CN107531696A - 作为nmda受体调节剂的吡啶并嘧啶酮类及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的吡啶并嘧啶酮化合物或其药用盐，其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，以及包含这样的化合物的药物组合物，它们作为NMDA受体调节剂用于治疗神经和精神病症。

Description

作为NMDA受体调节剂的吡啶并嘧啶酮类及它们的用途
发明领域
本发明涉及某些吡啶并嘧啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物、以及利用这样的化合物和药物组合物治疗神经和精神病症、及其他疾病和医学病症的方法。本发明还涉及某些吡啶并嘧啶酮化合物，其用于调节NMDA受体活性。
发明背景
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在多种中枢神经系统功能如突触传递和突触可塑性以及潜在功能如调节长时程增强、长时程抑郁和体验、依赖性突触细化中起重要作用。Costa等，“A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulators ofNMDA Receptors(NMDA受体的负向和正向变构调节剂的新家族)”J.Pharmacol.Exp.Ther.2010，335，614-621，在614。这些受体中的兴奋性神经传递通过神经递质、L-谷氨酸和激动剂NMDA调节。PCT国际公开号WO2007/006175，第2-3段。NMDA受体是包括七个亚单位的配体门控离子通道：GluN1、GluN2A-D和GluN3A-B。Costa在615。NR2A和NR2B亚单位已牵涉到结合至该受体的谷氨酸，而NR1亚单位可以在受体共激动剂甘氨酸的结合中起作用。NMDA受体的谷氨酸和甘氨酸结合口袋的三维结构已被表征，允许用于设计更多的亚型特异性调节剂。
这些受体的调节引起学习和记忆的变化，并且NMDA受体活性的调节剂被认为是用于神经和精神病症，包括疼痛(pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、炎性疼痛(inflammatory pain)、外周神经病(peripheral neuropathy)、卒中(stroke)、癫痫(epilepsy)、神经变性(neurodegeneration)、精神分裂症(schizophrenia)、药物依赖(drug addiction)、情绪障碍(mood disorders)、创伤后应激障碍(post-traumaticstress disorder)、发作(seizures)、抽搐(convulsions)、年龄相关性记忆障碍(age-associated memory impairment)和抑郁(depression)的潜在治疗。Costa在614。NMDA受体活性的调节与神经保护作用、与在卒中、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、缺血(ischemia)和神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿病(Huntington’s disease)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)和克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)的治疗中的应用相关。Costa在614-615。
对于在NMDA受体家族成员之间展示亚型选择性的NMDA受体调节剂存在特别需要。选择性试剂将允许在减少的有害副作用可能性的情况下的最佳治疗活性。Costa在615。
对于具有所需药物性质的有效NMDA受体调节剂仍然存在需要。
发明概述
本发明提供了式I的化合物
或其药用盐，其中：
X是：-O-Ar；
-NRa-Ar；或
-Ar；
R1是：氢；
C1-6烷基；
卤素；
C1-6烷氧基；
氰基；
杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以是未取代的或被Rb取代一次或两次；
-C(O)-NHRc；
-C(O)-Rc；或
环丙基，其可以是未取代的或被Rd取代一次或两次；
R2是：氢；
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤素；或
卤代-C1-6烷基；
R3是：氢；
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤素；或
卤代-C1-6烷基；
R4是：氢；或
C1-6烷基；
R5是：氢；或
C1-6烷基；且
R6是：氢；
C1-6烷基；
Ar是：苯基或者杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被Re取代一次、两次或三次；
Ra是：氢；或
C1-6烷基；
Rb是：C1-6烷基；
卤素；
卤代-C1-6烷基；或
环丙基；
Rc是：C1-6烷基；或
卤代-C1-6烷基；
各Rd独立地是：
C1-6烷基；
卤素；
卤代-C1-6烷基；
羟基-C1-6烷基；
C1-6烷氧基-C1-6烷基；或
氰基；
各Re独立地是：
C1-6烷基；
卤素；
卤代-C1-6烷基；
-NH-C(O)-Rf；
氰基；或
环丙基；且
Rf是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基或咪唑基。
还提供了制备化合物的方法和使用化合物作为NR2A的正向变构调节剂来治疗与中枢神经系统相关的疾病和病况的方法。
发明详述
大多数化学名称在本文中利用IUPAC命名法生成。一些化学名称利用本领域已知的不同命名法或备选的或商业名称生成。在名称和结构之间相冲突的情况下，以结构为主。
通用定义
如上文使用的，并且在整个此公开内容中，除非另有指明，以下术语应理解为具有以下含义。如果定义缺失，则对照本领域技术人员已知的常规定义。如果本文中提供的定义与任何所引述出版物中提供的定义冲突或不同，则以本文中提供的定义为准。
如本文中使用的，术语“包括(including)”、“含有(containing)”和“包含(comprising)”以其开放式、非限制性意义使用。
如本文中使用的，除非另有明确指明，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代。
为了提供更简洁描述，本文中给出的数量表达中的一些不是利用术语“约”定量。应理解，无论术语“约”是否明确地使用与否，本文中给出的每个量意味着是指实际给出的值，并且还意味着是指将会基于本领域普通知识合理推出的这样的给出值的近似值，包括由于用于这样的给出值的实验和/或测量条件所致的等同替换或近似值。无论何时收率作为百分比给出时，这样的收率是指相对于该同一实体可以在特定化学计量条件下可以获得的最大量对其给出收率的实体的质量。除非不同地指明，作为百分比给出的浓度是指质量比。
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文中描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以在本发明的实施或测试中使用，但是现在将描述优选的方法和材料。本文中提及的所有出版物通过引用结合于此以公开和描述关于所引述出版物的方法和/或材料。
除非另有指明，本发明实施方案的方法和技术通常根据本领域熟知的常规方法并且如在本说明书通篇中引用和讨论的各种通常且更具体参考文献中所述进行。参见，例如，Loudon，Organic Chemistry(有机化学)，第4版，New York：Oxford University Press，2002，pp.360-361，1084-1085；Smith和March，March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(March高等有机化学：反应、机制和结构)，第5版，Wiley-Interscience，2001。
化学定义
如本文中使用的，“烷基”是指具有1至10个碳原子的饱和的、直链或支链烃基。代表性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，和更长的烷基基团如庚基、辛基等。如本文中使用的，“低级烷基”意指具有1至6个碳原子的烷基。
术语“烯基”是指具有2至6个碳原子且优选2至4个碳原子并且具有至少1个且优选1至2个双键不饱和位置的直链或支链烃基。该术语包括例如丁二烯(bi-vinyl)、烯丙基和丁-3-烯1-基。该术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
术语“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子并且具有至少1个且优选1至2个三键不饱和位置的直链或支链一价烃基。这样的炔基基团的实例包括乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。
