。使去氣雷他定變色及不穩定之賦形劑包括酸性賦形 劑在水中有pH低於7者諸如有機酸，諸如硬脂酸，聚乙晞 基说p各酮，交聚乙烯基P比洛酮（crospovidone)以及經基叛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^—I— 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事寫本頁)_1· 1222885 ΚΙ ------~2Ζ--- 五、發明說明（6 ) 酸，抗壞血酸，及含羰基物料諸如乳糖，及乙基纖維素及 沒丙基甲基纖維素。結合劑如聚乙烯基峨哈酮及聚合物諸 如羥丙基甲基纖維素可用作爲一種聚合物基體供該假麻黃 鹼硫酸鹽自該内聚合物基體心材之延長釋出。 吾人也發現催化之金屬離子也牵涉於去氯雷他定降解產 物之生成。 吾人之發現兩種解決方法以抑制及/或預防去氯雷他定 降解產物之生成。在一種較佳的具體體系中，去氯雷他定 -保護量之一種藥物學上可接受的抗氧化劑必須存在於該 雙層之至少一層，宜是該抗氧化劑之一在每一層。 在一第二種較可取的具體體系中，吾人也發現可能製備 種雙層錠片其含去氟雷他定在一層立即釋出第一層中與 一層含一種鼻減充血劑及與去氣雷他定不相容之賦形劑之 延長釋出第二層緊密接觸，藉納入去氣雷他定_保護量之 一種藥物學上可接受的水不溶驗性舞，鎂或銘鹽至該立即 釋出之去氣雷他定層中。 用於本説明書中"緊密接觸”是指生成該雙層錠片之兩層 沒有膜界面介於該兩層間。 用於本説明書中"藥物學上可接受的抗氧化劑”是指一種 藥物學上可接受的螯合劑其保護去氣雷他定（圖表中式工） 使其不生成降解產物包括但不限於圖表中式H〜V者，例 如，N-甲醯基DL (圖表中式II)，DL之N-羥基胺（圖表中 式V)，DL之N-氧化物（圖表中式IV)，及3，-羥基DL之N-氧化物（圖表中式III)。列於該圖表中之結構是藉標準物理 (請先閱讀背面之注意事項0寫本頁) ----.---訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9-
1222885 A7 B7 五、發明說明（7 ) 化學技術，例如 LC-MS，及 LC-NMR 測定 圖表
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供用於DL去氣雷他定（Desloratadine)之典型上適當的藥 物學上可接受的抗氧化劑是藥物學上可接受的螯合劑諸如 揭示於’’(31161&1:11^八361^'’，00.764-794，\^〇1.5〇£1^111!111-OTHMER, ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 4th Edition，1993，John Wiley & Sons Inc.，NY 中者，及宜包括， 但不限於，羥基羧酸，諸如酒石酸，擰檬酸及葡萄糖酸， 及其藥物學上可接受的鹽，胺基羧酸諸如乙二胺四乙酸及 -10· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A222885 五、發明說明（8 ) 其藥物學上可接受的鹽諸如乙二胺四乙酸鈣二鈉，乙二胺 四乙酸一鈉，乙二胺四乙酸三鈉，及乙二胺四乙酸四鈉。 乙一胺四乙酸二鈉及擰檬酸是較可取的藥物學上可接受的 抗氧化劑。避免使用羥基羧酸，抗壞血酸。 在孩DLjl即釋出層中去氣雷他定·保護量之一種藥物學 上可接文的抗氧化劑是在約〇1重量％至約1〇重量％之範 園，S是約1重量％至約8重量％或約丨重量％至約6重量 %，更宜是約4重量％至約8重量％或約4重量％至約6重量 %，或最罝是約5重量％至約6重量％。在該pEs (Pseudoephedrine Sulfate假麻黃鹼硫酸鹽）延長釋出層中去 氯雷他定-保護量之一種藥物學上可接受的抗氧化劑是在 〇% (重量）至約10%之範圍，宜是約01%至約1〇%，或約 0.1%至約3%，更宜是約1至約2%，及尤更宜是約1〇%。 在本發明之一種較可取的具體體系中，約丨0重量％之一 種藥物學上可接受的抗氧化劑，例如乙二胺四乙酸2鈉是 存在於該PES延長釋出層中。在另一較可取的具體體系 中，約6重量％之兩種藥物學上可接受的抗氧化劑，例 如，乙二胺四乙酸二鈉及擰檬酸，之混合物，以約51至 約1:5之比，宜是約5:1，是存在於該DL立即釋出層中，及 約1重量％之一種藥物學上可接受的抗氧化劑，例如，乙 一胺四乙酸二鈉，是存在於該延長釋出層中。在另一車—了 取的具體體系中，將5重量％之一種藥物學上可接受 氧化劑，例如，乙二胺四乙酸二鈉，是存在於該〇[立二
