JP2022539604A - 新規複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）TIFF2022539604000134.tif26165（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは本明細書で定義される通りである）を有する新規複素環化合物、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法および該化合物の使用方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療または予防に有用な有機化合物に関し、特に、哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、および／またはうつ病の処置または予防のための、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１およびＣＢ２と相互作用することによって生物学的作用を発揮する、シグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性および組織再生を含む複数の生理的過程を調節する（Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．ら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｌｉｐｉｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６、６２、１０７－２８）。脳では、主なエンドカンナビノイドである２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）は、ジアシグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼであるＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは２－ＡＧの８５％を加水分解し、残りの１５％は、ＡＢＨＤ６およびＡＢＤＨ１２により加水分解される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１、３３４、８０９）。ＭＡＧＬは脳全体、ならびにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトおよびミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（Ｃｈａｎｄａ，Ｐ．Ｋ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０、７８、９９６；Ｖｉａｄｅｒ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５、１２、７９８）。２－ＡＧの加水分解はプロスタグランジン（ＰＧ）およびロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成をもたらす。ＡＡの酸化的代謝は、炎症組織で増加する。炎症過程に関与するアラキドン酸の酸化の２つの主要な酵素経路には、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼ、およびＬＴを産生する５－リポキシゲナーゼが存在する。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物の中で、ＰＧＥ２は最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液中で検出されており、炎症応答および疾患進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬを欠くマウス（Ｍｇｌｌ－／－）は、神経系で２－ＡＧヒドロラーゼ活性の劇的な低下、および２－ＡＧレベルの劇的の上昇を示すが、一方でアナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイル含有リン脂質および中性脂質種、ならびに他の遊離脂肪酸は変化しなかった。逆に、ＡＡおよびＡＡ由来プロスタグランジン、ならびにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）を含む他のエイコサノイド、ならびにトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）のレベルは大きく低下する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素はＡＡの主要な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ２欠損マウスはそれらの脳においてＡＡレベルを変化させず、ＡＡ産生および脳炎症過程の調節に対する脳におけるＭＡＧＬの役割の重要性が高まっている。
神経炎症は、以下に限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、ならびに不安症および片頭痛などの精神障害）を含む、脳の疾患の一般的な病理学的変化の特徴である。脳では、エイコサノイドおよびプロスタグランジンの産生が神経炎症過程を制御する。炎症誘発物質リポ多糖（ＬＰＳ）は、Ｍｇｌｌ－／－マウスにおいて顕著に鈍化した脳エイコサノイドのロバストで時間依存的な増加を生じる。ＬＰＳ治療はまた、Ｍｇｌｌ－／－マウスで予防されるインターロイキン－１－ａ（ＩＬ－１－ａ）、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、および腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦ－ａ）を含む炎症性サイトカインの広範な上昇も誘導する。
神経炎症は、中枢神経系、ミクログリアおよびアストロサイトの自然免疫細胞の活性化により特徴付けられる。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化ならびにアルツハイマー病および多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制し得ることが報告されている（Ｌｌｅｏ Ａ．、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００７、６４、１４０３）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的および／または薬理学的破壊はまた、脳におけるミクログリア細胞のＬＰＳ誘導活性化も阻害する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１、３３４、８０９）。
その上、ＭＡＧＬ活性の遺伝的および／または薬理学的破壊は、以下に限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症を含む神経変性のいくつかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的なＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症および神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ２００９、５、３７）。このような阻害剤の全身注射は，脳におけるＭｇｌｌ－／－マウス表現型を再現し、これは２－ＡＧレベルの増加、ＡＡレベルおよび関連するエイコサノイド産生の減少、ならびにＬＰＳ誘導神経炎症後のサイトカイン産生およびミクログリア活性化の抑制を含み（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１、３３４、８０９）、ＭＡＧＬが新薬につながるような標的であることを確認している。
ＭＡＧＬ活性の遺伝的および／または薬理学的破壊に続き、脳においてＭＡＧＬ天然基質、２－ＡＧの内因性レベルが増加する。２－ＡＧは、例えばマウスにおける抗侵害受容効果（Ｉｇｎａｔｏｗｓｋａ－Ｊａｎｋｏｗｓｋａ Ｂ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１５、３５３、４２４）および慢性ストレスモデルにおけるうつ病などの精神障害（Ｚｈｏｎｇ Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２０１４、３９、１７６３）による疼痛に対して有益な効果を示すことが報告されている。
さらに、中枢神経系のミエリン化細胞であるオリゴデンドロサイト（ＯＬ）およびその前駆体（ＯＰＣ）は、その膜上にカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２－ＡＧは、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の内因性リガンドである。カンナビノイドとＭＡＧＬの薬理学的阻害との両方が、興奮毒性傷害に対するＯＬおよびＯＰＣの脆弱性を弱め、よって、神経保護的であり得ることが報告されている（Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ，Ａ．ら、Ｇｌｉａ２０１５、６３、１６３）。加えて、ＭＡＧＬの薬理学的阻害はマウスの脳におけるミエリン化ＯＬの数を増加させ、ＭＡＧＬ阻害がインビボでミエリン化ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進する可能性を示唆している（Ａｌｐａｒ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１４、５、４４２１）。ＭＡＧＬの阻害はまた、進行型多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化および機能回復を促進することも示された（Ｆｅｌｉｕ Ａ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７、３７（３５）、８３８５）。
最後に、近年では、代謝、特に脂質代謝ががん研究において非常に重要視されている。研究者らは、新規の脂肪酸合成が腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えている。多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導および抗転移効果を含む、抗腫瘍作用を有することを示した。脂質代謝およびエンドカンナビノイド系の両方に対する重要な分解酵素としてのＭＡＧＬは、さらに、遺伝子発現サインの一部として、腫瘍形成の様々な側面に寄与する（Ｑｉｎ，Ｈ．ら、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１４、７０、３３；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫら、Ｃｅｌｌ２００９、１４０（１）、４９～６１；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１、１８（７）、８４６～８５６）。
結論として、ＭＡＧＬの作用および／または活性化の抑制は、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がんおよび精神障害の処置または予防のための有望な新しい治療戦略である。さらに、ＭＡＧＬの作用および／または活性化の抑制は、神経保護およびミエリン再生をもたらすための有望な新しい治療戦略である。このように、新しいＭＡＧＬ阻害剤に対する未だ満たされていない医学的ニーズは高い。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022539604000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＹは、本明細書において定義される通りである）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に開示される合成スキームのいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がんおよび／または精神障害の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発症、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。
用語「アルキル」は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子の、一価または多価の、例えば、一価または二価の、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す（「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２または３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。いくつかの好ましい実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」）、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、２，２－ジメチルプロポキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、３～１４個の環炭素原子の、飽和または部分不飽和の、単環式または二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ３－１４－シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１個もしくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば３、４、５または６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
用語「アリール」は、合計６～１４環員（「Ｃ６－Ｃ１４－アリール」）、好ましくは、６～１２環員、より好ましくは６～１０環員を有する単環式、二環式、または三環式の炭素環式環系であり、系中の少なくとも１つの環は芳香族である。アリールの好ましいが非限定的な例としては、フェニルおよび３－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、合計５～１４個の環員（「Ｃ１－１３－ヘテロアリール」）、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員を有する一価または多価の単環式、二環式または三環式、好ましくは二環式の環系を指し、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、ＯおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ピリダジン、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾール－５－イル、イソオキサゾール－４－イル、１Ｈ－トリアゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルおよびチアゾリルが挙げられる。
用語「ヒドロキシ」とは、－ＯＨ基を指す。
用語「シアノ」とは、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。
用語「オキソ」とは、二重結合酸素（＝Ｏ）を指す。
用語「ハロアルキル」とは、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、１－フルオロ－１－メチル－エチル、２－フルオロ－１，１－ジメチル－エチル、２－フルオロ－２－メチル－プロピル、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルである。
用語「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ、および３－フルオロ－２－フルオロ－プロポキシである。
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合（例えば、１または２つの二重結合）を有する２～６個の炭素原子の一価または二価の直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ２－Ｃ６－アルケニル」）を意味する。特定の実施形態では、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合（例えば、１または２つの二重結合）を有する２～４個の炭素原子を有する。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、プロパ－２－エニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル（例えば、（Ｚ）－ブタ－１－エニル）、イソ－ブテニル、アリル、２－メチルアリル、２－メチルプロパ－１－エニル、およびプロパ－１，２－ジエニルが挙げられる。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合、例えば１または２つの三重結合を有する２～６個の炭素原子の一価または二価の直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ２－Ｃ６－アルキニル」）を意味する。特定の実施形態では、アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を有する２～４個の炭素原子を有する。アルキニルの例としては、エチニル、エチンジイル、プロピニル、ｎ－ブチニルまたはイソブチニルが挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等と共に形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
用語「保護基」（ＰＧ）とは、化学反応が、合成化学の関連する慣用的な意味において、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時に除去される。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基および有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨークに記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置のものであり得る。
略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」および「モノアシルグリセロールリパーゼ」とは、本明細書において互換的に使用される。
用語「処置」とは、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）状態、障害または状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状または無症状の疾患の発症または再発の停止、低減または遅延させること）、および／または（２）状況を緩和すること（すなわち、状態、障害もしくは状況、またはその臨床的症状もしくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。
用語「予防」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害もしくは状況に罹患しているかまたは罹患しやすいが、その状態、障害もしくは状況の臨床的症状または無症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する状態、障害または状況の臨床的症状の出現を防止または遅延させることを含む。
用語「神経炎症」とは、本明細書で使用される場合、神経系の２つの部分（中枢神経系（ＣＮＳ）の脳および脊髄、および末梢神経系（ＰＮＳ）の分岐末梢神経）の主要な組織成分である神経組織の急性および慢性炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症などの神経変性疾患と関連している。急性神経炎症は、通常、例えば外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として、中枢神経系の損傷直後に起こる。
用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても公知）は、急速な加速もしくは減速、衝撃、爆風、または発射体による貫通などの外部の機械的力に起因する、脳の損傷に関する。
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造または機能の進行性喪失に関連する疾患に関する。神経変性疾患の例としては、以下に限定されるものではないが、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
用語「精神障害」（精神疾病または精神系障害とも呼ばれる）とは、生活において苦痛または機能不良を引き起こす可能性のある行動または精神パターンに関する。このような特徴は、持続性、再発性および寛解性、または単回エピソードとして生じることがある。精神障害の例としては、不安症およびうつ病が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「疼痛」とは、実際のまたは潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的および感情的経験に関する。疼痛の例としては、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘発性神経障害を含む神経障害性疼痛、幻肢痛および心因性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、これは、身体的感情（すなわち、体性感覚系）に関与する神経系のいずれかの部分に影響を及ぼす損傷または疾患によって引き起こされる。一実施形態では、「疼痛」は、切断術または開胸術から生じる神経障害性疼痛である。一実施形態では、「疼痛」は、化学療法誘発性神経障害である。
用語「神経毒性」とは、神経系における毒性に関連する。これは、天然または人工の毒性物質（神経毒）に曝されると、神経系の正常な活動が変化して、神経組織に損傷が生じることで発生する。神経毒性の例としては、化学療法、放射線処置、薬物療法、薬物乱用、および臓器移植に使用される物質への曝露、ならびに重金属、ある特定の食品および食品添加物、農薬、工業用および／または洗浄用溶媒、化粧品、およびいくつかの天然に存在する物質への曝露から生じる神経毒性が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「がん」とは、新生物または腫瘍の存在によって特徴付けられる疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「がん細胞」である）。本明細書で使用される場合、がんという用語は、明示的に、肝細胞癌腫、結腸癌発症および卵巣がんを含むが、これらに限定されない。
用語「哺乳動物」には、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022539604000003
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘは、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－、または－ＣＨ＝ＣＲ３であり、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ２－であり、
Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および
Figure 2022539604000004
基から独立して選択される１～５個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、
Figure 2022539604000005
基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノまたはオキソであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノであり、前記５～１４員のヘテロアリールまたはＣ６－Ｃ１４－アリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される１～２個の置換基で場合により置換されており、
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、３～１４員のヘテロシクリルまたはＣ３－Ｃ１４－シクロアルキルであり、
ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５である。）を提供する。
第２の態様（Ａ２）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022539604000006
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘは、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－、または－ＣＨ＝ＣＲ３であり、
Ｙは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ２－であり、
Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および
Figure 2022539604000007
基から独立して選択される１～５個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、
Figure 2022539604000008
基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノまたはオキソであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノであり、
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、３～１４員のヘテロシクリルまたはＣ３－Ｃ１４－シクロアルキルであり、
ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５である。）を提供する。
本発明はさらに、第１および第２の態様Ａ１およびＡ２の以下の列挙された実施形態（Ｅ）を提供する。
Ｅ１ Ｘが－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－である、Ａ１またはＡ２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２ Ｙが－Ｏ－または－Ｓ－である、Ａ１、Ａ２およびＥ１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３ Ｙが－Ｏ－である、Ａ１、Ａ２およびＥ１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ４ Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、シアノおよび
Figure 2022539604000009
基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ５ Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンおよび
Figure 2022539604000010
基から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ６ Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンおよび
Figure 2022539604000011
基から独立して選択される２～３個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ７ Ｒ１が、クロロ、メトキシおよび
Figure 2022539604000012
基から独立して選択される２個の置換基で置換されたフェニルである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ８ Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシおよび
Figure 2022539604000013
基から独立して選択される２～３個の置換基で置換されたフェニルである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ９ Ｒ２が水素である、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１０ Ｒ４が、水素またはヒドロキシである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１ Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノまたはオキソである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１２ Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、またはオキソである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１３ Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、またはオキソである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１４ Ｒ５が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、またはオキソである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１５ Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、またはオキソである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１６ Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１７ Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノであり、前記５～１４員のヘテロアリールまたはＣ６－Ｃ１４－アリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される置換基で場合により置換されている、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１８ Ｒ６が、ハロゲン、オキソ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ１９ Ｒ６が、ハロゲン、オキソ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２０ Ｒ６が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２１ Ｒ６が、クロロ、フルオロ、オキソ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２２ ｎが、１または２である、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２３ ｎが２である、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２４ ｐが、１または２である、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２５ ｐが、１、２または３である、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２６ Ａが、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、または３～１４員のヘテロシクリルである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２７ Ａが５～１４員のヘテロアリールまたは３～１４員のヘテロシクリルである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２８ Ａがイミダゾリル、ピラゾリル、オキソ－ピリジニルまたは１，２－ジヒドロピリジニルである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２９ Ａがイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、または１，２－ジヒドロピリジニルである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３０ Ｂが、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリールまたは３～１４員のヘテロシクリルである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３１ Ｂが、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３２ Ｂがフェニルまたはピリジニルである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３３ Ｂが、フェニル、１，２－ジヒドロピリジニルまたはピリジルである、Ａ１、Ａ２およびＥ１～Ｅ２９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４ Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－、または－ＣＨ＝ＣＲ３であり、
Ｙが、－Ｏ－であり、
Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、シアノおよび
Figure 2022539604000014
基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており、
Ｒ２が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000015
基であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノまたはオキソであり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノであり、
ＡおよびＢが、それぞれ独立して、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
ｎおよびｐが、それぞれ独立して、１または２である、Ａ１またはＡ２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３５ Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、
Ｙが、－Ｏ－であり、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンおよび
Figure 2022539604000016
基から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000017
基であり、
Ｒ４が、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソであり、
Ｒ６が、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシであり、
Ａが、５～１４員のヘテロアリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
Ｂが、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
ｎが、２であり、
ｐが １または２である、Ａ１またはＡ２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３６ Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、
Ｙが、－Ｏ－であり、
Ｒ１が、クロロ、メトキシ、および
Figure 2022539604000018
基から独立して選択される２個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000019
基であり、
Ｒ４が、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ５が、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはオキソであり、
Ｒ６が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、
Ａが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキソ－ピリジニルまたは１，２－ジヒドロピリジニルであり、
Ｂが、フェニルまたはピリジニルであり、
ｎが、２であり、
ｐが、１または２である、Ａ１またはＡ２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３７ Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－、または－ＣＨ＝ＣＲ３であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、シアノおよび
Figure 2022539604000020
基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており、
Ｒ２が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000021
基であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノまたはオキソであり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノであり、前記５～１４員のヘテロアリールまたはＣ６－Ｃ１４－アリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される置換基で場合により置換されており、
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
ｎが、１、または２であり、
ｐが、１、２または３である、Ａ１またはＡ２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３８ Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、
Ｙが、－Ｏ－であり、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンおよび
Figure 2022539604000022
基から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000023
基であり、
Ｒ４が、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはオキソであり、
Ｒ６が、ハロゲン、オキソ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシであり、
Ａが、５～１４員のヘテロアリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
Ｂが、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
ｎおよびｐが、それぞれ独立して、１または２である、Ａ１またはＡ２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３９ Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、
Ｙが、－Ｏ－であり、
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシおよび
Figure 2022539604000024
基から独立して選択される２～３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000025
基であり、
Ｒ４が、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシまたはオキソであり、
Ｒ６が、クロロ、フルオロ、オキソ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、
Ａが、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、または１，２－ジヒドロピリジニルであり、
Ｂが、フェニル、１，２－ジヒドロピリジニルまたはピリジルであり、
ｎおよびｐが、それぞれ独立して、１または２である、
Ａ１またはＡ２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ４０ 式（Ｉ）の化合物が、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｓ，９ａＲ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－４－メチル－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＲ）－３－（４，５－ジクロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（９ａＳ）－３－（４－フルオロ－３－フェニル－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（３Ｓ，９ａＲ）－３－（５－ブロモ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｓ，９ａＲ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－９ａ－メチル－１，３，４，６，７，９－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（３Ｓ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－３－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－クロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｓ，９ａＲ）－３－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（４，５－ジクロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
４－［３－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル］－２－クロロフェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（９ａＳ）－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（９ａＳ）－３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－フルオロ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（９ａＳ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、
５－［３－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル］－２－クロロフェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
［（９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－ブロモ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－オキサゾール－５－イル－フェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－フェニル－フェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－フルオロ－３－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］フェニル］メタノン、
４－［３－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル］－２－クロロフェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（２－メトキシフェニル）フェニル］メタノン、
［（９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（４－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［３－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ フェニル］メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－メチル－４－ピリジル）フェニル］メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（９ａＳ）－３－（５－ブロモ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－メタノン、
