TW202035421A - 新穎雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎雜環化合物
Figure 108128684-A0101-11-0001-1
(其中A、L、X、m、n、R1 及R2 如本文所述)、包括該等化合物之組合物、製造該等化合物之方法、使用該等化合物之方法及測定該等化合物的單醯甘油脂肪酶(MAGL)抑制活性之方法。

Description

新穎雜環化合物
本發明係關於適用於哺乳動物之療法或防治之有機化合物，且尤其係關於用於哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛及/或抑鬱症之治療或防治的單醯甘油脂肪酶(MAGL)抑制劑。
內源性大麻素(EC)為藉由與大麻素受體(CBR)、CB1及CB2相互作用而發揮其生物作用之信號傳導脂質。其調節多個生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生(Iannotti, F.A.等人,Progress in lipid research 2016 , 62, 107-28.)。在大腦中，主要內源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)藉由二醯甘油脂肪酶(DAGL)製得且藉由單醯甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL使85%之2-AG水解；其餘15%藉由ABHD6及ABDH12水解(Nomura, D.K.等人,Science 2011 , 334, 809.)。MAGL在整個大腦中且在大部分大腦細胞類型(包括神經元、星形膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞及微神經膠質細胞)中表現(Chanda, P.K.等人,Molecular pharmacology 2010 ,78 , 996；Viader, A.等人,Cell reports 2015 ,12 , 798.)。2-AG水解使得形成花生四烯酸(AA)、前列腺素(PG)之前體及白三烯(LT)。AA之氧化性代謝在發炎組織中提高。涉及發炎過程之花生四烯酸氧化存在兩個主要酶路徑，產生PG之環加氧酶及產生LT之5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環加氧酶產物中，PGE2為最重要的一者。已在發炎部位，例如在患有神經退化性病症之患者之腦脊髓液中偵測到此等產物，且咸信此等產物促發炎症反應及疾病進展。不具有MAGL之小鼠(Mgll-/-)在神經系統中展現顯著降低的2-AG水解酶活性及提高的2-AG含量，而含有磷酸基之其他花生四烯酸及包括安南醯胺(AEA)以及其他游離脂肪酸之中性脂物種不變。相反地，AA及AA衍生之前列腺素及其他類廿烷酸，包括前列腺素E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2)及凝血脂素B2 (TXB2)之含量很大程度上降低。磷脂酶A2 (PLA2 )酶已被視為AA之主要來源，但cPLA2 缺失型小鼠大腦中之AA含量不變，從而增強了大腦中之MAGL對於AA產生及調節大腦發炎過程之關鍵作用。
神經發炎為大腦疾病之常見病理性變化特徵，包括(但不限於)神經退化性疾病(例如多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症及精神障礙，諸如焦慮症及偏頭痛)。在大腦中，類廿烷酸及前列腺素之產生控制神經發炎過程。促發炎試劑脂多醣(LPS)產生在Mgll-/-小鼠中顯著鈍化之大腦類廿烷酸之穩固的、時間依賴性提高。LPS治療亦誘導Mgll-/-小鼠中預防之促發炎細胞介素，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)之普遍升高。
神經發炎之特徵為中樞神經系統、微神經膠質細胞及星形膠質細胞之先天性免疫細胞之活化。已報導，消炎藥在臨床前模型中可抑制神經膠質細胞之活化以及包括阿茲海默氏病及多發性硬化症之疾病的進展(Lleo A.,Cell Mol Life Sci . 2007 ,64 , 1403.)。重要的是，MAGL活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷大腦中小神經膠質細胞的LPS誘導之活化(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)。
另外，MAGL活性之基因及/或藥理學破壞在包括(但不限於)阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化症之神經退化之若干動物模型中展示為保護性的。舉例而言，不可逆MAGL抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型(Long, J.Z.等人,Nature chemical biology 2009 ,5 , 37.)。此等抑制劑之全身性注射重現大腦中之Mgll-/-小鼠表型，包括LPS誘導的神經發炎後2-AG含量之提高、AA含量及相關類廿烷酸產生之降低以及細胞介素產生及微神經膠質細胞活化之預防(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)，其一起證實MAGL為可藥化目標。
與MAGL活性之基因及/或藥理學破壞相關，大腦中之MAGL天然受質2-AG之內源性含量提高。已報導，2-AG展示對疼痛具有有利效果，例如在小鼠中具有抗傷害作用(Ignatowska-Jankowska B. 等人,J . Pharmacol . Exp . Ther . 2015 ,353 , 424.)，且對精神障礙，諸如慢性應激模型中之抑鬱症具有有利效果(Zhong P.等人,Neuropsychopharmacology 2014 ,39 , 1763.)。
此外，寡樹突神經膠質細胞(OL)、中樞神經系統之髓鞘再生細胞及其前體(OPC)在其膜上表現大麻素受體2 (CB2)。2-AG為CB1及CB2受體之內源性配位子。已報導，MAGL之大麻素及藥理學抑制均減弱OL及OPC之激發毒性傷害之易損性，且因此可為神經保護性的(Bernal-Chico, A.等人,Glia 2015 ,63 , 163.)。另外，MAGL之藥理學抑制提高小鼠大腦中之髓鞘再生OL之數目，表明MAGL抑制可活體內促進髓鞘再生OL之OPC分化 (Alpar, A.等人,Nature communications 2014 ,5 , 4421.)。MAGL抑制亦展示促進進展性多發性硬化症之小鼠模型中之髓鞘再生及功能恢復(Feliu A. 等人,Journal of Neuroscience 2017 ,37 (35), 8385.)。
最後，近年來，代謝在癌症研究中非常重要，尤其脂質代謝。研究者認為，重新開始脂肪酸合成在腫瘤發展中起重要作用。許多研究說明內源性大麻素具有抗致瘤作用，包括抗增殖、細胞凋亡誘導及抗轉移性作用。MAGL作為脂質代謝及內源性大麻素系統之重要分解酶，另外作為基因表現標誌之一部分，促進不同態樣之致腫瘤性(Qin, H. 等人,Cell Biochem . Biophys . 2014 ,70 , 33；Nomura DK等人,Cell 2009 ,140 (1), 49-61；Nomura DK等人,Chem . Biol . 2011 ,18 (7), 846-856)。
總之，遏制MAGL之作用及/或活化為用於治療或預防神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及精神障礙之有前景的新穎治療策略。此外，遏制MAGL之作用及/或活化為用於提供神經保護及髓鞘再生之有前景的新穎治療策略。因此，存在對新穎MAGL抑制劑之高度未滿足的醫學需求。
在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物
Figure 02_image006
其中A、L、X、m、n、R1 及R2 如本文所述。
在一個態樣中，本發明提供一種製造本文所述之式(I)脲化合物之方法，其包含： 在鹼及脲形成試劑存在下使式1 之第一胺，其中R1 如本文所述，較佳地其中R1 為氫，
Figure 02_image008
與第二胺2 反應，其中A、L、m、n、X及R2 如本文所述
Figure 02_image010
， 以形成該式(I)化合物。
在另一態樣中，當根據本文所述之方法製造時，本發明提供一種如本文所述之式(I)之化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物，其適用作治療活性物質。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所述之式(IA)化合物及治療惰性載劑。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於抑制哺乳動物之單醯甘油脂肪酶(MAGL)。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於治療或防治哺乳動物的神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於治療或防治哺乳動物的多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或一種本文所述之醫藥組合物，其用於抑制哺乳動物的單醯甘油脂肪酶之方法。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或一種本文所述之醫藥組合物，其用於治療或防治哺乳動物的神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或本文所述之醫藥組合物，用於治療或防治哺乳動物的多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以抑制哺乳動物的單醯甘油脂肪酶之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物的神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物的多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制哺乳動物之單醯甘油脂肪酶之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所述之式(I)化合物或本文所述之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或防治哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所述之式(I)化合物或本文所述之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或防治哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關的痙攣之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所述之式(I)化合物或本文所述之醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明亦提供一種用於測定測試化合物(例如本文所述之式(I)化合物)之MAGL抑制活性之方法，其包含量測溶液中花生四烯酸/d8花生四烯酸之比率。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與其不相容。本說明書中所揭示之所有特徵(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合形式組合，此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或製程之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」係指具有1至12個碳原子之單價或多價(例如單價或二價)直鏈或分支鏈飽和烴基。在一些較佳實施例中，烷基含有1至6個碳原子，例如，1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1 - 6 烷基」)。在其他實施例中，烷基含有1至3個碳原子，例如1、2或3個碳原子。烷基之一些非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(異丙基)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及2,2-二甲基丙基。烷基之尤其較佳又非限制性實例為甲基。
術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外指定，否則烷氧基含有1至12個碳原子。在一些較佳實施例中，烷氧基含有1至6個碳原子。在其他實施例中，烷氧基含有1至4個碳原子。在另其他實施例中，烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之一些非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。烷氧基之尤其較佳又非限制性實例為甲氧基。
術語「烷磺醯基」係指經由SO2 部分連接至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外指定，否則烷磺醯基含有1至12個碳原子。在一些較佳實施例中，烷磺醯基含有1至6個碳原子。在其他實施例中，烷磺醯基含有1至4個碳原子。在另其他實施例中，烷磺醯基含有1至3個碳原子。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。較佳地，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。「鹵素」或「鹵基」之尤其較佳又非限制性實例為氟(F)及氯(Cl)。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3至10個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基。在一些較佳實施例中，環烷基為具有3至8個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」係指由具有兩個共同碳原子之兩個飽和碳環組成的環烷基部分，亦即，分隔兩個環之橋鍵為單鍵或具有一個或兩個環原子之鏈；且係指螺環部分，亦即，兩個環經由一個共同環原子連接。較佳地，環烷基為具有3至6個環碳原子(例如具有3、4、5或6個碳原子)之飽和單環烴基。環烷基之一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「雜環烷基」及「雜環基」在本文互換使用且係指具有3至10個環原子(較佳地3至8個環原子)之飽和或部分不飽和單環或雙環(較佳地單環)環系統，其中該等環原子中之1個、2個或3個為選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。較佳地，該等環原子中之1至2個係選自N及O，其餘環原子為碳。「雙環雜環基」係指由具有兩個共同環原子之兩個環組成的雜環部分，亦即，分隔兩個環之橋鍵為單鍵或具有一個或兩個環原子之鏈；且係指螺環部分，亦即，兩個環經由一個共同環原子連接。單環雜環基之一些非限制性實例包括氮雜環丁烷-3-基、氮雜環丁烷-2-基、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-2-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-3-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、5-側氧基吡咯啶-3-基、2-側氧基-1-哌啶基、2-側氧基-3-哌啶基、2-側氧基-4-哌啶基、6-側氧基-2-哌啶基、6-側氧基-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、N-嗎啉基、嗎啉-2-基及嗎啉-3-基。
術語「芳基」係指總共具有6至14個環成員，較佳6至12個環成員，且更佳6至10個環成員之單環、雙環或三環碳環環系統，且其中該系統中之至少一個環為芳族。芳基之一些非限制性實例包括苯基及9H-茀基(例如9H-茀-9-基)。芳基之尤其較佳又非限制性實例為苯基。
術語「雜芳基」係指總共具有5至14個環成員，較佳5至12個環成員，且更佳5至10個環成員之單價或多價的單環或雙環(較佳地單環)環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，「雜芳基」係指包含1、2、3或4個獨立地選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基。最佳地，「雜芳基」係指包含1至2個獨立地選自O及N之雜原子之5至10員雜芳基。雜芳基之一些非限制性實例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基。雜芳基之尤其較佳又非限制性實例為吡啶基，尤其2-吡啶基。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「氰基」係指-CN(腈)基團。
術語「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳地氟)置換。較佳地，「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳地氟)置換。鹵烷基之尤其較佳又非限制性實例為三氟甲基及三氟乙基。
術語「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳地氟)置換。較佳地，「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳地氟)置換。鹵烷氧基之尤其較佳又非限制性實例為三氟甲氧基(-OCF3 )。
術語「羥烷基」係指烷基，其中烷基中之至少一個氫原子已經羥基置換。較佳地，「羥烷基」係指烷基，其中烷基之1、2或3個氫原子，最佳地1個氫原子已經羥基置換。羥烷基之較佳又非限制性實例為羥基甲基及羥基乙基(例如2-羥基乙基)。羥烷基之尤其較佳又非限制性實例為羥基甲基。
術語「鹵芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子置換。較佳地，「鹵芳基」係指芳基，其中芳基之1、2或3個氫原子，更佳地1或2個氫原子，最佳地1個氫原子已經鹵素原子置換。鹵芳基之尤其較佳又非限制性實例為氟苯基，尤其4-氟苯基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性而不在生物學上或其他方面不適宜的鹽。該等鹽用以下形成：無機酸，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者，尤其氫氯酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及類似者。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽。
術語「醫藥學上可接受之酯」係指在活體內水解之酯且包括易於在人體內分解留下母化合物或其鹽之酯。適合之酯基包括例如衍生自醫藥學上可接受之脂族羧酸，尤其烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸之酯基，其中各烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯之代表性實例包括(但不限於)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸酯。醫藥學上可接受之前藥類型之實例描述於Higuchi及Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series之第14卷中及Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。
術語「保護基」(PG)在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時刻移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定言之，保護基為第三丁氧基羰基(Boc) 。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中。
術語「脲形成試劑」係指能夠使得反應性物種之第一胺與第二胺反應從而形成脲衍生物在化學化合物。脲形成試劑之非限制性實例包括雙(三氯甲基)碳酸酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯及1,1'-羰基二咪唑。G. Sartori等人,Green Chemistry 2000 ,2 , 140中所描述之脲形成試劑以引用之方式併入本文中。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體(諸如(例如)外消旋體)之混合物、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog定則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
縮寫「MAGL」係指酶單醯甘油脂肪酶。術語「MAGL」及「單醯甘油脂肪酶」在本文中可互換使用。
如本文所用，術語「治療」包括：(1)抑制病狀、病症或病況(例如在維持其至少一個臨床或亞臨床症狀之治療之情況下，遏制、減輕或延緩疾病發展或其復發)；及/或(2)緩解病況(亦即使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退)。對待治療之患者的益處在統計學上顯著或至少可由患者或由醫師察覺。然而，應瞭解，當向患者投與藥劑以治療疾病時，結果可能未必總是有效治療。
如本文所用，術語「防治」包括：預防或延緩哺乳動物且尤其人類中發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物且尤其人類可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
如本文所用，術語「神經發炎」係關於神經組織(其為神經系統之兩個部分之主要組織組分)；中樞神經系統(CNS)之大腦及脊髓；及周邊神經系統(PNS)之分支周邊神經之急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化症相關。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如由於創傷性腦損傷(TBI)。
術語「創傷性腦損傷」(「TBI」，亦稱為「顱內損傷」)係關於由外部機械力產生之大腦損傷，諸如射彈之快速加速或減速撞擊、衝擊波或穿透。
術語「神經退化性疾病」係關於與神經元之結構或功能之進展性缺失(包括神經元死亡)相關的疾病。神經退化性疾病之實例包括(但不限於)多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病及肌肉萎縮性側索硬化。
術語「精神障礙」(亦稱為精神疾病或精神病症)係關於可造成痛苦或生活機能不佳之行為或精神模式。此等特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或以單次發作形式發生。精神障礙之實例包括(但不限於)焦慮症及抑鬱症。
術語「疼痛」係關於與實際或潛在組織損傷相關之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括(但不限於)感受傷害性疼痛、慢性疼痛(包括特發性疼痛)、神經疼痛(包括化學療法誘發之神經病變)、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經疼痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統(亦即軀體感覺系統)之任何部分的損傷或疾病引起。在一個實施例中，「疼痛」為由切除術或開胸術產生之神經疼痛。在一個實施例中，「疼痛」為化學療法誘發之神經病變。
術語「神經毒性」係關於神經系統中之毒性。其在曝露於天然或人造有毒物質(神經毒素)時出現，以造成神經組織損傷之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括(但不限於)由曝露於化學療法、放射治療、藥物療法、藥物濫用及器官移植中所使用之物質以及曝露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝料及一些天然存在之物質而產生的神經毒性。
術語「癌症」係指一種疾病，其特徵為由細胞(此等細胞為「癌細胞」)之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所用，術語癌症明確地包括但不限於肝細胞癌、結腸癌發生及卵巢癌。
如本文所用，術語「哺乳動物」包括人類及非人類，且包括(但不限於)人類、非人類靈長類、犬科、貓科、鼠科、牛科、馬科及豬科動物。在尤其較佳實施例中，術語「哺乳動物」係指人類。本發明之化合物
在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物
Figure 02_image012
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X為C-R3 ；m為0或1；n係選自0、1及2；及L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-NR5 -CH2 -CHR4 -、-NR5 -CHR4 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-C(O)-NR8 -(CR6 R7 )p -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-、-NR8 -C(O)-(CR6 R7 )p -、-(CH2 )q NR9 -、-NR9 -(CH2 )q -、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-SCH2 -、-CH2 S-、-S(O)CH2 -、-CH2 S(O)-、-SO2 CH2 -及-CH2 SO2 -；或 X為N；m為1；n為1或2；及L係選自-NR5 -CH2 -CHR4 -、-NR5 -CHR4 -CH2 -及-NR8 -C(O)-(CR6 R7 )p -； p及q各自獨立地選自0、1及2； A係選自： (i)       經R10 、R11 及R12 取代之芳基； (ii)      經R13 、R14 及R15 取代之雜芳基；及 (iii)    經R16 、R17 及R18 取代之雜環烷基； R1 為氫或C1 - 6 烷基； R2 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R3 係選自氫、鹵素、羥基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷基及鹵基-C1 - 6 烷基； R4 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵基-C1 - 6 烷基； R5 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵基-C1 - 5 烷基-CH2 -； R6 及R7 中之每一者獨立地為氫或C1 - 6 烷基；或 R6 及R7 連同其所連接之碳原子一起形成雜環烷基或C3 - 10 環烷基； R8 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R9 係選自氫、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 5 烷基-CH2 -、(C1 - 5 烷基)(鹵基-C1 - 5 烷基)CH-及羥基-C1 - 5 烷基-CH2 -； R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 及R18 中之每一者獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 5 烷基-CH(OH)-、C1 - 6 烷氧基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、SF5 、CH3 SO2 、C3 - 10 環烷基、經R19 取代之C3 - 10 環烷基、雜環烷基、經R20 取代之雜環烷基、雜芳基、芳基及鹵芳基；及 R19 及R20 中之每一者獨立地為C1 - 6 烷基或羥基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物一種式(Ia)化合物：
Figure 02_image014
其中A、L、X、m、n、R1 及R2 如請求項1中所定義。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物為式(Ib)化合物：
Figure 02_image016
其中A、L、X、m、n、R1 及R2 如請求項1中所定義。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； m及n各自獨立地為0或1；及 L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-及-(CH2 )q NR9 -。 在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； m及n均為0；或 m及n均為1；及 L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -及-(CH2 )q NR9 -。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； m及n各自獨立地為0或1； L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-及-(CH2 )q NR9 -； R3 為氫或羥基； R4 為鹵基-C1 - 6 烷基； R5 為氫； R6 及R7 均為氫；或 R6 及R7 連同其所連接之碳原子一起形成C3 - 10 環烷基； R8 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R9 為C1 - 6 烷基； p為0或1；及 q為0。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-H或C-OH； m及n各自獨立地為0或1；及 L係選自-C≡C-、-CH(CF3 )-NH-CH2 -、-CH(CF3 )-N(CH3 )-CH2 -、-CH2 -NH-CH(CF3 )-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3 )-、-CH2 -C(O)-N(CH3 )-、-CH2 -NH-C(O)-、-CH2 -N(2-羥基乙基)-C(O)-、-N(CH3 )-及
Figure 02_image018
， 其中星號指示與環A之連接點且其中波浪線指示與中央核心之連接點。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-H； m及n均為0；或 m及n均為1；及 L係選自-CH(CF3 )-NH-CH2 -、-C≡C-及-N(CH3 )-。 在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-H； m及n均為0；及 L為-C≡C-。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0或1。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自： (i)       經R10 、R11 及R12 取代之芳基；及 (ii)      經R13 、R14 及R15 取代之雜芳基。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經R10 、R11 及R12 取代之芳基。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經R10 、R11 及R12 取代之苯基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A係選自： (i)       經R10 、R11 及R12 取代之芳基；及 (ii)      經R13 、R14 及R15 取代之雜芳基； R10 係選自氫、鹵基-C1 - 6 烷基及鹵素； R11 為氫或鹵素；及 R12 、R13 、R14 及R15 中之每一者為氫。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為經R10 、R11 及R12 取代之芳基； R10 為鹵基-C1 - 6 烷基或鹵素； R11 為氫或鹵素；及 R12 為氫。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為經R10 、R11 及R12 取代之苯基； R10 為CF3 或氯； R11 為氫或氟；及 R12 為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2,4-二氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-3-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-吡啶基及3-氯-2-吡啶基。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自4-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基及2-氯-4-氟-苯基。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為2-氯苯基或2-氯-4-氟-苯基。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氫。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為氫或羥基。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為鹵基-C1 - 6 烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為CF3 。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 及R7 均為氫；或 R6 及R7 連同其所連接的碳原子一起形成C3 - 10 環烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 及R7 均為氫；或 R6 及R7 連同其所連接的碳原子一起形成環丙基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 係選自氫、2-羥基乙基及甲基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為C1 - 6 烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為甲基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 係選自氫、鹵基-C1 - 6 烷基及鹵素。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為鹵基-C1 - 6 烷基或鹵素。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為CF3 或氯。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 為氫或鹵素。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 為氫或氟。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13 為鹵素。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R14 為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15 為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-及-(CH2 )q NR9 -； m、n及p各自獨立地為0或1； q為0； A係選自： (i)       經R10 、R11 及R12 取代之芳基；及 (ii)      經R13 、R14 及R15 取代之雜芳基； R1 及R2 均為氫； R3 為氫或羥基； R4 為鹵基-C1 - 6 烷基； R5 為氫或C1 - 6 烷基； R6 及R7 均為氫；或 R6 及R7 連同其所連接的碳原子一起形成C3 - 10 環烷基； R8 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R9 為C1 - 6 烷基； R10 係選自氫、鹵基-C1 - 6 烷基及鹵素； R11 為氫或鹵素； R12 為氫； R13 為鹵素；及 R14 及R15 均為氫。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -及-(CH2 )q NR9 -； m及n均為0；或 m及n均為1； q為0； A為經R10 、R11 及R12 取代之芳基； R1 、R2 及R3 均為氫； R4 為鹵基-C1 - 6 烷基； R5 為氫； R9 為C1 - 6 烷基； R10 為鹵基-C1 - 6 烷基或鹵素； R11 為氫或鹵素；及 R12 為氫。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -及-(CH2 )q NR9 -； m及n均為0；或 m及n均為1； q為0； A為經R10 、R11 及R12 取代之苯基； R1 、R2 及R3 均為氫； R4 為CF3 ； R5 為氫； R9 為甲基； R10 為CF3 或氯； R11 為氫或氟；及 R12 為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-H或C-OH； m及n各自獨立地為0或1； L係選自-C≡C-、-CH(CF3 )-NH-CH2 -、-CH(CF3 )-N(CH3 )-CH2 -、-CH2 -NH-CH(CF3 )-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3 )-、-CH2 -C(O)-N(CH3 )-、-CH2 -NH-C(O)-、-CH2 -N(2-羥基乙基)-C(O)-、-N(CH3 )-及
Figure 02_image020
， 其中星號指示與環A之連接點且其中波浪線指示與中央核心之連接點； A係選自苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2,4-二氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-3-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-吡啶基及3-氯-2-吡啶基；及 R1 及R2 均為氫。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-H； m及n均為0；或 m及n均為1； L係選自-CH(CF3 )-NH-CH2 -、-C≡C-及-N(CH3 )-； A係選自4-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基及2-氯-4-氟-苯基；及 R1 及R2 均為氫。
在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ；m為0或1；n係選自0、1及2；及L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-NR5 -CH2 -CHR4 -、-NR5 -CHR4 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-C(O)-NR8 -(CR6 R7 )p -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-、-NR8 -C(O)-(CR6 R7 )p -、-(CH2 )q NR9 -、-NR9 -(CH2 )q -、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-SCH2 -、-CH2 S-、-S(O)CH2 -、-CH2 S(O)-、-SO2 CH2 -及-CH2 SO2 -；或 X為N；m為1；n為1或2；及L係選自-NR5 -CH2 -CHR4 -、-NR5 -CHR4 -CH2 -及-NR8 -C(O)-(CR6 R7 )p -； p及q各自獨立地選自0、1及2； A係選自： (i)       經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基； (ii)      經R13 、R14 及R15 取代之5至14員雜芳基；及 (iii)    經R16 、R17 及R18 取代之3至14員雜環烷基； (iv)     經R22 、R23 及R24 取代之C3 -C10 環烷基； R1 為氫或C1 - 6 烷基； R2 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R3 係選自氫、鹵素、羥基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷基及鹵基-C1 - 6 烷基； R4 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵基-C1 - 6 烷基； R5 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵基-C1 - 6 烷基-CH2 -； R6 及R7 中之每一者獨立地為氫或C1 - 6 烷基；或 R6 及R7 連同其所連接之碳原子一起形成3至14員雜環烷基或C3 - 10 環烷基； R8 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R9 係選自氫、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基-CH2 -、(C1 - 6 烷基)(鹵基-C1 - 6 烷基)CH-及羥基-C1 - 6 烷基-CH2 -； R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 及R18 中之每一者獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基-CH(OH)-、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、SF5 、C1 - 6 烷磺醯基、C3 - 10 環烷基、經R19 取代之C3 - 10 環烷基、3至14員雜環烷基、經R20 取代之3至14員雜環烷基、5至14員雜芳基、C6 -C14 芳基及鹵基-C6 -C14 芳基；及 R19 及R20 中之每一者獨立地選自C1 - 6 烷基、氰基及羥基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； m及n各自獨立地為0或1；及 L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-、-(CH2 )q NR9 -、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-SCH2 -、-CH2 S-、-S(O)CH2 -、-CH2 S(O)-、-SO2 CH2 -及-CH2 SO2 -。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； m及n均為0；或 m及n均為1；及 L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-(CH2 )q NR9 -、-SCH2 -及-CH2 S-。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自： (i)       經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基； (ii)      經R13 、R14 及R15 取代之5至14員雜芳基；及 (iii)    經R22 、R23 及R24 取代之C3 -C10 環烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經R10 、R11 及R12 取代之苯基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為氫、羥基或C1 - 6 烷基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為氫、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷氧基、鹵基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C3 - 10 環烷基、經R19 取代之C3 - 10 環烷基、氰基或鹵素。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、C3 - 10 環烷基或鹵素。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為甲基、二氟甲基、CF3 、OCF3 、環丙基、氟或氯。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 為氫、C1 - 6 烷基或鹵素。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 為氫、甲基、氯或氟。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 為氫或鹵素。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 為氫或氟。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R19 為羥基或氰基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R22 為氫或羥基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R23 為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R24 為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-、-(CH2 )q NR9 -、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-SCH2 -、-CH2 S-、-S(O)CH2 -、-CH2 S(O)-及-SO2 CH2 -； m、n及p各自獨立地為0或1； q為0； A係選自： (i)       經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基； (ii)      經R13 、R14 及R15 取代之5至14員雜芳基；及 (iii)    經R22 、R23 及R24 取代之C3 -C10 環烷基； R1 及R2 均為氫； R3 係選自氫、羥基及C1 - 6 烷基； R4 為鹵基-C1 - 6 烷基； R5 為氫或C1 - 6 烷基； R6 及R7 均為氫；或 R6 及R7 連同其所連接的碳原子一起形成C3 - 10 環烷基； R8 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R9 為C1 - 6 烷基； R10 係選自氫、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、C3 - 10 環烷基、經R19 取代之C3 - 10 環烷基、氰基及鹵素； R11 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵素； R12 為氫或鹵素； R13 為鹵素； R14 及R15 均為氫； R19 為羥基或氰基； R22 為氫或羥基；及 R23 及R24 均為氫。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-(CH2 )q NR9 -、-SCH2 -及-CH2 S-； m及n均為0；或 m及n均為1； q為0； A為經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基； R1 、R2 及R3 均為氫； R4 為鹵基-C1 - 6 烷基； R5 為氫； R9 為C1 - 6 烷基； R10 係選自C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、C3 - 10 環烷基及鹵素； R11 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵素；及 R12 為氫或鹵素。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-(CH2 )q NR9 -、-SCH2 -及-CH2 S-； m及n均為0；或 m及n均為1； q為0； A為經R10 、R11 及R12 取代之苯基； R1 、R2 及R3 均為氫； R4 為CF3 ； R5 為氫； R9 為甲基； R10 係選自甲基、二氟甲基、CF3 、OCF3 、環丙基、氯及氟； R11 係選自氫、甲基、氯、及氟；及 R12 為氫或氟。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C-R3 且R3 係選自氫、羥基及C1 - 6 烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C-H。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-、-(CH2 )q NR9 -、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-SCH2 -、-CH2 S-、-S(O)CH2 -、-CH2 S(O)-及-SO2 CH2 -； R4 為鹵基-C1 - 6 烷基； R5 為氫或C1 - 6 烷基； R6 及R7 均為氫；或 R6 及R7 連同其所連接的碳原子一起形成C3 - 10 環烷基； R8 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R9 為C1 - 6 烷基； p為0或1；及 q為0。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係選自-C≡C-、-CHR4 -NH-CH2 -、-NR9 -、-SCH2 -及-CH2 S-； R4 為鹵基-C1 - 6 烷基；及 R9 為C1 - 6 烷基。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係選自-C≡C-、-CHR4 -NH-CH2 -、-NR9 -、-SCH2 -及-CH2 S-； R4 為CF3 ；及 R9 為甲基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A係選自： (i)       經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基； (ii)      經R13 、R14 及R15 取代之5至14員雜芳基；及 (iii)    經R22 、R23 及R24 取代之C3 -C10 環烷基； R10 係選自氫、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、C3 - 10 環烷基、經R19 取代之C3 - 10 環烷基、氰基及鹵素； R11 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵素； R12 為氫或鹵素； R13 為鹵素； R14 、R15 、R23 及R24 均為氫； R19 為羥基或氰基；及 R22 為氫或羥基。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基； R10 係選自C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、C3 - 10 環烷基及鹵素； R11 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵素；及 R12 為氫或鹵素。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為經R10 、R11 及R12 取代之苯基； R10 係選自甲基、二氟甲基、CF3 、OCF3 、環丙基、氯及氟； R11 係選自氫、甲基、氯、及氟；及 R12 為氫或氟。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中所列舉之化合物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-三氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)硫基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2,6-二氯苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-6-氟苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-環丙基苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2,6-二甲基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(鄰甲苯基乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-氯-2-氟苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯-6-甲基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物的醫藥學上可接受之鹽或酯。在一特定實施例中，本發明提供如本文所述之根據式(I)之化合物的醫藥學上可接受之鹽，尤其氫氯酸鹽。在一進一步特定實施例中，本發明提供如本文所述之根據式(I)之化合物的醫藥學上可接受之酯。在另一特定實施例中，本發明提供如本文所述之根據式(I)之化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記(亦即放射性標記)之式(I)化合物被視為在本揭示案之範疇內。可併入至式(I)化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如(但不限於)分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。舉例而言，式(I)化合物可富集1、2、5、10、25、50、75、90、95或99百分比之給定同位素。
用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。製造方法
本發明式(I)化合物之製備可依序或彙集合成途徑進行。以下通用流程中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間物或式(I)之化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基(如T.W.Greene及P.G.M.Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所描述)。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。
若起始物質或中間物含有立體對稱中心，則式(I)化合物可以非對映異構體或對映異構體之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如對掌性HPLC、對掌性SFC或對掌性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非對映異構體鹽藉由用光學純酸結晶或藉由對映體分離，藉由特定層析方法，使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑而分離成其對映體。同樣，有可能分離含有立體對稱中心之起始物質及中間物，以獲得非對映異構性/對映異構性富集起始物質及中間物。在式(I)化合物之合成中使用此等非對映異構性/對映異構性富集起始物質及中間物將通常產生相應的式(I)之非對映異構性/對映異構性富集化合物。
熟習此項技術者將承認，在合成式(I)化合物(只要不另外需要)時，將應用「正交保護基策略」，使得若干保護基一次一個地裂解，各自不影響分子中之其他保護基。正交保護原則為此項技術中熟知且亦描述於文獻(例如Barany及R. B. Merrifield,J . Am . Chem . Soc . 1977 ,99 , 7363；H. Waldmann等人,Angew . Chem . Int . Ed . Engl . 1996 ,35 , 2056)中。
熟習此項技術者將承認，反應順序可視中間物之反應性及性質而變化。
更詳言之，式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如：Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations ， 第 2 版 ， Richard C . Larock . John Wiley & Sons , New York , NY , 1999 。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，其限制條件為該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明不重要。適宜在-78℃至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可視許多因素(尤其反應溫度及試劑之性質)而廣泛改變。然而，0.5小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間物及化合物。反應順序不限於流程中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間物非可商購的或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
以下縮寫用於本發明文本中： AcOH =乙酸、ACN =乙腈、Bn =苯甲基、Boc =第三丁氧羰基、CAS RN =化學文摘登記號、Cbz =苯甲氧羰基、Cs2 CO3 = 碳酸銫、CO =一氧化碳、CuCl =氯化銅(I)、CuCN =氰化銅(I)、CuI =碘化銅(I)、DAST =三氟化(二乙胺基)硫、DBU = 1,8-二氮雙環[5,4,0]十一-7-烯、DEAD =偶氮二甲酸二乙酯、DIAD =偶氮二甲酸二異丙酯、DMAP =4-二甲胺基吡啶、DME =二甲氧乙烷、DMEDA = N,N'-二甲基乙二胺、DMF = N,N-二甲基甲醯胺、DIPEA = N,N-二異丙基乙胺、dppf = 1,1雙(二苯基膦基)二茂鐵、EDC.HCl = N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽、EI =電子撞擊、ESI =電噴霧電離、EtOAc =乙酸乙酯、EtOH =乙醇、h =小時、FA =甲酸、H2 O =水、H2 SO4 =硫酸、HATU = 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化六氟磷酸鹽、HBTU = O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-
Figure 108128684-A0304-12-01
-六氟-磷酸鹽、HCl =氯化氫、HOBt = 1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC =高效液相層析、iPrMgCl =氯化異丙基鎂、I2 =碘、IPA = 2-丙醇、ISP =離子噴霧正型(模式)、ISN =離子噴霧負型(模式)、K2 CO3 =碳酸鉀、KHCO3 =碳酸氫鉀、KI =碘化鉀、KOH =氫氧化鉀、K3 PO4 =磷酸三鉀、LiAlH4 或LAH =氫化鋰鋁、LiHMDS =雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、LiOH =氫氧化鋰、mCPBA =間氯過氧苯甲酸、MgSO4 =硫酸鎂、min =分鐘、mL =毫升、MPLC =中壓液相層析、MS =質譜、nBuLi =正丁基鋰、NaBH3 CN =氰基硼氫化鈉、NaH =氫化鈉、NaHCO3 =碳酸氫鈉、NaNO2 =亞硝酸鈉、NaBH(OAc)3 =三乙醯氧基硼氫化鈉、NaOH =氫氧化鈉、Na2 CO3 =碳酸鈉、Na2 SO4 =硫酸鈉、Na2 S2 O3 =硫代硫酸鈉、 NBS =N-溴丁二醯亞胺、nBuLi =正丁基鋰、NEt3 =三乙胺(TEA)、NH4 Cl =氯化銨、NMP =N-甲基-2-吡咯啶酮、OAc =乙醯氧基、T3 P =丙基膦酸酐、PE =石油醚、PG =保護基、Pd-C =鈀/活性碳、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 =1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物、Pd2 (dba)3 =參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、Pd(OAc)2 = 乙酸鈀(II)、Pd(OH)2 =氫氧化鈀、Pd(PPh3 )4 =肆(三苯基膦)鈀(0)、PTSA =對甲苯磺酸、R =任何基團、RT =室溫、SFC =超臨界流體層析、S-PHOS =2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基、TBAI =四丁基碘化銨、TEA =三乙胺、TFA =三氟乙酸、THF =四氫呋喃、TMEDA = N,N,N',N'-四甲基乙二胺、ZnCl2 =氯化鋅、Hal =鹵素。
式I 化合物，其中A、L、X、m、n、R1 及R2 如本文所述，可以類似於文獻程序之方式及/或如例如流程 1 中所描繪來合成。
Figure 02_image022
流程 1
相應地，在脲形成試劑(諸如雙(三氯甲基)碳酸酯)存在下使用適合之鹼及溶劑(例如碳酸氫鈉/DCM)使4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮1 與中間物2 反應以得到式I化合物(步驟 a )。其他脲形成試劑包括(但不限於)光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1,1'-羰基二咪唑。此類型之反應及此等試劑之用途廣泛描述於文獻(例如G. Sartori等人,Green Chemistry 2000 ,2 , 140)中。熟習此項技術者將承認，歸因於中間形成之胺甲醯氯之反應性及穩定性以及為了避免形成非所需對稱脲副產物，試劑添加次序在此類型反應中可為至關重要的。
中間物1 可如例如流程 2 中所描繪及/或以類似於文獻中所描述之方法合成。
Figure 02_image024
流程 2
因此，其中「PG」表示諸如Cbz或Boc保護基之適合保護基的3-胺基哌啶-4-醇衍生物3 可例如用醯基氯4 ，其中R1 如本文所定義且「LG」表示適合之離去基團(例如Cl或Br)，使用於合適溶劑(諸如THF、水、丙酮或其混合物)中的適合之鹼(諸如碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鈉或乙酸鈉)以得到中間物5 (步驟 a )。中間物4 為可商購的或可根據文獻方法以非對掌性(R1 = H)外消旋(R1 非H)或對映異構純形式(R1 非H)製備。
可使用此項技術中熟知之方法將中間物5 環化成中間物6 ，例如藉由用氫化鈉/THF或第三丁醇鉀/IPA及水處理5 (步驟 b )。彼類型之反應描述於文獻(例如Z. Rafinski等人,J . Org . Chem . 2015 ,80 , 7468；S. Dugar等人,Synthesis 2015 ,47 (5), 712；WO2005/066187)中。
應用此項技術中已知之方法(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM移除Boc基團，在於適合之溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中的適合催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2 /炭)存在下使用氫移除Cbz基團，及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)移除中間物6 中之保護基，得到中間物1 (步驟 c )。