釋出層中。 ^ P -11- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ί (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 〆---Γ-訂---------線 1222885 A7 - ------—-----— 五、發明說明（9 ) 在其他較可取的具體體系中，約5〇mg (一 24_小時劑量） 之DL是存在於該DL·立即釋出層中，及12〇 mg (一 12_小時 劑量）之该鼻減充血劑假麻黃驗硫酸鹽是存在於該延長釋 出層中（見例4 ’ 5及6 )。在一種較可取的具體體系中，該 二代磷酸鹽宜是二代磷酸鈣二水合物是存在於該Dl立即 釋出層中及沒有藥物學上可接受的抗氧化劑是存在於任何 層中（見例4 )。在另一較可取的具體體系中，5.0 mg (一 24-小時劑量）之DL及約0.1至約10%之至少一種抗氧化劑 是存在於該DL立即釋出層中，宜是约4%至約6〇/〇之兩種抗 氧化劑，例如乙二胺四乙酸二鈉與檸檬酸，以5:1至1:1之 比，宜是以5:1之比，之混合物，及約〇 1%至約1〇%宜是约 0.1%至約5%，更宜是約（U%至約3%，尤更宜是約1〇%之 一種抗氧化劑，例如，乙二胺四乙酸二鈉，是存在於該 PES延長釋出層中（見例5及6 )。 經發現自该第一層該去氣雷他定有一種可接受的立即釋 出分布型（在低於約45分鐘80%釋出於〇.iN HC1中）及於25 Ό及約60%相對濕度（"RH，，）儲存甚至至少18個月後含低於 約2%之去氯雷他定降解產物。 該片語”皮膚及呼吸道之過敏及炎性狀況，，意指發現於皮 膚上及上及下呼吸道自鼻至肺中之過敏及炎性狀況。皮膚 及上及下呼吸道之典型過敏及炎性狀況包括季節性及長年 性過敏鼻炎，非過敏性鼻炎，哮喘包括過敏性哮喘及非過 敏性哮喘，竇炎，傷風（與一種NSAID，例如，阿斯匹靈 異丁苯丙酸（ibuprofen)或ΑΡΑΡ組配）及/或一種減充血劑例 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------— (請先閱讀背面之注意事寫本頁) i-丨訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222885
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（1G ) 如假麻黃鹼），皮炎，尤其是過敏性異位性皮炎，及蓴麻 疹及症狀性劃皮現象以及與糖尿病關連之視網膜病及細血 管疾病。 去氯雷他定有效於供治療或預防皮膚及上及下吸吸道之 過敏及炎性狀況之量將视患者之年齡，性別，體重及過敏 及炎性狀況之嚴重程度而異。典型上，去氯雷他定有效於 供治療或預防此類過敏及炎性狀況之量是在約2 5 mg /天至 約6〇!1^/天之範圍，宜是約2.51^/天至約2〇1^/天，或約 4.〇1^/天至約15 11^/天，或約5.〇111§/天至約1〇11^/天，更 宜是約5.〇1^/天至約1〇.〇1^/天，及最宜是約5〇1^/天以 一劑或以2· 5 mg /劑之兩分開劑。 去氣雷他定是一種非鎮靜性長作用組胺對抗劑具強力的 選擇性週邊H1-受體對抗劑活性。在口服給藥後，氯雷他 疋迅速代謝爲去乙氧羰基氣雷他定或去氯雷他定，一種藥 理學上活性代謝產物。已經作在活體外及在活體内動物病 理學研究以評估去氯雷他定及氣雷他定之各種藥效效應。 在白鼠中評估抗組胺活性（ED5〇値之比較），去氯雷他定是 比車父不產生習性變更，神經或自主功能。在豚鼠於腹膜内 給藥後評估去氣雷他定或氣雷他定佔據腦H1_受體之潛能 其結果顯示去氣雷他定或氯雷他定至中央組胺受體之不良 進入0 除抗組胺活性外，自很多在活體外及在活體内試驗已證 明去氣雷他定抗過敏及抗炎性活性。這些在活體外試驗 (王要對來自人類的細胞進行）已示知去氣雷他定在多種情 ----：---；""訂------ (請先閱讀背面之注意事寫本頁) -13-
1222885 A7 B7 五、發明說明（11 ) 況能抑制炎症之分支。去氯雷他定之這些抗炎性效應與去 氯雷他定之H1-對抗劑效應無關及包括： •自肥大細胞釋出炎性介質組胺，楚普酶（truptase)，白三 晞（leukotriene)及前列腺素D2 ; •釋出炎性胞質包括IL-4，IL-6，IL-8及IL-13 ; •釋出炎性化學質諸如RANTES (受活化調節，正常T細胞 壓出及推測上是分泌出）； •產生多形核中性白血球之過氧化物陰離子； •細胞黏附分子諸如細胞内黏附分子（ICAM-1)及在内皮細 胞中之P_選擇素（P-selectin)之壓出；及 •嗜酸性細胞遷移及黏附 在活體内試驗也示知也可以期待去氯雷他定對過敏性支氣 管痙攣及咳漱之抑制效應。 去氣雷他定之臨床效能及安全性已經自3,200名季節性 過敏鼻炎患者在四組雙-盲無規臨床試驗彙編。這些化學 試驗之結果證明去氣雷他定在治療有季節性鼻性之成人爲 青少年患者之效能。 可用於本發明之中鼻減充血劑包括苯基丙醇胺，去氧腎 上腺素及假麻黃鹼。假麻黃鹼以及其藥物學上可接受的酸 加成鹽，例如，HC1或H2S04加成鹽，是被精於技藝者認爲 是一種擬交感神經藥作爲一種安全治療劑有效於治療鼻充 血及通常是口服給藥及與一種抗組胺伴同供治療與過敏性 鼻炎關連之鼻充血。