３－［（３Ｒ，９ａＳ）－８－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－５－クロロ－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（２－ピリジル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
３－［（３Ｒ，９ａＳ）－８－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
５－［（９ａＳ）－８－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（３Ｒ，９ａＲ）－３－（５－ブロモ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－フルオロ－３メトキシ－フェニル）メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［５－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－４－メチル－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、
［（９ａＳ）－３－（３－シクロプロピル－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－モルホリノ－フェニル）メタノン、
２－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル］－６－メチル－ベンゾニトリル、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－フルオロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、
［（９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（４－クロロ－３－キノリル）メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、
［３－（３－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５トリエニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）－［３－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（３Ｓ，９ａＳ）－３－（４－クロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン、
５－［（９ａＳ）－８－（２－クロロ－３－メトキシ－ベンゾイル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－ピリダジン－３－イル－フェニル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（９ａＳ）－３－［４－フルオロ－３－［ｒａｃ－（Ｅ）－プロパ－１－エニル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－ピリダジン－４－イル－フェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（４－メチル－３－ピリジル）フェニル］メタノン、
［（９ａＳ）－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－６，７，９，９ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（４－クロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－オキサゾール－５－イル－フェニル）メタノン、
［（９ａＳ）－３－（４－フルオロ－３－プロパ－１－イニル－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（９ａＳ）－３－（４－フルオロ－３－フェニル－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－メチル－２－ピリジル）フェニル］メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［４－（トリフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＲ）－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３，４－ジメトキシ－フェニル）メタノン、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシオクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（２，４，５トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－（イソチアゾール－４－イル）フェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
５－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
５－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシオクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（９ａＳ）－３－（４－フルオロ－３－（オキサゾール－５－イル）フェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
５－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシオクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（９ａＳ）－３－（４－フルオロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）フェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（２，３，４トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）ピペラジン－２－オン、
５－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－ブロモ－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－５－（オキサゾール－５－イル）フェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
３－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル、
（（３Ｓ，９ａＳ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｓ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（３－フェニルイソオキサゾール－５－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｓ，９ａＳ）－３－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｓ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｓ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
（（３Ｓ，９ａＳ）－３－（４－ブロモ－５－メトキシチオフェン－２－イル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
（（３Ｓ，９ａＳ）－３－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
３－（（３Ｒ，９ａＳ）－８－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－３－ヒドロキシオクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（３＃Ｒ！，９＃ａ！＃Ｓ！）－８－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－３，４，６，７，９，９＃ａ！－ヘキサヒドロ－１＃Ｈ！－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－３－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル、
５－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシオクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン、
５－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）ピリダジン－４（１Ｈ）－オン、
５－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－８－（２－クロロ－５－フルオロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）－５－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－８－（２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾイル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
４－（２－クロロ－５－フルオロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
４－（２－クロロ－５－フルオロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
４－（２－クロロ－５－フルオロ－３－（（３Ｓ，９ａＳ）－３－（４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
３－（（３Ｒ，９ａＳ）－８－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
（（３Ｓ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
５－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－８－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンゾイル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、および
［（９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］チアジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
から選択される、Ａ１またはＡ２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ４１ 式（Ｉ）の化合物が、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシオクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
４－（２－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）－５－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
４－（２－クロロ－５－フルオロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル、
（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェニル］メタノン、
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（４，５－ジクロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
４－［３－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル］－２－クロロフェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン、
［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（９ａＳ）－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン、および
［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（９ａＳ）－３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
から選択される、Ａ１またはＡ２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－、または－ＣＨ＝ＣＲ３であり、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000026
基であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノであり、前記５～１４員のヘテロアリールまたはＣ６－Ｃ１４－アリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される置換基で場合により置換されており、
Ｂが、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
ｐが、１、２または３である）を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000027
基であり、
Ｒ４が、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ６が、ハロゲン、オキソ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシであり、
Ｂが、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
ｐが、１または２である）を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘが－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000028
基であり、
Ｒ４が、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ６が、クロロ、フルオロ、オキソ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、
Ｂが、フェニル、１，２－ジヒドロピリジニルまたはピリジルであり、
ｐが、１または２である）を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000029
基であり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノであり、前記５～１４員のヘテロアリールまたはＣ６－Ｃ１４－アリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される置換基で場合により置換されており、
Ｂが、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
ｐが、１、２または３である）を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000030
基であり、
Ｒ６が、ハロゲン、オキソ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシであり、
Ｂが、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
ｐが、１または２である）を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000031
基であり、
Ｒ６が、クロロ、フルオロ、オキソ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、
Ｂが、フェニル、１，２－ジヒドロピリジニルまたはピリジルであり、
ｐが、１または２である）を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、シアノおよび
Figure 2022539604000032
基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノまたはオキソであり、
Ａが、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
ｎが １または２である）を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンおよび
Figure 2022539604000033
基から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはオキソであり、
Ａが、５～１４員のヘテロアリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
ｎが １または２である）を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１が、クロロ、メトキシ、および
Figure 2022539604000034
基から独立して選択される２個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシまたはオキソであり、
Ａが、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、または１，２－ジヒドロピリジニルであり、
ｎが１または２である）を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノまたはオキソであり、
Ａが、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
ｎが １または２である）を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはオキソであり、
Ａが、５～１４員のヘテロアリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
ｎが １または２である）を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシまたはオキソであり、
Ａが、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、または１，２－ジヒドロピリジニルであり、
ｎが １または２である）を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１が、
（ａ） ハロゲンから選択される１つの置換基で置換された、５～１４員のヘテロアリール、または
（ｂ）
Figure 2022539604000035
基であり、
Ｒ７が、水素またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ８が、水素またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ９が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、または
Figure 2022539604000036
基であり、
Ｒ５、Ａおよびｎが本明細書で定義された通りであり、
Ｒ１０が、水素、ハロゲン、またはシアノである）を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘが－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－、または－ＣＨ＝ＣＲ３であり、
Ｙが、－Ｏ－であり、
Ｒ１ が、
（ａ）ハロゲンから選択される１つの置換基で置換された、５～１４員のヘテロアリール、または
（ｂ）
Figure 2022539604000037
基であり、
Ｒ２が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、
Figure 2022539604000038
基であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノまたはオキソであり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、シクロアルキルまたはシアノであり、
Ｒ７が、水素またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ８が、水素またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ９が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、または
Figure 2022539604000039
基であり、
Ｒ１０が、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
ＡおよびＢが、それぞれ独立して、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
ｎおよびｐが、それぞれ独立して、１または２である）を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
Figure 2022539604000040
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が本明細書で定義される通りであり、
Ｒ７が、水素またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ８が、水素またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ９が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシまたは
Figure 2022539604000041
基であり（式中、Ｒ５、Ａおよびｎは本明細書で定義される通りである）、
Ｒ１０が、水素、ハロゲン、またはシアノである）を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ａが、
（ｉ）１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ピリダジン、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾール－５－イル、イソオキサゾール－４－イル、１Ｈ－トリアゾール－５－イルおよび１Ｈ－イミダゾール－５－イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
（ｉｉ）フェニルであり、または
（ｉｉｉ）１，２－ジヒドロピリジン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、モルホリニルおよびアゼチジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである）を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｂが、
（ｉ）ピリジル、１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル、ピリダジン、およびチアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、または
（ｉｉ）フェニルおよび３－ビシクロ［４．２．０］ オクタ－１（６），２，４－トリエニルからなる群から選択されるアリール、または
（ｉｉｉ）１，２－ジヒドロピリジンである）を提供する
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022539604000042
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＶ）の化合物である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022539604000043
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｖ）の化合物である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022539604000044
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（ＶＩ）の化合物である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022539604000045
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、特に塩酸塩を提供する。
さらに特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）にかかる化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる１個または複数の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮することができる。
重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の低減をもたらしうる。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製される。
製造プロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られる生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基およびインデックスは、正反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
出発物質、中間体または式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つまたは複数の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である１つまたは複数の官能基を含む場合、適切な保護基（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されているような）を、重要な工程の前に、当技術分野で周知の方法を適用して導入し得る。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
出発物質または中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣまたはキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、またはキラル吸着剤もしくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質および中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成において、このようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を使用すると、一般的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（そうでなければ望まない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、ＢａｒａｎｙおよびＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７、９９、７３６３；Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６、３５、２０５６）。
当業者は、反応の順序が中間体の反応性および性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ．１９９９）。溶媒の有無にかかわらず、反応は容易に行うことができた。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で、記載された反応を行うのが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体および化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質およびそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
出発物質もしくは中間体が市販されていない場合、またはそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似のアナログについての既存の手順と同様に、または実験の項目で概説されているように、調製することができる。
Ｒ１およびＲ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ２およびＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説される一般的な手順に従って合成し得る。
Figure 2022539604000046
したがって、第二級アミン２は、カルボン酸１を用いてアシル化し得、これは市販されているか、または当業者に公知の方法によって、適切な条件、例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基と組み合わせたＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣなどのカップリング試薬を使用して調製し得る。ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸を用いてＢｏｃ基を脱保護することにより、対応する中間体３（スキーム１、工程ａおよびｂ）が得られる。メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、１００℃～１４０℃の温度範囲で、市販されているかまたは当業者に公知の方法によって調製し得るエポキシド４によりピペラジン３を処理することにより、対応するジオール５が得られる（スキーム１、工程ｃ）。（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ、Ｔｓｕｎｏｄａ試薬）などのエーテル化試薬を使用して、５の２つのヒドロキシ基を環化して、式（Ｉ）の化合物が得られる（スキーム１、工程ｄ）。
Ｒ３が保護基、例えばピリドンの保護基としてのベンジル基を担持している場合、ＤＣＭ中のＴＦＡなどの適切な条件を使用して最終的な脱保護工程が必要とされ、最終的に式（Ｉ）の化合物が得られる。
また、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説される一般的な手順に従って合成し得る。
Figure 2022539604000047
メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、１００℃～１４０℃の温度範囲で、第二級アミン６をエポキシド４で処理すると、対応する中間体７（スキーム２、工程ａ）が得られる。（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ、Ｔｓｕｎｏｄａ試薬）などのエーテル化試薬を使用して、７の２つのヒドロキシ基を環化する（スキーム２、工程ｂ）。その後、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸を用いてＢｏｃ基を脱保護することにより、対応するモルホリン類似体８が得られる（スキーム２、工程ｃ）。Ｒ３が保護基、例えばピリドンの保護基としてのベンジルを担持している場合、これも酸処理中に脱保護される（スキーム２、工程ｃ）。次いで、第二級アミン８を、当技術分野で公知の条件、例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ（スキーム２、ステップｄ）などの塩基と組み合わせたＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＥＤＣなどのカップリング試薬を使用して、適切なカルボン酸１でアシル化して、式（Ｉ）の化合物が得られる。
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が本明細書で定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３ａに概説される一般的な手順に従って合成し得る。
Figure 2022539604000048
第二級アミン２は、当技術分野で公知の条件、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基と組み合わせたＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣなどのカップリング試薬を使用して、適切なカルボン酸１でアシル化し得る。ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸を用いてＢｏｃ基を脱保護することにより、対応する中間体３が得られる（スキーム３ａ、工程ａおよびｂ）。ＴＨＦなどの溶媒およびＤＩＰＥＡなどの塩基中、０℃～２５℃の温度範囲で、ピペラジン３をハロケトン９（例えばスキーム４に概説される一般的な手順によって得ることができる）で処理すると、対応するアセタールＩが得られ、これはＲ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物に対応する（スキーム３ａ、工程ｃ）。Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、脱水条件下で、例えば５０℃～８０℃の高温でＤＣＭ中のＴＥＳおよびＴＦＡを使用してさらに反応させると、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物が得られる（スキーム３ａ、工程ｄ）。選択された条件に応じて、除去が追加の反応経路である場合、アルケン（Ｘ＝－ＣＨ＝ＣＲ３－）をいくつかの場合に単離し得る。
Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒を使用して、－７８℃～２５℃の温度で、ＤＡＳＴなどの求核性フッ素化剤で処理すると、Ｒ４がフルオライドである式（Ｉ）の化合物が得られる（スキーム３ａ、工程ｅ）。
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が本明細書で定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３ｂに概説される一般的な手順に従って合成し得る。
Figure 2022539604000049
ＴＨＦなどの溶媒およびＤＩＰＥＡなどの塩基中、０℃～２５℃の温度範囲で第二級アミン６をハロケトン９で処理すると、対応するアセタールが得られるＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸を用いてＢｏｃ基を脱保護することにより、Ｒ４がヒドロキシである式１０の化合物が得られる（スキーム３ｂ、工程ａおよびｂ）。１０の第二級アミンを、当技術分野で公知の条件、例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基と組み合わせたＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣなどのカップリング試薬を使用して、適切なカルボン酸１でアシル化して、Ｒ４＝ＯＨを有する式Ｉの化合物が得られる（スキーム３ｂ、工程ｃ）。Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、脱水条件下で、例えば５０℃～８０℃の高温でＤＣＭ中のＴＥＳおよびＴＦＡを使用してさらに反応させると、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物が得られる（スキーム３、工程ｄ）。選択された条件に応じて、除去が追加の反応経路である場合、アルケン（Ｘ＝－ＣＨ＝ＣＲ３－）をいくつかの場合に単離し得る。
Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒を使用して、－７８℃～２５℃の温度で、ＤＡＳＴなどの求核性フッ素化剤で処理すると、Ｒ４がフルオライドである式（Ｉ）の化合物が得られる（スキーム３ｂ、工程ｅ）。
ブロモケトン中間体９は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製されるケトン１１を、酢酸中の臭素と、６０～９０℃の高温で反応させることによって得られる（スキーム４）。
Figure 2022539604000050
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が本明細書で定義される通りであり、Ｒ３がブロモで置換されたＢである式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に概説される一般的な手順に従ってさらに修飾される。
Figure 2022539604000051
Ｒ３としてブロモアリールを含有する式Ｉの化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応または当技術分野で公知の他の有機金属クロスカップリングの典型的な条件下で処理すると、臭素がアリール、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシアノ部分で置換された式Ｉの置換化合物が得られる。これは、典型的には、ボロン酸、トリフルオロホウ酸カリウム、ピナコールボロネート、末端アルキンまたは有機亜鉛化合物などの適切な反応パートナー、適切な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＋キサントホス、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２、ジオキサン／水、ＤＭＦまたはトルエン／水などの溶媒系中の炭酸ナトリウム、ＴＥＡ、ＴＭＥＤＡまたは炭酸セシウムなどの有機または無機塩基を必要とする。反応は、典型的には、不活性雰囲気（アルゴン）下、１００～１２０℃の高温で実施される。Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングの場合、Ｒ６＝アルキニルであるＩを得るために、ヨウ化銅（Ｉ）の添加が必要である。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎが本明細書で定義される通りであり、Ｒ１がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで置換されたアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に概説される手順に従って得られる。
Figure 2022539604000052
ボロン酸またはボロン酸エステルを含有する式１２の化合物をＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応の典型的な条件下で処理すると、ボロン酸エステルがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分で置換された式Ｉの置換化合物が得られる。これは、典型的には、例えばハロアリール、ハロヘテロアリールまたはハロヘテロシクリルであり得る適切な反応パートナー１３、および適切な触媒、例えばＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＋キサントホス、（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２、ジオキサン／水、ＤＭＦ、トルエン／水などの溶媒系中の炭酸ナトリウム、ＴＥＡ、ＴＭＥＤＡまたは炭酸セシウムなどの有機または無機塩基を必要とする。反応は、典型的には、不活性雰囲気（アルゴン）下、１００～１２０℃の高温で実施される。
また、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ４が水素であり、Ｙが－Ｓ－である式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に概説される一般的な手順に従って得られる。
Figure 2022539604000053
ジオール５または７は、メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミンなどの塩基、および４－ジメチルアミノピリジンなどの触媒での処理によって、それらの対応するモノメシレートに変換される。その後のＤＭＳＯなどの溶媒中でのカリウムチオアセテートとの反応により、中間体１３が得られる（スキーム７、工程ａおよびｂ）。次いで、例えば塩化チオニルで処理し、続いてピリジンなどの塩基を添加することによって、１３の残りのヒドロキシ基を対応するクロロ中間体に変換する。次いで、得られたクロロ中間体をナトリウムメトキシドで処理して、環化スルフィドＩ（Ｚ＝－ＣＯ－Ｒ１の場合）または１４（Ｚ＝Ｂｏｃの場合）を得る（スキーム７、工程ｃ＋ｄ）。１４のタイプの化合物の場合、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸を使用してＢｏｃ基を脱保護し、次いで例えばＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣなどのカップリング試薬をＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基と組み合わせて使用して適切なカルボン酸１でアシル化すると、式Ｉの化合物が得られる（スキーム７、工程ｅ＋ｆ）。Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，２６（２３），ｐ．５６９５－５７０２、および米国特許第９，５７３，９６１号による。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ４が水素であり、Ｙがイオウである式（Ｉ）の化合物は、スキーム８に概説される一般的な手順に従ってさらに修飾し得る。当業者に公知の方法を使用することによって、例えば、ｍＣＰＢＡ、過酸化水素または過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによってチオエーテルＩを酸化すると、選択された条件に応じて、Ｙがスルホキシドおよび／またはスルホンであるＩのタイプの混合物または純粋な化合物としての式Ｉの化合物が得られる。次いで、Ｉのタイプのスルホンおよびスルホキシドの混合物を分取ＨＰＬＣまたはＳＦＣで分離して純粋な生成物が得られる。
Figure 2022539604000054
市販されていない、Ｒ５が本明細書で定義される通りであるカルボン酸１は、当業者に公知の方法、例えば以下のスキーム９ａ～９ｅにに記載される方法によって調製し得る。
Figure 2022539604000055
ブロモ安息香酸１５から出発して、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応の典型的な条件を使用することによって中間体１７が得られる。その反応は、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏまたはジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒系中の適切なボロン酸またはボロン酸エステル１６、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２、（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２、（ＡＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２などのパラジウム触媒、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基を必要とする。反応は、典型的には、不活性雰囲気（アルゴン）下、１００～１２０℃の高温で実施される。２－複素環ボロネートの反応は、理想的には、塩化銅（Ｉ）をさらに添加することによって促進される（スキーム９ａ、工程ａ）。水溶液中で水酸化リチウムなどの塩基を使用してけん化することにより、タイプ１のカルボン酸が得られる（スキーム９ａ、工程ｂ）。
Figure 2022539604000056
また、ボロン酸または安息香酸ボロン酸エステル１８から出発して、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応の典型的な条件を使用することによって中間体１７が得られる。それは、適切なハロアリール、ハロヘテロアリールまたはハロヘテロシクリル１９、パラジウム触媒、例えばＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２、（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２、（ＡＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２、塩基、例えばＴＨＦ／Ｈ２Ｏまたはジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒系中のＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３を必要とする。反応は、典型的には、不活性雰囲気（アルゴン）下、１００～１２０℃の高温で実施される。２－ヘテロアリールボロネートの反応は、理想的には、塩化銅（Ｉ）をさらに添加することによって促進される（スキーム９ｂ、工程ａ）。水溶液中で水酸化リチウムなどの塩基を使用してけん化することにより、タイプ１のカルボン酸が得られる（スキーム９ｂ、工程ｂ）。
