CN110267940A - 四取代的烯烃化合物和它们的用途 - Google Patents

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彼得·盖瑞德·史密斯
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郑国茱
朱平
罗纳·海伦·米契尔
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Abstract

本文公开了化合物或其药学上可接受的盐和使用所述化合物治疗乳腺癌的方法，所述方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐而实现的。所述乳腺癌可以是ER阳性乳腺癌和/或所述需要治疗的受试者可以表达突变型ER‑α蛋白。

Description

四取代的烯烃化合物和它们的用途
对相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月24日提交的印度临时专利申请号201641040208的优先权益。该申请以引用的方式并入本文，如同在本文完全重写一般。
背景技术
乳腺癌是当今女性中最常诊断的恶性肿瘤，每年在美国/全球分别诊断出近200,000/170万例新病例。由于约70％的乳腺肿瘤是雌激素受体α(ERα)阳性的，所述雌激素受体α是该肿瘤子集中关键的致癌驱动因子，因此已经开发了几类疗法来拮抗ERα功能，所述疗法包括1)选择性雌激素受体下调剂(SERD)，其中氟维司群(fulvestrant)是一个实例；2)选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其中他莫昔芬(tamoxifen)是一个实例；以及3)芳香酶抑制剂，其降低雌激素的全身水平。这些疗法在临床上非常有效地减少了ERα+乳腺肿瘤的发生和进展。然而，存在与这些不同类别的化合物相关的中靶易感性。举例来说，已经证实他莫昔芬会激活子宫内膜中的信号传导活性，从而导致临床上子宫内膜癌的风险增加(Fisher等,(1994)J Natl Cancer Inst.4月6日；86(7):527-37；van Leeuwen等,(1994)Lancet 2月19日；343(8895):448-52)。相反，由于氟维司群是纯拮抗剂，因此它可以导致绝经后妇女的骨密度降低，这是因为ERα活性对于造骨是至关重要的。除了中靶副作用之外，对这些类别的ERα拮抗剂也开始出现临床抗性，这突出了开发下一代化合物的必要性。
已经使用对各种内分泌疗法的抗性的体外和体内模型鉴定了抗性的几种机制。这些包括ERα/HER2“串扰”增加(Shou等,(2004)J Natl Cancer Inst.6月16日；96(12):926-35)、ERα辅激活因子/辅阻遏因子的异常表达(Osborne等,(2003)J Natl Cancer Inst.3月5日；95(5):353-61)或ERα完全丧失以允许非ER依赖性生长(Osborne CK,Schiff R(2011)Annu Rev Med 62:233-47)。
为了鉴定抗性的临床相关机制，最近也已经付出了巨大的努力来深入地表征从患者分离的内分泌疗法抗性转移的遗传学。几个独立实验室最近已经公开了在抗性肿瘤和原发肿瘤中观测到的大量遗传病变(Li等,(2013)Cell Rep.9月26日；4(6):1116-30；Robinson等,(2013)Nat Genet.12月；45(12):1446-51；Toy等,(2013)Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45)。在这些当中有ESR1(编码ERα蛋白的基因)的配体结合结构域中的高频发突变，相对于未接受过内分泌疗法治疗的肿瘤，其被发现在约20％的抗性肿瘤中显著富集(Jeselsohn等,(2014)Clin Cancer Res.4月1日；20(7):1757-67；Toy等,(2013)NatGenet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等,(2013)Nat Genet.12月；45(12):1446-51；Merenbakh-Lamin等,(2013)Cancer Res.12月1日；73(23):6856-64；Yu等,(2014)Science 7月11日；345(6193):216-20；Segal和Dowsett(2014),Clin Cancer Res 4月1日；20(7):1724-6)，这表明了这些突变在功能上驱动临床抗性的可能。与在疗法抗性肿瘤中观测到的ESR1突变的富集相反，其它癌症相关基因中的突变未能显示出这样稳健的富集，这强烈暗示了ERα突变在促进抗性中的重要性(Jeselsohn等,(2014)Clin Cancer Res.4月1日；20(7):1757-67)。
ER+乳腺癌患者平均接受七种独立疗法治疗，包括化疗和各种抗雌激素疗法，如他莫昔芬、氟维司群和芳香酶抑制剂。最近的基因组分析已经揭示了ERα途径仍然是抗性环境中肿瘤生长的关键驱动因素，这是因为ERα中的激活突变已经出现。因此，关键的是，开发可以克服临床环境中的抗性的更强效的ER定向疗法。因此，需要可以强效抑制野生型(WT)和ERα突变体阳性肿瘤的生长的新型化合物。
发明内容
本文描述了可用于治疗癌症的新型化合物。
实施方案可以提供一种由式(X)给出的化合物：
其中：
R11是-H或-F；
R12是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
R14和R15
i)是相同的或不同的并且独立地选自-H、-CH3以及-CH2CH2OH；或
ii)与它们所连接的N形成4元-6元杂环烃基环，任选地在所述4元-6元环中具有另外的杂原子；
R16是-H或与R14和R14所连接的N形成5元-7元杂环烃基环；
X是N或C；
n是1-2；
表示单键或双键；
其中当R14和R15形成所述4元-6元杂环烃基环时，R16是H；并且
其中当R16与R14形成所述5元-7元杂环烃基环时，R15选自-H、-CH3以及-CH2CH2OH；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案可以提供一种具有以下立体化学的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R11是-F。又一个实施方案提供了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R11是-H。再一个实施方案提供了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R12是-CH2-CF3。另一个实施方案提供了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R12是-CH2CH3。在另一个实施方案中，X是N。另一个实施方案示出了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R14是H并且R15是-CH3。又一个实施方案示出了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R14和R15是-CH3。另一个实施方案示出了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中表示双键。
另外的实施方案可以包括选自由以下各项组成的组的化合物：
(2E)-N,N-二甲基-4-[[2-([5-[(1E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-1-苯基丁-1-烯-2-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基]丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(2-(4-((E)-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)苯氧基)乙基氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(2-羟乙基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(2-羟乙基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(2-羟乙基)-5-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺；
(Z)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；
(Z)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；
(Z)-N-甲基-5-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊酰胺；
(Z)-N-甲基-5-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊酰胺；
(Z)-3-(2-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(Z)-3-(2-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；以及
(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R11是-H或-F；
R12是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
X是N或C；并且
Y是以下各项之一：
以及
另一个实施方案可以提供一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用根据前述段落中的任一个的化合物或药学上可接受的盐。所述乳腺癌可以是ER阳性乳腺癌。所述受试者可以表达突变型ER-α蛋白。一个实施方案可以提供如上述段落中的化合物或药学上可接受的盐用于治疗乳腺癌的用途。在一些实施方案中，所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌。在一些实施方案中，所述受试者表达突变型ER-α蛋白。在一些实施方案中，如上文所示的化合物或药学上可接受的盐用于制备用于治疗乳腺癌的药物。
在实施方案中，本文公开的化合物可用于抑制MCF7ER-α(野生型)和MCF7ER-α(Y537S突变型)细胞的细胞培养物生长。已知抑制MCF7ER-α(野生型)细胞的细胞培养物生长的其它化合物(例如他莫昔芬、雷洛昔芬和氟维司群)目前用于治疗人类患者的乳腺癌。因此，本文公开的化合物可用于治疗人类患者的表达ER-α的乳腺癌，并且可用于治疗人类患者的表达Y537S突变型ER-α的乳腺癌。
在实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗乳腺癌。在实施方案中，所述乳腺癌是ER-α+。在实施方案中，所述乳腺癌表达ER-α突变，所述ER-α突变是L536Q(Robinson等,Nat Genet.2013年12月；45(12))、L536R(Toy等,Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45)、Y537S(Toy等,Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等,Nat Genet.2013年12月；45(12)；Jeselsohn等,Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)、Y537N(Toy 等,Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Jeselsohn等,Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)、Y537C(Toy等,Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Jeselsohn等,Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)以及D538G(Toy等,NatGenet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等,Nat Genet.2013年12月；45(12)；Jeselsohn等,Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67；Merenbakh-Lamin等,Cancer Res.2013年12月1日；73(23):6856-64；以及Yu等,(2014)Science 7月11日；345(6193):216-20)，所有这些文献中关于ER-α突变的教导以引用的方式整体并入本文。
附图说明
图1示出了携带野生型和突变型ER的MCF7细胞系对临床疗法4-羟基他莫昔芬(4-OHT)、雷洛昔芬和氟维司群的体外增殖效应，其中相对于对照细胞系，在携带突变体的细胞系中观测到对现有临床化合物的表型抗性，由此，被工程化以过表达各种ERαMUT的MCF7细胞对各种内分泌疗法显示出部分抗性。
具体实施方式
实施方案可以提供一种由式(X)给出的化合物：
其中：
R11是-H或-F；