在本發明中以使用假麻黃鹼作爲鼻減 充血劑是較可取；使用約120 mg假麻黃鹼硫酸鹽在該延長 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項0寫本頁) · 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 厶厶003 A7 B7 五、發明說明（U ) 釋出層中是更可取。 在本發明之壓製雙層口服劑型組合物之開發過程中，發 見i、用於4延長釋出層之聚合物之選擇對達成該所需之至 少12小時之延長釋出，對假麻黃驗硫酸鹽，是關鍵性。例 使用#工丙基甲基纖維素4，_ W或麵cps作爲聚合 在。基“材中，對假麻黃鹼硫酸鹽之劑量不能提供此 至少16小時之更可取的延長釋出期。吾人發現唯有選擇三 種特疋聚合物（特定重量比納入至該基體心材中才達成該 所需之假麻黃驗釋出分布型。唯有藉併合⑴約^量份， 且疋1.05重量伤之無丙基甲基纖維素2皿，綱，麵 cps與（2)約1重量份，宜是！ 〇重量份之微晶纖維素連同⑺ 約（U5-0.20重量份，宜是〇·17-〇18重量份之聚乙婦基口比哈 酮（每1·〇5重量份之羥丙基甲基纖維素）作爲一種第二結合 劑對假麻黃鹼硫酸鹽自該延長釋出層此才是至少12小時之 更可取的延長釋出分布型。該延長釋出層也含特定量之二 氧化矽作爲滑動劑及硬脂酸鎂作爲潤滑劑。該錠片硬度 20±4 Str〇ng-C〇bb Units (SCU)不受較高量之潤滑劑（6 mg / 錠） 之重大影響，但以維持該潤滑劑量於1/9重量份之潤滑劑 至1重量份之作爲第二結合劑之聚乙缔基吡咯酮爲可取。 用於本説明書中”潤滑劑”此詞指一種物質加入至該劑量 形態中以使該劑量形態’例如’一種錠片，於其已被壓製 後自模型中釋出。 適當的潤滑劑包括滑石’硬脂酸鎂，硬脂酸舞，硬脂 酸，氫化之植物油及類似物。宜使用硬脂酸鎮或滑石。 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線‘ (請先閱讀背面之注意事項►寫本頁)
1222885 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（13 ) 用於本説明書中”滑動劑”此詞指一種物質，諸如一種防 結塊劑，其改良一種粉末混合物之流動性。 適當的滑動劑包括二氧化矽及滑石。宜使用二氧化矽。 用於本説書中"結合劑”此詞意指任何物料其是加入至藥 物組合物以助保持此類組合物在一起及自其釋出藥物。 適當的結合劑是選自見諸NF XVJII，ρ· 2206 (1995)中者及 包括聚乙烯基说咯酮，澱粉，纖維素，藻酸鹽，及樹膠及 低分子量羥丙基甲基纖維素，尤其是羥丙基甲基纖維素 2910 〇 用於本説明書中”藥物學上可接受的水不溶鹼性鈣，鎂 及銘鹽’’是指藥物學上可接受的鈣，鎂及鋁之碳酸鹽，磷 故鹽，秒酸鹽及硫酸鹽及其混合物。典型上適當的藥物學 上可接受的鹼性鹽包括無水硫酸鈣，硫酸鈣之水合物，諸 如硫酸二水合物，無水硫酸鎂，硫酸鎂之水合物，二代磷 酸鈣’二代矽酸鈣’三矽酸鎂，鱗酸鎂，矽酸鋁，及磷酸 鎂之水合物；磷酸鋁；及磷酸鈣是較可取。使用二代磷酸 鈣二水合物是最可取。 去氯雷他定-保護量之一種藥物學上可接受的的水不溶 鹼性鈣，鎂或鋁鹽是該DL立即釋出層之在約5〇_6〇%之範 圍’及該藥物學上可接受的水不溶鹼性鈣，鎂或鋁鹽對 DL之重量/重量比是在約8:丨至約4〇: i之範圍，更宜是在約 10.1至約20:1之範圍，及最宜是在約1〇:1至約丨丨：丨之範圍。 在本發明之一種較可取的具體體系中，其中去氯雷他定 -保護量之一種藥物學上可接受的抗氧化劑是存在，該水 -16· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）' ---
訂 a 線 ·· 1222885 A7 _B7__ 五、發明說明（14 ) 不溶鹼性鈣鹽是不存在於該含去氯雷他定之立即釋出層 中；替代之者，至少一種，宜是兩種藥物學上可接受的抗 氧化劑，例如，乙二胺四乙酸鈉及檸檬酸，是存在及增加 微晶纖維素之量。此外，當使用該藥物學上可接受的抗氧 化劑，替代該水不溶鹼性鈣，鎂或鋁鹽時，該聚乙烯基吡 咯酮在該延長釋出層中是被另一種結合劑替代，宜是一種 低分子量羥丙基甲基纖維素（"HPMC1')，宜是HPMC 2910。 本發明之口服劑型組合物也提供達至18個月之貨架壽期 只要該錠片是儲存於標準包裝中於介於2°與30 °C在60%相 對濕度之周遭環境。 在製備該雙層錠片時，先壓製該延長釋出層。然後在其 上加該立即釋出第二層及施加範圍在8-12千牛頓，宜是約 9千牛頓（kN)之充分壓縮力以生成雙層錠片。 研磨該經乾燥之延長釋出結粒物及與所需量之二氧化矽 及硬脂酸鎂摻合。在一種較可取的具體體系中，加入一種 含EDTA作爲螯合劑之藥物學上可接受的藍染料至該立即 釋出之去氣雷他定層中。使用一種藥物學上可接受的的藍 染料，例如FD& C藍染料No. 