Figure 2022539604000057
ブロモ安息香酸１５から出発して、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応の典型的な条件を使用することによって中間体２１が得られる。これは、トルエンまたはジオキサンなどの溶媒中、適切なアミン２０、ＤａｖｅＰｈｏｓまたはキサントホスなどのホスフィン配位子を有するＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基を必要とする。反応は、典型的には、アルゴンを使用する不活性雰囲気下、１００～１２０℃の高温で実施される（スキーム９ｃ、工程ａ）。水溶液中で水酸化リチウムなどの塩基を使用して２１をけん化することにより、タイプ１のカルボン酸が得られる（スキーム９ｃ、工程ｂ）。
Figure 2022539604000058
場合によっては、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２（１６），ｐ．３５７８－３５８１に記載されているように、特にＡがオキサゾールである場合、非置換オキサゾール２２（スキーム９ｄ）を使用することによって、ブロモ安息香酸へのカップリングが直接達成し得る）。
水溶液中で水酸化リチウムなどの塩基を使用して１６をけん化することにより、タイプ１のカルボン酸が得られる（スキーム９ｄ、工程ｂ）。
Figure 2022539604000059
アリール／ヘテロアリールハライド１５は、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ヨウ化銅（Ｉ）、ジエチルアミン、ＤＭＦ、１２０℃）の典型的な条件を使用してエチニルトリメチルシランと交差カップリングさせ得る。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中、室温で炭酸カリウムにより脱保護すると、アルキン中間体２３が得られる（スキーム９ｅ、工程ａ＋ｂ）。１００～１３０℃の高温でＤＭＦ／ＭｅＯＨなどの溶媒系中でヨウ化銅（Ｉ）などの適切な銅触媒を使用するアジドトリメチルシランでの２３の処理により、トリアゾール２４（スキーム９ｅ、工程ｃ）が得られる。水溶液中で水酸化リチウムなどの塩基を使用して２４をけん化することにより、タイプ１のカルボン酸が得られる（スキーム９ｅ、工程ｂ）。
市販されていない、Ｂ、Ｒ６およびｐが本明細書で定義される通りである、オキシラン４は、当業者に公知の方法、例えば以下に記載される方法によって調製し得る。
Figure 2022539604000060
ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール２５を、典型的なＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ条件下（エタノール中、アルゴン下、１００℃～１３０℃、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、トリエチルアミン）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウムで処理すると、ビニルアレーンまたはビニルヘテロアレーン２６が得られる（スキーム１０、工程ａ）。これらは、例えば、ＤＣＭ中、０℃でメチルトリオキソレニウム＋１Ｈ－ピラゾールおよび過酸化水素を使用し、水およびジオキサン中、室温でＮＢＳを使用し、次いで０℃でＮａＯＨ水溶液で処理し、ＤＣＭ中、室温でｍＣＰＢＡで処理することによって、オキシラン４に酸化し得る（スキーム１０、工程ｂ）。
一態様では、本発明は、本明細書に開示されるスキームのいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）ジオール５
Figure 2022539604000061
（式中、Ｒ１およびＲ３は本明細書で定義される通りである）を、
（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ、Ｔｓｕｎｏｄａ試薬）などのエーテル化試薬と反応させて、Ｘが－ＣＨ２ＣＨＲ３－であり、Ｙが－Ｏ－であり、Ｒ１およびＲ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
（ｂ）アミン８ａ
Figure 2022539604000062
（式中、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義される通りである）を、
カルボン酸１
Figure 2022539604000063
（式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りである）と、
トリメチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基、およびＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＥＤＣ＊ＨＣｌなどのカップリング試薬の存在下に反応させて、Ｘが－ＣＨ２ＣＨＲ３－であり、Ｙ、Ｒ１およびＲ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ２が水素である、前記式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
（ｃ）Ｙが本明細書で定義される通りであり、Ｘが－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、Ｒ１～Ｒ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、例えば高温におけるＴＥＳおよびＴＦＡを使用する脱水条件に供して、Ｙが本明細書で定義される通りであり、Ｘが－ＣＨ２ＣＨＲ３－であり、Ｒ１～Ｒ３が本明細書で定義される通りである式（Ｉ）の化合物、および／またはＹが本明細書で定義される通りであり、Ｘが－ＣＨ＝ＣＲ３であり、Ｒ１～Ｒ３が本明細書で定義される通りである式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
（ｄ）Ｙが本明細書で定義される通りであり、Ｘが－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、Ｒ１～Ｒ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、ＤＡＳＴなどの求核フッ素化剤と反応させて、Ｘが－ＣＨ２ＣＦＲ３－であり、Ｒ１～Ｒ３が本明細書で定義される通りである式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
（ｅ）式（Ｉ）
Figure 2022539604000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＢは本明細書で定義される通りであり、Ｒ６はブロモである）の化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応またはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応などの遷移金属触媒クロスカップリング反応に供し、式（Ｉ）
Figure 2022539604000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＢは本明細書で定義される通りであり、Ｒ６はアリール、アルケニル、アルキニル、アルキル、シアノ、シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される）の化合物を得ること；あるいは
（ｆ）化合物１２
Figure 2022539604000066
（Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、およびシアノから独立して選択される１～４個の置換基で場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２～Ｒ４は本明細書で定義される通りである）を、
化合物１３
Figure 2022539604000067
（Ａ、Ｒ５およびｎが本明細書中で定義される通りである）とのＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応に、
遷移金属触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＋キサントホス、（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２、またはｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２と、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ＴＭＥＤＡまたは炭酸セシウムなどの有機または無機塩基との存在下に供し、式（Ｉ）
Figure 2022539604000068
（Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される１～４個の置換基で場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２～Ｒ５およびｎは本明細書で定義される通りである）の化合物を得ること；あるいは
（ｇ）式（Ｉ）
Figure 2022539604000069
（Ｙはイオウであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義される通りである）の化合物を、
ｍＣＰＢＡ、過酸化水素または過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤と反応させて、式（Ｉ）
Figure 2022539604000070
（Ｙはスルホキシドまたはスルホンであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義される通りである）の化合物を得ること
を含む方法を、提供する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
ＭＡＧＬ阻害活性
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。。
化合物は、天然基質である２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）の加水分解を追跡してアラキドン酸を得、次いで質量分析を行うことで酵素活性を測定することにより、ＭＡＧＬ阻害活性をプロファイリングした。このアッセイを、以下「２－ＡＧアッセイ」と略記する。
２－ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）中で、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、ポリプロピレンプレート中、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中にて３倍希釈ステップで作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ～０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍＬ）、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに添加した。振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２－アラキドノイルグリセロールを添加した。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ ＭＡＧＬおよび８μＭ ２－アラキドノイルグリエロール（ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｅｒｏｌ）であった。振盪および室温で３０分間インキュベーションした後、４μＭのｄ８－アラキドン酸を含有する４０μＬのＡＣＮを添加することによって、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）をトリプル四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、ＡＣＮ／水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について３０３．１ → ２５９．１、ｄ８－アラキドン酸について３１１．１ → ２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレーモードで操作した。化合物の活性は、強度比［アラキドン酸／ｄ８－アラキドン酸］に基づいて算出した。
Figure 2022539604000071
Figure 2022539604000072

Figure 2022539604000073
Figure 2022539604000074

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Figure 2022539604000104

Figure 2022539604000105

Figure 2022539604000106
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを提供し、前記式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である。
一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ～２５μＭの間であり、特定の化合物は、ＩＣ５０値が０．０００００５μＭ～１０μＭの間であり、さらに特定の化合物は、ＩＣ５０値が０．００００５μＭ～５μＭの間である。
本発明の化合物の使用
一態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がんおよび／または精神障害の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発症、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がんおよび／または精神障害の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発症、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳がんおよび／または精神障害の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発症、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がんおよび／または精神障害の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病および／または疼痛の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
医薬組成物および投与
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、または直腸（例えば、坐剤の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内（例えば、注射液の形態）などで親的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルを、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤の生産のために薬学的に不活性な無機または有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のアジュバントとして使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオールなどである。
液剤およびシロップ剤の生産に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。また、さらに他の治療上有用な物質を含有することもできる。
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）もしくは結晶化などによって、分離することができる。
特に記載のない場合、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、ＢＩＮＡＰ＝（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝ケミカルアブストラクツ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ・ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝蟻酸、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロ－ホスフェート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２－プロパノール、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ４またはＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍＣＰＢＡ＝メタ－クロロ過安息香酸、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン無水物、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ－Ｃ＝パラジウム－活性炭素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＰ＝逆相、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、Ｓ－ＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＥＳ＝トリエチルシラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｔ３Ｐ＝１－プロパンホスホン酸無水物、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｈａｌ＝ハロゲン。
中間体１
（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）－［３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、室温で９０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、酢酸エチルで抽出し、４Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡＣで再度抽出して生成物を得た。生成物の極性が高いため、過剰の酢酸エチルを使用し、抽出を数回行って生成物を塩基性水層から取り出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、１．２９５ｇの中間体１を得た。さらなる精製は行わない。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２－クロロ－３－メトキシ安息香酸（１．２９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５００ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．５１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の混合物を２５ｍＬの酢酸エチルに溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．７９ｇ、２．４２ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させ、さらに高真空で乾燥させた。得られた未精製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ５０ｇ、４０ｍｌ／分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製した。生成物分画を合わせ、蒸発させて２．５ｇの所望の生成物を得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３２９．２［Ｍ－５６］＋．
中間体１Ｓ
（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］メタノン
エナンチオピュアなｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートから出発して、中間体１について記載されるように中間体１Ｓを合成した。
中間体２
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（２．５２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１７ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液を４Ｍ ＮａＯＨで塩基性化すると濁り、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で、溶媒を除去した。１．５２ｇの中間体２をワックス状黄色固体として得て、次の工程に直接使用した。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オキシラン
２－クロロ－１－フルオロ－４－ビニルベンゼン（２．９７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、次いで、３－クロロベンゾペルオキソ酸（４．９１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩かけて室温までゆっくり加温した。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３、および食塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を無色の液体として得た（２．５７ｇ）。化合物はＥＳＩ（ＭＳ）でイオン化しなかった。
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オキシラン（１．２８５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．４２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、密閉管に入れ、マイクロ波中、１５０℃で４０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中１０％～１００％ ＥｔＯＡｃ（＋１０％ ＥｔＯＨ））によって精製し、２．５７ｇの所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．１４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液をアルゴンパージした火炎乾燥フラスコに移し、溶液をアルゴンでさらに脱気し、続いて、２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（５．５８ｇ、６．０７ｍｌ、２３．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨＣＯ３で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって２回精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、２．５３ｇの所望の生成物を淡褐色油状物として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋］所望のトランス異性体（３Ｒ、９ａＳ）が主要生成物であった（比４：１）。
中間体３
（９ａＳ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（１．７８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、２１．４ｍｌのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、室温で１２０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、酢酸エチルで抽出し、４Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡＣで再度抽出して生成物を得た。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、１．３ｇの中間体３を得た。さらなる精製は行わない。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）オキシラン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（１７ｍＬ）に溶解し、次いで、密閉管に入れ、マイクロ波中１３０℃で８０分間および１５０℃で２５分間加熱して反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中０％～６０％ ＥｔＯＡｃ（＋１０％ ＥｔＯＨ））によって精製し、１．５７ｇの所望の生成物を無色の油状物として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液をアルゴンパージした火炎乾燥フラスコに移し、溶液をアルゴンでさらに脱気し、続いて、２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（３．１２ｇ、３．３９ｍｌ、１２．９ ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨＣＯ３で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０％～６０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物分画を合わせ、蒸発させ、１．８ｇの所望の生成物をワックス状黄色固体として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
中間体４
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（３５０ｍｇ、９４４μｍｏｌ）を、４．７２ｍｌのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、室温で１２０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、酢酸エチルで抽出し、４Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡＣで再度抽出して生成物を得た。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、２４３ｍｇの中間体４をワックス状の橙色固体として得た。さらなる精製は行わない。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オキシラン（８４３ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（１７ｍｌ）に溶解し、次いで、密閉管に入れ、１４０℃で１１５分間および１５０℃で２０分間マイクロ波を照射した。ほぼ完全に変換が起こった。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０％～８０％酢酸エチル）によって精製した。生成物分画を合わせ、蒸発させて、９５０ｍｇの所望の生成物を無色のワックス状固体として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１４．３ｍｌ）に溶解し、溶液をアルゴンでパージした火炎乾燥フラスコに移し、溶液をアルゴンでさらに脱気し、続いて、２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（１．１４ｇ、１．２４ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨＣＯ３で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、３４０ｍｇの所望の生成物を粘性の黄色油状物として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５
［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５１ｇ、３４４μｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．２９ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、対象の化合物を無色の油状物として得た（１１７ｍｇ）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋］
ａ）メチル２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート
メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（８４９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（３５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、（ＡＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（１５０ｍｇ、２１２μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジオキサンおよび４ｍｌの水に分散させ、アルゴンで脱気した。次いで、これをマイクロ波（９０℃、３０分）中で反応させた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。次いで、未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物分画を合わせ、蒸発させ、２０１ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｂ）２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
メチル２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（３２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（３．８４ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、２－ＭｅＴＨＦで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、３０４ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３５９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２．５時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルと混合し、減圧濃縮した。次いで、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ分取方法Ｆ）によって精製した。生成物を白色固体として得た（１５１ｍｇ）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ－Ｈ］－
中間体６
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－４，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－オール
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（１当量、２．３５６ｇ）を、２７ｍｌのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、および１０ｍｌのジオキサンと混合し、得られた緑色がかったスラリーを室温で撹拌した。２．５時間後、混合物を４Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。生成物を黄白色の泡状物（１．７５ｇ）として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１当量、１．５２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．３当量、１．６ｍｌ）を２５ｍｌのＴＨＦに溶解した。５ｍｌのＴＨＦ中の２－ブロモ－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１当量、１．７７ｇ）を室温で１０分間にわたって滴加した。２０時間後、未精製の生成物をフィルタにかけ、次いで、シリカに吸着させ、減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（７０ｇ、ヘプタン中０％～７０％のＥｔＯＡｃを２回）によって精製した。生成物を黄白色泡状物（２．３５６ｇ）として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
中間体７
２－フルオロ－５－［ｒａｃ－（９ａＳ）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（９ａＳ）－３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（０．２９４ｇ、８１３μｍｏｌ、純粋でない）を、０．５ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。その後、これを減圧濃縮し、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）２－フルオロ－５－ビニルベンゾニトリル
５－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（４０２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０２ｍｇ、１２５μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのエタノールに分散させ、アルゴンで脱気し、マイクロ波（１２０℃、２０分）中で反応させた。次いで、混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ヘプタン中０％～５０％中のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を白色固体として得た（３１２ｍｇ）。生成物を１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
ｂ）２－フルオロ－５－（オキシラン－２－イル）ベンゾニトリル
２－フルオロ－５－ビニルベンゾニトリル（０．１５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら２ｍｌの水および１ｍｌのジオキサンに分散させた。ＮＢＳ（２１８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を２ｍｌの水および１ｍｌのジオキサンに溶解し、混合物に１５分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７６５μｌ、３．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物を１５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。対象の分子を黄色の油状物（１５３ｍｇ）として得て、次の工程に直接使用した。生成物を１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２－フルオロ－５－（オキシラン－２－イル）ベンゾニトリル（１５３ｍｇ、９３８μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、マイクロ波（６０分、１２０℃）中で反応させた。次いで、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製し、２６４ｍｇの対象の化合物を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（９ａＲ）－３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２６０ｇ、６８５μｍｏｌ）および（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（３３１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５ｍｌ）に溶解し、アルゴンで脱気し、次いで、１００℃で２時間反応させた。次いで、溶液を減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。残留トリブチルホスフィンオキシドと共に、所望の生成物を、淡褐色の油状物として得た（３０１ｍｇ）。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８
（３Ｒ，９ａＳ）－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－オール
ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ６ｍｌおよび５ｍｌのジオキサンと混合し、室温で撹拌した。４時間後、混合物を減圧濃縮し、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、食塩水で希釈し、過剰のＥｔＯＡｃ、次いで２－ＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。生成物を、純粋でない橙色の油状物として得た（１６５ｍｇ）。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）２－ブロモ－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン
１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（２２４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、臭素（６１μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）および酢酸（１．２ｍｌ）を圧力管中で混合し、７５℃で１時間反応させると、赤色溶液は黄色懸濁液に変化した。これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ ０％～４０％）によって精製した。対象の化合物を白色固体として単離した（２４０ｍｇ）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９７μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。１．５ｍＬのＴＨＦ中の２－ブロモ－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１１４ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。３０分後、溶液を室温まで加温し、４時間後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘプタン中、０％～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を白色固体（１５０ｍｇ）として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
中間体９
（３Ｓ，９ａＳ）－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－４，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－オール
中間体８に従い、合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
２－クロロ－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（４７３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８０μｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、５０℃で一晩、次いで、６０℃で２４時間撹拌した。その後、これを減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、再び減圧濃縮した未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ヘプタン中０％～８０％中のＥｔＯＡｃ）によって精製した。対象の化合物を灰色がかった白色の固体として得た（４３７ｍｇ）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－４，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－オール塩酸塩
２－ブロモ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）から出発し、中間体８に従い、合成。中間体１０を淡青色固体として得た（５９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
中間体１１
（３Ｓ，９ａＳ）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
ｔｅｒｔ－ブチル（９ａＳ）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（２６６ｍｇ、純度約５０％、０．３４ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、室温で撹拌した。９０分後、赤色混合物を減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ分取方法Ｅ）によって精製した。所望のジアステレオマーを白色固体（５０ｍｇ）として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）３－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリダジン
３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン（８００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）から出発し、中間体７ａ）に従い、合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝１７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）３－（オキシラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン
３－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリダジン（５９２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を６ｍｌのジオキサンおよび６ｍｌの水に分散させ、０℃に冷却した。６ｍｌのジオキサンおよび１２ｍｌの水に溶解したＮＢＳ（７２６ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加し、フラスコを室温まで加温し、２時間後、これを再び０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（２．５５ｍＬの４Ｍ水溶液、１０．２ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分後、これを室温まで加温した。さらに３０分後、混合物を、更にＮａＣｌを含有する飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃに３回抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０％～５０％）によって精製し、２７２ｍｇの生成物を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－ヒドロキシ－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）エチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体７ｃ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（９ａＳ）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