如本文使用的，术语“烷氧基”包括-O-(烷基)，其中烷基在上文定义。
“芳基”是指单环、二环或三环芳族基团，其中该基团的所有环是芳族的并且所有环原子是碳原子。对于二环或三环系统，个体芳族环彼此稠合。芳基基团的实例是6和10元芳基。芳基基团的另外实例包括但不限于苯基、萘和蒽。
如本文使用的，术语“氰基”是指具有通过三键结合至氮原子的碳原子的取代基。
如本文使用的，术语“氘”是指具有一个质子和一个中子的氢的稳定同位素。
术语“卤代(halo)”表示氯、氟、溴或碘。在一些实施方案中，卤代是氯、氟、或溴。如本文使用的，术语“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”表示被一个、两个、三个或更多个卤素原子取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基和三氟丙基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氧代”是指＝O基团并且可以连接至碳原子或硫原子。
术语“N-氧化物”是指氮原子的氧化形式。
如本文中使用的，术语“环烷基”是指具有3至15个碳环原子的饱和或部分饱和的、单环的、稠合多环的、桥接多环的或螺接多环的碳环。环烷基基团的非限制性类别是具有3至6个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的碳环。环烷基基团的示例性实例包括但不限于以下结构部分：
如本文中使用的，“杂环烷基″是指饱和或部分饱和的且具有选自碳原子和至多三个的选自氮、氧和硫的杂原子的三至12个环原子的单环的、或稠合的、桥接的或螺接的多环的环结构。所述环结构可以任选地含有在碳或硫环成员上的多至两个氧代基团或N-氧化物。示例性杂环烷基实体包括但不限于：
杂环烷基基团可以是碳连接的，意味着它们经由碳原子连接至分子的剩余部分，或者是氮连接的，意味着它们经由氮原子连接至分子的剩余部分。
如本文中使用的，术语“杂芳基”是指具有选自碳、氧、氮和硫的三至15个环原子的单环的或稠合多环的、芳族杂环。合适的杂芳基基团不包括必须带电荷而成为芳族的环系统如吡喃鎓。合适的5元杂芳基环(作为单环杂芳基或作为多环杂芳基的部分)具有一个氧、硫或氮环原子，或者一个氮加上一个氧或硫，或者2、3或4个氮环原子。合适的6元杂芳基环(作为单环杂芳基或作为多环杂芳基的部分)具有1、2或3个氮环原子。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基(furopyridyl)。
本领域技术人员将认识到，以上列出或例示的杂芳基、环烷基和杂环烷基基团的个体不是穷举的，并且还可以选择在这些定义的术语范围内的另外的个体。
如本文中使用的，术语“取代的”意味着，指定的基团或结构部分带有一个或多个合适的取代基。如本文中使用的，术语“未取代的”意味着指定的基团不带有取代基。如本文中使用的，术语“任选取代的”意味着指定的基团是未取代的或被指定数量的取代基取代。在术语“取代的”用来描述结构系统的情况下，取代意味着在该系统的任何价键允许的位置处发生。
如本文中使用的，表述“一个或多个取代基”表示可以系统上的任何价键允许位置处发生的一个至最大可能数量的取代。在某个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2、3、4或5个取代基。在另一个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2或3个取代基。
具有未满足价键的本文中表示的任何原子认为是具有足够数量的氢原子来满足原子的价键。
当任何变量(例如，烷基或Ra)在本文中提供任何式或描述中的多于一个地方出现时，在每一次出现时该变量的定义独立于其在每一次其他出现时的定义。
如本文中使用的，数值范围意图包括序列整数。例如，表示为“0至4”或“0-4”的范围包括0、1、2、3和4。
当示出多官能部分时，与该式的剩余部分的连接点可以在该多官能部分上的任何点处。在一些实施方案中，连接点通过线或连字符指明。例如，芳基氧基-是指其中氧原子是与核心分子的连接点而芳基连接至氧原子。
本文中用来命名主题化合物的命名法在本文的实施例中例示。这种命名法通常使用商业上可获得的LexiChem TK软件(OpenEye，Santa Fe，New Mexico)得到。
本文中给出的任何式意图表示具有通过结构式以及某些变体或形式描绘的结构的化合物。例如，本文给出的任何式的化合物可以具有不对称或手性中心并且因此以不同立体异构体形式存在。通式的化合物的所有立体异构体，包括光学异构体、对映异构体和非对映异构体，及其混合物被认为落入该式的范围内。此外，某些结构可以作为几何异构体(即，顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。所有这样的异构体形式及其混合物在本文中被考虑作为本发明的一部分。因此，本文给出的任何式意图表示外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种互变异构体或阻转异构体形式、及其混合物。
本文中描述的化合物包括式I或II的化合物的药用盐形式。“药用盐”是指无毒的、生理上耐受的、与其配制的药物组合物相容的并且其他方面适用于制剂和/或给药至受治疗者的式I或II的化合物的游离酸或碱的盐形式。除非另有指明，本文中对化合物的提及理解为包括对所述化合物的提及。
化合物盐包括与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，在给出的化合物含有碱性部分如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分如但不限于羧酸二者的情况下，本领域技术人员将认识到，化合物可以作为两性离子(“内盐”)存在；这样的盐包括在如本文使用的术语“盐”内。本发明的化合物的盐可以例如通过将化合物与一定量的合适酸或碱如等量在介质中如盐在其中沉淀或在含水介质中反应接着冻干制备。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。
示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)如二环己基胺、叔丁基胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
另外，讨论了通常认为适合于从药物化合物形成药学上有用的盐的酸和碱，例如由P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use(药学盐手册：性质、选择和用途)。(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，J.Pharm.Sci.(1977)66(1)1-19。这些公开内容通过引用结合于此。
另外，本文中描述的任何化合物意图还指这样的化合物的未溶剂化的形式、或水合物或溶剂化物，及其混合物，即使这样的形式没有明确列出。“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理联合。这种物理联合涉及不同程度的离子和共价键接，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物二者。合适的溶剂化物包括与药用溶剂如水、乙醇等形成的那些。在一些实施方案中，溶剂是水并且溶剂化合物是水合物。式I或II的化合物，包括任何水合物或溶剂化物形式，可以为多晶型、非晶固体的形式或非固体形式。
本发明还涉及式I或II的化合物的药用前药，以及采用这样的药用前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在给药至受治疗者后，经由化学或生理过程如溶剂分解或酶促裂解或者在生理条件下在体内生成所述化合物(例如，处于生理pH时前药转化为式I或II的化合物)。“药用前药”是无毒的、生物学耐受的并且其他方面适合于配制和/或给药至受治疗者的前药。用于选择和制备合适前药衍生物的例示程序描述于例如“Design of Prodrugs(前药设计)”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。前药包括但不限于酯、酰胺、磺酸酯和磷酸酯。
本发明还涉及式I或II的化合物的药学活性代谢物，以及这样的代谢物在本发明的方法中的用途。“药学活性代谢物”意指式I或II的化合物或其盐在身体中的代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可以利用本领域已知或可用的常规技术确定。参见，例如Bertolini等，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，255-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(前药设计)(Elsevier Press，1985)；和Larsen，Design and Application of Prodrugs(前药的设计和应用)，Drug Design andDevelopment(药物设计与开发)(Krogsgaard-Larsen等，eds.，Harwood AcademicPublishers，1991)。