視其合成中是否採用順式或反式3-胺基哌啶-4-醇衍生物3 之外消旋混合物或對映異構純形式而定，中間物1 可分別以非對映異構體及對映異構體之混合物形式或以單一立體異構體形式獲得。中間物3為可商購的且其合成亦已描述於文獻(例如WO2005/066187；WO2011/0059118；WO2016/185279)中。光學純順式組態中間物1B 及1C 可例如根據流程 3 藉由可商購的外消旋-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(1A ) (視情況呈諸如例如氫氯酸鹽之鹽形式)之對掌性分離使用此項技術中已知之方法(例如藉由非對映異構鹽結晶或藉由對掌性層析)獲得(步驟 a )。
Figure 02_image026
流程 3
在一些實施例中，中間物2 為B 型中間物。B 型中間物(其中m、n、R2 及R3 如本文所述且A為如本文所述之芳基或雜芳基)可藉由熟習此項技術者熟知之方法及如流程 4 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image028
流程 4
可在CuI及適當之鹼(諸如，例如K2 CO3 、Cs2 CO3 、DIPEA或較佳地TEA)及適合之溶劑(諸如，例如THF、DMSO、DMF、NMP、CH3 CN或二噁烷，較佳地THF)存在下且在室溫與100℃之間的範圍內之溫度(較佳地大約65℃)下用芳基或雜芳基鹵化物8 (其中LG較佳為Br、I或OTf)且使用適合催化劑(諸如Pd(OAc)2 /PPh3 、Pd(PPh3 )4 ，較佳地PdCl2 (PPh3 )4 )對炔烴7 (可商購或藉由此項技術中已知之方法製備且其中PG表示適合之保護基(諸如例如Boc、Cbz或Bn保護基))進行薗頭反應法(例如Chem . Soc . Rev . 2011 ,40 , 5084)以得到中間物9 (步驟 a )。
應用此項技術中已知之方法(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM或4M HCl/二噁烷移除Boc基團、在於適合溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中之適合催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2/炭)存在下使用氫移除Cbz基團及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)自中間物9 移除視情況選用之保護基得到中間物B (步驟 b )。
在一些實施例中，中間物2 為C 型中間物。C 型中間物(其中A、m、n、R2 、R3 、R4 及R5 如本文所述)可藉由熟習此項技術者熟知之方法且如由流程 5 中概述之通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image030
流程 5
可用芳基或雜芳基醛或酮11 且使用適合之酸(諸如TiCl4 、乙酸)及適當之還原劑(諸如，例如氰基硼氫化鈉)及適合之溶劑系統(諸如，例如DCE、MeOH、NMP及其混合物，或較佳地DCM)且在0℃與室溫之間的範圍內之溫度下使胺10 (可商購或藉由此項技術中已知之方法製備，其中R5 例如係選自氫、C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基或鹵基-C1 - 6 烷基，較佳地甲基，且其中PG表示適合之保護基(諸如，例如Boc、Cbz或Bn保護基))經受還原胺化(例如Tetrahedron Letters 1990 ,31 , 第5547頁)以得到中間物12 (步驟 a )。
藉由應用此項技術中已知之方法或如流程4，步驟b下所描述自中間物12 移除保護基，得到中間物C (步驟 b )。
在一些實施例中，中間物2 為D - I 或D - II 型中間物。D - I 或D - II 型中間物(其中A、m、n、p、R2 、R6 及R7 如本文所述，且X為N或CR3 ，其中R3 如本文所定義)可藉由熟習此項技術者熟知之方法及如由流程 6 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image032
流程 6
可用胺14a /14b (其中R8 例如選自氫、C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基或鹵基-C1 - 6 烷基，較佳地羥基-C1 - 6 烷基)且使用適合之偶合劑(諸如HATU、HBTU、DCC、EDC，較佳地HATU)及適當之鹼(諸如，例如DIPEA)及適合之溶劑系統(諸如，例如DMF、NMP、CH3 CN或DCM，較佳地DMF)且在室溫與100℃之間的範圍內之溫度(較佳地大約室溫)下使羧酸鹽13a /13b (可商購或藉由此項技術中已知之方法製備，且其中PG表示適合之保護基(諸如，例如Boc、Cbz或Bn保護基))經受醯胺偶合以得到中間物15a /15b (步驟 a )。
應用此項技術中已知之方法或如流程4，步驟b下所描述自中間物15a /15b 移除保護基，分別得到中間物D - I 及D - II (步驟 b )。
在一些實施例中，中間物2 為E 型中間物。E 型中間物(其中A、m、n、p、R2 、R3 、R6 、R7 及R8 如本文所述)可藉由此項技術中熟知之方法及如流程 7 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image034
流程 7
可用羧酸鹽17a /17b 使用適合之偶合劑(諸如HATU、HBTU、DCC、EDC，較佳地HATU)及適當之鹼(諸如，例如DIPEA)以及適合之溶劑系統(諸如，例如DMF、NMP、CH3 CN、DCM或較佳地DMF)且在室溫與100℃之間的範圍內之溫度(較佳地大約室溫)下使胺16a /16b (可商購或藉由此項技術中已知之方法製備，其中R8 選自氫、C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基或鹵基-C1 - 6 烷基，較佳地羥基-C1 - 6 烷基，且其中PG表示適合之保護基(諸如，例如Boc、Cbz或Bn保護基))經受醯胺偶合，以分別得到中間物18a /18b (步驟 a )。
應用此項技術中已知之方法或如流程4，步驟b下所描述自中間物18a /18b 移除保護基，分別得到中間物E - I 及E - II (步驟 b )。
在一些實施例中，中間物2 為F 型中間物。F 型中間物(其中m、n、q、R2 、R9 及A如本文所述)可藉由此項技術中熟知之方法及如流程 8 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image036
流程 8
可用一級或二級胺19 使用適合之酸(諸如乙酸)、適當之還原劑(諸如NaBH3 CN、NaBH(OAc)3 或硼烷-THF複合物)及適合之溶劑系統(諸如DCM、DCE、MeOH、NMP或其混合物，較佳地DCM)在0℃與室溫之間的範圍內之溫度下使7 型酮(可商購或藉由此項技術中已知之方法製備)經受還原胺化反應(例如Tetrahedron Letters 1990 ,31 , 5547；Bioorg . Med . Chem . Lett . 2008 ,16 (14), 7021)，以得到中間物20 (步驟 a )。
應用此項技術中已知之方法(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM移除Boc基團，在於適合之溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中的適合催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2 /炭)存在下使用氫移除Cbz基團，及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)移除中間物20 中之保護基，得到中間物F (步驟 b )。
或者，中間物F 可以酮7 及R9 NH2 型一級胺為起始物應用與上文步驟a下所描述相同的方法得到中間物21a 來製備(步驟 c )。同樣地，若採用A-(CH2 )q -NH2 型一級胺則獲得中間物21b 。
進一步使用步驟a下概述的試劑及條件且使用醛A-CHO使中間物21a 反應，得到中間物20 ，其中q為1 (步驟 e )。同樣地，進一步使中間物21b 與醛R9 -CHO反應以得到中間物20 。在A表示視情況經取代之芳基雜芳基環雜芳基環且q為0之情況下，或者可使用適合催化劑、鹼及溶劑系統(諸如Pd(OAc)2 、BINAP及第三丁醇鉀/甲苯)使中間物21a 與芳基或雜芳基溴化物或碘化物(A-Br或A-I)反應以獲得中間物20 (步驟 e )。此等類型之反應為此項技術中所熟知(例如J . Med . Chem . 2004 ,47 (8), 1939；Bioorg . Med . Chem . Lett . 2008 ,18 , 2000)。
在一些實施例中，中間物2 分別為H 及J 型中間物。H 及J 型中間物(其中A、m、n及R2 如本文所述)可藉由此項技術中熟知之方法及如流程 9 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image038
流程 9
中間物24 可由硫醇23 (其中PG為適合之保護基，諸如Cbz、Boc或Bn)製備，該等硫醇可用化合物22 (其中LG為適合之離去基團，諸如氯、溴、碘、OSO2 烷基(例如甲烷磺酸鹽)、OSO2 氟烷基(例如三氟甲烷磺酸鹽)或OSO2 芳基(例如對甲苯磺酸鹽))使用適合之鹼(諸如氫化鈉、第三丁醇鉀)在合適溶劑中(例如在DMF或THF中)在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下烷基化(步驟a)。
應用文獻方法及如例如流程4，步驟b下所描述自中間物24 移除保護基，得到中間物H (步驟b)。
可使用適合之氧化試劑(諸如mCPBA)在合適溶劑中(例如在DCM中)在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下將中間物24 氧化成中間物25 (步驟c)。
應用文獻方法及如例如流程4，步驟b下所描述自中間物25 移除保護基，得到中間物J (步驟b)。
亦可以適合之化學計量使用適合之氧化試劑(諸如mCPBA)且在合適溶劑中(例如在DCM中)在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下將中間物24 氧化成中間物57 (步驟 d )。
應用文獻方法及如例如流程4，步驟b下所描述自中間物57 移除保護基，得到中間物X (步驟 b )。
在一些實施例中，中間物2 分別為K 及L 型中間物。K 及L 型中間物(其中A、m、n及R2 如本文所述)可藉由此項技術中熟知之方法及如流程 10 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image040
流程 10
中間物28 可由硫醇26 製備，該等硫醇可用化合物27 (其中LG為適合之離去基團，諸如氯、溴、碘、OSO2 烷基(例如甲烷磺酸鹽)、OSO2 氟烷基(例如三氟甲烷磺酸鹽)或OSO2 芳基(例如對甲苯磺酸鹽)，且其中PG為適合之保護基(諸如Cbz、Boc或Bn))，使用適合之鹼(諸如氫化鈉、第三丁醇鉀)在合適溶劑中(例如在DMF或THF中)在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下烷基化(步驟a)。
應用文獻方法及如例如流程4，步驟b下所描述自中間物28移除保護基，得到中間物K (步驟b)。
可使用適合之氧化試劑(諸如mCPBA)在合適溶劑中(例如在DCM中)在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下將中間物28 氧化成中間物29 (步驟c)。
應用文獻方法及如例如流程4，步驟b下所描述自中間物29 移除保護基，得到中間物L (步驟b)。
亦可使用適合之氧化試劑(諸如mCPBA)使用適當之化學計量在適合溶劑中(例如在DCM中)在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下將中間物28 氧化成中間物58 (步驟c)。
應用文獻方法及如例如流程4，步驟b下所描述自中間物58 移除保護基，得到中間物Y (步驟b)。
在一些實施例中，中間物2 分別為M 及N 型中間物。M 及N 型中間物(其中A、m、n及R2 如本文所述)可藉由此項技術中熟知之方法及如流程 11 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image042
流程 11
中間物31 可由硫醇26 製備，該等硫醇可用化合物30 (其中LG為適合之離去基團，諸如氯、溴、碘、OSO2 烷基(例如甲烷磺酸鹽)、OSO2 氟烷基(例如三氟甲烷磺酸鹽)或OSO2 芳基(例如對甲苯磺酸鹽)，且其中PG為適合之保護基(諸如Cbz、Boc或Bn))，使用適合之鹼(諸如氫化鈉、第三丁醇鉀)在合適溶劑中(例如在DMF或THF中)在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下烷基化(步驟a)。
應用文獻方法及如例如流程4，步驟b下所描述自中間物31 移除保護基，得到中間物M (步驟b)。
可使用適合之氧化試劑(諸如mCPBA)在合適溶劑中(例如在DCM中)在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下將中間物31 氧化成中間物32 (步驟c)。
應用文獻方法及如例如流程4，步驟b下所描述自中間物32 移除保護基，得到中間物N (步驟b)。
亦可使用適合之氧化試劑(諸如mCPBA)使用適當之化學計量在適合溶劑(諸如DCM)中在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下將中間物31 氧化成中間物59 (步驟c)。
應用文獻方法及如例如流程4，步驟b下所描述自中間物59 移除保護基，得到中間物Z (步驟b)。
在一些實施例中，中間物2 為P 型中間物。P 型中間物，其中A、m、n、R2 、R3 、R4 及R5 如本文所述，可藉由熟習此項技術者熟知之方法及如由流程 12 中概述之一般合成程序所例示來製備。
Figure 02_image044
流程 12
可用芳基或雜芳基醛34 且使用適合之酸(諸如TiCl4 或乙酸)及適當之還原劑(諸如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)及適合之溶劑系統(諸如，例如DCE、MeOH、NMP或其混合物，較佳地DCE)且在0℃與室溫之間範圍內之溫度下使胺33 (可商購或藉由此項技術中已知之方法製備，其中R5 例如選自氫、C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基或鹵基-C1 - 6 烷基，較佳地甲基，且其中PG表示適合之保護基(諸如，例如Boc、Cbz或Bn保護基))經受還原胺化(例如Tetrahedron Letters 1990 , 31, 第5547頁)，以得到中間物35 (步驟 a )。
藉由應用此項技術中已知之方法或如流程4，步驟b下所描述自中間物35 移除保護基，得到中間物P (步驟 b )。
在一些實施例中，中間物2 分別為S 及T 型中間物。S 及T 型中間物(其中R2 、R4 及R5 如本文所述且(m + n) = 2或3)可藉由此項技術中熟知之方法及如流程 13 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image046
流程 13
將單保護哌嗪或1,4-二氮雜環庚烷衍生物36 (可商購或以類似於文獻方法之方式合成)用37 型烷基化試劑(其中LG及LG'表示適合之離去基團(諸如氯或溴)，其可商購或藉由此項技術中已知之方法製備)使用適合之鹼及溶劑系統(諸如，例如Cs2 CO3 /ACN或K2 CO3 /丙酮)烷基化，產生中間物39 (步驟 a )。彼類型之反應為此項技術中已知的且描述於文獻(例如RSC Advances 2015 ,5 (125), 103172；Bioorg . Chem . 2018 ,77 , 125)中。
可將中間物39 用胺40 (可商購或以類似於文獻方法之方式合成)使用適當之鹼及溶劑系統(諸如NaH/THF或DMF)進一步烷基化，以得到中間物41 (步驟 b )。
應用此項技術中已知之方法(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM或4M HCl/二噁烷移除Boc基團、在於適合溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中之適合催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2 /炭)存在下使用氫移除Cbz基團及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)自中間物41 移除保護基得到中間物S (步驟 c )。
將單保護哌嗪或1,4-二氮雜環庚烷衍生物36 (可商購或以類似於文獻方法之方式合成)用42 型烷基化試劑(其中LG及LG'表示適合之離去基團(諸如氯或溴)，其可商購或藉由此項技術中已知之方法製備)應用步驟a下之條件烷基化，產生中間物43 (步驟 a )。
將中間物44 用胺40 (可商購或以類似於文獻方法之方式合成)使用例如步驟b下所描述之條件、適當之鹼及溶劑系統(諸如NaH/THF或DMF)烷基化，產生中間物45 (步驟 b )。
使用步驟c下所描述之方法自中間物45 移除保護基，得到中間物T (步驟 f )。
或者，中間物39 可由化合物36 及38 (可商購或藉由此項技術中已知之方法合成)藉由還原胺化(例如Tetrahedron Letters 1990 ,31 , 5547；Bioorg . Med . Chem . Lett . 2008 ,16 (14), 7021)使用適合之酸(諸如乙酸)、適當之還原劑(諸如NaBH3 CN、NaBH(OAc)3 或硼烷-THF複合物)及適合之溶劑系統(諸如DCM、DCE、MeOH、NMP或其混合物，較佳地DCM)在0℃與室溫之間的範圍內之溫度下來製備(步驟 g )。
或者中間物44 可由化合物36 及醛43 (可商購或藉由此項技術中已知之方法合成)應用還原胺化反應使用上文步驟g下所描述之條件來合成(步驟 h )。
或者中間物S 及T 可根據流程 14 中描繪之通用合成程序使用此項技術中熟知之方法來製備。
Figure 02_image048
流程 14
可將胺40 (可商購或以類似於文獻方法之方式合成)用37 型化合物(其中LG及LG'表示適合之離去基團(諸如氯或溴)，其可商購或藉由此項技術中已知之方法製備)，使用適合之鹼及溶劑系統(諸如，例如NaH/DMF、Cs2 CO3 /ACN或K2 CO3 /丙酮)烷基化以得到化合物46 (步驟 a )。
將化合物46 用化合物36 使用例如步驟a下所描述之方法烷基化，產生中間物41 (步驟 b )。
應用文獻方法(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM或4M HCl/二噁烷移除Boc基團、在於適合溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中之適合催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2 /炭)存在下使用氫移除Cbz基團及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)自中間物41 移除保護基得到中間物S (步驟 c )。
將胺40 用42 型試劑(其中LG及LG'表示適合之離去基團(諸如氯或溴)，其可商購或藉由此項技術中已知之方法製備)且應用例如步驟a下概述之方法烷基化，產生化合物47 (步驟 d )。
將化合物47 用化合物36 應用例如步驟a下所描述之條件烷基化，產生中間物45 (步驟 e )。
使用例如步驟c下所描述之方法自中間物45 移除保護基，得到中間物T (步驟 f )。
或者中間物46 可由胺40 及醛38 經由還原胺化反應使用適合之酸(諸如乙酸)、適當之還原劑(諸如NaBH3 CN、NaBH(OAc)3 或硼烷-THF複合物)及適合之溶劑系統(諸如DCM、DCE、MeOH、NMP或其混合物，較佳地DCM)在0℃與室溫之間範圍內之溫度下製備(步驟 g )。
或者中間物47 可例如自胺40 及酮43 藉由還原胺化且使用例如步驟g下所描述之試劑及條件製備(步驟 h )。
在一些實施例中，中間物2 為U 型中間物。U 型中間物(其中R2 、R3 、R4 、R5 、m及n如本文所述)可藉由此項技術中熟知之方法及如流程 15 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image050
流程 15
用一級或二級胺40 使用適合之酸(諸如乙酸)、適當之還原劑(諸如NaBH4 、NaBH3 CN、NaBH(OAc)3 或硼烷-THF複合物)及適合之溶劑系統(諸如DCM、DCE、MeOH、NMP或其混合物，較佳地DCM)在0℃與室溫之間的範圍內之溫度下使可醛48 (可商購或藉由熟習此項技術者已知之方法合成，且其中PG為適合之保護基及Z表示氫)經受還原胺化反應，得到中間物50 (步驟 a )。
應用文獻中所描述之方法(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM或4M HCl/二噁烷移除Boc基團、在於適合溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中之適合催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2 /炭)存在下使用氫移除Cbz基團及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)自中間物50 移除保護基得到中間物U (步驟 b )。
或者，中間物49 (可商購或藉由熟習此項技術者已知之方法合成，且其中PG為適合之保護基及Z表示甲氧基或乙氧基)中的酯官能團可根據文獻程序使用例如LiAlH4 、DIBAL-H、BH3 -SMe2 錯合物(較佳地於諸如THF之醚溶劑中)或NaBH4 /MeOH或EtOH來還原，得到中間物51 (步驟 c )。
中間物51 中之醇官能團可藉由文獻中廣泛描述之方法轉化成適合之離去基團，諸如Cl、Br、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，以得到可原位分離或使用以用於下一步驟之中間物52 (步驟 d )。
將化合物40 用中間物52 使用適當之鹼及溶劑系統(諸如NaH/DMF)烷基化得到中間物50 (步驟 e )。
在一些實施例中，中間物2 為V 型中間物。V型中間物(其中R2 、R3 、R4 、R5 、m及n如本文所述)可藉由此項技術中熟知之方法及如流程16中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image052
流程 16
用一級或二級胺40 使用適合之酸(諸如乙酸)適當之還原劑(諸如NaBH4 、NaBH3 CN、NaBH(OAc)3 或硼烷-THF複合物)及適合之溶劑系統(諸如DCM、DCE、MeOH、NMP或其混合物，較佳地DCM)在0℃與室溫之間的範圍內之溫度下使化合物53 (可商購或藉由熟習此項技術者已知之方法合成，且其中PG為適合之保護基)經受還原胺化反應，得到中間物54 (步驟 a )。
應用文獻方法(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM或4M HCl/二噁烷移除Boc基團、在於適合溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中之適合之催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2 /炭)存在下使用氫移除Cbz基團及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)自中間物54 移除保護基得到中間物V (步驟 b )。
化合物53 可藉由使用適當之還原系統(諸如NaBH4 /MeOH或氫)在適合之催化劑(諸如鉑/甲苯)存在下在高壓及室溫至溶劑的沸點範圍內之溫度下還原以得到中間物55 (步驟 c )。
中間物55 中之醇官能團可藉由文獻中廣泛描述之方法轉化成適合之離去基團，諸如Cl、Br、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，以得到可原位分離或使用以用於下一步驟之中間物56 (步驟 d )
將化合物40 用中間物56 使用適當之鹼及溶劑系統(諸如NaH/DMF)烷基化得到中間物V (步驟 e )。
在一個態樣中，本發明提供一種製造本文所述之式(I)脲化合物之方法，其包含： 在鹼及脲形成試劑存在下使式1 之第一胺，其中R1 如本文所述，較佳地其中R1 為氫，
Figure 02_image054
與第二胺2 反應，其中A、L、m、n、X及R2 如本文所述
Figure 02_image056
， 以形成該式(I)化合物。
在一個實施例中，提供一種根據本發明之方法，其中該鹼為碳酸氫鈉。
在一個實施例中，提供一種根據本發明之方法，其中該脲形成試劑係選自雙(三氯甲基)碳酸酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯及1,1'-羰基二咪唑，較佳地其中該脲形成試劑為雙(三氯甲基)碳酸酯。
在一個態樣中，當根據本文所述之方法中之任一項製造時，本發明提供一種如本文所述之式(I)之化合物。MAGL 抑制活性
本發明之化合物為MAGL抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於抑制哺乳動物之MAGL。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用於抑制哺乳動物之MAGL之方法。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以抑制哺乳動物之MAGL的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制哺乳動物之MAGL之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文中所述的式(I)之化合物。
藉由在4-硝基苯基乙酸酯水解產生4-硝基苯酚(其在405至412 nm處吸收)之後量測MAGL之酶活性來分析化合物之MAGL抑制活性(G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert,Chem . Bio . Chem . 2008 ,9 , 2704-2710)。此分析在下文簡稱為「4-NPA分析」。
在384孔分析培養盤(黑色，具有透明底部，經非結合表面處理，Corning參考號3655)中以40 µL之總體積進行4-NPA分析。在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中在聚丙烯培養盤中在3倍稀釋步驟中製得化合物稀釋液，得到25 µM至1.7 nM之分析中之最終濃度範圍。將1 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至於分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100mL))中之19 µL MAGL (重組野生型) 中。以2000 rpm震盪培養盤1 min (Variomag Teleshake)，且隨後在RT下培育15 min。為了開始反應，添加20 µL於具有6% EtOH之分析緩衝液中的4-硝基苯基乙酸酯(Sigma N-8130)。分析中之最終濃度為1 nM MAGL及300 µM 4-硝基苯基乙酸酯。在震盪(1 min，2000 rpm)及在RT下培育5 min之後，第一次量測405 nm處之吸光度(Molecular Devices，SpectraMax Paradigm)。隨後在RT下培育80 min之後進行第二次量測。根據兩次量測值，藉由第二次量測值減去第一次量測值計算斜率。
或者，藉由在天然受質2-花生四烯酸甘油酯水解產生花生四烯酸之後測定酶活性，接著可進行質譜，來分析化合物之MAGL抑制活性。此分析在下文簡稱為「2-AG分析」。
在本發明2-AG分析中藉由質譜分析偵測具有超過已知光學分析之優勢，其可使用天然酶受質2-花生四烯酸甘油酯而非光學讀數(諸如4-NPA)所需要之結構上不相關化合物。從而傳遞活性測定之相關性較高的資料、減少假陽性及大體上增加資料質量。此外，此分析將分析時間自使用標準方法之約10分鐘/樣品減少至低於10秒/樣品。此允許在用於針對化合物之MAGL抑制活性高通量篩選化合物之方法中使用本發明2-AG分析。
如本文所用，術語「分析時間」係指用於樣品產生(亦即與測試物質及受質一起培育酶及停止反應)、樣品製備(亦即純化反應混合物)及藉由質譜分析測定強度比率[花生四烯酸/d8花生四烯酸]所需的總時間/樣品。
此較短分析時間係藉由同時進行多達數千樣品之樣品產生，接著為極快速連續樣品製備及藉由質譜分析連續測定強度比率來達成。
在384孔分析培養盤(PP，Greiner目錄號784201)中以20 µL之總體積進行2-AG分析。在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中在聚丙烯培養盤中以3倍稀釋步驟製得化合物稀釋液，得到12.5 µM至0.8 pM之分析中之最終濃度範圍。將0.25 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至9 µL於分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100ml))、0.01% (v/v) Tween)中之MAGL中。震盪後，將培養盤在RT下培育15 min。為了開始反應，添加含10 µL於分析緩衝液中之2-花生四烯酸甘油酯。分析中之最終濃度為50 pM MAGL及8 µM 2-花生四烯酸甘油酯。在震盪且在RT下培育30 min之後，藉由添加40 µL含有4 µM d8-花生四烯酸之乙腈來淬滅反應物。藉由耦接至三重四極質譜儀(Agilent 6460)之聯機SPE系統(Agilent Rapidfire)追蹤花生四烯酸之量。在乙腈/水液體設定中使用C18 SPE濾筒(G9205A)。以負電噴霧模式操作質譜儀，遵循以下質量轉變：花生四烯酸303.1→259.1，且d8-花生四烯酸311.1→267.0。基於強度比[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]計算化合物之活性。
在一個態樣中，本發明亦提供一種用於測定測試化合物(例如本文所述之式(I)化合物)之MAGL抑制活性之方法，其包含量測溶液中花生四烯酸/d8花生四烯酸之比率。
在一個實施例中，該量測係藉由質譜分析量測。
在一個實施例中，該方法為用於高通量篩選(HTS)之方法。
在一個實施例中，該方法為用於高通量篩選之方法且花費少於1分鐘，例如少於50秒、少於40秒、少於30秒、少於20秒、少於10秒或少於5秒。在一較佳實施例中，該方法花費約1秒與約10秒之間，例如約1秒、約2秒、約3秒、約4秒、約5秒、約6秒、約7秒、約8秒、約9秒或約10秒。
在一較佳實施例中，用於測定根據本發明之測試化合物的MAGL抑制活性之方法包含： (i)       提供測試化合物之溶液； (ii)      向MAGL之溶液添加步驟(i)之溶液； (iii)    振盪自步驟(ii)獲得之混合物； (iv)     培育自步驟(iii)獲得之混合物； (v)      添加2-花生四烯酸甘油酯之溶液； (vi)     培育自步驟(v)獲得之混合物； (vii)   添加d8花生四烯酸之溶液；及 (viii) 使用質譜儀測定花生四烯酸/d8花生四烯酸之強度比率。
在另一較佳實施例中，本發明之方法為用於針對測試化合物之MAGL抑制活性的測試化合物之HTS之方法，其包含： (i)       提供測試化合物之溶液； (ii)      向MAGL之溶液添加步驟(i)之溶液； (iii)    振盪自步驟(ii)獲得之混合物； (iv)     培育自步驟(iii)獲得之混合物； (v)      向自步驟(iv)獲得之各混合物添加2-花生四烯酸甘油酯之溶液； (vi)     培育自步驟(v)獲得之混合物； (vii)   向自步驟(vi)獲得之各混合物添加d8花生四烯酸之溶液；及 (viii) 使用質譜儀測定花生四烯酸/d8花生四烯酸之強度比率； 其中步驟(i)至(vii)對於所有測試化合物同時進行，而步驟(viii)連續進行，一種測試化合物之後進行另一個。表 1
實例 IC50 MAGL [µM]
41 0.024[a]
63 4.4[b]
65 2.9[b]
68 0.018[a]
69 0.008[a]
70 0.012[a]
71 0.105[a]
78 4.6[a]
80 0.004[a]
82 0.349[a]
83 0.608[a]
84 1.138[a]
85 1.994[b]
86 0.519[b]
106 0.264[a]
107 0.055[a]
125 0.03[a]
126 0.306[a]
127 0.308[a]
128 0.023[a]
129 0.103[a]
130 0.082[a]
131 0.022[a]
132 0.889[a]
133 0.009[a]
134 0.005[a]
135 0.013[a]
136 0.022[a]
137 1.1[a]
143 0.105[a]
144 2.64[a]
145 5.62[a]
146 2.72[a]
147 12.5[a]
148 0.002[a]
149 11.4[a]
150 12.5[a]
151 4.28[a]
152 0.655[a]
153 0.318[a]
154 0.307[a]
155 1.98[a]
156 0.007[a]
157 0.005[a]
158 0.005[a]
159 0.034[a]
160 0.001[a]
161 0.005[a]
162 0.001[a]
163 0.049[a]
164 0.003[a]
165 0.008[a]
166 0.009[a]
167 0.010[a]
168 0.006[a]
169 0.004[a]
170 0.004[a]
171 0.007[a]
172 0.016[a]
173 0.010[a]
174 0.012[a]
175 0.033[a]
176 0.050[a]
177 0.022[a]
178 0.056[a]
179 0.006[a]
180 0.038[a]
181 0.013[a]
182 0.014[a]
183 0.011[a]
184 0.006[a]
185 0.036[a]
186 0.753[a]
187 0.018[a]
188 0.013[a]
189 0.001[a]
190 0.535[a]
191 0.081[a]
192 0.018[a]
193 0.086[a]
194 0.031[a]
195 0.025[a]
196 0.092[a]
197 0.230[a]
198 0.507[a]
199 0.107[a]
200 0.002[a]
295 0.023[a]
[ a ] ： 在 2 - AG 分析中量測 ； [ b ] ： 在 4 - NPA 分析中量測 ； n / a ： 不可用。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM之MAGL抑制IC50 ，如本文所述之MAGL分析中所量測。
在一個實施例中，如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有0.000001 µM與25 µM之間的IC50 (MAGL抑制)值，特定化合物具有0.000005 µM與10 µM之間的IC50 值，其他特定化合物具有0.00005 µM與5 µM之間的IC50 值，如本文所述之MAGL分析中所量測。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM的MAGL IC50 ，如在包含以下步驟之分析中所量測： a)  提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯於在DMSO中之溶液； b)  提供MAGL (重組野生型)於分析緩衝液(50 mM參(羥甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸)中之溶液； c)  將1 µL來自步驟a)之化合物溶液添加至19 µL來自步驟b)之MAGL溶液中； d)  以2000 rpm震盪混合物1 min； e)  在RT下培育15 min； f)  添加20 µL 4-硝基苯基乙酸酯於分析緩衝液(50 mM參(羥甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸，6% EtOH)中之溶液； g)  以2000 rpm震盪混合物1 min； h)  在RT下培育5 min； i)   第一次量測混合物在405 nm處之吸光度； j)   在RT下培育另外80 min； k)  第二次量測混合物在405 nm處之吸光度； l)   依據i)量測之吸光度減去依據k)量測之吸光度且計算吸光度之斜率； 其中： i)    步驟f)後分析中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之濃度在25 µM至1.7 nM之範圍內； ii)   步驟f)後分析中之MAGL之濃度為1 nM； iii) 步驟f)後分析中之4-硝基苯基乙酸酯之濃度為300 µM；且 iv) 步驟a至l)重複至少3次，每次用不同濃度的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。使用本發明之化合物
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用作治療活性物質。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於治療或防治哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於治療或防治哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於治療或防治哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於治療或防治哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關的痙攣。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於治療或防治哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於治療或防治哺乳動物之多發性硬化症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用於治療或防治哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用於治療或防治哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用於治療或防治哺乳動物之癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用於治療或防治哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用於治療或防治哺乳動物的多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關的痙攣。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用於治療或防治哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用於治療或防治哺乳動物之多發性硬化症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物之神經退化性疾病之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物之癌症之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、及/或與疼痛相關的痙攣之藥劑。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之藥劑。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物之多發性硬化症之藥劑。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或防治哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或防治哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或防治哺乳動物之神經退化性疾病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或防治哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、及/或疼痛之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所述之式(I)化合物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或防治哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所述之式(I)化合物。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或防治哺乳動物之多發性硬化症之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所述之式(I)之化合物。醫藥組合物及投與
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所述之式(I)化合物及治療惰性載劑。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用作藥劑(例如呈醫藥製劑之形式)。醫藥製劑可內部，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以經鼻噴霧形式)或經直腸(例如以栓劑形式)投與。然而，投與亦可以非經腸方式實行，諸如經肌肉內或靜脈內(例如以注射溶液形式)。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可經醫藥學惰性、無機或有機佐劑處理以生產錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此等佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糊漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在經口投與之情況下，分成較佳1至3個獨立劑量(其可由例如相同量組成)的約0.1 mg至20 mg/kg體重，較佳約0.5 mg至4 mg/kg體重(例如約300 mg/個體)之日劑量應為適當的。然而，應清楚，當此展示為指明時，可超出本文中給出之上限。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或防治2型糖尿病相關之微血管併發症(諸如(但不限於)糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變及糖尿病性腎病變)、冠狀動脈疾病、肥胖症及潛在發炎性疾病、慢性發炎性及自體免疫/發炎性疾病。實例
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而申請專利範圍不應視為限於實例之範疇。
在製備型實例以對映異構體混合物之形式獲得的情況下，可藉由本文所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如藉由對掌性層析(例如對掌性SFC)或結晶來分離純對映異構體。
若未另外指定，則所有反應物實例及中間物在氬氣氛圍下製備。方法 A1 實例 11 外消旋 -( 4aR , 8aS )- 6 -[ 4 -[[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
Figure 02_image058
向4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(100 mg，245 µmol，BB2)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮二氫氯化物(45.9 mg，294 µmol，ChemBridge Corporation，BB1)及TEA (49.6 mg，68.3 µL，490 µmol)。在80℃下加熱所得反應混合物18 h。將反應混合物用EtOAc稀釋且用H2 O及NaHCO3 洗滌三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，用MeOH/EtOAc 0%至10%之梯度溶離)純化以獲得呈灰白色油狀物之標題化合物(0.045 g；43.2%)。MS (ESI)：m/z = 426.4 [M+H]+ 。方法 A2 實例 3 外消旋 -( 4aR , 8aS )- 6 -[ 4 -[( 4 - 第三 丁基噻唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] 哌啶 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
Figure 02_image060
向雙(三氯甲基)碳酸酯(45.3 mg，153 µmol，CAS RN 32315-10-9)及NaHCO3 (73.3 mg，873 µmol)於DCM (2 mL)中之冰冷懸浮液一次性添加4-第三丁基-2-(4-哌啶基甲基)噻唑氫氯酸鹽(60 mg、218 µmol、Enamine Ltd)且在RT下攪拌混合物隔夜。過濾懸浮液且蒸發濾液。將殘餘物稀釋於DCM (1 mL)中且逐滴添加至外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮二氫氯化物(50 mg，218 µmol，ChemBridge Corporation，BB1)及DIPEA (152 µL，870 µmol)於DCM (1 mL)中之冰冷溶液。在RT下攪拌懸浮液19 h變得變成溶液。將反應混合物傾倒於H2 O及DCM上且分離各層。用DCM萃取水層三次。有機層用水洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。化合物藉由矽膠層析在4 g管柱上使用用DCM:MeOH (100:0至90:10)之梯度溶離之MPLC系統來純化，得到呈無色發泡體之所需化合物(0.039 g；42.5%)。MS (ESI)：m/z = 421.2 [M+H]+ 。方法 A3 實例 34 (+)- 或 (-)- 4 -[[ 1 -[( 4aR , 8aS )- 3 - 側氧基 - 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 6 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 苯甲腈
Figure 02_image062
向雙(三氯甲基)碳酸酯(39.9 mg，134 µmol，CAS RN 32315-10-9)於DCM中之冰冷溶液添加NaHCO3 (64.5 mg，768 µmol)及(+)-順式-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(30 mg，192 µmol，BB1a)且在RT下攪拌混合物隔夜。向懸浮液添加4-(哌啶-4-基甲基)苯甲腈(38.5 mg，192 µmol，CAS RN 333987-57-8)及DIPEA (99.3 mg，134 µL，768 µmol)。在RT下攪拌懸浮液4.5 h。將反應混合物傾倒於H2 O及DCM上且分離各層。用DCM萃取水層三次。有機層用H2 O洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。化合物藉由矽膠層析在4 g管柱上使用用DCM:MeOH (100:0至90:10)之梯度溶離之MPLC系統來純化，得到呈無色膠狀物之所需化合物(0.023 g；31.3%)。MS (ESI)：m/z = 383.2 [M+H]+ 。方法 A4 實例 79 ( 4aR , 8aS )- 6 -( 4 -(( 2 - 氯 - 4 - 氟苯氧基 ) 甲基 )- 4 - 甲基哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
Figure 02_image064
向(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯酯(25 mg，77.8 µmol，BB7a)於NMP (1 mL)中之溶液添加DIPEA (25.1 mg，34 µL，195 µmol)及4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-4-甲基哌啶氫氯酸鹽(19.5 mg，66.1 µmol，BB12)。在140℃下攪拌反應瓶45 min。粗材料藉由反相HPLC純化以得到23.2 mg之所需產物。MS (ESI)：m/z = 440.2 [M+H]+ 。方法 A5 實例 64 ( 4aR , 8aS )- 6 -( 4 -(( 2 - 氯 - 4 - 氟苯氧基 ) 甲基 )- 4 - 氟哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
Figure 02_image066
將微波小瓶用空氣加熱槍乾燥且裝入雙(三氯甲基)碳酸酯(26.6 mg，89.6 µmol)及碳酸氫鈉(32.3 mg，384 µmol)。將燒瓶放在氬氣下且添加DCM (1 mL)得到懸浮液。將懸浮液藉由冰浴冷卻且添加4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶氫氯酸鹽(36.1 mg，121 µmol，BB15)。將混合物在0℃下攪拌15 min且在RT下攪拌隔夜。將反應混合物在冰浴中冷卻且添加DCM (500 µL)及DIPEA (49.7 mg，67.1 µL，384 µmol)，接著添加(4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(21.1 mg，47.5 µmol，BB1a)。在室溫下攪拌所得灰白色懸浮液7 h。將反應混合物傾倒於水上，添加DCM且分離各層。用DCM萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發以獲得黃色油狀物(58 mg)。藉由反相HPLC純化粗產物且凍乾以得到呈白色固體之標題化合物(21.1 mg，37.1%產率)。MS (ESI)：m/z = 444.2 [M+H]+ 。方法 A6 實例 39 ( 4aR , 8aS )- 6 -[ 4 -[( 2 - 氟 - 4 - 甲氧基苯氧基 ) 甲基 ] 哌啶 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
Figure 02_image068
向2-氟-4-甲氧基苯酚(16.5 mg，13 µL，116 µmol)、(4aR,8aS)-6-[4-(羥甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(34.5 mg，116 µmol，BB16)及三苯膦(33.5 mg，128 µmol)於DCM (580 µL)中之溶液逐滴添加DIAD (25.8 mg，24.8 µL，128 µmol)且將反應物在室溫下攪拌22 h。反應混合物用DCM稀釋且用1 M NaOH水溶液洗滌。將各相分離且將水相用DCM萃取兩次。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮至乾燥得到紅色油狀物(99 mg)。藉由反相HPLC純化粗產物且凍乾以獲得呈白色固體之所需化合物(20 mg，40.9%產率)。MS (ESI)：m/z = 422.3[M+H]+ 。方法 A7 實例 42 及 43 ( 4aS , 8aR )- 6 -( 4 -((( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮 ( 實例 42 ) 及 ( 4aR , 8aS )- 6 -( 4 -((( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮 ( 實例 43 )
Figure 02_image070
步驟a)外消旋 -( 4aR , 8aS )- 6 -( 4 -( 氯甲基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
Figure 02_image072
向外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(80 mg，269 µmol，BB16)於無水DMF (2 mL)中之溶液添加DIPEA (52.2 mg，70.5 µL，404 µmol)、DMAP (1.64 mg，13.5 µmol)及甲烷磺醯氯(46.2 mg，404 µmol)且在室溫下攪拌反應混合物2 h。添加4,4-二氟哌啶氫氯酸鹽(84.8 mg，538 µmol)、DIPEA (139 mg，188 µL，1.08 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2 h。隨後在70℃下攪拌反應物14 h。將粗反應物進行反相HPLC純化以得到呈副產物之標題化合物(35 mg)。MS (ESI)：m/z = 315.1 [M+H]+ 。 步驟b)( 4aS , 8aR )- 6 -( 4 -((( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮 ( 實例 42 ) 及 ( 4aR , 8aS )- 6 -( 4 -((( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮 ( 實例 43 )
Figure 02_image074
向外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-(氯甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(70 mg，222 µmol)於無水DMF(1 mL)中之溶液添加6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(54.2 mg, 332 µmol)及Cs2 CO3 (108 mg, 332 µmol)。在95℃下攪拌反應混合物18 h。藉由經矽藻土過濾移除不溶物，濃縮濾液至乾燥且純化粗殘餘物並藉由對掌性SFC分離對映異構體以得到實例42 (33.8 mg)及實例43 (32.5 mg)。對於兩個實例均為MS (ESI)：m/z = 443.2 [M+H]+ 。方法 A8 實例 26 ( 4aS , 8aR )- 6 -( 4 -(( 4 -( 三氟甲基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
Figure 02_image076
向外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(75 mg，252 µmol，BB16)於無水DMF(2 mL)中之溶液添加DIPEA (39.1 mg，52.9 µL，303 µmol)、DMAP (3.08 mg，25.2 µmol)及甲烷磺醯氯(30.3 mg，265 µmol)且在室溫下攪拌反應混合物2 h。添加4-(三氟甲基)-1H-吡唑(68.6 mg，504 µmol)及K2 CO3 (87.1 mg，631 µmol)且在90℃下攪拌反應混合物18 h。藉由經矽藻土過濾移除不溶物，在真空中將濾液濃縮至乾燥且將粗殘餘物藉由急驟層析用DCM與MeOH (0%至10%)之溶離劑混合物直接純化，以得到90 mg之呈外消旋體的所需產物。對此產物進行SFC對掌性分離以得到呈無色油狀物之實例26 (25 mg)及呈無色油狀物之對映異構體(31 mg)。MS (ESI)：m/z = 416.2 [M+H]+ 。方法 A9 實例 37 ( 4aR , 8aS )- 6 -( 4 -(( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
Figure 02_image078
向冷卻至0℃之(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(40 mg，256 µmol，BB1a)於無水DMF (2 mL)中之溶液添加DIPEA (39.7 mg，53.7 µL，307 µmol)及氯碳酸4-硝基苯酯(61.9 mg，307 µmol)。在0℃下攪拌反應混合物20 min。LCMS控制展示中間物胺甲酸酯之形成。添加DIPEA (116 mg，157 µL，896 µmol)及4,4-二氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶二鹽酸鹽(89.5 mg，307 µmol，BB17)且隨後在室溫下攪拌反應混合物30 min，隨後在100℃下攪拌14 h。在真空中移除揮發物且對粗殘餘物直接進行SFC純化以得到呈淺橙色油狀物之所需化合物(9.5 mg)。MS (ESI)：m/z = 401.3 [M+H]+ 。方法 A10 實例 125 (+)-( 4aR , 8aS )- 6 -[ 4 -[ 2 -( 2 - 氯苯基 ) 乙炔基 ] 哌啶 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
Figure 02_image080
在密封管中，將4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哌啶(BB18，0.02 g，0.078 mmol)及(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯酯(BB7a，0.025 g，0.078 mmol)混合於ACN (0.6 mL)中。隨後，添加許尼希氏(Huenig's)鹼(0.041 mL，0.234 mmol)，接著添加DMAP (0.005 g，0.039 mmol)且將反應混合物加熱至90℃隔夜。將混合物蒸發至乾燥且藉由反相HPLC純化粗殘餘物，得到呈無色固體之標題化合物(0.013 g，41%)。MS (ESI)：m/z = 402.2 [M+H]+ 。方法 B1 實例 1 (+)-( 4aR , 8aS )- 6 -( 4 -(( 4 -( 第三丁基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
Figure 02_image082
藉由製備型對掌性HPLC (Chiralcel OD管柱)使用EtOH (含有0.05% NH4 OAc):正庚烷(20:80)之等度混合物來分離實例3之對映異構體。將溶離份蒸發以得到呈無色固體之所需化合物(0.012 g；34.3%)。MS (ESI)：m/z = 421.2 [M+H]+ 。方法 B2 實例 12 (+)- 或 (-)-( 4aR , 8aS )- 6 -( 4 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
Figure 02_image084
使用製備性對掌性HPLC (Chiralpak AD管柱)使用EtOH (含有0.05% NH4 OAc):正庚烷(40:60)之等度混合物來分離實例13之對映異構體。蒸發溶離份以得到呈淺棕色油狀物之所需化合物(0.013 g；28.4%)。MS (ESI)：m/z = 428.2 [M+H]+ 。方法 B3 實例 103 、 104 及 105 ( 4aR , 8aS )- 6 -[ 2 - 甲基 - 3 -[[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮 ( 異構體 A + B 、異構體 C 、異構體 D )
Figure 02_image086
藉由製備型對掌性HPLC (Reprosil Chiral NR管柱)使用EtOH (含有0.05% NH4 OAc):正庚烷(40:60)之等度混合物來分離實例117之立體異構體以得到呈單一異構體之實例103及104以及呈兩種立體異構體之混合物的實例105。蒸發溶離份以得到呈無色固體之所需化合物。方法 C 實例 21 外消旋 -( 4aR , 8aS )- 6 -( 4 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
Figure 02_image088
將外消旋順式-6-(哌嗪-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(35 mg，130 µmol，BB3)、4-(三氟甲基)苯甲醛(22.7 mg，17.4 µL，130 µmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(27.6 mg，130 µmol)於DCM (1 mL)中之混合物在RT下攪拌15 h。將反應混合物濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化得到呈白色固體之所需化合物(8 mg，14.4%) MS (ESI)：m /z = 427.4 [M+H]+ 。
若非另外指示，以下實例由外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮二氫氯化物(ChemBridge Corporation)及適合之建構嵌段以類似於本文所述之反應方法合成。
實例 系統命名 / 結構 建構嵌段 MS ， m/z 方法
2 (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(第三丁基)噁唑-2-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image090
 實例4 405.3 [M+H]+ B1
4 外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(第三丁基)噁唑-2-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image092
 建構嵌段之供應商：BCH Research (UK) 及 BB1 405.4 [M+H]+ A2
5 (-)-(4aS,8aR)-6-(4-((4-(第三丁基)噻唑-2-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image094
 實例3 421.2 [M+H]+ B1
6 (-)-(4aS,8aR)-6-(4-((4-(第三丁基)噁唑-2-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image096
 實例4 405.3 [M+H]+ B1
7 外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image098
 建構嵌段之供應商：UkrOrgSyntez Ltd. 及 BB1 426.2 [M+H]+ A2
8 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image100
 實例11 426.4 [M+H]+ B1
9 外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-((4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image102
 4-[(4-氯苯氧基)甲基]哌啶 (CAS RN 63608-33-3) 及 BB1 408.3  [M+H]+ A2
10 外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image104
 4-(4-氯-苯甲基)-哌啶氫氯酸鹽(CAS RN 36938-76-8) 及 BB1 392.2  [M+H]+ A2
13 外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image106
 4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶氫氯酸鹽 (CAS RN 28033-37-6) 及BB1 428.2 [M+H]+ A2
14 (+)-(4aS,8aS)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image108
 實例17 426.3 [M+H]+ B1
15 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image110
 BB4 及 BB1 374.4 [M+H]+ A1
16 外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-((5,6-二氫-4H-環戊[d]噻唑-2-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image112
 FCH Group 及 BB1 405.2 [M+H]+ A2
17 外消旋-(4aS,8aS)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image114
 4-(4-三氟甲基苯甲基)哌啶HCl (CAS RN 192990-03-7) 及 BB6 426.3 [M+H]+ A2
18 外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image116
 3-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑(CAS RN 1239730-22-3) 及 BB1    426.3 [M+H]+ A2
19 (-)-(4aR,8aR)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image118
 實例17 426.4 [M+H]+ B1
20 (-)-(4aS,8aR)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image120