中間体７ｄ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２
３－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－４，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（５２７ｍｇ、純度７０％、０．８８ｍｍｏｌ）を、１．６ｍｌのジオキサンおよび４．４ｍｌのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌと混合し、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、食塩水で希釈し、過剰のＥｔＯＡｃに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。次いで、これを逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ分取方法）によって精製した。生成物を淡黄色固体として得た（２２．３ｍｇ）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
３－（２－ブロモアセチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体８ｂ）に従い、合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１３
２－クロロ－３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
ｉ）マイクロ波バイアル中、ＴＨＦ（３．２ｍｌ）中の、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．８１ｍｌの１Ｍ水溶液、４．８１ｍｍｏｌ）をアルゴンで脱気した。ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１２６ｍｇ、１６０μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した後、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ３５～９０％で４０分）によって精製し、所望の精製物を橙色のワックス状固体（１２２ｍｇ、３０％）として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｉｉ）ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中のメチル２－クロロ－３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート（１６７ｍｇ、６６６μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．３３ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を添加し、得られた混合物を２２℃で一晩撹拌した。次いで、これを１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、水層を２－ＭｅＴＨＦで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。生成物を橙色の粘性の油状物（１４２ｍｇ、９０％）として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１４
２－クロロ－３－（４－メチル－３－ピリジル）安息香酸
ｉ）マイクロ波バイアルで、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（２００ｍｇ、８０２μｍｏｌ）、（４－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍｌ）と混合し、アルゴンで脱気した。（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（５６．８ｍｇ、８０．２μｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１５時間加熱した。減圧濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ３０～９０％で３０分）によって精製して、所望の生成物を黄色のワックス状固体として得た（１０５ｍｇ、５０％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の、メチル２－クロロ－３－（４－メチルピリジン－３－イル）ベンゾエート（１２０ｍｇ、４５９μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９２３μｌ、９２３μｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を添加し、得られた混合物を２２℃で一晩撹拌した。３ｍＬのトルエンを添加し、混合物を減圧濃縮した。収率は計算せず、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１５
２－クロロ－３－（３－メチル－４－ピリジル）安息香酸
中間体１４に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋］
中間体１６
２－クロロ－３－（ピリダジン－４－イル）安息香酸
中間体１４に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
中間体１７
２－クロロ－３－（ピリジン－２－イル）安息香酸
ｉ）マイクロ波バイアル中、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（２００ｍｇ、８０２μｍｏｌ）、２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３２９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（７９．４ｍｇ、８０２μｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０２ｍｌ）に溶解し、アルゴンで脱気した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４４．２ｍｇ、５６．１μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間反応させた後、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ３０～９０％で３０分）によって精製し、所望の生成物を淡黄色のワックス状固体として得た（３５ｍｇ、１８％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体１３，ｉｉ）に従って合成ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８
２－クロロ－３－（ピリダジン－３－イル）安息香酸
ｉ）マイクロ波バイアル中、メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（２１５ｍｇ、７２５μｍｏｌ）、３－クロロピリダジン塩酸塩（２３０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．５ｍｌ）と混合し、アルゴンで脱気した。（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（５１．３ｍｇ、７２．５μｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で８０分間反応させた後、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ３０～１００％で３０分）によって精製し、所望の生成物を淡黄色のワックス状固体として得た（２４ｍｇ、１３％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体１３，ｉｉ）に従って合成ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１９
２－クロロ－３－（４－メチルピリダジン－３－イル）安息香酸
ｉ）マイクロ波バイアル中、メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（２１９ｍｇ、７３９μｍｏｌ）、３－クロロ－４－メチルピリダジン（９５ｍｇ、７３９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．１ｍｌ）および水（０．２３ｍＬ）と混合し、アルゴンで脱気した。（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（５２．３ｍｇ、７３．９μｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で３０分間反応させた後、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ３０～１００％で３５分）によって精製し、所望の生成物を黄色のワックス状固体として得た（３０ｍｇ、１６％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体１３，ｉｉ）に従って合成ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２０
２－クロロ－３－（５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸
ｉ）マイクロ波バイアルに、メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（２００ｍｇ、６７４μｍｏｌ）、４－クロロ－５－メチルピリミジン（１０４ｍｇ、８０９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トルエン（２．２５ｍｌ）を装入し、アルゴンで脱気した。（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（４７．８ｍｇ、６７．４μｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で３０分間加熱した。この混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ、０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製したが、完全に純粋な生成物は得られなかった。Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ０～６０％の勾配で再精製し、所望の生成物を黄色の油状物として得た（１３０ｍｇ、７３％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体１３に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２１
２－クロロ－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸
ｉ）マイクロ波バイアル中、メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（１９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５３ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（７．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）と混合し、アルゴンで脱気した。（ＡＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（７１．６ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を添加し、混合物を１１５℃で３０分間反応させた後、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％で３５分）、次いで逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た（６０．１ｍｇ、２５％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体１３に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２２
２－クロロ－３－（３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸
ｉ）中間体１９，ｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｉｉ）中間体１３，ｉｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］］＋
中間体２３
２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
ｉ）マイクロ波バイアル中、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０１ｍｌ、３．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍｌ）および水（３ｍｌ）と混合し、アルゴンで脱気した。（ＡＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（８５．１ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を添加し、混合物を１１５℃で３０分間反応させた後、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～８％で３５分）、次いで逆相カラムクロマトグラフィーによって精製、所望の生成物を白色固体として得た（３４ｍｇ、１２％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体１３，ｉｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２４
２－クロロ－３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
ｉ）マイクロ波バイアル中、メチル２－クロロ－３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート（中間体１３ｉに記載）、７０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、４１９μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（１９８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００℃で１５分間反応させた。その後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ０～１００％）によって精製し、所望の生成物を黄色の油状物として得た（２３ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｉｉ）中間体１３，ｉｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２５
２－クロロ－３－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）安息香酸
ｉ）マイクロ波バイアル中、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（２００ｍｇ、８０２μｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（２５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．６ｍｌの１Ｍ水溶液、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍｌ）と混合し、アルゴンで脱気した。ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（４４．２ｍｇ、５６．１μｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間反応させた後、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ０～４０％で３５分）によって精製し、所望の生成物を黄色の油状物として得た（１７１ｍｇ、８５％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体１３，ｉｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２６
２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）安息香酸
ｉ）圧力バイアル中、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１９９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１．８ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＤａｖｅＰｈｏｓ（５９．２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）と混合し、次いでアルゴンで脱気した。次いで、これを１００℃で１６時間反応させた後、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ０～４５％）によって精製し、所望の生成物を暗赤色の油状物として得た（２１０ｍｇ、７８％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｉｉ）ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエート（２１０ｍｇ、７８４μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．５７ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を添加し、得られた混合物を２２℃で一晩、次いで５０℃で４時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、水層を２－ＭｅＴＨＦで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。生成物を淡黄色固体として得た、２３３ｍｇ（９４％、純度８０％）。次の工程で直接使用した。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２７
２－クロロ－３－モルホリノ安息香酸
ｉ）中間体２６，ｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体２６，ｉｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２８
２－クロロ－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）安息香酸
中間体１３，ｉｉ）に従ってエステル開裂を行った。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋］
ａ）メチル２－クロロ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート
メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（８００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（２６２ｍｇ、３２１μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３０．５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、その上にジエチルアミン（１１．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、エチニルトリメチルシラン（４７２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した後、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間反応させた。次いで、これを減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ０～２０％）によって精製し、所望の生成物を黄色の液体として得た（５８０ｍｇ、６８％）。生成物を１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
ｂ）メチル２－クロロ－３－エチニルベンゾエート
メチル２－クロロ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（２７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、その上に炭酸カリウム（５５９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、残留炭酸カリウムを濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。淡赤色固体の未精製の生成物（２００ｍｇ、１００％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）メチル２－クロロ－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート
マイクロ波バイアル中、ヨウ化銅（Ｉ）（９．７９ｍｇ、５１．４μｍｏｌ）、メチル２－クロロ－３－エチニルベンゾエート（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（３１７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）に懸濁した。混合物をアルゴンで脱気し、次いで、１００℃で７時間撹拌した後、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ １０～７０％）によって精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１８５ｍｇ、７６％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２９
２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
ｉ）中間体２１，ｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｉｉ）中間体１３，ｉｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３０
２－クロロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸
ｉ）マイクロ波バイアル中、ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中のメチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（１５０ｍｇ、６０１μｍｏｌ）、（２－メトキシフェニル）ボロン酸（１１９ｍｇ、７８２μｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアルゴンで脱気した。ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（２３．７ｍｇ、３０．１μｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３５分間反応させた後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ ０～３０％）によって精製し、所望の生成物を褐色の油状物として得た（１３１ｍｇ、７９％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体１３，ｉｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３１
２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）安息香酸リチウム
ｉ）密閉管中、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ８７１２２４－１９－０、０．１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２６１ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２３．２ｍｇ、４０．１μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中で混合した。混合物をアルゴンで脱気し、次いで、アゼチジン－３－オール（ＣＡＳ ＲＮ ４５３４７－８２－８、０．０５９ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、０％～５０％）によって精製し、メチル２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ベンゾエート（０．０３４ｇ、３５％）を橙色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｉｉ）ＴＨＦ（０．３５ｍＬ）中の、メチル２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ベンゾエート（０．０３５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．２９ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、フィルタにかけ、高真空上でさらに乾燥させ、未精製の標記化合物（０．０３２ｇ、８２％）をリチウム塩として淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２
２－クロロ－３－（オキサゾール－５－イル）安息香酸
ｉ）メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、オキサゾール（１６６ｍｇ、２．４）、酢酸パラジウム（１３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ピバル酸（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，４，５，６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を６．６ｍＬのＤＭＡに分散させ、アルゴンで脱気し、１１０℃で１５時間反応させた。反応完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０％～５０％）によって精製した。生成物を淡黄色固体として得た（８９ｍｇ、純度約７５％、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体１４，ｉｉ）に従って合成。ＥＳＩ（ＭＳ）（ｍ／ｚ）＝２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋］
中間体３３
２－フルオロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
ｉ）中間体２１ ｉ）に従い、４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾールおよびメチル２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートから出発して、４９％のメチル２－フルオロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）中間体１４，ｉｉ）に従って合成。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３４
２－クロロ－３－（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
ｉ）ｉ）中間体２１ ｉ）に従い、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルおよびメチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートから出発して、メチル２－クロロ－３－（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエートを赤色固体として得た。ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ－Ｈ］－
ｉｉ）中間体１４，ｉｉ）に従って合成。ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ－Ｈ］－
中間体３５Ａ／３５Ｂ
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２－ベンジルオキシ－５－クロロ－３－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノンおよび［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（２－ベンジルオキシ－５－クロロ－３－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
（（３Ｓ）－４－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン（１９７ｍｇ、３６１μｍｏｌ）および２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（１７４ｍｇ、７２１μｍｏｌ）を２．５ｍＬの乾燥トルエンに溶解し、脱気し、１１０℃に加熱した。５時間後、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥＡ）によって精製した。両方のジアステレオマーを分離し得た。
中間体３５Ａ（最初に溶出するジアステレオマー）を褐色の油状物として得た（４４．７ｍｇ、２３．５％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３５Ｂ（２番目に溶出するジアステレオマー）を褐色の油状物として得た（３１．６ｍｇ、１６．６％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）２－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－５－クロロピリジン
３－ブロモ－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オン（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、炭酸銀（１．０６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（５９１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、アルミニウムで包んだ丸底フラスコ中に暗所で秤量し、５ｍｌのトルエンと混合し、５０℃で反応させた。２８時間後、混合物を室温まで冷却し、フィルタにかけ、飽和重炭酸塩水溶液で洗浄し、次いで水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０％～５０％）によって精製し、対象の化合物を白色固体として単離した（８９５ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ）２－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－３－ビニルピリジン
２－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－５－クロロピリジン（５９５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３２０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＥｔＯＨに分散させ、アルゴンで脱気した。これをマイクロ波（１２０℃、２０分）中で反応させて、次いで、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカに吸着させ、減圧濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０％～１０％）によって精製した。生成物を無色の油状物として単離し、放置すると白色固体に変化した（４４３ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ）２－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－３－（オキシラン－２－イル）ピリジン
ｉ）中間体７、工程ｂ）に従って合成。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ）（（３Ｓ）－４－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
２－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－３－（オキシラン－２－イル）ピリジン（３６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体１Ｓ、４３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌのＴＨＦおよび２．５ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、マイクロ波（１２０℃、７０分）中で反応させて、次いで再び反応させた（１３０℃、３０分）。次いで、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。（（３Ｓ）－４－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノンを黄色の油状物として単離した（１９７ｍｇ、２６％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３６
２－（３－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエニル）オキシラン
３－ビニルビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン（１７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を２．４ｍｌのＤＣＭに溶解した。メチルトリオキソレニウム（３．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および１Ｈ－ピラゾール（１０．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。紫色の溶液を０℃に冷却し、過酸化水素（２２５μｌの３５％水溶液、２．６１ｍｍｏｌ）を添加すると、溶液は黄色に変化した。これを６０分間激しく撹拌した。少量の二酸化マンガンの粒子を添加し、気泡が観察されなくなった後、反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液で希釈し、ＤＣＭに２回抽出した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０％～１０％）によって精製した。生成物を無色の油状物として得た（１３２ｍｇ、６９％）。構造を１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
中間体３７
４，５－ジクロロ－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン
中間体７、工程ｂ）に従い、４，５－ジクロロ－２－ビニルピリジンから出発した。ＥＳＩ（ＭＳ）：ｍ／ｚ＝１９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）４，５－ジクロロ－２－ビニルピリジン
２－ブロモ－４，５－ジクロロピリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（１．２当量、３５４ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．０５当量、９０ｍｇ）およびＴＥＡ（３０７μＬ、２．２ｍｏｌ）を、大型マイクロベーブバイアル内の１２ｍＬのエタノール中に分散させた。混合物をアルゴンで脱気し、マイクロ波中で加熱した（１２０℃、２０分）。次いで、これを減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ０％～５０％）によって精製した。生成物を淡黄色の油状物として得た（２７８ｍｇ、７３％）。構造を１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
中間体３８
（９ａＳ）－３－（５－ブロモピリジン－２－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン塩酸塩
中間体７に従い、ｔｅｒｔ－ブチル（９ａＳ）－３－（５－ブロモ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレートのＢｏｃ脱保護を実施した。ＥＳＩ（ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
５－ブロモ－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、マイクロ波中で反応させた（６０分、１２０℃）。次いで、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０％～１０％）によって精製した。生成物をわずかに黄色の油状物として単離した（６０ｍｇ、６６％）。ＥＳＩ（ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（９ａＳ）－３－（５－ブロモ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（６９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を１ｍｌの乾燥トルエンに溶解し、溶液をアルゴンで脱気し、次いで、１００℃に加熱した。２時間後、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０％～１０％）によって精製した。生成物を褐色の油状物（３９ｍｇ、純度約３０％、収率２０％）として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３９
５－クロロ－４－メチル－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン
中間体７、工程ｂに従い、５－クロロ－４－メチル－２－ビニル－ピリジンから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）５－クロロ－４－メチル－２－ビニルピリジン
中間体７、工程ａに従い、２，５－ジクロロ－４－メチルピリジンから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４０
５－クロロ－２－（オキシラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
中間体７、工程ｂに従い、５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリジンから出発する。構造を１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
ａ）５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリジン
中間体７、工程ａに従い、２，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンから出発する。構造を１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
中間体４１
２－（オキシラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン
中間体７、工程ｂに従い、４－トリフルオロメトキシ－２－ビニルピリジンから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）４－トリフルオロメトキシ－２－ビニルピリジン
中間体７、工程ａに従い、２－クロロ－４－（リフルオロメトキシ）ピリジンから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４２
５－フルオロ－２－（オキシラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
中間体７、工程ｂに従い、５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリジンから出発する。構造を１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
ａ）５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリジン
中間体７、工程ａに従い、２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンから出発する。構造を１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
中間体４３
５－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン
中間体７、工程ｂに従い、５－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－ビニルピリジンから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）５－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－ビニルピリジン
中間体７、工程ａに従い、２，５－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリジンから出発する。シリカカラムクロマトグラフィー後、化合物の揮発性が疑われたため、溶媒は完全には除去されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４４
４－ブロモ－５－クロロ－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン
中間体７、工程ｂに従い、４－ブロモ－５－クロロ－２－ビニルピリジンから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）－ブロモ－５－クロロ－２－ビニルピリジン
中間体７、工程ａに従い、２，４－ジブロモ－５－クロロピリジンから出発する。シリカカラムクロマトグラフィー後、化合物の揮発性が疑われたため、溶媒は完全には除去されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４５
２－フルオロ－３－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
中間体１３、工程ｉｉ）に従い、メチル２－フルオロ－３－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエートから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ａ）メチル２－フルオロ－３－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート
メチル２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（ＣＡＳ １６３８８４７－７７－４、２９２ｍｇ、純度７５％、０．７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１６８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、４．５ｍｌのジオキサンおよび１．５ｍｌの水と混合し、アルゴンで脱気し、マイクロ波中で反応させた（１１５℃、３０分）。これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃに２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカに吸着させ、減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０％～４０％）によって精製した。所望の生成物を黄色の油状物として単離した（１２３ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４６
３－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
中間体１３、工程ｉｉ）に従い、エチル３－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエートから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）エチル３－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート
中間体４５、工程ｂに従い、エチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４７
２－クロロ－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）安息香酸リチウム
中間体１３、工程ｉｉ）に従い、メチル２－クロロ－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンゾエートから出発する。対象の化合物を有機溶媒中に抽出せず、反応混合物を凍結乾燥し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）メチル２－クロロ－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンゾエート
中間体２１、工程ｉ）に従い、４－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オンから出発して合成するＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４８
２－クロロ－３－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）安息香酸
メチル２－クロロ－３－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンゾエート（１２０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ一水和物（５７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、１．４ ｍｌの水、０．５ｍｌのＭｅＯＨおよび３．９ｍｌのＴＨＦｍｌに分散させ、２２°Ｃで撹拌した。１９時間後、これを１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、食塩水で希釈した。これを減圧濃縮し、ＥｔＯＨに懸濁し、数分間激しく撹拌し、フィルタにかけた。工程を２回繰り返し、フィルタにかけた溶液を合わせ、減圧濃縮した。対象の化合物は、残留ＮａＣｌおよびＬｉＣｌと共に白色固体として得られた。
ａ）メチル２－クロロ－３－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンゾエート
中間体２１、工程ｉ）に従い、５－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オンから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４９
５－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－オール２，２，２－トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（２９．２ｍｇ、６３．５μｍｏｌ）を１．５ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＴＦＡ（５０μＬ）を添加し、黄色の溶液を室温で撹拌した。４時間後、ＴＦＡの別の部分（１ｍｌ）をゆっくり添加した。３時間後、混合物を減圧濃縮し、トルエンに再溶解し、再び減圧濃縮して褐色の固体を得た。未精製の生成物を更に精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体３５Ａ／３５Ｂ、工程ｄに従い、２－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－３－（オキシラン－２－イル）ピリジン（合成については中間体３５Ａ／３５Ｂを参照のこと、２０８ｍｇ、７９５μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８９ｍｇ、８７４μｍｏｌ）から出発して合成する。黄色の油状物として生成物を得た。１８１ｍｇ（４７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３２ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を１．７ｍＬの乾燥トルエンに溶解した。０．３ｍＬの乾燥トルエン中の２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（１３３ｍｇ、５５２μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで加熱した。５時間後、０．２ｍＬの乾燥トルエン中の別の２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（１００ｍｇ、４１４μｍｏｌ）を添加した。溶液を１１０℃まで加温した。５時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥＡ ０％～９０％）によって精製した。最初に溶出したジアステレオマーを次の工程に進めた。生成物を黄色の油状物として得た。２９．２ｍｇ（２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５０
（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体２、１当量、７４．６ｍｇ）、３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ安息香酸（１．３５当量、１０５ｍｇ）およびＨＡＴＵ（１．３５当量、１４１ｍｇ）を２ｍＬの乾燥ＤＭＦと混合し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（３当量、１４４μＬ）を添加すると、黄色溶液が生成した。１０分後、これを室温まで加温した。３時間後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、冷水で、次いで飽和重炭酸塩水溶液で洗浄し、最後に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ減圧濃縮した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘプタン中３０％～８０％中のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、純度約８０％、収率約５９％）。
また、廃棄物から回収された画分も得られた：１９ｍｇ、純度約８０％、収率約１１％
中間体５１ａ
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－４，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－オール
中間体５２、工程ｂに従い、（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから出発する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート
中間体５２、工程ａに従い、２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オンおよびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートから出発して合成する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１ｂ
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
中間体５３に従い、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（工程ａの生成物、中間体５１ａ）から出発して合成する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２
（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン
ビス（ピナコラト）ジボロン（３２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）メタノン（０．５００ｇ、９９２μｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に分散させ、脱気した。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体（１２１ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を添加した。これをマイクロ波中で反応させた（３０分、１００℃）。次いで、これをＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ ０％～８０％）によって精製した。生成物を褐色の油状物として得（２３４ｍｇ、純度約７２％、収率４２％）、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．３［Ｍ－Ｈ］－．
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１当量、１．５２ｇ）およびヒューニッヒ塩基（１．３当量、１．６ｍＬ）を２５ｍＬのＴＨＦに溶解した。５ｍＬのＴＨＦ中の２－ブロモ－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１当量、１．７７ｇ）を０℃で１０分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、未精製の生成物をフィルタにかけ、黄色の母液溶液を減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ ０％～７０％）によって精製した。生成物を淡黄色の泡状物として単離した（２．３ｇ、８５％）。ＥＳＩ（ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－４，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－オール
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（２．３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２９．７ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）と混合し、室温で２．５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、４Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。生成物を淡黄色の泡状物として得（１．７ｇ、純度約８０％、収率９９％）、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）メタノン
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－４，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－オール（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－クロロ安息香酸（９８５ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）と混合した。ヒューニッヒ塩基（１．３５ｇ、１．８３ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、これを水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ ０％～１００％）によって精製した。生成物を黄色の油状物として得た（１．４８ｇ、８４％）。ＥＳＩ（ＭＳ）：ｍ／ｚ）＝５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５３
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（０．９５９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をトリエチルシラン（７４７ｍｇ、１．０３ｍｌ、６．４３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１１ｍｌ）と混合した。トリフルオロ酢酸（７．３３ｇ、４．９２ｍｌ、６４．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４５℃２時間２時間加熱した。未精製の黄色の溶液を減圧濃縮し、水／１Ｍ ＨＣｌと混合し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機層を０．５Ｍ ＨＣｌで２回逆抽出した。次いで、合わせた水層を、ＮａＣｌを追加した４Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、黄色の油状物（０．６４３ｇ、９１％）が得られた。ＮＭＲによって推定されるジアステレオマー比ｅｑ／ａｘは約８：１である。ＥＳＩ（ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート
中間体５２、工程ａに従い、２－ブロモ－１－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）エタン－１－オンおよびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートから出発して合成する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５４
２－クロロ－３－（３－オキソピペラジン－１－イル）安息香酸
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のメチル２－クロロ－３－（３－オキソピペラジン－１－イル）ベンゾエート（０．１７５ｇ、６５１μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ ＬｉＯＨ（１．９５ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。生成物を淡黄色の油状物として得（１００ｍｇ、純度約７２％、収率６０％）、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）メチル２－クロロ－３－（３－オキソピペラジン－１－イル）ベンゾエート
ジオキサン（１５ｍｌ）中の、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（０．６００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ピペラジン－２－オン（２６５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、２４０μｍｏｌ）およびキサントホス（１３９ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を添加し、反応物をもう一度脱気し、反応物を９０℃で一晩撹拌した。反応物をデカライトによりフィルタにかけ、減圧濃縮した。次いで、黄色の油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をＳｉ－アミンカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０％～１０％）によって精製した。生成物を黄色の油状物として単離した（１７５ｍｇ、２７％）。ＥＳＩ（ＭＳ）：ｍ／ｚ＝２６９，２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５５
２－クロロ－３－（５－シアノ－１Ｈ－ピロール－３－イル）安息香酸
中間体５４に従い、メチル２－クロロ－３－（５－シアノ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾエートから出発してけん化する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ－Ｈ］－
ａ）メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
中間体５２に従い、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエートから出発してボリル化する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）メチル２－クロロ－３－（５－シアノ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾエート
メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（０．２０３ｇ、６８５μｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル（１２９ｍｇ、７５３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）および水（８５０μｌ）と混合した。反応混合物を脱気し、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８．５ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０％～１０％）によって精製した。所望の生成物を黄色の油状物として得た（１７７ｍｇ、９９％）。ＥＳＩ（ＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ－Ｈ］－
中間体５６
２－クロロ－３－（２－シアノ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）安息香酸
中間体５４に従い、メチル２－クロロ－３－（２－シアノ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ベンゾエートから出発してけん化する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
中間体５２に従い、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエートから出発してボリル化する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）メチル２－クロロ－３－（２－シアノ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ベンゾエート
中間体５５、工程ｂに従い、メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートおよび５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリルから出発してクロスカップリングさせる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５７
２－クロロ－３－（２－オキソ－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－５－イル）安息香酸
５－（３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（１当量、１３８ｍｇ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに０℃で溶解し、その上にイソプロピルマグネシウムクロリドＬｉＣｌ錯体（１．１当量、４２５μＬのＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を滴下し、それにより、溶液は橙色になり、次いで暗赤色になった。添加後、混合物を室温まで加温した。金属交換反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。２０分後、約３０％の金属交換反応が観察され、これは４０分後に変化しなかったので、さらに４００μＬのイソプロピルマグネシウムクロリドＬｉＣｌ錯体を添加し、それによって沈殿が形成された。２０分後、ＬＣＭＳにより、金属交換反応が完了したことが確認された。懸濁液を通して、ガス状ＣＯ２をバルーンを介してバブリングし、５分後に、５ｍＬの追加の乾燥ＴＨＦをフラスコに添加して、良好なバブリングおよび撹拌を確実にした。これを１ＮＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。。水溶液相を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、少量のＮａＣｌを添加し、次いで、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した生成物を灰色がかった白色の固体として得た６８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）３－ブロモ－２－クロロ－ベンゾヒドラジド
メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（１当量、５００ｍｇ）およびヒドラジン水和物（５当量、４９０μＬ）を１５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、８０℃で２．５日間加熱した。次いで、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ４０％～１００％）によって精製した。生成物を白色の固体として単離した（３１５ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン
３－ブロモ－２－クロロベンゾヒドラジド（１当量、２７１ｍｇ）およびＴＥＡ（１．４当量、２１２μＬ）を４ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に０℃で分散させ、次いで、２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のカルボニルジイミダゾール（１．１当量、１９４ｍｇ）を滴下し、混合物をゆっくりと室温まで加温し、それによって透明な黄色の溶液が形成された。反応が完全に完了していなかったとしても、これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸塩、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、光沢のある結晶性の白色固体を得た（２３６ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．９［Ｍ－Ｈ］－
中間体５８
２－クロロ－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロオキサゾール－５－イル）安息香酸
５－（３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－３Ｈ－オキサゾール－２－オン（１当量、７１ｍｇ）を、超音波処理を用いて１．２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドＬｉＣｌ錯体（１．３当量、２３３μＬのＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）をゆっくり添加し、それによって混合物の色が濃くなった。１５分後、これをゆっくり室温に加温した。橙赤色混合物が形成された。添加の３０分後、８％の金属交換反応が観察され、さらに１２０μＬのイソプロピルマグネシウムクロリドＬｉＣｌ錯体を０℃で添加し、次いで混合物を室温まで加温した。３０分後、約５０％の金属交換反応が観察された。金属交換反応が完了していなかったにもかかわらず、ガス状ＣＯ２（１バルーン）が約１０℃で泡立った。さらに２ｍＬの乾燥ＴＨＦを添加し、別のバルーンＣＯ２を超音波処理器内で室温でバブリングした。黄色がかった懸濁液が形成され、これを約０．５ＭのＮａＯＨで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで処理し、次いで、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。純粋でない生成物を橙色の固体として得た（６１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ－Ｈ］－
ａ）２－ブロモ－１－（３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）エタノン
１－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－オン（１当量、３４０ｍｇ）、ＮＢＳ（１．０５当量、２７２ｍｇ）およびｐＴｓＯＨ一水和物（０．１１当量、３０ｍｇ）を１２ｍＬの乾燥ＤＣＭと混合し、マイクロ波中で反応させ（９０℃９、８０分）、次いで再び（９０℃、４０分）反応させた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸塩溶液、水、次いで食塩水で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭに逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、未精製の黄色の油状物を得た（４６０ｍｇ）。これをシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ヘプタン中０～３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。対象の化合物を黄色の油状物として得た（４２９ｍｇ、純度約８０％、収率７５％）。１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。
ｂ）３－（２－（３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－２－オキソ－エチル）チアゾリジン－２，４－ジオン
２－ブロモ－１－（３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）エタノン（１当量、２２６ｍｇ）、チアゾリジン－２，４－ジオン（１当量、６８ｍｇ）、炭酸カリウム（１．０５当量、８４ｍｇ）およびＴＢＡＩ（０．１当量、２１ｍｇ）をＤＭＦ３ｍＬと混合し、黄色の溶液を室温で撹拌した。２０分後、混合物はわずかに橙色になり、１時間後、橙色の懸濁液が形成された。７０分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水（２×）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、所望の化合物を赤色固体として得た（２４９ｍｇ、約１００％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．１［Ｍ－Ｈ］－
ｃ）５－（３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－３Ｈ－オキサゾール－２－オン
３－（２－（３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－２－オキソ－エチル）チアゾリジン－２，４－ジオン（１当量、２４８ｍｇ。純度約８０％）およびトリエチルアミン（２．５当量、２００μＬ）を、圧力バイアル中、２．８ｍＬのＥｔＯＨと混合し、砂浴中で８０℃に加熱した。１５時間反応させた後、７０％の変換が観察された（ＵＶ）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和塩化アンモニウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して赤色／白色固体を得た（２４１ｍｇ）。残渣をシリカに吸着させ、シリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ２０％～６０％）によって精製した。生成物を、いくらかの赤色部分も含む白色固体として単離した（１２３ｍｇ、純度約９０％、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５９
２－クロロ－３－（６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）安息香酸
、中間体５４に従い、メチル２－クロロ－３－（２－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）ベンゾエートから出発し、けん化する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
マイクロ波バイアル中、４，４，４’、４’、５，５，５’、５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（１．３当量、１．３２ｇ）、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（１当量、１ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（０．１当量、３２７ｍｇ）および酢酸カリウム（３当量、１．１８ｇ）を１７ｍＬのジオキサンに分散させ、脱気した。これをマイクロ波（８０℃、２５分）中で反応させた。混合物を抽出漏斗にフィルタにかけ、水、次いで食塩水で洗浄し、いくらかのＥｔＯＡｃで逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカに吸着させ、減圧濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィー（７０ｇ、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０％～１０％）によって精製した。生成物をテトラメチルオキシランと共に白色固体として単離した（１．４１ｇ、純粋でない、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）メチル２－クロロ－３－（２－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）ベンゾエート
４－ブロモ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１当量、１２５ｍｇ）、メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１．１当量、３６１ｍｇ、純度約６０％）、（ＡＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．１当量、４７ｍｇ）および炭酸カリウム（３当量、２７６ｍｇ）をジオキサン３ｍＬおよび水１ｍＬと混合し、アルゴンで脱気した。次いで、混合物をマイクロ波（１１５℃、３０分）中で反応させて、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。水層を逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。生成物を緑色－白色固体（２０６ｍｇ、１１２％、純粋でない）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６０
２－クロロ－３－（２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）安息香酸
メチル２－クロロ－３－（６－メトキシ－２－メチル－３－ピリジル）ベンゾエート（１当量、１０６ｍｇ）を４ｍＬの７．６Ｍ ＨＣｌ水溶液と混合し、無色混合物を、圧力バイアルおよび砂浴中で１２０℃に加熱した。２２時間後、完全なモノ脱メチル化および部分的なジメチル化が観察された。３０時間後、反応物は約８０％変換し（ＵＶ）、室温に冷却し、フラスコをいくらかの水／ＭｅＣＮですすぎ、溶媒をトルエンを用いて蒸発させて、灰色がかった白色の固体にした（５６ｍｇ、５８％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）メチル２－クロロ－３－（６－メトキシ－２－メチル－３－ピリジル）ベンゾエート
メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１当量、２３２ｍｇ、純度約６０％）、３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルピリジン（１．３５当量、１２８ｍｇ）、Ｐｄ ｄｐｐｆ ＤＣＭ錯体（０．１当量、３８ｍｇ）および炭酸カリウム（３当量、１９５ｍｇ）を３ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬの水に懸濁し、アルゴンで脱気し、マイクロ波（１１５°Ｃ、３０分）中で反応させた。室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した次いで、未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０％～５０％）によって精製した。生成物は、２５％ＥｔＯＡｃで、不純物と部分的に一緒に、淡黄色の油状物として単離した（合わせて１１９ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６１
２－クロロ－３－（４－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－イル）安息香酸
未精製の３－（５－ベンジルオキシピリダジン－４－イル）－２－クロロ－安息香酸（１当量、４５ｍｇ）を２５ｍＬフラスコ中で２．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。フラスコをアルゴン／真空で３回パージした。パラジウム炭素（０．１当量、１４ｍｇ）を添加し、フラスコを再度アルゴンで３回パージした。水素バルーンを添加し、３回パージし、次いで室温で撹拌した。１００分後、約６０％（ＬＣ－ＵＶによる）が変換したことが明白であった。翌朝、これをセライトでフィルタにかけ、減圧濃縮して緑色の未精製固体（４０ｍｇ）を得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）４－ベンジルオキシ－５－クロロ－ピリダジン
暗所で作業する。アルミニウム箔で包んだフラスコ中で、５－クロロピリダジン－４（１Ｈ）－オン（１当量、３００ｍｇ）、臭化ベンジル（１．２当量、３３０μＬ）および炭酸銀（１．２当量、７６０ｍｇ）を５ｍＬの乾燥トルエン中に分散させ、８５℃で３０分間加熱し、次いで５０℃で１時間加熱した。次いで、これを半飽和食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃに３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ３０％～１００％）によって精製した。生成物を黄色の油として得た（８５ｍｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）メチル３－（５－ベンジルオキシピリダジン－４－イル）－２－クロロ－ベンゾエート
メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１．０５当量、約１２２ｍｇ、純度約６０％）、４－ベンジルオキシ－５－クロロ－ピリダジン（１当量、５２ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１当量、１９ｍｇ）および炭酸カリウム（３当量、９８ｍｇ）を、２．４ｍＬのジオキサンおよび０．８ｍＬの水と混合し、脱気し、マイクロ波（１１５°Ｃ、３０分）中で反応させた。これをシリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０％～８０％）によって精製した。生成物を橙色の油状物として得た（４７ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）３－（５－ベンジルオキシピリダジン－４－イル）－２－クロロ－安息香酸
メチル３－（５－ベンジルオキシピリダジン－４－イル）－２－クロロ－ベンゾエート（１当量、４７ｍｇ）を１．５ｍＬの７．６Ｍ ＨＣｌ水溶液と混合し、砂浴および圧力バイアル中で１２０℃で１６時間加熱した。室温に冷却し、アセトニトリルを添加して均一な溶液を得、ＬＣＭによりエステル加水分解が完了していることが示されたこれを減圧濃縮して黄色／橙色の油状物（４５ｍｇ、１００％）とし、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６２
２－クロロ－３－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸
中間体５４に従い、メチル２－クロロ－３－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾエートから出発してけん化する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシアミド
メチル５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１当量、１４０ｍｇ）を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。水酸化アンモニウム水溶液（１０当量、１ｍｌの２５％溶液）を添加し、溶液を６０℃に加熱した。４０分後、メチルエステルへの約２０％の再エステル化が認められたが、アミド結合の形成は認められなかった。１時間後、温度を８０℃に上げた。１８時間後、これを減圧濃縮して過剰のアンモニアを除去した。白色固体を得た（１２０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル
５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボシアミド（未精製、１当量、１２０ｍｇ）を３．５ｍｌのピリジンに溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（４当量、３６０μＬ）を滴下した。すぐに白煙が発生した。４０分後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液で２回、次いで１Ｍ ＨＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して淡褐色の固体（１２１ｍｇ）を得た。これをシリカカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０％～５０％）によって精製した。生成物を白色固体として得た（５６ｍｇ、５１％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ）メチル２－クロロ－３－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾエート
５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１当量、５６ｍｇ）、メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１．３当量、２０９ｍｇ、純度約６０％）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１当量、２６ｍｇ）および炭酸カリウム（３当量、１３５ｍｇ）を１．８ｍｌのジオキサンおよび６００μｌの水と混合し、脱気し、マイクロ波（３０分、１１５°Ｃ）中で反応させた。さらに４０ｍｇ（０．３当量）のメチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートおよび一掴みのＰｄ触媒を添加し、脱気し、再び反応させた（１２０℃、３０分）。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。次いで、これをシリカカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０％～５０％）によって精製した。生成物を橙色／黄色の油状物として単離した（２４ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６３
３－（（３Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン臭化水素酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（０．１６０ｇ、３８３μｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．９２ｍｌ）に溶解し、ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中の３３％ＨＢｒ溶液を添加した。反応混合物を１００℃にて２時間撹拌した。次いで、これを減圧濃縮し、トルエンと２回共蒸発させた。さらに精製することなく、生成物を褐色粉末として得た（１８２ｍｇ、未精製、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ビニルピリジン
３－ブロモ－２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（６２８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５９ｍｇ、１９５μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９５ｍｇ、５４４μｌ、３．９１ｍｍｏｌ）を、脱気したエタノール（２９．４ｍｌ）に分散させた。次いで、反応混合物を、封管中で１３０℃で１時間加熱した。次いで、これを減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカ上に吸着させ、減圧濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ヘプタン中０～１５％ ＥＡ）によって精製した。生成物を、無色の油状物として得た（６１０ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）２－メトキシ－３－（オキシラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ビニルピリジン（０．６１ｇ、３ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬの水および７０ｍＬのジオキサンに分散させた。７０ｍＬの水および７０ｍＬのジオキサン中の１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（６４１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で７時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、全ての出発物質が消費され、ブロモヒドリンが形成された。反応混合物を０℃に冷却し、４Ｍ ＮａＯＨ溶液（２．２５ｍｌ）を滴下した。氷浴を取り外し、ＲＭを室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、完全な反応が起こり、所望の生成物が形成されたことが示された。これを飽和重炭酸塩溶液と混合し、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。生成物を、無色の油状物として得た。６２０ｍｇ、９４％。１Ｈ－ＮＭＲに従う。
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２－メトキシ－３－（オキシラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６７３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．７ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０．７ｍｌ）に溶解し、封管中で一晩１３０℃で加熱した。次いで、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～５％）によって精製した。生成物を、無色の油状物として得た。７５０ｍｇ、６１％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１２．５ｍｌ）に溶解した。乾燥トルエン（１２．５ｍｌ）中の２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（８３１ｍｇ、９０４μｌ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０５℃まで加熱した。トルエンを蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、Ｈｅｐｔ中ＥＡ ０％～５０％）によって精製した。最初に溶出するジアステレオマー（低極性）を単離し、より活性な配座であると予想され、次の工程で使用した。生成物を暗褐色の油状物として得た。１６０ｍｇ、２２％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６４
２－クロロ－３－（５－シアノ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－５－フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（２１．５ｍｌ）中の、メチル２－クロロ－３－（５－シアノ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－５－フルオロベンゾエート（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム０．５Ｍ水溶液（１１．２ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を７０℃まで２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝２）で酸性化した。次いで、これをＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、所望の生成物を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）メチル２－クロロ－５－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