本文给出的任何式还意图表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有通过本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如利用14C)、反应动力学研究(利用例如2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射层描记术(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)]，包括药物和底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗。特别地，18F或11C标记的化合物可以特别适用于PET或SPECT研究。此外，利用较重同位素如氘(即，2H)取代可以提供由于更大代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如增大的体内半衰期或减少的剂量需求。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过对非同位素标记的试剂取代易于或得到同位素标记的试剂，通过实施在以下描述的方案或实施例和制备中公开的程序制备。此外，利用较重同位素如氘(即，2H)取代可以提供由于更大代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如增大的体内半衰期或减少的剂量需求。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过对非同位素标记的试剂取代易于或得到同位素标记的试剂，通过实施在以下描述的方案或实施例和制备中公开的程序制备。
关于本文描述的化合物，术语“盐”、“溶剂化物”、“多晶型”、“前药”等的使用意图同等地应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、阻转异构体和外消旋物的盐、溶剂化物、多晶型和前药形式。
本文还考虑了合成式I或II的化合物的方法。
本发明的化合物
本发明提供了式I化合物
或其药用盐，其中：
X是：-O-Ar；
-NRa-Ar；或
-Ar；
R1是：氢；
C1-6烷基；
卤素；
C1-6烷氧基；
氰基；
杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以是未取代的或被Rb取代一次或两次；
-C(O)-NHRc；
-C(O)-Rc；或
环丙基，其可以是未取代的或被Rd取代一次或两次；
R2是：氢；
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤素；或
卤代-C1-6烷基；
R3是：氢；
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤素；或
卤代-C1-6烷基；
R4是：氢；或
C1-6烷基；
R5是：氢；或
C1-6烷基；且
R6是：氢；
C1-6烷基；
Ar是：苯基；或者杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被Re取代一次、两次或三次；
Ra是：氢；或
C1-6烷基；
各Rb独立地是：
C1-6烷基；
卤素；
卤代-C1-6烷基；或
环丙基；
Rc是：C1-6烷基；或
卤代-C1-6烷基；
Rd是：C1-6烷基；
卤素；
卤代-C1-6烷基；
羟基-C1-6烷基；
C1-6烷氧基-C1-6烷基；或
氰基；
各Re独立地是：
C1-6烷基；
卤素；
卤代-C1-6烷基；
-NH-C(O)-Rf；
氰基；或
环丙基；且
Rf是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基或咪唑基。
在某些实施方案中，X是-O-Ar。
在某些实施方案中，X是-NRa-Ar。
在某些实施方案中，X是Ar。
在某些实施方案中，R1是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以是未取代的或被Rb取代一次或两次；-C(O)-NHRc；-C(O)-Rc；或环丙基，所述环丙基可以是未取代的或被Rd取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；或环丙基，所述环丙基可以是未取代的或被Rd取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以是未取代的或被Rb取代一次或两次；-C(O)-NHRc；-C(O)-Rc；或环丙基，所述环丙基可以是未取代的或被Rd取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是：C1-6烷氧基；氰基；杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以是未取代的或被Rb取代一次或两次；-C(O)-NHRc；-C(O)-Rc；或环丙基，所述环丙基可以是未取代的或被Rd取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；或环丙基，所述环丙基可以是未取代的或被Rd取代一次或两次基。
在某些实施方案中，R1是：C1-6烷氧基；氰基；或环丙基，所述环丙基可以是未取代的或被Rd取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是氢。
在某些实施方案中，R1是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R1是卤素。
在某些实施方案中，R1是C1-烷氧基。
在某些实施方案中，R1是氰基。
在某些实施方案中，R1是杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以是未取代的或被Rb取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是呋喃基、吡唑基或嘧啶基，其各自可以是未取代的或被Rb取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是呋喃基，其可以是未取代的或被Rb取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是噻吩基，其可以是未取代的或被Rb取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是吡咯基，其可以是未取代的或被Rb取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是吡唑基，其可以是未取代的或被Rb取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是咪唑基，其可以是未取代的或被Rb取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是吡啶基，其可以是未取代的或被Rb取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是嘧啶基，其可以是未取代的或被Rb取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是-C(O)-NHRc。
在某些实施方案中，R1是-C(O)-Rc。
在某些实施方案中，R1是环丙基，其可以是未取代的或被Rd取代一次或两次。
在某些实施方案中，R1是被氰基取代一次的环丙基。
在某些实施方案中，R1是环丙烷甲腈。
在某些实施方案中，R2是氢、卤素或C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是氢或C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2是氢或C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R2是氢或卤素。
在某些实施方案中，R2是氢或卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2是C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R2是卤素。
在某些实施方案中，R2是卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，R3是氢、C1-6烷基或卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R3是氢或C1-6烷基。