2無色淀（Aluminum) Lake 5627 是較可取。 例1 此例例證本發明之較可取的口服劑型組合物之製備。成 分及其規定量列於以下。 A.製造該立即釋出層之方法 1.製備澱粉膏，藉在一個裝設攪動器之適當容器中分 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 t 寫 本 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222885 A7 B7 五、發明說明（15 ) 散澱粉之該膏分於純化水中。 2. 在混合期間，加熱内容物至約95 °C及維持於該溫度 爲時約3 0分鐘。 3. 於步驟2完成後，另加入純化水及任由該澱粉膏冷 卻至50°C。 4. 在混合期間加入去氯雷他定至該澱粉膏。在結粒步 驟期間繼續混合。 5. 送該含EDTA作爲一種螯合劑之FD& C藍No. 2鋁色 淀，例如，Spectra Spray Med Blue，與所需量之二 代磷酸鈣經一個適當的篩或機。 6. 將其餘的二代磷酸鈣二水合物，自步驟5之研磨物 料，一部分玉米澱粉，及一部分微晶纖維素至一個 適當的流體床處理碗中。置孩處理碗於該流體床處 理機中。 7. 流體化該粉末床直至溫度達約29 °C。 8. 開始將該粉末結粒，藉以適當的噴灑率及約22 °C之 床溫度泵送自步驟4之澱粉膏至該，流體化床中。 9. 於約60 °C之進口空氣溫度繼續乾燥該結粒物直至達 成低於2%之最終乾燥損失（loss on drying，LOD)。 10. 送該經乾燥之結粒物經一個適當的篩或機。 11. 將該結粒物送入一個適當的:摻合機及加入所需量 之微晶纖維素，玉米澱粉，及滑石之其餘部分。摻 合5分鐘。 B.製造延長釋出混合物·· -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -19 訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^2885 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __B7五、發明說明（16 1·送純化水及醇至一個裝設攪動器之摘冬^ q S各器中。 2·溶解聚乙婦基η比洛嗣於該水/醇；昆人物 合至少!。分鐘。。繼續範 3·在一個適當結粒機中混合羥丙基甲基纖維素 黃鹼硫酸鈉及微晶纖維素。 、’攸麻 4·以聚乙晞基p比哈酮溶液結粒該混合物， ’如有需 用另加的水/醇混合物以達成適當結粒一致丨生戈使 5. 在一個適當乾燥機中於約50。(：乾燥該濕結物乾燥損失（LOD)是介於1與3%。 直到 6. 送該經乾燥之結粒物經一個適當的筛或機。 7·送该經研磨之結粒物至一個適當摻合機中。 8.送該二氧化矽經一個Ν〇·30目篩網至該摻合機中。 9 ·在一個適當摻合機中摻合所需量之經過篩之 矽與該結粒物約10分鐘。 10.送該硬脂酸鎂經一個Ν〇·3〇目篩網。 11·摻合所需量之經過篩之硬脂酸鎂與自步驟9中之混 合物爲時5分鐘。 C.壓縮： 壓縮该兩種摻合物依照規範作爲雙層錠片，使用一台 適當雙層錠片壓機，使用9千牛頓之壓縮力。首先壓 縮該延長釋出層。 •錠片重量：450 mg±5% 一延長釋出層：350 mg 土 5% 一 1即釋出層·· 100 mg土5% 化 (請先閱讀背面之注意事 寫本頁； -訂· •考· •19. I x 297公釐） 1222885 A7 _B7_ 五、發明說明（17 ) •硬度：20±4 SCU (Strong Cobb units) 使用上述程序製備以次雙層錠片。 去氯雷他定立即釋出層： 成分 mg /組合物 去氯雷他定，微粉化 2.5 玉米澱粉NF/Ph.Eur. 11.0 二代磷酸鈣二水合物USP/Ph.Eur. 53.0 微晶纖維素 NF/Ph.Eur·/JP 30.22 滑石 USP/Ph.Eur. 3.0 染料FD&C藍NO. 2鋁色淀5627 0.28 純化水 USP/Ph.Eur. ..... 合計 100.00 及 -----：-------------Γ---,1 訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222885 A7 _B7_ 五、發明說明（18 ) 假麻黃鹼硫酸鹽延長釋出層 成分 mg /組合物 假麻黃鹼硫酸鹽USP 120.0 羥丙基甲基纖維素 105.0 微晶纖維素 2208, 100,000 cpsNF/Ph.Eur./JP 100.0 聚乙烯基吡咯酮USP/Ph.Eur./JP 18.0 二氧化矽NF 5.0 硬脂酸鎂NF/Ph.Eur./JP (非牛的） 2.0 純化水USP/Ph.Eur. ——- 醇 USP/3A 醇 ..... 合計 350.00 總錠片 450.00 硬度：20±4 SCU (Strong Cobb units) 例2 使用例1之程序；使用乙二胺四乙酸二鈉替代二代鈣鹽 及增加在該DL層中微晶纖維素之量。