R12是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
R14和R15
i)是相同的或不同的并且独立地选自H、-CH3以及-CH2CH2OH；或
ii)与它们所连接的N形成4元-6元杂环烃基环，任选地在所述4元-6元环中具有另外的杂原子；
R16是H或与R14和R14所连接的N形成5元-7元杂环烃基环；
X是N或C；
n是1-2；
表示单键或双键；
其中当R14和R15形成所述4元-6元杂环烃基环时，R16是H；并且
其中当R16与R14形成所述5元-7元杂环烃基环时，R15选自H、-CH3以及-CH2CH2OH；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案可以提供一种具有以下立体化学的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R11是-F。又一个实施方案提供了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R11是-H。再一个实施方案提供了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R12是-CH2-CF3。另一个实施方案提供了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R12是-CH2CH3。在另一个实施方案中，X是N。另一个实施方案示出了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R14是H并且R15是-CH3。又一个实施方案示出了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中R14和R15是-CH3。另一个实施方案示出了如上所示的化合物或药学上可接受的盐，其中表示双键。
另外的实施方案可以包括选自由以下各项组成的组的化合物：
(2E)-N,N-二甲基-4-[[2-([5-[(1E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-1-苯基丁-1-烯-2-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基]丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(2-(4-((E)-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)苯氧基)乙基氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(吡咯烷-1-基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(2-羟乙基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(2-羟乙基)-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(2-羟乙基)-5-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊-2-烯酰胺；
(Z)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；
(Z)-N-甲基-4-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁酰胺；
(Z)-N-甲基-5-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊酰胺；
(Z)-N-甲基-5-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)戊酰胺；
(Z)-3-(2-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(Z)-3-(2-((2-((5-(4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-4-((2-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基乙烯基)苯氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；以及
(E)-4-((2-((5-((Z)-2-环丁基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R11是-H或-F；
R12是-CH2CH3、-CH2CF3或环丁基；
X是N或C；并且
Y是以下各项之一：
以及
另一个实施方案可以提供一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用根据前述段落中的任一个的化合物或药学上可接受的盐。所述乳腺癌可以是ER阳性乳腺癌。所述受试者可以表达突变型ER-α蛋白。一个实施方案可以提供如上述段落中的化合物或药学上可接受的盐用于治疗乳腺癌的用途。在一些实施方案中，所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌。在一些实施方案中，所述受试者表达突变型ER-α蛋白。在一些实施方案中，如上文所示的化合物或药学上可接受的盐用于制备用于治疗乳腺癌的药物。
另一个实施方案可以提供一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用根据前述段落中的任一个的化合物或药学上可接受的盐。所述乳腺癌可以是ER阳性乳腺癌。所述受试者可以表达突变型ER-α蛋白。一个实施方案可以提供如上述段落中的化合物或药学上可接受的盐用于治疗乳腺癌的用途。在一些实施方案中，所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌。在一些实施方案中，所述受试者表达突变型ER-α蛋白。在一些实施方案中，如上文所示的化合物或药学上可接受的盐用于制备用于治疗乳腺癌的药物。
本文所引用的所有出版物和专利文献都是以引用的方式并入本文，如同每一篇这样的出版物或文献都被具体和单独地表明为以引用的方式并入本文。在本公开的文本与以引用方式并入本文的一篇或多篇文献的文本矛盾的情况下，以本公开为准。对出版物和专利文献的引用并非意图承认任何一篇是相关的现有技术，它也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面说明描述了本文所述的实施方案，本领域技术人员将认识到的是，本文所述的实施方案可以在多种实施方案中实施并且本文提供的说明和实施例是用于说明的目的而不限制权利要求。
如本文所用的“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”意图包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基。举例来说，C1-C6烷基意图包括C1、C2、C3、C4、C5以及C6烷基。烷基的实例包括具有1个至6个碳原子的部分，诸如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施方案中，直链或支链烷基具有6个或更少的碳原子(例如C1-C6(对于直链)、C3-C6(对于支链))，并且在另一个实施方案中，直链或支链烷基具有4个或更少的碳原子。
如本文所用的术语“环烃基”指的是具有3个至7个碳原子(例如C3-C7)的饱和或不饱和非芳族烃环。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基以及环庚烯基。
除非另有说明，否则术语“杂环烃基”指的是具有一个或多个杂原子(如O、N或S)的饱和或不饱和的非芳族3元-8元单环基团、7元-10元稠合双环基团(或在指明的情况下，具有其它指定数目的成员的基团)。杂环烃基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基等。
杂环烃基的另外的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑5(4H)-酮、唑烷基、唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基以及呫吨基。
术语“任选取代的烷基”指的是未取代的烷基或具有置换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的指定取代基的烷基。这些取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烃氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烃氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烃氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族部分或杂芳族部分。
“芳基烷基”或“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。“烷基芳基”部分是被烷基取代的芳基(例如甲基苯基)。
“烯基”包括在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但是含有至少一个双键的不饱和脂族基团。举例来说，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基)和支链烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在它的主链中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6(对于直链)、C3-C6(对于支链))。术语“C2-C6”包括含有2个至6个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有3个至6个碳原子的烯基。
术语“任选取代的烯基”指的是未取代的烯基或具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的烯基。这些取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烃氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烃氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烃氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或芳族部分或杂芳族部分。
“炔基”包括在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但是含有至少一个三键的不饱和脂族基团。举例来说，“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基)和支链炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在它的主链中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6(对于直链)、C3-C6(对于支链))。术语“C2-C6”包括含有2个至6个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有3个至6个碳原子的炔基。
术语“任选取代的炔基”指的是未取代的炔基或具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的炔基。这些取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烃氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烃氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烃氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族部分或杂芳族部分。
其它任选取代的部分(如任选取代的环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基)包括未取代的部分和具有指定取代基中的一个或多个的部分这两者。举例来说，取代的杂环烃基包括被一个或多个烷基取代的那些，如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有至少一个芳环并且在环结构中不含任何杂原子的“共轭”或多环系。实例包括苯基、苯甲基、1,2,3,4-四氢萘基等。
“杂芳基”是如上文所定义的芳基，不同之处为在环结构中具有1个至4个杂原子，并且也可以被称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。如本文所用的术语“杂芳基”意图包括稳定的5元、6元或7元单环或7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳族杂环，其由碳原子和一个或多个杂原子组成，例如1个或1个-2个或1个-3个或1个-4个或1个-5个或1个-6个杂原子，或例如1个、2个、3个、4个、5个或6个杂原子，所述杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组。氮原子可以是取代的或未取代的(即N或NR'，其中R'是H或如所定义的其它取代基)。氮杂原子和硫杂原子可以任选地是氧化的(即N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。要指出的是，芳族杂环中S原子和O原子的总数不多于1。
杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、异唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基，例如双环。这样的芳基的非限制性实例包括例如萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤、吲嗪。
在多环芳环的情况下，所述环中只有一个需要是芳族的(例如2,3-二氢吲哚)，尽管所有环都可以是芳族的(例如喹啉)。
环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置(例如成环碳或杂原子，如N)除被如上文所述的这些取代基取代，所述取代基是例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烃氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烃氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烃氧羰基、氨羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族部分或杂芳族部分。芳基和杂芳基也可以与不是芳族的脂环或杂环稠合以形成多环系(例如四氢化萘、亚甲基二氧苯基)。
当与取代基的键被示为穿过连接环中两个原子的键(如由以下具有取代基R的实例所示)时，则这样的取代基可以与环中的任何原子键合。
当任何变量(例如R1)在化合物的任何组分或化学式中不止一次出现时，它在每次出现时的定义与它在其它每次出现时的定义无关。因此，例如，如果基团被示为被0个-2个R1部分取代，则所述基团可以任选地被最多两个R1部分取代并且R1在每次出现时独立地选自R1的定义。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用的“卤基”或“卤素”指的是氟、氯、溴以及碘。术语“全卤化”一般指的是其中所有氢原子被卤素原子置换的部分。术语“卤代烷基”或“卤代烃氧基”指的是被一个或多个卤素原子取代的烷基或烃氧基。
“烃氧基烷基”、“烷基氨基烷基”以及“硫代烃氧基烷基”包括如上文所述的烷基，其中氧原子、氮原子或硫原子置换一个或多个烃主链碳原子。
术语“烃氧基(alkoxy)”或“烃氧基(alkoxyl)”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烃氧基(alkoxy group)或烃氧基(alkoxyl radical)的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基。取代的烃氧基的实例包括卤代烃氧基。烃氧基可以被诸如以下各项的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烃氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烃氧羰基、氨羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烃氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族部分或杂芳族部分。卤素取代的烃氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基以及三氯甲氧基。
“异构”意指具有相同的分子式，但是在它们的原子键合顺序或它们的原子在空间中的排列方面不同的化合物。在它们的原子在空间中的排列方面不同的异构体被称作“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体被称作“非对映体”并且互为不可重叠镜像的立体异构体被称作“对映体”或有时被称作光学异构体。含有等量的具有相反手性的单个对映体形式的混合物被称作“外消旋混合物”。
与四个不同取代基键合的碳原子被称作“手性中心”。
“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单个非对映体或作为被称作“非对映体混合物”的非对映体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型指的是与手性中心连接的取代基在空间中的排列。与所考虑的手性中心连接的取代基是根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则排序的。(Calm等,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误511；Cahn等,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.1951(伦敦),612；Calm等,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
在本说明书中，结构式内手性中心的每一次出现，如在此所示的非限制性实例：
意在描绘所有可能的立体异构体。相反，以影线和楔形绘制的手性中心，如在此所示的非限制性实例：
意在描绘如所示的立体异构体(在此，在该sp3杂化碳手性中心中，R3和R4处于纸平面中，R1在纸平面上方，并且R2在纸平面后方)。
“几何异构体”意指如下的非对映体，所述非对映体的存在归因于围绕双键或环烃基连接基团(例如1,3-环丁基)的旋转受阻。这些构型是通过前缀顺式和反式或Z和E而在它们的名称中区分的，这些前缀表明了根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述基团处于分子中双键的同侧或对侧上。
在本说明书中，结构式内的每一次出现，包括如所示与双键相邻的波浪线：
意在描绘两种几何异构体。相反，没有用波浪线绘制的这样的结构意在描绘具有如所绘制的几何构型的化合物。
“互变异构体”是两种或更多种结构异构体之一，其存在于平衡状态下并且容易从一种异构体形式转化成另一种异构体形式。这种转化引起氢原子的形式迁移，伴有相邻共轭双键的转换。互变异构体在溶液中作为互变异构体组的混合物存在。在其中可能发生互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于几个因素，包括温度、溶剂以及pH值。可通过互变异构化相互转化的互变异构体的概念被称作互变异构现象。
在本说明书描绘了易于互变异构化的化合物，但是仅描绘了互变异构体之一的情况下，应当了解的是，所有互变异构体都被包括作为所描绘的化学结构的含义的一部分。应当了解的是，本文公开的化合物可以被描绘成不同的互变异构体。还应当了解的是，当化合物具有互变异构形式时，意图包括所有互变异构形式，并且所述化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观测到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时移动。环-链互变异构现象是由于糖链分子中的醛基(--CHO)与同一分子中的羟基(--OH)之一反应以给予它以如由葡萄糖所表现出的环状(环形)形式而发生。
常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如核碱基，如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚氨酸互变异构现象、亚胺-烯胺以及烯胺-烯胺。
此外，本文公开的结构和其它化合物包括其所有阻转异构体，应当了解的是，并非所有的阻转异构体都可以具有相同水平的活性。“阻转异构体”是其中两种异构体的原子在空间中排列不同的一种类型的立体异构体。阻转异构体的存在归因于大基团围绕中心键的旋转受阻所引起的限制性旋转。这样的阻转异构体通常作为混合物存在，然而，由于色谱技术的最新进展，因此已经有可能在所选择的情况下分离两种阻转异构体的混合物。
术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶形”意指其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以不同的晶体堆积排列结晶的晶体结构，其全部都具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性以及溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度以及其它因素可以使得一种晶形占优势。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同的条件下结晶来制备。应当了解的是，本文公开的化合物可以结晶形式、晶形混合物或其酐或水合物的形式存在。
本文公开的化合物包括化合物本身以及它们的盐和溶剂化物，如果适用的话。盐例如可以在阴离子与芳基或杂芳基取代的苯化合物上的带正电荷的基团(例如氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、顺丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根以及乙酸根(例如三氟乙酸根)。术语“药学上可接受的阴离子”指的是适用于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，盐也可以在阳离子与芳基或杂芳基取代的苯化合物上的带负电荷的基团(例如羧酸根)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子以及铵阳离子，如四甲铵离子。芳基或杂芳基取代的苯化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
此外，本文公开的化合物，例如化合物的盐可以水合形式或未水合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
如本文所用的“药学上可接受的盐”指的是本文公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐、诸如羧酸的酸性残基的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。举例来说，这样的常规的无毒盐包括但不限于衍生自选自以下各项的无机酸和有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰基对氨苯胂酸、己基间苯二甲酸(hexylresorcinic acid)、海巴酸(hydrabamic acid)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、丁二酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸以及通常存在的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开还包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换；或与有机碱配位时所形成的盐，所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。在盐形式中，应当了解的是，所述盐中化合物与阳离子或阴离子的比率可以是1:1，或除1:1以外的任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
应当了解的是，所有对药学上可接受的盐的提及包括相同盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有将固定摩尔比的溶剂分子截留在结晶固态中，从而形成溶剂化物的倾向。如果所述溶剂是水，那么所形成的溶剂化物是水合物；并且如果所述溶剂是醇，那么所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一个或多个水分子与一个物质分子的组合形成的，其中水保持它作为H2O的分子状态。
如所命名或描绘的化学物质意图包括本发明的化合物中存在的原子的所有天然存在的同位素。同位素包括具有相同的原子序数，但是具有不同的质量数的那些原子。作为一般实例而非限制，1H氢的同位素包括氚和氘，并且12C碳的同位素包括13C和14C。
应当了解的是，本文公开的化合物中的一些化合物以及其异构体、盐、酯和溶剂化物可以表现出比其它化合物更大的体内或体外活性。还应当了解的是，使用本文公开的化合物中的化合物以及其异构体、盐、酯和溶剂化物，一些癌症可以比其它癌症更有效地治疗，并且在某些物种的受试者中可以比其它物种的受试者更有效地治疗。
如本文所用的“治疗”意指向受试者施用药物组合物以改善、减少或减轻疾病的症状。如本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treat)”描述了管理和护理受试者以用于对抗疾病、疾患或病症的目的并且包括施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以缓解疾病、疾患或病症的症状或并发症或消除所述疾病、疾患或病症。术语“治疗”还可以包括体外细胞或动物模型的处理。