在某些实施方案中，R3是氢或C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R3是氢或卤素。
在某些实施方案中，R3是氢或卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，R3是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R3是C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R3是卤素。
在某些实施方案中，R3是卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，R4是氢。
在某些实施方案中，R4是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R5是氢。
在某些实施方案中，R5是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R6是氢。
在某些实施方案中，R6是C1-6烷基。
在某些实施方案中，Ar是苯基或吡唑基，其各自可以是未取代的或被Re取代一次或两次；
在某些实施方案中，Ar是苯基，其可以是未取代的或被Re取代一次或两次。
在某些实施方案中，Ar是呋喃基，其可以是未取代的或被Re取代一次或两次。
在某些实施方案中，Ar是噻吩基，其可以是未取代的或被Re取代一次或两次。
在某些实施方案中，Ar是吡咯基，其可以是未取代的或被Re取代一次或两次。
在某些实施方案中，Ar是吡唑基，其可以是未取代的或被Re取代一次或两次。
在某些实施方案中，Ar是咪唑基，其可以是未取代的或被Re取代一次或两次。
在某些实施方案中，Ar是苯并咪唑基，其可以是未取代的或被Re取代一次或两次。
在某些实施方案中，Ar是吡啶基，其可以是未取代的或被Re取代一次或两次。
在某些实施方案中，Ar是嘧啶基，其可以是未取代的或被Re取代一次或两次。
在某些实施方案中，Ar是被Re取代一次或两次的吡唑基。
在某些实施方案中，Ar是3-氯-5-(三氟甲基)吡唑-1-基。
在某些实施方案中，Ra是氢。
在某些实施方案中，Ra是C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rb是C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rb是卤素。
在某些实施方案中，Rb是卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rb是环丙基。
在某些实施方案中，Rc是氢。
在某些实施方案中，Rc是C1-6烷基。
在某些实施方案中，各Rd独立地是氰基、C1-6烷基或羟基-C1-6烷基。
在某些实施方案中，各Rd独立地是氰基或羟基-C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rd是C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rd是卤素。
在某些实施方案中，Rd是卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rd是羟基-C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rd是C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rd是氰基。
在某些实施方案中，各Re独立地是卤素或卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，Re是C1-6烷基。
在某些实施方案中，Re是卤素。
在某些实施方案中，Re是卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，Re是-NH-C(O)-Rf。
在某些实施方案中，Re是氰基。
在某些实施方案中，Re是环丙基。
在某些实施方案中，Rf是呋喃基。
在某些实施方案中，Rf是噻吩基。
在某些实施方案中，Rf是吡咯基。
在某些实施方案中，Rf是吡唑基。
在某些实施方案中，Rf是咪唑基。
在某些实施方案中，式I的化合物可以为式的II化合物
其中R1、R2、Rb和Re如本文所定义。
在某些实施方案中，式I的化合物可以为式III的化合物
其中R2、Rb和Re如本文所定义。
在某些实施方案中，式I的化合物可以为式IV的化合物
其中R2、Rb和Re如本文所定义。
在某些实施方案中，式I的化合物可以为式V的化合物
其中R2、Rb和Re如本文所定义。
在某些实施方案中，式I的化合物可以为式IV的化合物
其中R2、Rb和Re如本文所定义。
在某些实施方案中，式I的化合物可以为式VIa、VIb、VIc或VId的化合物
其中R2、Rb和Re如本文所定义。
在某些实施方案中，化合物是式VIa的化合物。
在某些实施方案中，化合物是式VIb的化合物。
在某些实施方案中，化合物是式VIc的化合物。
在某些实施方案中，化合物是式VId的化合物。
方法
本发明还提供了治疗通过NR2A正向变构调节剂介导或以其它方式与NR2A正向变构调节剂相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受治疗者给药有效量的本发明化合物。
该疾病可以是精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑、抑郁、认知障碍、记忆障碍、记忆丧失、进食障碍、注意力缺陷障碍和麻木(akisthesia)。
本发明的化合物也可以用于改善认知功能和认知记忆。
根据本发明方法的代表性化合物在下面的实验实施例中示出。
合成
本发明的化合物可以通过下面所示和描述的示例性合成反应方案中所述的各种方法制备。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可从商业供应商获得，例如AldrichChemical Co.，或者可以通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中提出的方法制备，如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的试剂)；Wiley&Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds(碳化合物化学)，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和补充；和Organic Reactions(有机反应)，Wiley&Sons：New York，1991，第1-40卷。以下合成反应方案仅仅是可以合成本发明化合物的一些方法的说明，并且对这些合成反应方案的各种修饰可以进行并且将被建议给参考该申请所含公开内容的本领域技术人员。
如果需要使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等，可以分离和纯化合成反应方案的起始材料和中间体。这样的材料可以使用常规手段来表征，包括物理常数和光谱数据。
除非另有规定，否则本文所述的反应可以在惰性气氛下在大气压下在约-78℃至约150℃的反应温度范围下、例如在约0°至约125℃的反应温度范围下、或合宜地在约室温(或环境温度)(例如约20℃)下进行
下面的方案A示出了可用于制备具体的式I化合物的一个合成方法，其中R是低级烷基，X是卤素并且在每次出现时可以相同或不同，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rd和Re如本文所定义。
方案A
在方案A的步骤1中，在多磷酸的存在下用氧代丁酸酯b处理氨基吡啶化合物a以进行成环反应，并且提供吡啶并嘧啶酮中间体化合物c。
然后在极性非质子溶剂条件下在步骤2中吡啶并-嘧啶酮中间体c与吡唑化合物d反应，得到吡唑并-吡啶并嘧啶酮中间体化合物e。
在步骤3中，在极性质子溶剂条件下，化合物e在适当的钯催化剂的存在下与三氟硼酸盐试剂反应，得到吡唑并-吡啶并嘧啶酮化合物g，其为根据本发明的式I的化合物。
方案A的方法中的许多变化是可能的，并且将它们本身向本领域技术人员提出。例如，化合物a可以在步骤1之前使用三氟硼酸盐试剂f处理。三氟硼酸盐试剂f可以用相应的硼酸酯试剂(未显示)代替。方案A中可用的其它细节在下面的实验部分提供。
药物组合物
另外的实施方案包括包含至少一种式III的化合物或其药用盐和药用赋形剂的药物组合物，以及治疗经受由NMDA受体活性介导的疾病或医学病症的受治疗者的方法，包括向需要这样的治疗的受治疗者给药有效量的至少一种式III的化合物或其药用盐。
本发明的实施方案还包括其中各个变量如以上所述独立地定义的化合物。
在某些实施方案中，式I的化合物是选自由表1中的化合物组成的组中的化合物，及其药用盐：
药物描述