使用乙二胺四乙酸 二鈉於該延長釋出層中及使用羥丙基甲基纖維素2910替代 聚乙烯基吡咯酮。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -----：---.1 訂---------線^^. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222885 A7 _B7五、發明說明（19 ) 去氯雷他定立即釋出層： 成分 去氯雷他定，微粉化 玉米澱粉NF/Ph.Eur. 微晶纖維素NF/Ph.Em./JP 乙二胺四乙酸二鈉 滑石 USP/Ph.Eui\ 染料FD&C藍NO. 2鋁色淀5627 純化水USP/Ph.Eur. mg /、组合物 2.5 8.0 71.35 5.0 3.0 0.15 請先閱讀背面之注意事寫本頁) 合計 100.00 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 假麻黃鹼硫酸鹽延長釋出層 成分 假麻黃鹼硫酸鹽USP 羥丙基甲基纖維素2208, USP/Ph.Eur. 微晶纖維素NF/Ph.Eur·/JP 乙二胺四乙酸二鈉 羥丙基甲基纖維素2910 USP/Ph.Eur./JP 二氧化矽NF 硬脂酸鎂NF/Ph.Eur·/JP (非牛的） 純化水USP/Ph.Eur. 醇USP/3A醇 合計 總錠片 mg /組合物 120.0 105.0 103.5 3.5 10.5 5.0 2.5 350.00 450.00 ----------^訂---------. -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222885 Α7 _Β7_ 五、發明說明（20 ) 硬度：20±4 SCU (Strong Cobb units) 例3 使用例2之程序，但加入1 mg之檸檬酸至該DL層及減少微 晶纖維素之量1 mg。 去氯雷他定立即釋出層： 成分 mg /組合物 去氯雷他定，微粉化 2.5 玉米澱粉NF/Ph.Eur. 18.0 乙二胺四乙酸二鈉 5.0 擰檬酸 1.0 微晶纖維素 NF/Ph.Eur./JR 70.35 滑石 USP/Ph.Eur. 3.0 染料FD&C藍NO, 2鋁色淀5627 0.15 純化水 USP/Ph.Eur. ..... 合計 100.00 及 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -----^----I 訂---------線0^- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222885 A7 _B7__ 五、發明說明（21 ) 假麻黃驗硫酸鹽延長釋出層 成分 mg /組合物 假麻黃鹼硫酸鹽USP 120.0 羥丙基甲基纖維素 2208, 100,000cps USP/Ph.Eur. 105.0 微晶纖維素 NF/Ph.Exir./JP 103.5 乙二胺四乙酸二鈉 3.5 羥丙基甲基纖維素2910 10.5 二氧化矽NF 5.0 硬脂酸鎂NF/Ph.Eur./JP (非牛的） 2.5 純化水USP/Ph.Eur. ..... 醇 USP/3A 醇 ..... 合計 350.00 總錠片 450.00 硬度：20±4 SCU (Strong Cobb units) 例4 (請先閱讀背面之注意事 -----0,----·Ί 訂----- 寫本頁)_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 使用例1之程序。修改例1之雙層錠片藉包括5.0 mg之去 氯雷他定於該立即釋出層中（一 24小時劑量）與對其他成分 之量作適當更改及使用例1之12-小時劑量假麻黃鹼延長釋 出層。 硬度：20±4 SCU (Strong Cobb units) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） s'. 1222885 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7五、發明說明（22 ) 去氯雷他定立即釋出層： 成分 去氯雷他定，微粉化 玉米澱粉NF/Ph.Eur. 二代磷酸鈣二水合物USP/Ph.Eur· 微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 滑石 USP/Ph.Em\ 染料FD&C藍NO. 2鋁色淀5627 純化水USP/Ph.Eur. 及 假麻黃鹼硫酸鹽延長釋出層 成分 假麻黃鹼硫酸鹽USP 羥丙基甲基纖維素2208, 100,000cps USP/Ph 微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 聚乙烯基吡咯酮USP/Ph.Eur./JP 二氧化矽NF 硬脂酸鎂NF/Ph.Eur./JP (非牛的） 純化水USP/Ph.Eur. 