治疗癌症可以引起肿瘤尺寸的减小。肿瘤尺寸的减小也可以被称为“肿瘤消退”。优选的是，在治疗之后，肿瘤尺寸相对于它在治疗之前的尺寸减小了5％或更大；更优选地，肿瘤尺寸减小了10％或更大；更优选地，减小了20％或更大；更优选地，减小了30％或更大；更优选地，减小了40％或更大；甚至更优选地，减小了50％或更大；并且最优选地，减小了大于75％或更大。肿瘤的尺寸可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤的尺寸可以作为肿瘤的直径来测量。
治疗癌症可以引起肿瘤体积的减小。优选的是，在治疗之后，肿瘤体积相对于它在治疗之前的尺寸减小了5％或更大；更优选地，肿瘤体积减小了10％或更大；更优选地，减小了20％或更大；更优选地，减小了30％或更大；更优选地，减小了40％或更大；甚至更优选地，减小了50％或更大；并且最优选地，减小了大于75％或更大。肿瘤体积可以通过任何可再现的测量手段来测量。
治疗癌症可以引起肿瘤数量的减少。优选的是，在治疗之后，肿瘤数量相对于在治疗之前的数量减少了5％或更大；更优选地，肿瘤数量减少了10％或更大；更优选地，减少了20％或更大；更优选地，减少了30％或更大；更优选地，减少了40％或更大；甚至更优选地，减少了50％或更大；并且最优选地，减少了大于75％。肿瘤的数量可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤的数量可以通过计数肉眼可见的肿瘤或在指定的放大倍数下可见的肿瘤来测量。优选的是，所述指定的放大倍数是2×、3×、4×、5×、10×或50×。
治疗癌症可以引起远离原发肿瘤部位的其它组织或器官中转移性病变的数量减少。优选的是，在治疗之后，转移性病变的数量相对于在治疗之前的数量减少了5％或更大；更优选地，转移性病变的数量减少了10％或更大；更优选地，减少了20％或更大；更优选地，减少了30％或更大；更优选地，减少了40％或更大；甚至更优选地，减少了50％或更大；并且最优选地，减少了大于75％。转移性病变的数量可以通过任何可再现的测量手段来测量。转移性病变的数量可以通过计数肉眼可见的转移性病变或在指定的放大倍数下可见的转移性病变来测量。优选的是，所述指定的放大倍数是2×、3×、4×、5×、10×或50×。
如本文所用的“一个受试者”或“多个受试者”指的是任何动物，如哺乳动物，包括啮齿类动物(例如小鼠或大鼠)、狗、灵长类动物、狐猴或人类。
治疗癌症可以引起接受治疗的受试者的群体的平均存活时间与接受单独的载体的群体相比延长。优选的是，平均存活时间延长了超过30天；更优选地，延长了超过60天；更优选地，延长了超过90天；并且最优选地，延长了超过120天。群体的平均存活时间的延长可以通过任何可再现的手段来测量。群体的平均存活时间的延长可以例如通过在开始用活性化合物治疗之后计算群体的平均存活时间长度来测量。群体的平均存活时间的延长也可以例如通过在完成使用活性化合物的第一轮治疗之后计算群体的平均存活时间长度来测量。
治疗癌症可以引起接受治疗的受试者的群体的平均存活时间与未接受治疗的受试者的群体相比延长。优选的是，平均存活时间延长了超过30天；更优选地，延长了超过60天；更优选地，延长了超过90天；并且最优选地，延长了超过120天。群体的平均存活时间的延长可以通过任何可再现的手段来测量。群体的平均存活时间的延长可以例如通过在开始用活性化合物治疗之后计算群体的平均存活时间长度来测量。群体的平均存活时间的延长也可以例如通过在完成使用活性化合物的第一轮治疗之后计算群体的平均存活时间长度来测量。
治疗癌症可以引起接受治疗的受试者的群体的平均存活时间与接受不是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物的单一疗法的群体相比延长。优选的是，平均存活时间延长了超过30天；更优选地，延长了超过60天；更优选地，延长了超过90天；并且最优选地，延长了超过120天。群体的平均存活时间的延长可以通过任何可再现的手段来测量。群体的平均存活时间的延长可以例如通过在开始用活性化合物治疗之后计算群体的平均存活时间长度来测量。群体的平均存活时间的延长也可以例如通过在完成使用活性化合物的第一轮治疗之后计算群体的平均存活时间长度来测量。
治疗癌症可以引起接受治疗的受试者的群体的死亡率与接受单独的载体的群体相比降低。治疗癌症可以引起接受治疗的受试者的群体的死亡率与未接受治疗的群体相比降低。治疗癌症可以引起接受治疗的受试者的群体的死亡率与接受不是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物的单一疗法的群体相比降低。优选的是，死亡率降低了超过2％；更优选地，降低了超过5％；更优选地，降低了超过10％；并且最优选地，降低了超过25％。接受治疗的受试者的群体的死亡率的降低可以通过任何可再现的手段来测量。群体的死亡率的降低可以例如通过在开始用活性化合物治疗之后计算群体的每单位时间的平均疾病相关死亡数来测量。群体的死亡率的降低也可以例如通过在完成使用活性化合物的第一轮治疗之后计算群体的每单位时间的平均疾病相关死亡数来测量。
治疗癌症可以引起肿瘤生长速率的降低。优选的是，在治疗之后，肿瘤生长速率相对于治疗之前的数量降低了至少5％；更优选地，肿瘤生长速率降低了至少10％；更优选地，降低了至少20％；更优选地，降低了至少30％；更优选地，降低了至少40％；更优选地，降低了至少50％；甚至更优选地，降低了至少50％；并且最优选地，降低了至少75％。肿瘤生长速率可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤生长速率可以根据每单位时间肿瘤直径的变化来测量。
治疗癌症可以引起肿瘤再生长的减少，例如在试图通过手术将它去除之后。优选的是，在治疗之后，肿瘤再生长少于5％；更优选地，肿瘤再生长少于10％；更优选地，少于20％；更优选地，少于30％；更优选地，少于40％；更优选地，少于50％；甚至更优选地，少于50％；并且最优选地，少于75％。肿瘤再生长可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤再生长例如通过测量在治疗之后先前肿瘤缩小之后肿瘤直径的增加来测量。肿瘤再生长的减少是通过在停止治疗之后肿瘤没能复发来表明的。
治疗或预防细胞增殖性病症可以引起细胞增殖速率的降低。优选的是，在治疗之后，细胞增殖速率降低了至少5％；更优选地，降低了至少10％；更优选地，降低了至少20％；更优选地，降低了至少30％；更优选地，降低了至少40％；更优选地，降低了至少50％；甚至更优选地，降低了至少50％；并且最优选地，降低了至少75％。细胞增殖速率可以通过任何可再现的测量手段来测量。细胞增殖速率例如通过测量每单位时间组织样品中分裂细胞的数量来测量。
治疗或预防细胞增殖性病症可以引起增殖细胞比例的降低。优选的是，在治疗之后，增殖细胞的比例降低了至少5％；更优选地，降低了至少10％；更优选地，降低了至少20％；更优选地，降低了至少30％；更优选地，降低了至少40％；更优选地，降低了至少50％；甚至更优选地，降低了至少50％；并且最优选地，降低了至少75％。增殖细胞的比例可以通过任何可再现的测量手段来测量。优选的是，增殖细胞的比例例如通过相对于组织样品中非分裂细胞的数量来定量分裂细胞的数量来测量。增殖细胞的比例可以等于有丝分裂指数。
治疗或预防细胞增殖性病症可以引起细胞增殖范围或区域的尺寸减小。优选的是，在治疗之后，细胞增殖范围或区域的尺寸相对于它在治疗之前的尺寸减小了至少5％；更优选地，减小了至少10％；更优选地，减小了至少20％；更优选地，减小了至少30％；更优选地，减小了至少40％；更优选地，减小了至少50％；甚至更优选地，减小了至少50％；并且最优选地，减小了至少75％。细胞增殖范围或区域的尺寸可以通过任何可再现的测量手段来测量。细胞增殖范围或区域的尺寸可以被测量为细胞增殖范围或区域的直径或宽度。
治疗或预防细胞增殖性病症可以引起具有异常外观或形态的细胞的数量或比例的减少。优选的是，在治疗之后，具有异常形态的细胞的数量相对于它在治疗之前的量减少了至少5％；更优选地，减少了至少10％；更优选地，减少了至少20％；更优选地，减少了至少30％；更优选地，减少了至少40％；更优选地，减少了至少50％；甚至更优选地，减少了至少50％；并且最优选地，减少了至少75％。异常细胞外观或形态可以通过任何可再现的测量手段来测量。异常细胞形态可以通过显微镜术来测量，例如使用倒置组织培养显微镜。异常细胞形态可以采用核多形性的形式。
如本文所用的术语“缓解”意在描述降低病症的体征或症状的严重程度的过程。重要的是，体征或症状可以被缓解而不被消除。在一个优选的实施方案中，施用本文公开的药物组合物引起体征或症状的消除，然而，消除不是必要的。有效剂量预期会降低体征或症状的严重程度。举例来说，如果在多个部位中的至少一个内癌症的严重程度降低，那么可能在多个部位发生的诸如癌症的病症的体征或症状被缓解。
如本文所用的术语“严重程度”意在描述癌症从癌前状态或良性状态转变成恶性状态的可能性。可选地或另外地，严重程度意在描述癌症分期，例如根据TNM系统(由国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)和美国癌症联合委员会(AmericanJoint Committee on Cancer，AJCC)接受)或通过其它本领域公认的方法。癌症分期指的是基于诸如原发肿瘤的位置、肿瘤尺寸、肿瘤数量以及淋巴结受累(癌症扩散到淋巴结中)的因素，癌症的程度或严重程度。可选地或另外地，严重程度意在描述通过本领域公认的方法(参见国家癌症研究所(National Cancer Institute)，www.cancer.gov)的肿瘤分级。肿瘤分级是用于根据癌细胞在显微镜下看起来的异常程度和肿瘤可能生长和扩散的快速程度来对癌细胞进行分类的系统。当确定肿瘤分级时，考虑许多因素，包括细胞的结构和生长模式。用于确定肿瘤分级的具体因素随每一种类型的癌症而变。严重程度还描述了组织学分级，也被称作分化，它指的是肿瘤细胞与相同组织类型的正常细胞的相似程度(参见国家癌症研究所，www.cancer.gov)。此外，严重程度描述了核分级，它指的是肿瘤细胞中核的尺寸和形状以及正在分裂的肿瘤细胞的百分比(参见国家癌症研究所，www.cancer.gov)。
在本文所述的实施方案的另一个方面，严重程度描述了肿瘤分泌生长因子、降解细胞外基质、变得血管化、丧失对并置组织的粘附或转移的程度。此外，严重程度描述了原发肿瘤已经转移的位置的数量。最终，严重程度包括治疗不同类型和位置的肿瘤的难度。举例来说，不能手术的肿瘤、有更大的机会进入多个身体系统的那些癌症(血液系统和免疫系统肿瘤)以及对传统治疗最具抗性的那些被认为是最严重的。在这些情况下，延长受试者的预期寿命和/或减轻疼痛、降低癌细胞的比例或将细胞限制于一个系统以及改善癌症分期/肿瘤分级/组织学分级/核分级被认为是缓解癌症的体征或症状。
如本文所用的术语“症状”被定义为疾病、病痛、损伤或身体不健康之类的适应症。症状是由遭受所述症状的个体感觉到或注意到的，但是可能不容易由非医疗保健专业人员注意到。
“药物组合物”是含有本文公开的化合物的呈适用于向受试者施用的形式的制剂。在一个实施方案中，所述药物组合物是散装的或呈单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单个泵或小瓶。单位剂量的组合物中活性成分(例如所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量是有效量并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域技术人员将了解的是，有时需要对剂量进行常规的变化，这取决于患者的年龄和状况。剂量还将取决于施用途径。考虑了多种途径，包括口服、肺部、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、颊面、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或透皮施用本文公开的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。在一个实施方案中，在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用的短语“药学上可接受的”指的是在合理的医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的一般安全、无毒的并且既不是在生物学上不合乎需要，也不是在其它方面不合乎需要的赋形剂，并且包括对于兽医学用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。如本说明书和权利要求中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种这样的赋形剂。
本公开还提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所公开的任何化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的组合。
本文公开的药物组合物被配制成与它的预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如静脉内施用、真皮内施用、皮下施用、口服施用(例如吸入施用)、透皮施用(局部施用)以及经粘膜施用。用于肠胃外、真皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱，如盐酸或氢氧化钠调节pH值。肠胃外制剂可以被包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