如本文中使用的，术语“受治疗者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类；非人脊椎动物如黑猩猩，以及其他猿和猴物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；以及实验室动物，包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼等。在本发明的一个实施方案中，哺乳动物是人。
“患者”涵盖人或动物受治疗者。
术语“抑制剂”是指阻断或其他方式干扰特定生物活性的分子如化合物、药物、酶活化剂或激素。
术语“调节剂”是指增大或降低或者其他方式影响所给出的酶或蛋白的活性的分子，如本发明的化合物。
如本文中使用的，术语“处理”或“治疗”涵盖“预防性”和“治愈性”治疗。“预防性”治疗意指表示延缓疾病的发展、疾病的症状或医学病症，抑制可能出现的症状、或者降低疾病或症状的发展或复发的风险。“治愈性”治疗包括降低已有疾病、症状或病症的严重度或抑制其恶化。因此，治疗包括减轻或防止现有疾病症状的恶化、防止另外的症状发生、减轻或防止症状的潜在代谢病因、抑制障碍或疾病，例如阻止障碍或疾病的发展、缓解障碍或疾病、引起障碍或疾病的消退、缓解由疾病或障碍引起的病症、或者终止疾病或障碍的症状。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指用来提供所需生物学结果的试剂的量。该结果可以是疾病或医学病症的病征、症状或病因的减少和/或缓解，或者生物学系统的任何其他所需的变化。例如，对于治疗用途的“有效”量是提供疾病状态、症状或医学病症的临床相关改变所需的化合物的量或包含该化合物的组合物的量。在任何个体病例中的适当“有效”量可以由本领域普通技术人员使用常规实验确定。因此，表述“有效量”通常是指活性物质具有治疗上所需效果的量。实施方案的化合物的有效量或记录可以通过常规方法，如建模、剂量逐步增大或临床试验确定，考虑常规因素，例如给药或药物递送的模式或途径、药剂的药物动力学、感染的严重度和过程、患者的健康状态、状况和体重、以及治疗医师的判断。示例性剂量在约1μg至2mg的活性药剂/千克受治疗者体重/天的范围内，优选约0.05至100mg/kg/天，或约1至35mg/kg/天，或约0.1至10mg/kg/天。总剂量可以以单个或分开的剂量单位(例如BID，TID，QID)给出。
一旦已经出现患者疾病的改善，则对于预防性或维持治疗可以调整剂量。例如，给药的剂量或频率或这二者可以作为症状的函数降低至维持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状已被缓解至适当水平，则治疗可以停止。然而，在任何症状复发后，在长期的基础上，患者可以要求间歇疗法。患者也可以在长期基础上要求慢性治疗。
根据本发明的药物组合物包含式(I)的至少一种化合物或其药用盐。药物组合物可以还包含一种或多种药用赋形剂。药用赋形剂是无毒的并且其他方面生物学适用于给药至受治疗者的物质。这样的赋形剂由于本文描述的化合物的给药并且与活性成分相容。药用赋形剂的实例包括稳定剂、润滑剂、防结块剂(anti-caking agent)、助流剂(glidant)、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、螯合剂、包衣剂、着色剂、填充剂(bulking agent)、乳化剂、缓冲剂、pH调节剂或调味剂。在优选实施方案中，根据实施方案的药物组合物是无菌组合物。无菌组合物包括符合管理这样的组合物的国家和当地法规的组合物。药物组合物可以使用已知的复合技术或对于本领域可用的技术制备。
本文描述的药物组合物和化合物可以根据用于制备各种剂型的本领域已知的常规方法配制为溶液、乳液、混悬液、分散液，或者在合适药物溶剂或载体中的包合物如环糊精，或者作为丸剂、片剂、锭剂、栓剂、香囊、糖衣丸(dragee)、粒剂、粉剂、重建用粉剂或胶囊连同固体载体。实施方案的药物组合物可以通过合适的递送途径如经口、胃肠外、直肠、经鼻、局部或眼部途径或通过吸入给药。优选地，组合物配制用于静脉内或经口给药。
本发明的另一个实施方案是制备药物制剂的方法，包括将本发明的至少一种化合物和任选的一种或多种药用赋形剂混合。
在某些方面，本发明涉及治疗通过NMDA受体的激活或失活介导的疾病或病症、或其通常由NMDA受体活性介导的疾病或病症的方法。这样的疾病或病症选自由以下组成的组中的一种或多种：疼痛(pain)，神经性疼痛(neuropathic pain)，炎性疼痛(inflammatorypain)，外周神经病(peripheral neuropathy)，卒中(stroke)，癫痫(epilepsy)，神经退行性病变(neurodegeneration)，精神分裂症(schizophrenia)，药物依赖(drug addiction)，心境障碍(mood disorders)，创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)，痉挛(seizures)，抽搐(convulsions)，年龄相关记忆障碍(age-associated memoryimpairment)，抑郁(depression)，卒中(stroke)，外伤性脑损伤(traumatic braininjury)，局部缺血(ischemia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，帕金森病(Parkinson’s disease)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)或克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)。特别地，所述疾病或病症是精神分裂症。
本发明的又一个方面提供通过给药治疗有效量的本公开内容的至少一种化合物来调节、激活或抑制NMDA受体活性用于治疗、预防、抑制或消除患者之中的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：疼痛(pain)，神经性疼痛(neuropathicpain)，炎性疼痛(inflammatory pain)，外周神经病(peripheral neuropathy)，卒中(stroke)，癫痫(epilepsy)，神经退行性病变(neurodegeneration)，精神分裂症(schizophrenia)，药物依赖(drug addiction)，心境障碍(mood disorders)，创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)，痉挛(seizures)，抽搐(convulsions)，年龄相关记忆障碍(age-associated memory impairment)，抑郁(depression)，卒中(stroke)，外伤性脑损伤(traumatic brain injury)，局部缺血(ischemia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，帕金森病(Parkinson’s disease)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)或克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)。
本发明的又一个方面是如本文描述的化合物作为NMDA受体的正变构调节剂(PAM)的用途。本发明包括通过使在变构结合位点处的受体与如本文描述的至少一种化合物或包含这样的化合物的药物组合物接触来调节和/或扩增NMDA受体的活性的方法。此外，本发明的化合物对于含NR2A的NMDA受体是用作亚型选择性的。本发明还涉及通过使受体与本发明的至少一种化合物或包含这样的化合物的药物组合物接触来调节含NR2A的NMDA受体的方法。
本文描述的药物组合物和化合物可以根据用于制备各种剂型的本领域已知的常规方法配制为溶液、乳液、混悬液、分散液，或者在合适药物溶剂或载体中的包合物如环糊精，或者作为丸剂、片剂、锭剂、栓剂、香囊、糖衣丸(dragee)、粒剂、粉剂、重建用粉剂或胶囊连同固体载体。实施方案的药物组合物可以通过核实的递送途径如经口、胃肠外、直肠、经鼻、局部或眼部途径或通过吸入给药。优选地，组合物配制用于静脉内或经口给药。
对于经口给药，实施方案的化合物可以以固体形式如片剂或胶囊，或作为溶液、乳液或混悬液提供。为了制备经口组合物，实施方案的化合物可以配制以得到例如每日约0.01至约50mg/kg、或每日约0.05至约20mg/kg、或每日约0.1至约10mg/kg的剂量。口服片剂可以包括与相容的药用赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的活性成分。合适的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素，并且海藻酸是示例性崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。如果存在，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可以用材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯包衣以延迟在胃肠道中的吸收，或者可以用肠包衣进行包衣。