 實例11 426.4 [M+H]+ B1
22 外消旋-(4aR,8aS)-6-(4-(4-氯苯甲基)哌嗪-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image122
 1-(4-氯苯甲基)-哌嗪 (CAS RN 23145-88-2) 及 BB1    393.2 [M+H]+ A2
23 (-)-(4aS,8aR)-6-(4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image124
 實例7 426.2 [M+H]+ B1
24 (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image126
 實例7 426.2 [M+H]+ B1
25 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image128
 BB5 及 BB1    427.2 [M+H]+ A2
27 外消旋-(4aR,8aS)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image130
 建構嵌段之供應商：HDH Pharma, Inc. 及 BB1 432.2 [M+H]+ A2
28 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image132
    建構嵌段之供應商：ZereneX Molecular Limited 及 BB1a 398.1 [M+H]+ A2
29 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image134
 實例27 432.2 [M+H]+ B1
30 (+)-或(-)-(4aS,8aR)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image136
 實例27 432.2 [M+H]+ B1
31 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image138
 4-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]哌啶 (CAS RN 681482-50-8) 及 BB1a 442.2 [M+H]+ A2
32 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2,4-二氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image140
 4-((2,4-二氟苯氧基)甲基)哌啶HCl CAS RN 614731-39-4 及 BB1a 410.2 [M+H]+ A5
33 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image142
 建構嵌段如WO2013/ 179024中所描述來製備 及 BB1a 410.2 [M+H]+ A2
35 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image144
 4-(4-氯-苯甲基)-哌啶氫氯酸鹽 (CAS RN 36938-76-8) 及 BB1a 392.2 [M+H]+ A2
36 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image146
 3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮雜環丁烷 (CAS RN 937614-88-5) 及 BB1a 398.3 [M+H]+ A1
38 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-((5-(第三丁基)噁唑-2-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image148
 BB8 及 BB1a 405.3 [M+H]+ A2
40 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image150
 BB9 及 BB1a 462.1 [M+H]+ A2
41 (4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-三氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image152
 BB19 及 BB1a 495.18 [M+H]+ A3
44 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image154
 4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶 (CAS RN 337912-66-0) 及 BB1a    428.2 [M+H]+ A3
45 (4aS,8aR)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image156
 2-氯-4-(三氟甲氧基)苯酚 (CAS：35852-58-5) 及 BB1b 492.2 [M+H]+ A6
46 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image158
 2-氯-4-(三氟甲氧基)苯酚(CAS RN：35852-58-5) 及 BB1a 492.2 [M+H]+ A6
47 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image160
 BB20 及 BB1a 432.2 [M+H]+ A5
48 (4aS,8aR)-6-[4-[(2-氯-4-氟苯氧基)甲基]-4-甲基哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image162
 BB12 及 BB7b 440.2 [M+H]+ A4 (1:1 ACN: iPrOH)
49 (4aS,8aR)-6-(4-((2,4-二氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image164
 4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]哌啶氫氯酸鹽 (CAS RN：614731-39-4) 及 BB7b 410.2 [M+H]+ A4
50 (4aR,8aS)-6-(4-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image166
 4-氯-2-氟苯基4-哌啶基甲基醚氫氯酸鹽 (CAS：946680-87-1) 及 BB7A    426.2 [M+H]+ A4 (微波加熱)
51 (4aR,8aS)-6-(4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image168
 BB21 及 BB7a    460.2 [M+H]+ A4
52 (4aR,8aS)-6-(4-((2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image170
 BB22 及 BB7a    460.2 [M+H]+ A4
53 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image172
 BB91 及 BB1a 495.3 [M+H]+ A3
54 (4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image174
 BB23 及 BB1a 476.3 [M+H]+ A5
55 5-氟-2-((1-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈
Figure 02_image176
 BB24 及 BB1a 417.2 [M+H]+ A5
56 (4aR,8aS)-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image178
 1-[[2-(吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪 (根據WO2015/ 179559合成) 及 BB1a 496.26 [M+H]+ A3
57 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image180
 BB25 及 BB1a 398.2 [M+H]+ A5
58 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-環戊基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image182
 BB10 及 BB1a 494.3 [M+H]+ A3
59 (4aR,8aS)-3-氯-4-((1-(3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈
Figure 02_image184
 BB26 及 BB1a 433.2 [M+H]+ A5
60 (4aR,8aS)-6-(4-((4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image186
 BB27 及 BB1a 416.3 [M+H]+ A9
61 (4aR,8aS)-6-(4-((4-氟-2-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image188
 BB28 及 BB1a 406.3 [M+H]+ A5
62 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image190
 BB29 及 BB1a 448.2 [M+H]+ A5
63 N-苯甲基-N-(2-羥基乙基)-1-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image192
 BB30 及BB1a 445.24 [M+H]+ A3
65 N-苯甲基-1-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image194
 BB31 及 BB1a    401.22 [M+H]+ A3
66 (4aR,8aS)-6-(4-((4-(第三丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image196
 BB32 及 BB1a 404.3 [M+H]+ A9 (藉由RP-HPLC純化)
67 (2R,4aR,8aS)-2-甲基-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image198
 4-(4-三氟甲基苯甲基)哌啶HCl (CAS RN 192990-03-7) 及 BB33 440.3 [M+H]+ A3
68 (4aR,8aS)-6-(3-(((2,2,2-三氟-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image200
 BB34 及 BB1a 495.18 [M+H]+ A3
69 (4aR,8aS)-6-(3-(((1-(2,4-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image202
 BB35 及 BB1a 495.11 [M+H]+ A3接著RP-HPLC
70 (4aR,8aS)-6-(3-(((1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image204
 BB35 及 BB1a 461.16 [M+H]+ A3接著RP-HPLC
71 (4aR,8aS)-6-(3-(((2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image206
 BB35 及 BB1a 427.2 [M+H]+ A3接著RP-HPLC
72 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image208
 BB11 及 BB7a 399.2 [M+H]+ A1
73 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4',6-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image210
 BB13 及 BB7a 504.1 [M+H]+ A1
74 (4aR,8aS)-6-順式-4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image212
 BB36 及 BB1a 440.1 [M+H]+ A3
75 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮  
Figure 02_image214
 BB7a 及 BB37 448.2 [M+H]+ A4 (溶劑ACN而非NMP)
76 (4aR,8aS)-6-(3-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image216
 BB7a 及 BB38 414.2 [M+H]+ A4 (溶劑ACN而非NMP)
77 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image218
 BB7a 及 BB39 448.2 [M+H]+ A4 (溶劑ACN而非NMP)
78 2-氯-4-氟-N-(1-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image220
 BB7a 及 BB40 411.2 [M+H]+ A4 (溶劑ACN非NMP)
80 (4aR,8aS)-6-(3-((甲基(2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image222
 BB41 及 BB1a 509.2 [M+H]+ A3
81 (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image224
 BB14 及 BB7a 492.2 [M+H]+ A1
82 N-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基]哌啶-4-基]-N-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]環丙烷-1-甲醯胺
Figure 02_image226
 BB42 及 BB1a 509.2 [M+H]+ A3
83 N-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基]哌啶-4-基]-2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基乙醯胺
Figure 02_image228
 BB43 及 BB1a 517.18 [M+H]+ A3
84 N-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基]哌啶-4-基]-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基乙醯胺
Figure 02_image230
 BB44 及 BB1a 517.18 [M+H]+ A3
85 N-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基]哌啶-4-基]-N-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
Figure 02_image232
 N-甲基-N-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺氫氯酸鹽 (CAS RN 1580795-67-0) 及 BB1a 469.20 [M+H]+ A3
86 N-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基]哌啶-4-基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
Figure 02_image234
 BB94及 BB1a 483.22 [M+H]+ A3
87 (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image236
 BB88 及 BB1a 414.3 [M+H]+ A5
88 (4aR,8aS)-6-[3-[[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image238
 BB45 及 BB1a 444.3 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
89 (4aR,8aS)-6-[4-[[5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image240
 BB46 及 BB1a 457.2 [M+H]+ A3
90 (4aR,8aS)-6-[3-[(3-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image242
 3-[(3-氯苯氧基)甲基]吡咯啶 (CAS RN 914299-54-0) 及 BB1a 394.15 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
91 (4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image244
 BB47 及 BB1a 394.15 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
92 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image246
 BB48 及 BB1a 444.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
93 (4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image248
 BB49 及 BB1a 394.15 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
94 (4aR,8aS)-6-[3-[(3-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image250
 BB50 及 BB1a 394.15 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
95 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image252
 BB51 及 BB1a 466.23 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
96 (4aR,8aS)-6-[3-[(4-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image254
 BB52 及 BB1a 394.15 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
97 (4aR,8aS)-6-[3-[(4-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image256
 BB53 及 BB1a 394.15 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
98 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image258
 BB54 及 BB1a 440.4 [M+H]+ A3
99 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image260
 BB55 及 BB1a 460.16 [M+H]+ A3
100 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image262
 3-(4-三氟甲基苯甲基)吡咯啶氫氯酸鹽 (CAS RN：957988-84-4) 及 BB1a 412.19 [M+H]+ A3
101 (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image264
 BB56 及 BB1a 432.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
102 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image266
 BB1a 及 BB57 446.3 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
103 (4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(異構體D)
Figure 02_image268
 實例117 428.19 [M+H]+ B3
104 (4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(異構體C)
Figure 02_image270
 實例117 428.19 [M+H]+ B3
105 (4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(異構體A及D)
Figure 02_image272
 實例117 428.19 [M+H]+ B3
106 (4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image274
 BB58 及 BB1a 445.19 [M+H]+ A3
107 (4aR,8aS)-6-[4-[2,2,2-三氟-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲胺基]乙基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image276
 BB59 及 BB1a 523.22 [M+H]+ A3
108 (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image278
 BB60 及 BB1a 448.2 [M+H]+ A4 (1:1 iPrOH: ACN作為溶劑)
109 (4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯-4-氟苯氧基)甲基]-3-氟吖丁啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image280
 BB61 及 BB1a 416.2 [M+H]+ A4 (1:1 iPrOH: ACN作為溶劑)
110 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image282
 BB62 及 BB1a 500.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
111 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-甲基氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image284
 BB63 及 BB1a 446.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
112 (4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image286
 BB64 及 BB1a 450.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
113 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image288
 BB65 及 BB1a 432.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
114 (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image290
 BB66 及 BB1a 432.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
115 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image292
 BB67 及 BB1a 444.3 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
116 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image294
 BB68 及 BB1a 448.2 [M+H]+ A4 (1:1 iPrOH: ACN作為溶劑)
117 (4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image296
 BB69 及 BB1a 428.18 [M+H]+ A3
118 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image298
 BB70 及 BB1a 400.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
119 (4aR,8aS)-6-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image300
 BB71 及 BB1a 462.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
120 (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯-3-環丙基苯氧基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image302
 BB72 及 BB1a 434.1 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
121 (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯-3-嗎啉-4-基苯氧基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image304
 BB73 及 BB1a 479.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
122 (4aR,8aS)-6-[4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image306
 BB74 及 BB1a 442.1 [M+H]+ Hans A4 (ACN作為溶劑)
123 2-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基]哌啶-4-基]氧基-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure 02_image308
 BB75 及 BB1a 453.0 [M+H]+ Hans A4 (ACN作為溶劑)
124 (4aR,8aS)-6-[4-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image310
 BB76 及 BB1a 400.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
126 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(4-氯吡啶-3-基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image312
 BB77    403.3 [M+H]+ A10
127 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(3-氯吡啶-2-基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image314
 BB78    403.2 [M+H]+ A10
128 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image316
 BB79    420.3 [M+H]+ A10
129 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(3-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image318
 BB80    402.3 [M+H]+ A10
130 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(4-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image320
 BB81    402.3 [M+H]+ A10
131 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2,4-二氯苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image322
 BB82    436.3 [M+H]+ A10
132 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-4-羥基哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image324
 BB83    418.4 [M+H]+ A10
133 (+)-(4aR,8aS-6-[3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image326
 BB84    374.2 [M+H]+ A10
134 (+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2,4-二氯苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image328
 BB85    408.3 [M+H]+ A10
135 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image330
 BB86    392.2 [M+H]+ A10
136 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image332
 BB92 413.2 [M+H]+ A1 (ACN作為溶劑DIPEA作為鹼)
137 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image334
 BB93 441.2 [M+H]+ A1 (ACN作為溶劑DIPEA作為鹼)
139 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image336
 BB95 430.4 [M+H]+ A1 (ACN作為溶劑DIPEA作為鹼)
140 (4aR,8aS)-6-[4-[(2-氯-4-氟苯氧基)甲基]氮雜環庚烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮[差向異構體A]
Figure 02_image338
 BB96 440.18 [M+H]+ A3接著對掌性SFC
141 (4aR,8aS)-6-[4-[(2-氯-4-氟苯氧基)甲基]氮雜環庚烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮[差向異構體B]
Figure 02_image340
 BB96 440.18 [M+H]+ A3接著對掌性SFC
142 (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮雜環庚烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image342
 BB97 440.2 [M+H]+ A3
143 (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫基氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image344
 BB98 及 BB1a 450.1 [M+H]+ A3
144 (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image346
 BB99 及 BB1a 482.2 [M+H]+ A3
145 (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]亞磺醯基氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 (亞碸異構體之混合物)
Figure 02_image348
 BB100 及 BB1a 466.2 [M+H]+ A3
146 (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]亞磺醯基氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 (亞碸異構體A)
Figure 02_image350
 實例145    466.2 [M+H]+ SFC，對掌性-帕克AD，40% MeOH
147 (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]亞磺醯基氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 (亞碸異構體B)
Figure 02_image352
 實例145    466.2 [M+H]+ SFC，對掌性-帕克AD，40% MeOH
148 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image354
 BB101 及 BB1a 464.1 [M+H]+ A3
152 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image356
  		 BB104 及 BB1a 496.1 [M+H]+ A3
153 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]亞磺醯甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 (亞碸異構體之混合物)
Figure 02_image358
 BB105 及 BB1a 480.1 [M+H]+ A3
154 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]亞磺醯甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 (亞碸異構體A)
Figure 02_image360
 實例153 480.1 [M+H]+ A3, 隨後 HPLC Reprosil對掌性NR，60%庚烷，40% EtOH + NH4 Ac
155 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]亞磺醯甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(亞碸異構體B)
Figure 02_image362
 實例153 480.1 [M+H]+ A3, 隨後 HPLC Reprosil對掌性NR，60%庚烷，40% EtOH + NH4 Ac
156 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基硫基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image364
 BB106 及 BB1a 448.1 [M+H]+ A3
157 (+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2,6-二氯苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image366
 BB107 408.2 [M+H]+ A10
158 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image368
 BB108 426.3 [M+H]+ A10
159 (4aR,8aS)-6-(3-((2,6-二氟苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image370
 BB109 376.3 [M+H]+ A10
160 (4aR,8aS)-6-(3-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image372
 BB110 442.3 [M+H]+ A10
161 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-6-氟苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image374
 BB111 392.3 [M+H]+ A10
162 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-環丙基苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image376
 BB112 414.4 [M+H]+ A10
163 (4aR,8aS)-6-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image378
 BB113 370.4 [M+H]+ A10
164 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image380
 BB114 442.3 [M+H]+ A10
165 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-氯苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image382
 BB115 374.3 [M+H]+ A10
166 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image384
 BB116 424.3 [M+H]+ A10
167 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image386
 BB117 408.4 [M+H]+ A10
168 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-氟-2-甲基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image388
 BB118 372.2 [M+H]+ A10
169 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2,6-二甲基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image390
 BB119 368.4 [M+H]+ A10
170 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image392
 BB120 424.3 [M+H]+ A10
171 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-溴苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image394
 BB121 420.3 [M+H]+ A10
172 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-3-氟苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image396
 BB122 392.3 [M+H]+ A10
173 (4aR,8aS)-6-(3-(鄰甲苯基乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image398
 BB123 354.3 [M+H]+ A10
174 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-氯-2-氟苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image400
 BB124 392.3 [M+H]+ A10
175 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image402
 BB125 406.3 [M+H]+ A10
176 2-[2-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基]氮雜環丁烷-3-基乙炔基]-3-氯苯并腈
Figure 02_image404
 BB126 399.3 [M+H]+ A10
177 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image406
 BB127 406.3 [M+H]+ A10
178 1-[4-[2-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基]氮雜環丁烷-3-基]乙炔基]苯基]環丙烷-1-甲腈
Figure 02_image408
 BB128 405.4 [M+H]+ A10
179 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-環丙基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image410
 BB129 380.4 [M+H]+ A10
180 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(1-羥基環丙基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image412
 BB130 396.4 [M+H]+ A10
181 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-甲氧苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image414
 BB131 370.3 [M+H]+ A10
182 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image416
 BB132 390.3 [M+H]+ A10
183 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image418
 BB133 384.3 [M+H]+ A10
184 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯-6-甲基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image420
 BB134 388.3 [M+H]+ A10
185 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯-5-氟苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image422
 BB135 392.2 [M+H]+ A10
186 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-甲磺醯基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image424
 BB136 418.3 [M+H]+ A10
187 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image426
 BB137 380.2 [M+H]+ A10
188 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(5-氯噻吩-3-基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image428
 BB138 380.2 [M+H]+ A10
189 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image430
 BB139 460.3 [M+H]+ A10
190 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image432
 BB140 390.3 [M+H]+ A10
191 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(甲氧基甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image434
 BB141 384.3 [M+H]+ A10
192 (4aR,8aS)-6-(4-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image436
 BB143 436.4 [M+H]+ A10
193 (4aR,8aS)-6-(4-((2-甲氧基苯基)乙炔基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image438
 BB144 398.4 [M+H]+ A10
194 (4aR,8aS)-6-(4-(鄰甲苯基乙炔基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image440
 BB145 382.4 [M+H]+ A10
195 (4aR,8aS)-6-(4-((2,6-二甲基苯基)乙炔基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image442
 BB146 396.4 [M+H]+ A10
196 (4aR,8aS)-6-(4-((2,4-二氯苯基)乙炔基)-4-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image444
 BB147 450.3 [M+H]+ A10
197 (4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苯基)乙炔基)-4-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image446
 BB148 434.4 [M+H]+ A10
198 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image448
 BB149 330.3 [M-H2 O+H]+ A10
199 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(環戊烯-1-基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image450
 BB149 (在合成實例198期間分離之消除產物) 330.3 [M+H]+ A10
200 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image452
 BB142 442.3 [M+H]+ A10
201 (4aR,8aS)-6-[4-[3-吡唑-1-基-5-(三氟甲基)苯氧基)]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image454
 BB7a 及 BB98 494.2 [M+H]+ A4
202 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image456
 BB7a 及 BB99 524.2 [M+H]+ A4
203 (4aR,8aS)-6-[4-[3-(1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image458
 BB7a 及 BB100 495.2 [M+H]+ A4
204 (4aR,8aS)-6-[3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image460
 BB7a 及 BB101 434.1 [M+H]+ A4
205 (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯-3-吡唑-1-基-苯氧基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image462
 BB7a 及 BB102 460.2 [M+H]+ A4
206 (4aR,8aS)-6-(4-(3-N-嗎啉基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image464
 BB7a 及 BB103 513.3 [M+H]+ A4
207 (4aR,8aS)-6-[4-[4-氯-3-(1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image466
 BB7a 及 BB104 461.2 [M+H]+ A4
208 (4aR,8aS)-6-[4-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image468
 BB7a 及 BB105 468.2 [M+H]+ A4
209 (4aR,8aS)-6-[4-[3-吡唑-1-基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image470
 BB7a 及 BB106 494.3 [M+H]+ A4
210 (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image472
 BB7a 及 4-(4-氯苯氧基)哌啶氫氯酸鹽 (CAS RN 63843-53-8) 394.1 [M+H]+ A4
211 (4aR,8aS)-6-[4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image474
 BB7a 及 BB107 462.2 [M+H]+ A4
212 (4aR,8aS)-6-[4-[4-氯-3-(4-氯苯基)-2-氟-苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image476
 BB7a 及 BB108 522.2 [M+H]+ A4
213 (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image478
 BB7a 及 BB109 434.1 [M+H]+ A4
214 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image480
 BB7a 及 BB110 432.1 [M+H]+ A4
215 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image482
 BB7a 及 BB111 376.0 [M+H]+ A4
216 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image484
 BB7a 及 BB112 442.3 [M+H]+ A4
217 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image486
 BB7a 及 BB113 428.3 [M+H]+ A4
218 (4aR, 8aS)-6-[3-[2-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image488
 BB7a 及 BB114 442.1 [M+H]+ A4
219 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image490
 BB7a 及 BB115 426.1 [M+H]+ A4
220 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-乙醯基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image492
 BB7a 及 BB116 454.3 [M+H]+ A4
221 (4aR, 8aS)-6-[3-[2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image494
 BB7a 及 BB117 491.0 [M+H]+ A4
224
Figure 02_image496
 BB170 及 BB1a 414.1 [M+H]+ A3
225
Figure 02_image498
 BB171 及 BB1a 414.1 [M+H]+ A3
226
Figure 02_image500
 BB173 及 BB1a 429.4 [M+H]+ A3
227
Figure 02_image502
 BB173 及 BB1a 442.2 [M+H]+ A3 對掌性HPLC (Reprosil對掌性NR，60%正庚烷，40% EtOH + NH4 Ac
228
Figure 02_image504
 BB173 及 BB1a 442.2 [M+H]+ A3 對掌性HPLC (Reprosil對掌性NR，60%正庚烷，40% EtOH + NH4 Ac
229
Figure 02_image506
 BB173 及 BB1a 442.2 [M+H]+ A3 對掌性HPLC (Reprosil對掌性NR，60%正庚烷，40% EtOH + NH4 Ac
230
Figure 02_image508
 BB174 及 BB1a 415.2 [M+H]+ A3
231
Figure 02_image510
 BB175 及 BB1a 471.2 [M+H]+ A3 SFC：OD-H管柱，20% EtOH   
232
Figure 02_image512
 BB175 及 BB1a 471.2 [M+H]+ A3 SFC：OD-H管柱，20% EtOH
233
Figure 02_image514
 BB176 及 BB1a 464.2 [M+H]+ A3
234
Figure 02_image516
 BB177 及 BB1a 483.2 [M+H]+ A3
235
Figure 02_image518
 BB178 及 BB1a 464.1 [M+H]+ A3 HPLC：YMC-Triart C18, 25-45-60-100% ACN/水   
236
Figure 02_image520
 實例233 464.4 [M+H]+ Reprosil對掌性NR，70%庚烷，30% EtOH + NH4 Ac
237
Figure 02_image522
 實例233 464.3 [M+H]+ Reprosil對掌性NR，70%庚烷，30% EtOH + NH4 Ac
238
Figure 02_image524
 實例233 464.4 [M+H]+ Reprosil對掌性NR，70%正庚烷，30% EtOH + NH4 Ac
239
Figure 02_image526
 BB179 及 BB1a 472.2 [M+H]+ A3
240
Figure 02_image528
 BB180 及 BB1a 490.1 [M+H]+ A3
241
Figure 02_image530
 BB181 及 BB1a 454.3 [M+H]+ A3
242
Figure 02_image532
 BB182 及 BB1a 525.3 [M+H]+ A3
243
Figure 02_image534
 BB183 及 BB1a 525.3 [M+H]+ A3
244
Figure 02_image536
 BB184 及 BB1a 447.2 [M+H]+ A3
245
Figure 02_image538
 BB185 及 BB1a 514.2 [M+H]+ A3
246
Figure 02_image540
 BB186 及 BB1a 508.1 [M+H]+ A3
247
Figure 02_image542
 實例246 508.0 [M+H]+ HPLC：Reprosil對掌性NR，60%正庚烷，40% EtOH + NH4 Ac
248
Figure 02_image544
 實例246 508.0 [M+H]+ HPLC：Reprosil對掌性NR，60%正庚烷，40% EtOH + NH4 Ac
249 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image546
 BB7a 及 BB187 482.1 [M+H]+ A10
250 (+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image548
 BB7a 及 BB188 428.3 [M+H]+ A10
251 (+)-(4aR,8aS)-6-(3-((4-甲基-2-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image550
 BB7a 及 BB189 444.2 [M+H]+ A10
252 (4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image552
 BB7a 及 BB190 458.2 [M+H]+ A10
253 (4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image554
 BB7a 及 BB191 442.3 [M+H]+ A10
254 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image556
 BB7a 及 BB192 446.3 [M+H]+ A10
255 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image558
 BB7a 及 BB193 462.3 [M+H]+ A10
256 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-氯-3-環丙基苯氧基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image560
 BB194 406.4 [M+H]+ A10
257 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image562
 BB7a 及 BB195 462.3 [M+H]+ A10
258 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-溴-2-氯-苯氧基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image564
 BB7a 及 BB196 446.0 [M+H]+ A10
259 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(2-氯-3-環丙基-苯氧基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image566
 BB7a 及 BB197 406.4 [M+H]+ A10
260 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image568
 BB7a 及 BB199 440.1 [M+H]+ A10
261 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image570
 BB7a 及 BB200 434.1 [M+H]+ A10
262 (+)-5-[[1-[(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基]-4-哌啶基]氧基]-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure 02_image572
 BB7a 及 BB202 453.4 [M+H]+ A10
264 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-溴-4-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image574
 BB7a 及 BB205 444.2 [M+H]+ A10
279 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image576
 BB7a 及 BB206 430.2 [M+H]+ A4 ACN作為溶劑接著製備型HPLC
280 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image578
 BB7a 及 BB207 432.2 [M+H]+ A4 ACN作為溶劑接著製備型HPLC
281 (4aR,8aS)-6-[3-[2,2-二氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image580
 BB7a 及 BB208 448.3 [M+H]+ A4 ACN作為溶劑接著製備型HPLC
282 (4aR,8aS)-6-[3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image582
 BB7a 及 3-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)氮雜環丁烷氫氯酸鹽(CAS RN 1354963-49-7) 414.3 [M+H]+ A4 ACN作為溶劑接著製備型HPLC
283 (4aR,8aS)-6-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image584
 BB7a 及 BB209 432.2 [M+H]+ A4 ACN作為溶劑接著MPLC (正庚烷:EtOAc/ EtOH 3/1 (70:30至10:90)
284 (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image586
 BB7a 及 BB210 448.2 [M+H]+ A4 ACN作為溶劑接著MPLC (正庚烷:EtOAc/ EtOH 3/1 (70:30至10:90)
285 (4aR,8aS)-6-[(3R或3S)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image588
 實例283 432.2 [M+H]+ B3
286 (4aR,8aS)-6-[(3S或3R)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image590
 實例283 432.2 [M+H]+ B3
287
Figure 02_image592
 BB1a 及 BB211 374.2 [M+H]+ A3
288 (4aR,8aS)-6-(3-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image594
 BB7a 及 BB212 448.3 [M+H]+ A4
289 (4aR,8aS)-6-(3-((E)-2-氟-6-(三氟甲基)苯乙烯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image596
 BB1a 及 BB213 428.2 [M+H]+ A3
290 (4aR,8aS)-6-(3-((2,3-二甲苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image598
 BB7a 及 BB214       374.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