本文公开的化合物或药物组合物可以通过目前用于化疗治疗的许多公知的方法向受试者施用。举例来说，为了治疗癌症，可以将本文公开的化合物直接注射到肿瘤中、注射到血流或体腔中或口服或用贴剂经由皮肤施用。所选择的剂量应当足以构成有效的治疗，但是不会过高以致引起不可接受的副作用。优选地在治疗期间和治疗之后一段合理的时间内，应当密切监测患者的疾病病况状态(例如癌症、癌前期等)和健康情况。
如本文所用的术语“治疗有效量”指的是药剂治疗、改善或预防所鉴定的疾病或疾患或表现出可检测的治疗作用或抑制作用的量。所述作用可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。用于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体格大小和健康情况；疾患的性质和程度；以及选用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。用于给定情况的治疗有效量可以通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。在一个优选的方面，待治疗的疾病或疾患是癌症。在另一个方面，待治疗的疾病或疾患是细胞增殖性病症。
对于任何化合物，治疗有效量最初可以在细胞培养测定，例如赘生性细胞的细胞培养测定中或在动物模型中估计，所述动物模型通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪。也可以使用动物模型来确定适当的浓度范围和施用途径。然后可以使用这样的信息来确定用于在人类中施用的有用剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可以在细胞培养物或实验动物中通过标准医药程序来确定，例如ED50(在50％的群体中具有治疗有效性的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且它可以被表示为LD50/ED50比。表现出大的治疗指数的药物组合物是优选的。所述剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型、患者的敏感性以及施用途径。
调整剂量和施用以提供足够水平的一种或多种活性剂或维持所期望的作用。可以被考虑在内的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康情况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用时间和频率、一种或多种药物组合、反应敏感性以及对疗法的耐受性/响应。长效药物组合物可以每3天至4天施用一次、每周施用一次或每两周施用一次，这取决于具体制剂的半衰期和清除率。
含有本文公开的活性化合物的药物组合物可以一般已知的方式来制造，例如借助于常规的混合、溶解、造粒、制备糖衣丸、水磨、乳化、封装、包封或冻干工艺。药物组合物可以常规的方式，使用一种或多种药学上可接受的载体来配制，所述载体包括有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和/或辅剂。当然，适当的制剂取决于所选择的施用途径。
适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在具有水溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(新泽西州帕西帕尼的巴斯夫公司(BASF,Parsippany,N.J.))或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并且应当是流体以达到存在易注射性的程度。它在制造和储存的条件下必须是稳定的并且必须经过防腐处理以防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)以及其合适的混合物的溶剂或分散介质。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、在分散体的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现对微生物作用的预防。在许多情况下，将优选的是，在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露糖醇和山梨糖醇)以及氯化钠。可以通过在组合物中包括延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来使可注射组合物的吸收延长。
可以通过将所需量的活性化合物，根据需要连同上文所列举的成分中的一种或组合一起并入到适当的溶剂中，继而过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。一般来说，通过将活性化合物并入到含有基本分散介质的无菌媒介物和上文所列举的那些成分中的所需的其它成分中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，产生活性成分加上来自其先前无菌过滤的溶液的任何另外的所期望的成分的粉末。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用，可以将活性化合物与赋形剂结合并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体来制备以用作漱口水，其中流体载体中的化合物被口服施用并且漱口并吐出或吞咽。可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有以下成分中的任一种或具有类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、Primogel(羟基乙酸淀粉钠)或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes(氢化植物油)；助流剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
活性化合物可以用药学上可接受的载体来制备，所述药学上可接受的载体将保护所述化合物防止从体内快速消除，如受控释放制剂，包括植入物和微封装递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯以及聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对本领域技术人员来说将是显而易见的。
特别有利的是，将口服或肠胃外组合物配制成剂量单位形式以易于施用和保持剂量均匀。如本文所用的剂量单位形式指的是适合作为单位剂量用于待治疗的受试者的物理上离散的单位；每一个单位含有与所需的药物载体缔合的被计算以产生所期望的治疗作用的预定量的活性化合物。本文公开的化合物的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗作用决定并且直接取决于活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗作用。
在治疗应用中，根据本文所述的实施方案使用的药物组合物的剂量根据药剂、接受患者的年龄、体重和临床状况以及施用疗法的临床医生或专业人员的经验和判断以及影响所选择的剂量的其它因素而变化。一般来说，剂量应当足以引起肿瘤生长减慢，并且优选地消退，并且还优选地引起癌症完全消退。剂量可以在每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg的范围。在优选的方面，剂量可以在每天约1mg/kg至每天约1000mg/kg的范围。在一个方面，所述剂量将在以下范围：约0.1毫克/天至约50克/天；约0.1毫克/天至约25克/天；约0.1毫克/天至约10克/天；约0.1毫克/天至约3克/天；或约0.1毫克/天至约1克/天，按单次剂量、分次剂量或连续剂量施用(可以针对患者的体重(kg)、体表面积(m2)以及年龄(岁)来调整所述剂量)。药剂的有效量是提供如由临床医生或其它有资格的观测人员所注意到的可客观鉴定的改善的量。举例来说，患者的肿瘤的消退可以参考肿瘤的直径来测量。肿瘤的直径减小表明消退。消退也通过在已经停止治疗之后肿瘤没能复发来表明。如本文所用的术语“剂量有效方式”指的是活性化合物在受试者或细胞中产生所期望的生物作用的量。
所述药物组合物可以连同施用说明书一起被包括在容器、包装或分配器中。
用于配制和施用本文公开的化合物的技术可以见于Remington:theScience andPractice of Pharmacy(《雷明顿：药物科学和实践》),第19版,宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)(1995)中。在一个实施方案中，本文所述的化合物和其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。所述化合物将以足以提供本文所述的范围的所期望的剂量的量存在于这样的药物组合物中。
可以使用本文公开的一种或多种化合物治疗的示例性癌症包括但不限于乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肉瘤、甲状腺癌、前列腺癌、肺腺癌以及肝细胞癌。
在实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗乳腺癌。在实施方案中，所述乳腺癌是ER-α+。在实施方案中，所述乳腺癌表达ER-α突变，所述ER-α突变可以是L536Q(Robinson等,Nat Genet.2013年12月；45(12))、L536R(Toy等,Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45)、Y537S(Toy等,Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等,Nat Genet.2013年12月；45(12)；Jeselsohn等,Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)、Y537N(Toy等,Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Jeselsohn等,Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)、Y537C(Toy等,Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Jeselsohn等,Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)以及D538G(Toy等,NatGenet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等,Nat Genet.2013年12月；45(12)；Jeselsohn 等,Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67；Merenbakh-Lamin等,Cancer Res.2013年12月1日；73(23):6856-64)，所有这些文献中关于ER-α突变的教导以引用的方式整体并入本文。
因此，本文公开的化合物还可用于另外的适应症和基因型。最近在373例子宫内膜癌中的4例中发现了ESR1突变(Y537C/N)(Kandoth等,Nature 2013年5月2日；497(7447):67-73；Robinson等,Nat Genet.2013年12月；45(12))。由于已经证实ESR1突变Y537C/N显著驱动对目前销售的SOC疗法的抗性，因此本文公开的化合物可用于治疗ERαMUT子宫内膜癌。
可以使用本文公开的一种或多种化合物治疗的示例性细胞增殖性病症包括但不限于乳腺癌、乳腺癌前期或癌前状态、乳腺良性生长或病变和乳腺恶性生长或病变以及体内除乳腺以外的组织和器官中的转移性病变。乳腺的细胞增殖性病症可以包括乳腺的增生、化生和发育不良。
待治疗的乳腺癌可能出现在男性或女性受试者中。待治疗的乳腺癌可能出现在绝经前的女性受试者或绝经后的女性受试者中。待治疗的乳腺癌可能出现在30岁或年龄更大的受试者或不到30岁的受试者中。待治疗的乳腺癌出现在50岁或年龄更大的受试者或不到50岁的受试者中。待治疗的乳腺癌可能出现在70岁或年龄更大的受试者或不到70岁的受试者中。
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可以用于在相对于一般群体具有增加的发生乳腺癌的风险的受试者中治疗或预防乳腺的细胞增殖性病症，或治疗或预防乳腺癌，或用于鉴定用于这些目的的合适的候选者。相对于一般群体具有增加的发生乳腺癌的风险的受试者是具有乳腺癌家族史或个人史的女性受试者。相对于一般群体具有增加的发生乳腺癌的风险的受试者是超过30岁、超过40岁、超过50岁、超过60岁、超过70岁、超过80岁或超过90岁的女性。
待治疗的癌症可以包括已经被测定为具有小于或等于约2厘米的直径的肿瘤。待治疗的癌症可以包括已经被测定为具有约2厘米至约5厘米的直径的肿瘤。待治疗的癌症可以包括已经被测定为具有大于或等于约3厘米的直径的肿瘤。待治疗的癌症可以包括已经被测定为具有大于5厘米的直径的肿瘤。待治疗的癌症可以根据显微镜下外观被分类为分化良好的、中度分化的、低分化的或未分化的。待治疗的癌症可以根据显微镜下外观，关于有丝分裂计数(例如细胞分裂量)或核多形性(例如细胞变化)来分类。待治疗的癌症可以根据显微镜下外观被分类为与坏死区域(例如垂死或退化细胞的区域)有关。待治疗的癌症可以被分类为具有异常的核型、具有异常的染色体数量或具有在外观上异常的一条或多条染色体。待治疗的癌症可以被分类为非整倍体、三倍体、四倍体或具有改变的倍性。待治疗的癌症可以被分类为具有染色体易位或整个染色体的缺失或重复或染色体的一部分的缺失、重复或扩增的区域。