ＭＷ（マイクロ波）バイアル中、メチル３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロベンゾエート（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４，４，４’、４’、５，５，５’、５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（４．５６ｇ、１７．９ｍｍｏｌおよび酢酸カリウム（４．４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５９．６ｍｌ）中に分散させ、脱気した。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．８３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。赤色懸濁液を加熱プレート（１０５℃、２時間）中で反応させた。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％～２０％ＥｔＯＡｃ、４０分）によって精製した。生成物を白色固体として得た。３．５２ｇ、７５％。１Ｈ－ＮＭＲに従う。
ｂ）メチル２－クロロ－３－（５－シアノ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－５－フルオロベンゾエート
メチル２－クロロ－５－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（３．５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（ＡＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（６４６ｍｇ、９１２μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．７８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０．８ｍｌ）および水（９．２４ｍｌ）に分散させ、アルゴンで脱気した。次いでこれを、８０℃で２時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％で３０分）によって精製した。生成物を黄色の固体として得た。１．２ｇ、４７％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ－Ｈ］－
中間体６５
２－クロロ－５－フルオロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
メチル２－クロロ－５－フルオロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート（８０ｍｇ、２９３μｍｏｌ）から出発して、中間体６４について記載されるようにして、けんか化を行った。生成物を白色固体として得た。２０ｍｇ、２６％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）メチル２－クロロ－５－フルオロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート
メチル２－クロロ－５－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（７３２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（３２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、（ＡＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（１３７ｍｇ、１９４μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０４ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（９．５７ｍｌ）および水（３．１９ｍｌ）に分散させ、アルゴンで脱気した。（黄色懸濁液）。次いで、これを６０℃で３０分間および１１０℃で３時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンおよびＥｔＯＡｃ ０～７０％で４０分）によって精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た（８０ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６６
３－クロロ－２－フルオロ－５－（（３Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－５－シアノ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（０．１６０ｇ、４０４μｍｏｌ）をＤＣＭ（８．７９ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．３８ｇ、９２８μｌ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、橙色の溶液を室温で撹拌した。混合物を減圧濃縮し、トルエンに再溶解し、再び減圧濃縮して橙色の油状物を得た。未精製の生成物は更に精製することなく、次の工程で使用した。（２００ｍｇ，１００％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（３－クロロ－５－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
３－クロロ－２－フルオロ－５－（オキシラン－２－イル）ベンゾニトリル（１．３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５７ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、封管中で１３０℃で一晩加熱した。次いで、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～５％）によって精製した。生成物を黄色の油状物として得た。１．６８ｇ、６２％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－５－シアノ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（３－クロロ－５－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２９．４ｍｌ）に溶解した。乾燥トルエン（２９．４ｍｌ）中の２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（１．９６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。トルエンを蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、Ｈｅｐｔ中ＥＡ ０％～５０％）によって精製した。２つのジアステレオマーが単一のスポットとして現れ、一緒に収集した。生成物を、赤色の油状物として得た（１６０ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６７
５－（（３Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン臭化水素酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（０．６７４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８．０７ｍｌ）に溶解し、ＡｃＯＨ（２８ｍＬ）中３３％ＨＢｒを添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、これを減圧濃縮し、トルエンと２回共蒸発させた。さらなる精製を行わずに使用し、生成物を暗褐色の泡状物として得た（１ｇ、未精製、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－５－ビニルピリジン
５－ブロモ－４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（８１６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０７ｍｇ、２５４μｍｏｌ、当量）およびトリエチルアミン（５１４ｍｇ、７０８μｌ、５．０８ｍｍｏｌ）を、脱気したエタノール（３８．２ｍｌ）に分散させた。次いで、反応混合物を、封管中で１３０℃で１時間加熱した。次いで、これを減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカ上に吸着させ、減圧濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ヘプタン中０～１５％ ＥＡ）によって精製した。生成物を、淡黄色の油状物として得た（８３８ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）４－メトキシ－５－（オキシラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－５－ビニルピリジン（０．８３８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの水および８ｍＬのジオキサンに分散させた。８ｍＬの水および８ｍＬのジオキサン中の１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（８８１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。これを室温で４時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、４Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下した。氷浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌し、飽和重炭酸塩溶液と混合し、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘプタン中０～５０％ ＥＡ）によって精製した。生成物を、無色の油状物として得た（５５４ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－ヒドロキシ－２－（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
４－メトキシ－５－（オキシラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５５０ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５９７ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（９．５１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（９．５１ｍｌ）に溶解し、封管中で一晩１３０℃で加熱した。次いで、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～５％）によって精製した。望の生成物を無色の油状物として得た（１．０５ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－ヒドロキシ－２－（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１７．５ｍｌ）に溶解した。乾燥トルエン（１７．５ｍｌ）中の２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（１．１６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００°Ｃまで加熱した。トルエンを蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ヘプタン中ＥＡ０％～９０％）によって精製した。収量７３４ｍｇ、７３％、両ジアステレオマーの混合物。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６８
（３Ｓ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４７４μｍｏｌ）から出発して、実施例６６に記載されているようにして、Ｂｏｃ脱保護を実施する。生成物を橙色の油状物として得た（２７４ｍｇ、未精製、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン
３，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体６７、工程ａについて記載されるようにして、ビニル化する。生成物を無色の油状物として得た（１．２８ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）３－クロロ－６－（オキシラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン（１．２８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体６７、工程ｂについて記載されるようにして、エポキシ化する。生成物を無色の油状物として得た（０．５ｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体６６、工程ａについて記載されるように、３－クロロ－６－（オキシラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の反応を行なう。生成物を淡黄色の油状物として得た（１．０４ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（２－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体６６、工程ｂについて記載されているようにして、閉環させる。生成物を赤色の油状物として得た（２００ｍｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６９
２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸
中間体６４について記載されるように、２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸メチル（２２７ｍｇ、８９１μｍｏｌ）から出発して、けん化を行った。生成物を、黄色の油状物として得た。１９３ｍｇ、９０％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）メチル２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾエート
メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（４２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体６５、工程ａについて記載されているようにして、クロスカップリングを行なう。生成物を、黄色の油状物として得た。２２７ｍｇ、６３％。１Ｈ－ＮＭＲに従う。
中間体７０
２－ブロモ－１－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）エタン－１－オン
６－メトキシピリジン－カルボチオアミドおよび１，４－ジブロモ－２，３－ブタンジオンから出発して中間体７０を合成し、反応物をＤＭＦに溶解し、２，６－ジ－ｔｅｒｔ．ブチルピリジンを添加した。混合物を室温で撹拌した後、生成物を単離した。
逆相ＨＰＬＣおよびＳＦＣ精製に使用される一般的な方法およびカラム：
ＨＰＬＣ分取方法Ａ：
ＧｅｍｉｎｉＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１５分、水中勾配３０－５０－６５－１００ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ分取方法Ｂ：
ＧｅｍｉｎｉＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１５分、水中勾配２０－４０－５５－１００ＡＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ分取方法Ｃ：
ＧｅｍｉｎｉＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１５分、４０ｍｌ／分、水中勾配３０－８０ＡＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ分取方法Ｄ：
ＹＭＣ－ＴｒｉａｒｔＣ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１５分、水中勾配２０－４０－６０－１００ ＡＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ分取方法Ｅ：
ＧｅｍｉｎｉＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１５分、４０ｍｌ／分、水中勾配３０～８０ ＡＣＮ＋０．１％ ＴＥＡ
ＨＰＬＣ分取方法Ｆ：
ＹＭＣ－ＴｒｉａｒｔＣ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１１分、水中勾配３０－５０－６５－１００ ＣＡＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ分取方法Ｇ：
ＧｅｍｉｎｉＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１１分、水中勾配１０－２５－４０－１００ ＡＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ分取方法Ｈ：
ＧｅｍｉｎｉＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１１分、水中勾配１５－３５－５０－１００ ＡＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ分取方法Ｊ：
ＧｅｍｉｎｉＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１５分、水中勾配２０－４０－５５－１００ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ分取方法Ｋ：
ＹＭＣ－ＴｒｉａｒｔＣ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１１分、水中勾配２０－９８ ＡＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ分取方法Ｌ：
ＧｅｍｉｎｉＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、実行時間１５分、水中勾配５－５０－１００ ＡＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＳＦＣ方法Ａ
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、２５％ ＭｅＯＨ
ＳＦＣ方法Ｂ：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ ｍｍ、勾配３０～４０％ ＥｔＯＡＣ
ＬＣＭＳ方法Ｃ：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、３５％ ＭｅＯＨ
ＳＦＣ方法Ｄ：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、４０％ ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン
ＳＥＣ方法Ｅ：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ－Ｈ，１２ｎｍ，５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ，２５％ ＭｅＯＨ
実施例４７
［３－（３－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
ｉ）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（２ｍＬのＭｅＯＨに溶解した中間体１、６９５μｍｏｌ、１９８ｍｇ）をマイクロ波バイアル中の２－（３－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６）、２，４－トリエニル）オキシラン（中間体３６、９４ｍｇ、５８０μｍｏｌ）に添加した。バイアルを密封し、混合物を１２０℃で１００分間加熱した。これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物は不純物と共に溶出した。これを再びＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で精製し、生成物を１００％ ＥｔＯＡｃにおける非常に広いピークとして溶出した。生成物を無色の油状物として得た（４５ｍｇ、１８％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉ）（４－（２－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５トリエン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン（１０４μｍｏｌ、４５ｍｇ）を０．９ｍｌの乾燥トルエンおよび０．２ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解して溶解を補助し、１００μＬの乾燥トルエン中のシアノメチレントリブチルホスホラン（１２５μｍｏｌ、３６ｍｇ）をマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、アルゴンで脱気し、撹拌しながらアルゴン下１００℃で加熱した。ＬＣＭＳにより、生成物への変換がほとんどないことが示されたので、１００℃での撹拌を継続しながら、さらに３回、シアノメチレントリブチルホスホラン（合計９０ｍｇ、２０８μｍｏｌ）を次の３０時間にわたって添加した。溶媒を一部蒸発させ、橙褐色の溶液をシリカカラム精製（ＤＣＭ中０％～１５％ＭｅＯＨ）に供した。共溶出するトリブチルホスフィノキシドを除去するために、さらにＳＦＣ精製を行い、純粋な生成物を無色の油状物として得た（４つすべての立体異性体の混合物、３．７ｍｇ、７．８％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）－［３－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
実施例４７について記載したのと同じ手順を使用して、中間体１（１０４ｍｇ、３６５μｍｏｌ）および２－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキシラン（ＣＡＳ１５４６９０６－１３－１、８２ｍｇ、４８２μｍｏｌ）から実施例４８を得た。無色の油状物、４つすべての立体異性体の混合物として得た。６．９ｍｇ（１８％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－フルオロ－３メトキシ－フェニル）メタノン
（９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体２、０．０８０ｇ、２９５μｍｏｌ）、２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（５５．３ｍｇ、３２５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、３２５μｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、１５５μｌ、８８６μｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製し、純粋な生成物を白色の凍結乾燥粉末として得た。４１ｍｇ（３２．８％）ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の実施例を、実施例９について記載したのと同じ手順に従って調製した：
Figure 2022539604000107
Figure 2022539604000108

Figure 2022539604000109

Figure 2022539604000110
実施例６
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
（９ａＳ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３、１．３６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－３－メトキシ安息香酸（７２２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｇ、２．０３ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製し、純粋な生成物を白色の凍結乾燥粉末として得た。１．４６ｇ（７８％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（３Ｒ，９ａＳ）－３－［４－フルオロ－３－［ｒａｃ－（Ｅ）－プロパ－１－エニル］フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
マイクロ波バイアル中、ジオキサン（１．２ｍｌ）／水（１２０μｌ）中の［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン（実施例６、５４ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）および（Ｅ）－プロパ－１－エン－１－イルボロン酸（１４．４ｍｇ、１６７μｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．８ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中１１０℃で３５分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸塩溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を灰色がかった白色の粉末として得た。２６ｍｇ（５２％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の例は、実施例１０について記載されたように調製した。
Figure 2022539604000111
実施例１３
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－フルオロ－３－プロパ－１－イニル－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
マイクロ波バイアル中、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン（実施例６、４３ｍｇ、８８．９μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２７ｍｇ、３７．２μｌ、２６７μｍｏｌ）、トリメチル（プロパ－１－イン－１－イル）シラン（３９．９ｍｇ、５２．７μｌ、３５６μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．２６ｍｇ、８．８９μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．５ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）を、アルゴンで脱気した。その後、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（１３３μｌ、１３３μｍｏｌ）を添加した次いで、反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸塩溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をＳＦＣ（方法Ｃ）によって精製した。５ｍｇ（１０．５％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
マイクロ波バイアルに、［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン（実施例６、６２ｍｇ、１２８μｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（１０．１ｍｇ、８５．９μｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（４．４７ｍｇ、５．８μｌ、３８．４μｍｏｌ）を充填し、アルゴン下に置いた。無水ＤＭＦ（１ｍｌ）を添加し、混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．７ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）およびキサントホス（１１．１ｍｇ、１９．２μｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中１１０℃で４０分間照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％ ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させフィルタにかけ、減圧濃縮した。次いで、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製し、最終化合物を白色の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈｐｏｗｄｅｒ）として得た（３４ｍｇ、５９．２％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－シクロプロピル－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
マイクロ波バイアルに、トルエン（１．０ｍｌ）／水（１００μｌ）中の（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン（実施例６、６７ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２６．６ｍｇ、１８０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３５ｍｇ、４１５μｍｏｌ）を装入し、アルゴンで脱気した。ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（９．２６ｍｇ、１３．８μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＡｃ／水（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって予備精製し、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって白色の凍結乾燥粉末として単離した（２ｍｇ、３．２％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２および実施例３３
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［（ｒｅｌ－３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－９ａ－メチル－１，３，４，６，７，９－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノンおよび（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［（ｒｅｌ－３Ｓ，９ａＲ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－９ａ－メチル－１，３，４，６，７，９－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
２－クロロ－３－メトキシ安息香酸（５６．６ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－９ａ－メチルオクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン塩酸塩（中間体４、７５ｍｇ、２３３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、３５０μｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２．０８ｍｌ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、２０４μｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍｌ）、食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。ＳＦＣ（方法Ｃ）およびＨＰＬＣ（方法Ａ）による精製によって、２つの生成物を得た。
実施例３２：凍結乾燥させた白色粉末（２１ｍｇ、１８％）、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３：凍結乾燥させた白色粉末（１０ｍｇ、９％）、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５および実施例４６
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノンおよび（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［（３Ｓ，９ａＲ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体１，１４３ｍｇ、５０２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）と混合して無色の溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（８４．４ｍｇ、１１４μｌ、６５３μｍｏｌ）および２－ブロモ－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１２６ｍｇ、５０２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。溶媒を減圧下で除去し、未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～２０％）。２２２ｍｇの生成物を単離し、それらをキラルＳＦＣ（方法Ｅ）に供して異性体を分離した。
実施例４５ ８５ｍｇ（３７％）、淡褐色固体。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６ ８１ｍｇ（３５％）、淡褐色固体。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１および実施例５２
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒｅｌ－（３Ｓ，９ａＳ）－３－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノンおよび（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒｅｌ－（３Ｒ，９ａＲ）－３－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
ｉ）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体１，１６４ｍｇ、５７７μｍｏｌ）および２－ブロモ－１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）エタン－１－オン（１３５ｍｇ、０．５７７μｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦに溶解／分散させた。ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、７５０μｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。濃緑色の反応混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカに吸着させ、減圧濃縮した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）によって精製した。ｒａｃ－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノンをラセミ体として単離した（１００ｍｇ、４０％）。
ｉｉ）ｒａｃ－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン（６０ｍｇ、１３７μｍｏｌ）を４．４ｍＬのＤＣＭおよび２．２ｍＬのＴＦＡに溶解した。トリエチルシラン（６６μＬ、４１１μｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で撹拌した。４８時間後、追加のＴＦＡ（１ｍＬ）およびシラン（３０μＬ）を添加し、混合物を６５℃に加熱した。さらに７２時間後、混合物を減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。キラルＳＦＣ（方法Ａ）により、２つの別個のエナンチオマーが得られた（１．８ｍｇ、２．４％；２．１ｍｇ、３％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３および実施例５４
（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）－［ｒａｃ－（３Ｒ，９ａＲ）－３－（５－ブロモ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノンおよび（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（３Ｓ，９ａＲ）－３－（５－ブロモ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
ｉ）マイクロ波バイアル中、２－クロロ－３－メトキシフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体１、２１８ｍｇ、７６５μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ１３３５０５０－９５－７、１５３ｍｇ、７６５μｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、マイクロ波中で１２０℃で８５分間加熱した。次いで、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、（４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノンを暗赤色の油状物として得た（２６２ｍｇ、７１％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン（７３ｍｇ、１５１μｍｏｌ）を１．２ｍＬの乾燥トルエンに溶解した。０．３ｍＬのトルエン中の２－（トリブチル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（１２７ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで脱気し、次いで、１００°Ｃまで４時間加熱した。この混合物を減圧濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）によって精製した。まだ純粋でない化合物が褐色の粘性油状物（６６ｍｇ）として得られ、ＳＦＣに供して２つのジアステレオマーを分離した。
実施例５３（トランス）１．７ｍｇ、２．４％；ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４（シス）４．７ｍｇ、６．７％；ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８および実施例５９
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（３Ｓ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－３－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノンおよび（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（３Ｒ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－３－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
３－クロロ－５－（オキシラン－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ１３３５０５７－６２－９、７２ｍｇ、４６４μｍｏｌ）および中間体１（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５３および５４について記載される手順に従って、実施例５８および５９を合成した。
実施例５８（シス）、５．４ｍｇ、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９（トランス）、５．８ｍｇ、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋６０
実施例６０および実施例６１
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒｅｌ－（３Ｓ，９ａＳ）－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノンおよび（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒｅｌ－（３Ｒ，９ａＲ）－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体１、９６ｍｇ、３３７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５μＬ、３７１μｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦに分散させ、氷浴で冷却した。１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－クロロエタン－１－オン（７９ｍｇ、４０５μｍｏｌ）を１ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、溶液に１０分間にわたって滴加した。次いで、これを７０℃まで一晩加熱した。これを減圧濃縮し、次いで、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）によって精製した。化合物を黄色の固体として得（４７ｍｇ、２４％）、２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（方法Ｄ）によって分離した。
実施例６０（エナンチオマーＡ）１０．９ｍｇ、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１（エナンチオマーＢ）１６．２ｍｇ、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）－［ｒｅｌ－（３Ｓ，９ａＳ）－３－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
２－（オキシラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ１３４６５３４－０２－８、１８７ｍｇ、９８９μｍｏｌ）および中間体１（２６２ｍｇ、９２０μｍｏｌ）から出発し、実施例５３および５４について記載される手順に従って、実施例６３を合成した。ＳＦＣ（２回、方法ＣおよびＥ）による精製により、４つのエナンチオピュアな立体異性体が得られた。
実施例６３（多い方の立体異性体、トランス、エナンチオマーＡ）、１３．８ｍｇ（６．４％）、無色の油状物、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６および実施例６７
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒｅｌ－（３Ｒ，９ａＲ）－３－（４，５－ジクロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノンおよび（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）－［ｒｅｌ－（３Ｓ，９ａＳ）－３－（４，５－ジクロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