醇USP/3A醇 合計 總錠片 mg /組合物 5.0 11.0 53.0 27.72 3.0 0.28 (請先閱讀背面之注意事 合計 100.00 mg /組合物 120.0 Eur. 105.0 100.0 18.0 5.0 2.0 350.00 450.00 寫本頁) ^訂----- MT, -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222885 A7 B7 五、發明說明（23 ) mg /組合物 5.0 36.0 142.7 10.0 6.0 0.30 合計 例5 使用例1之程序及修改例4之雙層錠片藉以10 mg之乙二 胺四乙酸二鈉替代在該立即釋出層中之二代磷酸鈣二水合 物及增加微晶纖維素之量2.7 mg。硬度：20±4 SCU (Strong Cobb units) 去氣雷他定立即釋出層： 成分 去氯雷他定，微粉化 玉米澱粉NF/Ph.Eur. 微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 乙二胺四乙酸二鈉 滑石 USP/Ph.Eui\ 染料FD&C藍NO. 2鋁色淀5627 純化水USP/Ph.Eur. 200.00 及 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222885 A7 — _____B7__ 五、發明說明（24 ) 假麻黃驗硫酸鹽延長釋出層 成分 mg /組合物 假麻黃鹼硫酸鹽USP 120.0 羥丙基甲基纖維素 2208, 100,000cps USP/Ph.Eur. 105.0 微晶纖維素 NF/Ph.Eur./JP 103.5 羥丙基甲基纖維素2910 10.5 乙二胺四乙酸二鈉 3.5 二氧化矽NF 5.0 硬脂酸鎂NF/Ph.Eur./JP (非牛的） 2.5 純化水USP/Ph.Eur. ..... 醇 USP/3A 醇 ..... 合計 350.00 總錠片 550.00 例6 修改例5之雙層錠片藉加入2.0 mg之檸檬酸至該立即釋 出層及減少微晶纖維素之量2.7 mg及使用例1之假麻黃驗 延長釋出層。硬度：20土4 SCU (Strong Cobb units) 請先閱讀背vr」L 寫本頁) · I I J--丨 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮） 1222885 A7 _B7五、發明說明（25 ) 去氣雷他定立即釋出層 成分 去氯雷他定，微粉化 玉米澱粉NF/Ph.Eur. 微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 乙二胺四乙酸二鈉 檸檬酸 滑石 USP/Ph.Eur. 染料FD&C藍NO. 2鋁色淀5627 純化水USP/Ph.Eur. 及 假麻黃鹼硫酸鹽延長釋出層 成分 mg /組合物 5.0 36.0 140.7 10.0 2.0 6.0 0.30 (請先閱讀背面之注意事 合計 200.00 mg /組合物 120.0 假麻黃鹼硫酸鹽USP 羥丙基甲基纖維素 2208, 100,000cps USP/Ph.Eur. 105.0 ----1---- 丨訂----- 寫本頁)_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 羥丙基甲基纖維素2910 乙二胺四乙酸二鈉 二氧化矽NF 硬脂酸鎂NF/Ph.Eur./JP (非牛的） 純化水USP/Ph.Eur. 醇USP/3A醇 合計 總錠片 103.5 10.5 3.5 5.0 2.5 350.00 550.00 -28 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222885 A7
Jts/ 五、發明說明（26 ) 在攪動的0.1NHC1溶液中於37X：(第1小時）及在此之後 在攪動的有pH 7.5之磷酸鹽緩衝液於37χ：測定例ι_6之錠片 之在活體外溶解分布型。在該立即釋出層中之去氯雷他定 之80〇/〇在首30分鐘内溶解及在該延長釋出層中之假麻黃鹼 硫酸鹽之總劑量經由侵蚀及溶解機制在至少12小時之期間 緩慢釋出（以3〇_45%在1小時，50-605%在2小時及280%在6 小時）。 倘若使用另一種藥物學上可接受的的假麻黃鹼鹽，例 如’假麻黃鹼氫氣化物之減充血劑有效量替代假麻黃鹼硫 酸鹽，可以期相似結果。 本發明之組合物可用於治療皮膚（例如蓴麻疹）及上及下 呼吸道包括季節性過敏鼻炎之鼻及非鼻症狀之過敏及/或 炎性狀況包括患者鼻充血需要如此的治療者。正確的劑量 及劑量制度應診醫師可以根據本説明書之敎導及視患者之 需求’例如，患者之年齡，性別及受治療之過敏及/或炎 性狀況之嚴重程度而變動。對一位特定患者決定適當劑量 及劑量制度將是在應診醫師之技能範圍内。 在此以上吾人已經由範例提呈一些本發明之較可取的具 體體系’但本發明之範圍經由附後之申請專利範圍界定。 請先閱讀背面之注意事寫本 頁) ▼裝-------* -訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