所述化合物或其药学上可接受的盐可以口服、经鼻、透皮、肺部、吸入、颊面、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内以及肠胃外施用。在一个实施方案中，口服施用所述化合物。本领域技术人员将认识到某些施用途径的优势。
利用所述化合物的给药方案可以根据多种因素来选择，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学疾患；待治疗的疾患的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所使用的具体化合物或其盐。普通技术的医生或兽医可以容易地确定和开立预防、对抗或阻止所述状况进展所需的药物的有效量。
实施例
在此提供了本文公开的化合物的实施方案的非限制性实施例。如果在化合物的所描绘的化学结构与它的化学名称之间存在任何差异，那么将以所描绘的化学结构为准。
表1：化合物
表2：活力筛选结果(参见以下实施例201)
一般程序
在本文可以使用以下缩写：
ACN：乙腈
BOC：叔丁氧羰基
CAN：硝酸铈铵
Conc.：浓缩的
Cs2CO3：碳酸铯
DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCM：二氯甲烷
DHP：二氢吡喃
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺，许尼希碱(Hunig's base)
DMA：二甲基乙酰胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DPEphos：(氧基二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦)
EDCI·HCl：N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
Et3N：三乙胺
Ex.：实施例
h：小时
HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
HCl：盐酸
HMPA：六甲基磷酰胺
HPLC：高效液相色谱
H2SO4：硫酸
IPA：异丙醇
K2CO3：碳酸钾
KOH：氢氧化钾
LCMS：液相色谱-质谱
MeOH：甲醇
Na2CO3：碳酸钠
NBS：n-溴代丁二酰亚胺
nBuLi：正丁基锂
NH4Cl：氯化铵
NH4OH：氢氧化铵
NMR：核磁共振
on或o.n.：过夜
Pd/C：钯(0)/碳
Pd2(dba)3：三(二甲氨基苄丙酮丙酮)二钯(0)
PPTS：对甲苯磺酸吡啶
PTSA：对甲苯磺酸
RT或r.t.：室温
TBAF：四丁基氟化铵
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
Pt/C：铂(0)/碳
除非另有说明，否则在Bruker 300 MHz或400 MHz NMR上获得1H NMR谱。
实施例
方案101：
实施例101：(2E)-N,N-二甲基-4-[[2-([5-[(1E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-1-苯基丁-1-烯-2-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基]丁-2-烯酰胺(化合物101)的合成
步骤1：5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚的合成
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的500mL 3颈圆底烧瓶中放入5-溴-1H-吲哚(15g，76.51mmol，1.00当量)、THF(200mL)。在这之后在0℃分批添加氢化钠(4g，166.67mmol，1.30当量)。在0℃在搅拌下向其中逐滴添加SEMCl(14.05g，92.01mmol，1.10当量)。在25℃将所得溶液搅拌16小时。将反应混合物用水/冰浴冷却并且通过添加50mL的NH4Cl(饱和水溶液)淬灭。用3×200mL的乙酸乙酯萃取所得溶液并且将有机层合并并且经过无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2:98)施加到硅胶柱上。这得到18g(72％)呈灰白色油状的5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚。
步骤2：1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲哚的合成
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的250mL压力釜式反应器中放入乙炔基三甲基硅烷(31.5g，320.71mmol，5.00当量)、5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚(21g，64.36mmol，1.00当量)、TEA(12.9g，127.48mmol，2.00当量)、CuI(3.57g，18.75mmol，0.30当量)、Pd(PCy)3Cl2(7.09g，9.63mmol，0.15当量)、二烷(60mL)。在油浴中在100℃将所得溶液搅拌60小时。将所得溶液用3×300mL乙酸乙酯萃取，用300mL盐水洗涤。然后，将有机层合并并且经过无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物用EA:PE(10:90)施加到硅胶柱上。这得到5.5g(25％)呈黄色油状的1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲哚。
步骤3：5-乙炔基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚的合成
向100mL圆底烧瓶中放入1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲哚(5.5g，16.01mmol，1.00当量)、甲醇(60mL)、碳酸钾(4.4g，31.84mmol，2.00当量)。在室温下将所得溶液搅拌0.5小时。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液并且将有机层合并并且经过无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2:98)施加到硅胶柱上。这得到4.2g(97％)呈黄色油状的5-乙炔基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚。
步骤4：5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚的合成
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的40mL小瓶中放入5-乙炔基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚(2.0g，7.37mmol，1.00当量)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(8.2g，39.06mmol，5.00当量)、甲苯(20mL)、DPEphos(840mg，0.20当量)、Pd2(dba)3CHCl3(400mg，0.05当量)、DABCO(1.72g，2.00当量)。在油浴中在80℃将所得溶液搅拌2小时。将所得混合物用水(100mL)淬灭并且用EA(100mL×3)萃取，然后用盐水(100mL)洗涤并且在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(5:95)施加到硅胶柱上。这得到2.0g(77％)呈黄色油状的5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚。
步骤5：5-[4,4,4-三氟-1,2-双(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-1-烯-1-基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚的合成
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的40mL圆底烧瓶中放入5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚(353mg，1.00mmol，1.00当量)、Pt(PPh3)4(12.4mg，0.01当量)、2-Me-THF(5mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(254mg，1.00mmol，1.00当量)。在油浴中在90℃将所得溶液搅拌12小时。在真空下浓缩所得混合物。这得到608mg(粗)呈棕色固体状的5-[4,4,4-三氟-1,2-双(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-1-烯-1-基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚。
步骤6：N-[2-[(5-碘吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向100mL圆底烧瓶中放入2-氟-5-碘吡啶(5g，22.42mmol，1.00当量)、N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.4g，33.50mmol，1.50当量)、Cs2CO3(13g，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。在油浴中在100℃将所得溶液搅拌8小时。然后，将反应混合物倒入冰冷水中，将固体过滤并且在减压下干燥，得到3.0g(37％)呈白色固体状的N-[2-[(5-碘吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤7：2-(2-氨基乙氧基)-5-碘吡啶盐酸盐的合成
向100mL圆底烧瓶中放入N-[2-[(5-碘吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.6g，15.38mmol，1.00当量)、氯化氢饱和二烷溶液(4M，20mL)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。在真空下浓缩所得混合物。这得到4.0g(87％)呈白色固体状的2-(2-氨基乙氧基)-5-碘吡啶盐酸盐。
步骤8：N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-[2-[(5-碘吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向100mL圆底烧瓶中放入2-(2-氨基乙氧基)-5-碘吡啶(2g，7.57mmol，1.00当量)、DIEA(1.95g，2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。在这之后在0℃在搅拌下逐滴添加(2E)-4-溴-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺(1.02g，5.31mmol，0.70当量)。在冰/盐浴中在0℃将所得溶液搅拌30分钟。在室温下在搅拌下使所得溶液再反应5小时。向其中添加(Boc)2O(1.8g，1.20当量)。在冰/盐浴中在0℃将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物用冰冷水(100mL)稀释并且用EA(3×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗物质通过用硅胶柱进行柱色谱分离，使用于正己烷中80％的乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到1.0g(28％)呈无色油状的N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-[2-[(5-碘吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤9：N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-[2-([5-[(1E)-4,4,4-三氟-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的40mL圆底烧瓶中放入5-[(1Z)-4,4,4-三氟-1,2-双(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-1-烯-1-基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(911mg，1.50mmol，1.00当量)、N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-[2-[(5-碘吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(713mg，1.50mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(53mg，0.08mmol，0.05当量)、Cs2CO3(1.23g，3.78mmol，2.50当量)、2-甲基-THF(10mL)、水(2mL)。