４，５－ジクロロ－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン（中間体３７，１５９ｍｇ、６６９μｍｏｌ）および中間体１（１７０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）から出発して、実施例５３および５４について記載される手順に従って、実施例６６および６７を合成した。生成物を、キラルＳＦＣ後に２つの別個のエナンチオマー（両者ともトランス）として単離した。
実施例６６（エナンチオマーＡ）８．７ｍｇ，４．６％、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７（エナンチオマーＢ）９．６ｍｇ，５．４％、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン
（Ｓ）－（２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体５、４０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．８ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を０．８ｍＬの乾燥ＴＨＦに分散させ、０℃に冷却した。２－ブロモ－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（ＣＡＳ１３７９３３２－２３－６、３２ｍｇ、１１８μｍｏｌ）を０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、溶液に１０分間にわたって滴加した。５時間後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。生成物を白色固体として得た。３０．８ｍｇ、４８％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８
［（９ａＳ）－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン（実施例６５、５．７ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）を０．３ｍＬの乾燥ＤＣＭおよび０．１５ｍＬのＴＦＡに溶解した。ＴＥＳ（５．２μＬ、３２．５μｍｏｌ）を黄色がかった溶液に添加し、これを６０°Ｃで６４時間撹拌すると、溶液は赤くなった。反応混合物を減圧濃縮し、残留ＴＦＡをトルエンと共蒸発させた。次いで、未精製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、対象の化合物を白色固体として得た（２．５ｍｇ、４５％）。２つのジアステレオマーの混合物（トランス／シス２：１）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９
［［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
（Ｓ）－（２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体５、３７ｍｇ、１０９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３μＬ、１３１μｍｏｌ）を１．１ｍＬの乾燥ＴＨＦに分散させ、０℃に冷却した。２－ブロモ－１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ１４１１３４－２４－９、３２ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を０．３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、溶液に１０分間にわたって滴加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を再び冷却し、さらに６μＬのＤＩＰＥＡおよび０．３ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１０ｍｇの２－ブロモ－１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンを添加した。３０分後、これを室温まで加温した。３．５時間後、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。生成物を黄色の固体として単離した（２８．８ｍｇ、５０％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３
（２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）（（９ａＳ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン
実施例６９（１０．９ｍｇ、２０．８μｍｏｌ）から出発して、実施例６８について記載されるようにして、実施例７３を調製した。３時間後に反応が完了し、生成物を白色固体として得た（１０．３ｍｇ、９７％）。ジアステレオマーのトランス／シス３：１の混合物。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０
［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［（９ａＳ）－３－（６－ブロモ－３－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－メタノン
（９ａＳ）－３－（５－ブロモピリジン－２－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン塩酸塩（中間体３８、２５ｍｇ、７４．７μｍｏｌ）、２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体２９、２４．３ｍｇ、１０１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８．３ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を８００μＬのＤＭＦに溶解した。ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、２６１μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で攪拌した。３時間後、これを減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣによって分離した。２．７ｍｇ（６％）の所望の生成物を白色の凍結乾燥固体として得た。両方のジアステレオマーの混合物。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オンから出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例７１を合成した。収量２０３ｍｇ、８０．１％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４
３－［（３Ｓ，９ａＳ）－８－（２－クロロ－３－メトキシ－ベンゾイル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－５－クロロ－１Ｈ－ピリジン－２－オン
（（３Ｓ，９ａＳ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン（中間体３５Ｂ、３１．６ｍｇ、５９．８μｍｏｌ）を１ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡを滴下した。１．５時間後、混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した次いで、これをシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。所望の生成物を橙褐色の固体として得た（１９．３ｍｇ、６６％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５
３－［（３Ｒ，９ａＳ）－８－（２－クロロ－３－メトキシ－ベンゾイル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－５－クロロ－１Ｈ－ピリジン－２－オン
（（３Ｓ，９ａＳ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン（中間体３５Ａ、４４．７ｍｇ、８４．６μｍｏｌ）を１．３ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解し、１．３ｍＬのＴＦＡを滴下した。１．５時間後、混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。次いで、これをシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。所望の生成物を淡褐色の固体として得た（３４．３ｍｇ、９３％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７
３－［（３Ｒ，９ａＳ）－８－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－５－クロロ－１Ｈ－ピリジン－２－オン
５－クロロ－３－（（３Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－オール２，２，２－トリフルオロアセテート（中間体４９、２４ｍｇ、６２．５μｍｏｌ）および中間体２９（２４．５ｍｇ、１０１μｍｏｌ）から出発して、実施例７０に記載されるようにして、実施例７７を調製した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によって精製し、生成物を白色の凍結乾燥固体（５．４ｍｇ、１４．６％）として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３および実施例８４
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｓ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノンおよび（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン
５－クロロ－４－メチル－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン（中間体３９，１３０ｍｇ、７６６μｍｏｌ）および中間体１Ｓ（２９１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５３および５４について記載される手順に従って実施例８３および８４を合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２つのジアステレオマーを別々に得た。
実施例８３（多い方の立体異性体、トランス）、黄色の固体、４７ｍｇ、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８４（少量の立体異性体であるシス体は、トランス体を約３０％含む）、黄色固体、２５．８ｍｇ（９．８％）、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
３－（オキシラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン（中間体１１、工程ａ＋ｂを参照のこと、７２ｍｇ、３７９μｍｏｌ）および中間体１Ｓ（１７８ｍｇ、５３０μｍｏｌ）から出発し、実施例５３および５４について記載される手順に従って、実施例８９を合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２つのジアステレオマーを別々に得た。
実施例８９（多い方の立体異性体、トランス）、白色の凍結乾燥固体、５．３ｍｇ（４．０％）、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０および実施例９１
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－クロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノンおよび［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－クロロ－２－ピリジル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
４－クロロ－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ１１５５４８－５７－７、９０ｍｇ、５７８μｍｏｌ）および中間体１Ｓ（２２０ｍｇ、６９４μｍｏｌ）から出発し、実施例５３および５４について記載される手順に従って実施例９０および９１を合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２つのジアステレオマーを別々に得た。
実施例９０（少量の立体異性体、シス）、淡褐色の固体、１７．２ｍｇ、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１（多い方の立体異性体、トランス）、淡褐色の固体、１８．７ｍｇ、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
５－クロロ－２－（オキシラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体４０，１９２ｍｇ、８５９μｍｏｌ）および中間体１Ｓ（３５３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５３および５４について記載される手順に従って、実施例９８を合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２つのジアステレオマーを別々に得た。
実施例９８（多い方の立体異性体、トランス）、白色の凍結乾燥固体、２２．８ｍｇ（９．１％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９９
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［４－（トリフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
２－（オキシラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（中間体４１，２１８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および中間体１Ｓ（４０３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５３および５４について記載される手順に従って、実施例９９を合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２つのジアステレオマーを別々に得た。
実施例９９（多い方の立体異性体、トランス）、淡黄色の凍結乾燥固体、５１．１ｍｇ（１６％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１
（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）－［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
５－フルオロ－２－（オキシラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体４２，３０８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および中間体１Ｓ（５０８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５３および５４について記載される手順に従って、実施例１０１を合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２つのジアステレオマーを別々に得た。
実施例１０１（多い方の立体異性体、トランス）、灰色がかった白色の凍結乾燥固体、３０．６ｍｇ（１２．８％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［５－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
５－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン（中間体４３，３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および中間体１Ｓ（５２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５３および５４について記載される手順に従って、実施例１０４を合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２つのジアステレオマーを別々に得た。
実施例１０４（多い方の立体異性体、トランス）、灰色がかった白色の凍結乾燥固体、６８．２ｍｇ（１４．１％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０７
（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）－［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（５－クロロ－４－ブロモ－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
４－ブロモ－５－クロロ－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン（中間体４４，３０４ｍｇ、９０８μｍｏｌ、純度７０％）および中間体１Ｓ（３１５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５３および５４について記載される手順に従って、実施例１０７を合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２つのジアステレオマーを別々に得た。
実施例１０７（多い方の立体異性体、トランス）、灰色がかった白色の凍結乾燥固体、２３ｍｇ（８．４％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－フルオロ－３－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］フェニル］メタノン
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体２、２６．５ｍｇ、９７．９μｍｏｌ）、２－フルオロ－３－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体４５、３３．５ｍｇ、９７．９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２３μｍｏｌ）を１ｍＬの乾燥ＴＨＦと混合し、０℃に冷却した。０．２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＴ３Ｐ（９３ｍｇの５０％ｗｔ／ｗｔ ＥｔＯＡｃ溶液、１４７μｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。２０分後、これを室温まで加温した。３０分後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。化合物を黄色の固体として得た（３０．５ｍｇ、５１％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［３－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］フェニル］メタノン
中間体２（２２．９ｍｇ、８４．６μｍｏｌ）および３－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体４６、２６ｍｇ、１０２μｍｏｌ）から出発して、実施例１０２に記載されるようにして、実施例１０３を調製した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。化合物を白色の固体として得た（１９．９ｍｇ、３７．４％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０５
４－［３－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル］－２－クロロフェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
中間体２（４０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）およびリチウム２－クロロ－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンゾエート（中間体４７、３７．８ｍｇ、１４８μｍｏｌ）から出発して、実施例１０２に記載されるようにして、実施例１０５を調製した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。化合物を灰色がかった白色の固体として得た（１４．７ｍｇ、１７．２％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０６
５－［３－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル］－２－クロロ－フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
中間体２（６０ｍｇ、２２２μｍｏｌ）および２－クロロ－３－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）安息香酸（中間体４８、５５ｍｇ、２２２μｍｏｌ）から出発して、実施例１０２に記載されるようにして、実施例１０６を調製した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。化合物を白色の固体として得た（１２．８ｍｇ、１０．８％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－フルオロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン
中間体８（３３．８ｍｇ、８９．２μｍｏｌ）および２－フルオロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体３３、２０ｍｇ、８９．２μｍｏｌ）から出発して、実施例１０２に記載されるようにして、実施例７８を調製した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。化合物を灰色がかった白色の固体として得た（１４．７ｍｇ、２９．８％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０
４－［３－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル］－２－クロロフェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル
中間体８（２３．３ｍｇ、６８．６μｍｏｌ）および２－クロロ－３－（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体３４、１７ｍｇ、６８．６μｍｏｌ）から出発して、実施例１０２に記載されるようにして、実施例８０を調製した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。化合物を灰色がかった白色の固体として得た（１５．１ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８１
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン
中間体８（１８８ｍｇ、５５４μｍｏｌ）および２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体２９，１２７ｍｇ、５２８μｍｏｌ）から出発して、実施例１０２に記載されるようにして、実施例８１を調製した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。脱塩素した実施例８１を副生成物として単離した（主な生成物は実施例６５であった）。化合物を灰色がかった白色の固体として得た（２３．２ｍｇ、８．１％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８５
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン
中間体９（３３．８ｍｇ、９９．５μｍｏｌ）および２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体２９、２２．８ｍｇ、９４．８μｍｏｌ）から出発して、実施例１０２に記載されるようにして、実施例８５を調製した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。脱塩素した実施例８１を副生成物として単離した（主な生成物は実施例６５であった）。化合物を灰色がかった白色の固体として得た（６．９ｍｇ、１３．８％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－オキサゾール－４－イル－フェニル）メタノン
中間体９（４１ｍｇ、１２１μｍｏｌ）および２－クロロ－３－（オキサゾール－５－イル）安息香酸（中間体３２、２７ｍｇ、１２１μｍｏｌ）から出発して、実施例１０２に記載されるようにして、実施例８６を調製した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、１１．４％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン
中間体１１（２２ｍｇ、７６．３μｍｏｌ）および２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体２９、２７．５ｍｇ、９１．６μｍｏｌ）から出発して、実施例１０２に記載されるようにして、実施例９７を調製した。未精製の生成物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ）によって精製した。化合物を白色固体として得た（８．２ｍｇ、２０．５％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン
マイクロ波バイアルに、（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン（０．０６４ｇ、１１３μｍｏｌ、未精製）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１８．２ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６．７ｍｇ、３３８μｍｏｌ）を入れ、ジオキサン（１．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）と混合した。反応混合物を脱気し、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．９８ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）を添加した。次いでこれを、１１５℃で３０分間加熱した。反応混合物を２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製した：所望の生成物＋不純物の混合物１０ｍｇ。黄色の油状物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、生成物を白色の凍結乾燥粉末として得た（２．１ｍｇ、３％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０６．３１［Ｍ－Ｈ］－
ａ）（３－ブロモ－２－クロロフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン
２５ｍＬの二つ口フラスコ中、（３Ｒ，９ａＳ）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－オール塩酸塩（中間体８、０．１００ｇ、２９４μｍｏｌ）、３－ブロモ－２－クロロ安息香酸（８３．２ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、３５３μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）と混合して黄色の溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、１５４μｌ、８８３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。
反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を無色の油状物として得た（１３２ｍｇ、８６％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン
マイクロ波バイアル中で、ビス（ピナコラト）ジボロン（８３．７ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、（３－ブロモ－２－クロロフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン（０．１３２ｇ、２５３μｍｏｌ）および酢酸カリウム（７４．６ｍｇ、７６０μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）に分散させ、脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１．１ｍｇ、３８μｍｏｌ）を添加した。これをＭＷ（マイクロ波）（１００、６０分）で反応させた。次いで、これを水と混合し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中５０％～１００％ ＥｔＯＡｃ；シリカゲル、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって２回精製しようと試みたが、両者は分離されなかった。したがって、未精製の生成物（褐色の油状物、６４ｍｇ、４４．５％）を工程に直接使用した。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７
［３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－６，７，９，９ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン（１５０ｍｇ、３２６μｍｏｌ）を、９ｍＬのＤＣＭおよび４．５ｍＬのＴＦＡに溶解した。ＴＥＳ（４２０μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、赤みがかった混合物を密閉圧力バイアル内でアルゴン下、室温で撹拌した。２時間後、これを６０℃まで加熱した。２日後、反応物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、フィルタにかけ、シリカに吸着させ、シリカカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ８０：２０～１０：９０）によって精製した。記載された除去後の生成物が主生成物であり、黄色の固体として得られた（４０ｍｇ、２８％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体１、９６ｍｇ、３３７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５μＬ、３７１μｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、氷浴で冷却した。１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（８８ｍｇ、３４５μｍｏｌ）を１ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、溶液に１０分間かけて滴下した。４時間後、これを減圧濃縮した。赤色の泡状物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸塩溶液、次いで、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。化合物は、わずかに不純な黄色－金色の油湯状物として得られた。１５３ｍｇ。それを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
実施例８８
［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－［（３Ｓ，９ａＳ）－３－フルオロ－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］メタノン
（２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン（実施例６５、１６．７ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）を０．７ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解し、－７８℃に冷却した。０．３ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解したＤＡＳＴ（６．６ｍｇ、４１．３μｍｏｌ）を滴下した。４０分後、白色の懸濁液を室温まで加温した。一晩撹拌した後、約２０～３０％の変換が認められたので、フラスコを再び－７８℃に冷却し、０．２ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のＤＡＳＴ（１２ｍｇ、６４μｍｏｌ）を添加した。２時間後、これを室温まで加温した。それ以上の進行は認められなかったので、混合物を再び－７８℃に冷却し、０．２ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のＤＡＳＴ（１９ｍｇ、９５μｍｏｌ）を添加した。４０分後、これを室温まで加温した。２時間後、これを減圧濃縮し、飽和重炭酸塩溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、次いで、シリカカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物をわずかに橙色の固体として得た（１３．９ｍｇ、６８％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２および実施例９３
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノンおよび［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン
（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－オール塩酸塩（中間体１０，１３４ｍｇ、４３６μｍｏｌ）、２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体２９，１００ｍｇ、４１６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３１ｍｇ、３１２μｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を、３．５ｍＬの乾燥ＴＨＦと混合し、０℃に冷却した。１ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解したＴ３Ｐ（４１０ｍｇ、６４４μｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。２０分後、これを室温に加温し、１時間後、これを減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。次いで、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、２つの生成物を分離した。
実施例９２ ３２．２ｍｇ（１３．８％）、白色の凍結乾燥粉末、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３ １１．４ｍｇ（５．４％）、白色の凍結乾燥粉末、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９４
［（９ａＳ）－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－６，７，９，９ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン
（Ｓ）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１、６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２３ｍｇ、８０．６μｍｏｌ）、２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体２９、２４．２ｍｇ、８０．６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２μＬ、２４２μｍｏｌ）を０．６ｍＬのＤＭＳＯ－ｄ６および０．２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。０．２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＴ３Ｐ（１．５当量、７７ｍｇの５０％ｗｔ／ｗｔ ＥｔＯＡｃ溶液）を滴下した。２０分後、これを室温まで加温した。これは、凍結ＤＭＳＯのために部分的に固体であったが、氷浴から取り出すとすぐに黄色溶液に変化した。翌朝、反応がまだ完了していなかったので、さらに２０μＬ（１．５当量）のＤＩＰＥＡおよび３８ｍｇ（０．７５当量）のＴ３Ｐを添加した。２時間後、これを飽和重炭酸塩溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃに２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、生成物を明るい黄色の固体として得た（７．５ｍｇ、１８．３％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）Ｓ）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
（３Ｓ，９ａＳ）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－オール塩酸塩（中間体９，１３０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）を５．３ｍＬのＴＦＡおよび１０．６ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解し、それにＴＥＳ（１８３μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の溶液を室温で撹拌した。７０℃で２．５日間加熱した後、明黄色の溶液を減圧濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。次いで、エーテル層を食塩水で逆抽出した。黄色の水溶液を４Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、塩化ナトリウムで処理し、過剰のＥｔＯＡｃに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。生成物をネオンイエローの固体として得た（２４ｍｇ、２２％）。所望の脱ヒドロキシル化生成物とは対照的に、脱水が起こり、不飽和生成物が得られた。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９５および実施例９６
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノンおよび［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン
（２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン（実施例９２、１８ｍｇ、３６．５μｍｏｌ）を１ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。２，２，２－トリフルオロ酢酸（７５０ｍｇ、５０６μｌ、６．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１２．７ｍｇ、１７．５μｌ、１１０μｍｏｌ）を添加した。得られた無色の溶液を室温で３時間撹拌した。未精製の生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。
実施例９５、多い方の異性体（トランス）、８．６ｍｇ（４９．４％）、白色の凍結乾燥粉末、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９６、少量の異性体（シス）、１．５ｍｇ（８．６％）、白色の凍結乾燥粉末、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００
３－［（３Ｒ，９ａＳ）－８－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
３－（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシオクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体１２、１５ｍｇ、４７μｍｏｌ）、２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（中間体２９、１２．５ｍｇ、５１．７μｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１３．５ｍｇ、７０．５μｍｏｌ）およびＨＯＢＴ一水和物（８ｍｇ、５１．７μｍｏｌ）を０．６ｍＬの乾燥ＤＭＦと混合し、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ、１４１μｍｏｌ）を添加した。黄色の混合物を室温で撹拌した。４．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。黄色の未精製の物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。得られた固体はまだ純粋ではなく、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によってさらに精製した。
生成物を淡黄色固体として得た（２．５ｍｇ、９％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０９
４－［３－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル］－２－クロロ－フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル
中間体５２および４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリルから出発して、実施例１２７に記載されるようにして、実施例１０９の合成を行った。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製。収量２．４ｍｇ、４％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１４
４－［３－［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－カルボニル］－２－クロロ－５－フルオロフェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン（中間体５０、１当量、５０ｍｇ）、（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ボロン酸（１．２当量、１６．５ｍｇ）、炭酸カリウム（３当量、４１ｍｇ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１当量、８ｍｇ）を、０．９ｍｌのジオキサンおよび０．１ｍｌの水と混合し、アルゴンで脱気し、マイクロ波（１１５℃、２５分）中で反応させた。さらに３０ｍｇの（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ボロン酸および３０μＬのＤＩＰＥＡを添加し、混合物を再び反応させた（１１５℃、３０分）。反応はまだ完了していなかったが、ボロネートが再び消費されたので、さらに４０ｍｇの（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ボロン酸および３０μＬのＤＩＰＥＡを添加し、混合物を再び反応させた（１１５℃、３０分）。反応はまだ完了していなかったが、ボロネートが再び消費されたので、さらに６０ｍｇのボロン酸および３０μＬのＤＩＰＥＡを添加し、混合物を再び反応させた（１１５℃、３０分）。反応はまだ完了していなかったが、それにもかかわらず後処理を行った：これをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次いで、飽和重炭酸塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。未精製の生成物をＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）に供し、白色の固体として得た。（１０ｍｇ、１９％）ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１９