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第089127370號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年6月) 六、申請專利範圍 1. 一種壓製雙層固體組合物，其包含（1) 一第一層含抗過 敏有效量之去氯雷他定，其含量係為2.5至5毫克，及 言去氯雷他定-保護量之一種藥物學上可接受的水不溶驗 气 性鈣、鎂或鋁鹽，或去氯雷他定-保護量之至少一種藥 物學上可接受的抗氧化劑，其含量係自0 . 1至約 10%(重量）；及（2)—第二層含有效量之假麻黃鹼或其 後 一種鹽，及一種藥物學上可接受的賦形劑，及視情況 者一種去氯雷他定-保護量之藥物學上可接受的抗氧化 I 劑，其含量係自ο·ι至約ίο%(重量）。 原 I 2 一種壓製雙層固體組合物，其包含（1) 一第一層含抗過 I 敏有效量之去氯雷他定，其含量係為2.5至5毫克，及 C 去氯雷他定-保護量之至少一種藥物學上可接受的抗氧 化劑；及（2) —第二層含有效量之假麻黃鹼或其一種 鹽，一種藥物學上可接受的賦形劑，及一種去氯雷他 定-保護量之藥物學上可接受的抗氧化劑，其含量係自 0 · 1至約1 0 % (重量）。 3. —種壓製雙層固體組合物，其包含（1) 一第一層含抗過 敏有效量之去氯雷他定，其含量係為2.5至5毫克，及 去氯雷他定-保護量之一種藥物學上可接受的水不溶鹼 性鈣，鎂或鋁鹽，及（2) —第二層含有效量之假麻黃鹼 或其一種鹽。 4 一種壓製雙層固體組合物，其包含（a) —立即釋出之第 一層含抗過敏有效量之去氯雷他定，其含量係為2.5至 5毫克，及至少一種藥學上可接受的賦形劑，及（b) — O:\68\68374-920603.DOC\ 4 - 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 —~__ g8s '申請專概i --- ι長釋出<第二層含有效量之假麻黃鹼或其一種鹽其 广中該去氯雷他定降解產物之總量係低於約2%。 P佩申.可+利範圍第1至4項中任一項之壓製雙層固體 、、且口物，其中該第一層是一立即釋出層及其中該第二 層是含一種藥物學上可接受的延長釋出劑之延長釋 出層。 根據申印專利範圍第1至4項中任一項之壓製雙層固體 且β物，其中该去氯雷他定之至少約80%於37 °C在約 45分鐘中溶解於0· 1 N HC1中。 7·根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之壓製雙層固體 、且3物’其中於其儲存於25 °C及60%相對濕度一段長 寺-月後N-酿基去氯雷他定之量係低於ο」％。 &根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之壓製雙層固體 、·且口物，其中在該第一層中去氯雷他定之抗過敏有效 量是約2.5毫克。 9·根據_請專利範圍第丨至4項中任一項之壓製雙層固體 組合物，其中在該第一層中去氯雷他定之抗過敏有效 !是約5.0毫克。 10·根據申請專利範圍第丨或2項之壓製雙層固體組合物， 其中兩種藥物學上可接受的抗氧化劑是存在於該去氯 雷他定層中。 11·根據申請專利範圍第1或3項之壓製雙層固體組合物， 其中一立即釋出之第一層包含： O:\68\68374-920603.DOC\ 4 - 2 -
1222885 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 成分 毫克/組合物 去氯雷他定，微粉化 2.5 玉米澱粉 11.0 二代磷酸鈣二水合物 53.0 微晶纖維素 30.22 滑石 3.0 染料FD&C藍NO. 2鋁色淀 0.28 合計 100.00 及 其中一延長釋出層包含 成分 毫克/組合物 假麻黃鹼硫酸鹽 120.0 羥丙基甲基纖維素 105.0 微晶纖維素 100.0 聚乙烯基吡咯酮 18.0 二氧化矽 5.0 硬脂酸鎂 2.0 合計 350.0 12根據申請專利範圍第1或3項之壓製雙層固體組合物， 其中一立即釋出之第一層包含 ； 成分 毫克/組合物 去氯雷他定，微粉化 2.5 玉米澱粉 18.0 微晶纖維素 70.35-71.35 乙二胺四乙酸二鈉 5.0 O:\68\68374-920603 DOC\ 4 - 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1222885 A B c D 六、申請專利範圍 擰檬酸 0-1.0 滑石 3.0 染料FD&C藍NO. 2鋁色淀 0.28 合計 100.00 及 其中一延長釋出層包含： 成分 毫克/組合物 假麻黃鹼硫酸鹽 120.0 羥丙基甲基纖維素2208 105.0 微晶纖維素 103.5 乙二胺四乙酸二鈉 3.5 羥丙基甲基纖維素2910 10.5 二氧化矽 5.0 硬脂酸鎂 2.0 合計 350.0 13. —種壓製雙層固體組合物，其包含（1)一第一層含2.5或 5毫克之去氯雷他定及去氯雷他定-保護量之一種藥物 學上可接受的水不溶鹼性鈣，鎂或鋁鹽，及（2) —第二 層含120毫克之假麻黃鹼或其一種鹽，及一種藥物學上 可接受的賦形劑。 