在室温下将所得溶液搅拌8小时。将所得混合物用水/冰(100mL)淬灭并且用EA(100mL×3)萃取，然后用盐水(100mL)洗涤并且在真空下浓缩。通过C18柱纯化粗产物，流动相：H2O/CH3CN＝3/7；检测器：UV 254nm。这得到710mg(57％)呈灰白色固体状的N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-[2-([5-[(1E)-4,4,4-三氟-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤10：N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-[2-([5-[(1Z)-4,4,4-三氟-2-苯基-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的40mL圆底烧瓶中放入N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-[2-([5-[(1E)-4,4,4-三氟-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(366mg，0.44mmol，1.00当量)、碘苯(270mg，1.32mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(32mg，0.04mmol，0.10当量)、碳酸钾(304mg，2.20mmol，5.00当量)、甲苯(10mL)、水(2mL)。在油浴中在80℃将所得溶液搅拌30分钟。然后通过添加100mL水淬灭反应。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液并且将有机层合并并且在真空下浓缩。通过C18柱纯化粗产物，流动相：水/CH3CN＝3/2。这得到200mg(58％)呈灰白色固体状的N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-[2-([5-[(1Z)-4,4,4-三氟-2-苯基-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤11：(2E)-N,N-二甲基-4-[[2-([5-[(1E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-1-苯基丁-1-烯-2-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基]丁-2-烯酰胺的合成
向100mL圆底烧瓶中放入N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-[2-([5-[(1E)-4,4,4-三氟-1-苯基-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-2-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.26mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)、盐酸(3M，20mL)。在水/冰浴中在0℃将所得溶液搅拌8小时。首先用Na2CO3(饱和，20mL)将溶液的pH值调节到8，然后用氢氧化钠(饱和，20mL)调节到12。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液并且将有机层合并并且在真空下浓缩。通过用以下条件(1#-Waters2767-1)进行制备型HPLC来纯化粗产物：柱：X-bridge制备型苯基5um，19×150mmh；流动相：相A：含有0.5％NH4HCO3的水，相B：CH3CN。含有0.5％NH4HCO3的水和CH3CN(40％CH3CN在7分钟内升至60％，在1分钟内保持95％，在1分钟内降至40％)；检测器：uv 254nm。这得到11.4mg(8％)呈灰白色固体状的(2E)-N,N-二甲基-4-[[2-([5-[(1E)-4,4,4-三氟-1-(1H-吲哚-5-基)-1-苯基丁-1-烯-2-基]吡啶-2-基]氧基)乙基]氨基]丁-2-烯酰胺。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.31(d,J＝3.3Hz,1H),7.27-7.15(m,6H),6.98-6.94(m,1H),6.80-6.76(m,1H),6.62-6.46(m,3H),4.27(t,J＝5.4Hz,2H),3.51-3.39(m,4H),3.09(s,3H),2.98(s,3H),2.97-2.88(m,2H)ppm。LCMS:548.6[M+H]+。
方案102：
实施例102：(E)-4-(2-(4-((E)-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)苯氧基)乙基氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺(化合物102)的合成
步骤1：5-(丁-1-炔基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚的合成
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的20mL密封管中放入5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚(1g，3.06mmol，1.00当量)、二烷(5mL)、丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(3.8g，30.09mmol，10.00当量)、Cs2CO3(2g，6.14mmol，2.00当量)、CuI(290mg，1.52mmol，0.05当量)、Pd(PCy3)2Cl2(0.227g，0.10当量)。在油浴中在90℃将所得溶液搅拌18小时。将反应混合物冷却到0℃，然后用冰冷水(10mL)淬灭并且用二氯甲烷(25mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。在真空下浓缩所得混合物。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)施加到硅胶柱上。这得到700mg(70％)呈黄色油状的5-(丁-1-炔-1-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚。
步骤2：(E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯基(2-(4-((Z)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向40mL小瓶中放入5-(丁-1-炔-1-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚(660mg，2.20mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(564mg，2.22mmol，1.00当量)、Pt(pph3)4(28mg，0.10当量)、2-甲基-THF(20mL)。将该混合物脱气并且用N2维持。在油浴中在90℃将所得溶液搅拌12小时。将溶液冷却到室温，并且添加(E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯基(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.21mmol，1.00当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(78mg，0.11mmol，0.05当量)、碳酸铯(1.44g，4.42mmol，2.00当量)以及2-甲基THF(20mL)、水(4mL)。在室温下将该混合物搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭并且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。，使用于石油醚中20％的乙酸乙酯通过在100目-200目二氧化硅上进行柱色谱分离纯化粗物质，这得到700mg(42％)呈黄色油状的N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-(2-[4-[(1Z)-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基]苯氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：(E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯基(2-(4-((E)-2-苯基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
向40mL圆底烧瓶中放入N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-(2-[4-[(1Z)-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基]苯氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(490mg，0.63mmol，1.00当量)、碘苯(258mg，1.26mmol，2.00当量)、碳酸钾(175mg，1.27mmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(47mg，0.06mmol，0.10当量)、水(2mL)、甲苯(10mL)。将该混合物脱气并且用N2维持。在油浴中在80℃将所得溶液搅拌4小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭并且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)施加到硅胶柱上。这得到250mg(55％)呈黄色油状的N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-(2-[4-[(1E)-2-苯基-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基]苯氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤4：(E)-4-(2-(4-((E)-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)苯氧基)乙基氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺的合成。
向500mL圆底烧瓶中放入N-[(2E)-3-(二甲基氨甲酰基)丙-2-烯-1-基]-N-(2-[4-[(1E)-2-苯基-1-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基]苯氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.35mmol，1.00当量)、盐酸(3N)/THF(v/v＝1:1，300mL)。在0℃将所得溶液搅拌48小时。用2×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液并且合并有机层。通过用以下条件(2#-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))进行制备型HPLC来纯化粗产物：柱：XBridge Shield RP18OBD柱：5um，19×150mm；流动相：水(0.05％NH3H2O)和ACN(在15分钟内30.0％ACN至65.0％)；检测器：UV220nm。这得到20.6mg(12％)呈粉红色固体状的(2E)-4-[(2-[4-[(1E)-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基]苯氧基]乙基)氨基]-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.42(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.17-7.13(m,5H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.76(m,3H),6.61-6.56(m,3H),6.43(dd,J＝3.2,0.9Hz,1H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),3.52(dd,J＝5.6,1.6Hz,2H),3.16(s,3H),3.02-2.93(m,5H),2.52(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。LCMS:494.0[M+H]+。