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ３８３－５３－９）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１１９を合成した。収量１４５ｍｇ、７８％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２０
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ６３５２９－３０－６）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１２０を合成した。収量１６５ｍｇ、８２％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２５
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－ブロモ－５－クロロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（３－ブロモ－５－クロロフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ４１０１１－０１－２）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１２５を合成した。収量１１９ｍｇ、６６％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－イソチアゾール－４－イル－フェニル）メタノン
マイクロ波バイアル中で、（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン（中間体５２、０．０６０ｇ、１０９μｍｏｌ）、４－ブロモイソチアゾール（１９．６ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５．１ｍｇ、３２７μｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍｌ）および水（２５０μｌ）と混合した。反応混合物を脱気し、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＡＰｈｏｓ２ＰｄＣｌ２、７．７１ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、未精製の生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ｊ）によってさらに精製した。最終的に、生成物を、４ｍｇ（７％）の白色の凍結乾燥粉末として得た。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２８
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（２，４，５トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メタノン（実施例１４４、１当量、３７ｍｇ）を、室温で１ｍＬの乾燥ＤＣＭおよび０．５ｍＬのＴＦＡに溶解した。ＴＥＳ（３当量、３５μＬ）を添加し、黄色がかった溶液を４０℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。生成物を黄色の油状物として得た（２８ｍｇ、８０％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２９
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，４－ジクロロロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（２，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ２６３１－７２－３）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１２９を合成した。収量１６３ｍｇ、８２％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３０
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［２，３，４－トリフルオロフェニル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（２，３，４－トリフルオロフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ１２１４３４５－０２－４）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１３０を合成した。収量１０９ｍｇ、５５％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３１
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（４－ブロモ－５－メトキシ－２－チエニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（４－ブロモ－５－メトキシチオフェン－２－イル）エタン－１－オン（ＣＡＳ８８２７４８－０５－２）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１３１を合成した。ＨＰＬＣ、方法Ｊによる精製、収量２２．６ｍｇ、２２％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３６
３－［（３Ｒ，９ａＳ）－８－（２－クロロ－３－メトキシ－ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
中間体１Ｓおよび３－（２－ブロモアセチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＡＳ１０００９３１－７６－９）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１３６を合成した。ＨＰＬＣ、方法Ｂによる精製、収量１０．４ｍｇ、７．５％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３７
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－オキサゾール５－イル－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
（（３Ｒ，９ａＳ）－３－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン（実施例１１０、０．０７５ｇ、１５０μｍｏｌ）、オキサゾール（２０．７ｍｇ、３００μｍｏｌ、式：２）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６８ｍｇ、７．５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２．２ｍｇ、４５０μｍｏｌ）、ピバル酸（６．１３ｍｇ、６０μｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’、４’、６’－トリイソプロピル－３，４，５，６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（７．２１ｍｇ、１５μｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍｌ）に分散させ、脱気し、サーモブロック中で、１１０℃で２時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。収量２９ｍｇ、３５％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３９
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－［２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル］－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（ＣＡＳ９３７０７９－０９－９）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１３９を合成した。収量６８ｍｇ、７５％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４１
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ２００３－１０－３）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１４１を合成した。収量１３５ｍｇ、７１％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４２
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ８８６７６２－７７－２）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１４２を合成した。収量１５０ｍｇ、７２％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４３
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（３－フェニルイソオキサゾール－５－イル）－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（３－フェニルイソオキサゾール－５－イル）エタン－１－オン（ＣＡＳ１４７３１－１４－７）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１４３を合成した。収量１２４ｍｇ、７０％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４４
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ１９３９７７－３４－３）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１４４を合成した。収量５８ｍｇ、３６％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４５
［（９ａＳ）－３－（４－フルオロ－３－オキサゾール－５－イル－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
（（９ａＳ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン（実施例６、０．０７５ｇ、１５５μｍｏｌ）、オキサゾール（２１．４ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７４ｍｇ、７．７５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４．３ｍｇ、４６５μｍｏｌ）、ピバル酸（６．３３ｍｇ、７．２μｌ、６２μｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’、４’、６’－トリイソプロピル－３，４，５，６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（ｔＢｕＸＰｈｏｓ）（７．４５ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍｌ）に分散させ、脱気し、サーモブロック中で、１１０℃で２時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。収量３８ｍｇ、４８％、淡褐色の油状物。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４６
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（ＣＡＳ５４２２３－２０－０）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１４６を合成した。収量１１８ｍｇ、６８％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４９
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン（実施例１４２、５０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）を室温で５７５μｌの乾燥ＤＣＭおよび２６２μｌのＴＦＡに溶解した。ＴＥＳ（５５μＬ、３４２μｍｏｌ）を添加し、黄色がかった溶液を４５℃で２時間撹拌した。次いで、これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）、および引き続いて分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物を黄色の油状物として得た（２０ｍｇ、３９％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５０
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（２－クロロロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（２－クロロフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ５０００－６６－８）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１５０を合成した。収量１２８ｍｇ、６２％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５３
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン、ブロミド塩（ＣＡＳ１３７７９６２－４７－４）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１５３を合成した。収量６３ｍｇ、６７％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５４
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－クロロ－５－オキサゾール－５－イル－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
［（３Ｒ，９ａＳ）－３－（３－ブロモ－５－クロロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン（実施例１２５、９１ｍｇ、１７６μｍｏｌ）およびオキサゾール（２４．３ｍｇ、２５２μｍｏｌ）から出発して、実施例１４５に記載されるように合成を行った。黄色の油状物、収量４６ｍｇ、５１％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５６
［（９ａＳ）－３－［４－フルオロ－３－（１－メチルピロール３－イル）フェニル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
（（９ａＳ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン（実施例６、０．０７５ｇ、１５５μｍｏｌ）、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール（３２．１ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４．３ｍｇ、４６５μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内でジオキサン（１．５ｍｌ）および水（０．２５ｍｌ）と混合した。反応混合物を脱気し、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２時間加熱し、次いで、２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、未精製の生成物７７ｍｇを得、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によってさらに精製した。生成物を黄色の凍結乾燥粉末として得た。収量２８ｍｇ、３６％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５７
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル］－３－ヒドロキシ－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）エタン－１－オン（ＣＡＳ７６５９６－５４－８）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１５７を合成した。収量１３．６ｍｇ、１５％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６０
［（３Ｓ，９ａＳ）－３－ヒドロキシ－３－［２－（６－メトキシ－３－ピリジル）チアゾール－４－イル］－１，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
中間体１Ｓおよび２－ブロモ－１－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（中間体７０）から出発して、実施例６５に記載されるようにして、実施例１６０を合成した。収量１０ｍｇ、１９％。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６１および実施例１６２
［（９ａＳ）－３－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］チアジン－８－イル］－（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン
アルゴン下、２５ｍｌのガラス管中で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＳ－（（（２Ｓ）－１－（２－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－４－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－２－イル）メチル）エタンチオエート（１００ｍｇ、１８７μｍｏｌ）をメタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（１２１ｍｇ、１２９μｌ、５６２μｍｏｌ）で処理した。黄色の混合物をアルゴン下、２０～２２℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、１対のジアステレオマーとして所望の生成物が形成されたことが示された。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、未精製の生成物を黄色の油状物として得た（９５ｍｇ）。粗生成物をＳＦＣ、Ｒｅｐｒｏｓｈｅｒ １００ ＰＥＩ、１０％ ＭｅＯＨによって精製した。
実施例１６１、最初に溶出するジアステレオマー、２３ｍｇ（２６％）、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６２、２番目に溶出するジアステレオマー、２４ｍｇ（２７％）、ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ）（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（４－（２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン
２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）オキシラン（２１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（中間体１Ｓ、４４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、マイクロ波（１２０°Ｃ、６０分）中で反応させた。これを減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（７０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０％～１０％）によって精製した。生成物を黄色の油状物として得た（２０６ｍｇ、３７％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）Ｓ－（（（２Ｓ）－４－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－１－（２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－２－イル）メチル）エタンチオエート
アルゴン下、２５ｍｌのガラス管中で、（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（４－（２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（１７５ｍｇ、３８３μｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（４６．５ｍｇ、６４μｌ、４５９μｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（４８．２ｍｇ、３２．８μｌ、４２１μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．６８ｍｇ、３８．３μｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、攪拌を２時間続けた。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。得られた物質を３ｍｌのＤＭＳＯに再溶解し、チオ酢酸カリウム（５８．１ｍｇ、５０９μｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、濃縮した。未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘプタン～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、所望の生成物を淡褐色の油状物として得た（１１０ｍｇ、５０％）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）Ｓ－（（（２Ｓ）－１－（２－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－４－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－２－イル）メチル）エタンチオエート
アルゴン下、２５ｍｌのガラス管中で、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中のＳ－（（（２Ｓ）－４－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－１－（２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－２－イル）メチル）エタンチオエート（１１０ｍｇ、２１３μｍｏｌ）に塩化チオニル（７６．２ｍｇ、４６．７μｌ、６４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴で冷却し、ピリジン（６７．５ｍｇ、６９μｌ、８５４μｍｏｌ）を０．５ｍｌのＤＣＭ中に滴加した。反応物混合物を０～２°Ｃで２０分間撹拌し、次いで１時間かけて室温まで加温し、最後に室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２×１０ｍｌの水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。黄色の油状物として得られた生成物として得られた生成物を、次の工程で直接使用した（１０５ｍｇ、未精製）。ＥＳＩ（ＭＳ）ｍ／ｚ＝５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６３
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用し得る。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例１６４
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用し得る。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022539604000112
    （式中、
    Ｘは、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－、または－ＣＨ＝ＣＲ３－であり、
    Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ２－であり、
    Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および
    Figure 2022539604000113
    基から独立して選択される１～５個の置換基で場合により置換されており、
    Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は、
    Figure 2022539604000114
    基であり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、シアノまたはオキソであり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノであり、前記５～１４員のヘテロアリールまたはＣ６－Ｃ１４－アリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される１～２個の置換基で場合により置換されており、
    ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、３～１４員のヘテロシクリルまたはＣ３－Ｃ１４－シクロアルキルであり、
    ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５である）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｙが、－Ｏ－または－Ｓ－である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｙが－Ｏ－である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、シアノおよび
    Figure 2022539604000115
    基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンおよび
    Figure 2022539604000116
    基から独立して選択される２～３個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシおよび
    Figure 2022539604000117
    基から独立して選択される２～３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４が、水素またはヒドロキシである、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノまたはオキソである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはオキソである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシまたはオキソである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノであり、前記５～１４員のヘテロアリールまたはＣ６－Ｃ１４－アリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される置換基で場合により置換されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ６が、ハロゲン、オキソ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ６が、クロロ、フルオロ、オキソ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. ｎが、１または２である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. ｐが、１、２または３である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. ｐが、１または２である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ａが、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは３～１４員のヘテロシクリルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ａが、５～１４員のヘテロアリールまたは３～１４員のヘテロシクリルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ａが、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリルまたは１，２－ジヒドロピリジニルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｂが、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリールまたは３～１４員のヘテロシクリルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｂが、フェニル、１，２－ジヒドロピリジニルまたはピリジルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－、または－ＣＨ＝ＣＲ３－であり、
    Ｙが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、シアノおよび
    Figure 2022539604000118
    基
    から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており、
    Ｒ２が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３が、
    Figure 2022539604000119
    基であり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、シアノまたはオキソであり、
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリール、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキルまたはシアノであり、前記５～１４員のヘテロアリールまたはＣ６－Ｃ１４－アリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される置換基で場合により置換されており、
    ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
    ｎが、１または２であり、
    ｐが、１、２または３である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、
    Ｙが、－Ｏ－であり、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンおよび
    Figure 2022539604000120
    基から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールであり、
    Ｒ２が、水素であり、
    Ｒ３が、
    Figure 2022539604000121
    基であり、
    Ｒ４が、水素またはヒドロキシであり、
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはオキソであり、
    Ｒ６が、ハロゲン、オキソ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシであり、
    Ａが、５～１４員のヘテロアリールまたは３～１４員のヘテロシクリルであり、
    Ｂが、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
    ｎおよびｐが、それぞれ独立して、１または２である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｘが、－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、
    Ｙが、－Ｏ－であり、
    Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシおよび
    Figure 2022539604000122
    基から独立して選択される２～３個の置換基で置換されたフェニルであり、
    Ｒ２が、水素であり、
    Ｒ３が、
    Figure 2022539604000123
    基であり、
    Ｒ４が、水素またはヒドロキシであり、
    Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシまたはオキソであり、
    Ｒ６が、クロロ、フルオロ、オキソ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、
    Ａが、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、または１，２－ジヒドロピリジニルであり、
    Ｂが、フェニル、１，２－ジヒドロピリジニルまたはピリジルであり、
    ｎおよびｐが、それぞれ独立して、１または２である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 式（Ｉ）の化合物が、表１の化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
    （ａ）ジオール５
    Figure 2022539604000124
    （式中、Ｒ１およびＲ３は本明細書で定義される通りである）を、
    （シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ、Ｔｓｕｎｏｄａ試薬）などのエーテル化試薬と反応させて、Ｘが－ＣＨ２ＣＨＲ３－であり、Ｙが－Ｏ－であり、Ｒ１およびＲ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ２が水素である、前記式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
    （ｂ）アミン８ａ
    Figure 2022539604000125
    （式中、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義される通りである）を、
    カルボン酸１
    Figure 2022539604000126
    （式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りである）と、
    トリメチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基、およびＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＥＤＣ＊ＨＣｌなどのカップリング試薬の存在下に反応させて、Ｘが－ＣＨ２ＣＨＲ３－であり、Ｙ、Ｒ１およびＲ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ２が水素である、前記式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
    （ｃ）Ｙが本明細書で定義される通りであり、Ｘが－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、Ｒ１～Ｒ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、例えば高温におけるＴＥＳおよびＴＥＡを使用する脱水条件に供して、Ｙが本明細書で定義される通りであり、Ｘが－ＣＨ２ＣＨＲ３－であり、Ｒ１～Ｒ３が本明細書で定義される通りである式（Ｉ）の化合物、および／またはＹが本明細書で定義される通りであり、Ｘが－ＣＨ＝ＣＲ３－であり、Ｒ１～Ｒ３が本明細書で定義される通りである式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
    （ｄ）Ｙが本明細書で定義される通りであり、Ｘが－ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４－であり、Ｒ１～Ｒ３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、ＤＡＳＴなどの求核フッ素化剤と反応させて、Ｘが－ＣＨ２ＣＦＲ３－であり、Ｒ１～Ｒ３が本明細書で定義される通りである式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
    （ｅ）式（Ｉ）
    Figure 2022539604000127
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＢは本明細書で定義される通りであり、Ｒ６はブロモである）の化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応またはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応などの遷移金属触媒クロスカップリング反応に供し、式（Ｉ）
    Figure 2022539604000128
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＢは本明細書で定義される通りであり、Ｒ６はアリール、アルケニル、アルキニル、アルキル、シアノ、シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される）の化合物を得ること；あるいは
    （ｆ）化合物１２
    Figure 2022539604000129
    （Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、およびシアノから独立して選択される１～４個の置換基で場合により置換されているアリールまたはベテロアリールであり、Ｒ２～Ｒ４は本明細書で定義される通りである）を、
    化合物１３
    Figure 2022539604000130
    （Ａ、Ｒ５およびｎは本明細書中で定義される通りである）とのＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応に、
    遷移金属触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＋キサントホス、（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２、またはｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２と、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ＴＭＥＤＡまたは炭酸セシウムなどの有機または無機塩基との存在下に供し、前記式（Ｉ）
    Figure 2022539604000131
    （Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される１～４個の置換基で場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２～Ｒ５およびｎは本明細書で定義される通りである）の化合物を得ること；あるいは
    （ｇ）式（Ｉ）
    Figure 2022539604000132
    （Ｙはイオウであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義される通りである）の化合物を、
    ｍＣＰＢＡ、過酸化水素または過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤と反応させて、式（Ｉ）
    Figure 2022539604000133
    （Ｙはスルホキシドまたはスルホンであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義される通りである）の化合物を得ること
    を含む、方法。
  29. 請求項２８に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  30. 前記式（Ｉ）の化合物が、モノアシルグリセロールリパーゼに対して１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１から２７および２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  31. 治療活性物質として使用するための、請求項１から２７、２９および３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  32. 請求項１から２７、２９および３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、治療上の不活性担体とを含む、医薬組成物。
  33. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がんおよび／または精神障害を処置または予防するための、請求項１から２７、２９および３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  34. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発症、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防のための、請求項１から２７、２９および３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  35. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がんおよび／または精神障害の処置または予防で使用するための、請求項１から２７、２９および３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  36. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発症、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防で使用するための、請求項１から２７、２９および３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  37. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がんおよび／または精神障害の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１から２７、２９および３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  38. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発症、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１から２７、２９および３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  39. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がんおよび／または精神障害の処置または予防のための方法であって、有効量の、請求項１から２７、２９および３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  40. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発症、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防のための方法であって、有効量の、請求項１から２７、２９および３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  41. 上に記載するような発明。
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