用于经口给药的胶囊包括硬和软明胶胶囊。为了制备硬明胶胶囊，活性成分可以与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可以通过将活性成分与水、油如花生油或橄榄油、液体石蜡、短链脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合而制备。
用于经口给药的液体可以为混悬液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可以冻干或呈现为用于在使用前用水或其他合适媒介物重建的干产品。这样的液体组合物可以任选地含有：药用赋形剂如悬浮剂(例如，山梨糖醇，甲基纤维素，藻酸钠，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶等)；非水媒介物，例如，油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或抗坏血酸)；润湿剂如卵磷脂；并且如果需要，调味剂或着色剂。
本发明的组合物可以配制作为栓剂用于直肠给药。对于肠胃外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径，实施方案的药剂可以提供在缓冲至适当pH和等张性的无菌水溶液或悬浮液中，或在胃肠外可接受的油中。合适的水性媒介物包括林格溶液(Ringer’s solution)和等张氯化钠。这样的形式可以呈现为单位剂量形式如安剖或一次性注射装置、多剂量形式如可以自其抽吸适当量的小瓶、或固体形式或可以用来制备可注射制剂的预浓缩物(pre-concentrate)。示例性输注剂量的范围为在几分钟至几天范围的时间期内约1至1000μg/kg/分钟的与药物载体混合的药剂。
对于经鼻、吸入或经口给药，本发明的药物组合物可以使用例如还含有合适载体的喷雾制剂给药。
对于局部应用，本实施方案的化合物优选配制为霜剂或软膏剂或适用于局部给药的类似赋形剂。对于局部给药，本发明化合物可以以相对于媒介物约0.1％至约10％的药物的浓度与药物载体混合。给药实施方案的药剂的另一方式可以利用贴剂制剂以实现透皮递送。
取决于患者的需要和被治疗的病症的严重度，采用的实际剂量可以变化。对于特定情形的合适剂量方案的确定在本领域技术范围内。为了方便，总的日剂量可以分开并且在所需天期间分部分给药。
本发明化合物和/或其药用盐的给药的量和频率将在考虑这样的因素如患者的年龄、病症和尺寸以及被治疗症状的严重度下，根据参与医师的判断进行调节。对于经口给药的典型推荐日剂量方案的范围可以为约1mg/天至约500mg/天，优选1mg/天至200mg/天，在二至四个分开的剂量中。
本发明的另一实施方案是药物组合物，其包含至少一种式I或II的化合物或其药用盐，和药用赋形剂，并且还包含一种或多种辅助活性剂。如本文中描述的治疗方法包括其中本发明的化合物和至少一种辅助活性剂同时或相继给药的方案。
表述“辅助活性剂”通常是指作为主要治疗剂的靶向相同或不同疾病、症状或医学病症的药剂。辅助活性剂可以治疗、减轻、缓解或改善由给药主要治疗剂引起的副作用。
实施例
现在将通过参考随后的具体实施例描述可用于制备本发明化合物的示例性、非限制性的化学实体和方法。本领域技术人员将理解，可以使用其他合成路线来合成根据本发明的化合物。尽管在本文中描述和讨论了具体起始材料和试剂，但是其他起始材料和试剂可以容易地替换以提供各种各样的衍生物和/或反应条件。此外，通过所述方法制备的许多示例性化合物可以使用本领域技术人员熟知的常规化学根据本公开内容进一步改性。
技术人员将认识到，为了获得本文中的多种化合物，起始材料可以合适地选择以使最终所需的取代基在根据需要有或没有保护的情况下通过反应方案携带，从而得到所需产物。备选地，可能需要或期望替代最终所需的取代基采用合适基团，其可以通过反应方案携带并且根据需要被所需取代基替代。反应方案中描述的每一个反应优选在约0℃至所使用溶剂的回流温度的温度下进行。
在制备根据本发明的方法中，可能有利的是将反应产物彼此分离和/或从起始材料分离。每个步骤或系列步骤的所需产物可以通过本领域常用的技术在所需的同质程度进行分离和/或纯化。典型地，这样的分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以涉及任何数量的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和设备；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和急骤色谱的技术。
非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员熟知的方法如例如通过色谱和/或分级结晶，基于它们的物理化学差异被分离成它们的个体非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式分离：与适当光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或Mosher′s酰氯，或形成非对映异构体盐的混合物，例如与酒石酸或手性胺)反应将对映异构体混合物分离成非对映异构体混合物，通过例如分级结晶或色谱分离该非对映异构体，以及将个体非对映异构体转化(例如，水解或脱盐)为相应的纯对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱分离或者通过手性合成直接制备。本发明化合物的手性中心可以标记为如IUPAC1974推荐定义的“R”或“S”。富集或纯化的对映异构体可以通过用来区分具有不对称碳原子的其他手性分子的方法如旋光性和圆二色性进行区分。
通用实验条件
除非另有指明，1H NMR谱在环境温度使用具有三重共振5mm探针的Varian UnityInova(400MHz)光谱仪记录。化学位移以相对于四甲基硅烷的ppm表示。使用了以下缩写：br＝宽信号，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
微波试验使用CEM Discover，Smith Synthesiser或Biotage Initiator 60TM(其利用单一模式共振器和动力场调谐，二者给出再现性和对照)进行。可以获得40-250℃的温度并且可以达到多至30巴的压力。
使用高压液相色谱-质谱(LCMS)实验来监测相关质量离子。光谱仪具有以正负离子模式运行的电喷射源。另外的检测使用Sedex 85蒸发光散射检测器实现。
以下实施例举例说明本发明代表性化合物的制备。除非另有说明，所有试剂和溶剂为标准商业级并且未经进一步纯化下使用。本领域技术人员将认识到，实施例中描述的起始材料、试剂和条件可以变化并且可以材料另外的步骤来制备由本发明涵盖的化合物。
实施例1(1R，2R)-2-(7-氯-2-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-4-氧 代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-6-基)环丙烷-1-甲腈和(1S，2S)-2-(7-氯-2-[[5-氯-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[12-a]嘧啶-6-基)环丙烷-1-甲腈
步骤1：2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丙烷-1-甲腈
向利用氮气的惰性气氛吹扫和保持的30-mL密封管中，在环丙烷甲腈(1.0g，14.9mmol)在四氢呋喃(12.2mL)中的溶液中加入[Ir(COD)OMe]2(320mg，0.25mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.59g，12.5mmol)和二甲基菲咯啉(dimethylphen)(50.5mg，0.49mmol)。将反应混合物在90℃搅拌18h并在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的色谱纯化，得到2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丙烷-1-甲腈，为浅黄色油状物(1g，粗品)。将该反应重复180次以提供180g的2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丙烷-1-甲腈，其为浅黄色油状物。
步骤2：2-(三氟硼酸)环丙烷甲腈钾