291 (4aR,8aS)-6-(3-((2,4-二甲苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image600
 BB7a 及 BB215    374.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
292 (4aR,8aS)-6-(3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image602
 BB7a 及 BB 216 428.2 [M+H]+ A4 (ACN作為溶劑)
293 (4aR,8aS)-6-(3-(4-羥基-2-(三氟甲基)苯乙基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image604
 實例216 427.2 [M+H]+ G
294 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image606
 BB217 428.2 [M+H]+ A3
295 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)硫基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image608
 BB1a 及 BB218 448.1 [M+H]+ A3
實例 222 ( 4aR , 8aS )- 6 -[ 3 -[[ 6 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
Figure 02_image610
步驟a)3 -[[ 6 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS Nr. 142253-56-3) (2.60 g，13.9 mmol)及2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(CAS Nr. 39890-98-7) (3.00 g，13.9 mmol)於THF (60 mL)中之溶液添加NaH (60%，1.11 g，27.8 mmol)且在25℃下攪拌混合物3 h。將溶液倒入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將經合併之有機層在真空下濃縮得到呈無色油狀物之粗3-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.00 g，59%)，其直接用於下一步驟。LC-MS (ESI)：m/z = 367.1 [M+H]+ 。 步驟b)2 -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基甲氧基 )- 6 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 吡啶
將三氟乙酸(6.3 mL，81.8 mmol，10當量)及3-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.00 g，8.18 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將溶液在真空下濃縮得到殘餘物，藉由製備型HPLC (HCl條件)將殘餘物純化得到呈白色固體之2-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶(1.00 g，46%)。LC-MS (ESI)：m/z = 267.0 [M+H]+ 。 步驟c)( 4aR , 8aS )- 6 -[ 3 -[[ 6 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
將2-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶(150 mg，0.560 mmol)、N , N -二異丙基乙胺(0.29 mL，1.69 mmol)及(4aR ,8aS )-3-側氧基六氫-2H -吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯酯(BB7a) (199 mg，0.620 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌16 h。將溶液在真空下濃縮得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)將殘餘物純化得到呈無色油狀物之(4aR ,8aS )-6-[3-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-3-酮(100 mg，40%)。LC-MS (ESI)：m/z = 449.2 [M+H]+ 。 步驟d)( 4aR , 8aS )- 6 -[ 3 -[[ 6 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
將(4aR ,8aS )-6-[3-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(75 mg，0.17 mmol)及氟化銫(101 mg，0.670 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。將溶液過濾且藉由製備型HPLC (TFA條件)純化得到呈白色固體之(4aR ,8aS )-6-[3-[[6-氟-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-3-酮(22 mg，28%)。LC-MS (ESI): m/z = 433.0 [M+H]+ 。實例 223 ( 4aR , 8aS )- 6 -[ 3 -[[ 6 - 氟 - 5 -( 三氟甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
Figure 02_image612
步驟a)3 -[[ 6 - 氯 - 5 -( 三氟甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS Nr. 142253-56-3) (1.56 g，8.33 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加NaH (60%，741 mg，18.5 mmol)，接著添加2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(CAS Nr. 55304-75-1) (2.00 g，9.26 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物3 h。將溶液倒入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)萃取。將經合併之有機層在真空下濃縮得到殘餘物，藉由急驟管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)將殘餘物純化得到呈無色油狀物之3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.10 g，32%)。LC-MS (ESI)：m/z = 311.0 [M-56+H]+ 。 步驟b)6 -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基甲氧基 )- 2 - 氯 - 3 -( 三氟甲基 ) 吡啶
將三氟乙酸(0.37 mL，4.8 mmol)及3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，3.0 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將溶液在真空下濃縮得到殘餘物，藉由製備型HPLC (HCl條件)將殘餘物純化得到呈白色固體之6-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(600 mg，75%)。LC-MS (ESI): m/z = 267.0 [M+H]+ 。 步驟c)( 4aR , 8aS )- 6 -[ 3 -[[ 6 - 氯 - 5 -( 三氟甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
在25℃下在攪拌下向6-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(100 mg，0.380 mmol)及(4aR ,8aS )-3-側氧基六氫-2H -吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-6(5H )-甲酸4-硝基苯酯(BB7a) (120 mg，0.380 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液添加N , N -二異丙基乙胺(0.13 mL，0.75 mmol)。在25℃攪拌溶液16 h。將溶液在真空下濃縮得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)將殘餘物純化得到呈白色固體之(4aR,8aS)-6-[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(76 mg，45%)。LC-MS (ESI)：m/z = 449.1 [M+H]+ 。 步驟d)( 4aR , 8aS )- 6 -[ 3 -[[ 6 - 氟 - 5 -( 三氟甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
將(4aR ,8aS )-6-[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-3-酮(70 mg，0.16 mmol)及氟化銫(95 mg，0.62 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液在60℃下攪拌24 h。將溶液過濾且隨後藉由製備型HPLC (TFA條件)純化得到呈白色固體之(4aR ,8aS )-6-[3-[[6-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-3-酮(38 mg，49%)。LC-MS (ESI): m/z = 433.3 [M+H]+ 。合成建構嵌段 BB1a 及 BB1b (+)- 順式 - 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a - 六氫 - 4H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮 及 (-)- 順式 - 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a - 六氫 - 4H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮二氫氯化物之對映異構體(BB1，500 mg，2.18 mmol，ChemBridge Corporation)係藉由製備型對掌性HPLC (ReprosilChiral NR管柱)使用EtOH (含有0.05% NH4 OAc):正庚烷(30:70)之等度混合物分離。
第一溶離對映異構體：(+)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(BB1a)。黃色固體(0.150 g；44.0%)。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。
第二溶離對映異構體：(-)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮。(BB1b)。黃色固體(0.152 g；44.6%)。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。BB2 4 -[[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸 ( 4 - 硝基苯 ) 酯
向4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶(100 mg，411 µmol，CAS RN 192990-03-7)於DCM (1 mL)中之溶液添加TEA (83.2 mg，115 µL，822 µmol)。在冷卻至0℃時，添加氯碳酸4-硝基苯酯(91.1 mg，452 µmol，CAS RN 7693-46-1)，使反應混合物升溫至RT且攪拌18小時。將反應混合物用DCM稀釋其隨後用H2 O及飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗材料藉由急驟層析(二氧化矽10 g，用EtOAc/庚烷0%至50%)溶離純化，以獲得呈淺黃色固體之標題化合物。(0.165 g；98.3%)。MS (ESI): m/z = 409.3 [M+H]+ 。BB3 外消旋 -( 4aR , 8aS )- 6 -( 哌嗪 - 1 - 羰基 )- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
向外消旋-4-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，271 µmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (155 mg，105 µL，1.36 mmol)且在RT下在氬氣氛圍下攪拌混合物15 h。反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將H2 O層在真空中濃縮得到白色固體，在過濾該白色固體之前將其用DCM濕磨30 min。濃縮濾液得到淺黃色膠狀物(70 mg，96.1%)。MS (ESI): m/z = 269.3 [M+H]+ 。 步驟a)外消旋 - 4 -(( 4aR , 8aS )- 3 - 側氧基八氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 6 - 羰基 ) 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下向三光氣(1.29 g，4.36 mmol)及Na2 CO3 (1.98 g，18.7 mmol)於THF (3 mL)中之混合物中逐滴添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.16 g，6.23 mmol，CAS RN 57260-71-6)於THF (90 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物10 min，隨後使其升溫至RT且在RT下繼續攪拌5 h。過濾懸浮液，且在真空中濃縮濾液。在0℃下將殘餘物溶解於THF (40 mL)中且逐滴添加至外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯酸鹽(1200 mg，6.23 mmol，Chembridge Corporation)及DIPEA (4.83 g，6.53 mL，37.4 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌懸浮液。在30 min之後在0℃下，使反應混合物升溫至RT，且在RT下攪拌15 h。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。殘餘物用DCM稀釋且用水、NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到白色固體(1.13 g，58.6%)。MS (ESI)：m /z = 313.3 [M+H]+ 。BB4 4 -( 苯氧基甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 ( 4 - 硝基苯 ) 酯
化合物類似於BB2使用4-(苯氧基甲基)哌啶(CAS N63614-86-8)來製備以獲得呈白色固體之標題化合物，該標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟。BB5 2 -( 4 - 哌啶基甲基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 吡啶氫氯酸鹽
將4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(320 mg，0.930 mmol)溶解於4 M HCl/EtOAc (10.0 mL，40 mmol)中且在20℃下攪拌溶液2 h。將混合物濃縮以得到呈淺黃色固體之所需化合物(0.259，94.8%)。MS (ESI)：m/z = 245.0 [M-HCl+H]+ 。 步驟a)4 -[[ 5 -( 三氟甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在添加於THF中之0.5 M 9-BBN溶液(4.87 mL，2.43 mmol，CAS RN 280-64-8)之前將2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(500.0 mg，2.21 mmol，CAS RN 1000773-62-5)脫氣。使所得溶液回流1 h。在冷卻至RT之後，將溶液添加至4-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(480.1 mg，2.43 mmol，CAS RN 159635-49-1)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(161.89 mg，0.220 mmol，CAS RN 72287-26-4)及K2 CO3 (611.56 mg，4.42 mmol)於DMF (5 mL)及水(0.5 mL)之溶液中。在80℃下加熱所得混合物4 h。將混合物冷卻至RT且倒入水中，用10% NaOH水溶液將pH調節至11且將混合物用EtOAc萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且蒸發得到粗油狀物，藉由管柱層析(二氧化矽吸附劑；PE:EtOAc 10:1隨後5:1之梯度)將該粗油狀物純化以得到呈淺黃色油狀物之所需化合物(320 mg，0.930 mmol，42%)。MS (ESI)：m/z = 289.0 [M-C4 H8 +H]+ 。BB6 外消旋 -( 4aS , 8aS )- 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
將外消旋-(4aS,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸苯甲酯(125 mg，431 µmol)溶解於MeOH (5 mL)中 在真空中將反應溶液脫氣且用氬氣回填。在氬氣氛圍下添加Pd-C (20 mg，188 µmol)。自反應混合物抽空氬氣且用氫氣回填。在氫氣氛圍下在RT下攪拌反應混合物15 h。將反應混合物經由針筒過濾器過濾且在真空中濃縮以獲得呈白色固體之所需產物(62 mg，92.2%)。MS (ESI)：m /z = 157.098 [M+H]+ 。 步驟a)外消旋 -( 3S , 4S )- 3 -( 2 - 氯乙醯胺基 )- 4 - 羥基哌啶 - 1 - 甲酸苯甲酯
在0至5℃之間向外消旋-(3S,4S)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(317 mg，1.27 mmol，根據專利US 2011/59118 A1合成)與乙酸鈉(208 mg，2.53 mmol，CAS RN 127-09-3)於丙酮(4 mL)/H2 O (0.5 mL)的混合物中之攪拌懸浮液逐滴添加氯乙醯氯(150 mg，107 µL，1.33 mmol，CAS RN 79-04-9)於丙酮(3 mL)中之溶液。在添加之後在RT下攪拌反應混合物1h且隨後蒸發至乾燥得到黃色膠狀物。藉由矽膠層析法純化粗產物以獲得呈黃色固體之所需產物(385 mg，93%)。MS (ESI)：m /z = 325.2 [M-H]- 。 步驟b)外消旋 -( 4aS , 8aS )- 3 - 側氧基六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 6 ( 5H )- 甲酸苯甲酯
在0℃下向外消旋(3S,4S)-3-(2-氯乙醯胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(385 mg，1.18 mmol)於無水THF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (67.9 mg，1.7 mmol)。使混合物達至RT且隨後在氬氣氛圍下攪拌90 min。添加H2 O (5 mL)且在RT下繼續攪拌10 min。在真空中自反應混合物移除THF。將殘餘物用DCM處理且將有機相用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(12 g反相管柱，梯度0%至100% ACN (0.1% FA)/水(0.1% FA))純化以獲得呈白色固體之所需產物(133 mg，38.9%)。MS (ESI)：m /z = 291.3 [M+H]+ 。BB7a 及 BB7b ( 4aR , 8aS )- 3 - 側氧基六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 6 ( 5H )- 甲酸 4 - 硝基苯酯 ( BB7a ) 及 ( 4aS , 8aR )- 3 - 側氧基六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 6 ( 5H )- 甲酸 4 - 硝基苯酯 ( BB7b )
在0℃下向外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮二氫氯酸鹽(4.5 g，19.6 mmol，BB1)於無水DCM (125 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (6.35 g，8.58 mL，49.1 mmol)，接著添加氯碳酸4-硝基苯酯(4.35 g，21.6 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10 min且在RT下攪拌2 h。將粗反應物用DCM稀釋且轉移至分液漏斗中以用飽和Na2 CO3 溶液萃取。收集有機相且用DCM反萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥以得到6.62 g之呈黃色固體的粗外消旋產物(BB7)。直接對粗材料進行對掌性SFC分離以得到呈黃色固體之對映異構體BB7b (2.72 g，第二溶離對映異構體)及呈淺米色固體但混雜有BB7b之對映異構體BB7a (3.25 g，第一溶離對映異構體)。進行進一步SFC對掌性分離以得到2.71 g之BB7a。對於兩種對映異構體均為MS (ESI)：m/z = 322.2 [M+H]+ 。BB8 5 - 第三丁基 - 2 -( 4 - 哌啶基甲基 ) 噁唑氫氯酸鹽
在再添加1.29 mL (2.59 mmol)之2M HCl/乙醚之前將4-[(5-第三丁基噁唑-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(167 mg，518 µmol)於2M HCl/乙醚(2.59 mL，5.18 mmol)中之溶液在RT下攪拌5 h。在RT下攪拌白色懸浮液隔夜。將混合物在冰浴中冷卻，隨後過濾且用乙醚洗滌，得到呈無色固體之所需化合物(0.126 g，94.0%)。MS (ESI)：m/z = 223.2 [M+H]+ 。 步驟a)溴化 ( 5 - 第三丁基噁唑 - 2 - 基 ) 甲基 - 三苯基 - 鏻
向2-(溴甲基)-5-(第三丁基)噁唑(600 mg，2.75 mmol，CAS RN 1334492-54-4)於乙醚(5 mL)中之溶液添加三苯膦(722 mg，2.75 mmol，CAS RN 603-35-0)且在RT下攪拌混合物64 h。將懸浮液在冰浴中冷卻且隨後過濾。將濾餅用小體積之冷乙醚洗滌得到呈淺黃色固體之所需化合物(0.864 g，65.4%)。MS (ESI)：m/z = 400.2 [M-Br+H]+ 。 步驟b)4 -[( 5 - 第三丁基噁唑 - 2 - 基 ) 亞甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向溴化(5-第三丁基噁唑-2-基)甲基-三苯基-鏻(355 mg，739 µmol)於THF (7 mL)中之冰冷懸浮液添加第三丁醇鉀於THF (738 µL，738 µmol)中之1 M溶液且在此溫度下攪拌反應物15 min。隨後，將4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(162 mg，813 µmol，CAS RN 79099-07-3)添加至不透明的橙色溶液且在0℃下繼續攪拌另外15 min，隨後在RT下攪拌42 h。將反應混合物傾倒於半飽和NH4 Cl水溶液及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。化合物藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至50:50)之梯度溶離之MPLC系統來純化，得到呈無色固體之所需化合物(0.180 g；76.0%)。MS (ESI)：m/z = 321.3 [M+H]+ 。 步驟c)4 -[( 5 - 第三丁基噁唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-[(5-第三丁基噁唑-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，562 µmol)於MeOH (1 mL)及EtOAc (1 mL)中之溶液添加Pd/C 10% (17.9 mg，16.9 µmol)且在氫氣氛圍下在1.3巴下攪拌2 h。將懸浮液經微濾器過濾且蒸發濾液，得到呈無色油狀物的所需化合物(0.167 g；92.2%)。MS (ESI)：m/z = 323.3 [M+H]+ 。BB12 4 -[( 2 - 氯 - 4 - 氟 - 苯氧基 ) 甲基 ]- 4 - 甲基 - 哌啶氫氯酸鹽
在0℃下向4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(186 mg，0.520 mmol)於EtOAc (1.5 mL)中之溶液添加HCl/EtOAc (4 M，1.5 mL)。在15℃下攪拌溶液3 h。將溶液在真空下濃縮，隨後藉由凍乾乾燥得到呈白色固體之所需產物(64.0 mg，0.220 mmol，40.3%產率)。MS (ESI)：m/z = 258 [M+H]+ 。 步驟a)4 - 甲基 - 4 -( 甲磺醯氧基甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下向4-(羥甲基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.14 mmol，CAS RN: 614730-97-1)於DCM (5 mL)中之溶液添加NEt3 (0.45 mL，3.22 mmol)及甲烷磺醯氯(0.23 mL，3.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。在0℃下將混合物用水洗滌兩次(每次3 mL)，且經Na2 SO4 乾燥。將有機層在真空中濃縮以得到呈無色油狀物之所需化合物(766 mg，2.46 mmol，98.5%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z =256 [M-56+H]+ 。 步驟b)4 -[( 2 - 氯 - 4 - 氟 - 苯氧基 ) 甲基 ]- 4 - 甲基 - 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在15℃下向4-甲基-4-(甲磺醯氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(450 mg，1.46 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加Cs2 CO3 (620 mg，1.9 mmol)及2-氯-4-氟苯酚(0.14 mL，1.46 mmol)。將混合物加熱至90℃且攪拌16 h。將反應溶液藉由EtOAc (10 mL)稀釋，用洗滌鹽水兩次(每次10 mL)，且經Na2 SO4 乾燥。將有機層在真空下濃縮得到呈淺黃色油狀物之粗產物(0.7 g)。粗產物藉由製備型HPLC純化且藉由凍乾乾燥得到呈無色固體之所需化合物(186 mg，0.520 mmol，35.5%產率)。MS (ESI)：m/z =302 [M-56+H]+ 。BB15 4 -[( 2 - 氯 - 4 - 氟 - 苯氧基 ) 甲基 ]- 4 - 氟 - 哌啶氫氯酸鹽
在0℃下向4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(220 mg，0.610 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液添加HCl/EtOAc (0.4 mL，3.6 mmol)。在15℃下攪拌溶液2.5 h。將溶液在真空中濃縮，隨後藉由凍乾乾燥得到呈白色固體之所需產物(136.7 mg，75.4%)。 步驟a)4 - 氟 - 4 -( 甲磺醯氧基甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下向4-氟-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.14 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加NEt3 (0.45 mL，3.22 mmol)及甲烷磺醯氯(0.23 mL，3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。在0℃下將混合物用H2 O洗滌兩次(每次3 mL)，且經Na2 SO4 乾燥。有機層經濃縮以得到呈無色油狀物的化合物(766 mg，98.5%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 256 [M-56+H]+ 。 步驟b)4 -[( 2 - 氯 - 4 - 氟 - 苯氧基 ) 甲基 ]- 4 - 氟 - 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在15℃下向4-氟-4-(甲磺醯氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(383 mg, 1.23 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加Cs2 CO3 (601 mg，1.85 mmol)、2-氯-4-氟苯酚(0.13 mL，1.35 mmol)及2-氯-4-氟苯酚(0.13 mL，1.35 mmol)。將混合物加熱至85℃且攪拌16 h。在15℃下將混合物用EtOAc萃取三次(每次5 mL)，經合併之有機層用鹽水洗滌三次(每次5 mL)，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物且藉由凍乾乾燥得到呈淺黃色油狀物之所需化合物(275 mg，0.760 mmol，61.5%)。MS (ESI)：m/z = 306 [M-56+H]+ 。BB16 外消旋 -( 4aR , 8aS )- 6 -( 4 -( 羥甲基 ) 哌啶 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
在惰性氛圍下向外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮二氫氯酸鹽(450 mg，1.96 mmol，BB1)於冷卻至0℃之無水DMF(9 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (787 mg，1.06 mL，6.09 mmol)及氯碳酸4-硝基苯酯(475 mg，2.36 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。添加哌啶-4-基甲醇(271 mg，2.36 mmol，CAS RN 6457-49-4)及DIPEA (381 mg，515 µL，2.95 mmol)，且在100℃下攪拌反應混合物14 h。在真空中移除揮發物且藉由急驟層析法用24 g SiO2 管柱使用DCM與MeOH (5%至25%)之溶離劑混合物來純化粗殘餘物。對粗產物進行SFC純化以得到呈淺黃色油狀物之所需化合物(338 mg)。MS (ESI)：m/z = 298.3 [M+H]+ 。BB17 4 , 4 - 二氟 - 1 -( 哌啶 - 4 - 基甲基 ) 哌啶二氫氯酸鹽
向4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(453 mg, 1.07 mmol)於二噁烷(2.5 mL)中之溶液添加HCl (於二噁烷中4.0 M溶液) (2.67 mL，10.7 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌14 h。在真空中移除揮發物以得到呈白色固體之所需化合物(286 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 219.3 [M+H]+ 。 步驟a)4 -(( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.8 mmol，CAS RN：158407-04-6)於無水DMF(4 mL)中之溶液添加4,4-二氟哌啶二氫氯酸鹽(425 mg，2.7 mmol)及Cs2 CO3 (1.17 g, 3.59 mmol)。隨後在80℃下在微波輻射下攪拌反應混合物60 min。藉由過濾移除不溶物，接著真空濃縮濾液，且將所獲得的粗殘餘物懸浮於DCM中且經矽藻土墊過濾得到粗黃色油狀物，藉由在SiO2 管柱上使用正庚烷與EtOAc (10%至60%)之溶離劑混合物進行急驟層析將粗黃色油狀物純化以得到呈無色油狀物的所需產物(453 mg)。將該化合物不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 319.3 [M+H]+ 。BB19 N -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基甲基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙 - 1 - 胺雙 ( 三氟乙酸 ) 鹽
向3-(((2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1 g，2.42 mmol)於DCM (10mL)中之溶液添加TFA (5.53 g，3.74 mL，48.5 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮以得到呈無色油狀物之所需化合物(1.29 g)。MS (ESI)：m/z = 313.5 [M+H]+ 。 步驟a)3 -((( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在氮氣下向具有隔片之乾燥燒瓶添加3-(胺甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.852 g，4.57 mmol)、三乙胺(1.39 g，1.91 mL，13.7 mmol)、2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(1.11 g，780 µL，4.57 mmol)及無水DCM(28 mL)。經由注射器向冰冷卻之燒瓶(放熱)添加含1 M四氯化鈦之DCM (2.29 mL，2.29 mmol)。將反應物在RT下攪拌隔夜，隨後小心地用NaCNBH3 (862 mg，13.7 mmol)於MeOH (8.79 g，11.1 mL，274 mmol)中之溶液淬滅且攪拌隔夜。用飽和NaHCO3 溶液將反應物鹼化。將所獲得的不可溶材料經矽藻土過濾。用DCM萃取濾液，將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至50% EtOAc/正庚烷)純化以得到3-(((2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。BB26 3 - 氯 - 4 -( 4 - 哌啶基甲氧基 ) 苯甲腈氫氯酸鹽
在0℃下向4-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.860 mmol)於EtOAc (3 mL)中之溶液添加HCl/EtOAc (4M，2.0 mL)。在15℃下攪拌溶液3 h。將溶液在真空中濃縮，隨後藉由凍乾乾燥得到呈白色固體之所需產物(238 mg，0.830 mmol，96%產率)。MS (ESI)：m/z = 251 [M+H]+ 。 步驟a)4 -((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下向N-Boc-4-哌啶甲醇(10.0 g，46.5 mmol，1當量)於DCM (200 mL)中之溶液添加NEt3 (7.04 g，69.7 mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(3.95 mL，51.1 mmol)且在0℃下攪拌混合物1 h。將混合物倒入冰水中，將水相用DCM萃取兩次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且在真空下濃縮。殘餘物未經任何純化直接使用。MS (ESI)：m/z = 238.1 [M+H]+ 。 步驟b)4 -[( 2 - 氯 - 4 - 氰基 - 苯氧基 ) 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在15℃下向4-(甲磺醯氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(700 mg，2.39 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液添加Cs2 CO3 (855 mg，2.62 mmol)及3-氯-4-羥基苯甲腈(0.25 mL，2.39 mmol)。將混合物加熱至85℃且攪拌16 h。在15℃下將反應混合物用EtOAc (8 mL)稀釋，用鹽水洗滌三次(每次8 mL)，將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且蒸發。將無色殘餘物(0.75 g)藉由製備型HPLC純化且藉由凍乾乾燥得到呈白色固體之所需產物(531 mg，1.51 mmol，53.4%)。MS (ESI)：m/z = 295 [M-56+H]+ 。BB27 4 -(( 4 -( 三氟甲基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 哌啶氫氯酸鹽
向4-((4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(430 mg，1.29 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液添加HCl (於二噁烷中4 M溶液；3.22 mL，12.9 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物14 h。在真空中移除揮發物得到粗產物(362 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 234.2 [M+H]+ 。 步驟a)4 -(( 4 -( 三氟甲基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.8 mmol，CAS RN：158407-04-6)於無水DMF(4 mL)中之溶液添加 4-(三氟甲基)-1H-咪唑(293 mg，2.16 mmol)及Cs2 CO3 (1.17 g，3.59 mmol)。隨後在80℃下攪拌反應混合物14 h。藉由過濾移除不溶物，且在真空中濃縮濾液。將粗殘餘物懸浮於DCM中並經由矽藻土墊過濾得到黃色油狀物，將黃色油狀物藉由急驟層析法用SiO2 管柱使用正庚烷與EtOAc (10%至90%)之溶離劑混合物純化。此產生呈無色油狀物的所需產物之第一溶離份(301 mg)及所需產物與雜質之混合物之第二溶離份(261 mg)。對第二溶離份進行SFC純化，且將純化產物與第一溶離份合併以得到430 mg之呈無色油狀物的所需產物。MS (ESI)：m/z = 334.2 [M+H]+ 。BB29 3 -(( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷
將三氟乙酸(2 g，1.35 mL，17.5 mmol)添加至3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(320 mg，875 µmol)於DCM (4.37 mL)中之溶液且在RT下攪拌溶液2 h。在減壓下移除溶劑並將所得灰白油狀物(470 mg)用EtOAc稀釋且用Na2 CO3 水溶液洗滌。將水相用EtOAc萃取三次，經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈黃色油狀物之化合物(259 mg，877 µmol)。MS (ESI)：m/z = 266.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -(( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(525 mg，357 µL，2.67 mmol)、3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.67 mmol，CAS RN：142253-56-3)及三苯膦(770 mg，2.94 mmol)於DCM (13.4 mL)中之溶液逐滴添加DIAD (594 mg，571 µL，2.94 mmol)且在RT下攪拌反應物17 h。反應混合物藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅。將各相分離且將水相用DCM萃取兩次。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOH (7 mL)中且添加氯化鋅(218 mg，1.6 mmol)於EtOH (2 mL，0.5 M)中之均質溶液。攪拌混合物30 min，在此期間沈澱出白色固體。將白色固體過濾出且用EtOH洗滌。濃縮濾液得到具有白色沈澱物之黃色油狀物。將粗產物固定於Isolute上且藉由管柱層析(40 g，0%至30 % EtOAc/庚烷)純化以獲得呈白色固體之標題化合物(764.4 mg，1.99 mmol，74.4%)。MS (ESI)：m/z = 310.1[M-56+H]+ 。BB30 N - 苯甲基 - N -( 2 - 羥基乙基 ) 哌啶 - 4 - 甲醯胺氫氯酸鹽
向4-(苯甲基(2-羥基乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.080 g，221 µmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加2 M HCl/乙醚(1.1 mL，2.21 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌1 h且隨後在22℃下在真空下濃縮以得到呈無色油狀物之所需化合物(63 mg) (BB30)。MS (ESI)：m/z = 263.18 [M+H]+ 。 步驟a)4 -( 苯甲基 ( 2 - 羥基乙基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在10 mL玻璃管中，向1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.1 g，436 µmol)於DMF (2 mL)中添加2-(苯甲基胺基)乙-1-醇(72.5 mg，480 µmol)、DIPEA (169 mg，229 µL，1.31 mmol)及HATU (182 mg，480 µmol)，在RT下攪拌1 h且用H2 O/DCM萃取。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，20 g，50%至100% EtOAc/正庚烷)純化以得到呈淺黃色油狀物之化合物(156 mg)。BB31 N - 苯甲基哌啶 - 4 - 甲醯胺氫氯酸鹽
將4-(苯甲基胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.138 g，433 µmol)溶解於DCM (1 mL)中且添加2M HCl/乙醚(2.17 mL，4.33 mmol)。攪拌所得反應混合物2小時。在真空中濃縮殘餘物以得到呈無色油狀物之化合物(108 mg)。MS (ESI)：m/z = 219.15 [M+H]+ 。 步驟a)4 -( 苯甲基胺甲醯基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在10 mL玻璃管中，向於DMF (2 mL)中之1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.1 g，436 µmol)添加苯基甲胺(51.4 mg，52.4 µL，480 µmol)、DIPEA (169 mg，229 µL，1.31 mmol)及HATU (182 mg，480 µmol)，在RT下攪拌2 h且用H2 O/DCM萃取。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，20 g，50%至100% EtOAc/正庚烷)純化以得到呈無色油狀物之化合物(0.138 g)。BB32 4 -(( 4 -( 第三丁基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 哌啶氫氯酸鹽
向4-((4-(第三丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，311 µmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液添加HCl (於二噁烷中4.0 M溶液；1.17 mL，4.67 mmol)且在RT下攪拌反應混合物14 h。在真空中移除揮發物得到84 mg之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 222.3 [M+H]+ 。 步驟a)4 -(( 4 -( 第三丁基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.8 mmol，CAS RN 158407-04-6)於無水DMF(4 mL)中之溶液添加4-(第三丁基)-1H-吡唑(268 mg，2.16 mmol)及NaH (86.3 mg，2.16 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物14 h。將反應物藉由添加數滴飽和NH4 Cl水溶液淬滅，且轉移至分液漏斗中以在DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配。收集有機相且用DCM反萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥。將粗材料藉由急驟層析用SiO2 管柱用正庚烷與EtOAc (5%至60%)之混合物溶離來純化以得到呈無色油狀物之所需化合物(102 mg)。MS (ESI)：m/z =322.3 [M+H]+ 。BB33 ( 2R , 4aR , 8aS )- 2 - 甲基 - 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a - 六氫 - 4H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
在氬氣下向6-苯甲基-2-甲基-5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(異構體A，1.10 g，4.26 mmol)於EtOAc (16 mL)及MeOH (16 mL)中之溶液添加Pd-C (227 mg，213 µmol)且在氫氣氛圍(氣囊)下在1巴下攪拌懸浮液24 h。將懸浮液經微玻璃過濾器過濾且在惰性氣體下用20 mL EtOAc洗滌。蒸發濾液得到呈無色固體之BB33 (715 mg)。MS (ESI)：m/z = 170.8 [M+H]+ 。註釋：在還原期間僅形成單一對映異構體。 步驟a)2 - 甲基 - 4H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
向3-胺基吡啶-4-醇(2.5 g，22.7 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液逐滴添加2-氯丙醯基氯(3.03 g，2.31 mL，23.8 mmol)且在RT下攪拌混合物30 min。在添加K2 CO3 (7.84 g，56.8 mmol)之後，將懸浮液加熱至100℃(油浴)持續20 h。在真空中移除DMF，隨後添加100 mL EtOAc且在RT下攪拌10 min，且將其用50 mL H2 O洗滌，用EtOAc萃取3次。將有機相合併，用MgSO4 乾燥且在真空下濃縮以得到3.72 g之2-甲基-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮，其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟b)溴化 6 - 苯甲基 - 2 - 甲基 - 3 - 側氧基 - 3 , 4 - 二氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 6 - 鎓
將2-甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.72 g，22.7 mmol)於DCM (32 mL)及MeOH (8 mL)中之懸浮液用(溴甲基)苯(4.65 g，3.23 mL，27.2 mmol)處理且在RT下攪拌混合物60 h。向所形成的冷卻至0℃之懸浮液添加20 mL正己烷且隨後過濾沈澱物。將殘餘物用15 mL之冷DCM/正己烷洗滌以得到呈灰白色固體之化合物(5.2 g)。MS (ESI)：m/z = 255 [M+H]+ 。 步驟c)6 - 苯甲基 - 2 - 甲基 - 5 , 6 , 7 , 8 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
向溴化6-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-鎓(5.2 g，15.5 mmol)於EtOH (38 mL)中之懸浮液中逐份添加NaBH4 (763 mg，20.2 mmol) (放熱，22℃至30℃，黃色懸浮液)。在放熱反應漸弱之後將混合物在室溫下攪拌3 h，隨後在60℃下攪拌1h且在22℃下攪拌1h。將反應混合物蒸發，分配於H2 O與EtOAc之間且分離各層。用EtOAc萃取水層一次。有機層用H2 O洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。將化合物藉由矽膠層析在120 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (於30 min中50至100)之梯度的MPLC系統溶離來純化以得到呈淺黃色固體之化合物(2.48 g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。 步驟d)6 - 苯甲基 - 2 - 甲基 - 5 , 6 , 7 , 8 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
將對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (Chiralcel OD管柱)使用EtOH (含有0.05% NH4 OAc):正庚烷(10:90)之等度混合物來分離。蒸發溶離份以得到呈淺黃色固體之所需化合物(異構體A 1.17 g，異構體B 1.10 g)。BB34 N -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基甲基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙 - 1 - 胺
在100 mL雙頸燒瓶中，將3-(((2,2,2-三氟-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.913 g，2.05 mmol)溶解於THF (5 mL)與MeOH (5 mL)之混合物中。在氬氣下添加Pd/C 10% (109 mg，102 µmol)。用H2 氣吹掃並回填燒瓶(3次)。隨後在25℃下攪拌反應混合物4 h。懸浮液經矽藻土過濾，濃縮且所得標題化合物(611 mg，無色油狀物)直接用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 313.4 [M+H]+ 。 步驟a)3 -((( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸苯甲酯
向具有隔片之乾燥燒瓶添加3-(胺甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.5 g，2.27 mmol)、NEt3 (689 mg，949 µL，6.81 mmol)、2,2,2-三氟-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(554 mg，391 µL，2.27 mmol)及無水DCM(15 mL)。經由注射器添加1 M四氯化鈦/DCM (1.13 mL，1.13 mmol)且使燒瓶在冰浴中冷卻(放熱)。將反應物在RT下攪拌隔夜，小心地用NaCNBH3 (428 mg，6.81 mmol)於MeOH (4.36 g，5.51 mL，136 mmol)及乙酸(0.1 mL)中之溶液淬滅且在RT下攪拌隔夜。反應物用飽和NaHCO3 水溶液鹼化且將所獲得的不可溶材料經矽藻土濾除。用DCM萃取濾液。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至50% EtOAc/正庚烷)純化以得到呈無色油狀物之所需化合物(913 mg)。MS (ESI)：m/z = 447.2 [M+H]+ 。BB35 N -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基甲基 )- 1 -( 2 , 4 - 二氯苯基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙 - 1 - 胺
在100 mL雙頸燒瓶中，將3-(((1-(2,4-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.660 g，1.48 mmol)溶解於EtOAc (20 mL)中，得到無色溶液。在氬氣下添加Pd/C 10% (78.5 mg，73.8 µmol)。用H2 氣吹掃並回填燒瓶(3次)。在25℃下攪拌反應混合物4 h。LC-MS展示標題產物N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1-(2,4-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-胺與脫鹵素副產物N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-胺及N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1-苯基-2,2,2-三氟乙-1-胺之混合物。將反應混合物經矽藻土過濾，在真空中濃縮且直接用於下一步驟。 步驟a)3 -[[[ 1 -( 2 , 4 - 二氯苯基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 亞乙基 ] 胺基 ] 甲基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸苯甲酯
在氮氣下向具有隔片之乾燥燒瓶添加3-(胺甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.500 g，2.27 mmol，CAS RN 1016731-24-0)、NEt3 (689 mg，949 µL，6.81 mmol)、1-(2,4-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮 (556 mg，2.27 mmol)及無水DCM(16.4 mL)。將四氯化鈦(於DCM中之1 M溶液；1.13 mL，1.13 mmol)經由注射器添加至冰冷卻之燒瓶(放熱)。將反應物在RT下攪拌隔夜，小心地用NaCNBH3 (428 mg，6.81 mmol)於MeOH (4.36 g，5.51 mL，136 mmol)中之溶液淬滅且攪拌6 h。LCMS指示反應在亞胺處停止。
反應物用飽和NaHCO3 鹼化。將所獲得的不可溶材料經矽藻土過濾且用DCM萃取濾液。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至50% EtOAc/正庚烷)純化得到呈無色油狀物之所需化合物(1g)。 步驟b)3 -((( 1 -( 2 , 4 - 二氯苯基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸苯甲酯
在25 mL雙頸燒瓶中，將3-[[[1-(2,4-二氯苯基)-2,2,2-三氟-亞乙基]胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(1 g，2.25 mmol)溶解於THF (10 mL)及MeOH (1 mL)中得到無色溶液。添加乙酸(135 mg，129 µL，2.25 mmol)及NaCNBH3 (423 mg，6.74 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物6 h。反應物用飽和NaHCO3 鹼化。將所獲得的不可溶材料經矽藻土過濾且用DCM萃取濾液。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化以獲得呈無色油狀物之標題化合物(660 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。BB36 順式 - 4 -(( 2 - 氯 - 4 - 氟苯氧基 ) 甲基 )- 3 - 甲基哌啶氫氯酸鹽
將順式-4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(115 mg，321 µmol)溶解於DCM (2 mL)中且添加2 M HCl/醚(161 µL，321 µmol)。在RT下攪拌反應物6 h，隨後在真空中移除溶劑。粗產物(94 mg，無色發泡體)未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI)：m/z = 258.2 [M+H]+ 。 步驟a) 順式-4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
光延反應：在50 mL四頸磺化燒瓶中在氬氣下，將順式-4-(羥甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(840 mg，3.66 mmol)溶解於THF (15 mL)中，添加2-氯-4-氟苯酚(590 mg，439 µL，4.03 mmol)及三苯膦(1.06 g，4.03 mmol)。將澄清溶液在RT下攪拌5 min，隨後冷卻至0至2℃且在10 min內添加DEAD (702 mg，638 µL，4.03 mmol)。在2至4℃下攪拌反應混合物1 h，隨後在RT下攪拌隔夜。添加50 mL二乙醚，將混合物用2×25 mL水、3×20 mL 1 N NaOH、1×20 mL鹽水洗滌，將有機相用Mg2 SO4 乾燥，在真空中移除溶劑之後獲得2.7 g黃色油狀物。為移除三苯基氧化膦，將殘餘物在正庚烷/二乙醚中攪拌30 min，將固體濾除，在真空中濃縮濾液以獲得1.8 g粗產物，該粗產物藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至30% EtOAc/庚烷，40 min)純化：順式-4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯，1.21 g白色固體。BB39 3 -(( 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
向3-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(415 mg，1.14 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1.3 g，875 µL，11.4 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌3 h。在真空中移除揮發物以得到455 mg之淺黃色油狀物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 266.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -(( 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(200 mg，1.15 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(於THF中1.65 M溶液，735 µL，1.21 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌15 min，接著添加1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯(315 mg，1.15 mmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物14 h。將粗反應物用EtOAc稀釋且用1 M NaHCO3 水溶液萃取，收集有機相且將水相用EtOAc反萃取。將經合併之有機相用Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥以得到418 mg之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 310.1 [M-56+H]+ 。BB40 N -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基 )- 2 - 氯 - 4 - 氟 - 苯甲醯胺三氟乙酸鹽
在0℃下向3-[(2-氯-4-氟-苯甲醯基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(346 mg，1.05 mmol)於DCM (3.5 mL)中之溶液添加TFA (0.7 mL)。將溶液在0℃下攪拌2 h。將反應物在真空中濃縮得到呈淺黃色油狀物之粗產物(600 mg)。將粗產物藉由製備型HPLC (0.1% TFA/H2 O及MeCN)純化且藉由凍乾乾燥得到呈無色固體之所需化合物(223 mg，0.650 mmol，59.2%產率)。MS (ESI)：m/z = 229 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[( 2 - 氯 - 4 - 氟 - 苯甲醯基 ) 胺基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下向2-氯-4-氟苯甲酸(500 mg，2.86 mmol)、1-Boc-3-(胺基)氮雜環丁烷(493 mg，2.86 mmol)及DMAP (35.0 mg，0.290 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(714 mg，3.72 mmol)。將混合物加熱至30℃且攪拌16 h。將反應物用EtOAc (5 mL)稀釋，用鹽水洗滌三次(每次10 mL)且經Na2 SO4 乾燥。將有機層在真空中濃縮得到呈黃色油狀物之粗產物(0.72 g)。將粗產物藉由製備型HPLC純化且藉由凍乾乾燥得到呈無色固體之所需化合物(546 mg，1.66 mmol，57.9%產率)。MS (ESI)：m/z = 273 [M-56+H]+ 。BB41 N -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基甲基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - N - 甲基 - 1 -[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙胺三氟乙酸鹽
