CN101472561A - 去氧肾上腺素脉冲释放制剂和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种包含去氧肾上腺素的脉冲释放制剂或药物组合物。药物组合物包含立即释放组分和肠溶包衣组分以固体形式或悬浮液的形式一起形成制剂。肠溶包衣组分包含去氧肾上腺素作为活性成分的微晶核心和延迟去氧肾上腺素释放的pH敏感包衣层组成的包衣。药物组合物可以进一步包含至少一种活性剂，选自抗组胺剂、止痛剂、退热剂、非类固醇类抗炎剂和两种或多种所述活性剂的混合物。

Description

去氧肾上腺素脉冲释放制剂和药物组合物
发明领域
本发明的领域是包含去氧肾上腺素(phenyle phrine)的药物组合物的脉冲释放制剂。药物组合物包含立即释放组分和肠溶包衣组分以固体形式或悬浮液的形式一起形成制剂，用于个体给药。
发明背景
去氧肾上腺素及其药学上可接受的盐被那些本领域的技术人员认识到当频繁间隔给药时是安全和有效的鼻粘膜充血消除药。商业上可用的制剂包括鼻用胶、滴鼻剂和鼻腔喷雾(也就是
Figure A200780020039D0004181301QIETU
 Nasal Drops或Neo-Nasal Jelly)以及立即释放口服片剂或凝胶胶囊(也就是Sudafed PETM或
Figure A200780020039D0004181327QIETU
 LiquiCaps)。由于在体内的半衰期很短，去氧肾上腺素及其药学上可接受的盐作为一般制剂用于缓解鼻充血时通常每四至六小时给药。
脉冲递送制剂导致药物给药频率的降低，从而改善了病人的顺应性。此外，与在可变时间给药的常规立即释放制剂的倍剂量相比，脉冲递送系统可以产生更一致的活性成分的治疗血浆水平。因此，脉冲药物递送系统可以减少副作用的严重性和频率。作为这里所使用的，脉冲释放与脉冲式释放是同义的。
发明概述
本发明的一个主题是提供去氧肾上腺素制剂或药物组合物，其可在每天两次基础上给药。本发明的另一个主题是提供去氧肾上腺素的药物组合物或制剂，其可在每天两次基础上与相配伍的另外的活性成分混合给药，另外的活性成分例如抗组胺剂、止痛剂、退热剂和非类固醇类抗炎剂(NSAID)以及两种或多种所述活性成分的混合物。在优选的实施方案中，另外的活性成分为地氯雷他定(desloratadine)或氯雷他定。本发明更进一步的主题是提供可用于所有年龄病人给药的药物组合物，包括但不限于年龄在2至6岁的小孩。
为了达到上述至少一个目的，本发明提供包含固体形式的立即释放组分和固体形式的延迟释放组分的药物组合物，其中立即释放组分包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，以及进一步其中的延迟释放组分包含具有肠溶包衣的和具有去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的核种的微晶体。在某些实施方案中，本发明的药物组合物进一步包含至少一种立即释放形式的活性剂，选自抗组胺剂、止痛剂、退热剂、非类固醇类抗炎剂以及其两种或多种混合物。药物组合物能够以固体(粉末)形式制备和贮存，在需要的时候，其可以溶解或悬浮在液体中。在一个优选实施方案中，药物组合物的液体形式可以是适宜约2岁到约6岁的小孩在每日两次基础上给药的糖浆。本发明还提供包含立即和延迟释放形式的包含去氧肾上腺素的脉冲释放制剂和药物组合物的制备和使用方法。
发明详述
根据本发明的一个实施方案，用于本发明药物组合物的活性成分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。根据本发明的另一个实施方案，用于根据本发明的药物组合物的活性成分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与一种或多种抗组胺剂、止痛剂、退热剂、非类固醇类抗炎剂(NSAID)以及其两种或多种的混合物的组合。
根据本发明，本发明的药物组合物包含用于立即释放的一定量的去氧肾上腺素和用于延迟释放的一定量的去氧肾上腺素。延迟释放的去氧肾上腺素从用去氧肾上腺素种晶的肠溶包衣微晶中释放，并且用pH敏感包衣层包衣。当组合时，立即释放组分和肠溶包衣组分允许去氧肾上腺素在两个脉冲中扩展释放——去氧肾上腺素的第一个脉冲出现在对个体进行制剂给药时以及第二个脉冲在微晶进入肠的高pH环境中之后。
为了分配和储存的目的，去氧肾上腺素的立即释放部分可以固体形式与包含第二部分去氧肾上腺素的延迟释放肠溶包衣微晶作为固体混合物相组合。例如，粉末的去氧肾上腺素可与包含去氧肾上腺素的肠溶包衣微晶的粉末物理混合。组合的粉末可以被包装用于医院和药房分配，以及储存以延长时间例如两年。为了个体容易给药，可以通过将混合粉末添加到水或其他液体中以产生在液体中的颗粒悬浮液或分散液来制成或“重建”液体制剂。在一个实施方案中，“重建”液体悬浮液在从悬浮液制成或重建的时间起约两周内向个体给药。悬浮液的液体部分可以是水溶液或非水溶液或水溶液与非水溶液的混合物如在乳液中，或可以描述为糖浆。合适液体的例子包括水、山梨醇、甘油或一种或多种食用油。在一个优选实施方案中，重建制剂是水溶液。