向2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丙烷-1-甲腈(180g，粗品)在甲醇(4.5L)中的溶液中加入在H2O(2L)中的二荧烷钾(9.98g，129mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌12h并在真空浓缩。将残余物用丙烷-2-酮(6x1.5L)洗涤。将滤液在真空浓缩，用水(5L)溶解，并用DCM(3x3L)和EtOAc(3x3L)洗涤。将水层冷冻干燥，得到2-(三氟硼酸)环丙烷甲腈钾，为白色固体(151.9g，33％，在两个步骤中)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ0.88-0.82(m，1H)，0.76-0.72(m，1H)，0.59-0.51(m，1H)，0.03-0.10(m，1H)。
步骤3：5，6-二氯吡啶-2-胺
向6-氯吡啶-2-胺(5g，38.9mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(5.25g，39.3mmol)。将反应物在80℃搅拌18小时并随后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)的色谱纯化，得到5，6-二氯吡啶-2-胺(4g，63％)，为白色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝163.0。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝4.0Hz，1H)，6.63(d，J＝4.0Hz，1H)，5.10(brs，2H)。
步骤4：6，7-二氯-2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1，2-a1嘧啶-4-酮：
将5，6-二氯吡啶-2-胺(4g，24.5mmol)、4-氯-3-氧代丁酸乙酯(8.1g，49.2mmol)和PPA(21g，182mmol)的混合物在110℃搅拌1h。将反应物倒入水(50ml)中，并将溶液的pH值利用氢氧化钠(1mol/L)调节至7。所得溶液利用二氯甲烷(3x200ml)萃取，然后在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)的色谱纯化，得到6，7-二氯-2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(2g，31％)，为棕色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝263.0。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝4.8Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.45(s，2H)。
步骤5：6，7-二氯-2-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮
向6，7-二氯-2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(1g，3.80mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(519mg，3.04mmol)、碘化钾(317mg，1.91mmol)和碳酸钾(1.05g，7.60mmol)。将反应物在80℃搅拌1小时。随后所得混合物在真空浓缩。残余物通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/9)的色谱纯化，得到6，7-二氯-2-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(600mg，40％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：M+H+＝397.1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.34(d，J＝4.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.85(s，1H)，5.31(s，2H)。
(1R，2R)-2-(7-氯-2-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-4-氧代-4H-吡 啶并[1，2-a]嘧啶-6-基)环丙烷-1-甲腈和(1S，2R)-2-(7-氯-2-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑-1-基]甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-6-基)环丙烷-1-甲腈
向6，7-二氯-2-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(440mg，1.11mmol)在1，4-二噁烷/H2O(6mL/0.6mL)中的溶液中加入2-(三氟硼酸)环丙烷甲腈钾(577mg，3.34mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(250mg，0.342mmol)和磷酸钾(707mg，3.34mmol)。将所得溶液在90℃搅拌15小时并随后在真空浓缩。残余物利用乙酸乙酯/石油醚(1/9)纯化，得到外消旋产物(100mg，21％)。然后该产物利用以下条件通过Chiral-Prep-HPLC纯化：柱，Chiralpak IC-3，0.46*5cm，3μm；流动相，Hex和EtOH(在8min内保持30.0％EtOH)；检测器，uv254nm，得到两种异构体：
对应异构体1：(保留时间，2.767min)(1R，2R)-2-(7-氯-2-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-6-基)环丙烷-1-甲腈(42.3mg，9％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：M+H+＝428.0；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝4.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.86(s，1H)，5.34(s，2H)，3.32-3.24(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.57-1.50(m，1H)，1.28-1.22(m，1H)。
对应异构体2：和(保留时间，4.082min)(1S，2S)-2-(7-氯-2-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-6-基)环丙烷-1-甲腈，为黄色固体(40.7mg，9％)。LCMS(ESI)：M+H+＝428.0；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.41(d，J＝4.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.85(s，1H)，5.35(s，2H)，3.32-3.25(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.57-1.51(m，1H)，1.27-1.20(m，1H)。
通过上述程序制备的其它化合物显示于下表1中，连同来自下面测定的EC50值和％。
表1
表1
以下提供了表1的所选化合物的质子NMR和LCMS数据，其中以下化合物编号对应于表1中的化合物编号：
化合物45，(1R，2R)-2-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-6-基)环丙烷甲腈：LCMS，m/z＝408[M+H]+。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.36(m，2H)，6.61(s，1H)，5.80(s，1H)，5.36(s，2H)，3.36-3.34(m，1H)，2.43(s，3H)，1.81-1.75(m，1H)，1.41-1.35(m，1H)，1.13-1.06(m，1H)
化合物69，(1R，2R)-2-[2-[[5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-7-甲氧基-4-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-6-基]环丙烷甲腈：LCMS(ESI)：M+H+＝424.0；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝4.5Hz，1H)，7.71(d，J＝4.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.74(s，1H)，5.43(s，2H)，4.06(s，3H)，3.29-3.21(m，1H)，1.88-1.72(m，1H)，1.50-1.41(m，1H)，1.18-1.09(m，1H)