向3-((甲基(2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.256 g，600 µmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1.37 g，925 µL，12 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮以得到呈無色油狀物之所需化合物(268 mg)。MS (ESI)：m/z = 327.4 [M+H]+ 。 步驟a)3 -(( 甲基 ( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在氮氣下向具有隔片之乾燥燒瓶及3 Å分子篩添加3-((甲胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，293 µL，1.5 mmol)、TEA (455 mg，626 µL，4.49 mmol)、2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(363 mg，255 µL，1.5 mmol)及無水DCM(9.86 mL)。經由注射器將1 M四氯化鈦/DCM (749 µL，749 µmol)添加至冰冷卻之燒瓶(放熱)。將反應物在RT下攪拌隔夜，小心地用NaCNBH3 (282 mg，4.49 mmol)於MeOH (3.64 mL，89.9 mmol)中之溶液淬滅且在RT下攪拌2 h。用飽和NaHCO3 溶液將反應物鹼化。將所獲得的不可溶材料經矽藻土過濾且用DCM萃取濾液。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至50% EtOAc/正庚烷)純化且直接用於下一步驟。BB42 N - 甲基 - N -( 哌啶 - 4 - 基 )- 1 -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙烷 - 1 - 甲醯胺氫氯酸鹽
向4-(N-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.301 g，706 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加2M HCl/乙醚(3.53 mL，7.06 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌隔夜且隨後在真空下在22℃下濃縮得到256 mg之呈灰白色固體之BB42，MS (ESI)：m/z = 327.2 [M+H]+ 步驟a)4 -( N - 甲基 - 1 -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙烷 - 1 - 甲醯胺基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在20 mL玻璃管中，向於DMF (5 mL)中之1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲酸(177 mg，770 µmol)添加HATU (293 mg，70 µmol)及DIPEA (271 mg，367 µL，2.1 mmol)。攪拌反應混合物15 min且隨後添加4-(甲胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.15 g，700 µmol)。在RT下攪拌反應混合物2小時。用水/DCM萃取反應混合物。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化以得到呈淺黃色油狀物之所需化合物(301 mg)。MS (ESI)：m/z = 371.2 [M-56+H]+ BB43 2 -( 2 - 氯 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- N - 甲基 - N -( 哌啶 - 4 - 基 ) 乙醯胺氫氯酸鹽
向4-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.301 g，692 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加HCl (3.46 mL，6.92 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌2天且隨後在真空下在22℃下濃縮以得到252 mg之呈灰白色灰白色之BB43。MS (ESI)：m/z = 335.1 [M+H]+ 。 步驟a)4 -( 2 -( 2 - 氯 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- N - 甲基乙醯胺基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在20 mL玻璃管中，向於DMF (5 mL)中之2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(184 mg，770 µmol)添加HATU (293 mg，770 µmol)、DIPEA (271 mg，367 µL，2.1 mmol)。攪拌反應混合物15 min且隨後添加4-(甲胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，700 µmol)。將反應混合物在RT下攪拌2小時，且隨後用水/DCM萃取。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化以得到呈淺黃色油狀物之4-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，301 mg，MS (ESI)：m/z = 379.1 [M-56+H]+ BB44 2 -( 2 - 氯 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- N - 甲基 - N -( 哌啶 - 4 - 基 ) 乙醯胺氫氯酸鹽
由2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酸及4-(甲胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯合成。詳情參見BB43之合成。MS (ESI)：m/z = 335.1 [M+H]+ 。BB46 3 - 甲基 - 5 -( 哌啶 - 4 - 基甲氧基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶二氫氯酸鹽
在25 mL管子中將4-(((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(87 mg，232 µmol)溶解於DCM (2 mL)中，且隨後添加2M HCl/醚(697 µL，1.39 mmol)，在RT下攪拌反應混合物12 h。將混合物在真空中濃縮，得到80 mg之呈白色固體之BB46。MS (ESI)：m/z = 275.2 [M+H]+ 。 步驟a)4 -((( 5 - 甲基 - 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在5 mL管子中，將4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(80.7 mg，375 µmol)溶解於DMF (1.5 mL)中，隨後在室溫下添加NaH/油60% (18 mg，450 µmol)，攪拌混合物20 min，隨後添加5-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(90 mg，60 µL，375 µmol)，且在RT下攪拌2 h，得到棕色溶液。添加10 mL飽和NH4 Cl，將其用水/乙酸乙酯萃取，經MgSO4 乾燥，在40℃/150 mbar下移除溶劑。藉由急驟層析法(矽膠，20 g，0至40% EtOAc/正庚烷，35 min內)純化粗產物以得到87 mg之4-(((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。MS (ESI)：m/z = 319.2 [M-56+H]+ BB58 N -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基甲基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙 - 1 - 胺
在100 mL雙頸燒瓶中，將3-(((1-(2-氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(707 mg，1.64 mmol)與THF (5 mL)及MeOH (5 mL)合併得到無色溶液。在氬氣下添加Pd/C 10% (87.3 mg，82.1 µmol)。用H2 吹掃並回填燒瓶(3次)。在25℃下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物經矽藻土過濾，濃縮且直接用於下一步驟。無色油狀物(472 mg)。MS (ESI)：m/z = 263.2 [M+H]+ (在氫化期間失去鄰氯)。 步驟a：)3 -((( 1 -( 2 - 氯 - 4 - 氟苯基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸苯甲酯
在氮氣流下向乾燥燒瓶添加3-(胺甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.5 g，2.27 mmol)、三乙胺(689 mg，949 µL，6.81 mmol)、1-(2-氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(519 mg，2.27 mmol)及無水DCM (15 mL)。經由注射器將1 M四氯化鈦/DCM (1.13 mL，1.13 mmol)添加至冰冷卻之燒瓶(放熱)。將反應物在RT下攪拌隔夜，小心地用氰基硼氫化鈉(428 mg，6.81 mmol)於甲醇(4.36 g，5.51 mL，136 mmol)+乙酸(0.1 mL)中之甲醇溶液淬滅且在RT下攪拌隔夜。反應物用飽和NaHCO3 鹼化。將所獲得的不可溶材料經矽藻土濾除，用DCM萃取濾液，將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。純化：將粗材料藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化以得到呈無色油狀物之707 mg之3-(((1-(2-氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯。MS (ESI)：m/z = 431.2 [M+H]+ 。BB59 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 哌啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 乙 - 1 - 胺氫氯酸鹽
向4-(2,2,2-三氟-1-((3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.140 g，318 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加2M HCl/乙醚(1.59 mL，3.18 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌隔夜且隨後在真空下在22℃下濃縮以得到119 mg之呈灰白色固體之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 340.8 [M+H]+ 。 步驟a)4 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -(( 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 乙基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，531 µmol)及3-(三氟甲基)苯甲醛(92.5 mg，71.1 µL，531 µmol)於1,2-DCE (1 mL)中之溶液在RT下攪拌1小時。隨後在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(225 mg，1.06 mmol)，且將反應混合物在RT下攪拌隔夜。將反應混合物傾倒至飽和NaHCO3 上且用DCM萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化以得到145 mg之呈無色油狀物之所需化合物。MS (ESI)：m/z = 383.1 [M-56+H]+ BB69 2 - 甲基 - 3 -(( 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
向2-甲基-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.36 g，1.04 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.19 g，10.4 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌1小時。將反應混合物在高真空中濃縮以得到呈淺黃色油狀物之BB69，399 mg，所有四種立體異構體之混合物。MS (ESI)：m/z = 246.1 [M+H]+ 。 步驟a)2 - 甲基 - 3 -(( 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25 mL雙頸燒瓶中，將-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(215 mg，1.15 mmol)溶解於DMF (5 mL)中得到無色溶液。在0℃下，添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液) (41.8 mg，1.05 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15 min。隨後在0℃下添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.250 g，1.05 mmol)。在RT下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物傾倒至20 mL飽和NH4 Cl上且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將粗材料藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至70% EtOAc/庚烷)純化以得到360 mg之呈無色油狀物之2-甲基-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。MS (ESI)：m/z = 290.1 [M-56+H]+ BB87 3 - 氟 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 4 - 甲基苯磺酸酯
向(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(100 mg，72.5 µL，515 µmol，當量：1)於DCM (2.58 mL)中之溶液添加對甲苯磺酸酐(185 mg，567 µmol)、DIPEA (79.9 mg，108 µL，618 µmol)及DMAP (6.29 mg，51.5 µmol)。將反應混合物在0℃下攪拌4 h且在室溫下攪拌2天。將反應混合物溶解於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮得到黃色油狀物(178 mg)，其不經進一步純化即使用。
以類似於BB39之方式，且若未另外指定，則下表中所展示之中間物由可商購的溴化苯甲基或所製備之甲苯磺酸鹽中間物及對應3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯建構嵌段製備。
建構嵌段編號 系統命名 起始材料 MS ， m/z
BB37 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 1-(溴甲基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯 266.1 [M+H]+
BB38 3-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯 232.1 [M+H]+
BB45 3-((3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-(三氟甲基)苯 262.2 [M+H]+
BB56 3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 4-甲基苯磺酸3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯(BB87) 250.1 [M+H]+
BB60 3-((3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 4-(溴甲基)-2-氯-1-(三氟甲基)苯 266.1 [M+H]+
BB62 3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯及3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：398489-42-4) 318.3 [M+H]+
BB63 3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-3-甲基氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯及3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：1104083-23-9) 264.1 [M+H]+
BB64 3-((2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯 268.1 [M+H]+
BB65 3-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 2-(溴甲基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯 250.1 [M+H]+
BB66 3-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯 250.1 [M+H]+
BB67 3-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯 262.2 [M+H]+
BB68 3-((4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯 266.2 [M+H]+
BB88 3-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]氮雜環丁烷 1-(溴甲基)-2,4-二氯-苯 232.1 [M+H]+
BB170 3-((3,4-二氯苯甲基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 4-(溴甲基)-1,2-二氯-苯 232.1 [M+H]+
BB171 3-((2,5-二氯苯甲基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 2-(溴甲基)-1,4-二氯-苯 232.1 [M+H]+
BB172 3-((3-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 3-(溴甲基)-三氟甲氧基-苯 248.1 [M+H]+
BB173 2-甲基-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及4-(溴甲基)-1-甲基-2-(三氟甲基)苯 266.2 [M+H]+
BB178 3-(((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)甲基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯 264.2 [M+H]+
BB180 [4-(氮雜環丁烷-3-基氧基甲基)-3-氟-苯基]-五氟-λ6-硫烷2,2,2-三氟乙酸鹽 (4-(溴甲基)-3-氟苯基)五氟-λ6-硫烷 308.2 [M+H]+
BB185 3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-3-(三氟甲基)吡咯啶2,2,2-三氟乙酸鹽 3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯 332.2 [M+H]+
BB187 3-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷 1-(溴甲基)-2,4-雙(三氟甲基)苯 336.2 [M+H]+
BB188 3-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷 1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯 246.1 [M+H]+
BB189 3-[[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷 1-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯 262.1 [M+H]+
BB190 2-甲基-3-[[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷 1-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯 及 3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 276.2 [M+H]+
BB191 2-甲基-3-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷 1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯 及 3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 260.2 [M+H]+
BB207 3-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷4-甲基苯磺酸酯 1-(氯甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯(CAS RN 248262-29-5) 250.2 [M +H]+
BB212 3-[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯 未經純化即使用
BB217 3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 4-(溴甲基)-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。 tBuOK作為鹼 246.2 [M +H]+
以類似於BB29之方式，由可商購的phen9ol製備下表之中間物BB20、BB25及BB61。當指示三氟乙酸鹽時，由反應混合物之濃縮產生的粗產物直接使用而不經進一步中和或純化。
建構嵌段編號 系統命名 起始材料 MS ， m/z
BB20 3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 2-氟-4-(三氟甲基)苯酚(CAS RN：77227-78-2) 250.1 [M+H]+
BB25 3-[(2-氯-4-氟苯氧基)甲基]氮雜環丁烷 2-氯-4-氟苯酚(CAS RN：1996-41-4) 216.1 [M+H]+ (purified by RP-HPLC)
BB61 3-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟吖丁啶三氟乙酸鹽 2-氯-4-氟苯酚(CAS RN：1996-41-4) 及 3-氟-3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：1126650-66-5) 234.1 [M+H]+
以類似於BB26之方式，由可商購的酚製備下表之中間物BB21至BB24及BB28。
建構嵌段編號 系統命名 起始材料 MS ， m/z
BB21 4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶氫氯酸鹽 4-氟-2-(三氟甲基)苯酚(CAS：130047-19-7) 278.1 [M+H]+
BB22 4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]哌啶氫氯酸鹽 2-氟-4-(三氟甲基)苯酚(CAS：77227-78-2) 278.0 [M+H]+
BB23 4-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶氫氯酸鹽 2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(CAS：35852-58-5) 294.1 [M+H]+
BB24 5-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲腈氫氯酸鹽 5-氟-2-羥基苯甲腈(CAS：91407-41-9) 235.1 [M+H]+
BB28 4-[(4-氟-2-甲基-苯氧基)甲基]哌啶氫氯酸鹽 4-氟-2-甲基苯酚(CAS：452-72-2) 224.0 [M+H]+
BB170 3-((3,4-二氯苯甲基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 4-(溴甲基)-1,2-二氯-苯 232.1 [M+H]+
BB171 3-((2,5-二氯苯甲基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 2-(溴甲基)-1,4-二氯-苯 232.1 [M+H]+
BB172 3-((3-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 3-(溴甲基)-三氟甲氧基-苯 248.1 [M+H]+
BB173 2-甲基-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 及 4-(溴甲基)-1-甲基-2-(三氟甲基)苯 266.2 [M+H]+
BB178 3-(((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)甲基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽    3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 及 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯 264.2 [M+H]+
BB180    [4-(氮雜環丁烷-3-基氧基甲基)-3-氟-苯基]-五氟-λ6-硫烷2,2,2-三氟乙酸 (4-溴甲基)-3-氟苯基)五氟-λ6-硫烷 308.2 [M+H]+
BB185 3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-3-(三氟甲基)吡咯啶2,2,2-三氟乙酸鹽 3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 及 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯 332.2 [M+H]+
BB187 3-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷 1-(溴甲基)-2,4-雙(三氟甲基)苯 336.2 [M+H]+
BB188 3-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷 1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯 246.1 [M+H]+
BB189 3-[[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷 1-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯 262.1 [M+H]+
BB190 2-甲基-3-[[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷    1-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯 及 3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 276.2 [M+H]+
BB191 2-甲基-3-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷 1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯 及 3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 260.2 [M+H]+
BB207 3-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷4-甲基苯磺酸酯 1-(氯甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯(CAS RN 248262-29-5) 250.2 [M +H]+
BB212 3-[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯 未經純化即使用
BB217 3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 4-(溴甲基)-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。 tBuOK作為鹼 246.2 [M +H]+
BB218 3-((2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)硫基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽 3-巰基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯    2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯 266.2 [M+H]+
方法 D1 BB9 4 -[ 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶三氟乙酸鹽
將4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(750.0 mg，1.97 mmol)於DCM (20 mL)及TFA (0.76 mL)中之混合物在20℃下攪拌12 h。濃縮混合物。將殘餘物溶解於H2 O (20 mL)中且用PE:EA = 10:1洗滌兩次(每次20 mL)。將水層凍乾得到呈淺黃色固體之所需產物(716 mg，1.82 mmol，87.8%)。MS (ESI)：m/z = 280.1 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[ 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(500 mg，2.54 mmol)、1-Boc-4-羥基哌啶(768 mg，3.82 mmol)及三苯膦(1334 mg，5.09 mmol)於THF (10 mL)中之混合物在0℃下攪拌直到完全溶解。在0℃下緩慢逐滴添加DIAD (1542 mg，7.63 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3 h且隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化得到呈淺黃色固體之所需化合物(760 mg，2 mmol，78.7%產率)。MS (ESI)：m/z = 324.0 [M-56+H]+ 。BB57 3 -((( 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
向3-(((2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(158 mg，435 µmol)於DCM (1.74 mL)中之溶液添加TFA (793 mg，536 µL，6.96 mmol)且將反應物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物濃縮得到呈無色油狀物之3-(((2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)氧基)甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽(202 mg，434 µmol，99.7%產率)。粗產物不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 264.1 [M+H]+ 。
步驟a)3 -((( 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(100 mg，534 µmol)於無水THF (2.67 mL)中之溶液添加1.65 M第三丁醇鉀於THF (340 µL，561 µmol)中之溶液且將不透明的反應混合物在RT下攪拌15 min，隨後添加1-(溴甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯(137 mg，534 µmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物3 h。將粗反應物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液萃取，收集有機相且將水相用乙酸乙酯反萃取。將經合併之有機相用硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥以得到透明油狀物。將粗產物固定在Isolute上且藉由管柱層析用0%至30% EtOAc/庚烷溶離來純化以獲得呈無色油狀物之3-(((2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(158 mg，413 µmol，77.3%產率)。MS (ESI)：m/z = 308.1 [M-56+H]+ 方法 D2 BB10 4 -[[ 2 - 環戊基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶甲酸鹽
將4-[[2-環戊基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(440 mg，0.610 mmol)與5.0 mL之4 M HCl/EtOAc/EtOAc (10 mL)之混合物在20℃下攪拌12 h。在真空下濃縮混合物。將殘餘物再溶解於H2 O (5 mL)中，用PE:EA (3:1；每次10 mL)洗滌兩次且分離各層。將水層藉由製備型HPLC純化得到呈淺黃色固體之所需化合物(124 mg，0.350 mmol，65.3%產率)。MS (ESI)：m/z = 312.2 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[[ 2 - 環戊基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 亞甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.19 mmol)、溴化環戊基(266 mg，1.78 mmol)、Ir(dF(CF3 )ppy)2 (dtbbpy)PF6 (13.4 mg，0.010 mmol，CAS RN 870987-63-6)、NiCl2 .乙二醇二甲醚(0.77 mg，0.060 mmol)、dtbbpy (19.2 mg，0.070 mmol，CAS RN 72914-19-3)、TTMSS (296 mg，1.19 mmol，CAS RN 1873-77-4)及Na2 CO3 (252 mg，2.38 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液藉由鼓泡氬氣流20 min來脫氣。在25℃下用藍色LED (4×1)照射反應混合物16 h。將混合物用H2 O稀釋且隨後用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化得到呈無色油狀物之化合物(460 mg，1.12 mmol，53.8%)。MS (ESI)：m/z = 354.1 [M-56+H]+ 。
步驟b)4 -[[ 2 - 環戊基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-[[2-環戊基-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(460 mg，0.640 mmol)於EtOAc (10 mL)中之混合物中添加濕潤Pd/C (40 mg)，且隨後將混合物在20℃在H2 (1520 mmHg)下攪拌12 h。過濾混合物且濃縮濾過物得到呈無色油狀物之化合物(460 mg，1.12 mmol，99.5 %)。MS (ESI)：m/z = 356.1 [M+H-56]+ 。BB11 2 -( 4 - 哌啶基甲基 )- 1 , 3 - 苯并噁唑甲酸鹽
將2-胺基苯酚(1.0 g，9.16 mmol)及1-Boc-4-哌啶基乙酸(2.68 g，11 mmol)於聚磷酸(2.2 g)中之溶液在180℃下攪拌2 h。將混合物用12 M NH4 OH水溶液及冰稀釋至達至pH＞7，且隨後用EtOAc萃取三次(每次10 mL)。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC純化得到呈棕色油狀物之所需化合物(251 mg，0.960 mmol，9.7%)。MS (ESI)：m/z = 217.2 [M+H]+ 。方法 D3 BB13 4 -[ 4 - 氯 - 3 -( 4 - 氯苯基 ) 苯氧基 ] 哌啶氫氯酸鹽
將4-[4-氯-3-(4-氯苯基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1000 mg，2.37 mmol)於4 M HCl/二噁烷溶液(50 mL)中之溶液在20℃下攪拌12 h。將混合物濃縮得到呈白色固體之標題化合物(845 mg，2.35 mmol，96.2%)。MS (ESI)：m/z = 322.0 [M+H]+ 。 步驟a)4 -( 3 - 溴 - 4 - 氯 - 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將3-溴-4-氯苯酚(1000 mg，4.82 mmol)、1-Boc-4-羥基哌啶(1164 mg，5.78 mmol)與三苯膦(2529 mg，9.64 mmol)之混合物在THF (10 mL)中攪拌直到完全溶解。隨後在0℃下緩慢逐滴添加DIAD (1948 mg，9.64 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h，濃縮且將殘餘物藉由反向急驟層析法純化得到呈黃色油狀物之化合物(1300 mg，3.33 mmol，69.0%)。MS (ESI)：m/z = 336.0 [M-56+H]+ 。 步驟b)4 -[ 4 - 氯 - 3 -( 4 - 氯苯基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-(3-溴-4-氯-苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1150 mg，2.94 mmol)及4-氯苯基
Figure 108128684-A0304-12-02
酸(506 mg，3.24 mmol)、Na2 CO3 (1248 mg，11.8 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及H2 O (5 mL)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (340 mg，0.290 mmol，CAS RN 14221-01-3)，且將混合物在110℃下在N2 氛圍下攪拌12 h。過濾混合物，濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析用5%至20% EtOAc-PE梯度溶離純化得到呈淺黃色油狀物之所需化合物(1100 mg，2.6 mmol，88.5%)。MS (ESI)：m/z = 366.1 [M-56+H]+ 。BB14 4 -[[ 2 -( 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶三氟乙酸鹽
向4-[[2-(1-第三丁氧羰基吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(150.0 mg，0.290 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (1.0 mL)。在20℃下攪拌混合物15 h。將混合物在真空下濃縮且隨後凍乾得到呈淺黃色膠狀物之標題化合物(149 mg，0.280 mmol，85.1%產率)。MS (ESI)：m/z = 310.0 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[[ 2 -( 1 - 第三丁氧羰基吡唑 - 4 - 基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 亞甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(600 mg，1.43 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧環戊-2-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(846 mg，2.86 mmol)及K2 CO3 (592 mg，4.28 mmol)於DMF (10 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h。將混合物倒入H2 O (30 mL)中且用EtOAc萃取兩次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。將過濾在真空中濃縮得到呈淺黃色油狀物之化合物(520 mg，1.02 mmol，71.8%產率)。MS (ESI)：m/z = 308.1 [M+H]+ 。 步驟b)4 -[[ 2 -( 1 - 第三丁氧羰基吡唑 - 4 - 基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[[2-(1-第三丁氧羰基吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.350 mmol)及濕潤Pd/C (18 mg)於EtOAc (10 mL)中之混合物在30℃下在H2 氛圍(約1520 mm Hg)下攪拌24 h。過濾混合物且在真空下濃縮得到呈棕色油狀之化合物(150 mg，0.290 mmol，83%)。MS (ESI)：m/z = 354.1 [M-56-100+H]+ 。BB18 4 -[ 2 -( 2 - 氯苯基 ) 乙炔基 ] 哌啶
向4-((2-氯苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.05 g，0.156 mmol)於MeOH (3 ml)中之懸浮液中添加4 M HCl/二噁烷(0.391 mL，1.56 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物蒸發至乾燥且將殘餘物於二異丙基醚中濕磨，過濾出且進一步在高真空下乾燥得到呈白色固體呈氫氯酸鹽形式之標題化合物(0.02 g，50%)。MS (ESI)：m/z = 220.1 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[ 2 -( 2 - 氯苯基 ) 乙炔基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在密封管中，將4-乙炔基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.1 g，0.478 mmol，CAS RN 287192-97-6)、1-溴-2-氯苯(0.084 mL，0.717 mmol)、碘化銅(I) (0.002 g，0.009 mmol)、TEA (0.666 mL，4.78 mmol)及雙(三苯膦)氯化鈀(II) (0.027 g，0.038)於THF (2.8 mL)中之混合物在氬氣下脫氣5 min。隨後將反應混合物加熱至70℃且攪拌4 h。將混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且將母液蒸發至乾燥。殘餘物藉由矽膠急驟層析法純化，用0%至50% EtOAc/正庚烷之梯度溶離得到呈白色固體之標題化合物(0.05 g，33%)。MS (ESI)：m/z = 264.1 [M-56+H]+ 。BB48a 4 -[[ 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4465 mg，22.6 mmol，CAS RN 159635-49-1)於9-BBN (45.3 mL，22.6 mmol)中之經脫氣溶液回流1 h。冷卻至室溫後，將該溶液添加進4-溴-3-氟三氟甲苯(5.0 g，20.6 mmol，CAS RN 40161-54-4)、Pd(dppf)Cl2 (1514 mg，2.06 mmol)及K2 CO3 (5687 mg，41.1 mmol)於DMF (50 mL)及水(5 mL)中之溶液。將所得混合物在80℃下加熱5 h。在使混合物冷卻至室溫且倒入水中之後，用10% NaOH水溶液將pH調節至11，且將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水及Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發得到殘餘物，其藉由管柱層析法(矽膠，PE:EtOAc = 10:1至5:1)進一步純化得到呈淺黃色固體之化合物(240 mg，3.2%)。MS (ESI)：m/z =306 [M+H-56]+ 。BB51a
將4-[[2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1000 mg，2.62 mmol)與PtO2 (100 mg，0.440 mmol)於EtOAc (20 mL)中之混合物在20℃下在H2 氛圍(1520 mmHg)下攪拌12 h。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈淺黃色固體之化合物(940 mg，93.5%)。MS (ESI)：m/z = 328.2 [M+H]+ 。 步驟a)2 - 溴 - 1 -( 溴甲基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯
將2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(5.5 g，23.0 mmol，CAS RN 128-08-5)、過氧化苯甲醯(835 mg，3.45 mmol)及NBS (4.07 g，23.01 mmol)於CCl4 (50.0 mL, 23.0 mmol)中之混合物在70℃下攪拌5 h。將混合物倒入水(20 mL)中且用DCM萃取兩次(每次20 mL)。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色油狀物之所需化合物(7.1 g，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟b)2 - 溴 - 1 -( 二乙氧基 磷醯基甲基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯
將2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(7.1 g，22.3 mmol)與亞磷酸三乙酯(30 mL)之混合物在155℃下攪拌5 h。將混合物在真空中濃縮以移除亞磷酸三乙酯，將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由管柱層析(PE:EtOAc = 100:1至10:1)純化殘餘物得到呈淺黃色油狀物之化合物(8 g，95.5%)，其不經進一步純化即使用。 步驟c)4 -( 2 - 溴 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯亞甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下向2-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-(三氟甲基)苯(6.9 g，18.4 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加氫化鈉(2.21 g，55.2 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，隨後添加1-Boc-4-哌啶酮(7.33 g，36.79 mmol，CAS RN 79099-07-3)且將混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE:EA = 100:1至50:1)純化殘餘物以得到呈灰白色固體之所需化合物(4 g，51.7%)。MS (ESI)：m/z = 365.9 [M-56+H]+ 。 步驟d)4 -[[ 2 - 環丙基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 亞甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，4.76 mmol)、環丙基硼酸(818 mg，9.52 mmol，CAS RN 411235-57-9)及碳酸鉀(1973 mg，14.3 mmol)於DMF (10 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。將混合物倒入水(50 mL)中，用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化得到呈淺黃色油狀物之化合物(1020 mg，56.2%產率)。MS (ESI)：m/z = 326.0 [M-56+H]+ 。BB53a 3 -[( 4 - 氯苯基 ) 甲氧基 ] 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向N-Boc-3-羥基吡咯啶(1.0 g，5.34 mmol)及溴化4-氯苯甲基 (1.32 g，6.41 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.48 g，10.68 mmol)。將混合物在80℃下攪拌15 h。隨後將混合物濃縮且用水稀釋並用EtOAc萃取三次(每次10 mL)。將經合併之有機層濃縮得到呈無色油狀物之所需化合物(326 mg，19.6%產率) MS (ESI)：m/z = 256.0 [M-56+H]+ 。方法 D4 BB70 3 -[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 氮雜環丁烷
在25℃下向3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.58 mmol，BB70a)於DCM (3 mL)中之溶液添加(1.0 mL，0.950 mmol)，將反應物在此溫度下攪拌12 h。將混合物濃縮且將殘餘物經由製備型HPLC純化以得到呈無色固體之化合物(150 mg，0.690 mmol，43.8%)。MS (ESI)：m/z = 218.1 [M+H]+ 。BB72a 4 -( 4 - 氯 - 3 - 環丙基 - 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-(3-溴-4-氯-苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.28 mmol，BB90)、碳酸鉀(354 mg，2.56 mmol)及環丙基硼酸(121 mg，1.41 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液添加 [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (187.28 mg，0.260 mmol)。將混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。將反應混合物過濾且將濾液用EtOAc (30 mL)稀釋，用水洗滌且隨後用鹽水洗滌，有機相經Na2 SO4 乾燥，濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(用5%至10% EtOAc-PE之梯度溶離)純化，得到呈淺黃色油狀物之化合物(220 mg，48.9%)。MS (ESI)：m/z = 296.1 [M-56+H]+ 。BB73a 4 -( 4 - 氯 - 3 - N - 嗎啉基 - 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-(3-溴-4-氯-苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.28 mmol，BB90)、碳酸銫(834 mg，2.56 mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘(159 mg，0.260 mmol)及嗎啉(112 mg，1.28 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (187 mg，0.260 mmol) 且將混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。過濾反應混合物，將濾液用EtOAc (30 mL)稀釋，用水洗滌且隨後用鹽水洗滌，有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(用5%至10% EtOAc-PE之梯度溶離)純化得到呈淺黃色油狀物之所需化合物(360 mg，70.9%產率)。MS (ESI)：m/z = 397.1 [M +H]+ 。BB74a 4 -[ 2 - 甲基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在-70℃下向4-[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，4.71 mmol，BB74b)於THF (40 mL)中之溶液逐滴添加甲基化鋰(11.8 mL，18.9 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1 h且隨後在20℃下攪拌12 h。將混合物倒入冰水(100 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液以得到呈淺黃色固體之化合物(780 mg，46%)。MS (ESI)：m/z = 260.1 [M-100+H]+ 。BB75a 4 -[ 2 - 氰基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在20℃下向氰化鋅(2214 mg, 18.9 mmol)及4-[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1600 mg，3.77 mmol，BB74b)於DMA (30 mL)中之溶液添加dppf (627 mg，1.13 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.97 mL，11.3 mmol)、鋅粉塵(245 mg，3.77 mmol)及Pd2 (dba)3 (1036 mg，1.13 mmol)，隨後將混合物在140℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h。過濾混合物。將濾液倒入水(100 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並過濾。在真空內濃縮濾液得到呈淺棕色固體之標題化合物(2.3 g，粗產物)。MS (ESI)：m/z = 315.0 [M-56+H]+ 。BB76a 4 -( 噁唑并 [ 5 , 4 - c ] 吡啶 - 2 - 基甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向六氯乙烷(2.47 g，10.4 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液添加三苯膦(3.28 g，12.5 mmol)及NEt3 (4.65 mL，33.4 mmol)。將混合物在80℃下攪拌5 min，隨後添加4-[2-[(3-羥基-4-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，4.17 mmol)且在80℃下攪拌12 h。將混合物濃縮以移除甲苯，隨後用水(100 mL)稀釋且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 10:1至1:0)來純化得到呈黃色油狀物之化合物(814 mg，21%產率)。MS (ESI)：m/z = 318.1 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[ 2 -[( 3 - 羥基 - 4 - 吡啶基 ) 胺基 ]- 2 - 側氧基 - 乙基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-胺基吡啶-3-醇(3.0 g，27.3 mmol)及1-Boc-4-哌啶基乙酸(7.95 g，32.7 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液添加HOBt (6.26 g，40.9 mmol)、EDCI (6.34 g，40.87 mmol)及NEt3 (11.39 mL，81.74 mmol)。在20℃下攪拌混合物15 h。隨後將混合物濃縮，將殘餘物溶解於水(100 mL)中，且隨後用EtOAc萃取三次(每次20 mL)。有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由反相層析法純化且凍乾得到兩個批次所需化合物。呈無色固體之批次1 (1.2 g，85%純度，11.1%)，及呈無色固體之批次2 (520 mg，76.7%純度，4.4%產率)。對於兩批均為MS (ESI)：m/z = 336.1[M+H]+ 。BB77 4 - 氯 - 3 -( 2 - 哌啶 - 4 - 基乙炔基 ) 吡啶
中間物BB77類似於BB18但在步驟a)中使用3-溴-4-氯-吡啶來製備，得到呈橙色固體之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 221.1 [M+H]+ 。BB78 3 - 氯 - 2 -( 2 - 哌啶 - 4 - 基乙炔基 ) 吡啶
中間物BB78類似於BB18但在步驟a)中使用2-溴-3-氯-吡啶來製備，得到呈黃色固體之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 221.1 [M+H]+ 。BB79 4 -[ 2 -( 2 - 氯 - 4 - 氟苯基 ) 乙炔基 ] 哌啶
中間物BB79類似於BB18但在步驟a)中使用1-溴-2-氯-4-氟-苯來製備，得到呈白色固體之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 238.1 [M+H]+ 。BB80 4 -[ 2 -( 3 - 氯苯基 ) 乙炔基 ] 哌啶
中間物BB80類似於BB18但在步驟a)中使用1-溴-3-氯苯來製備，得到呈無色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 220.2 [M+H]+ 。BB81 4 -[ 2 -( 4 - 氯苯基 ) 乙炔基 ] 哌啶
中間物BB81類似於BB18但在步驟a)中使用1-溴-4-氯苯來製備得到呈黃色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 220.2 [M+H]+ 。BB82 4 -[ 2 -( 2 - 氯 - 4 - 氯苯基 ) 乙炔基 ] 哌啶
中間物BB82類似於BB18但在步驟a)中使用1-溴-2,4-二氯-苯來製備，得到呈淺黃色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 254.1[M+H]+ 。BB83 4 -[ 2 -( 2 - 氯苯基 ) 乙炔基 ] 哌啶 - 4 - 醇
中間物BB83類似於BB18但在步驟a)中使用4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS RN 275387-83-2)來製備，得到呈黃色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 218.1[M-H2 O+H]+ 。BB84 3 -[ 2 -( 2 - 氯苯基 ) 乙炔基 ] 氮雜環丁烷
向3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.035 g，0.120 mmol)於DCM (0.6 mL)中之溶液添加TFA (0.924 mL，1.2 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用DCM稀釋，倒入NaHCO3 飽和水溶液中且用DCM萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且進一步在高真空中乾燥得到呈淺黃色油狀物之粗標題化合物(0.02 g，87%)。MS (ESI)：m/z = 192.0 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[ 2 -( 2 - 氯苯基 ) 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
化合物類似於中間物BB18但在步驟a)中使用3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS RN 287193-01-5)來製備，得到呈白色固體之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 236.1 [M-56+H]+ 。BB85 3 -[ 2 -( 2 , 4 - 二氯苯基 ) 乙炔基 ] 氮雜環丁烷
中間物BB85類似於中間物BB84但在步驟a)中使用1-溴-2,4-二氯-苯來製備，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 226.1 [M+H]+ 。BB86 3 -[ 2 -( 2 - 氯 - 4 - 氟 - 苯基 ) 乙炔基 ] 氮雜環丁烷
中間物BB86類似於中間物BB84但在步驟a)中使用1-溴-2-氯-4-氟-苯來製備，得到呈黃色油狀物之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 210.1 [M+H]+ 。
以類似於BB9a之方式由相應建構嵌段製備以下建構嵌段。
建構嵌段編號 系統命名 起始材料 MS ， m/z
BB54a 4-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 4-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯    4-溴-3-甲基三氟甲苯 302.1 [M+H-56]+
BB55a 4-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 4-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯    4-溴-3-氯苯并三氟 322.0 [M+H-56]+
以類似於BB15a之方式由相應建構嵌段製備以下建構嵌段。
建構嵌段編號 系統命名 起始材料 MS ， m/z
BB49a 3-[(2-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 溴化2-氯苯甲基 N-Boc-3-羥基吡咯啶 256.0 [M-56+H]+
BB50a 3-[(3-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 溴化3-氯苯甲基    N-BOC-3-羥基吡咯啶 256.0 [M-56+H]+
以類似於BB9 步驟a之方式，由相應起始材料製備以下建構嵌段。
建構嵌段編號 系統命名 起始材料 MS ， m/z
BB47a 3-[(2-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 2-氯苯酚    3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 256.0 [M-56+H]+   