实施例103：取代的类似物的制备：
可以通过遵循与方案1中所述的反应顺序相似的反应顺序来制备具有上述通式的化合物，其中通过在步骤4中使用适当取代的碘化物代替1,1,1-三氟-2-碘乙烷来引入R12取代基。
通过在步骤6中使用适当取代的苯基(X＝C)或吡啶基(X＝N)碘化物，引入R14、R15和R16取代基并且确定“n”的值和作为双键或单键的状态，所述碘化物例如：
可以通过选择适当取代的起始材料来改变R11取代基，所述起始材料例如：
也可以通过在方案2的步骤1中选择适当取代的TMS-乙炔代替丁-1-炔-1-基三甲基硅烷来引入R12取代基。
实施例201：体外抑制ERαWT/MUT活性的化合物
细胞培养
将MCF7BUS细胞(Coser等,(2003)PNAS 100(24):13994-13999)维持在补充有10％FBS、4mM L-谷氨酰胺和1×非必需氨基酸的杜氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco'sModified Eagle Medium)中。将Lenti-X 293T细胞(Clontech公司，目录号：632180)常规培养在补充有10％FBS的杜氏改良伊格尔氏培养基中。
定点诱变和细胞系工程化
使用QuikChange II XL定点诱变试剂盒(安捷伦科技公司(AgilentTechnologies)，目录号：200523)在ERα外显子8内产生Y537S、Y537C、Y537N和D538G突变。使用野生型ESR1cDNA(GeneCopoeia公司，目录号：GC-A0322，登录号：NM000125)作为模板，使用以下诱变引物(其中加下划线的核苷酸表示位点突变)；Y537S：F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(SEQ ID NO:1)，R-CAT CTCCAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT(SEQ ID NO:2)；Y537N：F-AAG AAC GTGGTG CCC CTC AAT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(SEQ ID NO:3)，R-CAT CTC CAG CAG CAGGTC ATT GAG GGG CAC CAC GTT CTT(SEQ ID NO:4)；Y537C：F-AAG AAC GTG GTG CCC CTCTGT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(SEQ ID NO:5)，R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC ACA GAGGGG CAC CAC GTT CTT(SEQ ID NO:6)；D538G：F-AAC GTG GTG CCC CTC TAT GGC CTG CTGCTG GAG ATG CTG(SEQ ID NO:7)，R-CAG CAT CTC CAG CAG CAG GCC ATA GAG GGG CACCAC GTT(SEQ ID NO:8)。将野生型和突变型ESR1 cDNA克隆到指定慢病毒载体pLenti6.3/V5-Dest(英杰公司(Invitrogen)，目录号：V533-06)中。为了制备慢病毒，使用TransIT(Mirus公司，目录号：MIR 2700)将DNA(野生型和突变型ESR1)与包装质粒一起共转染到Lenti-X 293T细胞中。在转染后48小时，将含有病毒的培养基过滤并且在8μg/ml聚凝胺存在下添加到MCF7细胞中过夜。在感染后2天，将细胞置于10μg/ml杀稻瘟菌素的选择下2周以用于稳定表达。
体外增殖测定
将MCF7-WT细胞和MCF7-Y537S细胞以1500个细胞/孔接种在黑壁96孔板(测定板，Costar公司，目录号：3904)中。同时，也将细胞接种在单独的96孔板(8孔/细胞系，对照板)中，以在第二天测量CTG(发光活力测定，普洛麦格公司(Promega)，目录号：G7572)(第0天读数)。使用第0天读数在实验结束时计算GI50。在接种后第二天，将化合物添加到测定板中。简单地说，在DMSO中以200×最终浓度制备1:4连续稀释液，总共10个浓度(9个含有化合物的稀释液并且一个仅是DMSO)。将连续稀释的化合物吸移到培养基中以10×最终浓度制备化合物-培养基混合物。将10μl的化合物-培养基混合物以3个孔/浓度(每一个浓度一式三份)添加到MCF7-WT细胞和MCF7-Y537S细胞中。在第3天，去除培养基/化合物并且用如上文所述的新鲜培养基/化合物替换。在第6天，测量CTG并且与来自对照板的第0天读数进行比较以评估GI50。
结果
图1示出了MCF7细胞中ERαY537S/N/C,D538G的异位表达赋予对目前销售的疗法他莫昔芬(SERM)、雷洛昔芬(SERM)和氟维司群(SERD)的表型抗性。类似的观测结果最近也由几个独立实验室公开(Jeselsohn等,(2014)ClinCancer Res.4月1日；20(7):1757-67；Toy等,(2013)Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等,(2013)Nat Genet.12月；45(12):1446-51；Merenbakh-Lamin等,(2013)Cancer Res.12月1日；73(23):6856-64；Yu等,(2014)Science 7月11日；345(6193):216-20)。已经确认ERαMUT驱动对当前内分泌疗法的抗性，试图鉴定将比相应的临床化合物4-羟基他莫昔芬更有效地减少带有ERαMUT的MCF7细胞的增殖的新型化合物。使用WT和突变体活力测定作为筛选工具，鉴定相对于4-羟基他莫昔芬对带有Y537S的MCF7细胞系更强效的化合物。活力测定筛选的结果示于上表2中。
体内异种移植方法
方法和材料
尽管不希望受理论所束缚，但是本发明的申请人了解，某些体内异种移植研究可用于鉴定有效化合物。这些研究可以例如使用本文报道的化合物和/或它们的盐进行。在一些实施方案中，在所述研究中使用它们的盐酸盐。下文报道的MCF7异种移植研究、Y537S阳性PDx异种移植研究以及WHIM20异种移植研究尚未使用本文报道的化合物进行。
MCF7异种移植研究
在37℃在5％CO2气氛中在补充有10％FBS的DMEM培养基中培养ESR1野生型人类ER+乳腺癌细胞系MCF7(ATCC)并且保持在指数生长期。将细胞收集在胰蛋白酶中并且以5×107个细胞/毫升的最终浓度重悬在基质胶和HBSS的1:1混合物中。将0.2mL细胞等分试样皮下注射到6周-8周大雌性Balb/c裸小鼠的第3乳房脂肪垫中，得到1×107个细胞/小鼠。当平均肿瘤体积达到大致约200mm3时，在处理之前将动物随机化。
以1mg/kg至30mg/kg范围的剂量每天口服给予所有化合物。在第0天开始每一种处理并且施用方案持续17天。在剂量施用之前从单个小鼠体重计算施用体积。每天测量体重，而每周两次测量肿瘤体积。基于下式计算肿瘤体积(TV)：
TV＝长度×宽度2×0.5
长度：肿瘤的最大直径(mm)
宽度：垂直于长度的直径(mm)
根据下式计算肿瘤生长抑制％(TGI)：
其中第X天是终点测量。
Y537S阳性PDx异种移植研究
使代表ESR1-Y537S突变的人类ER+乳腺癌的患者来源的异种移植物(PDX)肿瘤模型(被命名为PDX-Y537S)在免疫力低下的小鼠皮下增殖。在植入的60天内切除肿瘤并且处理成混合的肿瘤碎片。将实体肿瘤组织去除坏死组分，切割成70mg碎片，与基质胶混合并且皮下植入到6周-12周大的雌性无胸腺裸(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu)小鼠的右侧腹中。视情况确定碎片的精确数量和基质胶的体积。当平均肿瘤体积达到约200mm3时，在处理之前将动物随机化。在该研究中利用的所有原代人类肿瘤都在体内经历约7次传代。
在所述研究中没有补充雌激素。以3mg/kg至200mg/kg范围的剂量每天口服给予所有测试化合物。在第0天开始每一种处理并且施用方案持续长达35天。在剂量施用之前从单个小鼠体重计算施用体积。每天测量体重，而每周两次测量肿瘤体积。基于先前描述的公式计算肿瘤体积。
WHIM20异种移植研究
使代表ESR1-Y537S突变的人类ER+乳腺癌的患者来源的异种移植物(PDX)肿瘤模型WHIM20在小鼠中增殖。将肿瘤切除并且处理成混合的肿瘤碎片并且将碎片皮下重新植入到新的受体小鼠体内。将实体肿瘤组织去除坏死组分，切割成碎片，与基质胶混合并且皮下植入到6周-8周大的雌性SCID-bg小鼠的右侧腹中。视情况确定碎片的精确数量和基质胶的体积。当平均肿瘤体积达到约200mm3时，在处理之前将动物随机化。在该研究中利用的所有原代人类肿瘤都在体内经历约4次传代。
在WHIM20研究中没有补充雌激素。以所示剂量每天口服给予化合物。在第0天开始每一种处理并且施用方案持续所示的天数。在剂量施用之前从单个小鼠体重计算施用体积。每天测量体重，而每周两次测量肿瘤体积。基于先前描述的公式计算肿瘤体积。
统计分析
数据被表示为肿瘤体积的平均值±SEM和体重的平均值±SEM。通过双因素方差分析(ANOVA)，继而通过杜奈特多重比较事后检验(Dunnett multiple comparison post hoctest)分析媒介物处理组与化合物处理组之间在研究期间肿瘤体积的差异。使用GraphPad第5.04版(加利福尼亚州拉霍亚的GraphPad软件公司(GraphPad Software,LaJolla,CA))进行统计分析。
现在将显而易见的是，在本说明书中已经足够具体地描述了新的、改进的和非显而易见的组合物以便本领域的普通技术人员理解。此外，对于本领域技术人员来说将显而易见的是，对于组合物的特征存在改动方案、变化方案、替代方案和等同方案，它们实质上不脱离本文公开的实施方案的精神和范围。因此，明确地意图落入如由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内的所有这些改动方案、变化方案、替代方案和等同方案都应当由所附权利要求所涵盖。
序列表
<110> 卫材R&D管理有限公司
马克·巴克
郝鸣鸿
玛那芙·寇波
濮阳晓玲
彼得·G·史密斯
王渊
郑国茱
朱平
罗纳·H·米契尔
尼可拉斯·拉森
娜塔莉·里乌
维贾·K·涅维奈蒂
苏珊塔·撒马杰达
<120> 四取代的烯烃化合物和它们的用途
<130> 0080171-000366
<150> IN201641040208
<151> 2016-11-24
<160> 8
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> ESR Y537S突变正向引物
<400> 1
aagaacgtgg tgcccctctc tgacctgctg ctggagatg 39
<210> 2
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> ESR Y537S突变反向引物
<400> 2
catctccagc agcaggtcag agaggggcac cacgttctt 39
<210> 3
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> ESR Y537N突变正向引物
<400> 3
aagaacgtgg tgcccctcaa tgacctgctg ctggag 36
<210> 4
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> ESR Y537N突变体反向引物
<400> 4
catctccagc agcaggtcat tgaggggcac cacgtt 36
<210> 5
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> ESR Y537C突变体正向引物
<400> 5
aagaacgtgg tgcccctctg tgacctgctg ctggagatg 39
<210> 6
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> ESR Y537C突变体反向引物
<400> 6
catctccagc agcaggtcac agaggggcac cacgttctt 39
<210> 7
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> ESR D538G突变体正向引物
<400> 7
aacgtggtgc ccctctatgg cctgctgctg gagatgctg 39
<210> 8
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> ESR D538G突变体反向引物
<400> 8
cagcatctcc agcagcaggc catagagggg caccacgtt 39

Claims (1)

1.(E)-4-(2-(4-((E)-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯基)苯氧基)乙氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺。
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