14 一種壓製雙層固體組合物，其包含（1)一第一層含2.5或 5毫克之去氯雷他定及去氯雷他定-保護量之至少一種 藥物學上可接受的抗氧化劑；及（2) —第二層含120毫克 之假麻黃鹼或其一種鹽，一種藥物學上可接受的賦形 O:\68\68374-920603.DOC\ 4 - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1222885 六、申請專利範圍 劑，及去氯雷他定-保護量之一種藥物學上可接受的抗 氧化劑。 15.根據申請專利範圍第1 3或1 4項之壓製雙層固體組合 物，其中在該第一層中去氯雷他定之量是約2.5毫克。 16根據申請專利範圍第1 3或1 4項之壓製雙層固體組合 物，其中在該第一層中去氯雷他定之量是約5.0毫克。 17.根據申請專利範圍第1或3項之壓製雙層固體組合物， 其中該立即釋出第一層包含： 去氯雷他定立即釋出層： 成分 毫克/組合物 去氯雷他定，微粉化 5.0 玉米澱粉NF/Ph.Eur. 11.0 二代磷酸鈣二水合物USP/Ph.Eur. 53.0. 微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 27.72 滑石 USP/Ph.Eur. 3.0 染料FD&C藍NO. 2鋁色淀5627 0.28 純化水USP/Ph.Eur. 合計 100.00 及 假麻黃鹼硫酸鹽延長釋出層 成分 毫克/組合物 假麻黃鹼硫酸鹽USP 120.0 羥丙基甲基纖維素 2280, 100,000cps USP/Ph.Eur. 105.0 微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 100.0 O:\68\68374-920603 DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1222885 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 聚乙烯基吡咯酮USP/Ph.Eur./JP 二氧化矽NF 硬脂酸鎂NF/Ph.Eur./JP (非牛的） 純化水USP/Ph.Eur. 醇USP/3A醇 合計 總錠片 1&根據申請專利範圍第1或2項之壓製雙 其中一立即釋出第一層包含： 去氯雷他定立即釋出層 成分 去氯雷他定，微粉化 玉米澱粉NF/Ph.Eur. 微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 乙二胺四乙酸二鈉 檸檬酸 滑石 USP/Ph.Eur. 染料FD&C藍NO. 2鋁色淀5627 純化水 USP/Ph.Eur. 18.0 5.0 2.0 350.00 450.00 層固體組合物 毫克/組合物 5.0 36.0 140.7-142.7 10.0 0-2.0 6.0 0.30 合計 200.00 及 毫克/組合物 120.0 假麻黃鹼硫酸鹽延長釋出層 成分 假麻黃鹼硫酸鹽USP 0 :\68\683 74-920603. DOC\ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1222885 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 羥丙基甲基纖維素 2208, 100,000cps USP/Ph.Eur. 105.0 微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 103.5 羥丙基曱基纖維素2910 10.5 乙二胺四乙酸二鈉 3.5 二氧化矽NF 5.0 硬脂酸鎂NF/Ph.Eur./JP (非牛的） 2.5 純化水USP/Ph.Eur. 醇USP/3A醇 合計 350.00 總錠片 550.00 19.根據申請專利範圍第1至4及1 3至1 4項中任一 項之壓製 雙層固體組合物，其中去氯雷他定降解產物之總量係 低於約2%。 O:\68\68374-920603.DOC\ 4 · 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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