BB52a 3-[(4-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 4-氯苯酚    3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 256.0 [M-56+H]+   
BB70a 3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 4-(三氟甲基)苯酚    3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯    未經進一步純化即使用
BB71a 4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 1-Boc-4-羥基哌啶    4-氯-3-(三氟甲基)苯酚 324.0 [M-56+H]+   
BB74b 4-[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 2-溴-4-(三氟甲基)苯酚    1-BOC-4-羥基哌啶 369.9 [M-56+H]+
BB89a 3-[(3-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 3-氯苯酚    3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 256.0 [M-56+H]+   
BB90    4-(3-溴-4-氯-苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 3-溴-4-氯苯酚    1-BOC-4-羥基哌啶 336.0 [M-56+H]+   
方法 D5 BB51 4 -[[ 2 - 環丙基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶甲酸鹽
向4-[[2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(940 mg，2.45 mmol，BB51a)於DCM (10 mL)中之混合物中添加TFA (2.0 mL，2.45 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。在真空下濃縮混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化兩次，得到呈淺黃色膠狀物之所需化合物(111 mg，12.4%)。MS (ESI)：m/z = 284.2 [M+H]+ 。 步驟a)2 - 溴 - 1 -( 溴甲基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯
將2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(5.5 g，23.0 mmol，CAS RN 128-08-5)、過氧化苯甲醯基(835 mg，3.45 mmol)及NBS (4.07 g，23.0 mmol)於CCl4 (50.0 mL, 23.0 mmol)中之混合物在70℃下攪拌5 h。將混合物倒入水(20 mL)中且用DCM萃取兩次(每次20 mL)。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈淺黃色油狀物之化合物(7.1 g，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟b)2 - 溴 - 1 -( 二乙氧基 磷醯基甲基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯
將2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(7.1 g，22.3 mmol)與亞磷酸三乙酯(30.0 mL)之混合物在155℃下攪拌5 h。將混合物在真空中濃縮以移除亞磷酸三乙酯。殘餘物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(PE:EA = 100:1至10:1)純化殘餘物得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(8 g，21.3 mmol，95.5%)，其不經進一步純化即用於後續步驟。 步驟c)4 -( 2 - 溴 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯亞甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下向2-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-(三氟甲基)苯(6.9 g，18.4 mmol)於THF (100 mL)中之混合物添加NaH (2.21 g，55.2 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，隨後添加1-Boc-4-哌啶酮(7.33 g，36.8 mmol，CAS RN 79099-07-3)且將混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE:EA = 100:1至50:1)純化殘餘物以得到呈灰白色固體之所需化合物(4 g，9.52 mmol，51.7%)。MS (ESI)：m/z = 365.9 [M-56+H]+ 。 步驟d)4 -[[ 2 - 環丙基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 亞甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，4.76 mmol)、環丙基硼酸(818 mg，9.52 mmol，CAS RN 411235-57-9)及碳酸鉀(1973 mg，14.3 mmol)於DMF (10 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化得到呈淺黃色油狀物之化合物(1020 mg，56.2%產率) MS (ESI)：m/z = 326.0 [M-56+H]+ 。 步驟e)4 -[[ 2 - 環丙基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[[2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1000 mg，2.62 mmol)與PtO2 (100 mg，0.440 mmol)於EtOAc (20 mL)中之混合物在20℃下在氫氣氛圍(1520 mm Hg)下攪拌12 h。隨後過濾混合物且濃縮濾過物以得到呈淺黃色固體之化合物(940 mg，93.5%產率)。MS (ESI)：m/z = 328.2 [M+H]+ 。方法 D6 BB92 N - 甲基 - N -[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 哌啶 - 4 - 胺三氟乙酸鹽
在0℃下向4-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.420 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (0.1 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (在TFA存在下)純化得到呈黃色固體之所需產物(120 mg，77.0%)。MS (ESI)：m/z = 259.2 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向對三氟甲基苯胺(1.17 mL，9.31 mmol，CAS RN 455-14-1)於DCM (30 mL)中之溶液添加AcOH (0.560 g，9.31 mmol)及1-BOC-4-哌啶酮(2.78 g，14.0 mmol，CAS RN 79099-07-3)。隨後在0℃下在氮氣氛圍下小心地添加1M BH3 /THF溶液(27.9 mL，27.9 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12 h。將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)中且用EtOAc萃取三次。將經合併之有機層用水H2 O洗滌兩次，且隨後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮以獲得黃色殘餘物，藉由矽膠管柱用PE:EtOAc (20:1至5:1)之梯度溶離將其純化得到呈白色固體之所需產物(2.0 g，62.4%)。MS (ESI)：m/z = 289.1 [M-56+H]+ 。 步驟b)4 -[ N - 甲基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下在氮氣氛圍下向NaH (52.3 mg，60.0% wt%，1.31 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.870 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15 min，且隨後添加碘甲烷(371 mg，2.61 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用EtOAc萃取三次，經合併之有機層用水及鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以獲得淺黃色殘餘物，藉由矽膠管柱用PE:EtOAc (20:1至5:1)之梯度溶離將其純化得到呈白色固體之所需產物(160 mg，51.3%)。MS (ESI)：m/z = 303.1 [M-56+H]+ 。BB93 N - 甲基 - N -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 - 3 - 胺 ( 三氟乙酸鹽 )
類似於方法D6由3-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物(48%)。MS (ESI)：m/z = 231.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25℃下向對三氟甲基苯胺(0.780 mL，6.21 mmol，CAS RN 455-14-1)、AcOH (1.86 g，31.0 mmol)及1-BOC-3-氮雜環丁酮(2.13 g，12.4 mmol，CAS RN 398489-26-4)於EtOH (10 mL)中之溶液添加NaBH3 CN (1.95 g，31.0 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用H2 O及鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以獲得黃色殘餘物，藉由矽膠管柱用PE:EtOAc (10:1至5:1)之梯度溶離將其純化得到呈白色固體之所需產物(340 mg，17.3%)。MS (ESI)：m/z = 261.1 [M-56+H]+ 。 步驟b)3 -[ N - 甲基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下向3-[4-(三氟甲基)苯胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.950 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加NaH (45.5 mg，60% wt%，1.14 mmol)。攪拌混合物15 min，且隨後添加碘甲烷(404 mg，2.85 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12 h。將反應混合物倒入H2 O (20 mL)中且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用H2 O及鹽水洗滌三次，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮以獲得黃色殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱用PE:EtOAc (10:1至5:1)之梯度溶離純化得到呈白色固體之所需產物(310 mg，98.9%)。MS (ESI)：m/z =275.2 [M-56+H]+ 。方法 D7 BB94 N - 甲基 - N -( 哌啶 - 4 - 基 )- 2 -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙醯胺氫氯酸鹽
向4-[甲基-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.080 g，200 µmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加2 M HCl/乙醚溶液(999 µL，2 mmol)。在RT下攪拌反應混合物隔夜且隨後在真空中濃縮以獲得呈灰白色固體之標題化合物(67 mg，199 µmol)。MS (ESI)：m/z = 301.2 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[ 甲基 -[ 2 -[ 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(105 mg，513 µmol，CAS RN 351-35-9)於DMF (5 mL)中之攪拌混合物添加HATU (195 mg，513 µmol)及DIPEA (181 mg，244 µL，1.4 mmol)。在15 min攪拌之後，添加4-(甲胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.100 g，467 µmol，CAS RN 147539-41-1)且將反應混合物在RT下攪拌2 h。反應混合物用DCM稀釋且用H2 O洗滌。將有機相濃縮得到粗產物，將該粗產物藉由急驟層析法在20 g SiO2 管柱使用正庚烷與EtOAc (0%至100%)之溶離劑混合物純化以獲得呈淺黃色油狀物之所需化合物(85 mg，213 µmol)。MS (ESI)：m/z = 459.259 [M+ CH3 CN+NH4 ]+ 。方法 D8 BB194 3 -( 4 - 氯 - 3 - 環丙基苯氧基 ) 氮雜環丁烷
向3-(4-氯-3-環丙基苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.023 g，0.057 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (0.088 mL，1.14 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用DCM稀釋，倒入飽和NaHCO3 水溶液中且用DCM萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥以得到呈無色油狀物之粗標題化合物(0.007 g，35%)。MS (ESI：m/z = 224.1 [M+H]+ 。步驟 a ) 3 -( 3 - 溴 - 4 - 氯苯氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在密封管中，將3-溴-4-氯苯酚(0.1 mg，0.482 mmol)及3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.083 g，0.482 mmol)溶解於甲苯(1.5 mL)中。將小瓶用氬氣脫氣，隨後添加(三丁基亞磷烷基)乙腈(CAS RN 157141-27-0，0.195 mL，0.723 mmol)且將反應混合物加熱至100℃持續30分鐘。混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO3 水溶液中，且用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法用0%至20% EtOAc/庚烷梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.116 g，53%)。MS (ESI)：m/z = 308.1 [M-56+H]+ 。步驟 b ) 3 -( 4 - 氯 - 3 - 環丙基苯氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在微波小瓶中，將3-(3-溴-4-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.075 g，0.165 mmol)、環丙基硼酸(0.021 g，0.248 mmol)及K2 CO3 (0.046 g，0.331 mmol)混合於二噁烷(1.6 mL)中。隨後，添加水(0.4 mL)接著添加雙(三苯膦)氯化鈀(II) (0.012 g，0.016 mmol)且在130℃下在微波照射下加熱反應混合物1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，倒入水中且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法用0%至10%EtOAc/庚烷梯度溶離來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.023 g，43%)。MS (ESI)：m/z = 268.2 [M-56+H]+ 。方法 D9 BB197 3-(2- 氯 - 3 - 環丙基苯氧基 ) 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
向3-(2-氯-3-環丙基-苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.1 g，0.310 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液添加TFA (0.25 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮得到呈深棕色油狀物之粗標題化合物(0.083 g，80%產率)。MS (ESI)：m/z = 224.6 [M +H]+ 。步驟 a ) 3 -( 3 - 溴 - 2 - 氯 - 苯氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，2.89 mmol)及3-溴-2-氯-苯酚(0.5 g，2.41 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加PPh3 (0.948 g，3.62 mmol)，接著添加偶氮二甲酸二乙酯(0.47 mL，3.62 mmol) 且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。混合物藉由反相HPLC純化得到呈淺黃色油狀物之標題產物(0.4 g，46%)。MS (ESI)：m/z = 308.3 [M-56 +H]+ 。步驟 b ) 3 -( 2 - 氯 - 3 - 環丙基苯氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在密封管中，將環丙基硼酸(0.071 g，0.830 mmol,)、3-(3-溴-2-氯-苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.550 mmol)及Na2 CO3 (0.117 g, 1.1 mmol)混合於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中。隨後，添加Pd(dppf)Cl2 (0.040 g，0.060 mmol)且攪拌混合物至110℃持續12小時。混合物藉由反相HPLC純化，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.12 g，67%)。MS (ESI)：m/z = 268.1 [M-56 +H]+ 。方法 D10 BB202 5 -( 4 - 哌啶基氧基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 苯甲腈三氟乙酸鹽
向4-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.05 g，0.140 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液添加TFA (0.2 mL)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。將混合物在真空中濃縮得到呈淺棕色油狀物之粗標題化合物(0.051 g，98%)。MS (ESI)：m/z = 271.6 [M+H]+ 。步驟 a ) 4 -[ 3 - 溴 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
與3-溴-4-(三氟甲基)苯酚(0.5 g，2.54 mmol)及1-Boc-4-羥基哌啶(0.512 g，2.54 mmol)於THF (8.5 mL)中之溶液添加PPh3 (1 g，3.82 mmol)接著添加偶氮二甲酸二乙酯(0.665 g，3.82 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。混合物藉由矽膠急驟層析法用PE:EtOAc 5:1溶離來純化，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.5 g，47%)。MS (ESI)：m/z = 370.2 [M-56 +H]+ 。步驟 b ) 4 -[ 3 - 氰基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在密封管中，將4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.470 mmol)、Zn(CN)2 (0.111 g，0.940 mmol)、CuI (0.09 g，0.470 mmol)混合於DMF (10 mL)中。隨後，添加Pd(PPh3 )4 (0.109 g，0.090 mmol)且將反應混合物攪拌至130℃持續16小時。混合物藉由反相HPLC純化得到呈無色油狀物之標題產物(0.05 g，29%)。MS (ESI)：m/z = 315.5 [M-56+H]+ 。方法 E 實例 263 (+)- 5 -[ 1 -[( 4aR , 8aS )- 3 - 側氧基 - 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 6 - 羰基 ] 氮雜環丁烷 - 3 - 基 ] 氧基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯甲腈
Figure 02_image614
在密封管中，將(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(BB 205，0.2 g，0.420 mmol)、Zn(CN)2 (0.098 g，0.840 mmol)、Zn (0.027 g，0.420 mmol)、dppf (0.232 g，0.420 mmol)、休尼格氏鹼(Hünig's base) (0.108 g，0.840 mmol)混合於DMA (10 mL)中且將混合物脫氣。隨後，添加Pd2 (dba)3 (76.59 mg，0.080 mmol)且在130℃下攪拌反應混合物16 h。混合物藉由反相HPLC純化，得到呈淺黃色固體之標題化合物(0.055 g，30%)。MS (ESI)：m/z = 425.3 [M+H]+ 。方法 F 實例 265 (+)-( 4aR , 8aS )- 6 -[ 3 -[ 3 -( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚 - 2 - 基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ]- 4 , 4a , 5 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 - 酮
Figure 02_image616
在密封管中，將(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(BB203，0.2 g，0.420 mmol)、2-氮雜螺[3.3]庚烷(CAS RN 665-04-03，0.117 g，0.630 mmol)、BINAP (0.052 g，0.080 mmol)及K2 CO3 (0.173 g，1.25 mmol)混合於DMF (10 mL)中且將混合物脫氣。隨後，添加Pd2 (dba)3 (76.59 mg, 0.080 mmol)且將反應混合物攪拌至110℃持續16小時。過濾出反應混合物，濾液用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由反相HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.06 g，29%)。MS (ESI)：m/z = 495.1 [M+H]+ 。方法 G 實例 293 ( 4aR , 8aS )- 6 -( 3 -( 4 - 羥基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯乙基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ) 六氫 - 2H - 吡啶并 [ 4 , 3 - b ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 3 ( 4H )- 酮
Figure 02_image618
將三溴化硼(11.3 mg，4.29 µL，45.3 µmol)添加至(4aR,8aS)-6-(3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯乙基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(實例216，20 mg，45.3 µmol)於DCM (0.5 mL)中之冰冷溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物3 h。添加飽和NaHCO3 水溶液且用AcOEt萃取混合物。分離各層，有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈無色固體之標題化合物(19%)。MS (ESI)：m /z = 427.2 [M+H]+ 。
下表中所列之以下實例類似於關於實例265之製備所描述的程序藉由使用指定中間物及/或可商購化合物並使用所提及的純化方法(諸如反相HPLC或矽膠急驟層析)來製備。
實例 系統命名 / 結構 中間物 MS ， m/z
266 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image620
 BB203 BH66 及 3-甲基氮雜環丁烷氫氯酸鹽 (CAS RN 935669-28-6) 469.2 [M+H]+
267 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image622
 BB203 及 氮雜環丁烷氫氯酸鹽 (CAS RN 288315-03-7) 491.2 [M+H]+
268 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image624
 BB203 及 3-氟-3-甲基-氮雜環丁烷氫氯酸鹽 (CAS RN 1427379-42-7) 487.3 [M+H]+
269 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image626
 BB203 及 6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (CAS RN 1354952-05-8) 531.1 [M+H]+
270 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image628
 BB203 及 5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷 (CAS RN 138387-19-6) 525.3 [M+H]+
271 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-氯-苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image630
 實例258 及 2-氮雜螺[3.3]庚烷 (CAS RN 665-04-03) 461.1 [M+H]+
272 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-3-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image632
 實例258 及 3-甲基氮雜環丁烷氫氯酸鹽 (CAS RN 935669-28-6) 435.1 [M+H]+
273 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-3-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image634
 實例258 及 3-氟-3-甲基-氮雜環丁烷氫氯酸鹽 (CAS RN 1427379-42-7) 453.2 [M+H]+
274 (+)-(4aR,8aS)-6-(3-(3-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure 02_image636
 實例258 及 3-第三丁氧基氮雜環丁烷 (CAS RN 1147530-63-9)    493.2 [M+H]+
275 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-3-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image638
 實例258 及 5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷 (CAS RN 145309-24-6) 477.2 [M+H]+
276 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-3-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image640
 實例258 及 5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷 (CAS RN 138387-19-6) 491.2 [M+H]+
277 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-5-氯-苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image642
 BB204 及 2-氮雜螺[3.3]庚烷 (CAS RN 665-04-03) 461.3 [M+H]+
278 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-氯-5-吡咯啶-1-基-苯氧基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
Figure 02_image644
 BB204 及 吡咯啶 435.3 [M+H]+
以類似於本文上文所描述之方法之方式，以下建構嵌段由下表中所指示之相應起始材料製備。
建構嵌段編號 系統命名 起始材料 方法 MS ， m/z
BB47 3-[(2-氯苯氧基)甲基]吡咯啶氫氯酸鹽 3-[(2-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 BB47a D3 212.1 [M+H]+
BB48    4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶甲酸鹽 4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯BB48a D2 262.1 [M+H]+
BB49 3-[(2-氯苯基)甲氧基]吡咯啶氫氯酸鹽 3-[(2-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 BB49a    D3 212.1 [M+H]+
BB50 3-[(3-氯苯基)甲氧基]吡咯啶氫氯酸鹽 3-[(3-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 BB50a D3 212.1 [M+H]+
BB52 3-[(4-氯苯氧基)甲基]吡咯啶氫氯酸鹽 3-[(4-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯BB52a D3 212.1 [M+H]+
BB53 3-[(4-氯苯基)甲氧基]吡咯啶甲酸鹽 3-[(4-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 BB53a D2 未經進一步純化即使用
BB54 4-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶甲酸鹽 4-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 BB54a D2 258.2 [M+H]+
BB55 4-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶三氟乙酸鹽 4-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 BB55a D1 278.0 [M+H]+
BB71 4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶氫氯酸鹽 4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯BB71a D3 280.0 [M+H]+
BB72 4-(4-氯-3-環丙基-苯氧基)哌啶三氟乙酸鹽 4-(4-氯-3-環丙基-苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯BB72a D1 未經進一步純化即使用
BB73 4-[2-氯-5-(4-哌啶基氧基)苯基]嗎啉氫氯酸鹽 4-(4-氯-3-N-嗎啉基-苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 BB73a D3 未經進一步純化即使用
BB74 4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶三氟乙酸鹽 4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯BB74a D1 260.2 [M+H]+
BB75    2-(4-哌啶基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲腈 4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯BB75a D4 271.1 [M+H]+
BB76 2-(4-哌啶基甲基)噁唑并[5,4-c]吡啶三氟乙酸鹽 4-(噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 BB76a D1 218.1 [M+H]+
BB89 3-[(3-氯苯氧基)甲基]吡咯啶氫氯酸鹽 3-[(3-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 BB89a D3 212.1 [M+H]+
BB192 4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶氫氯酸鹽 4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯 D3 264.2 [M+H]+
BB193 4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶氫氯酸鹽 4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 D3 280.1 [M+H]+
BB195 4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶氫氯酸鹽 4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 D8 280.1 [M+H]+
BB196 3-(3-溴-2-氯-苯氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 3-(3-溴-2-氯-苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 D1 263.0 [M+H]+
BB198 3-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 3-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 D9 296.4 [M+H]+
BB199 3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 D9 258.1 [M+H]+
BB200 3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 D1 252.5 [M+H]+
BB201 3-(3-溴-5-氯-苯氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 3-(3-溴-5-氯-苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 D1 263.9 [M+H]+
BB205 3-(3-溴-4-氯-苯氧基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 3-(3-溴-4-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 D1 263.9 [M+H]+
BB91 4 -[[ 2 - 吡咯啶 - 1 - 基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶甲酸鹽
將4-[[2-吡咯啶-1-基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.21 mmol)於6 M HCl/MeOH溶液(10.0 mL)中之溶液在20℃下攪拌1 h。將混合物在真空下濃縮，藉由反相管柱純化得到呈橙色油狀之標題化合物(84.4 mg，21.8%產率)。MS (ESI)：m/z = 313.2 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[[ 2 - 吡咯啶 - 1 - 基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 亞甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg，1.90 mmol；BB51，步驟c)、吡咯啶(163 mg，2.28 mmol)、Ruphos (4.25 mg，0.010 mmol)及第三丁醇鉀(320 mg，2.86 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液添加乙酸鈀(II) (1.28 mg，0.010 mmol)。將混合物在80℃下在N2 氛圍下攪拌15 h。過濾混合物且在真空下濃縮以移除甲苯。混合物用H2 O (40 mL)稀釋且用EtOAc萃取三次(每次40 mL)。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 1:0至8:1)純化得到呈淺黃色油狀物之化合物(552 mg，1.34 mmol，36.7%) MS (ESI)：m/z = 411.1 [M+H]+ 。 步驟b)4 -[[ 2 - 吡咯啶 - 1 - 基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-[[2-吡咯啶-1-基-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(525 mg，0.660 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液添加濕潤Pd/C (約52 mg)且將混合物在20℃下在H2 氛圍(氣囊)下攪拌1 h。過濾混合物且在真空下濃縮得到呈無色油狀物之所需化合物(500 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。BB95 3 -[ 2 -[ 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 4 - 甲基苯磺酸酯
向3 -[ 2 -[ 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸酯 (50 mg，144 µmol，當量：1)於EtOAc (0.8 mL)中之溶液添加4-甲基苯磺酸單水合物(29.7 mg，173 µmol，當量：1.2)且將混合物加熱回流1.5小時。使透明、無色溶液冷卻至RT。未出現沈澱。蒸發溶液得到呈無色發泡體之所需產物。MS (ESI)：m/z = 248.1 [M-TsOH+H]+。 步驟a)3 -[( E )- 2 -[ 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙烯基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)膦酸二乙酯(300 mg，955 µmol)於THF (2 mL)中之冰冷溶液添加55%氫化鈉/礦物油(41.7 mg，955 µmol)且將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。向淺棕色混合物逐滴添加3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(177 mg，955 µmol)於THF (1 mL)中之溶液。此引起反應混合物立即變色。在冰浴溫度下繼續攪拌1小時，接著在RT下攪拌1.5小時。將反應混合物倒入水及乙酸乙酯中且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層兩次。將有機層用鹽水洗滌一次，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。化合物藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用正庚烷:乙酸乙酯(100:0至25:75)之梯度溶離之MPLC系統來純化，得到呈無色固體之所需化合物(0.108 g；32.8%)。MS (ESI)：m/z = 290.2 [M-56+H]+。 步驟b)3 -[ 2 -[ 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向(E)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯乙烯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(105 mg，304 µmol)於MeOH (1 mL)及乙酸乙酯(1 mL)中之溶液 添加Pd/C 10% (11 mg，304 µmol)且在氫氣氛圍下在1.7巴及RT下攪拌混合物30分鐘。過濾懸浮液。蒸發濾液，得到呈無色油狀物之所需化合物(0.104 g；98.5%)。MS (ESI)：m/z = 292.2 [M-56+H]+。BB96 4 -(( 2 - 氯 - 4 - 氟苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環庚烷氫氯酸鹽
向4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(620 mg，1.73 mmol)於DCM (7.5 ml)中之溶液添加2M HCl/醚(10 ml，20 mmol)且將反應混合物在rt下攪拌隔夜。將混合物在真空中濃縮，收集呈白色固體之粗材料(490 mg，1.67 mmol，96.1%)且直接用於下一步驟。LC-MS (ESI)：m/z：258.2 [M+H]+ 步驟a)4 -(( 2 - 氯 - 4 - 氟苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環庚烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25 ml四頸磺化燒瓶中在氬氣下，將4-(羥甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(480 mg，2.09 mmol)溶解於THF (10 mL)中。隨後，添加2-氯-4-氟苯酚(337 mg，251 µl，2.3 mmol)及三苯膦(604 mg，2.3 mmol)且將澄清溶液在rt下攪拌5 min。將混合物冷卻至0℃且在10 min內逐份添加DEAD (401 mg，365 µl，2.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，隨後在rt下攪拌隔夜。使混合物溶於EtOAc (50 mL)中，用水(2×25 ml)洗滌，有機相用1 M NaOH(3×25 ml)、鹽水(20 ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於正庚烷/二乙醚且將混合物攪拌30 min，過濾TPPO沈澱物且在真空中濃縮粗產物。將粗材料吸附於Isolute®上且藉由急驟管柱層析(0%至30% EtOAc/庚烷)經矽膠(50 g)純化以獲得呈黃色油狀物之所需產物(630 mg，1.76 mmol，84.1%)。LC-MS (ESI)：m/z：302.1 [M-56+H]+BB97 4 -[[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 氮雜環庚烷氫氯酸鹽
向4-(4-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(88 mg，246 µmol，當量：1)於DCM (1.5 ml)中之溶液添加2M HCl/醚(3.08 ml，6.16 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物在真空中濃縮，收集呈白色固體之粗材料(71 mg，0.24 mmol，98.2%)且直接用於下一步驟。LC-MS (ESI)：m/z：258.2 [M+H]+ 步驟a：溴化三苯基 ( 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 鏻
將三苯膦(1.84 g，7 mmol)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.61 g，6.74 mmol)溶解於二甲苯(35 ml)中。在155℃下將反應混合物加熱至回流3.5 h且隨後冷卻至室溫。經沈澱之白色結晶固體藉由過濾來收集，用乙醚洗滌且在真空中乾燥。獲得呈白色粉末狀之最終化合物(3.30 g，6.58 mmol，97.7%產率)且直接用於下一步驟。LC-MS (ESI)：m/z：421.2 [M+H]+ 步驟b：( E )- 4 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯亞甲基 ) 氮雜環庚烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
使氫化鈉(88.6 mg，2.22 mmol)於DMF (7.5 ml)中之懸浮液在冰浴中冷卻，隨後添加溴化三苯基(4-(三氟甲基)苯甲基)鏻(1.11 g，2.22 mmol)。將懸浮液在0℃下攪拌5 min，隨後在rt下攪拌25 min。添加4-氧雜氮雜烷-1-甲酸第三丁酯(315 mg，1.48 mmol)且將所得混合物在80℃下攪拌28 h。將混合物在真空中濃縮，用水(50 ml)及EtOAc (40 ml)稀釋且用EtOAc (3×30 ml)萃取。合併之有機溶離份用水、10% LiCl溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。殘油用Et2O處理以便使過濾出之三苯基氧化磷沈澱。使溶液在真空中濃縮且殘餘物藉由急驟管柱層析(0%至35% EtOAc/庚烷)經矽膠(50 g)純化以獲得呈黃色油狀物之所需產物(92 mg，259 µmol，17.5%產率)。LC-MS (ESI)：m/z：300.2 [M-56+H]+ 步驟c：4 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氮雜環庚烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
將(E)-4-(4-(三氟甲基)苯亞甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(90 mg，253 µmol)之溶液溶解於MeOH (2.5 ml)中。將反應容器抽空且用氬氣回填5次。在氬氣下，添加Pd-C (13.5 mg，12.7 µmol)且將氛圍用氫替換三次。將反應物在氫氣氛圍下在1巴下攪拌24 h。將氛圍用氬氣替換且將反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾餅用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液得到呈無色油狀物之所需產物(89 mg，249 µmol，98.3%產率)，其不經進一步純化即使用。LC-MS (ESI)：m/z：302.2 [M-56+H]+BB98 3 -(( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
將3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(110 mg，299 µmol)溶解於DCM (2 mL)中且添加TFA (273 mg，184 µL，2.39 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將揮發物在真空中移除以得到110 mg之淺黃色固體(96%)。MS (ESI)：m/z = 268.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -(( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在20 mL玻璃管中，向2-氯-4-(三氟甲基)苯硫酚(440 mg，2.07 mmol)於無水THF (6 mL)中之溶液添加1 M第三丁醇鉀/THF溶液(2.17 ml，2.17 mmol)且在RT下攪拌黃色反應混合物15 min接著添加3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(489 mg，2.07 mmol)。隨後將反應混合物在RT下攪拌5 h且在70℃下攪拌隔夜。將粗反應物用EtOAc稀釋且用H2O萃取，收集有機相且將水相用EtOAc反萃取。經合併之有機相經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥。殘餘物藉由層析(SiO2 ，正庚烷/EtOAc (在40 min內0%至40%))純化產生呈黏稠油狀物之產物(467 mg，61%)。MS (ESI)：m/z = 312.1 [M-56]+ 。BB99 3 -(( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
將3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(100 mg，250 µmol)溶解於DCM中且添加TFA (228 mg，154 µL，2 mmol)。在RT下攪拌反應混合物8 h。將揮發物在真空中移除以得到呈淺黃色固體之所需化合物(102 mg，98%)。MS (ESI)：m/z = 300.0 [M+H]+ 。 步驟a)3 -(( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在20 mL玻璃管中，向2-氯-4-(三氟甲基)苯硫酚(440 mg，2.07 mmol)於無水THF (6 mL)中之溶液添加1 M第三丁醇鉀/THF溶液(2.17 mL，2.17 mmol)且在rt下攪拌黃色反應混合物15 min接著添加3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(489 mg，2.07 mmol)。隨後將反應混合物在rt下攪拌5 h且在70℃下攪拌隔夜。將粗反應物用EtOAc稀釋且用H2O萃取，收集有機相且將水相用EtOAc反萃取。經合併之有機相經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，正庚烷/EtOAc (在40 min內0%至40%))純化以得到呈黏稠油狀物之所需產物(467 mg，61%)。MS (ESI): m/z = 312.1 [M-56+H]+ 。 步驟b)3 -(( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在冰浴中將mCPBA (347 mg，1.41 mmol)一次性添加至3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(345 mg，938 µmol)於DCM (6 mL)中之經攪拌溶液中。在RT下攪拌反應物20 min。將反應混合物倒入5 mL飽和Na2 CO3 溶液中且用DCM萃取兩次(每次20 mL)。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。粗材料藉由製備型HPLC (YMC-Triart C18，ACN/H2O+0.1% HCOOH)純化，得到呈白色粉末狀之產物(253 mg，67.5%) MS (ESI)：m/z = 344.0 [M-56+H]+ 。BB100 3 -(( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 亞碸基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
將3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)亞碸基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(50 mg，130 µmol)溶解於DCM (1.5 mL)中，添加TFA (149 mg，100 µL，1.3 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌8 h。將揮發物在真空中移除以得到呈白色固體之化合物(51 mg，98%)。MS (ESI)：m/z = 284.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -(( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
化合物類似於BB99，步驟a來製備，且不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟b)3 -(( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 亞碸基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
自相應碸建構嵌段BB99之合成，步驟b分離亞碸中間物。獲得呈白色凍乾粉末之產物(50 mg，13.9%) MS (ESI)：m/z = 328.1 [M-56+H]+ 。BB101 3 -((( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
向3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，524 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (478 mg，323 µL，4.19 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌3 h。將揮發物在真空中移除以得到呈淺黃色油狀物之化合物(267 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 282.2 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[[ 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺醯基甲基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向2-氯-4-(三氟甲基)苯硫酚(0.400 g，1.88 mmol)於無水THF (6 mL)中之溶液添加1 M第三丁醇鉀/THF溶液(1.98 mL，1.98 mmol)且在RT下攪拌不透明反應混合物15 min接著添加3-(溴甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(471 mg，1.88 mmol)。隨後在RT下攪拌反應混合物19 h。將粗反應物用EtOAc稀釋且用1 M NaHCO3 水溶液萃取，收集有機相且將水相用EtOAc反萃取。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥以得到粗產物(762 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 326.1 [M-56+H]+ 。BB102 3 -(( 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
將3-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲磺醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.047 g，118 µmol)溶解於DCM (0.5 mL)中且添加TFA (108 mg，72.9 µL，946 µmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。將揮發物在真空中移除以得到呈黃色油狀物之化合物(56 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 298.2 [M+H]+ 。 步驟a)3 -(( 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 硫基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-巰基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.400 g，2.11 mmol)於無水THF(5 mL)中之溶液添加1 M第三丁醇鉀/THF溶液(2.22 mL，2.22 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌15 min，接著添加2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯(CAS RN 239087-08-2)。隨後在RT下攪拌反應混合物14 h。將粗反應物用EtOAc稀釋且用1 M NaHCO3 水溶液萃取，收集有機相且將水相用EtOAc反萃取。將經合併之有機相用Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥以得到粗產物(805 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 310.2 [M-56+H]+ 。 步驟b)3 -[[ 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲磺醯基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在冰浴中將3-氯過氧苯甲酸(283 mg，1.64 mmol)逐份添加至3-((2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)硫基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，821 µmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在RT下攪拌15 min且倒入5 mL飽和NaHCO3水溶液中且用DCM萃取兩次(每次10 mL)。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。粗材料藉由急驟管柱層析(矽膠，20 g, 0%至100% EtOAc/正庚烷)來純化，得到呈無色油狀物之所需產物(47 mg，15%)。MS (ESI)：m/z = 415.1 [M+NH4 ]+ 。BB103 3 -(( 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 亞碸基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
將3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲亞磺醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.086 g，225 µmol)溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (206 mg，139 µL，1.8 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。將揮發物在真空中移除以得到呈黃色油狀物之化合物(93 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 282.2 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[[ 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲亞磺醯基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
自BB102之合成，步驟b分離呈無色油狀物之亞碸中間物(86 mg，28%)。MS (ESI)：m/z = 404.1 [M+Na]+ 。BB104 3 -((( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
將3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.145 g，350 µmol)溶解於DCM (2 mL)中且添加TFA (320 mg，216 µL，2.8 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。將揮發物在真空中移除以得到呈黃色油狀物之化合物(181 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 314.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -((( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
3-在冰浴中將氯過氧苯甲酸(352 mg，1.57 mmol)逐份添加至3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(BB101，步驟a) (0.300 g，786 µmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在RT下攪拌15 min且倒入5 mL飽和NaHCO3 水溶液中且用DCM萃取兩次(每次10 mL)。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/正庚烷)純化以得到呈無色油狀物之所需產物(145 mg，45%)。MS (ESI)：m/z = 314.0 [M-56+H]+ 。BB105 3 -((( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 亞碸基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