根据本发明，配制用于立即释放的量的去氧肾上腺素。立即释放的意思是活性剂通过崩解和溶出的过程吸收起效，这样，活性剂基本上在给药时就开始引起解充血药效果。在一个优选实施方案中，去氧肾上腺素的立即释放部分在形成液体制剂过程中被液体溶解或悬浮。
在本发明药物组合物中的去氧肾上腺素的第二数量是掺和在包有肠溶衣的微晶中，其能在液体制剂中悬浮。微晶的范围并不期望受限制，包括颗粒、微粒、小球、微球、粉末、小粒、小药丸、微丸、扁圆核心和微囊剂。优选的实施方案包括微型多重作用片剂(repetabs)。微型多重作用片剂描述在美国专利5,178,878和5,607,697中，其全部内容在此引入作为参考。微晶可从标准的药物成分来形成，例如一种或多种乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉衍生物、糖、聚乙烯吡咯烷酮等等。微晶还可进一步包含一种或多种本领域标准的赋形剂，例如磷酸钙、二钙、硫酸钙、崩解剂、助流剂、硬脂酸镁、基质形成剂、阿拉伯胶、对羟基苯甲酸丁酯、巴西棕榈蜡、松脂等等。微晶优选具有约200至约300微米的平均粒径。在一个实施方案中，约90％或更多的微晶具有约200至约300微米的粒径。在另一个较少优选的实施方案中，颗粒可以在100-500微米范围内。
制备包含活性药物试剂微晶的方法是本领域已知的。例如，去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐可以掺入到微晶的核心中，或者活性剂可以包衣在微晶的表面作为撒布粉。在一个实施方案中，肠溶包衣微晶包含约90％至约70％重量的包衣和核心材料的组合以及约10％至约30％重量的活性成分。在一个优选实施方案中，微晶包含约80％重量的包衣和核心材料的组合以及约20％重量的活性成分。
广泛多样的常规的肠溶包衣可以用于包覆含有去氧肾上腺素的微晶，包括，例如：醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基纤维素乙酰琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸共聚物、含有铵的丙烯酸共聚物，以及共聚化的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯，例如EudragitL 12.5、EudragitL 100 55、Eudragit S 100和Eudragit RS；及其混合物。这样的共聚物可作为丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物的水分散体得到，其具有低(取代)含量的作为盐存在的季铵基团(例如季铵盐氯化物)。Eudragit RL 30D和Eudragit RS 30D可作为30％水分散体得到。肠溶包衣可进一步包含一种或多种普通的增塑剂、颜料和/或分散剂，包括，例如聚乙二醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、Citroflex和癸二酸二丁酯。
一种或多种粘度改性剂可包含在制剂中以保持均匀。另外，一种或多种粘度改性剂可以预防在储存时的结块和析出。粘度改性剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素及其混合物。
药物组合物可以包括缓冲系统以减少在微晶上的肠溶包衣的溶解。在一个实施方案中，将药物组合物缓冲至pH为约3至约4。优选的缓冲系统为柠檬酸和柠檬酸钠。
根据本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种添加剂。添加剂包括稳定剂(依地酸钠等)、张展剂(氯化钠、甘油、甘露醇等)、pH调节剂(盐酸、柠檬酸、氢氧化钠等)和助悬剂(甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)。特别有用的添加剂的例子包括增甜剂，例如Sucralose、蔗糖、糖精等，防腐剂例如苯甲酸钠，以及食物着色剂。可以考虑到本发明的药物组合物还可以包含任何一种或多种其它通常用于药物组合物制剂的添加剂。
在优选实施方案中，药物组合物包括抗组胺药。选自氯雷他定、地氯雷他定、azatidine、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡巴斯汀，或其药学上可接受的盐的长效抗组胺药适用于本发明的药物组合物。优选的抗组胺药包括氯雷他定和地氯雷他定。氯雷他定描述在美国专利4,282,233中，作为非镇静抗组胺药使用，例如，用于缓和季节性过敏性鼻炎的症状，如喷嚏和瘙痒。氯雷他定的代谢活性物为地氯雷他定，其具有约15至19小时的半衰期(t1/2)。美国专利5,595,997描述了使用地氯雷他定治疗季节性过敏性鼻炎症状的方法和组合物。氯雷他定和地氯雷他定可用于通常的片剂形式，其以通常的方式释放活性剂。由于氯雷他定相对于去氧肾上腺素具有长半衰期，在根据本发明的制剂中的氯雷他定优选用于立即释放。例如，氯雷他定或地氯雷他定可存在于溶液中或溶解在载体液体中。
根据本发明的组合物给药的主体是非限制性的。在优选实施方案中，制剂是给药于约2至约6岁的孩子。剂量根据病人的年龄和大小、症状的严重性等进行变化。给药优选基于对象应答通过调整剂量来实现，以及优选每日一次或两次给药。