化合物73，2-((3，5-二氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-7-甲氧基-6-(2-甲基环丙基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮：LCMS(ESI)：M+H+＝379.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝9，6Hz，1H)，7.41(bs，1H)，6.27(s，1H)，5.76(s，1H)，5.25(s，2H)，3.97(s，3H)，2.27-2.22(m，1H)，1.20(d，J＝6.0Hz，3H)，0.84-0.73(m，2H)，0.62-0.59(m，1H)。
化合物74，(1R，2R)-2-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氧代-8-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-6-基)环丙烷甲腈：LCMS(ESI)：M+H+＝462.0；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，6.79(s，1H)，6.62(s，1H)，5.97(s，1H)，5.35(s，2H)，3.86-3.81(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.54-1.50(m，1H)。
化合物75，(1R，2R)-2-(2-((3，5-二氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-6-基)环丙烷甲腈：LCMS(ESI)：M+H+＝374.0；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，6.69(s，1H)，6.30(s，1H)，5.78(s，1H)，5.28(s，2H)，3.88-3.82(m，1H)，2.40(s，3H)，1.79-1.69(m，2H)，1.49-1.44(m，1H)。
测定1：基于细胞的测定
将用四环素可诱导的hNR1和hNR2A稳定转染的HEK细胞接种到在包含7.5μgmL-1多西环素和500μM(+)-克他命的最低必需培养基(MEM；无L-)中的透明底部384孔多-D-赖氨酸包被板(2.5×104个细胞/孔)。将细胞在37℃在5％CO2中温育24h。为了测量胞质钙的变化，去除接种培养基并利用在Hanks平衡盐溶液(HBSS；w/o镁，包含1.8mM钙、0.65mgml-1丙磺舒和10μM(+)-克他命，pH 7.15)中的1X Becton Dickinson钙测定试剂盒试剂将细胞在37℃温育60min，然后允许在室温平衡30min。对于正变构调节剂(PAM)的浓度-效应曲线，通过向在HBSS中的不同孔中添加不同浓度(具有30μM甘氨酸和300nM L-谷氨酸(EC30))构建。在10秒基线读数之后加入化合物并在5min时间期内测量相对荧光单位(RFU)的最大水平。相对于100μM L-谷氨酸最大响应(100％)和0μM L-谷氨酸(0％)缩放响应。对于达到最大响应平台的化合物提供EC50值，并且如果没有达到平台，则仅有max％(EC50(--))。
将四参数Hill方程拟合至个体浓度-效应曲线：
其中Y、S0、Sinf、AC50、n和c分别是效应、下渐近线(lower-asymptote)、上渐近线(upper-asymptote)、中点位置(mid-point location)、斜率参数和浓度。
对于在此测定中测试的化合物的数据以上显示在表1中。
尽管本发明已经结合上文陈述的实施方案进行了描述，但是本发明的许多备选方案、改变和其他变形对于本领域普通技术人员来说将会是明显的。所有这样的备选方案、改变和变形意图落在本发明的实质和范围内。

Claims (22)

1.一种式I的化合物
或其药用盐，其中：
X是：-O-Ar；
-NRa-Ar；或
-Ar；
R1是：氢；
C1-6烷基；
卤素；
C1-6烷氧基；
氰基；
杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以是未取代的或被Rb取代一次或两次；
-C(O)-NHRc；
-C(O)-Rc；或
环丙基，其可以是未取代的或被Rd取代一次或两次；
R2是：氢；
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤素；或
卤代-C1-6烷基；
R3是：氢；
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤素；或
卤代-C1-6烷基；
R4是：氢；或
C1-6烷基；
R5是：氢；或
C1-6烷基；且
R6是：氢；
C1-6烷基；
Ar是：苯基或者杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被Re取代一次、两次或三次；
Ra是：氢；或
C1-6烷基；
各Rb独立地是：
C1-6烷基；
卤素；
卤代-C1-6烷基；或
环丙基；
Rc是：C1-6烷基；或
卤代-C1-6烷基；
Rd是：C1-6烷基；
卤素；
卤代-C1-6烷基；
羟基-C1-6烷基；
C1-6烷氧基-C1-6烷基；或
氰基；
各Re独立地是：
C1-6烷基；
卤素；
卤代-C1-6烷基；
-NH-C(O)-Rf；
氰基；或
环丙基；且
Rf是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基或咪唑基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是Ar。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；或环丙基，所述环丙基可以是未取代的或被Rd取代一次或两次。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是环丙基，其可以是未取代的或被Rd取代一次或两次。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、卤素或C1-6烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢、C1-6烷基或卤代-C1-6烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是氢。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是氢。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar是苯基或吡唑基，其各自可以是未取代的或被Re取代一次或两次。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar是被Re取代一次或两次的吡唑基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar是3-氯-5-(三氟甲基)吡唑-1-基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中各Rd独立地是氰基、C1-6烷基或羟基-C1-6烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中Rd是氰基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中各Re独立地是卤素或卤代-C1-6烷基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IV的化合物
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式V的化合物
19.根据权利要求18所述的化合物，其中Rd是氰基、C1-6烷基或羟基-C1-6烷基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中各Re独立地是卤素或卤代-C1-6烷基。
21.一种药物组合物，其包括：(a)有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，和(b)药用载体。
22.一种治疗患有或被诊断有通过N2RA活性介导的疾病或医学病症的受治疗者的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受治疗者给药有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
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