將3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)亞碸基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.086 g，216 µmol)溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (197 mg，133 µL，1.73 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。將揮發物在真空中移除以得到呈黃色油狀物之化合物(99 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 298.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -((( 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 亞碸基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
自BB104之合成，步驟a分離亞碸中間物。獲得呈黃色油狀物之所需產物(80 mg，25.6%)。MS (ESI)：m/z = 398.1 [M+H]+ 。BB106 3 -(( 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 硫基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
向3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)硫基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.282 g，772 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (880 mg，595 µL，7.72 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌3 h。將揮發物在真空中移除以得到呈無色油狀物之所需化合物(302 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 266.2 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[[ 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基硫基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-巰基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，1.06 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液添加1 M第三丁醇鉀/THF溶液(1.11 mL，1.11 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌15 min，接著添加1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(272 mg，1.06 mmol，CAS RN 239087-07-1)。隨後在RT下攪拌反應混合物14 h。將粗反應物用EtOAc稀釋且用1 M NaHCO3 水溶液萃取，收集有機相且將水相用EtOAc反萃取。將經合併之有機相用Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥並藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至80% EtOAc/正庚烷)純化，得到呈無色油狀物之所需產物(288 mg，75%)。MS (ESI)：m/z = 310.2 [M-56+H]+ 。
以類似於BB84之方式，由相應可商購起始材料製備以下中間物。
建構嵌段編號 系統命名 起始材料 MS ， m/z
BB107 3-[2-(2,6-二氯苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1,3-二氯-2-碘苯 226.1 [M+H]+
BB108 3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯 244.2 [M+H]+
BB109 3-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1,3-二氟-2-碘苯 194.2 [M+H]+
BB110 3-[2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯 260.2 [M+H]+
BB111 3-[2-(2-氯-6-氟-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 2-溴-1-氯-3-氟苯 210.1 [M+H]+
BB112 3-[2-(2-氯-4-環丙基-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-2-氯-4-環丙基苯 232.2 [M+H]+
BB113 3-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-2-甲氧基苯 188.2 [M+H]+
BB114 3-[2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 4-氯-1-碘-2-(三氟甲基)苯 260.1 [M+H]+
BB115 3-[2-(3-氯苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-3-氯苯 192.1 [M+H]+
BB116 3-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-4-(三氟甲氧基)苯 242.2 [M+H]+
BB117 3-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-4-(三氟甲基)苯 226.2 [M+H]+
BB118 3-[2-(3-氟-2-甲基-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-3-氟-2-甲苯 190.2 [M+H]+
BB119 3-[2-(2,6-二甲基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 2-碘-1,3-二甲苯 186.2 [M+H]+
BB120 3-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-2-(三氟甲氧基)苯 242.2 [M+H]+
BB121 3-[2-(2-溴苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-2-碘苯 236.1 [M+H]+
BB122 3-[2-(2-氯-3-氟-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-2-氯-3-氟苯 210.1 [M+H]+
BB123 3-[2-(鄰甲苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-2-甲苯 172.2 [M+H]+
BB124 3-[2-(4-氯-2-氟-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 4-氯-2-氟-1-碘苯 210.1 [M+H]+
BB125 3-[2-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 1-(二氟甲氧基)-2-碘苯 224.2 [M+H]+
BB126 2-[2-(氮雜環丁烷-3-基)乙炔基]-3-氯-苯甲腈 2-溴-3-氯苯并腈 217.2 [M+H]+
BB127 3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 1-(二氟甲氧基)-4-碘苯 224.2 [M+H]+
BB128 1-[4-[2-(氮雜環丁烷-3-基)乙炔基]苯基]環丙烷甲腈 1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲腈 223.2 [M+H]+
BB129 3-[2-(4-環丙基苯基)丙-1-炔基]氮雜環丁烷 1-溴-4-環丙基-苯 198.2 [M+H]+
BB130 1-[4-[2-(氮雜環丁烷-3-基)乙炔基]苯基]環丙醇 1-(4-溴苯基)環丙醇 214.2 [M+H]+
BB131 3-[2-(3-甲氧苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-碘-3-甲氧基苯 188.2 [M+H]+
BB132 3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-2-(二氟甲基)苯 208.2 [M+H]+
BB133 3-[2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-碘-3-甲氧基-2-甲苯 202.2 [M+H]+
BB134 3-[2-(2-氯-6-甲基-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-氯-2-碘-3-甲苯 206.1 [M+H]+
BB135 3-[2-(2-氯-5-氟-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 2-溴-1-氯-4-氟苯 210.1 [M+H]+
BB136 3-[2-(4-甲磺醯基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷 1-溴-4-甲磺醯基-苯 236.2 [M+H]+
BB137 3-[2-(5-氯-2-噻吩基)乙炔基]氮雜環丁烷 2-溴-5-氯噻吩 198.1 [M+H]+
BB138 3-[2-(5-氯-3-噻吩基)乙炔基]氮雜環丁烷 4-溴-2-氯噻吩 198.1 [M+H]+
BB139 3-[2-[2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 2-溴-1-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯 278.1 [M+H]+
BB140 3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-3-醇 氯-2-碘苯 及 3-乙炔基-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 (CAS RN 1259034-35-9) 208.1 [M+H]+
BB141 3-[2-[2-(甲氧基甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 1-碘-2-(甲氧基甲基)苯 202.2 [M+H]+
BB142 3-[2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷 2-氯-1-碘-4-(三氟甲基)苯 260.2 [M+H]+
以類似於BB18之方式，以下中間物由相應可商購起始材料製備。
建構嵌段編號 系統命名 起始材料 MS ， m/z
BB143 4-[2-[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基]哌啶 1-溴-2-(三氟甲基)苯 254.3 [M+H]+
BB144 4-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]哌啶 1-溴-2-甲氧基苯 216.3 [M+H]+
BB145 4-[2-(鄰甲苯基)乙炔基]哌啶 1-溴-2-甲苯 200.3 [M+H]+
BB146 4-[2-(2,6-二甲基苯基)乙炔基]哌啶 2-碘-1,3-二甲苯 214.3 [M+H]+
BB147 4-[2-(2,4-二氯苯基)乙炔基]-4-甲基-哌啶 溴-2,4-二氯苯 及 4-乙炔基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (CAS RN 1363383-17-8) 268.2 [M+H]+
BB148 4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)乙炔基]-4-甲基-哌啶 2-氯-4-氟-1-碘苯 及 4-乙炔基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (CAS RN 1363383-17-8) 252.2 [M+H]+
BB149 1 -[ 2 -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基 ) 乙炔基 ] 環戊醇氫氯酸鹽
向3-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.02 g，0.075 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液添加4 M HCl/二噁烷(0.094 mL，0.377 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌18 h。將混合物蒸發至乾燥且將殘餘物於二異丙基醚中濕磨，過濾出且進一步在高真空下乾燥得到呈白色固體呈氫氯酸鹽形式之標題化合物(0.013 g，87%)。MS (ESI)：m/z = 166.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[ 2 -( 1 - 羥基環戊基 ) 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在-78℃下向3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.2 g，1.1 mmol)於THF (6.5 mL)中之溶液逐滴添加nBuLi (0.759 mL，1.21 mmol)且在此溫度下攪拌反應混合物1 h。隨後，向在-78℃下攪拌2 h之混合物逐滴添加於THF (3 mL)中之環戊酮(0.107 mL，1.21 mmol)。使混合物升溫至0℃，將其倒入飽和NH4 OH水溶液中且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由矽膠急驟層析用EtOAc:正庚烷 (0至100%)之梯度溶離來純化，以得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.020 g，7%)。MS (ESI)：m/z = 192.2 [M-56-18+H]+ 。BB150 4 -[ 3 - 吡唑 - 1 - 基 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶甲酸酯
將4-[3-吡唑-1-基-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，0.970 mmol)與TFA (1.0 mL，0.970 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在20℃下攪拌12 h。混合物藉由製備型HPLC (ACN及含有0.225% v/v FA之水)純化得到呈無色膠狀物之所需產物(300 mg，94.4%)。MS (ESI)：m/z = 312.1 [M+H]+ 。 步驟a：4 -[ 3 - 溴 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-溴-5-(三氟甲基)苯酚(2.0 g，8.3 mmol)、1-Boc-4-羥基哌啶(1.84 g，9.13 mmol，CAS RN 106-52-5)及PPh3 (2.61 g，9.96 mmol)於THF (32.6 mL)中之溶液添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.96 mL，9.96 mmol)且將混合物在20℃下攪拌15 h。在真空下濃縮混合物。將殘餘物藉由製備型HPLC (ACN及含有0.225% v/v FA之水)純化且在真空下濃縮得到呈淺黃色油狀物之所需產物(2.6 g，73.9%產率)。MS (ESI)：m/z = 367.9 [M-56+H]+ 。 步驟b)4 -[ 3 - 吡唑 - 1 - 基 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，1.18 mmol)、吡唑(160.47 mg，2.36 mmol)、CuI (22.37 mg，0.120 mmol)、碳酸銫(1152 mg，3.54 mmol)與N,N'-二甲基乙二胺(519.15 mg，5.89 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在110℃下攪拌12 h。將混合物倒入H2 O水(30 mL)中且用EtOAc萃取(50 mL)三次。將經合併之有機層用氨(10 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液得到呈淺黃色油狀物之所需產物(400 mg，82.5%產率)。MS (ESI)：m/z = 356.2 [M-56+H]+ 。BB151 4 -[[ 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙氧基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶
將4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶(250.0 mg，0.740 mmol)及Pd/C (50.0 mg，10 wt%)於THF (10 mL)中之混合物在20℃下在H2 (1520 mmHg)下攪拌12 h。過濾混合物且在真空下濃縮得到呈淺棕色膠狀物之所需化合物(240 mg，95.4%)。MS (ESI)：m/z = 342.1 [M+H]+ 。 步驟a)4 -( 對 甲苯磺醯基亞肼基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-甲苯磺醯肼(9.35 g，50.19 mmol，CAS RN 1576-35-8 )於MeOH (100 mL)中之溶液添加1-BOC-4-哌啶酮(10.0 g，50.19 mmol，CAS RN 17502-28-8)且將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物濃縮得到呈灰白色固體之所需產物(18.4 g，99.8%)。MS (ESI)：m/z = 368.2 [M+H]+ 。 步驟b)2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙氧基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲醛
將NaH (187.39 mg，於礦物油中之60%分散液，4.68 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(16.67 mL，228.74 mmol，CAS RN75-89-8)中之混合物在0℃下攪拌。移除冷浴且將混合物在20℃下攪拌2 h，且隨後添加2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.0 g，5.21 mmol，CAS RN 763-93-9)並將混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物倒入H2O (30 mL)中且用EtOAc萃取兩次(每次30 mL)。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液得到呈淺黃色固體之所需產物(1.2 g，84.7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 - 10.34 (m, 1H), 7.93 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.11 (q,J =8.7 Hz, 2H)。 步驟c)4 -[ 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙氧基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(1000.0 mg，3.67 mmol)、4-(對甲苯磺醯基亞肼基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1350.3 mg，3.67 mmol)與碳酸銫(1795.9 mg，5.51 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物在110℃下在N2 氣氛下攪拌12 h。將混合物倒入H2O (50 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且將殘餘物藉由製備型HPLC (MeCN及含有0.225% v/v FA之水)純化得到呈淺黃色膠狀物之所需產物(980 mg，58.6%)。MS (ESI)：m/z = 400.1 [M-56+H]+ 。 步驟d)4 -[ 羥基 -[ 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙氧基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下向4-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(900.0 mg，1.98 mmol)於MeOH (45 mL)中之溶液添加NaBH4 (149.54 mg，3.95 mmol)且將混合物在20℃下攪拌12 h。呈淺黃色油狀物之混合物藉由製備型HPLC (MeCN及含有0.225% v/v FA之水)純化(650 mg，71.9%)。MS (ESI)：m/z = 384.0 [M-56-OH+H]+ 。 步驟e)4 -[[ 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙氧基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 亞甲基 ] 哌啶
將4-[羥基-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，0.870 mmol)與MsOH (840.43 mg，8.74 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物在40℃下攪拌24 h。將混合物倒入飽和Na2 CO3 水溶液(5 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次10 mL)。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液得到呈淺黃色油狀物之所需化合物(260 mg，76.2%)。MS (ESI)：m/z = 340.1 [M+H]+ 。BB152 4 -[ 3 -( 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶三氟乙酸鹽
向4-[3-(1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(240.0 mg，0.580 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加TFA (1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌12 h且隨後在真空下濃縮得到呈淺黃色膠狀物之4-[3-(1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶2,2,2-三氟乙酸鹽(240 mg，96.7%)。MS (ESI)：m/z = 313.1 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[ 3 -( 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，1.18 mmol，BB98，中間物a)、1,2,4-三唑(162.8 mg，2.36 mmol)及CuI (22.37 mg，0.120 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在110℃下攪拌12 h。將混合物倒入H2O (20 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次30 mL)。將經合併之有機層用氨(20 mL)、鹽水(20 mL，三次)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且藉由管柱層析(PE:EA = 50:1至3:1)純化殘餘物得到呈淺黃色固體之所需產物(240 mg，49.4%)。MS (ESI)：m/z = 357.1 [M-56+H]+ 。BB153 3 -[ 4 - 氯 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
在0℃下與3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(300.0 mg，0.530 mmol)於DCM (7.5 mL)中之溶液添加TFA (1.04 mL)且將混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物濃縮得到呈黃色油狀物之標題化合物(280 mg，97%)。MS (ESI)：m/z = 252.0 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[ 4 - 氯 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向2-氯-5-羥基三氟甲苯(1 g，5.1 mmol CAS RN 6294-93-5)、3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.97 g，5.6 mmol CAS RN 141699-55-0)及三苯膦(1.6 g，6.11 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2 mL，6.11 mmol)且將混合物在20℃下攪拌15 h。來混合物濃縮且藉由反相層析法(MeCN及含有0.225% v/v FA之水)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(820 mg，28.7%)。MS (ESI)：m/z = 295.9 [M-56+H]+ 。BB154 4 -( 4 - 氯 - 3 - 吡唑 - 1 - 基 - 苯氧基 ) 哌啶三氟乙酸鹽
在0℃下向4-(4-氯-3-吡唑-1-基-苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(260.0 mg，0.690 mmol)於DCM (5.38 mL)中之溶液添加TFA (1.34 mL，17.46 mmol)且將混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物濃縮得到呈橙色油狀物之標題化合物(250 mg，92.7產率)。MS (ESI)：m/z =278.1 [M+H]+ 。 步驟a)4 -( 3 - 溴 - 4 - 氯 - 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向1-BOC-4-羥基哌啶(2.04 g，10.12 mmol，CAS RN 106-52-5)、3-溴-4-氯苯酚(2.0 g，9.64 mmol，CAS RN 2402-82-6)及三苯膦(3.03 g，11.57 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.28 mL，11.57 mmol)且將混合物在20℃下攪拌15 h。隨後將混合物濃縮且殘餘物藉由反向急驟層析(MeCN及含有0.1% v/v FA之水)純化得到呈淺黃色油狀物之所需產物(2.8 g，74.3%)。MS (ESI)：m/z = 335.9 [M-56+H]+ 。 步驟b)4 -( 4 - 氯 - 3 - 吡唑 - 1 - 基 - 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-(3-溴-4-氯-苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.56 mmol)、吡唑(139.4 mg，2.05 mmol)、碳酸銫(2501.8 mg，7.68 mmol)及1,10-啡啉(225.49 mg，2.56 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加CuI (48.59 mg，0.260 mmol)且將混合物在110℃下在N2 氛圍下攪拌12 h。將混合物濃縮，用H2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL)萃取三次。將經合併之有機層濃縮且殘餘物藉由反相層析(ACN及含有0.1% v/v FA之水)純化得到呈黃色油狀物之所需產物(265 mg，22.5%，82%純度)。MS (ESI)：m/z = 378.1 [M+H]+ 。BB155 4 -[ 5 -( 4 - 哌啶基氧基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 嗎啉三氟乙酸鹽
向4-[3-N-嗎啉基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，0.93 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (1.0 mL)且在25℃下攪拌反應混合物12 h。將反應物在真空中濃縮以得到呈黃色油狀物之粗產物(300 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 331.2 [M+H]+ 。 步驟a)4 -( 3 - 溴 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-溴-4-(三氟甲基)苯酚(500.0 mg，2.54 mmol，CAS RN1214385-56-4)及1-BOC-4-羥基哌啶(512 mg，2.54 mmol，CAS RN 106-52-5)於THF (8.5 mL)中之溶液添加PPh3 (1000.9 mg，3.82 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(664.53 mg，3.82 mmol)且將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物藉由矽膠層析使用PE:EA = 5:1作為溶離劑來純化以得到呈淺黃色油狀物之所需產物(503 mg，46.6%產率)。MS (ESI)：m/z = 369.2 [M-56+H]+ 。 步驟b)4 -( 3 - N - 嗎啉基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，1.18 mmol)、嗎啉(154 mg，1.77 mmol，CAS RN 110-91-8)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘(146.77 mg，0.24 mmol，CAS RN 76189-55-4)、碳酸銫(1.15 g，3.54 mmol)與參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (172.47 mg，0.240 mmol，CAS RN 76971-72-7)於DMF (10 mL)中之混合物在110℃下攪拌12 h。將混合物倒入H2O中且用EtOAc萃取三次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且藉由管柱層析(EtOAc/PE 5%至33%之梯度)純化殘餘物得到呈淺黃色固體之所需產物(480 mg，94.6%)。MS (ESI)：m/z = 431.1 [M+H]+ 。BB156 4 -( 4 - 氯 - 3 -( 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 苯氧基 ) 哌啶三氟乙酸鹽
在0℃下向4-[4-氯-3-(1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(196.0 mg，0.520 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1.01 mL，13.13 mmol)且將混合物在20℃下攪拌1 h。濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(178 mg，87.6%)。MS (ESI)：m/z = 279.1 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[ 4 - 氯 - 3 -( 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-(3-溴-4-氯-苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，1.28 mmol，BB102，中間物a)、1,2,4-三唑(176.8 mg，2.56 mmol)、CuI (24.3 mg，0.130 mmol)與碳酸銫(1250.9 mg，3.84 mmol)及二甲基甘胺酸(1.0 mL，1.28 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在120℃下攪拌12 h。將混合物濃縮以移除DMF，用H2O (50 mL)稀釋且用EtOAc萃取三次(每次20 mL)。將經合併之有機層蒸發且殘餘物藉由反相急驟層析(ACN及含有0.1% v/v FA之水)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(196 mg，37.1%)。MS (ESI)：m/z = 323.0 [M-56+H]+ 。BB157 4 -[ 3 - 環丙基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶三氟乙酸鹽
向4-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(360.0 mg，0.930 mmol)於DCM (18 mL)中之混合物中添加TFA (1.8 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物在真空下濃縮以得到呈淺黃色膠狀物之所需化合物(370 mg，99.2%)。MS (ESI)：m/z = 286.2 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[ 3 - 環丙基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，1.18 mmol，BB103，中間物b)、環丙基硼酸(151.86 mg，1.77 mmol)、Na2CO3 (374.74 mg，3.54 mmol)與Pd(PPh3)4 (13.6 mg，0.010 mmol )於1,4-二噁烷(10 mL)及H2O (1 mL)中之混合物在95℃下攪拌12 h。將混合物倒入H2O (50 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且藉由管柱層析(PE:EtOAc = 20:1至5:1)純化得到呈無色膠狀物之所需產物(380 mg，83.7%)。MS (ESI)：m/z = 330.1 [M-56+H]+ 。BB158 4 -[ 3 - 吡唑 - 1 - 基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶三氟乙酸鹽
向4-[3-吡唑-1-基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(180.0 mg，0.440 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 h且隨後在真空下濃縮得到呈淺黃色膠狀物之所需產物(180 mg，96.7%)。MS (ESI)：m/z = 312.1 [M+H]+ 。 步驟a)4 -[ 3 - 吡唑 - 1 - 基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，1.18 mmol，BB103，中間物b)、吡唑(120.35 mg，1.77 mmol)、CuI (22.37 mg，0.120 mmol), N,N'-二甲基乙二胺(519.45 mg，5.89 mmol)及Cs2CO3 (767.99 mg，2.36 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在110℃下攪拌12 h。將混合物倒入H2O (30 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。經合併之有機層用氨(20 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型TLC (PE:EA = 5:1)純化粗產物得到呈無色油狀物之所需產物(190 mg，39.2%)。MS (ESI)：m/z = 356.1 [M-56+H]+ 。BB159 4 -[[ 2 , 6 - 二氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶三氟乙酸鹽
向4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(70.0 mg，0.180 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (0.2 mL)且將混合物在20℃下攪拌1 h。濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(50 mg，68.9%)。MS (ESI)：m/z = 280.1 [M+H]+ 。 步驟a)2 -( 二乙氧基磷醯基甲基 )- 1 , 3 - 二氟 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯
將2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(三氟甲基)苯(1.29 mL，3.27 mmol，CAS RN 493038-91-8)於亞磷酸三乙酯(5.44 g，32.73 mmol)中之溶液在160℃下攪拌5 h。將混合物在真空下濃縮以得到標題化合物(600 mg，55.2%；無色油狀物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟b)4 -[[ 2 , 6 - 二氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 亞甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下將2-(二乙氧基磷醯基甲基)-1,3-二氟-5-(三氟甲基)苯(400.0 mg，1.2 mmol)於THF (4 mL)中之混合物添加至於THF (4 mL)中之氫化鈉(144.49 mg，3.61 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，且隨後向上文混合物添加1-Boc-4-哌啶酮(479.83 mg，2.41 mmol，CAS RN 79099-07-3)。在20℃下攪拌混合物12 h。將混合物倒入H2O (50 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次20 mL)。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由管柱層析(PE:EA = 1:0至2:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(100 mg，22.0%)。MS (ESI)：m/z = 322.0 [M-56+H]+ 。 步驟c)4 -[[ 2 , 6 - 二氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(100.0 mg，0.270 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液添加Pd/C (10.0 mg，10 wt%)。將混合物在20℃下在H2氣氛下攪拌1 h，隨後過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(70 mg，69.6%)。MS (ESI)：m/z = 324.1[M-56+H]+ 。BB160 4 -[ 4 - 氯 - 3 -( 4 - 氯苯基 )- 2 - 氟 - 苯氧基 ] 哌啶三氟乙酸鹽
向4-[4-氯-3-(4-氯苯基)-2-氟-苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(145.0 mg,0.330 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加TFA (1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌5 h。混合物在真空下濃縮得到呈淺棕色膠狀物之所需產物(149 mg，99.6%)。MS (ESI)：m/z = 340.1 [M+H]+ 。 步驟a)1 - 氯 - 2 -( 4 - 氯苯基 )- 3 - 氟 - 4 - 甲氧基 - 苯
將4-溴氯苯(1.41 g，7.34 mmol，CAS RN 106-39-8)、(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)
Figure 108128684-A0304-12-02
酸(1.0 g，4.89 mmol，CAS RN 867333-04-8)及K2CO3 (2.03 g，14.68 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)及H2O (1.5 mL)中之混合物在微波烘箱中在N2氛圍下在110℃下攪拌1 h。將混合物倒入H2O (20 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次20 mL)。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且藉由管柱層析使用PE作為溶離劑來純化殘餘物得到呈無色油狀物之所需產物(110 mg，8.3%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟b)4 - 氯 - 3 -( 4 - 氯苯基 )- 2 - 氟 - 酚
在-78℃下向1-氯-2-(4-氯苯基)-3-氟-4-甲氧基-苯(215.0 mg，0.790 mmol)於DCM (7 mL)中之混合物中逐滴添加BBr3 (993.36 mg，3.97 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物12 h。反應物藉由添加MeOH (1 mL)接著添加水(10 mL)來淬滅，且將混合物用DCM萃取三次(每次10 mL)。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液得到呈淺棕色固體之所需產物(120 mg，57.5%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟c)4 -[ 4 - 氯 - 3 -( 4 - 氯苯基 )- 2 - 氟 - 苯氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將4-氯-3-(4-氯苯基)-2-氟-酚(120.0 mg，0.470 mmol)、1-BOC-4-羥基哌啶(187.88 mg，0.930 mmol，CAS RN 106-52-5)、PPh3 (244.85 mg，0.930 mmol)及DIAD (0.18 mL，0.930 mmol)於THF (12 mL)中之混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物倒入H2O中且用EtOAc萃取三次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且將殘餘物藉由管柱層析(PE:EA = 1:0至20:1)純化得到呈淺黃色膠狀物之所需產物(150 mg，73%)。MS (ESI)：m/z = 384.0 [M-56+H]+ 。BB161 3 -[ 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
在20℃下向3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，1.14 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (2.0 mL)。在攪拌2 h之後，將混合物濃縮得到呈淺黃色油狀物之粗產物(410 mg，98.6%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟a)3 -[ 2 - 氯 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(1000.0 mg，5.09 mmol，CAS RN 35852-58-5)及3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1057.5 mg，6.11 mmol，CAS RN 141699-55-0)於THF (20 mL)中之溶液添加PPh3 (1999.49 mg，7.63 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(1329.05 mg，7.63 mmol)，將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合溶液在真空中蒸發，殘餘物藉由反相急驟層析(0.1% v/v FA)純化以獲得呈淺黃色油狀物之所需產物(800 mg，2.27 mmol，44.7%產率)。MS (ESI)：m/z = 296.0 [M-56+H]+ 。BB162 3 -(( 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
在25℃下向3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，1.15 mmol)於無水DCM(10 mL)中之溶液添加TFA (2.0 mL)且將混合物在25℃下攪拌12 h。將溶劑去除且將殘餘物在真空下乾燥以獲得呈黃色油狀物之所需化合物(300 mg，22%)。MS (ESI)：m/z = 250.0 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[[ 2 - 氟 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25℃下向2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基溴(1000.0 mg，3.89 mmol，CAS RN 239087-08-2)及3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(673.92 mg，3.89 mmol，CAS RN 141699-55-0 )於無水THF(10 mL)中之溶液添加t-BuOK (5.84 mL，5.84 mmol；於無水THF中1.0 M)且將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物倒入H2O (10 mL)中且用EA萃取三次(每次20 mL)。將經合併之有機層合併，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，藉由矽膠急驟層析(梯度PE:EA = 10:1至2:8)純化得到呈無色油狀物之標題化合物(1100 mg，80.9%)。MS (ESI)：m/z = 294.0 [M-56+H]+ 。BB163 3 -[ 2 -( 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 苯基 ) 乙基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
在25℃下向3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(350.0 mg，1.19 mmol)於無水DCM(10 mL)中之溶液添加TFA (1.0 mL，1.19 mmol)且將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物藉由減壓濃縮且將殘餘物在真空中乾燥以得到呈無色油狀物之所需化合物(260 mg，70.9%)。MS (ESI)：m/z = 194.0 [M+H]+ 。 步驟a)3 -( 2 - 三甲基矽烷基乙炔基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25℃下向三甲基矽烷基乙炔(9.97 g，101.55 mmol，CAS RN 1066-54-2)於無水THF(200 mL)中之溶液添加i-PrMgCl (48.57 mL，97.14 mmol；於無水THF中1.0 M)且將混合物在25℃下攪拌15 min。隨後添加1-BOC-3-碘氮雜環丁烷(25.0 g，88.3 mmol，CAS RN 254454-54-1)之溶液接著添加於無水DMF(606 mL)中之FeCl2 (0.34 g，2.65 mmol)且將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液(200 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次150 mL)。有機層經合併，經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 20:1至10:1)純化得到呈黑色油狀物之所需產物(18 g，80.4%)。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=6.5, 8.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.17 (m, 1H), 1.44 (s, 10H), 0.16 (s, 9H)。 步驟b)3 - 乙炔基氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25℃下向3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(6243 mg，24.64 mmol)於無水MeOH (40 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1700 mg，12.32 mmol)且在25℃下攪拌反應混合物2 h。過濾混合物，將濾液倒入飽和NH4Cl水溶液(100 mL)中且用EA (100 mL三次)萃取。經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 50:1至15:1)純化以獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物(4100 mg，91.8%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.93 (dd, J=6.5, 8.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 2.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。 步驟c)3 -[ 2 -( 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 苯基 ) 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25℃下向3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1000.0 mg，5.52 mmol)及4-溴-3-氟甲苯(1251.58 mg，6.62 mmol，CAS RN 452-74-4)於無水THF(20 mL)中之溶液添加Pd(PPh3)4 (530.63 mg，0.460 mmol)、CuI (87.83 mg，0.460 mmol)及TEA (4644.2 mg，46.0 mmol)。將混合物用N2吹掃1 min且隨後在60℃下在N2氛圍下攪拌12 h。將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次30 mL)。經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥、過濾，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 20:1至10:1)純化以得到呈無色油狀物之所需化合物(650 mg，40.7%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 4.05 (dd, J=6.4, 8.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。 步驟d)3 -[ 2 -( 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 苯基 ) 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
批次a：在25℃下向3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(50.0 mg，0.170 mmol，1當量)於EtOAc (5 mL)中之溶液添加Pd /C (50.0 mg，10 wt%)。將混合物在40℃下在氫氣氣囊下攪拌12 h。LCMS分析發現79.8%之所需產物。
批次b：在25℃下向3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，1.73 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液添加Pd/C (250.0 mg，10 wt%)且將混合物在40℃下在氫氣氣囊下攪拌6 h。LCMS發現80.4%之所需產物。將批次a與b合併，反應混合物經由矽藻土墊過濾，在減壓下濃縮濾液且將殘餘物在真空中乾燥得到呈無色油狀物之化合物(350 mg，69.0%)。MS (ESI)：m/z = 238.1 [M-56+H]+ 。BB164 3 -[ 2 -[ 4 - 甲氧基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
在25℃下向3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(180.0 mg，0.5 mmol)於無水DCM(10 mL)中之溶液添加TFA (1.0 mL，1.19 mmol)且將混合物在25℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物在真空中乾燥，得到呈無色油狀物之標題化合物(150 mg，80.2%)。MS (ESI)：m/z = 260.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[ 2 -[ 4 - 甲氧基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25℃下向3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(800.0 mg，4.41 mmol，BB111，中間物b)及3-三氟甲基-4-溴苯甲醚(1350.9 mg，5.3 mmol，CAS RN 400-72-6)於無水THF(30 mL)中之溶液添加Pd(PPh3 )4 (509.41 mg，0.440 mmol)、CuI (84.31 mg，0.440 mmol)及TEA (4458.42 mg，44.14 mmol)。將混合物用N2 吹掃1 min且隨後在60℃下在N2氛圍下攪拌12 h。將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。將有機層合併，經無水Na2 SO4 乾燥、過濾，用減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 20:1至10:1)純化以得到呈無色油狀物之產物(160 mg，8.2%)。MS (ESI)：m/z = 300.1 [M-56+H]+ 。 步驟b)3 -[ 2 -[ 4 - 甲氧基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25℃下向3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(230.0 mg，0.65 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液添加Pd/C (150.0 mg，10 wt%)，將混合物在40℃下在H2 氣囊(約15 psi)下攪拌12 h。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物在真空下乾燥，得到呈無色油狀物之所需化合物(180 mg，77.4%)。MS (ESI)：m/z = 304.1 [M-56+H]+ 。BB165 3 -[[ 4 - 甲基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
向3-[[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(130.0 mg，0.380 mmol)於DCM (6.5 mL)中之溶液添加TFA (1.3 mL，16.87 mmol)且將反應物在20℃下攪拌 。在12 h之後將混合物蒸發得到呈淺棕色油狀物之所需粗產物(130 mg，96.1%)。MS (ESI)：m/z = 246.5 [M+H]+ 。 步驟a)4 - 溴 - 1 -( 溴甲基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 苯
將5-溴-2-甲基三氟甲苯(2000 mg，8.37 mmol，CAS RN 86845-27-4)、N-溴丁二醯亞胺(1489 mg，8.37 mmol，CAS RN 128-08-5)過氧化苯甲醯(101.34 mg，0.420 mmol，CAS RN 2685-64-5)於四氯化碳(30 mL)中之溶液在90℃下攪拌12 h。將混合物蒸發且殘餘物藉由矽膠管柱層析(100% PE)純化得到呈淺棕色油狀物之所需產物(690 mg，25.9%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟b)3 -[[ 4 - 溴 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(337.5 mg，1.95 mmol，CAS RN 22214-30-8)於THF (9 mL)中之溶液添加t-BuOK (1.95 mL，1.95 mmol)，隨後添加4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(590.0 mg，1.86 mmol)且將混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物倒入NH4 Cl水溶液(200 mL)中且用EtOAc (50 mL)萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (ACN及含有0.225% v/v FA之水)純化得到呈淺棕色油狀物之所需產物(300 mg，39.4%)。MS (ESI)：m/z = 356.3 [M-56+H]+ 。 步驟c)3 -[[ 4 - 甲基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(250.0 mg，0.610 mmol)、三甲基環三硼氧烷(114.8 mg，0.910 mmol)、K2 CO3 (168.5 mg，1.22 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及H2O (2.5 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2 (89.18 mg，0.120 mmol)。將反應物在100℃下攪拌12 h。將混合物過濾，濃縮且殘餘物藉由反向急驟層析(ACN及含有0.1% v/v FA之水)純化得到呈淺棕色油狀物之所需產物(146 mg，69.4%)。MS (ESI)：m/z = 290.4 [M-56+H]+ 。BB166 3 -[ 2 -[ 2 - 甲氧基 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
向3-[2-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(300.0 mg，0.830 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1.0 mL)且在25℃下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下蒸發得到呈無色油狀物之所需產物(300 mg，96.3%)。MS (ESI)：m/z = 260.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[ 2 -[ 2 - 甲氧基 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25℃下向3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(710.6 mg，3.92 mmol，B111，中間物b)及2-溴-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(500.0 mg，1.96 mmol)於無水DMSO (17.5 mL)中之溶液添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (137.6 mg，0.200 mmol)及Cs2 CO3 (1278 mg，3.92 mmol)。將混合物用N2 吹掃1 min且隨後在110℃下在N2 氛圍下攪拌12 h。過濾混合物，濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠(PE:EtOAc = 20:1)純化得到呈淡黃色油狀物之所需產物(600 mg，86.1%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟b)3 -[ 2 -[ 2 - 甲氧基 - 6 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-[2-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，1.13 mmol)於EtOAc (20 mL)中之溶液添加濕潤Pd/C (50 mg，10 wt%)。將混合物用H2 吹掃3次且隨後在40℃下在H2 氛圍(氣囊)下攪拌12 h。過濾混合物且濃縮濾液得到呈淺黃色油狀物之所需產物(300 mg，74.2%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。BB167 3 -[ 2 -[ 4 - 甲基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
向3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(100.0 mg，0.290 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加TFA (0.5 mL)且將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物在減壓下蒸發得到呈黃色油狀物之所需產物(98 mg，94.2%)。MS (ESI)：m/z = 244.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[ 2 -[ 4 - 甲基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在25℃下向3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(606.6 mg，3.35 mmol)及2-溴-5-甲基三氟甲苯(400.0 mg，1.67 mmol)於無水DMSO (14.9 mL)中之溶液添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (117.46 mg，0.170 mmol)及Cs2 CO3 (1091 mg，3.35 mmol)。將混合物用N2 吹掃1 min且隨後在110℃下在N2 氛圍下攪拌12 h。將反應混合物倒入H2O中，且用EtOAc萃取。將有機層蒸發且殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 20:1)純化得到呈黃色油狀物之所需化合物(390 mg，68.7%產率)。MS (ESI)：m/z = 284.1 [M-56+H]+ 。 步驟b)3 -[ 2 -[ 4 - 甲基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(390.0 mg，1.15 mmol)於EtOAc (19.5 mL)中之溶液添加濕潤Pd/C (150 mg，10 wt%)，將混合物用H2 吹掃3次且在40℃下在H2 氛圍(氣囊)下攪拌12 h。過濾混合物且濃縮濾液得到呈淺黃色油狀物之所需產物(295 mg，72.9%產率)。MS (ESI)：m/z = 288.1 [M-56+H]+ 。BB168 1 -[ 2 -[ 2 -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基 ) 乙基 ]- 5 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮三氟乙酸鹽