实施例
给出下面非限制性的实施例是为了更容易理解本发明。
制挤实施例1
一种可以通过以下物质在水中“重建”获得的悬浮液：
地氯雷他定或氯雷他定粉末：               2.5mg
去氧肾上腺素：                           2.5mg
肠溶包衣去氧肾上腺素1：                  12.5mg
柠檬酸和柠檬酸钠：                       调节pH至3-4
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)：                    粘度剂，根据需要保持均匀
Sucralose：                              增甜剂，根据需要
苯甲酸钠：                               防腐剂，根据需要
FD&C颜色：                               着色剂，根据需要
水：                                     至5mL。
1：去氧肾上腺素为核心以及Eudragit 
Figure A200780020039D0008152242QIETU
包衣的微纤维素颗粒，20％活性成分的装填率(也就是12.5mg的颗粒有2.5mg的去氧肾上腺素)。
混合上述成分直至获得均匀的悬浮液并在混合后15天内给病人服用。
从上面的描述，人们可以确定本发明的基本特征以及，在不背离其精神和范围时，能够进行本发明的各种变化和修改，使其适应各种的用途和状况。

Claims (22)

1.一种药物组合物，其包含固体形式的立即释放组分和固体形式的延迟释放组分，其中立即释放组分包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，以及更进一步，其中延迟释放组分包含用肠溶包衣包覆的、并用去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐为核种的微晶。
2.一种药物组合物，其包含悬浮或溶解在液体中的立即释放组分和延迟释放组分，其中立即释放组分包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，以及更进一步，其中延迟释放组分包含用肠溶包衣包覆的、并用去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐为核种的微晶。
3.根据权利要求2的组合物，其中液体为含水的。
4.根据权利要求2的组合物，进一步包含缓冲液。
5.根据权利要求4的组合物，其中缓冲液包含柠檬酸和柠檬酸钠。
6.根据权利要求4的组合物，其中组合物的pH为约3至约4。
7.根据权利要求2的组合物，进一步包含粘度改性剂。
8.根据权利要求7的组合物，其中粘度改性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及其混合物。
9.根据权利要求2的组合物，其中立即释放组分进一步包含氯雷他定或地氯雷他定。
10.根据权利要求2的组合物，其中微晶的平均粒径为约200微米至约300微米。
11.根据权利要求2的组合物，其中大于约90％的微晶具有约200微米至约300微米的粒径。
12.根据权利要求2的组合物，其中包衣的微晶包含约10％至约30％重量的去氧肾上腺素。
13.根据权利要求12的组合物，其中包衣的微晶包含约20％重量的去氧肾上腺素。
14.根据权利要求2的组合物，其中微晶由一种或多种成分制成，所述成分选自淀粉、乳糖、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素及其两种或多种的混合物。
15.根据权利要求2的组合物，其中微晶包含纤维素。
16.根据权利要求2的组合物，其中肠溶包衣由一种或多种聚合物制成，其选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酰琥珀酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、铵基甲基丙烯酸共聚物及其两种或多种的混合物。
17.根据权利要求16的组合物，其中肠溶包衣包括一种或多种聚合物，其选自铵基甲基丙烯酸酯共聚物。
18.根据权利要求2的组合物，其中组合物在立即释放组分中包含约2.5mg/5mL的去氧肾上腺素以及在延迟释放组分中包含约2.5mg/5mL的去氧肾上腺素。
19.根据权利要求1或2的组合物，进一步包含至少一种活性剂，选自抗组胺药、止痛剂、退热剂、非类固醇类抗炎剂及其两种或多种所述活性剂的混合物。
20.制备权利要求2所述组合物的方法，包括将含有去氧肾上腺素的肠溶包衣微晶、大体积的(bulk)去氧肾上腺素和液体混合。
21.治疗个体感冒、流感或变态反应症状的方法，包括将权利要求1或2的组合物向所述个体以每天两次的给药方案进行给药。
22.治疗约2至6岁孩子感冒、流感或变态反应症状的方法，包括将权利要求2的组合物向约2至6岁孩子以每天两次给药的给药方案进行给药。
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