向3-[2-[2-乙醯基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(50.0 mg，0.130 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (0.2 mL)且將溶液在20℃下攪拌12 h。將混合物濃縮得到呈淺棕色油狀物之所需產物(50 mg，96.4%產率)。MS (ESI)：m/z = 272.1 [M+H]+ 。 步驟a)2 - 溴 - 1 -( 溴甲基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯
向[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(500.0 mg，1.96 mmol，CAS RN 497959-33-8)及PPh3 (770.5 mg，2.94 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加四溴化碳(975.3 mg，2.94 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應物在真空中濃縮其殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 0:1至20:1)純化以得到呈無色油狀物之所需產物(600 mg，96.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.78 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 4.53 (s, 2H)。 步驟b)2 - 溴 - 1 -( 二乙氧基 磷醯基甲基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯
將2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(600.0 mg，1.89 mmol)於亞磷酸三乙酯(3136 mg，18.87 mmol)中之溶液在160℃下攪拌5 h。將混合物在100℃下在減壓下濃縮以移除大部分亞磷酸三乙酯得到呈淺黃色油狀物之粗產物(700 mg)。MS (ESI)：m/z = 375.2 [M+H]+ 。 步驟c)3 -[[( E )- 2 -[ 2 - 溴 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙烯基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在0℃下將2-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-(三氟甲基)苯(600.0 mg，1.6 mmol)於THF (10 mL)中之混合物添加至NaH (191.9 mg，4.8 mmol，於礦物油中之60%分散液)於THF (10 mL)中之另一懸浮液。在0℃下攪拌混合物1 h。隨後添加3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(296.3 mg，1.6 mmol)且將混合物在20℃下攪拌11 h。將反應混合物倒入NH4 Cl水溶液(100 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 20:1)純化得到呈淺黃色油狀物之所需產物(450 mg，69.3%)。MS (ESI)：m/z = 352.0 [M56+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.74 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 6.71 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 6.36 (dd,J = 8.4, 15.8 Hz, 1H), 4.13 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 3.78 (dd,J = 5.8, 8.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。 步驟d)3 -[( E )- 2 -[ 2 - 乙醯基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙烯基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(426.7 mg，1.18 mmol)、3-[(E)-2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，0.980 mmol)及Pd(Ph3 P)2 Cl2 (138.2 mg，0.200 mmol)於THF (16 mL)中之溶液在80℃下在N2 氛圍下攪拌4 h。使混合物冷卻至室溫且添加KF水溶液(10 mL)。攪拌混合物10 min，用EtOAc萃取三次(每次20 mL)且將經合併之有機層濃縮。將殘餘物溶解於THF (20 mL)中且添加HCl水溶液(0.6 N，20 mL)。將混合物在20℃下攪拌0.5 h，用EtOAc萃取三次(每次20 mL)且將經合併之有機層濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 20:1)純化得到呈淺黃色油狀物之所需產物(280 mg，77%產率)。MS (ESI)：m/z = 314.1 [M-56+H]+ 。 步驟e)3 -[ 2 -[ 2 - 乙醯基 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-[(E)-2-[2-乙醯基-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(50.0 mg，0.140 mmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液添加濕潤Pd/C (20.0 mg，10 wt%)且將混合物在20℃下在H2 (氣囊)氛圍下攪拌12 h。隨後使反應物升溫直至50℃且再攪拌12 h。過濾混合物且濃縮濾液得到呈淺黃色油狀物之所需產物(50 mg，99.5%)。MS (ESI)：m/z = 316.2 [M-56+H]+ 。BB169 3 -[ 2 -[ 2 - 溴 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽
向3-[2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，0.980 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (1.0 mL)且將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物在減壓下蒸發得到呈黃色油狀物之所需產物(413 mg，99.8%產率)。MS (ESI)：m/z = 308.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[ 2 -[ 2 - 溴 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-[(E)-2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(600.0 mg，1.48 mmol，BB116，中間物c)及MgO (118.1 mg，2.95 mmol)於EtOAc (20 mL)中之懸浮液中添加Pd/C (300.0 mg，10 wt%)，將混合物在25℃下在H2 氛圍(氣囊)下攪拌1 h。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液，得到呈淺黃色油狀之所需產物(500 mg，82.9%)。MS (ESI)：m/z = 352.0 [M-56+H]+ 。BB174 2 -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基甲氧基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 吡啶 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
以類似於BB57之方式以3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及2-溴-5-(三氟甲基)吡啶為起始物進行BB174之合成。MS (ESI)：m/z = 233.1 [M+H]+ 。BB175 二氫氯化 3 - 甲基 - 5 -[[ 外消旋 -( 3R , 4R )- 3 - 甲基 - 4 - 哌啶基 ] 甲氧基 ]- 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶
將(外消旋-3R,4R)-3-甲基-4-(((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(198 mg，510 µmol)溶解於DCM (2 mL)中且添加2M HCl/醚(1.53 mL，3.06 mmol)。在RT下攪拌反應混合物8 h。將反應混合物在真空中濃縮以得到180 mg之呈白色固體之所需產物(98%) MS (ESI)：m/z = 289.3 [M+H]+ 。a ) ( 外消旋 - 3R , 4R )- 4 -( 羥甲基 )- 3 - 甲基哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在2至5℃下向順式-N-Boc-3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(2 g，7.77 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加硼氫化鋰(5.83 mL，11.7 mmol)。隨後將反應混合物在回流下加熱3 h且隨後冷卻至2至5℃。添加水且將水層用EtOAc萃取兩次(每次30 mL)。將有機層用水、NaHCO3 及鹽水洗滌，分離各層，且將有機物經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析法(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至65%)純化得到呈無色油狀物之產物(930 mg，50%)。MS (ESI)：m/z = 174.1 [M-56+H]+ 。b ) ( 外消旋 - 3R , 4R )- 3 - 甲基 - 4 -((( 5 - 甲基 - 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
將(3R,4R)-4-(羥甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(239 mg，1.04 mmol)溶解於DMF (4.17 mL)中且在RT下添加於礦物油中之NaH (60%，45.8 mg，1.15 mmol)。將反應物攪拌20 min，隨後添加5-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(250 mg，167 µL，1.04 mmol)且在RT下繼續攪拌12 h。將反應物用10 mL飽和NH4 Cl溶液淬滅且用水/EtOAc萃取三次。將有機相合併且經MgSO4 乾燥並在真空中移除溶劑。急驟層析法(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至50%)產生呈白色固體之產物(148 mg，49%)。MS (ESI)：m/z = 333.2 [M-56+H]+ 。BB176 3 -(( 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 )- 2 - 甲基氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
向3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.265 g，729 µmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加TFA (832 mg，562 µL，7.29 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌1 h。將反應混合物濃縮得到呈無色油狀物之標題化合物。粗產物未經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 264.2 [M+H]+ 。 步驟a)[ 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲烷磺酸甲酯
向(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(840 mg，4.33 mmol)及三乙胺(1.31 g，1.81 mL，13 mmol)於DCM (8 mL)中之冰冷溶液逐滴添加甲烷磺醯氯(496 mg，337 µL，4.33 mmol)且將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒於飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)及DCM (20 mL)上且分離各層。將水層用DCM (20 mL)萃取一次。將有機層用鹽水洗滌一次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發以得到呈黃色油狀物之所需化合物(1.13 g，96%)。 步驟b)3 -[[ 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]- 2 - 甲基 - 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(250 mg，1.34 mmol)於DMF (3 mL)中之冰冷溶液逐份添加NaH (於礦物油中60%，58.7 mg，1.47 mmol)且將混合物在冰浴溫度下攪拌5 min接著在RT下攪拌40 min。在RT下將2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基甲烷磺酸鹽(436 mg，1.6 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液逐滴添加至混合物。在RT下繼續攪拌漿料16 h。將反應混合物傾倒於飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)及EtOAc (20 mL)上且分離各層。將水層用EtOAc (50 mL)萃取一次。有機層用水洗滌兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。粗化合物藉由矽膠層析(正庚烷:EtOAc 100:0至0:100之梯度)來純化，得到呈無色油狀物之3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.265 g，54.6%產率)。MS (ESI)：m/z = 308.2 [M-56+H]+ 。BB 177 2 -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基甲氧基 )- 4 , 5 - 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
以類似於BB57之方式以3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及2-氯-4,5-雙(三氟甲基)吡啶為起始物進行BB177之合成。MS (ESI)：m/z = 301.2 [M+H]+ 。BB179 3 -(( 4 - 氯 - 2 - 苯氧基苯甲基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
以類似於BB39之方式以3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及1-(溴甲基)-4-氯-2-苯氧基苯為起始物進行BB179之合成(下文所描述之合成)。MS (ESI)：m/z = 290.2 [M+H]+ 。1 -( 溴甲基 )- 4 - 氯 - 2 - 苯氧基苯
i)在10 mL圓底燒瓶中，將4-氯-2-苯氧基苯甲酸甲酯(547 mg，2.08 mmol)稀釋於甲苯(3.82 mL)中且將反應混合物在冰浴中冷卻。在最高15℃下緩慢逐滴添加70%雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉/甲苯(649 mg，637 µL，2.25 mmol)得到淺黃色溶液。在r.t.下攪拌反應混合物30 min。將含有產物(4-氯-2-苯氧基苯基)甲醇之粗反應混合物直接用於下一步驟。
ii)在25 mL圓底燒瓶中，將48%氫溴酸/H2 O (6.49 g，4.35 mL，38.5 mmol)在冰浴中冷卻。隨後緩慢逐滴添加4-氯-2-苯氧基苯基)甲醇(粗產物，488 mg，2.08 mmol)且將混合物在50℃下攪拌2 h。添加48%氫溴酸/H2 O (6.25 g，2.18 mL，19.25 mmol)且將混合物在60℃下攪拌1 h，隨後冷卻至RT。將水相分離，且將有機相用H2 O洗滌四次並蒸發。粗材料藉由急驟管柱層析(梯度0%至25% EtOAc/己烷)來純化且不經進一步純化即用於下一步驟。產率：85%。BB 181 3 -(( 1 -( 2 , 4 - 二氯苯基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 氮雜環丁烷 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
向3-((1-(2,4-二氯苯基)環丙基)甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(165 mg，443 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (202 mg，137 µL，1.77 mmol)且將反應物在RT下攪拌8 h。將混合物在真空中濃縮(與甲苯、EtOAc及正庚烷共沸)以得到呈無色油狀物之化合物(170 mg，99%)。MS (ESI)：m/z = 272.2 [M+H]+ 。 步驟a)1 -( 2 , 4 - 二氯苯基 ) 環丙基 ) 甲醇
在50 mL三頸燒瓶中，將1-(2,4-二氯苯基)環丙烷-1-甲酸(1 g，4.33 mmol)與THF (20 mL)合併得到無色溶液。在0℃下，在15 min的時間段內逐滴添加1.0 M硼烷四氫呋喃錯合物/THF溶液(6.49 mL，6.49 mmol)。在RT下攪拌反應物2 h。逐滴添加MeOH (2 mL)接著添加1 M HCl水溶液且攪拌30 min。將反應混合物用EtOAc萃取兩次(每次40 mL)且將有機層用10% Na2 CO3 水溶液(40 mL)接著用鹽水(40 mL)洗滌。來有機溶離份合併且經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟管柱層析(梯度EtOAc/正庚烷，0%至30%)來純化以得到呈無色油狀物之化合物(90%) MS (ESI)：m/z = 201.0 [M-16+H]+ 。 步驟b)1 -( 2 , 4 - 二氯苯基 ) 環丙基 ] 甲烷磺酸甲酯
向(1-(2,4-二氯苯基)環丙基)甲醇(350 mg，1.61 mmol)及TEA (326 mg，449 µL，3.22 mmol)於DCM (6 mL)中之冰冷溶液逐滴添加甲烷磺醯氯(185 mg，126 µL，1.61 mmol)且將混合物在0℃下攪拌1 h，隨後在RT下攪拌隔夜。將反應混合物傾倒於飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)及DCM (10 mL)上且分離各層。將水層用DCM (10 mL)萃取一次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色油狀物之所需中間物甲磺酸酯化合物(435 mg，91%)。MS (ESI)：m/z = 201.0 [M-mesyl+H]+ 。 步驟c)3 -(( 1 -( 2 , 4 - 二氯苯基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(220 mg，1.27 mmol)於DMF (4 mL)中之冰冷溶液逐份添加於礦物油中之氫化鈉(60%，61 mg，1.52 mmol)且將混合物在冰浴溫度下攪拌5 min接著在RT下攪拌40 min。將1-(2,4-二氯苯基)環丙基)甲烷磺酸甲酯(431 mg，1.46 mmol)之溶液溶解於DMF (1 mL)中且在RT下逐滴添加至混合物。在RT下繼續攪拌漿料16 h，隨後在55℃下攪拌2.5 h。將反應混合物傾倒於飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)及EtOAc (20 mL)上且分離各層。將水層用EtOAc (50 mL)萃取一次。將有機層用水洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。急驟層析(EtOAc/正庚烷0%至40%之梯度)產生呈無色油狀物之產物(165 mg，35%) MS (ESI)：m/z = 316.2 [M-56+H]+ 。BB182 2 -(( 氮雜環丁烷 - 3 - 基氧基 ) 甲基 )- 6 -( 4 - 氟苯氧基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 吡啶 4 - 甲基苯磺酸酯
在氬氣下將3-((6-(4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(150 mg，339 µmol)溶解於EtOAc (2 mL)中，添加單水合對甲苯磺酸(77.4 mg，407 µmol)且在RT下攪拌混合物5 min，隨後在80℃下攪拌3 h且在RT下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發以得到呈180 mg黃色油狀物之化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 343.2 [M+H]+ 。 步驟a)3 -(( 6 - 溴 - 4 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(272 mg，1.57 mmol)於無水THF (8 mL)中之溶液添加1 M第三丁醇鉀/THF (1.57 mL，1.57 mmol)且將不透明反應混合物在RT下攪拌30 min。在0至2℃下添加2-溴-6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(500 mg，1.57 mmol)且將反應物在0至2℃下攪拌20 min。隨後在RT下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水萃取，收集有機相且將水相用EtOAc反萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。粗材料藉由急驟管柱層析(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至40%)來純化以得到呈淺黃色油狀物之產物(41%) MS (ESI)：m/z = 355.1 [M-56+H]+ 。 步驟b)3 -[[ 6 -( 4 - 氟苯氧基 )- 4 -( 三氟甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 甲氧基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
將3-((6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(260 mg，632 µmol)及4-氟苯酚(70.9 mg，632 µmol)溶解於DMF (2 mL)中，隨後添加K2 CO3 (131 mg，948 µmol)且將混合物在80℃下攪拌30 h。將反應混合物在真空下蒸發且將殘餘物溶解於EtOAc中並用水及鹽水萃取。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至30%)純化以得到呈淺黃色油狀物之產物(93%)。MS (ESI)：m/z = 443.4 [M+H]+ 。BB183 6 -(( 氮雜環丁烷 - 3 - 基氧基 ) 甲基 )- 2 -( 4 - 氟苯氧基 )- 3 -( 三氟甲基 ) 吡啶 4 - 甲基苯磺酸酯
在氬氣氛圍下將3-((6-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(170 mg，384 µmol)溶解於EtOAc (2.27 mL)中且添加單水合對甲苯磺酸(87.7 mg，461 µmol)。將反應物在RT下攪拌5 min，隨後在80℃下攪拌3 h且在RT下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥以得到呈淺黃色油狀物之所需產物(89%) MS (ESI))：m/z = 343.2 [M+H]+ 。 步驟a)6 -( 4 - 氟苯氧基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯
將6-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(800 mg，3.34 mmol)、4-氟苯酚(412 mg，3.67 mmol)及K2 CO3 (692 mg，5.01 mmol)溶解於DMF (6 mL)中且在80℃下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至RT且用水萃取三次(每次20 mL)，用EtOAc萃取兩次(每次30 mL)、用鹽水(20 mL)萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由急驟管柱層析(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至50%)純化粗殘餘物以得到呈白色固體之產物(67%)。MS (ESI)：m/z = 316.1 [M+H]+ 。 步驟b)( 6 -( 4 - 氟苯氧基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲醇
在2至5℃下向6-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(705 mg，2.24 mmol)於THF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加2 M硼氫化鋰/THF (1.34 mL，2.68 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h且隨後冷卻至2至4℃並用10 mL水(緩慢添加)淬滅。將水層用EtOAc萃取兩次(每次30 mL)且將合併之有機層用水、10 mL NaHCO3 溶液及10 mL鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至50%)純化產生呈無色固體之產物(95%)。MS (ESI)：m/z = 288.2 [M+H]+ 。 步驟c)6 -( 溴甲基 )- 2 -( 4 - 氟苯氧基 )- 3 -( 三氟甲基 ) 吡啶
向(6-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(330 mg，1.15 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液添加四溴甲烷(457 mg，1.38 mmol)。將混合物冷卻至0至3℃且在10 min內添加於1 mL 無水DCM中之三苯膦(392 mg，1.49 mmol)。在2至4℃下攪拌混合物1小時，隨後添加20 mL DCM及矽膠。在真空中移除溶劑且對殘餘物進行管柱急驟層析(EtOAC/正庚烷之梯度，0%至40%)以得到呈無色油狀物之所需產物(94%)。MS (ESI)：m/z = 350.0 [M+H]+ 。 步驟d)3 -(( 6 -( 4 - 氟苯氧基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(183 mg，1.06 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液添加1M 第三丁醇鉀/THF (1.11 mL，1.11 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌15 min。隨後，添加6-(溴甲基)-2-(4-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)吡啶(370 mg，1.06 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌1 h且隨後用EtOAc稀釋且用1M NaHCO3 水溶液萃取。收集有機相且用EtOAc反萃取水相。經合併之有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。殘餘物藉由管柱急驟層析(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至30%)純化，得到呈無色油狀物之產物(34%)。MS (ESI)：m/z = 387.2 [M-56+H]+ 。BB184 2 -(( 氮雜環丁烷 - 3 - 基氧基 ) 甲基 )- 4 -( 4 - 氟苯基 ) 噻唑 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
在氬氣氛圍下向3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(150 mg，412 µmol)於無水DCM (1.5 mL)中之溶液添加TFA (282 mg，190 µL，2.47 mmol)且將溶液在RT下攪拌8 h。將反應混合物在真空中濃縮(與甲苯、EtOAc及庚烷共沸)以得到呈黃色固體之所需產物(98%)。MS (ESI)：m/z = 265.2 [M+H]+ 。 步驟a)( 4 -( 4 - 氟苯基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲醇
在2至5℃下向4-(4-氟苯基)噻唑-2-甲酸乙酯(835 mg，3.32 mmol)於無水THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加2M硼氫化鋰/THF (1.99 mL，3.99 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h，隨後冷卻至2至4℃且用水(緩慢添加10 mL)淬滅。將水層用EtOAc萃取兩次(每次30 mL)且將有機層用水、10 mL NaHCO3 溶液及10 mL鹽水洗滌。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱急驟層析(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至60%)純化以得到呈白色固體之所需產物(94%) MS (ESI)：m/z = 210.1 [M+H]+ 。 步驟b)2 -( 溴甲基 )- 4 -( 4 - 氟苯基 ) 噻唑
向(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲醇(400 mg，1.91 mmol)於無水DCM (7 mL)中之溶液添加四溴甲烷(761 mg，2.29 mmol)，將溶液冷卻至0至3℃且在10 min內添加於1 mL 無水DCM中之三苯膦(652 mg，2.49 mmol)。將混合物在2至4℃下攪拌1 h，隨後添加20 mL DCM。反應混合物用水、飽和NH4 Cl溶液及鹽水萃取。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至40%)純化以得到480 mg之呈淺黃色油狀物之標題化合物(83%)。MS (ESI)：m/z = 273.9 [M+H]+ 。 步驟c)3 -(( 4 -( 4 - 氟苯基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(293 mg，1.69 mmol)於無水THF (6 mL)中之溶液添加1 M第三丁醇鉀/THF (1.77 mL，1.77 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌15 min。在冷卻至2至4℃後添加於1 mL THF中之2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(460 mg，1.69 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌1 h，用EtOAc稀釋且用1M NaHCO3 水溶液萃取。收集有機相且用EtOAc反萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥。殘餘物藉由管柱急驟層析(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至40%)純化，得到呈淺黃色固體之所需產物(89%)。MS (ESI)：m/z = 365.2 [M+H]+ 。BB186 外消旋 -( 2R , 3S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 )- 2 - 甲基吡咯啶 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
在氬氣氛圍下向外消旋-(2R,3S)-3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(225 mg，530 µmol)於無水DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (242 mg，163 µL，2.12 mmol)且將溶液在RT下攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥(與正庚烷共沸)以得到233 mg之呈無色油狀物之標題化合物(97%)。MS (ESI)：m/z = 324.1 [M+H]+ 。 步驟a)外消旋 ( 2R , 3S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 )- 2 - 甲基吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
在氬氣氛圍下向外消旋-(2R,3S)-3-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：1807941-04-3，150 mg，745 µmol)於無水THF (4 mL)中添加1M第三丁醇鉀/THF (783 µL，783 µmol)。將混合物在RT下攪拌15 min，隨後冷卻至2至4℃且緩慢添加1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(181 mg，745 µmol)於0.5 mL無水THF中之溶液。將混合物在RT下攪拌2 h且隨後用EtOAc及5% NaHCO3 水溶液萃取接著用水及鹽水萃取。有機相經MgSO4 乾燥、過濾且蒸發至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷之梯度，0%至40%)純化以得到呈淺黃色油狀物之產物(71%)。MS (ESI)：m/z = 368 [M-56+H]+ 。
以下中間物由(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯酯(BB7a)及與本文所述之反應方法類似的適合之建構嵌段合成。
建構嵌段編號 建構嵌段 MS ， m/z 方法
BB203 BB198 480.1 [M+H]+ A10而無DMAP
BB204 BB201 445.1 [M+H]+ A10而無DMAP
BB206 3 -[ 2 -[ 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 4 - 甲基苯磺酸
化合物類似於BB95由3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及4-甲基苯磺酸單水合物來製備。在冷卻後形成懸浮液，將其過濾。將濾餅用小體積之EtOAc洗滌以得到呈無色固體之所需產物(71.6%)。MS (ESI)：m/z = 248.2 [M+H]+ 。 步驟a)( 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 膦酸二乙酯
化合物類似於BB159，步驟a由1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯及亞磷酸三乙酯來製備。無色油狀物(83.4%)。MS (ESI)：m/z = 315.2 [M+H]+ 。 步驟b)3 -[( E )- 2 -[ 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙烯基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
化合物類似於BB95，步驟a由(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)膦酸二乙酯及3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯來製備以得到呈無色油狀物之化合物(69.9%)。MS (ESI)：m/z = 290.1 [M-56+H]+ 。 步驟c)3 -[ 2 -[ 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
化合物類似於BB95，步驟b由3-[(E)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯來製備。無色油狀物(92.0%)。MS (ESI)：m/z = 292.2 [M-56+H]+ 。BB208 3 -[ 2 , 2 - 二氟 - 2 -[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 4 - 甲基苯磺酸
化合物類似於BB95由3-(2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及4-甲基苯磺酸單水合物且使用自蒸發後的濾液分離之材料(其不經進一步純化即使用)來製備(30%)。MS (ESI)：m/z = 266.2 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 ]- 2 - 側氧基 - 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
與2-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸(2 g，9.29 mmol)及HATU (3.89 g，10.2 mmol)於DCM (65 mL)中之懸浮液添加DIPEA (2.64 g，3.57 mL，20.4 mmol)且在添加N,O-二甲基羥胺氫氯酸鹽(906 mg，9.29 mmol)之前在RT下攪拌混合物30 min。在RT下繼續攪拌隔夜。將反應混合物傾倒於飽和NH4 Cl水溶液及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。有機層用水洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。將化合物藉由矽膠層析在25 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至0:100)之梯度溶離之MPLC系統來純化，得到呈無色油狀物之所需化合物(100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 203.2 [M-56+H]+ 。 步驟b)3 -[ 2 - 側氧基 - 2 -[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在氬氣吹掃且加熱乾燥之2頸燒瓶中向3-(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.8 g，3.1 mmol)於THF (5 mL)中之冰冷溶液逐滴添加於THF中的2.22 M (4-(三氟甲基)苯基)溴化鎂之混濁液(1.95 mL，4.34 mmol)。將棕色溶液在冰浴中攪拌2.5 h使溫度升高至室溫。將反應混合物傾倒於飽和NH4 Cl水溶液及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。化合物藉由矽膠層析在25 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至0:100)之梯度溶離之MPLC系統來純化，得到呈無色固體之所需化合物(25.9%)。MS (ESI)：m/z = 342.3 [M-H]- 。 步驟c)3 -[ 2 , 2 - 二氟 - 2 -[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
在氬氣下向3-(2-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(50 mg，146 µmol)於甲苯(0.3 mL)中之溶液添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(於THF中50%溶液，387 mg，379 µL，874 µmol)且將混合物在80℃下攪拌19 h。使深色混合物冷卻且添加另一批次三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(於THF中50%溶液，387 mg，379 µL，874 µmol)。在80℃下繼續加熱另外4 h。將反應混合物傾倒於飽和NaHCO3 水溶液及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。化合物藉由矽膠層析在4 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至50:50)之梯度溶離之MPLC系統純化，得到呈淺棕色油狀物之所需化合物(45.1%)。MS (ESI)：m/z = 266.1 [M+H]+ 。BB209 3 -[ 2 - 氟 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡咯啶 4 - 甲基苯磺酸
化合物類似於BB95由3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯來製備。無色油狀物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)：m/z = 250.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[ 2 - 氟 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(321 mg，1.78 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(334 mg，1.78 mmol；CAS RN：103057-44-9)及三苯膦(467 mg，1.78 mmol)於THF (5 mL)中之溶液逐份添加(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮) (450 mg，1.78 mmol，CAS RN 10465-81-3)且在RT下攪拌混合物40 h。添加矽膠至懸浮液且將其蒸發。化合物藉由矽膠層析在24 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至75:25)之梯度溶離之MPLC (ISCO)系統來純化以得到呈無色油狀物之所需化合物(8.3%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 294.1 [M-56+H]+ 。BB210 3 -[ 2 - 氯 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡咯啶 4 - 甲基苯磺酸
化合物類似於BB95由3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯來製備。無色油狀物。MS (ESI)：m/z = 266.1 [M+H]+ 。 步驟a)3 -[ 2 - 氯 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
化合物類似於BB209，步驟a由2-氯-5-(三氟甲基)苯酚及3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯來製備。無色固體，其在層析之後不經進一步純化即使用。MS (ESI)：m/z = 310.1 [M-56+H]+ 。BB211 3 -[( E )- 2 -( 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 苯基 ) 乙烯基 ] 氮雜環丁烷 4 - 甲基苯磺酸
化合物類似於BB95由3-[(E)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙烯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及4-甲基苯磺酸單水合物來製備。無色固體(87%)。MS (ESI)：m/z = 192.2 [M+H]+ 。 步驟a)1 -( 二乙氧基磷醯基甲基 )- 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 苯
化合物類似於BB206，步驟a由1-(溴甲基)-2-氟-4-甲苯及亞磷酸三乙酯，接著矽膠層析在40 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至0:100)之梯度溶離之MPLC (ISCO)系統來製備。無色液體(85%)。MS (ESI)：m/z = 261.1 [M+H]+ 。 步驟b)3 -[( E )- 2 -( 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 苯基 ) 乙烯基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
化合物類似於實例BB206，步驟b由3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-4-甲基-苯來製備。無色油狀物(7%)。MS (ESI)：m/z = 236.2 [M-56+H]+ 。
Figure 108128684-A0101-11-0002-3

Claims (49)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X為C-R3 ；m為0或1；n係選自0、1及2；及L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-NR5 -CH2 -CHR4 -、-NR5 -CHR4 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-C(O)-NR8 -(CR6 R7 )p -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-、-NR8 -C(O)-(CR6 R7 )p -、-(CH2 )q NR9 -、-NR9 -(CH2 )q -、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-SCH2 -、-CH2 S-、-S(O)CH2 -、-CH2 S(O)-、-SO2 CH2 -及-CH2 SO2 -；或 X為N；m為1；n為1或2；及L係選自-NR5 -CH2 -CHR4 -、-NR5 -CHR4 -CH2 -及-NR8 -C(O)-(CR6 R7 )p -； p及q各自獨立地選自0、1及2； A係選自： (i)    經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基； (ii)   經R13 、R14 及R15 取代之5至14員雜芳基；及 (iii)  經R16 、R17 及R18 取代之3至14員雜環烷基； (iv)  經R22 、R23 及R24 取代之C3 -C10 環烷基； R1 為氫或C1 - 6 烷基； R2 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R3 係選自氫、鹵素、羥基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷基及鹵基-C1 - 6 烷基； R4 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵基-C1 - 6 烷基； R5 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵基-C1 - 6 烷基-CH2 -； R6 及R7 中之每一者獨立地為氫或C1 - 6 烷基；或 R6 及R7 連同其所連接之碳原子一起形成3至14員雜環烷基或C3 - 10 環烷基； R8 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R9 係選自氫、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基-CH2 -、(C1 - 6 烷基)(鹵基-C1 - 6 烷基)CH-及羥基-C1 - 6 烷基-CH2 -； R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 及R18 中之每一者獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基-CH(OH)-、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、SF5 、C1 - 6 烷磺醯基、C3 - 10 環烷基、經R19 取代之C3 - 10 環烷基、3至14員雜環烷基、經R20 取代之3至14員雜環烷基、5至14員雜芳基、C6 -C14 芳基及鹵基-C6 -C14 芳基；及 R19 及R20 中之每一者獨立地選自C1 - 6 烷基、氰基及羥基。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(Ia)化合物：
    Figure 03_image647
    其中A、L、X、m、n、R1 及R2 如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(Ib)化合物：
    Figure 03_image649
    其中A、L、X、m、n、R1 及R2 如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； m及n各自獨立地為0或1；及 L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-、-(CH2 )q NR9 -、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-SCH2 -、-CH2 S-、-S(O)CH2 -、-CH2 S(O)-、-SO2 CH2 -及-CH2 SO2 -。
  5. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； m及n均為0；或 m及n均為1；及 L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-(CH2 )q NR9 -、-SCH2 -及-CH2 S-。
  6. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0或1。
  7. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0。
  8. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自： (i)    經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基； (ii)   經R13 、R14 及R15 取代之5至14員雜芳基；及 (iii)  經R22 、R23 及R24 取代之C3 -C10 環烷基。
  9. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基。
  10. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經R10 、R11 及R12 取代之苯基。
  11. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫。
  12. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氫。
  13. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為氫、羥基或C1 - 6 烷基。
  14. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為氫。
  15. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為鹵基-C1 - 6 烷基。
  16. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為CF3 。
  17. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫。
  18. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 及R7 均為氫；或 R6 及R7 連同其所連接的碳原子一起形成C3 - 10 環烷基。
  19. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為C1 - 6 烷基。
  20. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為甲基。
  21. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為氫、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷氧基、鹵基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C3 - 10 環烷基、經R19 取代之C3 - 10 環烷基、氰基或鹵素。
  22. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、C3 - 10 環烷基或鹵素。
  23. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為甲基、二氟甲基、CF3 、OCF3 、環丙基、氟或氯。
  24. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 為氫、C1 - 6 烷基或鹵素。
  25. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 為氫、甲基、氯或氟。
  26. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 為氫或鹵素。
  27. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 為氫或氟。
  28. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13 為鹵素。
  29. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R14 為氫。
  30. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15 為氫。
  31. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R19 為羥基或氰基。
  32. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R22 為氫或羥基。
  33. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R23 為氫。
  34. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R24 為氫。
  35. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R3 ； L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-CH2 -NR5 -CHR4 -、-(CR6 R7 )p -C(O)-NR8 -、-(CR6 R7 )p -NR8 -C(O)-、-(CH2 )q NR9 -、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-SCH2 -、-CH2 S-、-S(O)CH2 -、-CH2 S(O)-及-SO2 CH2 -； m、n及p各自獨立地為0或1； q為0； A係選自： (i)    經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基； (ii)   經R13 、R14 及R15 取代之5至14員雜芳基；及 (iii)  經R22 、R23 及R24 取代之C3 -C10 環烷基； R1 及R2 均為氫； R3 係選自氫、羥基及C1 - 6 烷基； R4 為鹵基-C1 - 6 烷基； R5 為氫或C1 - 6 烷基； R6 及R7 均為氫；或 R6 及R7 連同其所連接的碳原子一起形成C3 - 10 環烷基； R8 係選自氫、C1 - 6 烷基及羥基-C1 - 6 烷基； R9 為C1 - 6 烷基； R10 係選自氫、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、C3 - 10 環烷基、經R19 取代之C3 - 10 環烷基、氰基及鹵素； R11 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵素； R12 為氫或鹵素； R13 為鹵素； R14 及R15 均為氫； R19 為羥基或氰基； R22 為氫或羥基；及 R23 及R24 均為氫。
  36. 如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中： X為C-R3 ； L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-(CH2 )q NR9 -、-SCH2 -及-CH2 S-； m及n均為0；或 m及n均為1； q為0； A為經R10 、R11 及R12 取代之C6 -C14 芳基； R1 、R2 及R3 均為氫； R4 為鹵基-C1 - 6 烷基； R5 為氫； R9 為C1 - 6 烷基； R10 係選自C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷氧基、C3 - 10 環烷基及鹵素； R11 係選自氫、C1 - 6 烷基及鹵素；及 R12 為氫或鹵素。
  37. 如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中： X為C-R3 ； L係選自-C≡C-、-CHR4 -NR5 -CH2 -、-(CH2 )q NR9 -、-SCH2 -及-CH2 S-； m及n均為0；或 m及n均為1； q為0； A為經R10 、R11 及R12 取代之苯基； R1 、R2 及R3 均為氫； R4 為CF3 ； R5 為氫； R9 為甲基； R10 係選自甲基、二氟甲基、CF3 、OCF3 、環丙基、氯及氟； R11 係選自氫、甲基、氯及氟；及 R12 為氫或氟。
  38. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其選自表1中所揭示之化合物。
  39. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其選自： (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-三氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)硫基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2,6-二氯苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-6-氟苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-環丙基苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2,6-二甲基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(鄰甲苯基乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-氯-2-氟苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯-6-甲基苯基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
  40. 一種製造如請求項1至39中任一項之式(I)化合物之方法，其包含： 在鹼及脲形成試劑存在下使式1 之第一胺，其中R1 如請求項1至39中任一項中所描述，
    Figure 03_image651
    與第二胺2 反應，其中A、L、m、n、X及R2 如請求項1至39中任一項中所描述
    Figure 03_image653
    ， 以形成該式(I)化合物。
  41. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其根據如請求項40之方法製造。
  42. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中該式(I)化合物之單醯甘油脂肪酶之IC50 低於10 µM，較佳地低於5 µM。
  43. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其用作治療活性物質。
  44. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39、41及42中任一項之式(I)化合物及治療惰性載劑。
  45. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或如請求項44之醫藥組合物，其用於治療或防治哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
  46. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或如請求項44之醫藥組合物，其用於治療或防治哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關的痙攣。
  47. 一種如請求項1至39、41及42中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之藥劑。
  48. 一種如請求項1至39、41及42中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關的痙攣之藥劑。
  49. 一種用於測定例如如請求項1至39、41及42中任一項之化合物的測試化合物之MAGL抑制活性之方法，其包含量測溶液中之花生四烯酸/d8花生四烯酸之比率。
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